Антибиотики схем эрадикации Helicobacter pylori. Чем мы
реклама
4, 2008 Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов УДК [616.98:579.835.12]-085.33 Антибиотики схем эрадикации Helicobacter pylori. Чем мы ограничены в выборе препаратов? А.А. Самсонов (ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава, кафедра пропедевтики внутренних болезней) Antibiotics of Helicobacter pylori eradication algorithms. What limit our choice of agents? A.A. Samsonov Цель обзора. Дать характеристику антибактериальных препаратов, которые могут быть использованы для эрадикации H. pylori. Последние данные литературы. Антибиотики, наряду с антисекреторными средствами (ингибиторами протонной помпы – ИПП), являются обязательным компонентом схем эрадикационной терапии H. pylori-ассоциированных заболеваний. Высокая эффективность схем первой линии, включающих ИПП, амоксициллин и кларитромицин, доказана в многочисленных рандомизированных клинических испытаниях, мета-анализах этих испытаний и закреплена международными консенсусами (Маастрихтские соглашения I–III). Компоненты схемы в том числе обладают синергичным эффектом: при совместном применении кларитромицина и омепразола концентрация последнего в крови и время его полувыведения увеличиваются. При одновременном приеме с омепразолом отмечаются также аналогичные изменения фармакокинетики у кларитромицина в виде линейного увеличения его концентрации и активного метаболизма в слизистой оболочке желудка и желудочной слизи. Заключение. Эффективность применения данного лечения, подтверждаемая высоким, более 80%, уровнем эрадикации H. pylori, безопасностью и хорошей переносимостью, обусловлена синергизмом между компонентами схемы, в первую очередь между ИПП и кларитромицином. Ключевые слова: H. pylori, антибиотики, ингибиторы протонной помпы, резистентность. Р еволюция», совершенная открытием H. pylori, в традиционном понимании этиопатогенеза язвенной болезни, активного хронического антрального гастрита, атрофического гастрита и других ассоциированных с пило- The aim of review. To present characteristics of antibiotics, applicable for H.pylori eradication. Recent literature data. Antibiotics, along with antisecretory drugs (proton pump inhibitors – PPI), are obligatory components of eradication modes for H. pylori-associated diseases. High efficacy of the first line algorithms including PPIs, amoxicillin and clarithromycin, is proved by a number of randomized clinical tests, metaanalyses of these tests and established by the international consensus meetings (Maastricht consensus I–III). Components of this mode have synergetic effect: at combined application of clarithromycin and omeprazole blood concentration of the latter and its half-life time increase. At concurrent intake of omeprazole clarithromycin shows similar changes of pharmakokinetics that is liner increase of concentration and active metabolism in stomach mucosa and gastric mucus. Conclusion. Efficacy of this treatment, confirmed by high, over 80%, H. pylori eradication rate, safety and good tolerability, is caused by synergism between components of the mode, first of all between PPI and clarithromycin. Key words: H. pylori, antibiotics, proton pump inhibitors, resistance. рическим геликобактером заболеваний, коренным образом изменила традиционные подходы к лечению данной патологии, выведя на первый план антибиотикотерапию. Антибиотики являются обязательным компонентом схем антигеликобак- 63 Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов терной терапии, причем их положительное влияние на течение и прогноз указанных заболеваний доказано в многочисленных рандомизированных клинических испытаниях, мета-анализах этих испытаний и закреплено международными консенсусами (Маастрихт I–III) [5, 10]. Для проведения эрадикационной терапии применяются стандартные комбинации антибиотиков из основной и резервной групп антибактериальных средств (табл. 1). Говоря о требованиях к «идеальным» препаратам, предназначенным для антигеликобактерного лечения, их можно сформулировать следующим образом: – идеальный антимикробный агент должен обладать ограниченным спектром действия, стабильностью и активностью в любой рН-среде желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) (кислой, нейтральной и даже слабощелочной), способностью проникновения сквозь слой слизи без уменьшения антимикробных свойств – либо из просвета желудка, либо со стороны собственной пластинки; – комбинация микробных агентов должна быть простой, высокоэффективной, дешевой, лишенной серьезных побочных действий и обеспечивать высокий процент эрадикации H. pylori. В реалиях многие причины ограничивают выбор антибиотиков для включения их в схемы лечения. Среди основных можно назвать: • избирательность влияния антибиотиков (даже одной группы) на рост и выживаемость H. pylori; • антибиотикорезистентность микроорганизма; • побочные эффекты схем эрадикации; • высокая стоимость лечения. 4, 2008 Предлагая комплекс лекарственных препаратов для рациональной эрадикационной терапии, исследователи учитывают разнообразные механизмы влияния существующих антибиотиков на H. pylori (табл. 2) как in vitro, так и в реальных условиях желудка и ДПК человека. Следует принимать во внимание, что в условиях агрессивной среды желудка, при наличии слизистого барьера, действие антибиотиков может существенно отличаться от такового в лабораторных условиях. Разработчиками комплексов для эрадикационной терапии учитываются не только основные механизмы действия на микробный агент, но и синергизм антибиотиков, кислотоустойчивость, создание благоприятной среды в желудке путем применения современных средств контроля желудочной секреции (ингибиторы протонной помпы – ИПП) и многие другие факторы. За период, прошедший со времени принятия Маастрихтских соглашений II и III, подход к эрадикационной терапии при патологии, ассоциированной с пилорическим геликобактером, принципиально не изменился. Лечение следует начинать со схемы первой линии: ИПП в двойной дозе (в два приема – утром и вечером до еды), амоксициллин 2000 мг/сут в два приема и кларитромицин 1000 мг/сут в два приема во время еды в течение 7 дней. При ее неэффективности (отсутствие эрадикации Н. pylori через 4–6 нед после полной отмены антибиотиков и антисекреторных препаратов) повторять схему первой линии не рекомендуется. Это означает, что бактерия приобрела устойчивость к компонентам антибактериальной схемы, и пациенту назначается схема антигеликобактерной терапии второй Таблица 1 Антибактериальные препараты, применяемые для проведения антигеликобактерной терапии Группа антибактериальных препаратов основная резервная Полусинтетические аминопенициллины (амоксициллин) Нитрофураны (фуразолидон) Макролиды (кларитромицин) Макролиды (азитромицин, рокситромицин) Тетрациклины (тетрациклин) Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) Нитроимидазолы (метронидазол, тинидазол) Рифамицины (рифампицин, рифабутин) Препараты висмута (висмута трикалия дицитрат и др.) Таблица 2 Главные механизмы действия антибиотиков на H. pylori [2] Вид воздействия Нарушение синтеза белка в рибосомах бактерии Антибиотики Макролиды Тетрациклин Нарушение синтеза АТФ Нарушение репликации ДНК микроорганизма Воздействие на пенициллинсвязывающий белок клеточной стенки бактерии H. pylori 64 Препараты висмута Нитроимидазолы, фторхинолоны, нитрофураны, рифамицины b-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) 4, 2008 Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов линии: висмута трикалия дицитрат 480 мг/сут (по 120 мг 4 раза в день или в два приема по 240 мг утром и вечером), тетрациклин 2000 мг/сут (в четыре приема), метронидазол 1000 мг в два приема и ИПП в двойной дозе (в два приема) в течение 7 дней. По рекомендациям Маастрихтского соглашения III терапия первой линии не претерпела существенных изменений, однако было определено, что кларитромицин и метронидазол могут быть назначены только если резистентность наиболее распространенных штаммов H. pylori в данном регионе к кларитромицину не превышает 15–20%, а к метронидазолу – 40%. В случае если уровень резистентности к производным нитроимидазола (метронидазол) выше указанного, как имеет место в основных регионах России, то их использование в составе эрадикационной схемы лечения нецелесообразно. Вместе с тем в отличие от данных, полученных Европейской группой по изучению Helicobacter в 1996 г., где во взрослой популяции уровень первичной резистентности H. pylori к макролидам (кларитромицин) составлял 7,6%, в Москве в то время штаммов, резистентных к этому антибактериальному препарату, выявлено не было. Относительный прирост количества штаммов H. pylori, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослого населения за первый год наблюдения составил 8%, за второй – 6,4%, за третий – 2,7%. В 2000 г. уровень устойчивости H. pylori к кларитромицину несколько снизился. Если в 1999 г. он составлял 17,1%, то в 2000 г. – 16,6%. В 2001 г. наметилась тенденция к снижению резистентности H. pylori к этому антибиотику (13,8%), а затем – умеренное повышение с сохранением в настоящее время в основных регионах России уровня менее 20%, допускающего сохранение кларитромицина в эрадикационных схемах и составе рекомендаций к его широкому использованию для лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori. В дальнейшем, когда уровень первичной резистентности в тех или иных регионах не позволит применять препараты первой линии, в частности кларитромицин, по рекомендациям Маастрихтского соглашения III можно сразу приступать к терапии второй линии, состав которой остался прежним за исключением увеличения дозы метронидазола до 1500 мг/сут. В схемы второй линии введена также тройная терапия, включающая ИПП в стандартной дозе, амоксициллин 2000 мг/сут в комбинации с тетрациклином (2000 мг/сут) или фуразолидоном (400 мг/сут). Сроки лечения для снижения риска получения резистентных штаммов пилорического геликобактера рекомендовано пролонгировать до 14 дней, так как 14-дневная терапия на 12% эффективнее, чем 7-дневная. Однако, если качественными «локальными» исследованиями продемонстриро- вана эффективность и рентабельность 7-дневной схемы эрадикационной терапии, то последняя может продолжать применяться, тем более, что по отдельным опубликованным в последнее время сведениям эффективность 14-дневной схемы превышает 7-дневную всего на 4–5% [8]. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации Н. pylori, следует определять чувствительность штамма бактерий ко всем антибиотикам, включенным в схемы терапии. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения расценивается как рецидив инфекции (а не реинфекция) и требует назначения более эффективной эрадикационной схемы. Говоря о препаратах, входящих в состав схем первой и второй линий эрадикации, следует подчеркнуть особенности, позволяющие их эффективно использовать. Чем мы руководствуемся выбирая пенициллины (амоксициллин) при лечении инфекции H. pylori? Прежде всего тем, что амоксициллин характеризуется очень низким уровнем резистентности (описаны только единичные случаи) [2]. Амоксициллин (флемоксин солютаб, хиконцил, хеликоцин и др.) хорошо всасывается в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), не раздражает слизистую оболочку желудка и редко вызывает диарею. Обладает широким спектром антимикробного действия, заключающемся в связывании с транспептидазами и карбоксипептидазами микробной клетки (пенициллинсвязывающими белками), их инактивации, вызывающей прекращение роста и гибель клеток (рис. 1). Амоксициллин независимо от приема пищи полностью всасывается в кишечнике, легко проникая через тканевые барьеры. Главными преимуществами пенициллинов при лечении инфекции H. pylori являются стимуляция метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов и регулирование их хемотаксиса в ткани, а также способность ингибировать глюкокортикоидные рецепторы второго типа, представленные в слизистой оболочке желудка. Рис. 1. Механизм действия амоксициллина 65 Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов Основные свойства амоксициллина: кислотоустойчивость, хорошая всасываемость в кишечнике, биодоступность около 93%, высокая концентрация в плазме, редкие побочные эффекты со стороны ЖКТ, минимальная резистентность H. pylori. Его не следует сочетать с антибиотиками бактериостатического действия. Антацидные средства могут нарушать всасывание амоксициллина. Макролиды – это кларитромицин (клацид, фромилид, кларбакт и др.), азитромицин (сумамед), рокситромицин (рулид, реницин). Кларитромицин – представитель группы макролидов (эритромицина) обладает бактерицидным и бактериостатическим действием. При его применении происходит ингибирование синтеза белка бактериальной рибосомы, что приводит к образованию неполноценных белковых молекул и гибели клетки (рис. 2). Кларитромицин почти полностью всасывается в кишечнике, биотрансформация препарата происходит в печени. Основные свойства кларитромицина: кислотоустойчивость, биодоступность 52–55%, хорошая переносимость, хорошее, за счет липофильности, проникновение в ткани, накопление в желудочном секрете, расширенный спектр активности в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, самый активный из всех макролидов в отношении H. pylori, наличие синергизма с ингибиторами протонной помпы у 91% изученных штаммов микроорганизма. В многочисленных работах, в том числе за последние годы [1, 4, 9, 12], показана высокая эффективность применения схем первой линии, включающих ИПП, кларитромицин и амоксициллин, для эрадикации H. pylori – 94% (рис. 3) [3]. Комбинация с метронидазолом сопровождается несколько меньшим уровнем эрадикации. Кларитромицину свойственна выраженная противовоспалительная активность, что очень важно для больных с сопутствующим гастродуоденитом. По сравнению кларитромицина с азитромицином эффективность первого выше почти на 30% Рис. 2. Механизм действия кларитромицина 66 4, 2008 Рис. 3. Уровень эрадикации H. pylori при использовании различных режимов терапии на основе кларитромицина [3]. ОКА – омепразол + кларитромицин + амоксициллин; КА – кларитромицин + амоксициллин; ОКМ – омепразол + кларитромицин + метронидазол; КМ – кларитромицин + метронидазол [11]: 90% H. pylori подавляется минимальной концентрацией кларитромицина, а его биодоступность растет с увеличением дозы. Максимальная концентрация препарата достигается через 2–3 ч после его приема при периоде полувыведения 3–4 ч [1]. Учитывая, что кларитромицин и амоксициллин эффективны в отношении делящихся микроорганизмов, комбинация этих препаратов с ИПП необходима для обеспечения их антимикробной активности. Кроме того, поддержание с помощью эффективных ИПП рН в желудке >3 резко тормозит процесс деградации амоксициллина, кларитромицина и метронидазола, обеспечивая полноценную эрадикацию H. pylori. Очень важным звеном в механизме синергизма кларитромицина и омепразола является наличие фармакокинетического взаимодействия данных препаратов, реализующегося на уровне изоферментов цитохрома р450. По выраженности ингибирования ферментной системы печени кларитромицин стоит на первом месте. Сам кларитромицин не влияет на кислотную продукцию, но через метаболизм омепразола его применение вызывает достоверное повышение степени ощелачивания желудка по сравнению с изолированным приемом ИПП [7]. При совместном применении кларитромицина и омепразола концентрация последнего в крови и время его полувыведения увеличиваются. Наблюдаются аналогичные изменения фармакокинетики и у кларитромицина, принимаемого одновременно с омепразолом, причем отмечается линейное увеличение концентрации кларитромицина и его активного метаболита в слизистой оболочке желудка и желудочной слизи. Так, исследованиями L. Gustavson и соавт. [7] установлено, 4, 2008 Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов что концентрация кларитромицина в антральном отделе желудка была выше в 2 раза через 2 ч после его перорального приема в сочетании с омепразолом (40 мг), чем в той же дозе в комбинации с плацебо, а в желудочной слизи – в 8 раз (рис. 4). При этом одновременный прием омепразола с другими антибиотиками к эффекту синер- Рис. 4. Взаимодействие ИПП и кларитромицина [7]. Концентрация кларитромицина в желудке через 2 ч после перорального приема у добровольцев с H. pylori (ОМЕ 40 мг + КЛА 500 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней или плацебо + КЛА 500 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней). ОМЕ – омепразол; КЛА – кларитромицин гизма не приводит. Все это свидетельствует о том, что комбинация кларитромицин + омепразол является эталонной для эрадикационной терапии геликобактер-ассоциированных заболеваний. Кроме того, у макролидов меньше противопоказаний к применению и побочных эффектов, выше частота эрадикации, чем у тетрациклина, который также может накапливаться в клетках. Наши исследования переносимости и числа побочных эффектов препаратов при проведении эрадикационной терапии первой линии, включающей омепразол, амоксициллин и кларитромицин, выявили их незначительный процент, причем практически не зависящий от суточной дозы препарата (рис. 5) [4]. Удобной лекарственной формой кларитромицина для проведения эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью, особенно детского возраста, является порошок для приготовления суспензии и приема внутрь, выпускаемый фармацевтической фирмой «Эбботт Лэбораториз» под названием клацид. При инфекции H. pylori готовую суспензию можно принимать с пищей (или без), в том числе с молоком. Принятая с пищей суспензия клацида равномерно перемешивается и быстро поступает в желудок, где вступает в контакт с пилорическим геликобактером. Данный способ введения препарата может способствовать наступлению наиболее быстрого лечебного эффекта. Рекомендуемая суточная доза суспензии клацида в составе эрадикационной терапии – 500 мг 2 раза в сутки. При отсутствии суспензии клацид назначается в таблетках в той же дозе, принимаемых во время еды. Таблетированная форма отличается быстрым высвобождением антибиотика в желудке. Наш многолетний опыт применения клацида в составе антигеликобактерной терапии у больных язвенной болезнью желудка и ДПК свидетельствует не только о его высокой клинической эффективности и стабильной эрадикационной активности, но и о хорошей переносимости, минимальном проценте развития диспепсических расстройств, в основном по типу легкого недомогания, не вызы- Рис. 5. Частота побочных эффектов у больных язвенной болезнью ДПК на фоне проведения тройной эрадикационной терапии (омепразол + амоксициллин + кларитромицин). Четыре пациента (4,8%) досрочно прекратили прием препаратов из-за их побочного действия (диарея). ОАК 500 – суточная доза кларитромицина 500 мг. ОАК 1000 – суточная доза кларитромицина 1000 мг [4] 67 Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов вавших повода для отмены лечения и проходивших самостоятельно по окончании курса терапии. Комбинированный препарат пилорид (ранитидин-цитрат висмута) – химическое соединение, обладающее антикислотным эффектом ранитидина и антигеликобактерным цитопротективным действием висмута, может предупреждать появление антибиотикорезистентных штаммов H. pylori в процессе лечения. Следует помнить, что поскольку пилорид используется в сочетании с антибиотиками, чаще с кларитромицином и амоксициллином или нитроимидазолом, то, по сути, он является средством квадротерапии. В материалах одного из последних мета-анализов [6] показана бόльшая эффективность по достижению максимального процента эрадикации от применения недельного курса пилорида в комплексе с кларитромицином и амоксициллином, чем после недельных курсов ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол или эзомепразол) в комбинации с теми же антибиотиками. Успех эрадикационной терапии у больных с патологией, ассоциированной с пилорическим геликобактером, в большой степени зависит от резистентности микроорганизма к используемым антибиотикам. Резистентность к H. pylori подразделяется на первичную, которая всегда является следствием предшествующего лечения соответствующим антибиотиком в определенном регионе по другим нозологиям, и вторичную. Вторичная резистентность обусловлена приобретенной мутацией микроорганизма в процессе терапии. Причины возникновения приобретенной резистентности у H. pylori следующие: увеличение количества пациентов, принимающих неадекватную антигеликобактерную терапию; низкие Список литературы 1. Дехнич Н.Н., Козлов С.Н. Кларитромицин (клацид) – роль в эрадикации Helicobacter pylori-инфекции // Фарматека. – 2007. – № 13. – С. 1–6. 2. Захарова Н.В. Комбинированная схема эрадикации Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2006. – Т. 16, № 3. – С. 45–51. 3. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. – М.: Медпрактика-М, 2003. – 412 с. 4. Подгорбунских Е.И., Маев И.В., Исаков В.А. Фро­ милид – обязательный компонент первой линии кислото­ зависимых заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2002. – Т. 12, № 5. – С. 87–92. 5. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной и др. – М.: Литтерра, 2003.– С. 147. 6. Gisbert J.P., Gonzalez L., Calvet X. Systematic review and meta-analysis: proton pump inhibitor vs. ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics in Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. – 2005. – Vol. 10, N 3. – P. 157–171. 7. Gustavson L., Kaiser J.F., Edmonds A.L. et al. Effect of omeprazole on concentrations of claritromycin in plasma 68 4, 2008 дозы антибактериальных средств; короткие курсы лечения; неправильная комбинация препаратов в схеме; бесконтрольное использование антибактериальных средств в популяции по другим нозологиям. Путями профилактики и преодоления резистентности H. pylori являются: адекватная терапия больных, которые лечатся впервые («стандартные» схемы); применение препаратов висмута или более мощных схем лечения у пациентов с резистентными штаммами (квадротерапия); семейная терапия (ликвидация взаимообмена резистентными штаммами); изменение стратегии лечения H. pylori-инфекции с использованием резервных антибиотиков, разработка и применение терапевтической вакцины. Из схем резерва для проведения эрадикационной терапии в настоящее время предлагаются комбинации левофлоксацина (фуразолидона, рифампицина, рифабутина) с ИПП, амоксициллином и тетрациклином. Следует еще раз подчеркнуть, что введение в схему антигеликобактерной терапии препаратов висмута обеспечивает высокий процент преодоления резистентности H. pylori к используемым антибактериальным средствам. Заключение В настоящее время в нашей стране при пролонгации курса эрадикации до 10–14 дней, а также использовании эффективных антисекреторных средств, по-видимому, наиболее результативным и безопасным способом лечения геликобактерассоциированных заболеваний остается тройная терапия первой линии, включающая ИПП, амоксициллин и кларитромицин. and gastric tissue at steady state // Antimicrob. Agents Chemother. – 1995. – Vol. 39, N 9. – Р. 2078–2083. 8. Kim B.G., Lee D.H., Ye B.D. et al. Comparison of 7-day and 14-day proton pump inhibitor-containing triple therapy for Helicobacter pylori eradication: neither treatment duration provides acceptable eradication rate in Korea // Helicobacter. – 2007. – Vol. 12, N 1 – P. 31–35. 9. Koivisto N.N., Rautelin H.J. Voutilainen M.E. Firstline eradication therapy for Helicobacter pylori in primary health care based on antibiotic resistance: results of three eradication regiments // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 21, N 6. – P. 773–782. 10.Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Cur­ rent concepts in the management of Helicobacter pylori infection – The Maastricht III Consensus Report // Gut. – 2007 [Epub ahead of print]. 11.Sullivan B. et al. Azithromycin is not effective for eradication of Helicobacter pylori // Am. J. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 97. – P. 2536–2539. 12.Wei-Hao Sun, Xi-Long Ou, Da-Zhong Cao et al. Efficacy of omeprazole and amoxicillin with either clarithromycin or metronidazole on eradication of Helicobacter pylori in Chinese peptic ulcer patient // World J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 11, N 16. – P. 2477–2481.
