ОБЩИЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ ДОКУМЕНТ

ОБЩИЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ ДОКУМЕНТ К РЕГИСТРАЦИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ЧЕЛОВЕКОМ
Модуль 2.7. – Резюме по клиническим испытаниям
Силденафил таблетки 25 мг, 50 мг и 100 мг
Общий технический документ –Резюме по клиническим испытаниям
ОГЛАВЛЕНИЕ
2.7.1. Резюме по биофармацевтическим исследованиям и по применяемым
аналитическим методам
2.7.1.1.....Исходная информация и обзор
2.7.1.2.....Сводка результатов отдельных исследований
2.7.1.2.1. Исследования растворения: биосерии
2.7.1.2.2. Исследования растворения: другие дозировки и тесты биосерий
2.7.1.2.3. Исследования на растворение: другие препараты сравнения
2.7.1.2.4. Пилотные исследования биоэквивалентности
2.7.1.2.5. Базовое исследование биоэквивалентности
2.7.1.3. Сравнение и анализ результатов исследований
2.7.1.3.6. Биовейвер
2.7.1.3.7. Обобщение выводов.
2.7.1.4. Приложения
2.7.2.
Литературные ссылки
Общий технический документ –Резюме по клинике
2.7.1. Резюме по биофармацевтическим исследованиям и по применяемым
аналитическим методам
2.7.1.1. Исходная информация и обзор
В ходе фармацевтической разработки данного препарата, растворимость изучалась с
целью лучшей характеристики действующего вещества и для создания адекватных
предпосылок растворения. На основании этих исследований была установлена среда
растворения для контроля качества и производственный процесс был масштабирован
до производственных серий. Подобным образом был проведен анализ испытуемого
препарата и препарата сравнения, а также было выполнено исследование биоэквивалентности для оценки их сравнительной биодоступности и доказательства их
биоэквивалентности.1 Этапы решений в плане исследования были составлены таким
образом, чтобы лучше понять развитие проекта.
План разработки был основан на руководящих указаниях по биодоступности и
биоэквивалентности пероральных дозировочных форм. Дозировка по 100 мг была
выбрана для испытания на основании аналитических и фармакокинетических
результатов исходя из безопасности. Фармакокинетика силденафила приблизительно
дозо - пропрциональна в диапазоне 1,25-200 мг при пероральном применении.2 При
дозах по 100 мг не предвиделись аналитические проблемы, а проблемы переносимости
были признаны приемлемыми.
Форма выпука была определена в виде таблеток, покрытых оболочкой. Для достижения
заданной цели было проведено рандомизимрованное, открытое, перекрестное
исследование в двух фазах с однократными дозами силденафила для сравнения
испытуемого состава (Grupo Tecnimende) с препаратом сравнения, натощак.
2.7.1.2. Сводка результатов отдельных исследований
Фаза фармацевтической разработки этого исследования дала релевантную физикохимическую характеристикудействующего вещества в аспекте растворимости и
растворения. В данном документе подчеркнуты релевантные и критические черты
отдельгых исследований.
2.7.1.2.1. Исследования растворения: биосерии
Таблица 1:Биосерии, включенные в исследование
Препарат
№ серии
Дозировка
Торговое
название
Страна
преобретения
препарата
Испытуемый
60663
100 мг
Н.п.
Н.п.
4202505Р
100 мг
Виагра
Португалия
Cравнения
Силденафил, Октябрь, 2007г
Держатель
регистрационного
удостоверения
Н.п.
Pfizer Limited,
UK
Производитель
Срок
Годн.
West
Pharma
Pfizer
PGM,
France
09/2008
12/2009
Cтр.1-2
Общий технический документ –Резюме по клинике
Таблица 2: Условия испытания на растворение при определении профиля
растворения
Среда
01 Н HCl
Буфер ( рН 4,5 )
Прибор
Объём
Скорость вращения
( об./мин )
Время отбора проб
Прибор 2 ( лопастный )
900 мл
75 об./мин
Прибор 2 ( лопастный )
900 мл
75 об./мин
Буфер ( рН 6,8 ) с 0,5 %
ДДС-Na
Прибор 2 ( лопастный )
900 мл
75 об./мин
2,5; 5; 7,5; 10; 15 и 30
минут
37,0  0,5
2,5; 5; 7,5; 10; 15 и 30
минут
37,0  0,5
2,5; 5; 7,5; 10; 15 и 30
минут
37,0  0,5
Температура ( 0С )
В соответствии с Европейским руководством, в тех случаях, когда за 15 минут
количество перешедшего в раствор действующего вещества было больше чем 85 %,
можно было утверждать о подобии без любой другой математической обработки
данных, и в других случаях подобие можно было сравнивать спосособом модельнезависимой аппроксимации, применяя расчётную Формулу 1
Расчётная формула 1: Расчёт модель незавимого подобия
f2-коэффициент подобия; n = количество временных моментов; Rt – средний процент
перешедшего в раствор действующего вещества для препарата сравнения и Tt - средний процент
перешедшего в раствор действующего вещества для испытуемого состава
Таблица 3: Среднее количество ( для 12 единиц ) перешедшего в раствор
силденафила ( 100 мг ) в среде растворения: 0,1 Н HCL
Время
( мин )
2,5
5
7,5
10
15
30
4202505P
(Эталонная
Биосерия )
62,8
92,8
95,3
96,3
96,7
97,3
Силденафил, Октябрь, 2007г
60663
( тест – биосерия,
74,1
85,0
89,5
92,6
93,9
94,1
Cтр.2а
Общий технический документ –Резюме по клинике
Таблица 4: Среднее количество ( для 12 единиц ) перешедшего в раствор
силденафила ( 100 мг ) в среде растворения: рН 4,5 ( ЕР буфер )
Время
2,5
5
7,5
10
15
30
4202505P
(Эталонная
Биосерия )
72,7
87,7
88,3
89,3
89,6
91,0
60663
( тест – биосерия )
78,5
85,8
86,7
87,4
88,0
89,3
Таблица 5: Среднее количество ( для 12 единиц ) перешедшего в раствор
силденафила ( 100 мг ) в среде растворения: рН 6,8
Время
2,5
5
7,5
10
15
30
4202505P
(Эталонная
Биосерия )
30,2
72,9
76,6
77,3
78,6
82,5
60663
( тест – биосерия )
63,2
80,2
82,0
83,1
83,8
85,6
В процессе определения профиля растворения в 0,1 Н HCl и ЕР буфере ( рН 4,5 ) более
чем 85 % силденафила перешло в раствор в пределах 15 минут. Дальнейшая
математическая обработка данных не требовалась. Касательно результатов,
полученных в среде растворения с рН 6,8, не растворилось 85 % силденафила в
пределах 15 минут. Следовательно, был рассчитан коэффициент подобия при рН 6,8,
который составил 42 %.
В качестве среды контроля качества использовали 0,1 Н НCl, при таких же условиях,
как это применялось при определении профиля растворения.
Силденафил, Октябрь, 2007г
Cтр.3
Общий технический документ –Резюме по клинике
2.7.1.2.2. Испытание на растворение: разные дозировки в сравнении с тестбиосерией
Таблица 1:Биосерии, включенные в исследование
Испытание
№ серии
Дозировка
Торговое
название
Страна
преобретения
препарата
60663
(биосерия)
70131
100 мг
Н.п.
Н.п.
Держатель
регистрационного
удостоверения
Н.п.
25 мг
Н.п.
Н.п.
Н.п.
70283
50 мг
Н.п.
Н.п.
Н.п.
Производитель
Срок
Годн.
West
Pharma
West
Pharma
West
Pharma
09/2008
-----
Н.п. – неприменимо
Таблица 7: Условия испытания на растворение при определении профиля
растворения
Среда
01 Н HCl
Буфер ( рН 4,5 )
Прибор
Объём
Скорость вращения
( об./мин )
Время отбора проб
Прибор 2 ( лопастный )
900 мл
75 об./мин
Прибор 2 ( лопастный )
900 мл
75 об./мин
Буфер ( рН 6,8 ) с 0,5 %
ДДС-Na
Прибор 2 ( лопастный )
900 мл
75 об./мин
2,5; 5; 7,5; 10; 15 и 30
минут
37,0  0,5
2,5; 5; 7,5; 10; 15 и 30
минут
37,0  0,5
2,5; 5; 7,5; 10; 15 и 30
минут
37,0  0,5
Температура ( 0С )
В соответствии с Европейским руководством, в тех случаях, когда за 15 минут
количество перешедшего в раствор действующего вещества было больше чем 85 %,
можно было утверждать о подобии без любой другой математической обработки
данных, и в других случаях подобие можно было сравнивать спосособом модельнезависимой аппроксимации, применяя расчётную Формулу 1
Расчётная формула 2: Расчёт модель незавимого подобия
f2-коэффициент подобия; n = количество временных моментов; Rt – средний процент
перешедшего в раствор действующего вещества для препарата сравнения и Tt - средний процент
перешедшего в раствор действующего вещества для испытуемого состава
Силденафил, Октябрь, 2007г
Cтр.3а-4
Общий технический документ –Резюме по клинике
Таблица 8: Среднее количество ( для 12 единиц ) перешедшего в раствор
силденафила ( 100 мг ) в среде растворения: 0,1 Н HCL
Время
2,5
5
7,5
10
15
30
60663
( тест – биосерия, 100 мг)
74,1
85,0
89,5
92,6
93,9
94,1
70131
( тест - серия, 25 мг)
86,7
109,0
104,5
104,7
104,6
104,8
70283
( тест серия, 50 мг
6,7
88,3
103,4
108,7
109,8
109,9
Таблица 9: Среднее количество ( для 12 единиц ) перешедшего в раствор
силденафила ( 100 мг ) в среде растворения: рН 4,5 ( ЕР буфер )
Время
2,5
5
7,5
10
15
30
60663
( тест – биосерия, 100 мг)
78,5
85,8
86,7
87,4
88,0
89,3
70131
( тест - серия, 25 мг)
78,2
90,5
93,2
93,9
95,6
97,6
70283
( тест серия, 50 мг
7,2
75,0
86,5
89,3
91,1
92,8
Таблица 10: Среднее количество ( для 12 единиц ) перешедшего в раствор
силденафила ( 100 мг ) в среде растворения: рН 6,8
Время
2,5
5
7,5
10
15
30
60663
( тест – биосерия, 100 мг)
63,2
80,2
82,0
83,1
83,8
85,6
Силденафил, Октябрь, 2007г
70131
( тест - серия, 25 мг)
63,3
83,0
85,7
86,9
88,4
92,2
70283
( тест серия, 50 мг
59,5
77,0
81,5
82,6
84,0
86,9
Cтр.4а
Общий технический документ –Резюме по клинике
Так как больше чем 85 % силденафила перешло в раствор в пределах 15 минут,
поэтому профили растворения в 0,1 Н HCl
и буфере с рН 4,5 оценивались как
подобные без любой дальнейшей математической обработки. Коэффициент подобия
был рассчитан в случае растворения в буфере с рН 6,8. Полученные результаты были
выше 50 % ( как это видно из таблицы, представленной ниже ).
f2
70283
( тест серия,
50 мг )
60663
( тест – биосе-рия,
100 мг)
70131
( тест - серия,
25 мг )
42
40
45
---
69
84
69
---
67
84
67
---
4202505P
( Эталонная биосе-рия,
100 мг)
60663
( тест – биосерия,
100 мг)
70131
( тест - серия, 25 мг )
70283
( тест серия, 50 мг )
В качестве среды контроля качества использовали 0,1 Н НCl, при таких же условиях,
как это применялось при определении профиля растворения.
2.7.1.2.3. Испытание на растворение: другие препараты сравнения
Неприменимо.
2.7.1.2.4. Пилотные испытания биоэквивалентности
Неприменимо.
Силденафил, Октябрь, 2007г
Cтр.5
Общий технический документ –Резюме по клинике
2.7.1.2.5. Базовое исследование биоэквивалентности
План исследования
Исследование биоэквивалентности предусматривалось провести в условиях натощак,
где были получены данные по переносимости и фармацевтические результаты, и затем
оценивались взаимодествия с рационом питания – согласно требованиям Европейских
директив. Исследование биоэквивалентности проводилось по одноцетровому,
рандомизированному, открытому, перекрестному плану в двух периодах с
однократными дозами, с целью сравнения скорости и степени всасывания испытуемого
силденафила и препарата Виагра –препарата сравнения, содержащего силденафил, в
условиях их приема натощак. Субъекты на время клинических процедур были
госпитализированы в Anapharm Clinical Research Facility. Клинический надзор
выполнили квалифицированные исследователи: Benoit J. Deschamps, M.D. и Denis
Audet, M.D. Применяемые дозы по 100 мг давались в виде однократных доз в каждом
преиоде исследования с 7 дневными и большими периодами вымывания между дозами.
Протокол клинического исследования (от 11-го октября 2006 г. ) был безоговорочно
утвержден этическим коммитетом 18-го октября 2006 г. Письмо о невозражении от
ведомства Канады поступило 23-го октября 2006 г (за номером 109289).
Все клинические процедуры были выполнены в соответсвии с НКП/GCP cогласно
рекомендациям в Директивах ICH ( ICH Е6 ), местному нормативно-правовому
регулированию и принципам, сформулированным в Хельсинкской декларации.
Плазменные концентрации силденафила определяли в каждом случае после отбора
проб у каждого субъекта и средние плазменные уровни, были построены средние
плазменные уровни за весь период отбора проб и представлены в
нетрансформированном и ln-трансформированном виде. Фармакокинетическими
параметрами в исследовании были: AUC0-t, AUC0-, Cмакс, Остаточная площадь,
Tмакс, Kэл и T1/2эл. Для получения этих параметров образцы крови отбирались перед
приемом, затем после приема за 0,167, 0,333, 0,500, 0,750, 1,00, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00,
2,33, 2,67, 3,00, 3,50, 4,00, 6,00, 8,00, 10,0, 12,0, 16,0, и 18,0 часов в каждом периоде.
Биоанализы были выполнены на Anapharm Europe ( Испания ), а статистическая
обработка и анализ на Anapharm ( Канада ).
План исследования был адекватным для определения фармакокинетических
параметров испытуемого состава и состава сравнения. Период вымывания продолжался
не менее 7 дней и был признан достаточным
Силденафил, Октябрь, 2007г
Стр 6
Общий технический документ –Резюме по клинике
для полной элиминации препарата до начала 2-го периода и чтобы исключить любую
накладку эффектов.
Средняя остаточная площадь была менее 20 % во всех лечениях, указывая на то, что
отбор проб в течение вплоть до 18 часов был достаточным.
Не была установлена статистически значимая разница между лечениями с помощью
ANOVA в ln-трансформированных параметрах AUC0-t, AUC0-, Cмакс и в
нетрансформированных параметрах Kэл и T1/2эл. Не была установлена статистически
значимая разница между лечениями с помощью теста Уилкоксона в параметрах Tмакс.
Испытуемый препарат и препарат сравнения
Испытуемый препарат
Действующее вещество: Силденафил; № серии:60663; Срок хранения:28/09/2008; дозы
по 100 мг; Торговое название: неприменимо, Владелец лицензии на маркетинг:неприменимо; Производитель: West Pharma, Португалия.
Препарат сравнения
Действубщее вещество: Силденафил; № серии: 4202505Р; Срок хранения:12/2009;
Дозы: по 100 мг; Тарговое название: Вмагра; Владелец разрешения на маркетинг: Pfizer
Ltd, СK; Производитель: Pfizer PGM, Франция.
Изучаемая популяция
Субъекты должны были быть здоровыми мужчинами в возрасте  18  55 лет; с
индексом массы тела  20,0 и < 25 кг/м2. Все субъекты должны были отвечать
требованиям включения – исключения, изложенным в протоколе и признанными
достаточным для включения субъектов в исследование на основании истории болезни,
демографических данным (в том числе: пол, возраст, раса, масса тела(кг), рост ( см ) и
ИМТ (кг/м2), измерении жизненно важных функций, 12 канального ЭКГ, физического
обследования
Силденафил, Октябрь, 2007г
Стр 7
Общий технический документ –Резюме по клинике
анализа мочи на наркотики, и анализов лабораторных анализов ( гаматология, биохимия, анализ мочи, СПИД, антитела гептита С, поверхностный антиген гепатита В ). Все
28 субъектов принимали не менее одну дозу исследуемого препарата и, таким образом
была составлена популяция по безопаности. Все 26 субъектов, закончивших оба
периода лечения были включены в фармакокинетические анализы.
Аналитические методы
Анализ силденафила был выполнен в аналитическом отделе на SFBC Anapharm Europe,
S.L.. Аналитические методы были разработаны и валидированы на Anapharm Inc. и
были в частности валидированы на SFBC Anapharm Europe, S.L.. Был применен
аналитический метод SOP ANE 5103/01 под названием: «Определение силденафила в
плазме человека с ЭДТА в диапазоне концентрации 2-500 нг/мл методом ЖХ/МС/МС».
Метод включил твердофазную экстракцию на пластинках Oasis MCX. Силденафил и
внутренний стандарт измерялся с высокоэффективной жидкостной хроматографией с
обратной фазой и тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС).
Биоанализы выполнялись на SFBC Anapharm Europe, S.L.( Испания ).
Силденафил и исходный раствор внутреннего стандарта были приготовлены 14 ноября
2006 г. Все растворы хранились при номинальной температуре -20Со .
Максимальное время хранения исходных растовров силденафила от даты приготовленя
(14 ноября 2006г) до даты приготовления калибровочных стандартов и образцов для
контроля качества 29 ноября 2006г) составило 15 дней. Стабильность силденафила в
метаноле при номинальной температуре -20Со была определена в 64 дней. Результаты
по стабильности представлены в отчете по валидации.
Максимальное время хранения исходных растовров внутреннего стандарта от даты
приготовленя 14 ноября 2006г до анализа последнего образца (14 декабр я 2006г)
составило 30 дней. Внутренний стандарт стабилен в метаноле при номинальной
температуре - 20Со в течение 64 дней. Результаты по стабильности представлены в
отчете о валидации.
Силденафил, Октябрь, 2007г
Стр 8
Общий технический документ –Резюме по клинике
Фармакокинетические переменные
Анализ ANOVA был выполнен на ln-трансформированных AUC0-t, AUC0-, Cмакс и
нетрансформированных параметрах Kэл и T 1/2эл. Непараметрический тест ( критерий
знаков Уилкоксона) был выполнен для сравнения Tмакс между лечениями. Отношение
средних наименьших квадратов и 90 % геометрические доверительные интервалы
были рассчитаны по ln-трансформированных AUC0-t, AUC0-, Cмакс, (см. более подробно
в разделе 11.4.1.). Меду и внутрисубъектные СО были также рассчитаны.
Биоэквивалентность должна была быть установлена при 90% геометрическом
доверительном интервале отношения (Ф/В) средних наимешьших квадратов lnтрансформированных AUC0-t, и Cмакс, ,были в пределах принятия 80 %-125 %.
Статистические методы
Демографические парамтеры были суммированы в письменном виде. Исходные
характеристики субъектов были представлены для оценки того, сбалансированы ли они
после рандомизации, но конкретные статистические тесты не были выполнены.
Фармацевтические параметры были суммированы по ходу лечения. Плазменные
концентрации были суммированы по ходу лечения и в моментах отбора проб.
Графически были изображены индивидуальные и средние плазменные концентрации
по сравнению с профилем времени.
Не был выполнен статистический анализ данных по безопасности. Эти данные
оценвались всего лишь в письменном виде.
Результаты
Талица №11 Фармацевтические параметры и 90 % доверительный интервал
(нетрансформированные параметры ; арифметические средние ± СО, tмакс медиана,
диапазон)
Силденафил, Октябрь, 2007г
Стр 9
Общий технический документ –Резюме по клинике
СВОДКА РЕЗУЛЬТАТОВ
СИЛДЕНАФИЛ
N =26
Фармацевтические парамтеры
Силденафила цитрат (А) в сравнении с Виагра (В)
План исследования был адекватным для определения
параметров испытуемого препарата и прпарата сравнения.
фармакокинетических
Средняя остаточная площадь была меньше 20 % по всем лечениям, указывая на то, что
отбор проб в течение 18 часов был достаточным.
В ходе этого исследования не были отмечены тяжелые или значимые неблагоприятные
явления. После приема доз было отмечено всего 40 неблагоприятных явлений 16 из 28
субъектов, получивших не менее одной дозы испытуемого препарата (безопасность
популяции). Срывы в группах лечения были следующими: 23 неблагоприятных
явлений были отмечены 40,7 % (n=11) из 27 субъектов, получивших лечение А и 17
неблагопрятных явлений были отмечены 40,7 % (n=11) из 27 субъектов, получивших
лечение В.
2.7.1.3. Сравнение и анализ результатов исследований
2.7.1.3.6. Биовейвер
Сравнение 100 мг таблеток выпуска Grupo Tecnimende и 100 мг таблеток препарата
сравнения ( с рынка Португалии ) показало, что оба показывают подобные
Силденафил, Октябрь, 2007г
Стр 10
Общий технический документ –Резюме по клинике
профили раствоерния в среде растворения 0,1Н HCl и с рН 4,5. При значении рН 6,8
f2 был рассчитан и составил 42 %.
In vitro результаты оказались в соответсвии с результатами in vivo в исследованиях
биоэквивалентности за вычетом рН 6,8, где коэффициент подобия составил 42 %. Это
не означает, что проблемы по in vivo результатам преобладают над резульаьами in
vitro. Кроме того, применяемая среда в контроле качества была 0,1 H HCl, при
подобных условиях как представлены при установлении профиля растворения.
В условиях in vivo исследования испытуемый препарат и препарат сравнивания были
биоэквивалентны
Было проведено сравнение между дозировками испытуемого препарата.
Фармацевтические препараты были произведены тем же производителем и процессом;
силденафил проявил линейные свойства в пределах терапевтических доз;
качественный состав различных дозировок является одинаковым, также как отношение
между количеством действующего вещества и вспомогательных веществ и профили
растврения одинаковы при идентичных условиях в случае других дозировок и серии
дозировок, использованных в исследовании биоэквивалентности.
Программа исследованиий, проведенная с испытуемым препаратом производства
Grupo Tecnimende 100 мг показала, что он является биоэквивалентным с препаратом
сравнения 100 мг, приоретенного на рынке Португалии. Эти результаты могут быть
распространены на препараты 25 мг и 50 мг дозировки.
2.7.1.3.7. Обобщение выводов
На основании вышепредставленных результатов, можно сделать вывод, что
испытуемый силденафила цитрат ( Лечение А ) является биоэквивалентным с
препаратом сравнения Виагра ( лечение В ) после введения доз по 100 мг в условиях
приема натощак. Оба состава были хорошо переносимыми без тяжелых побочных
эффектов и не наблюдались релевантные различия в профилях безопасности между
препаратами, особенно с учетом числа и качества побочных явлений.
Препарат производства Grupo Tecnimed можно считать по существу подобным
препарату сравнения. Данные, полученные in vivo с составом по 100 мг можно
распротранить на дозировки по 25 мг и 50 мг.
Испытуемый препарат производства Grupo Tecnimede можно считать существенно
подобным препарату сравнения в дозировках по 25, 50 и 100 мг.
Силденафил, Октябрь, 2007г
Cтр 11
Общий технический документ –Резюме по клинике
2.7.1.4. Приложение
Таблица 12: Сводка по исследованиям биодоступности
№
Иссл
Цель исследования
60522 Исследование
биоэквивалентности
Силденафил, Октябрь, 2007г
План исследования
Одноцентровое,открытое, рандомизированное,
перекрестное
исследование
биоэквивалентности с однократными дозами в 2
периодах
лечения
натощак.
Субъекты
были
госпитализированы на Ana-pharm Clinical
Research Facility не менее за 10
часов до приема доз до
приблизительно 24 после приема
в периоде отбора проб в каждом
периоде. Между фазами лечения
был предусмотрен 7 дневный
период вымы-вания.
Режим дозировки
(Доза, дозировка. формы,
путь введения) [Product ID]
Испытуемый препарат
Действующее вещество: силденафил; № серии: 60663; Срок
хранения: 28/09/2008г; Доза:
100 мг; Торговое название:
неприменимо,
Владелец лицензии на маркетинг:неприменимо;
Производитель: West Pharma,
Португалия.
Препарат сравнения
Действубщее вещество: Силденафил; № серии: 4202505Р;
Срок хра-нения:12/2009; Дозы:
по 100 мг; Тарговое название:
Виагра; Владелец разре-шения
на маркетинг: Pfizer Ltd, СK;
Производитель: Pfizer PGM,
Франция.
Стр 12
Субъекты
28 мужчин. Средний возраст: 
СО: 33  11;
Планировалось включить: 28;
Включено: 26;
Прекратил: 1;
Исключен: 1;
Прошли
фармакинетический
анализ: 26;
Прошли онализ безопасности:28;
Общий технический документ –Резюме по клинике
Таблица 12: Сводка по исследованиям биодоступности ( продолжение )
№
Иссл
Результаты
Место отч.ёта в досье
СВОДКА РЕЗУЛЬТАТОВ
СИЛДЕНАФИЛ
N =26
Фармацевтические парамтеры
Модуль 5
Силденафила цитрат (А) по сравнению с Виагра (В)
Силденафил, Октябрь, 2007г
Стр 12а
Общий технический документ –Резюме по клинике
Таблица 13: Сводка исследований растворения in vitro
№
Исследования
Цель исследования
Product ID/№ серии
Лекарственная
форма
Место
отчета в
досье
Испытуемый препарат
Действующее
вещество:
силденафил; № серии: 60663;
Срок хранения: 28/09/2008г; Доза:
100 мг; Торговое название:
неприменимо, Владелец лицензии
на
маркетинг:
неприменимо;
Производитель: Weast Pharma,
Португалия.
Растворение биосерий
Силденафил, Октябрь, 2007г
Препарат сравнения
Действубщее
вещество:
Силденафил; № серии: 4202505Р;
Срок хранения:12/2009; Дозы: по Таблетки покрытые
Модуль
100 мг; Тарговое название: оболочкой
5
Вмагра; Владелец разрешения на
маркетинг: Pfizer Ltd,
СK;
Производитель:
Pfizer
PGM,
Франция.
Стр 13
Общий технический документ –Резюме по клинике
Таблица 13: Сводка исследований растворения in vitro ( продолжение )
Среда
Результаты растворения
HCl 0,1 Н
Время
( мин )
2,5
5
7,5
10
15
30
4202505P
(Эталонная
Биосерия )
62,8
92,8
95,3
96,3
96,7
97,3
60663
( тест – биосерия,
74,1
85,0
89,5
92,6
93,9
94,1
рН 4,5
Время
2,5
5
7,5
10
15
30
Силденафил, Октябрь, 2007г
4202505P
(Эталонная
Биосерия )
72,7
87,7
88,3
89,3
89,6
91,0
60663
( тест – биосерия )
78,5
85,8
86,7
87,4
88,0
89,3
стр 13а
Место отчета в
досье
Модуль 5
Общий технический документ –Резюме по клинике
Таблица 13: Сводка исследований растворения in vitro ( продолжение )
Среда
Результаты растворения
рН 6,8
Время
2,5
5
7,5
10
15
30
Силденафил, Октябрь, 2007г
4202505P
(Эталонная
Биосерия )
30,2
72,9
76,6
77,3
78,6
82,5
60663
( тест – биосерия )
63,2
80,2
82,0
83,1
83,8
85,6
стр 13б
Место отчета в
досье
Модуль 5
Общий технический документ –Резюме по клинике
№
Исследования
Цель исследования
Product ID/№ серии
Лекарственная
форма
Место
отчета в
досье
Таблетки покрытые
оболочкой
Модуль
5
Действующее вещество:
силденафил; № серии: 60663; Срок
хранения: 28/09/2008г; Доза: 100 мг;
Торговое название: неприменимо,
Владелец лицензии на маркетинг:
неприменимо; Производитель:
Weast Pharma, Португалия
Растворение других дозировок
испытцемого препарата
Действующее вещество:
силденафил; № серии: 70131; Срок
хранения: 28/09/2008г; Доза: 25 мг;
Торговое название: неприменимо,
Владелец лицензии на маркетинг:
неприменимо; Производитель:
Weast Pharma, Португалия
Действующее вещество: силденафил; № серии: 70283; Срок
хранения: 28/09/2008г; Доза: 50 мг;
Торговое название: неприменимо,
Владелец лицензии на маркетинг:
неприменимо; Производитель:
Weast Pharma, Португалия
Силденафил, Октябрь, 2007г
стр 14
Общий технический документ –Резюме по клинике
Среда
Результаты растворения
Место отчета в
досье
Модуль 5
HCl 0,1 Н
Время
2,5
5
7,5
10
15
30
60663
( тест – биосерия, 100 мг)
74,1
85,0
89,5
92,6
93,9
94,1
70131
( тест - серия, 25 мг)
86,7
109,0
104,5
104,7
104,6
104,8
70283
( тест серия, 50 мг
6,7
88,3
103,4
108,7
109,8
109,9
рН 4,5
Время
2,5
5
7,5
10
15
30
Силденафил, Октябрь, 2007г
60663
( тест – биосерия, 100 мг)
78,5
85,8
86,7
87,4
88,0
89,3
70131
( тест - серия, 25 мг)
78,2
90,5
93,2
93,9
95,6
97,6
стр 14а
70283
( тест серия, 50 мг
7,2
75,0
86,5
89,3
91,1
92,8
Общий технический документ –Резюме по клинике
Среда
Результаты растворения
Место отчета в
досье
Модуль 5
рН 6,8
Время
2,5
5
7,5
10
15
30
Силденафил, Октябрь, 2007г
60663
( тест – биосерия, 100 мг)
63,2
80,2
82,0
83,1
83,8
85,6
70131
( тест - серия, 25 мг)
63,3
83,0
85,7
86,9
88,4
92,2
стр 14б
70283
( тест серия, 50 мг
59,5
77,0
81,5
82,6
84,0
86,9
Общий технический документ –Резюме по клинике
Литературные ссылки
2.7.2.
1.
Руководящие
указания
по
биодоступности
и
биоэквивалентности.
CPMP/EWP/QWP/1404/98, EMEA г.Лондон, 26 июля 2007г. ( Note for guidance on
Bioavailabilitz and Bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1404/98, EMEA. London. 26
July 2007 )
2.
Nochols, D.J.; Mulrhead, G.J.; Harness, J.A. Фармакокинетика силденафила цитрата
после приема однократных пероральных доз у здоровых мужчин; влияние приема
пищи и дозо-пропорциональность ( Pharmacokinetics of sildenafil citrate after single
oral doses in healthy male subjects; absolute bioavailability. Food effects and dose
proportionality. 2002; J. Clin. Pharmacol, 53, 55-12S.
Силденафил, Октябрь, 2007г
Cтр 15
Общий технический документ –Резюме по клинике
2.7.6. Синопсис по индивидуальным мсследованиям
Силденафил, Октябрь, 2007г
Cтр 16
Общий технический документ –Резюме по клинике
Силденафил, Октябрь, 2007г
Cтр 17
Общий технический документ –Резюме по клинике
Силденафил, Октябрь, 2007г
Cтр 18