Г А С Т

ГАС Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я
Влияние кишечной микрофлоры на
здоровье человека. От патогенеза
к современным методам коррекции
дисбиоза
К.м.н.
РГМУ
Введение
В настоящее время отмечается повсеместное возрождение интереса к кишечной микрофлоре и ее влиянию на здоровье и болезни человека. Появились новые
факты, свидетельствующие о связи кишечного биоценоза с заболеваниями не только желудочно–кишечного
тракта (ЖКТ), но и сердечно–сосудистой системы, ожирением, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями [1], аллергическими [2] и аутоиммунными болезнями [3] и др. Последние исследования
«пошатнули» стандартные представления о патогенезе
многих заболеваний и послужили пусковым фактором к
углубленному изучению микробиоты человека. Тому
способствовало и развитие новых молекулярно–генетических технологий, позволяющих идентифицировать
многочисленные виды бактерий, не поддающиеся культивированию.
Согласно данным Национального института здоровья США, только 10% клеток, которые входят в состав
человеческого организма, являются собственно человеческими клетками. Остальные 90% принадлежат бактериям, населяющим различные биотопы человека [4].
Таким образом, homo sapiens может быть описан как
«суперорганизм», в котором сосуществует большое
количество различных организмов [5].
В 2008 г. был запущен глобальный проект «Микробиом человека» (НМР), ставивший своей целью расшифровку генома бактерий, населяющих организм человека. Термин «микробиом» был впервые внедрен в 2001 г.
для обозначения коллективных геномов микробиоты.
Расшифровкой генома бактерий, населяющих ЖКТ,
занимается Европейский консорциум MetaHIT. Уже расшифровано около 3 млн генов, что примерно в 150 раз
больше набора генов человека. Результаты проекта позволят производить дальнейшие исследования взаимосвязей этих генов, состояния здоровья человека, развития заболеваний и его фенотипа [6]. В 2010 г. в исследование метагенома человека также активно включились
российские ученые. По версии журнала Science, расшифровка метагенома человека входит в число величайших научных открытий последнего десятилетия.
Взаимосвязь организма человека
и микробиоценоза: история вопроса
Еще в 1681 г. А. Левенгук обнаружил микроорганизмы в фекалиях человека и выдвинул гипотезу о совместном существовании различных видов бактерий в желудочно–кишечном тракте.
304
О.И. Костюкевич
Отрадно заметить, что основоположником учения о
симбионтной микрофлоре и ее влиянии на организм
человека явился великий русский ученый, лауреат
Нобелевской премии И.И. Мечников. Еще в 1888 г. он
высказал предположение, что причиной возникновения
многих болезней является совокупное действие на
клетки и ткани макроорганизма разнообразных токсинов и других метаболитов, продуцируемых бактериями,
во множестве обитающими в пищеварительном тракте.
В своих работах «Этюды оптимизма» [7] и «Этюды о природе человека» [8] И.И. Мечников писал о том, что многочисленные ассоциации микробов, населяющих кишечник человека, в значительной мере определяют его
духовное и физическое здоровье. Ученым было выдвинуто предположение о связи ряда соматических заболеваний с деятельностью микроорганизмов. Он писал, что
«...со временем, вероятно, удастся открыть паразитов
не только при болезнях типично инфекционного характера, но и при болезнях совершенно другого рода», и
предсказывал открытие возбудителей злокачественных
опухолей и «сахарной болезни».
Существенный вклад в изучение микроэкологии
человека внес немецкий ученый Альфред Ниссле, который с 1912 г. активно занимался изучением антагонистического действия бактерий. Им же в 1916 г. был впервые введен термин «дисбактериоз» [9].
К сожалению, идеи И.И. Мечникова, столь бурно
подхваченные современниками, в последующие годы
XX в. были преданы забвению в силу различных обстоятельств. «Второе дыхание» учение о кишечной микрофлоре получило уже в 70–е годы, во многом благодаря
работам А.М. Уголева (1926–1991).
А.М. Уголев определил дисбактериоз как изменение
качественного и количественного состава бактериальной
флоры кишечника, возникающее под влиянием различных
факторов: характера питания, изменения перистальтики
кишечника, возраста, воспалительных процессов, лечения антибактериальными препаратами, стресса, тяжелых
заболеваний и др. [10]. Идеи А.М. Уголева по сей день
активно развиваются в трудах отечественных ученых.
Однако «западный» интерес к микробиоценозу в конце XX
в. значительно ослабел и выражался только лишь в изучении синдрома избыточного бактериального роста (СИБР)
в тонкой кишке, тогда как микрофлора толстой кишки
была незаслуженно обойдена вниманием.
С начала XXI в. мы наблюдаем возрождение интереса к симбионтной микрофлоре человека. Глобальные
национальные и международные проекты сегодня активно занимаются изучением нормального микробиоценоза и его изменений при болезнях.
РМЖ
ТОМ 19, № 5, 2011
ГАС Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я
На реализацию проекта «Микробиом человека»
(НМР) федеральным правительством США было выделено свыше 100 млн долл. На данную программу возлагаются большие надежды относительно понимания ассоциаций сапрофитных бактерий и здоровья человека. Этот
проект уже позволил охарактеризовать более чем 1000
новых бактериальных геномов [4]. Эти генетические
«отпечатки пальцев» позволяют лучше понять, как различные бактерии и метаболиты, которые они производят,
могут взаимодействовать с макроорганизмом.
Однако несмотря на мощные современные технологии, новейшие методы молекулярного анализа мы еще
очень далеки от понимания истинного значения симбиоза организма человека и триллионов обитающих в
нем бактерий. Возможно, расшифровка генома бактерий, населяющих макроорганизм, в какой–то мере прольет свет на тайную сторону их жизни.
Функции симбионтной микрофлоры
Биологическое равновесие между человеком и микробной флорой, сложившееся в результате эволюции,
является своеобразным индикатором состояния макроорганизма, реагируя на различные патологические процессы в организме и на любые изменения в окружающей среде [11]. Кишечная микрофлора обладает огромным метаболическим потенциалом и способна осуществлять множество биохимических процессов, внося
свой вклад в физиологию человека. На питание микрофлоры расходуется около 20% питательных веществ,
поступающих в кишечник, и 10% энергии [12].
1. Защитная функция (колонизационная резистентность) заключается в предотвращении колонизации желудочно–кишечного тракта условно–патогенными и патогенными микроорганизмами. Микробный
антагонизм многогранен и реализуется посредством
конкуренции за питательные вещества и рецепторы
адгезии, а также за счет выработки органических кислот, перекиси водорода, антибиотикоподобных веществ
– бактерицинов и других веществ, препятствующих
росту патогенных микроорганизмов. Также, возможно,
микрофлора принимает ключевое участие в обеспечении противовирусной защиты. Благодаря феномену
молекулярной мимикрии и наличию рецепторов, приобретенных от эпителия хозяина, микрофлора приобретает способность перехвата и выведения вирусов.
2. Пищеварительная функция реализуется как за
счет регуляции функций кишечника, так и за счет непосредственной утилизации питательных субстратов.
Облигатная микрофлора толстой кишки в норме обеспечивает конечный гидролиз белков, омыление жиров,
сбраживание высокомолекулярных углеводов, которые
не абсорбировались в тонкой кишке. Протеолитические
микроорганизмы (бактероиды, нормальная кишечная
палочка) ферментируют протеины. Некоторые поступающие с пищей вещества могут метаболизироваться
только кишечной микрофлорой. Так, сахаролитическая
микрофлора расщепляет целлюлозу и гемицеллюлозу
до короткоцепочечных жирных кислот [13].
3. Детоксикационная и антиканцерогенная
функция. Нормальная микрофлора способна нейтралиТОМ 19, № 5, 2011
зовать многие токсические субстраты и метаболиты
(нитраты, ксенобиотики, гистамин, мутагенные стероиды), предохраняя энтероциты и отдаленные органы от
воздействия повреждающих факторов и канцерогенов.
4. Синтетическая функция. Нормальная микрофлора обеспечивает синтез многих макро– и микронутриентов: витаминов группы В, С, К, фолиевой, никотиновой кислоты. Только кишечная палочка синтезирует
9 витаминов. Синтез гормонов и биологически активных
веществ лежит в основе регуляторного действия микрофлоры на функции внутренних органов и ЦНС [14].
5. Иммуногенная функция. Как известно, слизистая оболочка кишечника обладает собственной лимфоидной тканью, известной как GALT (gut–associated lymphoid tissue), которая является одним из значимых компонентов иммунной системы макроорганизма. В слизистой оболочке кишечника локализовано около 80% иммунокомпетентных клеток, 25% слизистой оболочки кишечника состоит из иммунологически активной ткани. Таким
образом, кишечник можно рассматривать как самый
большой «иммунный орган» человека. Микрофлора участвует в формировании как местного (активация продукции IgА, фагоцитарной активности), так и системного
иммунитета. Само наличие бактерий оказывает постоянный антигенный тренирующий эффект [15].
6. Регуляция обмена холестерина, оксалатов.
Бифидо– и лактобактерии уменьшают всасывание холестерина, переводя его в нерастворимый копростапол.
Некоторые лактобактерии в анаэробных условиях участвуют в метаболизме оксалатов и приводят к снижению
экскреции оксалатов с мочой.
7. Генетическая функция. Микробиота является
своего рода «генетическим банком», обмениваясь генетическим материалом с клетками человека путем фагоцитоза. В результате этого микробиота приобретает
рецепторы и другие антигены, присущие хозяину и
делающие ее «своей» для иммунной системы. Эпителиальные ткани в результате такого обмена приобретают
бактериальные антигены. Известно также, что микроорганизмы влияют на экспрессию генов макроорганизма. При инфекции Mycobacterium tuberculosis, например,
изменяется экспрессия 463 человеческих генов [16].
По своей роли в поддержании гомеостаза кишечная
микрофлора не уступает любому другому жизненно
важному органу. Все это позволяет выделить ее как
самостоятельный орган [17].
Разнообразие кишечной микрофлоры
Все среды организма человека, соприкасающиеся
со внешней средой, населяют, по различным данным, от
500 до 5000 видов бактерий, не считая персистирующих
вирусов, простейших, а также грибов. Внедрение в
последние десятилетия новейших методов диагностики
позволило совершенно по–новому взглянуть на кишечную микробиоту. В 1999 г. было предложено применить
для исследования микробной популяции кишечника
метод секвенирования (определение нуклеотидной
последовательности) генов 16S РНК. Этот ген есть в
геноме всех бактерий, но отсутствует у эукариот и вирусов и содержит видоспецифические участки, которые и
РМЖ
305
ГАС Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я
используют для видовой идентификации бактерий.
Оказалось, что только 24% полученных последовательностей 16S РНК принадлежали известным ранее микроорганизмам. Три четверти микрофлоры, находящейся в
кишечнике каждого человека, больше сотни лет избегали внимания исследователей.
В разнообразие микрофлоры вносят определенный
вклад различия в экологических факторах, включая
питание, а также генетические особенности макроорганизма [18,19]. Бактерии могут адгезироваться и к
рецепторам, локализованным в муциновом слое. Своеобразие рецепторов детерминируется генетически, о
чем свидетельствует наличие почти полностью идентичной анаэробной и аэробной микрофлоры у однояйцевых, в отличие от разнояйцевых близнецов человека.
Нарушения нормального состава
микрофлоры и болезни человека
Кишечная микрофлора и ожирение
Исследования последних лет показали взаимосвязь
изменений кишечного биоценоза и ожирения [20]. В результате избыточной микробной ферментации пищевых
волокон и некоторых других субстратов, в организм
хозяина попадает небольшое количество дополнительной энергии, что может с течением времени способствовать увеличению веса. Кроме того, показано, что
микрофлора воздействует на гены, регулирующие расход и запасание энергии [21].
Кишечная микрофлора и сахарный диабет
Интересные данные были получены в работе
Brugman, где показано положительное влияние антибиотиков на гликемический профиль крыс с предрасположенностью к сахарному диабету. У крыс без диабета
также обнаружено достоверно более низкое содержание Bacteroidetes [22]. Предположительно прием
кишечных антисептиков приводит к снижению активности системного воспаления в ответ на уменьшение
антигенной стимуляции, которое может способствовать
деструкции β–клеток поджелудочной железы.
Кишечная микрофлора
и сердечно–сосудистые заболевания
Известно, что в регуляции липидного обмена существенное значение имеет поддержание качественного и
количественного состава микрофлоры кишечника [23].
Нарушение кишечной микрофлоры встречается у 90%
больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями [24].
Также избыточный бактериальный рост и транслокация
кишечной флоры приводят к активации системного воспалительного ответа, прочно связанного с патогенезом
хронической сердечной недостаточности (ХСН) [25].
Кишечная микрофлора
и аутоиммунные заболевания
Микроорганизмы способны к объединению ДНК с
нашей собственной [26], что потенциально ведет к генетическим мутациям, связанным с аутоиммунными болезнями. Вероятно, в этом случае иммунная система
синтезирует антитела к фрагментам ДНК, которые сфор-
306
мировались в процессе фагоцитоза или апоптоза инфицированных клеток [27]. Возможно, расшифровка микробиома приведет к новому пониманию патогенеза аутоиммунных болезней [28]. Было показано, что коррекция
избыточного бактериального роста в кишке приводит к
уменьшению выраженности аутоиммунных процессов.
Микроорганизмы также могут блокировать механизм репарации ДНК [29], что, возможно, приводит к
раннему старению, апоптозу или раку [30]. Эти новейшие данные подтверждают гипотезу И.И. Мечникова
более чем 100–летней давности о влиянии патогенных
бактерий на процессы патологического старения.
Причины нарушений
нормального кишечного биоценоза
Со времен внедрения антибактериальных препаратов в широкую клиническую практику произошла радикальная смена микроокружения в человеческой популяции. Созданный в процессе естественного отбора
устойчивый бактериальный микробиоценоз исчез,
нарушилось микроэкологическое равновесие, достигнутое в ходе эволюции, в пользу вирусного и грибкового микроокружения, на которое антибактериальные
средства действия не оказывают [31].
Можно выделить следующие основные причины
дисбиозов:
1. заболевания органов пищеварения, сопровождающиеся очагами воспаления и моторно–секреторными расстройствами;
2. перенесенные острые кишечные инфекции;
3. длительный прием лекарственных препаратов,
влияющих на секрецию пищеварительных желез, моторику и регенерацию эпителия пищеварительного тракта, а также антибиотиков;
4. неполноценные диеты, приводящие к развитию
гнилостной и бродильной диспепсии и другим расстройствам процессов пищеварения и всасывания;
5. поражение ЖКТ при других заболеваниях, таких как
системные заболевания соединительной ткани, хроническая сердечная недостаточность, болезни крови и др.;
6. нарушения иммунного статуса являются не только следствием, но и причиной изменения нормального
биоценоза кишечника.
Важно помнить, что нарушения кишечной микрофлоры всегда вторичны и не являются самостоятельным диагнозом.
Современные подходы
к коррекции дисбиоза
Тенденции последнего времени определили существенный прогресс в наших знаниях о микроэкологии
кишечника и все возрастающую роль микроокружения в
генезе широкого спектра заболеваний. Это, естественно, подвигло ученых к исследованию эффектов терапии,
направленной на коррекцию дисбиоза у различных
групп больных. Уже накоплено довольно много данных о
эффективности такого лечения при аллергических,
некоторых аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях кишечника, ожирении, нарушении
РМЖ
ТОМ 19, № 5, 2011
толерантности к глюкозе и дислипидемиях и др. Однако
пока большинство подобных работ носят экспериментальный локальный характер и данные тенденции еще
требуют дальнейшего изучения и проведения крупномасштабных исследований.
Лечение всегда следует начинать с выявления и
коррекции основного заболевания, сочетая ее с
направленным воздействием на биоценоз кишечника.
Принципы терапии дисбиоза
1. Функциональное питание. Наша пища является питательной средой для бактерий и, соответственно,
способствует размножению тех или иных видов, в зависимости от пищевых предпочтений [32]. Так, избыточное белковое питание способствует росту гнилостной, а
углеводное – бродильной микрофлоры.
Термин «функциональное питание» впервые внедрен
японскими учеными в 1989 г. Под ним понимают введение в рацион пищевых продуктов, оказывающих благотворное воздействие на те или иные метаболические
процессы в организме человека и приводящих к улучшению состояния здоровья. Как показали многочисленные
исследования, большинство эффектов таких продуктов
реализуется посредством воздействия на кишечную
микрофлору. К продуктам функционального питания
относят прежде всего те, которые содержат пре– или
пробиотические факторы (инулин, олигосахара, бифидо–, лактобактерии и т.д.). Одним из перспективных
направлений в будущем предполагают разработку индивидуальных рационов питания для профилактики или
лечения тех или иных заболеваний, основанных на «генетическом паспорте» микробиоты конкретного человека.
Во многих развитых странах производство и массовое
использование продуктов функционального питания для
сохранения здоровья и увеличения продолжительности
жизни стали государственной политикой в области здравоохранения и пищевой индустрии. Бифидогенные факторы на основе олигосахаридов, например, используются в Японии в качестве пищевой добавки в составе более
500 различных продуктов питания. Рациональное комбинированное применение продуктов функционального
питания с традиционными лекарственными средствами,
по мнению многих ученых, в значительной степени и
будут определять здоровье человека в XXI в.
2. Назначение пробиотиков и пребиотиков. Пребиотики – препараты, способствующие росту собственной микрофлоры. Назначают данные препараты как правило, на длительный срок (2–3 мес.). Из наиболее широко
используемых пребиотиков применяют хилак–форте
(предпочтительнее при диарейном синдроме) или дюфалак (предпочтительнее при запорах). Пробиотики – живые
микроорганизмы, обладающие антагонистической активностью в отношении патогенной и условно патогенной
микрофлоры. Они активизируют рост облигатной микрофлоры в результате продукции ростстимулирующих факторов, стимулируют иммунную систему макроорганизма.
В состав пробиотиков входит анаэробная (бифидобактерии, энтерококки) и аэробная флора (лактобактерии) или
их комбинация. При поражении тонкой кишки предпочитают аэробные препараты, при дисбиотических изменениях в толстой кишке назначают препараты, содержащие
преимущественно анаэробные штаммы. Однако изолиро-
ГАС Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я
ванное поражение одного отдела кишечника встречается
редко, поэтому в большинстве случаев предпочтение
отдается комбинированным препаратам.
3. Деконтаминация кишечника – удаление условно патогенной флоры. Еще И.И. Мечников говорил,
что здоровье и долголетие человека связано с удалением
условно патогенных микроорганизмов из кишечника, и
предлагал проводить с этой целью заселение пищеварительного тракта болгарской молочно–кислой палочкой
(«простокваша Мечникова») [8]. Сегодня в терапии дисбиоза селективной или неселективной деконтаминации
кишечника отводится одно из ведущих мест. Для подавления избыточной флоры используют антибиотики, кишечные антисептики, некоторые пробиотики. Выбор препарата будет зависеть от уровня нарушений кишечной микрофлоры, преобладания того или иного вида микроорганизмов. При избыточном бактериальном росте в кишечнике
предпочтение следует отдавать кишечным антисептикам,
которые не всасываются в ЖКТ и минимальным образом
влияют на облигатную микрофлору. В настоящее время
широкое распространение получили препараты нитрофуранового ряда, которые не абсорбируются и создают максимальные концентрации в кишечнике.
Одним из таких препаратов, хорошо зарекомендовавшим себя на рынке, является Эрсефурил® – оригинальный препарат нифуроксазида, синтезированный
еще в 1964 г. во Франции. Эрсефурил® блокирует активность дегидрогеназ, угнетает дыхательные цепи и другие биохимические процессы в микробной клетке, блокируя тем самым ее рост и размножение. В терапевтических дозах препарат оказывает бактериостатический
эффект, в высоких дозах – бактерицидный.
Эрсефурил® обладает всеми свойствами «идеального» препарата для коррекции дисбиотических нарушений в кишечнике:
– угнетает рост большинства условно патогенных,
как грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Haemophilus influenzae), так и грамотрицательных (Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter
spp., Escherichia coli, Shigella spp., Proteus spp.) кишечных бактерий;
– сохраняет и даже восстанавливает сапрофитную
флору кишечника [33];
– обладает оптимальным профилем безопасности;
– не вызывает бактериальной перекрестной резистентности к другим противоинфекционным лекарственным
средствам, производным хинолина и сульфонамидам;
– практически не всасывается и работает в просвете кишечника, что сводит к минимуму развитие системных побочных эффектов;
– кроме того, нифуроксазид активен в отношении
Helicobacter pylori [34,35] и в перспективе может стать
частью арсенала антихеликобактерной терапии;
– отличительной особенностью нифуроксазида
является также способность стимулировать иммунитет за
счет повышения фагоцитарной активности и усиления
комплиментсвязывающей способности сыворотки [36],
что немаловажно для патогенетической терапии дисбиоза.
При сравнении нифуроксазида с другими препаратами нитрофуранового ряда было показано значительное
его преимущество как в антибактериальной эффективно-
308
сти, так и в переносимости. Также получены данные, что
при лечении Эрсефурилом® репарация слизистой толстого кишечника наступала быстрее, чем при назначении
фуразолидона, и в значительной мере снижалась степень
эндогенной интоксикации [37]. Очень важно, что даже при
повторном применении нифуроксазида его минимальная
подавляющая концентрация в отношении условно–патогенной флоры не изменяется. Это означает, что резистентность микроорганизмов к нему не развивается.
Многочисленные клинические плацебо–контролируемые исследования доказывают высокую эффективность
нифуроксадида (Эрсефурил®) как в терапии дисбактериозов, так и при острых кишечных инфекциях (ОКИ) взрослых и детей [38,39]. А как известно, грамотное и своевременное лечение ОКИ является одним из ключевых моментов в профилактике нарушений кишечного биоценоза.
Назначается Эрсефурил® взрослым по 200 мг 4 раза/сут. курсом 5–7 дней.
Можно выделить следующие основные показания к
проведению деконтаминации кишечника:
• избыточный бактериальный рост в тонкой кишке;
• признаки транслокации кишечных бактерий
(предпочтение отдается всасывающимся антибиотикам);
• выявление условно патогенной микрофлоры;
• выраженный интоксикационный синдром;
• диарейный синдром.
Доказан положительный эффект деконтаминационной терапии при таких заболеваниях, как панкреатит,
цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника (СРК) и др.
Учитывая новейшие современные данные о системных эффектах микробиоты, возможно, в ближайшем
будущем встанет вопрос о применении кишечных антисептиков в комбинированной терапии таких заболеваний как ожирение, сахарный диабет, атеросклероз и др.
Сегодня уже не подвергается сомнению тот факт,
что состояние микробиоты во многом определяет здоровье человека. Изучение микроэкологии кишечника
представляет «новые рубежи» в биологии и медицине.
На многие вопросы предстоит еще ответить, в том
числе, какие факторы и компоненты пищи влияют на
микробное разнообразие, каким образом бактерии
взаимодействуют с клетками хозяина, как они влияют на
гены человека, и т.д. Однако у нас есть все основания
надеяться, что новые данные, полученные в ходе крупных межнациональных проектов, помогут лучше понять
микробиоту, «приручить» ее, что в конечном счете принципиально повлияет на здоровье человека.
Литература
1. Huycke MM, Gaskins HR. Commensal bacteria, redox stress, and colorectal cancer: mechanisms
and models. Exp Biol Med (Maywood) 2004; 229: 586–597. Clin. Environ.
2. Isolauri E, Kalliom ki M, Laitinen K, Salminen S. Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr Pharm Des. 2008; 14: 1368–1375
3. Amy D. Proal, Paul J. Albert, Trevor G. Marshall A B Autoimmune disease in the era of the metagenome Autoimmunity Reviews, 2009
4. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser–Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The human microbiome project. Nature 2007; 449 (7164): 804–810.
5. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism. J Nutr 2007; 137(1 Suppl): 259S–266S.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте
http://www.rmj.ru
РМЖ
ТОМ 19, № 5, 2011