комплексоны в биологии и медицине

АКАДЕМИЯ НАУК СССР
• УРАЛЬСКИИ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР
Д. И. Семенов,
И. П. Трегубенко
КОМПЛЕКСОНЫ
В БИОЛОГИИ
И МЕДИЦИНЕ
СВЕРДЛОВСК, 1984
УДК 541.49 : 615-015 : 615.9 : 612.[15.3]51
С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. Комплексоны в биологии и медицине. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1984.
В книге рассмотрено влияние комплексонов, а также естественно присутствующих в организме биолигандов на минеральный обмен и поведение токсических металлов и радионуклидов в животном организме. Дан обзор обширной литературы по этому вопросу, приведены собственные данные, критически рассмотрены материалы по эффективности различных
комплексонов, их токсичности, обмену в организме. Обсуждается общебиологическое значение процессов комплексования,
их роль в нормальной жизнедеятельности организма. Намечены перспективы использования комплексонов и других лигандов в биологии и медицине.
Книга рассчитана на биологов, биохимиков, физиологов,
биофизиков, радиобиологов и медиков.
Табл. 67. Иллюстр. 16. Библ. 919 назв.
Ответственный редактор канд. хим. наук Н. И. Латош
21006-207(82)1274
А н
СССР,
055(02)7
Дмитрий Иванович Семенов
Ирина Петровна Трегубенко
КОМПЛЕКСОНЫ
В БИОЛОГИИ И М Е Д И Ц И Н Е
Р е к о м е н д о в а н о к изданию
Ученым советом
Института экологии растений и ж и в о т н ы х
и Р И С О Уральского научного центра
Академии наук С С С Р
Р е д а к т о р К. И. Ушакова
О б л о ж к а х у д о ж н и к а М. Н Гарипова
Техн. р е д а к т о р И. Р. Рабинович
Корректоры Е. М. Бородулина, Г. Н. Старкова
С д а н о в набор 27.01.84. П о д п и с а н о в печать 21.11.84.
НС 19131. Формат 60 x 907i6. Б у м а г а т и п о г р а ф с к а и № 2.
Гарнитура л и т е р а т у р н а я . П е ч а т ь в ы с о к а я . Усл. печ. л. 17.5.
Уч.-изд. л. 21. Т и р а ж 800. З а к а з 89. Ц е н а 3 р. 40 к.
Р И С О У Н Ц АН СССР, Свердловск, ГСП-169,
ул. П е р в о м а й с к а я , 91.
Т и п о г р а ф и я изд-ва «Уральский рабочий>,
г. Свердловск, пр. Л е н и н а , 49.
1984
ВВЕДЕНИЕ
Комплексные соединения м е т а л л о в интересны д л я биологии
в разных аспектах. Катионы м е т а л л о в принимают у ч а с т и е в в а ж нейших процессах в о р г а н и з м е : свертывании крови, п о д д е р ж а н и и у р о в н я кровяного д а в л е н и я , проницаемости клеточных м е м б р а н , проведении нервного импульса, о к и с л е н и и и
восстановлении, межклеточном взаимодействии и др. П о л и валентные
м е т а л л ы способны о б р а з о в ы в а т ь у с т о й ч и в ы е
в
растворе комплексные соединения с рядом органических и неорганических анионов, а м ф о т е р н ы х ионов или н е й т р а л ь н ы х мол е к у л (аминокислоты, пептиды, белки, нуклеиновые к и с л о т ы ,
пуриновые и пиримидиновые основания, ф о с ф о р н а я , л и м о н н а я ,
уксусная, молочная, угольная, щ а в е л е в а я к и с л о т ы ) . С т е п е н ь устойчивости т а к и х соединений р а з л и ч н а , неодинакова их р а с т в о римость. З а к о м п л е к с о в а н н ы й м е т а л л м о ж е т быть вытеснен д р у гим катионом, о б л а д а ю щ и м большим сродством к д а н н о м у
лиганду, или ж е он м о ж е т быть «отнят» другим, более м о щ н ы м
чигаидом. Эти процессы о б р а т и м ы , их н а п р а в л е н и е и степень конкурентного з а м е щ е н и я подчиняются з а к о н у действия масс.
Таким образом, в з а и м о о т н о ш е н и я м е ж д у м е т а л л а м и и комплексообразующими в е щ е с т в а м и построены на п о д в и ж н о м равновесии, на строгой г р а д а ц и и сродства, на в з а и м о з а м е н я е м о с т и
их компонентов. Если к этому д о б а в и т ь различную с к о р о с т ь обр а з о в а н и я комплексных соединений, их р а з н у ю р а с т в о р и м о с т ь в
воде, а т а к ж е влияние кислотно-щелочного равновесия к а к на
устойчивость комплекса, т а к и на способность л и г а н д о в к комплексообразованию, то мы получим очень сложную, вместе с
тем строго о р г а н и з о в а н н у ю д и н а м и ч е с к у ю систему.
В органическом, да и в неорганическом мире з н а ч и т е л ь н о
труднее н а з в а т ь простые, чем комплексные соединения. Н а м
к а ж е т с я , что принцип к о м п л е к с о о б р а з о в а н и я , основанный на
о б р а т и м ы х равновесных р е а к ц и я х , протекающих в з а в и с и мости от условий с р а з н о й скоростью и в р а з н ы х н а п р а в лениях,— н а х о д к а д л я ж и в ы х , постоянно о б н о в л я ю щ и х с я систем.
Несомненно, что этот принцип очень ш и р о к о используется в орг а н и з м а х всех уровней д л я процессов обмена, а с л е д о в а т е л ь но, и его взаимоотношений с о к р у ж а ю щ е й средой. П о - в и д и м о м у ,
3
он с ы г р а л первостепенную роль в их формировании и филогенетическом развитии. В течение всей истории живых организмов
система комплексообразующих молекул (биолигандов), присутствующих в клетках, тканях, вероятно, усложнялась, совершенствовалась, специализировалась для каждого вида по-своему, сообразно условиям его существования. Можно с уверенностью
говорить о том, что и клеточные мембраны избрали принцип
комплексообразования в качестве основы механизмов транспорта органических и неорганических ионов.
Исследования в этом направлении позволят подвести общий фундамент под многие пока разрозненные явления живой
природы.
Д р у г а я сторона проблемы имеет более практическую направленность. Речь идет об использовании комплексообразующих
соединений для решения тех или иных задач в области медицины, сельского хозяйства, науки, техники. Наибольший интерес
представляют те комплексообразующие вещества, которые дают
с поливалентными м е т а л л а м и водорастворимые высокоустопчивые хелатные (клешневидные) соединения. К ним в первую
очередь относится класс так называемых комплексонов. Эти соединения применяют: а) для связывания и удаления из системы
(раствора, ткани, организма) токсического или с какой-то стороны интересующего нас катиона металла; б) изменения его поведения в системе; в) повышения всасывания из окружающей
среды в систему; г) подавления химической и биологической активности катиона металла. Так, в медицине комплексоны используют для выведения из организма радиоактивных или токсических тяжелых металлов в случае хронического или аварийного отравления; в сельском хозяйстве — с целью усиления поступления труднорастворимых соединений железа, цинка из почвы в страдающие хлорозом растения; в технике — для растворения накипи в паровых котлах, улучшения качества красок за
счет связывания т я ж е л ы х металлов; в пищевой и фармацевтической промышленности — д л я предотвращения окисления продуктов, лекарственных препаратов; в научных исследованиях —
при изучении роли биологически активных катионов металлов,
а т а к ж е в качестве моделей естественно присутствующих в организме комплексообразующих молекул.
В последние десятилетия резко возросло использование атомной энергии в народном хозяйстве, технике, медицине, науке.
Вместе с тем идет накопление огромного военного потенциала
атомного оружия. Естественно, что все больший процент населения планеты имеет косвенный или непосредственный контакт
с радиоактивными изотопами. Известно, что превышение определенных норм поступления их в организм приводит к развитию
т а к называемой лучевой болезни, злокачественных новообразований, генетических изменений в потомстве.
Радиоактивное излучение и излучатели нашли широкое при4
менение в различных о б л а с т я х науки и техники, особенно в биологии и медицине.
П е р е д относительно молодой радиобиологией, з а н и м а в ш е й ся в основном изучением ответных реакций ж и в ы х о р г а н и з м о в
на воздействие рентгеновских лучей, в о з н и к а л и новые в о п р о с ы ,
с в я з а н н ы е с инкорпорацией с н а ч а л а естественных р а д и о н у к л и дов у р а н а , р а д и я , з а т е м искусственно получаемых р а д и о а к т и в н ы х
изотопов. З а последние 35 лет вместе с мощным р а з в и т и е м а т о м ной промышленности, получением р а д и о а к т и в н ы х п р е п а р а т о в в
чрезвычайно больших количествах происходило н а к о п л е н и е о г ромных м а с с р а д и о а к т и в н ы х отходов производства, в с в я з и с
чем возросла опасность различного рода лучевых п о р а ж е н и й .
Это о б у с л о в и л о практическую необходимость б ы с т р е й ш е г о р а з вития радиобиологии и радиопатологии с целью с о з д а н и я о с н о в
лечения и, в особенности, п р е д у п р е ж д е н и я лучевых п о р а ж е н и й .
Во второй половине 40-х годов в нашей стране б ы л а н а м е чена о б ш и р н а я к о м п л е к с н а я п р о г р а м м а исследований по о б м е н у
р а д и о н у к л и д о в в биосфере, почвах, водоемах, в р а с т и т е л ь н ы х
и ж и в о т н ы х о р г а н и з м а х с целью оценки их опасности, р а з р а б о т ки предельно допустимых концентраций в о к р у ж а ю щ е й с р е д е
( П Д К ) , предельно допустимого с о д е р ж а н и я ( П Д С ) при их и н корпорации о р г а н и з м а м и и предельно допустимых д о з ( П Д Д )
облучения о р г а н и з м а в целом и его отдельных органов и т к а н е й .
П р е ж д е всего с т о я л а з а д а ч а изучения м е т а б о л и з м а р а д и о н у к лидов, поступивших в организм животного р а з н ы м и п у т я м и ,
в разной физико-химической форме. Сюда относятся в о п р о с ы
величины и скорости в с а с ы в а н и я радиоизотопов из места поступления ( к о ж а , п о д к о ж н а я к л е т ч а т к а , м ы ш е ч н а я т к а н ь , б р ю ш н а я
полость, легочная ткань, к и ш е ч н и к ) , д и н а м и к и н а к о п л е н и я и
выделения их о р г а н а м и и т к а н я м и , путей и интенсивности в ы д е ления из о р г а н и з м а ; н а р я д у с т а к о й « м а к р о р а з в е д к о й » , необхог
димо б ы л о исследовать и м и к р о р а с п р е д е л е н и е и з л у ч а т е л е й в
т к а н я х , т а к как н е р а в н о м е р н а я их л о к а л и з а ц и я могла о б у с л о в и т ь
преимущественное облучение определенных структур, в о с о б е н ности а л ь ф а - ч а с т и ц а м и . Выполнение этой з а д а ч и п о з в о л я л о в ы вести о б щ и е закономерности м е т а б о л и з м а р а д и о н у к л и д о в , созд а т ь представления об основных м е х а н и з м а х , л е ж а щ и х в основе:
к а к общности, т а к и особенностей обмена р а з л и ч н ы х нуклидов;,
с а м а ж е к а р т и н а поведения я в л я л а с ь основой при и з у ч е н и и
токсикологии излучателей.
Токсикологические исследования со своей стороны п р и з в а н ы
с л у ж и т ь основой д л я р а з р а б о т к и научно обоснованных П Д К »
П Д С , П Д Д . Они т а к ж е о х в а т ы в а ю т обширный перечень в о п р о сов: о с т р а я , подострая и хроническая токсичность (ЛД5о% к р а з ным с р о к а м , Л В 5 0 % ) , степень п о р а ж е н и я основных р а д и о ч у в с т вительных органов и т к а н е й (желудочно-кишечный т р а к т , к о с т ный м о з г ) , клинические симптомы, о т д а л е н н ы е последствия (нов о о б р а з о в а н и я , генетические изменения в потомстве).
&
Наконец, третья крупная задача сводилась к поиску методов
и средств профилактики и лечения отравлений радионуклидами.
•Само собою разумеется, что наиболее важными являются мер о п р и я т и я по предотвращению возможности поступления радиоа к т и в н ы х изотопов в организм, будь то с вдыхаемым воздухом,
«с пищей или через кожу. Здесь техника безопасности разработ а н а наиболее четко, и при строгом выполнении ее требований
человек практически гарантирован от опасности. И все ж е в
мировой литературе описаны сотни случаев з а р а ж е н и я , в основном 2 3 9 Ри, при ранении рук во время работы с ампулами, содерж а щ и м и радиоактивность, или другими предметами, используе м ы м и в атомной промышленности [91, 399], имеются т а к ж е
с л у ч а и ингаляторного з а р а ж е н и я [399].
Всосавшиеся из кишечника, легочной, мышечной или подк о ж н о й тканей радионуклиды поступают в кровяное русло, депонируются во внутренних органах, вызывая поражение и гибель,
в особенности высокочувствительных к альфа-, бета- и гаммаизлучению клеток костного мозга, слизистой кишечника, сперматогенного эпителия.
Естественно, что единственным эффективным способом борьб ы с излучателями является быстрейшее их удаление из организма.
Санитарные требования к работам с токсическими, по нерад и о а к т и в н ы м и веществами нарушаются значительно чаще и в
б о л ь ш е й мере, а потому число людей с ртутными, свинцовыми,
марганцевыми, бериллиевыми, урановыми отравлениями достаточно высоко во всем мире. Поскольку радиоактивные и стабильные изотопы химических элементов при прочих равных условиях
практически не отличаются по своему поведению в организме,
методы профилактики и лечения д о л ж н ы быть в обоих случаях
в принципе одинаковыми. Но имеется и существенное различие,
т а к как токсичность стабильных изотопов тяжелых металлов—
химического порядка; она обусловлена химическим взаимодействием их катионов с биологически важными молекулами, что
приводит к нарушению нормальных функций этих молекул. Отс ю д а следует иная возможность терапии—введение в организм
веществ, образующих с катионами тяжелых металлов нерастворимые, а значит, и нетоксичные соединения; эти «осадки» депонируются в тканях н могут годами не проявлять биологической
активности. Таким образом, при отравлении стабильными металл а м и допустимы и паллиативные средства, при отравлении рад и о н у к л и д а м и — только удаление причины, т. е. каузальная, этол о г и ч е с к а я терапия.
Д о середины XX в. именно паллиативные мероприятия, например при ртутных и свинцовых отравлениях, были единственно
действенными. Л и ш ь с внедрением в практику мощных комплексообразующих средств ( Б А Л , ЭДТА) появились реальные над е ж д ы на возможность удаления из организма токсических ста6
бильных и радиоактивных металлов. Однако и теперь, после
30 лет интенсивных исследований нескольких сотен комплексообразователей, нет оснований в ряде случаев д л я особого
оптимизма. И дело здесь не в недостаточной мощности препаратов, а в том, что тот ж е принцип комплексообразования,
который используется для ускорения выведения токсических
металлов, заложен практически во всех звеньях обмена в е щ е с т в
в организме. Вводя комплексон в кровь, мы «обрекаем» его
на борьбу с естественно присутствующими в организме биолигандами за токсический металл. Не о б л а д а я строгой и з б и р а тельностью, комплексон свяжет и выведет через почки определенный набор катионов, среди которых будет и интересующий
нас токсический агент, чем нанесет некоторый вред о р г а н и з м у .
Естественно, встает вопрос о селективных комплексонах. Это в
настоящий момент — главная задача, стоящая перед х и м и к а м и
и биологами, с решением которой отпадут многие ограничения
в применении комплексонотерапии.
Д р у г а я проблема связана с тем, что комплексоны я в л я ю т ся многозарядными анионами и как таковые не способны проникать через клеточные мембраны [341, 399]. Поэтому д л я них
доступна лишь та доля металла, которая в данный момент находится во внеклеточном пространстве — в межтканевой ж и д к о с т и ,
в крови, на клеточных и неклеточных поверхностях тканей. М н о го усилий положено исследователями в создании или отыскании
подходящих природных липофильных комплексообразующих молекул, способных проникать внутрь клетки, очищая ее от токсического агента. Здесь имеются определенные успехи и, к а к обычно, серьезные проблемы.
Знание характера поведения токсических химических элементов, в особенности поливалентных металлов, с к о т о р ы м и
комплексоны образуют хелатные (клешневидные) комплексы,
представление о типах связи их с биосубстратами помогают
направить поиск профилактических и лечебных мероприятий по
наиболее рациональному пути. Поэтому кажется необходимым
рассмотреть хотя бы основные положения обмена наиболее в а ж ных в токсикологическом вообще и радиотоксикологическом отношении металлов.
Известно, что большинство тяжелых металлов при рН, свойственном крови и межтканевой жидкости, переходит в гидроокисное состояние и может образовывать коллоидные ч а с т и ц ы
разной крупности. С одной стороны, коллоидная форма м е т а л лов ведет себя в организме отлично от катионной, а с другой —
она физико-химически малодоступна для реакций комплексообразования как с естественно присутствующими в о р г а н и з м е
биолигандами, так и с инкорпорируемыми искусственными комплексонами (хелантами). В монографии даны лишь те сведения
химического порядка, которые позволят неспециалисту критически отнестись к трактовке биологического материала. Иссле7
д о в а н и я носят экспериментальный характер, что соответствует
п р о ф и л ю работы авторов. Частично охвачены описанные в литер а т у р е случаи лечения людей комплексонами, но это далеко не
исчерпывает обширной клинической литературы, опубликованн о й в медицинских научных ж у р н а л а х .
Хотя, к а к у ж е было отмечено, ведущую роль в борьбе с отр а в л е н и я м и призвана играть профилактика, и в частности предо т в р а щ е н и е всасывания токсического металла в кровь, мы почт и не касаемся данной проблемы, ограничиваясь ускорением выведения токсических металлов из организма.
1. Э К С К У Р С В И С Т О Р И Ю
И с т о р и я отравлений т я ж е л ы м и м е т а л л а м и , очевидно, у х о д и т
своими к о р н я м и в те д а л е к и е в р е м е н а , когда человек в п е р в ы е
приступил к м е т а л л у р г и ч е с к о м у производству на с а м о м п е р в о бытном уровне. С к о л ь к о веков понадобилось д л я того, ч т о б ы
люди научились р а с п о з н а в а т ь случаи о т р а в л е н и я и п о п ы т а л и с ь
их лечить, к а к и м б ы л о лечение в древности, мы едва л и у з н а ем. М о ж н о сослаться на обстоятельный обзор Ф. Ф л ю р и [474J
по свинцовым о т р а в л е н и я м , где он, в свою очередь, с с ы л а е т с я
на классический т р у д Т а н к е р е л я де П л а н ш а , и з д а н н ы й в П а р и ж е в 1839 г. Е щ е греки и р и м л я н е п р и м е н я л и с л а б и т е л ь н ы е
средства при свинцовых отравлениях. Великий т а д ж и к с к и й ученый Авиценна использовал д л я лечения мочегонные с р е д с т в а .
В XVIII в. с т а л и применять тио- и с у л ь ф о п р е п а р а т ы , о б р а з у ющие с т я ж е л ы м и м е т а л л а м и н е р а с т в о р и м ы е
соединения,
с целью п р е д о т в р а щ е н и я в с а с ы в а н и я их из ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н о г о
т р а к т а . П о з ж е , в 1849 г., М е л ь з е н с (цит. по [474]) п р е д л о ж и л
д л я этих целей йодистый калий, который з а н я л прочное м е с т о
в т е р а п и и ртутного и свинцового отравлений. Этот п р е п а р а т
п о в ы ш а л растворимость соединений м е т а л л а и его в ы д е л е н и е изо р г а н и з м а , но вместе с тем в ы з ы в а л вспышки острых с и м п т о м о в
отравления, что з а с т а в и л о опять вернуться к т и о с у л ь ф а т у н а т рия ( С а б б а т а н и , 1904; цит. по [ 4 7 4 ] ) . Впоследствии о к а з а л о с ь , ,
что йодиды и т и о с у л ь ф а т о б р а з у ю т с т я ж е л ы м и м е т а л л а м и к о м плексные соединения, но тогда это их свойство не б ы л о и з в е с т н о .
С конца прошлого века широко испытываются р а з н о о б р а з н ы е
пути ускорения в ы д е л е н и я инкорпорированных токсических металлов. З д е с ь и с т и м у л я ц и я общего обмена п р е п а р а т а м и й о д а ,
серы, световыми в а н н а м и и другими физическими м е т о д а м и , и
усиление м е т а б о л и з м а костной т к а н и при помощи богатой к а л ь цием диеты, и д е к а л ь ц и н а ц и я скелета бедной к а л ь ц и е м д и е т о й
в сочетании с м а с с и в н ы м и д о з а м и витамина D и гормона п а р а щ и т о в и д н ы х ж е л е з , и воздействие на кислотно-щелочное р а в новесие о р г а н и з м а . Н а к о н е ц , опять в о з в р а щ а ю т с я к д р е в н и м
с л а б и т е л ь н ы м и мочегонным средствам. Кстати, эти м е т о д ы
находились на в о о р у ж е н и и медиков вплоть до н а ч а л а 50-х годов нашего века.
В 1924—1926 гг. ф р а н ц у з с к и е исследователи [305] с о о б щ и л и
о слабом повышении выделения свинца после применения ц и 9-
т р а т а натрия, который вызывал подщелачивание крови; полученные результаты не превышали эффекта от хлористого аммония, бикарбоната натрия, а т а к ж е от больших доз соляной и
фосфорной кислот, вызывающих, наоборот, подкисление крови.
Причиной повышения выделения они считали растворение фосф а т о в свинца.
В 1941 — 1943 гг. С. Кити и Т. Летонов т а к ж е изучали в экс п е р и м е н т е и применили в клинике цитрат натрия, причем наб л ю д а л и значительное, статистически достоверное, повышение
в ы д е л е н и я свинца с мочой и калом у девяти пациентов с хроническим свинцовым отравлением
[561, 562, 581]. С. Кити
[560] рассчитал равновесное состояние комплекса Pb-цитрат в
у с л о в и я х организма с учетом концентрации ионов кальция и
лимонной кислоты в сыворотке крови. Расчеты привели его к
выводу о том, что лимонная кислота может служить естественным механизмом очистки организма от свинца; повышение ее
концентрации в крови должно увеличивать выделение этого токсического металла с мочой. Это первая работа, где был четко
поставлен вопрос о применении принципа комплексообразовании
д л я ускорения выведения токсического металла из организма.
В 1945 г. Р. А. Питере, Л . А. Стокен и Р. Томпсон ввели в
терапию
мышьяковых отравлений
2,3-димеркаптопропанол
( Б А Л ) , содержащий две сульфгидрильные группы, обладающие
особо выраженным сродством к катионам мышьяка. Установленн а я вскоре способность этого препарата образовывать раствор и м ы е клешневидные комплексы с рядом других катионов была
использована в эксперименте и клинике. Большинство авторов
н а б л ю д а л о резкое улучшение симптомов отравления мышьяком,
свинцом, кадмием, медью, а т а к ж е повышение их выделения из
о р г а н и з м а ; другие отрицали его благотворное влияние, а нек о т о р ы е у к а з ы в а л и д а ж е на усиление токсических явлений.
В 1947 г. Д ж . Шуберт [746] показал, что инъекция нитратного комплекса циркония значительно повышает выделение плут о н и я из организма, а позже ,[747] установил то ж е и на итт р и и . В 1949 г. А. 3. Кач, Г. И. Борн, Д . И. Семенов (цит. по
[206]) нашли, что лимонная кислота резко повышает всасывание 234 Th из подкожной клетчатки, меняет его ретикулоэндотел и а л ь н ы й тип распределения на скелетный, но не ускоряет выд е л е н и е из организма.
Следующим этапом, совершившим коренной поворот в тер а п и и отравлений т я ж е л ы м и металлами и радионуклидами, был о применение к о м п л е к с о н о в , которые в конце 30-х — нач а л е 40-х годов использовались в технической химии как вещества, у д а л я ю щ и е ионы С а 2 + из раствора. Впервые комплексом
Э Д Т А был применен в биологических целях в 1942 г. [459] для
предотвращения свертывания крови, т. е. т а к ж е в качестве вещества, связывающего С а 2 + . При этом установлено, что высокие
д о з ы препарата вызывают у кролика судороги, очевидно, вслед10
ствие снижения уровня кальция в крови. Однако работа прошла незамеченной. Д а и не она направила мысль биологов использовать ЭДТА для ускорения выделения излучателей из организма. Ведь тот факт, что вещество связывает С а 2 + крови и
вызывает судороги, мог, скорее, оттолкнуть от него исследователей. Обычная д л я мышления рутина ассоциировала к о м п л е к соны обязательно с кальцием. В этом плане проводились все
последующие работы вплоть до начала 50-х годов [428, 459,
564, 691, 697, 702]. Отсутствовало главное звено идеи, а именно, что ЭДТА образует растворимые в воде, стойкие в нейтральной среде хелаты с разными поливалентными м е т а л л а м и , и
это может способствовать повышению их фильтрации через почки. Основную роль сыграли работы Г. Шварценбаха и его сотрудников (1945—1948 гг.), где были описаны свойства р я д а
комплексонов, определена устойчивость их хелатов с некоторыми металлами.
В начале 1950 г. в нашей лаборатории Г. Э. Пани синтезировал по имевшейся в литературе прописи трех- и четырехнатриевые соли ЭДТА; А. 3. Кач, затем И. П. Трегубенко провели
первые биологические испытания по токсичности и в о з д е й с т в и ю
ЭДТА, НТА, ГМФ и ряда фосфатов на поведение 8 9 Sr, 1 4 I Ce r
239
Pu. В 1951 г. Ю. И. Москалев изучил влияние ЭДТА на в ы д е ление 1I0 La, а Д . И. Семенов — н а обмен 91Y, 2 1 0 Pb, 2 , 0 Bi, 6 5 Zn и
неразделенного раствора осколков урана [195, 206, 232].
В зарубежной литературе первые краткие сведения о применении ЭДТА для выведения плутония и иттрия появились в
1952 г. [484]. З а т е м последовал ряд интересных работ Б е л к н а па [324, 325], Бесмана [331], Формана [482—484, 486, 488,
495], М. Рубина [726] и других исследователей.
Таким о б р а зом, практически одновременно и независимо комплексоны б ы л и
впервые применены для выведения токсических т я ж е л ы х м е т а л лов и излучателей в С С С Р и США, а вскоре и в других странах: Швейцарии [327—330], Ф Р Г [375—378], Франции [308, 309,
427], Италии [347], Ч С С Р [224, 857—859], Румынии [694],
Следует заметить, что история биологического и медицинского использования комплексонов излагается разными а в т о р а м и
неоднозначно. В иностранной литературе принято ссылаться н а
«личное сообщение автора», причем, когда это вызвано соображениями приоритета, приводится и точная дата сообщения.
С одной стороны, это — дань этике, но с другой — ставит в неравное положение исследователей тех стран, где такие ссылки не
приняты. Мартелл и Кальвин [605, с. 509] указывают, что в
частном разговоре в мае 1949 г. американский химик Ф. Б е р с у орт впервые предложил выводить металлы из организма при помощи кальциевых хелатов. Эту ссылку затем приводит Ш у б е р г
в обзорной работе [750]; одновременно он ссылается и на з а крытые работы Скотта, Кроулея, Формана, выполненные в
1949 г., в которых была сопоставлена эффективность р я д а при11
родных кислот, а т а к ж е Б А Л и ЭДТА в выведении редкоземельн ы х радиоизотопов. М. Рубин [724] сообщает, что еще в 1948 г.
Б е р с у о р т предложил изучить на животных токсичность ЭДТА,
т а к к а к этот препарат перспективен в пищевой промышленности.
Н е т необходимости приводить многочисленные ссылки на час т н ы е сообщения. В а ж н о подчеркнуть, какое большое значение
п р и д а в а л и американские исследователи приоритету в этой области.
С 1956 г. начали публиковать свои работы А. 3. Кач [375,
376] и И. П. Трегубенко [232]. В 1957 г. часть ранее проведенн ы х исследований вошла в «Сборник работ лаборатории биофиз и к и » [195, 206], а годом позже появилась первая отечественная
м о н о г р а ф и я В. С. Б а л а б у х и и Г. Е. Фрадкина [22|. Затем пос л е д о в а л и и другие работы [8, 18, 20, 85, 395, 399]. В настоящ е е время количество работ по изучению и использованию комплексонов в биологии и медицине измеряется несколькими тыс я ч а м и . М ы стремились ограничиться неким оптимумом опуб л и к о в а н н ы х работ. От этого страдает полнота охвата проблемы, но таков удел любой монографии.
\
2. Х И М И Я К О М П Л Е К С Н Ы Х
СОЕДИНЕНИЙ
2.1. КРАТКАЯ ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА
П р о с л е ж и в а я историю координационной химии, А. А. Г р и н берг [60] отмечает: «Комплексные соединения п е р в о н а ч а л ь н о
изучались преимущественно в с к а н д и н а в с к и х с т р а н а х . В к о н ц е
XIX в. центр ... переместился в л а б о р а т о р и ю В е р н е р а ( Ц ю р и х ) » .
А л ь ф р е д Вернер (1866—1919 гг.) и явился о с н о в о п о л о ж н и к о м
современного учения о комплексных соединениях.
Большой
в к л а д в это учение внесли крупнейший русский х и м и к Л . А. Ч у гаев и его ученики — а к а д е м и к и В. Г. Хлопин, И. И. Ч е р н я е в ,
А. А. Гринберг. Особого р а з в и т и я х и м и я к о м п л е к с н ы х соединений достигла в последние 30 лет. Н е м а л а я з а с л у г а в этом
т а к ж е цюрихской школы, в о з г л а в л я е м о й Герольдом Ш в а р ц е н бахом.
Циклические соединения, в которых м е т а л л с в я з а н д в у м я
или более донорными группами одной м о л е к у л ы или иона, у д а ч но были н а з в а н ы М о р г а н о м и Д р ю х е л а т н ы м и ( к л е ш н е в и д н ы м и ) , а обширную группу а м и н о п о л и к а р б о н о в ы х кислот, которые м о ж н о р а с с м а т р и в а т ь к а к производные хорошо известной
а - а м и н о к и с л о т ы глицина, Г. Ш в а р ц е н б а х в 1945 г. н а з в а л
комплексонами. Простейшей из них я в л я е т с я и м и н о д и у к с у с н а я
кислота ( И Д А ) — H N ( С Н 2 С О О Н ) 2 . Н о первый номер среди
комплексонов был присвоен с л е д у ю щ е м у за И Д А а н а л о г у ,
и м е ю щ е м у у ж е не две, а три ацетатные группы,— н и т р и л о т р и уксусной кислоте (НТА, комплексон I, N ( C H 2 C O O H ) 3 ) . Э т а
кислота и ее с е р е б р я н а я соль известны еще с 1862 г. (цит.
по [ 1 6 9 ] ) . Однако н а и б о л е е ш и р о к у ю известность п р и о б р е л а
э т и л е н д и а м и н т е т р а у к с у с н а я к и с л о т а (комплексон II, Э Д Т А , хелатон-2,
Enta)
с
четырьмя
ацетатными
группировками
( C H 2 N ( C H 2 C O O H ) 2 ) 2 , ее д в у н а т р и е в а я Ыа 2 4 -ЭДТА ( к о м п л е к сон III, хелатон-3) и т е т р а н а т р и е в а я Ыа 2 -ЭДТА (версен, секвестрен) соли.
В конце 1936 г. Р . Фикк и Г. Ульрих, сотрудники н е м е ц к о й
ф и р м ы «И. Г. Фарбениндустри», з а п а т е н т о в а л и
нитрилотриуксусную, э т и л е н д и а м и н т е т р а у к с у с н у ю кислоты и их н а т р и е в ы е
соли, о т л и ч а ю щ и е с я высокой способностью о б р а з о в ы в а т ь р а с 13
творимые, устойчивые в щелочной среде комплексные соединения с кальцием и магнием. Оба вещества под торговым названием «Трилон-А» и «Трилон-Б» нашли широкое применение для
умягчения жесткой (содержащей соли кальция) воды, растворения накипи в паровых котлах, в красильной промышленности,
а т а к ж е в качестве детергента.
Впервые П. Пфайффер и В. Офферман в 1942 г. высказали
предположение, что выраженная способность этих веществ
устранять кальций из воды и медь из пряжи, возможно, обусловлена образованием комплексных солей, т. е. в то время отсутствовали данные об их комплексообразующих свойствах. Тем
более удивительно, что в том же 1942 г. X. Диккергофф предлож и л [459] трилон-Б для предотвращения свертывания крови
ин витро вместо ранее применявшегося цитрата натрия, комплексующие свойства которого были уже хорошо известны.
П о з ж е Г. Шварценбах к классу комплексонов отнес соединения с карбоксиалкильными, алкилфосфоновыми, алкилсульфоновыми группами вместо ацетатных. С 1955 г. к ним добавились
диэтилентриаминпентауксусная [895, 896], триэтилентетрамингексауксусная
[66], полиэтиленполиаминполиуксусная
[243]
кислоты, комплексоны, содержащие гетероатомы (серу, кислород, азот) в углеводородной цепи (МЭИДА, ДЭСТА, ДЭЭТА),
а т а к ж е циклические радикалы (УДА, ЦГИДА, ЦГДТА,
Д М П Т А , см. табл. 3).
Широкие исследования физико-химических свойств перечисленных соединений и ряда новых производных выполнены
в нашей стране [18, 21, 28, 66, 96, 166, 243]. Назовем некоторые
из них:
полиэтиленполиаминполиацетат — ПЭПАПА [243]:
НООС-Н2С\
НООС-Н2С/
Г—СН2—-СН2—N—~
~ L
НООС-Н2С
Jn
CH 2 -CH.,N
/СН2-СООН
ч
СН2-СООН
этилендиаминэтансульфокислоты - - ЭДСК:
3
(R=(CH 2 ) 2 S0 3 H, СН 2 Р0 3 Н 2 , СН 2 СООН);
N-CH-CHA-N
\
R
'4
I
соон
алифатические димеркаптокарбоновые кислоты — ДМК:
Н О О С - С Н - ( С Н о)„ - С Н - С О О Н
SH
14
SH
производные
иминодиацетатг
ряда [56]:
окситрифенилметанового
Ri
/R,
I
,—с
I X
H C - O - R . ^ V
\
4
ОН;
/СН2СООН\
CH2-N<CH2COOH);
R2=H,
r2
\\
R,
Ri
производные амино- и диаминопиридинового рядов [28]:
R
( R = H , N — (СН2СООН)2;
R'
X
If
R
окси- и сульфозамещенные ЭДТА [165]:
Н О О С - С Н .2
НООС-СН2
x
N-CH
2
-ch-CH
2
'СН -СООН
- N / c 9^ _ c o o h
ОН
ОДПТА (см. табл. 3)
НООС-СН2\
/СН2-СООН
/ N _ C H 2 _ ( H
H00C-CH
[ ~N\CH2-C00H
I ,9//
сн9
S0 3 H
При раннем применении ПЭПАПА превосходит все испытанные комплексоны [243, 254] в выведении свинца ( 7 6 % ) и
церия (83 % ) , а по иттрию уступает (82 %) лишь Д Т П А (соответственно 73, 81 и 9 3 % ) . Отсроченное на неделю применение
ПЭПАПА менее эффективно, особенно в отношении церия
( 2 , 2 % ) , чем Д Т П А ( 6 , 4 % ) . Э Д С К и Д М К повышают выделение иттрия с мочой максимум до 5 0 % . Из производных окситрифенилметанового ряда наибольший интерес представляет
вещество, обозначенное как В-11: 3,3', 5,5'-тетра-[ (N, N',
N", Ы"'-дикарбоксиметил) -аминометил] -4,4'-диокситрифенилметан, который повысил выделение иттрия до 83 % и церия до
6 6 % ; другие производные (В-9, 15-Р) тоже вызывают опреде15
ленный интерес [56]. Из производных пиридина лучшим был
2,6-диаминометилпиридинтетраацетат [28], повысивший выделение иттрия с мочой с 12,4 до 8 3 , 4 % , т. е. в большей степени,
чем ЭДТА. Сульфопроизводное ЭДТА оказалось менее эффективным в выведении церия ( 2 0 , 3 % ) , тогда как оксипроизводное (ОДПТА) вывело 52,5 %, т. е. больше, чем ЭДТА
(34,4 % ) .
Некоторые соединения, не относящиеся к классу «комплексонов», подробно изучены при отравлениях тяжелыми металлами
и радиоактивными изотопами. Следует упомянуть хорошо известные БАЛ и унитиол [51—53, 68, 162, 371, 441, 535, 618, 710,
732, 831], которые сыграли важную роль в лечении мышьяковых, ртутных и других отравлений:
н н н
I I !
НС-С-СОН
I I I
SH S H H
БАЛ
н
н н
I l l
НС-С-С—SOjNa,
I I I
SH SHH
унитиол
Некоторый интерес с точки зрения воздействия на метаболизм
костной ткани могут представлять алкилидендифосфоновые кислоты, образующие относительно устойчивые комплексы с поливалентными металлами, в частности бериллием, медью, алюминием.
В отличие от пирофосфатов эти кислоты устойчивы к гидролизу
благодаря большей прочности связи Р—С—Р.
К классу природных соединений, образующих хелаты с металлами, относятся антибиотики, и в частности испытанные при
ряде отравлений пеницилламин и тетрациклин [301, 339, 457,
681, 743, 765, 894]:
СН 3 СН 3
-ОН
СН 3 Н О
I
I II
СН3-С~С-С-ОН
I I
SHNH 2
пеницилламин
-C-NH2
II
о
тетрациклин
Но, пожалуй, наиболее интересны, ввиду своей высокой специфичности, тетрамерные катехоиламиды [455, 814, 910], а также
десферриоксамин и его производные [287, 334, 343, 558, 615, 644,
16
675, 714, 771, 80
849, 869, 314, 358, 368, 695, 890, 915], избирательно связыва щие Fe 3 + и Р и 4 + :
хОН
M0 3 S
мо3и
ОН M0 3 s 4
ОН MO,S 4
^он
с=о
I
NH
I
с=о
I
(СН2)„
линейный тетракатехоиламид,
п=2—4, т =3, 4
СН,
I
с=о
NOH
с=о
I
NH
(СН2)„
где
М — калий
с=о
с=о
с=о
I
I
NOH
(СН2)5
или
I
N'H
Ч
Х
(СН2)
,он
NOH
\
/
десферриоксамин (ДФОА)
натрий,
NH,
/ "
По-видимому, можно ожидать хороших результатов в отношении некоторых излучателей, как, например, цезий, стронций, от
краун-эфиров [154] и криптандов [319, 628, 629, 870]:
1
I
О
О
О
СК
краун-эфир
f
" \
0
/
\ о У
м
2. 2, 2-криптанд
В зависимости от структуры полость молекулы м о ж е т иметь
разный диаметр, что обусловливает их избирательность к определенным катионам. К а к правило, краун-эфиры д а ю т н а и б о л е е
стойкие комплексы с калием; кроме того, растворимость их в
воде ничтожна. Возникает серьезная з а д а ч а такого изменения
структуры соединения, которое позволяло бы предпочтительное
встраивание иона цезия
(ионный радиус 1,69 А) перед ионом
о
калия (1,33 А ) . Криптанды пока что единственные соединения
наряду с поли- и метафосфатами, о б л а д а ю щ и е большим сродством со стронцием, чем с кальцием.
З а к а з 89
17
2.2. ПОВЕДЕНИЕ КОМПЛЕКСОНОВ
В ВОДНОМ РАСТВОРЕ
Комплексоны являются слабыми многоосновными аминополиуксусными кислотами. В воде они частично распадаются на
ионы согласно законам электролитической диссоциации:
НаА-^аН++Аа-
(1)
Процесс диссоциации обратим, подчиняется закону действия
масс, выражающемуся в том, что повышение концентрации
ионов Н + тормозит распад молекул кислоты, а повышение рН,
наоборот, способствует диссоциации, т. е. сдвигу реакции (1) вправо.
Поскольку речь идет о многоосновных кислотах, диссоциация
их протекает ступенчато при подщелачивании раствора:
Н а А——->H a _iA — ———>Н а _ а А 2 — —... - > А - .
(2)
Соотношение между протонированными в разной степени формами комплексона зависит от рН раствора и величины констант
кислотной ионизации (диссоциации):
[На-,АНН] к
_[На—оА] • |Н]
[А] • [Н]
к
A a (
W
"-1)_
[НаА]
' А а ( - » ) - [Н а _ 1 А] '
[НА] - '
Если рН раствора численно равен рДа одного из приведенных равновесий, то форм комплексона, изображенных в числител е и знаменателе, будет поровну (размерность К& — м о л ь - л - 1 ) .
В кислой среде комплексоны практически нерастворимы;
при подщелачивании сперва отщепляются (диссоциируют) прот о н ы от более кислых (карбоксильных, фосфоновых, сульфоновых) групп нейтральной молекулы, имеющей в растворе, по-вид и м о м у , бетаиновую структуру [169], какой она изображена
ниже, а затем от более основных (имино-, гидрокси-, сульфог р у п п ) . Например, кислотную диссоциацию Н 4 ЭДТА можно
представить следующим образом:
НООС-СН.,ч
/СНг-СОО+
+
HN-CH3-CH2-NH
-оос-сн/
х
—2Н +
СН2-СООН
-ООС-СН2\
/СН2-СОО+
+
—2Н +
HN-CH2-CH2-NH
(pKa„=6.ll; рКа1=10.17)
х
-оос-сн/
сн 2 -соо-OOC-CH2s4
уСН.-СООN-CH2-CH2-N
-ООС-СН2/
18
.
\СН2-С,00-
(4)
V
Таблица
1
Соотношение протонированных в разной степени
форм комггяексонов при рН 7,4
ЭДТА
\
\
0,16
10,17
94,97
НА
6,11
4,87
2,68
ю-4
Н3А
2,0
4.10-Ю
ю-3
3,53
2,42
94,67
8,53
1,8
ю-3
10-е
4,28
0,07
2,65
Ю-9
1,82
—
2,792
93,01
96,46
2,76
—
Н5А
LogaH
6,91
3,51
5,33
ю-3
V
10-3
6- Ю—3
10,45
8,84
4
%
Р*а
0,03
9,47
\
6,15
Н2А
Н4А
\
К 4
ДТПА
%
%
% V
А
ДЭЭТА
ЦГДТА
Н ; .А
—
5, 023
—
3, 526
Ю-12
L21
V
С учетом реакций (2) по уравнениям (3) рассчитывают соотношение разных форм комплексона по степени депротонизации при
нужном рН среды. Расчет основан на уравнении материального
баланса, которое для четырехзарядной кислоты А 0 имеет следующий вид (для упрощения заряды ионов не приводятся):
А0=А+НА+Н2А+Н3А+Н4А.
(5)
Подставляя выражения для каждой формы из уравнений (3),
получаем так называемый коэффициент распределения депротонированных форм комплексона а н :
а Н = 1 + [ Н ] /Ca4+[H] 2 /C a4 /Ca3+[H] 3 /C a4 /Ca 3 /Ca a +[Hf/C a4 /Ca 3 /Ca 3 /Cal, (6)
откуда А = А 0 / а н .
С биологической точки зрения наибольший интерес представляет состояние комплексонов при р Н крови и м е ж т к а н е в о й
жидкости. В табл. 1 приведены последовательные константы
кислотной ионизации (в отрицательных логарифмах) д л я наиболее широко используемых в экспериментах и практике комплексонов, а т а к ж е рассчитанный по ним процент отдельных
депротонированных форм при рН 7,4. К а к видно из приведенных расчетов, основными формами в физиологических условиях
будут однопротонированные Н Э Д Т А 3 - , Н Ц Г Д Т А 3 - (по 9 5 % )
и двухпротонированные Н 2 ДЭЭТА 2 ~ ( 9 6 % ) , Н 2 ДТПА 3 ~ ( 9 3 % ) .
Полностью свободная форма А а ~ составит соответственно 1/620,
1/105000, 1/3400 и 1/16000 долю от общего количества взятого
комплексона.
П о к а з а н о [268], что комплексообразующей способностью обл а д а ю т формы А, НА и НгА. Однако реакции катиона м е т а л л а
со второй и третьей формами протекают с более высокими
энергетическими затратами, статистически менее вероятны, т а к
2*
19
к а к здесь происходит не свободное комплексование, а конкурентное вытеснение протона катионом металла.
В ряде случаев можно снизить основность последних ступеней кислотной диссоциации молекулы. Например, гетероциклический аналог Э Д Т А 2,5-бис(аминометил) тетрагидроксифуранN, N, N', N'-тетрауксусная кислота [664] имеет низкое значение pKai равновесия (Н) • ( А ) / ( Н А ) , равное 8,95. Однако ввиду
высокой р/Са2 (т. е. предпоследней ступени диссоциации), равной
8,67, основной формой этого соединения при р Н 7,4 будет
Н 2 А 2 - = 9 4 , 8 %. Из данного примера видно, что высокий процент
полностью депротонированного лиганда дают соединения, у которых достаточно низки р/<а двух последних ступеней кислотной
диссоциации. Но в стремлении к низким р/Са следует помнить,
что чем выше основность лиганда, тем устойчивее образуемые
им комплексы с металлами [421, 769, 770]. Это и понятно,
т а к как Н+ в данном случае является равноправным с катионами металлов, и чем крепче связь иминогрупп с ним, тем крепче
она будет и с поливалентным металлом.
2.3. ПОВЕДЕНИЕ КАТИОНОВ МЕТАЛЛОВ
В ВОДНОМ РАСТВОРЕ
Р е а к ц и я между металлом и лигандом в водном
обычно записывается упрощенно:
растворе
Мл++Аа--*МАл-а.
Но, по существующим представлениям, катион металла своим
положительным электрическим зарядом притягивает отрицательный полюс нескольких близрасположенных дипольных мол е к у л воды, вследствие чего образуется т а к н а з ы в а е м а я гидратн а я оболочка ( р у б а ш к а ) . Чем выше з а р я д катиона металла,
тем крепче образовавшийся гидрат, тем толще слой ориентированных молекул воды. Число присоединенных молекул зависит
от координационного числа (к. ч.) или лигандности катиона,
а она, в свою очередь, определяется размерами катиона
(см. табл. 4). То ж е происходит и с анионами (например, отрицательно з а р я ж е н н ы м и л и г а н д а м и ) , к которым диполи воды
ориентируются своими положительными концами. Поливалентные металлы, помимо того, могут быть еще и гидроксилированы,
причем группы О Н - заменяют соответствующее число молекул
воды. Этот процесс в ы р а ж е н тем сильнее, чем выше заряд катиона и рН раствора. Анион лиганда способен присоединять,
наоборот, ионы водорода, и тем активнее, чем слабее кислотные
свойства лиганда и ниже р Н раствора.
Поэтому в зависимости от гидролитической способности мет а л л а , концентрации и мощности комплексона, рН раствора
р е а к ц и я может пойти к а к в сторону гидролиза катиона, так и
в сторону образования хелатного комплекса, причем из гидрат20
ной оболочки будет вытеснено число молекул воды, соответствующее дентатнооти комплексона:
+А
[М(Н20)а_дА] +
дН20
2.4. ОБРАЗОВАНИЕ ХЕЛАТОВ МЕТАЛЛОВ
В РАСТВОРЕ
Часть металла может остаться в виде недиссоциированной
соли в растворе, катионы могут быть ассоциированы в ионные
пары, окружены гидратным слоем. Эта часть может не принимать участия в случайных эффективных столкновениях с анионом лиганда. То же относится и к лиганду. Поэтому в физической химии комплексных соединений выделяют два типа равновесий: концентрационное, учитывающее
общие
количества
внесенных в реакционную систему компонентов (тогда и константа устойчивости, нестойкости, диссоциации, равновесия
называется концентрационной, классической или к а ж у щ е й с я ) ,
и термодинамическое, учитывающее только ту долю катиона и
аниона, которая активно участвует в реакции комплексообразования (термодинамическая константа устойчивости, нестойкости,
диссоциации, равновесия).
В общем случае реакцию комплексообразования м о ж н о записать в виде
М + 2 Н;А
2 М(ОН) ; Н г А,
так как могут образоваться нормальные МА, протонированные
МН*А и гидроксилированные М(ОН) ; А комплексы, а незакомплексованный лиганд может находиться в растворе в разной степени
протонизации (А, НА, Н 2 А . . . ) . Тогда равновесие реакции выражается через концентрационную константу устойчивости К к .
Например:
(МНА+М(ОН)А+МА)
к
к
~
(М)-(Н 2 А+НА+А) '
Термодинамическая константа /Ст отражает равновесие реакции, протекающей при бесконечном разбавлении реагирующих
ионов (при коэффициенте активности, равном единице) в отсутствие посторонних молекул (при ионной силе, равной 0). В таком
21
случае мы вправе записать реакцию и ее равновесное
следующим образом:
{М} + {А} ^ {МА};
состояние
Кт={МА}/{М} • {А}.
Тогда с учетом коэффициента распределения протонированных
форм лиганда а н соотношение между обеими константами выразится равенством
Кт==о.нш КкВ химической справочной литературе приводится, как правило, Кк, в тех случаях, когда константы измерены при физиологическом рН и ионной силе 0,16 или в других условиях, это
оговаривается (см., например, [28, 605, 606, 7 9 3 ] ) .
Кроме рассмотренного типа хелатов «1 металл : 1 лиганд»,
многие соединения образуются по типу 2М : 1А, ЗМ : 1А и т. д.
(например, металлпротеиновые комплексы) или, наоборот, по
типу 1М : 2А, 1М : ЗА, 2М : ЗА и т. п. (например, аминокислотные хелаты) и д а ж е смешанные комплексы типа AMJI (разнолигандные) и М А М ' (двуядерные). Соответственно меняется и
в ы р а ж е н и е для К к Много работ посвящено пространственной структуре и факторам, определяющим устойчивость комплексных соединений
[1, 2, 18, 20, 22, 24, 60, 66, 154, 169, 268, 283, 421, 527, 604, 605,
700, 749, 752, 753, 769—771]. Указанные работы помогают правильно интерпретировать результаты, полученные в биологических опытах.
2.5. УСТОЙЧИВОСТЬ ХЕЛАТОВ,
КОНСТАНТЫ РАВНОВЕСИЯ
В отличие от простых комплексообразующих веществ с одной
функциональной группой (например, аммиак, уксусная кислота),
комплексоны имеют две и более электронодонорные группы, которые взаимодействуют сразу с несколькими координационными
местами центрального атома металла, что резко повышает устойчивость комплекса (хелат-эффект, по Г. Ш в а р ц е н б а х у ) . При
этом две комплексующие группы лиганда образуют с катионом
м е т а л л а бидентатное гетероциклическое кольцо (цикл), состоящее, включая металл, из четырех или более членов. Максим а л ь н а устойчивость пяти- и шестичленных колец [66, 424, 605].
Причина большей устойчивости хелатного кольца по сравнению
с простой комплексной связью в том, что мала вероятность
одновременной диссоциации обоих концов лиганда [424].
Если лиганд обладает только двумя электронодонорными
группами (т. е. является двузубым, бидентатным), как, например, аминокислота глицин, то он образует одно хелатное
22
кольцо (один цикл), включающее группы NH 2 , СН 2 , СО, атом О
и металл:
H2N-CH2
М<
I
О-СО
Л и г а н д ы с тремя ионизирующими группами, например некоторые аминокислоты, комплексон И Д А (см. табл. 3), о б р а з у ю т
два цикла, комплексон ЭДТА (гексадентатный) — д о пяти колец
с катионом металла, обладающим достаточно высоким к. ч.
Чем больше к. ч. иона металла и количество образуемых при
комплексовании хелатных колец, тем устойчивее комплекс. Если
к. ч. м е т а л л а меньше дентатности лиганда, то остаются свободными донорные группы комплексона; например, Си 2 + использует
лишь четыре координационные связи в комплексе с октадентатным Д Т П А , а в комплексе с Э Д Ф А — шесть групп (по две
карбоксильные, фосфиновые и иминогруппы); в то ж е в р е м я
магний, кобальт, марганец и цинк не включают фосфиновые
группы [700]. Наоборот, если к. ч. металла больше дентатности
лиганда, то незанятыми остаются координационные места катиона, на которые могут претендовать какие-либо а д д е н д ы
(обычно донорная группа монодентатной молекулы); если это
радикалы ОН, они резко снизят устойчивость комплекса. Н о
это может быть и полидентатный второй лиганд, скажем, аминокислота; в данном случае образуется так называемый смешанный, или тройной (тернарный) комплекс, который м о ж е т о б л а дать более высокой устойчивостью [539, 703, 772, 792].
Описанные типы хелатов возможны в условиях о р г а н и з м а ,
причем обмен их может существенно отличаться от поведения
нормального хелатного соединения.
У р я д а металлов к. ч. переменно и зависит не только от их
валентного состояния, но и от природы координированных
донорных групп. Поэтому Я- Бьеррум ввел в 1961 г. понятия
ч
Таблица 2
Характеристическое к. ч. металлов и конфигурация
образуемых ими хелатов
К . Ч.
2
4
Конфигурация
комплекса
Линейная
Плоская
Тетраэдр
Октаэдр
6
Разные
8
Катионы
Cu+, Ag+, Hg+
Cu 2 +, Ni 2 +, Co 2 +, Ag2+
2
Be +, Zn 2 +, Cd 2 +, Hg 2 +
Mg 2 +, Ca 2 +, Sr 2 +, Ba 2 +, Ra 2 +
Fe 2 +, Fe 3 +, Co 2 +, Co 3 +, Ni 2 +
Ru 3 +, Ru 4 +, Cd 2 +, Sn 2 +, Sn 4 +
Y 3 +, лантаноиды, Pb 2 +, Pb 4 +
Zr 4 +, Ru 3 +, Th 4 +, U 4 +, Pu 4 +
23
Таблица
3
Комплексоны, используемые в биологических экспериментах, и логарифмы констант
устойчивости их комплексов с металлами
№
п . п.
1
2
3
4
Кислота
Иминодиуксусная,
ИДА, C 4 H , 0 4 N
Метилиминодиуксусная,
МИДА, C s H 9 0 4 N
/
А
Х
А
C H 3 - N </
9,13
2,61
9,56
2,12
А
Х
Нитрилотриуксусная,
HTA, C,H,O e N
Урамилдиуксусная,
УДА, C 8 H 9 0 7 N 3
н/
Формула
/
А
X
A
А
,NH—СО ч
CO<
X
,A
)CH—N<
N H —CCK
4
A
1
Мт* +
С а г +"
Sr' +
РЬг +
Zn! +
Сс!" +
Hg+
Hg'+
Mn! +
Ni' +
Cu +
Cu*+
2,98
2,59
2,23
7,41
7,0
5,4
11,76
10,81
10,3
3,48
3,79
2,90
7,97
7,63
6,75
5,39
8,67
8,2
Fe' +
Fe 3 +
Co* +
Co 3 +
Y3 +
La» +
Ce 3 +
Pr3 +
5.8
10,72
6.9
29,6
6,78
5,88
6,18
6,65
7,02
6,23
6,46
7,60
5,47
11,04
9,73
2,49
1,89
5,47 10,66 7,46 8,33
6,39 9,78 11,50 15,9
10,38
4,97
11,34 14,60 12,94
9,63
2,67
1,7
8,19
8,31
6,93
12
6,7
7,5
Zr* +
Th' +
U4
Pu» +
Am 3 +
Cm' +
Cf 3 +
+
Np« +
6,2*
6,9
8,96*
6,3*
—
9,71*
7,37*
11,42 20,8 6,91*
10,47 13,3 11,5
10,70 9,5* 11,8
11,9
—
—
6,1
9,52*
5,9
4,58
|
i
1
1
1
5
6
7
8
9
10
1
Ци к ло re кси л и ми н оди уксусная, ЦГИДА,
C 10 H 17 O 4 N
/
\
\-n/A
/
%
3 - N </
10,81
2,15
8,66
2,2
А
А
Р-аланин-К-диуксусная,
(3-АДА, C 7 H u 0 6 N
9,60
3,71
2,1
П-N/
Х
А
/А
HS—СН2СН2—N<
Х
Диоксиэтилглицин,
ДОЭГ, C e H 1 3 0 4 N
Этилендиаминтетрауксусная, ЭДТА,
C10HleOsN2
н
3,46
3,34
2,55
7,60
6,94
1
1
1
8,08
7,19
11,04
Оксиэтилиминодиуксусная, ОЭИДА,
C.HnO.N
Меркаптоэтилиминоди уксусная, МЭИДА,
C 6 Hn0 4 NS
1
I I
А
/
Э
Х
Э
8,48
7,29
5,32
5,04
3,86
10,0
8,2
2
5,48
5,55 6,78
9,33 11,61
8,02
11,72
7,33
11,4
2
12,6
7,0*
4,32 15,92 9,32 11,72
4,88 16,72 13,75
3,62
14,67
17,03 16,16
8,11
1,15
3, 18
6,38
9,1
8,32* 9,2-6,08*.
10,0
10,79
8,17
2,14
5,37
4,80
9,22
8,00
8,46
8,64
10,54
10,65
10,94
4,31
5,27
8,15
\
/
А
/
Х
А
>NCH2CH2N<
А
А
3,46
4,77
3,74
9,45
10,17
6,11
2,68
2,00
8,79 16,44 13,81 14,27 18,08 29,4
10,70 16,36 18,52 25,1 15,46 23,2
16,26 15,94 25,7
8,73
17,88 21,80 18,70 41,4 16,36 24,6
4,8*
17,8
18,1
18,7
Продолжение табл. 3
№
п. п .
11
12
13
M g22 +
Формула
Кислота
Метилэтилендиаминтетрауксусная, МЭДТА,
CUH18O8N2
А\
р/
Диметилэтилендиаминтетрауксусная,
ДМЭДТА, C 1 2 H 3 0 O 8 N 2
А
H
/А
\
СН 3
\ д
сн3
|
/А
>NCHCHN(
Х
А'
|
А
сн3
1.2-Циклогександиаминтетрауксусная,
ЦГДТА, C 1 4 H 2 2 0 8 N 2
Х
А
/А
\/-<А
14
15
Триметилендиаминтетрауксусная, ТМДТА,
CUH18O8N2
2-окси-1, 3-диаминпропантетрауксусная,
ОДПТА, C „ H 1 8 0 9 N ,
А
А
>NCH,CH.,CH 2 N/
Х
Р/
" "
А
4
А
А
NNCH2CHCH2N/
/
Х
А
"
"
А
ОН
Са +
i
Sr*+
Pb2 +
Zn* +
Cd' +
Hg+
Hg'+
MnJ +
Ni 2 +
Cu+
Cu 2 +
10,92
6,29
2,78
1,84
10,02 17,3
11,63 17,6
9,60
18,97 22,81
14,9
19,6
11,61
6,09
3,49
2,40
11,44
12,38
10,15
19,5
19.0
18,8
16,7
24.1
21,6
12,4
6,15
3,53
2,42
Fe2+
Fes +
Co* +
Соз +
15,5
26,0
17,3
19,8
17.1
28.2
18,9
Y3 +
Ьаз +
Ce= +
ргз+
Zr< +
Th»+
1J4
+
Np4 +
Cra" +
Cf 2 +
18.78
16,42
16.79
17,17
16,6
17,1
11,02 19,37 17,43 18,90 19,85
13,20 19,93 20,2 30,0
16,96
10,59
19,58 17,46
20,38 25,0 21,92
18,01
29,9
25,6
27,6
10,39
7,96
2,57
1,88
6,33 15,23 10,02 13,42
7,26 13,83 18,07 21,61 11,28
5,28
15,52 11,75 8,94*
13,70 19,68 18,82 40,7
9,49
6,96
2,56
1,6
5,30
6,69
5,33
1
Pu4 +
Am>+
13,70 9,06 11.91 20,1
12,10 16,63 17,2
15,4
13.92 16,58
20,17 17,21
19,5
19,5
20,1
1
16
1
I
Тетраметилендиаминтетрауксусная или диэтилендиаминтетрауксусная, ДЭДТА,
Ci2H20O8N2
17
Пентаметилендиаминтет рауксусная, ПМДТА,
C 13 H 2 2 0 8 N 2
18
Диаминодиэтиловый
эфир-тетрауксусная,
ДЭЭТА, C 12 H 20 O 9 N 2
Диаминометилпиридинтетрауксусная,
ДМПТА, C 1 5 H 1 9 0 8 N 3
А
10,60
9,44
2,7
2,3
5,2 12,64 8,7 10,8
4,6 11,5 13,8
2,72
13,34
10,07
16,10
9,47
8,84
2,76
1,8
8,32 15,3 13,76 14,3
10,0 16,20 15,07 24,7
15,27
9,34
15,03 23,09 18,1
9.33
8,39
2,52
1,8
4,61 13,44 10,07 11,57
6,21 15,03 15,7 20,41 12,28
5,94
13,99
13,86 23,9 16,57
9,03
8,34
3,12
1,46
9,29
9,99
8,80
(CH2)2N<^
° \
/А
/А
с /
\
А
А
(СН,) 2 N ^
Х
А
с н
1
6,33 14,99 9,59 13,27
5,65 11,98 17,27
15,64
4,42
10,47 20,75 17,25
/А
20
1
10,58
8,98
2,45
1,90
А
\ N (СН3)6 N /
Х
р/
А
Диаминодиэтиловый
тиоэфир-тетрауксусная,
ДЭСТА, C 12 H 20 O 8 N 2 S
i
\>N (СН ) N (/ к
2 4
Ч
Р/
А
А
(СН 2 ) 2
19
I
<
>N
А
CH-C-CHoN/
Х
А
17,78
15,93 16,22
15,66
20,97
9,15
17,75
16,21
16,90
17,57
24,9
23,2
19,8
Продолжение табл. 3
Mg=+
№
п. п.
Кислота
21
N
A- (
Х
А
(СН2)2 N /
Х
А
А
Диаминодиэтилгликолевый эфир-тетрауксусная, ДЭГЭТА,
C 14 H 24 O 10 N 2
22
A
(СН 2 ) 2 N /
Диэтилентриаминпентауксусная, ДТПА,
CI 4 H 23 O L0 N 3
(СН 2 ) 2
0(СН2)2ы/
Этилендиаминтетрапропионовая, ЭДТП,
CI 4 H 2 4 0 8 N 2
1
Pu' +
Am'+
Cm'+
Cf» +
10,45 1,82 9,34 18,29 15,6
16,4
8,53
10,75 19,0 20,17 27,50
4,28
9,68
19,15
2,65
18,80 26,70 21,38
22,05
19,50
20,33
21,07
35,8
26,64
28,76
30,3
22,9
23,0
22,6
5,28 12,7 12,28 11,81
10,97 16,7 13,55 20,5
12,39
8,50
14,71 23,20 17,71
17.16
15,84
16,06
16.17
9,41
10,5 2,7
9,44 2,4
6,16
4,08
N(CH2)2N^
1
А
А
24
Zr*+
Th* +
U« +
Np 4 +
9,60
6,77
3,43
3,00
пч
Л
>NCH,CH 2 N<х
W
п
i
Mn'+
Ni* +
Cu+
Cu2 +
Fe'+
Fe' +
Co 2 +
Co» +
—
А
А
1
/А
N (СН 2 ) 2 N /
(СН2)2/
А
Триэтилеитетрамингексауксусная, ТТГА,
C18H30O12N4
y.+
Ce 3 +
ргз +
9,47
8,85
2,66
2,00
д
Х
23
Zn2+
Cd! +
Hg+
Hg3 +
Са*+
Sr*+
Pb» +
. Формула
1
8,43
10,06
9,26
18,5
1,8
2,01
1,14
9,31
1
18,0
18,6
16,0
19.4
26,1
20.5
7,8
6,0
4,7
9,7
8,72
15,4
1
17,0
26,8
18,4
22,3
6,2
14,4
7,6
1
19,7
31,9
26,6
18.78
16,42
16.79
17,17
1
|
1
25
Оксиэтилэтилендиамин триуксусная, ОЭДТА,
C 10 H 18 O 7 N 2
Э
26
27
28
Этилендиаминди-[(о-оксифенил)
уксусная], ЭДОФГ
C 18 H 20 O 6 N 2
9,73
5,33
2,63
А
>NCH 2 CH 2 N( /
Р/
" ХА
4
СООН
CH..NHCH
1
CH.,NHCH
1
СООН
?
1
<F
5,2
8,0
6,8
15,5
14,6
13,1
10,8
17,0
20,05
17,5
11,68
10,24
8,64
6,32
8,2
7,2
16,80
13,13 19,66
10,47
8,02
5,72
4,61
<2
<2
<1
11,68
8,55
6,00
4,95
12,86
< 2 13,38 8,00
11,13 > 1 5 10,13
<2
<1
11,19
10,13
16,0.
20,35
12,2
19,8
14,5
14,75
4,46*
13,56 18,5 15,7
14,21
14,71 20,82
Н
^
"
/
\
\
1
14,3
33,9
>24
^
Этилендиаминдиметилфосфоновая, ЭДМФ,
C 4 H 14 O 6 N 2 P 2
CH 2 NHCH,—Ф
1
CH 2 NHCH 2 —Ф
Этилендиаминдиизопропилфосфоновая,
ЭДДИФ, C 8 H 2 2 O 6 N 2 P 2
CHONHCH (СН 3 ) 2 —Ф
CH 2 NHCH (СН 3 ) 2 —Ф
12,04
7,55
12,02
>15
10,80
18,58
Окончание табл.
№
п . п.
3
Кислота
Формула
/ С Н
С: H 3 N (
29
Этилендиаминтетраметилфосфоновая, ЭДТФ,
C6H20O12N2P4
Ч
С Н
2
- Ф
2
- Ф
/ С Н 2 - Ф
с
:H2N<
\ С Н 2 - Ф
Mg! +
Са'+
Sr"+
Pb»+
Zn*+
Cd*+
Hg+
Hg* +
Mn' +
Ni2+
C,i+
Cu 2 +
17,05
13,88
12,70
15,30
10,95
9,22
7,43
6,63
6,18
5,05
2,72
1,46
8,63
9,33
12,04
10,10
8,15
7,17
6,38
5,50
4,45
2,8
6,40
7,11
10,34
8,36
6,16
4,65
2,30
1,5
8,11
7,91
6,89
Fe* +
Fe 3 +
Co J +
Co3+
уз+
La 3 +
Ce3+
Pr3 +
15,49
20,15
21,10
21,00
18,95
Zr« +
Th« +
U4 +
Np« +
—
Pu< +
Am' +
Cm'+
Cf> +
22,47
21,89
,СН„—Ф
/(CH2)2N<
30
Диэтилентриаминпентаметилфосфоновая,
ДТПФ, C9H28OUN3P5
\(CH3)2N<
Х
31
Этилендиаминдиуксусная диметилфосфоновая,
ЭДУФ, ЭДФА,
C8H18O10N2P2
СН2—Ф
/ А
"
с
:H.,N<
\ С Н о - Ф
11,15
15,73
19,47
СН2—Ф
А
с: H O N <
Х
16,45
13,37
16,85
13,63
15,23
18,50
22,46
16,03
18,52
15,60
16,51
П р и м е ч а н и е : А — а ц е т а т н а я г р у п п а — С Н г С О О Н ; П — пропионовая ( к а р б о к с и э т и л ь н а я ) группа — С Н 2 С Н 2 С О О Н : Э — о к с и э т и л ь н а я
группа — С Н г С Н г О Н ; Ф — фосфоновая г р у п п а — Р (О) ( О Н ) . ; звездочками отмечен комплекс д в у о к и с и м е т а л л а , например [ Р и О , И Д А ] .
«характеристического»
и «максимального» к. ч.
Например,
ЭДТА является шестидентатным лигандом, обычно трехвалентные железо и лантан имеют т а к ж е к. ч. 6; но в комплексе
[РеЭДТА- Н 2 0 ] ~ у железа к. ч. 7, а в комплексе [ Ь а Э Д Т А ( Н 2 0 ) 4 ] у лантана к. ч. 10 (табл. 2).
Пространственная конфигурация комплексного соединения
в зависимости от свойств катиона, аниона, к. ч., лигандности
различна. По данным работ [24, 66, 395, 399, 527, 605] составлена табл. 2, в которой катионы металлов сгруппированы по их
характеристическим к. ч. и конфигурации комплексов.
У двухвалентных металлов с к. ч. 6 устойчивость комплексов
возрастает от нитрилотриацетатов (4-дентатных), через этилендиаминтетраацетаты (6-дентатные) и до диэтилентриаминпентаацетатов (8-дентатных), но падает при дальнейшем увеличении
дентатности комплексонов до 10 (триэтилентетрамингексаацетаты) и 12 (тетраэтиленпентамингептаацетаты). Эта зависимость четко показана в монографии [66]. Трехвалентные редкие земли с к. ч. 6 образуют с ТТГА более стойкие комплексы,
чем с Д Т П А , очевидно, из-за особенностей пространственной
структуры и, возможно, в результате изменения к. ч., о чем у ж е
было сказано [66].
Гомологи ЭДТА, содержащие алкильные группы (табл. 3,,
№ 11 и 12), или производные ЭДТА, в которых этиленовый
мостик входит в состав углеводородного цикла (№ 13), о б р а з у ю т
более стойкие комплексы, что объясняется ограничением подвижности функциональных групп; однако имеются примеры,
когда это ограничение ведет к снижению констант устойчивости
возникших комплексов.
Значительное влияние оказывают т а к ж е гетероатомы в полиэтиленовом мостике или в циклических радикалах, что видно
при сравнении веществ № 17—20. Существенно сказывается и
длина углеводородной цепи между концевыми иминодиацетатными группировками. С увеличением ( С Н 2 ) „ снижается устойчивость комплексов (ср. № 10, 14, 16, 17); при п > 4 к а ж д а я
иминодиацетатная группа функционирует самостоятельно, образуя соединения типа М 2 А. Т а к а я особенность п р и б л и ж а е т эти
вещества к поликомплексонам, имеющим большое количество
функциональных групп.
Замена ацетатных групп на сульфо-, меркапто-, фосфоновые,
пропионовые (карбоксиэтильные), оксиэтильные неодинаково
сказывается на устойчивости комплексов. Основность иминоазота возрастает при замене двух или всех четырех функциональных групп на метилфосфоновые; соответственно этому повышаются константы устойчивости комплексов с Р З Э , особенно
с лантаном и празеодимом, однако с остальными м е т а л л а м и в
большинстве случаев устойчивость заметно ниже. Н а п р и м е р ,
lg К комплекса кальция с ЭДТА равен 10,7, с. Э Д Т Ф 9,3,
с ЭДУФ 7,9. Остальные заместители ацетатных групп р е з к о
31
уменьшают стабильность связи с металлами и рКа. кислотной
ионизации (ср. № 10 с № 24 и 25, см. табл. 3).
Наиболее полный перечень донорных групп комплексообразующих веществ дает X. Хеллер [631]:
Кислород: - О Н , — О - , - О - , С = 0 , - С О О - , - Р 0 3 Н -
-РО2"
/NH-0-.
Сера: —SH, - S " , - S - ,
Азот: - N H 2 , ^ ) N H , y N ,
- С ^
^>C=N-
— N = N —S02—NH~,
, - С ^
/
C = N
\
.
0 H
»
-SOaN-—.
При этом концевыми могут служить, естественно, группы,
имеющие одиночную связь с остальной молекулой, как, например, —О", —СОО~, —NH 2 , —ОН, —SH, — S - , а также сульфои фосфатные группы; «промежуточные» атомы (—О—, — S—,
— N = N — ) Хеллер именует «связующими группировками», а третичный амин — «разветвленной группой». Все они являются электронодонорами и могут активно участвовать в связывании катиона
металла, если, конечно, нет каких-либо пространственных затруднений.
Сродство катионов металлов к разным донорным атомам
функциональных групп и остальной части молекулы комплексона неодинаково. Л и ш ь отдельные группы металлов удается расположить в ряд по степени устойчивости независимо от природы
донорных группировок, например, ряд Ирвинга — Вильямса —
Яцимирского [283, 913]. Хорошая корреляция между стойкостью хелатов и электроотрицательностью [421] или потенциалом ионизации центрального иона [27] наблюдается только у
однотипных лигандов.
Делались попытки подвести теоретическую базу более общего
плана. На основании электронной конфигурации наружной оболочки можно выделить три группы катионов [399]. К первой относятся катионы, имеющие на внешней оболочке восемь электронов, как у соответствующего благородного (инертного) газа — ns^np 6 .
Д л я них характерна предпочтительная координация с атомом
кислорода ( 0 > N ; 0 > S ; N > P ) . Сюда входят щелочные, щелочноземельные металлы, лантаниды, актиниды, A l 3 + , Sc 3 + , Y 3 + , T i 4 + ,
Zr 4 +, H f 4 + , V 5 + , Nb 5 +, Ta 5 +, Cr 6 +, Mo 6 +. У второй группы заполнена десятью электронами d-орбиталь или, иначе, восемнадцатью
электронами внешняя оболочка. Эти катионы имеют большее
сродство, наоборот, с азотом и серой (N > 0 ; S > 0 ; P > N ) : Cu+,
Ag+, Au+, Zn 2 + , Cd 2 + , Hg 2 +, Ga 3 +, In 3 +, Tl 3 +, As5+.
32
Наконец, третья группа "примерно с одинаковым сродством
с О, N, S, Р — переходные элементы с незаполненной d-орбиталью
(т. е. d1-9, как принимают одни исследователи) или с 1 — 17 электронами на внешней оболочке (как принимают другие). Это —
не одно и то же, так как в первом случае в группу войдут V 2 + ,
Cr 3 +, Mn 2 + , Fe 3 +, Fe 2 + , Со 3 +, Со 2 +, Ni 2 +, Cu 2 +, Мо 5 +, а во втором добавятся Ge 3 +, As2+, Sn 2 +, Те 4 +, Hg+, Т1+, Pb 2 +, Bi 3 +.
Д р у г а я классификация основана на электростатическом влиянии заряда и размеров лиганда на прочность хелатов. Пирсон [24]
выделил два класса металлов (а — «жесткие» и б — «мягкие» кислоты) и лигандов (а —«жесткие» и б —«мягкие» основания). По
начальным буквам эта классификация получила сокращенное
обозначение ЖМКО. К классу «а» отнесены те же элементы, что
и в предыдущей классификации к первой группе, с добавлением
V 2 + , Cr 3 + , Mn 2 + , Fe 3 + , Со 3 +, As 3 + , Мо5+ из третьей группы, Ga 3 + ,
In 3 +, As 5 + — из второй. В класс «б» вошли оставшиеся элементы
предыдущей второй группы за исключением Zn 2 +, но добавились
Hg+ и Т1+, которые выше были приписаны к третьей группе.
Наконец, в «пограничные» кислоты вошли Fe a + , Со 2 +, N i 2 + , Cu 2 +,
Zn 2 +, Ru 2 +, Sn 2 +, Pb 2 +, Bi 3 +.
К «жестким» Пирсон отнес лиганды, донорными атомами которых являются N и О, а к «мягким» — Р и S: жесткие: RNH 2 ,
N O - R O - , S O 2 - , Р О 3 - , RCOO-, ROH, NH 3 , H 2 0 , OH~; промежуточные: C 0 H 5 NH 2 , NO7, C 6 H 5 N, S O f ^ ; мягкие: R S - , CN~, S 2 O f - ,
RSH, CO.
Наиболее устойчивы комбинации одного класса: «жесткой»
кислоты с «жестким» основанием или «мягкой» кислоты с «мягким» основанием.
Р а з л и ч и я в химическом сродстве исключительно в а ж н ы в
проблеме хелатотерапии, т а к как позволяют избирательно воздействовать на данный токсический металл, не н а р у ш а я гомеостаз эндогенных катионов. Наиболее широко используемые комп л е к с н ы ЭДТА, Д Т П А , Д Э Э Т А , Ц Г Д Т А предоставляют в этом
смысле малые возможности, хотя и проявляют некоторую специфику в отношении отдельных металлов (рис. 1). Естественно,
при одинаковых функциональных группировках трудно рассчитывать на выраженную специфику за счет различий в пространственной структуре соединений или включения гетероатомов в '
этиленовый мостик. Больше возможностей дает замена самих
функциональных групп или донорных атомов.
Особо высокую избирательность следует отметить у As, H g ,
Pb к сере, а у Fe 3 + — к ОН-группам. Н а этом основании одно
время возлагались н а д е ж д ы [484] на диоксиэтилглицин ( Д О Э Г ,
№ 9 по табл. 3), но он оказался неэффективным в выведении
ж е л е з а из организма [383, 472]. З а т о комплексон Э Д О Ф Г
(№ 26), имеющий две оксифенильные группы вместо уксуснокислых, значительно превосходит Э Д Т А и Д Т П А в способности
3
З а к а з 89
33
Таблица
3
Конфигурация наружной электронной сболочки, ионный радиус катионов,
«мягким» (двойная) и пограничным (штриховая) кислотам
Группа
Орбиталн
Ila
ine;
Is 2
Be 2 +
0,31
2s22p«
Mg 2 +
0,65
V6
0
0
0
/1=0
2
1V6
VII6
VI6
0
3
0
5
Cr 6 +
0,52
Cr 3 +
0,69
Mn'+
0,46
6
3s 3p 3d"
Ca 2 +
0,99
4s4p4dn
Sr 2 +
1,13
y3 +
0,93
Be 2 +
1,35
La 3 +
1,06
Ra 2 +
1,40
Ac 3 +
1,11
Zr 4 +
0,74
Nb 5 +
0,70
Mn 2 +
0,80
Mo e +
0,62
5s 2
5s 2 5p 6 5d"
6s 1
6s2
6s26pG
«=1
3
2
3
4/"5s 2 5p 6
Ce +
1,03
Pr +
1,01
5/"6s 2 6p e
Th 4 +
0,99
Pa 5 +
0,90
Pa 4 +
0,96
л=0
0
1
3
4
3
Pm 3 +
0,98
Nd +
1,00
Ue+
0,83
0
0,93
2
Np 5 +
0,88
Np 4 +
0,92
2
3
принадлежность к «жестким» (одинарная линия),
Группа
116
16
VIII
II la
IVa
Va
Via
Al 3 +
0,50
5
6
Fe 3 +
0,64
Fe 2 +
0,76
Ru 3 +
0,69
Ru 2 +
0,76
6
7
Co 3 +
0,64
8
9
10
10
10
10
Co2+ Ni 2 + Cu 2 + |Cu+
Zn 2 + i Ga 3 +
0,72 0,78 0,96 0,96 | 0,74 ; 0,62
Ag+
1,26
Au+
1,37
Cd 2 +
0,97
Hg 2 +
1,10
In 3 +
0,81
10
As 5 +
0,47
Sn«+
0,71
Te 6 + I
0,56 |
Sn 2 +
1,12
Te*+
Tl 3 +
0,95
Hg+
I T1+ !Pb 2 + Bi s +
1,40 1 1,20 1,20
8
12
3
3
Pu e + Pu 4 + Pu 3 + A m H Cm 3 +
0,81 0,90 1,00 0,99 0,98
2
4
5
6
7
13
Trn + Yb 3 +
0,87 0,86
Tb +
0,92
Cf 3 +
0,94
9
Es 3 +
10
10
Рис. 1. График устойчивости комплексов ДЭЭТА, ЭДТА, МЭДТА,
ДТПА, ЦГДТА (в качестве эталона взят ЭДТА).
связывать ионы Fe 3 +. Это
уникальное взаимодействие
обусловлено [66] участием
всех шести дентатностей лиганда (карбоксильных групп,
фенольных гидроксилов и
иминоазотов).
Благодаря
такой
избирательности,
Э Д О Ф Г широко используется для предотвращения хлороза растений.
Известно, что не только
разные донорные атомы, но
д а ж е один и тот же атом в
составе разных групп обладает неодинаковым сродством с катионом-рецептором [24, 27, 66, 605].
Большой интерес в терапии отравлений радиоизотопами вызывает поиск веществ, предпочитающих радиостронций перед
кальцием. Выше было отмечено, что такими веществами являются криптанды и конденсированные фосфаты. Из полиуксусных кислот наиболее близко сродство с Са и Sr у трикарбаллиловой (lg Кк соответственно равны 1,8 и 1,7) и лимонной (3,2 и
2,9), а из комплексонов, согласно [504], у Д Э С Т А (6,21 и 5,94)
и Д Э Э Т А (10,0 и 9,34); сюда можно добавить еще И Д А (2,59 и
2,23), Д Ф О А (2,64 и 2,20) и Т П Г А (7,57 и 7,01).
В табл. 3 приведены данные из справочника [606] о р/С кислотной ионизации лигандов и lg К их нормальных комплексов
с м е т а л л а м и при ионной силе 0,1 и ^ = 2 0 ^ 2 5 ° С . Включены те
комплексоны и металлы, по которым сведения более обстоятельны. В табл. 4 дана электронная конфигурация катионов и
ионный радиус; выделены элементы, относящиеся к разным
к л а с с а м по концепции Ж М К О . Другие комплексообразующие
вещества будут рассмотрены при описании биологических испытаний.
В данном разделе мы вкратце остановились на зависимости
устойчивости хелатных соединений от структуры комплексона,
типа координирующих групп, дентатности лиганда и к. ч. катиона. Но этим далеко не исчерпываются факторы, определяющие
устойчивость комплексов. П р е ж д е чем перечислить эти факторы,
хотелось бы обратить внимание на одно в а ж н о е обстоятельство.
Мы привыкли к понятию «устойчивый комплекс» и подразумеваем под этим высокую константу устойчивости. Но при не36
которых воздействиях, а т а к ж е при биологических испытаниях
часто «высокоустойчивый» комплекс легко диссоциирует. В химии комплексных соединений такие хелаты называют « л а б и л ь ными» (замещение лиганда происходит быстрее одной м и н у т ы ) ;
прочные хелаты именуют «инертными» (замещение протекает
медленно или очень медленно). Приведем пример. К о н с т а н т а
устойчивости комплекса СиЭДТА равна 1018; инъецированный
крысе внутрибрюшинно, он быстро распадается, и животные гибнут от отравления ионами меди. В то ж е время комплекс У Э Д Т А
с такой же константой устойчивости практически полностью выделяется через почки в течение нескольких часов.
Следует учитывать, что термины «устойчивость» и « л а б и л ь ность» относятся к разным явлениям. Устойчивость зависит от
различия энергий комплекса и продуктов его р а с п а д а ; если энергия комплекса меньше, он будет устойчив. Лабильность, наоборот, зависит не от энергии реакции, а от энергии о б р а з о в а в шегося активного комплекса; если д л я образования такого комплекса требуется большая энергия, то реакция протекает медленно.
В заключение перечислим факторы, определяющие устойчивость:
1. Р а з м е р и з а р я д катиона металла (см. табл. 4 ) . Ч е м
меньше размер иона и больше его заряд, тем устойчивее о б р а зуемый им комплекс. В этом легко убедиться на примере S r ,
Y и Zr, п р и н а д л е ж а щ и х к одному ряду элементов (т. е. к а т и о н ы
имеют одинаковое строение электронных оболочек); л о г а р и ф м ы
констант устойчивости образуемых ими комплексов с Э Д Т А
равны соответственно 8,7; 18,1 и 29,4, то ж е с Д Т П А — 9,68;
22,1; 35,8.
2. Эффект кристаллического поля. Этот эффект обусловлен
взаимодействием d-орбит переходных металлов с лигандом; он
хорошо объясняет снижение констант устойчивости комплексов
марганца и цинка в сравнении с ожиданием.
3. Размер хелатного цикла. Наиболее устойчивы при насыщенных связях лиганда комплексы с пятичленными ц и к л а м и , з
при ненасыщенных — с шестичленными.
4. Число хелатных колец и отрицательных групп л и г а н д а ,
непосредственно связанных с ионом металла.
5. Координационное число иона металла. Чем оно выше, тем
большее число электронодонорных групп лиганда включается в
образование комплекса.
6. Стерическое напряжение. Большую роль играет пространственное «соответствие» направленности связей катиона и донорных группировок лиганда, что в конечном счете и определяет
число координационно связанных металлом донорных групп.
При этом объемные лиганды образуют менее стойкие комплексы.
Ограничение подвижности функциональных групп комплексона,
определяемое его структурой, повышает устойчивость к о м п л е к с а .
37
3. П О В Е Д Е Н И Е Р А Д И О Н У К Л И Д О В
В ОРГАНИЗМЕ
О п у б л и к о в а н о большое число исследований по обмену разл и ч н ы х излучателей в животном организме. Сравнение х а р а к т е р о в их поведения позволяет з а м е т и т ь о б щ и е черты и частности,
в ы в е с т и закономерности, оценить токсикологическое значение
р а з н ы х по типу излучения и х а р а к т е р у о б м е н а радионуклидов,
р а з р а б о т а т ь м е р о п р и я т и я по п р о ф и л а к т и к е и терапии профессио н а л ь н ы х о т р а в л е н и й с т а б и л ь н ы м и и р а д и о а к т и в н ы м и изотопам и м е т а л л о в . П о с т у п а ю т в организм эти токсические вещества
р а з н ы м и путями (через рот, легкие, к о ж у , подкожно, внутрим ы ш е ч н о и д а ж е внутривенно), в виде р а з л и ч н ы х солей (хорошо
и плохо р а с т в о р и м ы х , простых и к о м п л е к с н ы х ) , а т а к ж е в нео д и н а к о в ы х весовых количествах.
П р е и м у щ е с т в о изучения судьбы инкорпорированных металл о в методом меченых атомов состоит не только в том, что мы
и м е е м в о з м о ж н о с т ь проследить именно з а инкорпорированным
э л е м е н т о м , но и в его исключительной чувствительности, позвол я ю щ е й в а р ь и р о в а т ь вводимую весовую дозу элемента от т а к
н а з ы в а е м ы х «весомых» количеств п о р я д к а миллиграммов, опред е л я е м ы х обычными аналитическими способами, до ничтожно
м а л ы х , следовых, или, к а к их еще н а з ы в а ю т , невесомых количеств, вплоть до 1 ( Н 5 г.
П р е д е л «невесомости» инкорпорируемого излучателя огранич и в а е т с я его периодом п о л у р а с п а д а и чувствительностью измер и т е л ь н о й а п п а р а т у р ы . В зависимости от п о л у р а с п а д а сильно
р а з н я т с я в весовом отношении о д и н а к о в ы е по радиоактивности
к о л и ч е с т в а введенных излучателей (табл. 5 ) . Кроме того, выпуск а е м ы е п р о м ы ш л е н н о с т ь ю п р е п а р а т ы часто с о д е р ж а т значительн ы е изотопные и неизотопные примеси, что иногда сильно
з а т р у д н я е т изучение зависимости поведения в организме излучат е л е й от вводимой весовой дозы.
3.1. МИКРО- И МАКРОКОНЦЕНТРАЦИИ
В качестве н а и б о л е е существенной р а з н и ц ы м е ж д у радиох и м и е й и химией обычных, стабильных изотопов элементов выд в и г а е т с я несоизмеримость весовых количеств. Д р у г и м и словами, существует микро- и м а к р о х и м и я . Действительно, короткож и в у щ и е и з л у ч а т е л и могут быть использованы в эксперименте
38
Таблица
5
Масса 1 мкКи радиоактивного вещества [235]
Изотоп
Период
полураспада
80у
в6
2п
1?7
Cs
2.5 дня
250 дней
33 года
Масса, г
Изотоп
1,7-10—12
1,3-1 о—10
1,3-10—s
23 0
107Pd
23 J и
Период
полураспада
8-Ю4
лет
8,6-10 7 «
4,5-10 9 «
Масса,
г
5,2-10— 5
2,6-10— 2
3
(химическом или биологическом) в таких малых к о н ц е н т р а циях, что д а ж е слаборастворимые соли не выпадают в о с а д о к ,
т а к как не достигается произведение растворимости
(ПР=
= (М а +) ( О Н - ) а ) . Слаборастворимыми, в частности, я в л я ю т с я
полные гидроокиси поливалентных металлов. Это п р е д с т а в л я е т
особый биологический интерес, так как показано, что коллоидные частицы гидроокисей ведут себя в организме иначе, чем
другие формы металла.
Вместе с тем необходимо учитывать следующие обстоятельства. Во-первых, раствор ультрамикроколичеств р а д и о и з о т о п а
может содержать примеси стабильных изотопных или неизотопных носителей в концентрациях, при которых они способны выпасть в осадок и увлечь за собой радиоизотоп. Во-вторых, стабильные металлы могут поступать в организм в следовых количествах (например, при хронических отравлениях) или ж е
всасываться из первичного депо (например, подкожной клетчатки или кишечника) в микродозах и вести себя в крови и
межклеточной жидкости подобно невесомому радиоизотопу
[233—236]. И, наконец, существенное различие м е ж д у р а д и о химией и макрохимией состоит в том, что альфа- и б е т а - р а с п а д
ведет к образованию иного радиоактивного или стабильного
элемента; поведение этого дочернего продукта и материнского
вещества может быть неодинаковым.
Д р у г а я отличительная черта, рассматриваемая в р а д и о х и м и и
в качестве принципиальной — тенденция
микроконцентраций
катиона к ионному обмену или сорбции на активных поверхностях (пылинках в растворе, воздухе, на стекле, ионите, костном
порошке, клеточных мембранах, белковых молекулах и д р . ) .
Но разница тут не принципиальная, а чисто количественная:
и при макроконцентрациях имеет место т а к а я ж е сорбция, но
в долевом отношении это составляет ничтожную величину и н е
отражается на общей концентрации металла в растворе. ( З а м е тим, кстати, что именно из-за этого явления невесомые количества радионуклидов предпочитают содержать и проводить р а б о ты с ними в химических сосудах из стекла пирекс, о б р а б о т а н ных водяным паром в целях снижения загрязнения р а с т в о р а
коллоидами кремнекислоты, выделяемой стеклом при в ы щ е л а чивании водой.)
39-
Таблица
3
Биолиганды плазмы крови крысы (в скобках — человека), их концентрация и константы устойчивости
комплексов 1: 1 с металлами (IgATi)
lg к о н с т а н т устойчивости к о м п л е к с о в с м е т а л л а м и
Биолиганды,
НСО~
Жирные
Глюкоза
Аминокислоты
Уксусная
Молочная
Холестерин
Фосфолипиды
Нейтральные жиры
HPOf- Н2Р07
so42Альбумин
Щавелевоуксусная
Нмидазол
Глобулин
Салициловая
Аллантоин
Пировиноградная
кислоты
Концентрация,
ммоль/л
22,4
5,7
4,4
3,0
1,5
1,4
1,35
1,1
1,0
1,0
0,6
0,5
0,5
0,22
0,2
(0,15)
0,13
0,13
Mg*+
Са'+
Sr!+
0,51 0,53 0,43
0,93 0,8 0,50
2,5
Ва2+ М п ' +
0,4
0,7
Fe»+
0,61 3,2
1,4
Рез +
Со«+
Ni»+ Cu*+
Zrt'+
Cd>+ P b * +
2,2 1,03 1,7
3,2 1,36 1
6,55 1,90 2,22 2,70 1,86 1,7
9,35
2,4
4,43
2,8
1,65 3,31
2,20
1,6
2,8 2,8
3,1 3,5 4,9 3,2
2,42 3,36 4,33 2,'/6 2,88
2,32
4,7
0,55
0,8
2,18
2,40
0,2
5,9
6,55 16,35 6,72 6,95 10,6 6,85 5,55
2
0,12
4,85 7,49
1,36 1,78 1,68 1,67
3,08 11,85 4,83 6,5
3,54
2,30
2,85
3,20 3,15
0,09
(0,09)
0,08
0
0,06
0,05
0,05
(0,04)
(0,03)
(0,03)
(0,03)
3,78
3,10 2,68
14,3 3,55 3,98 3,0
0
1,20 1,0 0,9 1,21
0
0
1,55 2,06 1,45 1,36 2,24
7,49 0,14
3,33 1,78 2,2
3,4
3,32
30
(0,02)
(0,02
(0,02)
2,8
0,48 0,54 1,59 0,99
1,36 1,27 1,7 3,29 2,8
2,51
15,65 3,72 4,0
5,6
3,53 2,7
0,013)
0,007
0,006
0,002
Примечание.
2,8
Д л я Cu-лактата и Ре'+-малоната дана полная,
кумулятивная константа образования комплекса 1 : 2 ( l g K j
2).
3,1
Таблица
13
Концентрация металлов в крови, плазме и сыворотке крови, моль/л
Кровь
П л а з м а крови
Сыворотка
Металл
Алюминий
Барий . .
Бериллий .
Галлий . .
Железо . .
Кадмий
Калий . .
Кальций .
Кобальт .
Магний . .
Марганец .
Медь . . .
Молибден
Мышьяк .
Натрий . .
Никель . .
Олово . .
Ртуть . .
Рубидий .
Свинец . .
Селен
. .
Серебро
Стронций .
Теллур . .
Уран . . .
Хром
. .
Цинк . . .
Цирконий
человека
крысы
5,25
6,14
4,66
2.07
7,21
1,3
2,6
5,92
2,81
,4—5,9
4,75
5,97
человека
крысы
человека
4,75
4,33
4,67
1,3
2,7
6,17
2,29
2,6
2,22
2,42
2,6
2,6
2,62
2,91
6,14
2,84
2,69
4,77
6,84
5,22
4,3
1.08
5,77
7.12
7,6
4.5
6,09
5.6
7.13
6,64
6,5
6,9
,5-5,7
,9—3,9
6,66
крысы
0,84
1,31
0,99
7,35
6,0
7,82
5,1
6,0
5,9
6,47
6,83
7,2
7,7
5,7
4,7-4,3
6,6
4,27 4,7—4,12
С п о р между радиохимиками относительно состояния микроконцентраций солей металлов привел к выводу о том, что в чист ы х растворах могут образоваться истинные коллоиды, а в
присутствии посторонних примесей — псевдоколлоиды; остальн а я д о л я микроэлемента находится в ионном и молекулярнодисперсном состояниях.
3.2. СПЕЦИФИКА ВНУТРЕННЕЙ С Р Е Д Ы
ОРГАНИЗМА ( Б И О Л И Г А Н Д Ы И МЕТАЛЛЫ)
П л а з м а крови содержит большой набор анионов (табл. 6)
и катионов (табл. 7). Приводимые нами данные взяты из справочников [15, 54, 161, 217]. В большинстве случаев их приходил о с ь усреднять. Биолиганды расположены по нисходящей концентрации, но следует иметь в виду, что одна молекула белка
способна связать несколько катионов металла, а некоторых
низкомолекулярных соединений, например цитрата, аминокис42
Т а б л и ц а 13
Концентрация аминокислот и их комплексоспособной формы при рН 7,4
в крови и плазме крови человека и лабораторной крысы, мкмоль/л
Кровь
а
Ч 0J
Аминокислота
человека
Алании . . .
Аргинин . . .
Аспарагин . .
Аспарагиновая
Валин . . . .
Гистидин . .
Глицин . . .
Глютаминовая
Глютамин . .
Изолейцин
Лейцин . . .
Лизин . . . .
Метионин . .
Орнигин . . .
Пролин . . .
Серии . . . .
Таурин . . .
Тирозин . . .
Треонин . . .
Триптофан
Фенилаланин
Цистеин . . .
450
57,5
—
—
205
77,5
293
—
568
—
130
150
29
—
—
—
_
61
134
крысы
135
—
—
100
145
—
320
180
490
—
220
—
—
—
—
260
490
55
135
—
—
61
—
—
—
ц
гС
А
в плазме
щ
г
380
1,94
87
2,09
44
2,0
0,58
90
246
2,18
75
1,52
1,38
205
48
0,31
568
13,&
68
0,41
0,87"
129
181
3,70
0,56;
25,5
2,38
54,5
0,22
205
2,28
107
0,9»
44
1,27
57
3,07
117
0,63
54,5
0,97
51
160 24,0 ( — N H 2 )
0,21 (—SH)
лот, идет и по две молекулы на катион [1, 105]. Концентрации
металлов, а т а к ж е аминокислот (табл. 8) в крови человека и
крысы различаются не слишком сильно. Константы кислотной
ионизации и устойчивости биокомплексных соединений в з я т ы
из [606, 793]. К сожалению, этих данных слишком мало, чем
и объясняются пропуски в табл. 6.
Концентрации комплексоспособной формы аминокислот А - в
плазме крови (см. табл. 8) рассчитаны нами из их общих концентраций А 0 по уравнению
А. -
_Ао
А0
(Н+) 2
(Н+)
(Н+)(А->
г д е
(П2А+)
K i = K l
(НА)
Из табл. 6 видно, что большинство биокомплексов имеет н и з кую устойчивость. В этом, по-видимому, заключен глубокий
биохимический смысл: получается очень подвижная, чутко р е а гирующая на концентрационные изменения система. Возможно,43
Таблица 9
Последовательные рА" кислотной диссоциации аминокислот и диссоциации их хелатов с металлами
Аминокислота
Глицин
. . ,
Алании . .
fi-Аланин
.
Валин . . .
Лейцин
. .
Изолейцин .
Серии . . .
Треонин . .
Аспарагин .
Глутамин
.
Пролин . .
Фенилаланин
Триптофан
Метионин .
РК
Н+
Са2+
Мп2+
Fe»+
Fe> +
Со'+
Ni2 +
Р Кг
РК2
9,57
2,36
9,69
2,30
1,39
2,80
4,64
3,82
4,31
3,49
3,58
2,56
,78
1,24
4,13
3,52
3,54
10,0
1,92
2,47
1,79
3,39
9,6
3,42
9,9
рКг
Рк2
рКг
рК,
рКг
рК2
рКг
рК2
рКг
рК2
рАГх
РК2
Р Кг
Р К,
Р Кг
Р К,
р Кг
Р К,
рКг
р К*
P Кг
Р Kt
р Кг
рЛ'з
рКг
Р К,
10,4
10,10
3,53
9,45
2,31
1,29
2,4
2,26
9,57
,40
,47
,58
,37
,42
,30
,45
,4
8,97
2,21
8,72
2,14
9,01
2.17
10,38
1,90
9,11
2.18
9,33
2,35
9,05
2,20
1,74
3,34
3,65
2,76
3,73
2,84
3,40
3,10
4,43
2,83
4,07
2,4
2,3
2,84
2,31
2,77
3,26
3,93
3,92
3,47
3,24
2,50
1,48
2,58
1,38
2,86
1,88
1,80
8,6
8,6
10,0
8,9
10,2
9.0
9.1
4,36
3,64
4,40
3,61
4.51
3,50
4.52
3,84
4,05
3,51
4,58
4,32
4,12
3,44
8,11
6,79
8.4
7.0
7,89
6,59
Cd' +
9,33
4,22
3,47
4,80
3,30
9,02
3,46
3,00
3,84
2,70
4,49
4,00
4,65
,45
4,03
,51
,46 8.01 4,70
,55 6,72 3,96
,68 7,86
11,17
,55 6.56
,56 9.05 4,83
,72 7,49 4,34
,95 8,83 5,15
,95 7.57 4,60
,15 7.86 4,29
3,87
,44 6,91 4,06
2,86
,68 8,29 5,18
4,47
, 2 6 7,19 4,69
3,71
3,67
,19 7.87 4,37
3,36
,65 6,85 3,96
,3
9,2
Zn= + G a 2 +
8,15 4,96
4,23
8,13 4,58
6,79 4,02
7,04 4,10
5,50 3,10
8,11 4,45
6,79 3,79
,80 6,*
,26
1,43
Cu!+
РК3
p/Ci
рК2
10,29
8,15
1,88
9,63
3,70
1,93
9,59
4,20
. . .
РКз
Р Кг
Орнитин . . . .
Рк2
Рк 3
Р Ki
РК,
9,08
6,02
1.7
10,55
8,74
Цистеин . . . .
P*i
Р Ка
Аспарагиновая .
Глутаминовая
Гистидин
.
рК3
pKi
РКз
Лизин
Аргинин . . . .
Тирозин . . . .
p/Ci
Р*з
p/Ci
Р к*
Р Кг
рК2
рКз
9,82
10,25
4,7
—
1,60
—
—
3,7
4,34
—
—•
3,52
1,43
—
—
—
—
9,17
9,01
14,4 11,6
—
—
4,39
3,16
—
—
—
—
—
—
— .
—
—
— -
—
5,96
3,04
5,95
4,28
7,16
5,24
8,57 5,84
6,78 4,31
4,56
3,30
5,60
4,16
7,87 4,59 11,15 3,9
6,29 3,66
—
—
6,90
5,44
8,67 10,20 6,55
6,87 7,90 5,51
—
5,39
4,27
—
4,02
2,90
4,85
3,89
7,17 4,10
6,14 3,20
—
3,70 4,52
2,70 3,29
—
3,62
3,06
5,47
3,53
7,56
6,46
—
11,4
—
12,1
—
—
2,18
—
3,3
3,0
1,68
—
—
—
—
2,11
10,69
9.08
2.04
9,01
2.05
10,14
9,04
2,17
5,88
4,55
4,7
5,0
8,7
—
4,5
2,21
__
2,55
—
8,7
—
1,5
3,5
4,02
3,22
3,87
3,65
5,18
4,31
5,10
4,36
7,93
6,64
7,81
6,93
—
4,11
3,96
4,16
4,11
—
—
.—.
—
— -
—
3,57
2,51
—
5,34
4,87
—
—
—
— -
-
—
4,14
4,40
Поимечание
Устойчивость хелатов определяли при
1, за исключением хелатов глутанина и Со-триптофана ( и = 3 ) . Мп-пролин,
Со- и N?-лизин. Cd-лейцин, Cd-изолейцин < ц = 1 ) . ' М п - а л а н и н . Zn-глутаминовая кислота, Hg- и Pb-глицин ( ц = 0 , 5 ) , Zn-, Cd- и РЬ-т Р иптофан,
Cd- и Pb-фенилаланин ( ц = 0 , 3 7 ) , Mn-серин, Mn-треонин, Со- и Zn-P-аланин, Ni- и Cu-лейцин ( ц = 0 , 2 ) .
/
что анионы, обладающие высокими Ki (например, фосфорная,
с а л и ц и л о в а я кислоты) призваны выполнять особые функции.
Хорошо известно специфическое назначение таких мощных
биолигандов, к а к трансферрин, ферритин. Относительно прочны
м е т а л л о х е л а т ы аминокислот (табл. 9), но концентрации их
комплексоспособной формы в сумме составляют 43—67 мкмоль/л,
т. е. 1,4—2,2 % от приведенной в табл. 6 общей концентрации
аминокислот.
Поливалентные металлы по концентрации в плазме и сыворотке (табл. 7) можно разбить на группы: магний и кальций
1,35—2,5; железо, цинк, медь 20—50; свинец, хром, олово 1—2,7;
м а р г а н е ц 0,01 мкмоль/л.
3.3. СВЯЗЬ МЕТАЛЛОВ С БИОЛИГАНДАМИ
ПЛАЗМЫ КРОВИ
Д а ж е в физической химии, оперирующей относительно простыми системами, возникают трудности при объяснении наблюд а е м ы х явлений. Жидкости организма, как следует из предыдущего п а р а г р а ф а , представляют собой исключительно сложную
по составу и взаимоотношениям с окружающими тканями систему.
В крови и межтканевой жидкости существует установившееся равновесие (гомеостаз) м е ж д у катионами металлов и
биолигандами, которое периодически нарушается после приема
пищи и вновь восстанавливается вследствие депонирования в
тканях, выделения из организма органических и минеральных
веществ, метаболических их превращений (ката- и анаболизм).
П р я м о й и обратный ток жидкости (инфлюкс и рефлюкс), содерж а щ е й растворенные вещества, в разветвленной системе капилл я р о в кровеносных и лимфатических сосудов поддерживает
определенное равновесие концентраций излучателя в крови, внеклеточной жидкости и тканях. Уровень равновесия и скорость
обмена излучателем между жидкой и «твердой» фазами определ я ю т с я при прочих равных условиях количеством функциональных групп в обеих ф а з а х и прочностью образуемых с излучателем связей. Такое определение, по нашему мнению, является
наиболее общим и включает практически все физиологические
п а р а м е т р ы (уровень кровоснабжения тканей, их объем, омываемую поверхность, концентрацию белков и прочих биолиганд о в ) , которые могут меняться в зависимости от функционального состояния организма и других факторов.
Если в организм поступают микроколичества металла (следовые, невесомые) в виде простых или комплексных, растворимых в воде соединений, то это не вносит ощутимых изменений
в установившееся ионное равновесие. Со своей стороны, биолиганды решающим образом влияют на судьбу инкорпорированного микроэлемента, радиоизотопа, токсического металла. Хо46
рошо известны большая растворимость и меньший гидролиз
солей металлов в крови, чем в дистиллированной воде, длительная циркуляция металлов, образующих стойкие комплексы с
б е л к а м и или форменными элементами крови. Это подтверждается изменением судьбы металлов при введении извне таких
биолигандов, как цитрат, полифосфаты. Наконец, поведение
простых солей и хелатных соединений в организме различается.
Поскольку катионы разных металлов обладают неодинаковым
сродством с биолигандами, влияние последних на судьбу отдельных излучателей различно.
Инкорпорация значительных количеств металла, в особенности поливалентного, способна существенно нарушить установившееся равновесие вследствие повышения общей концентрации катионов в жидкостях организма, вытеснения биоэлементов
из свойственных им биокомплексов. Сравнение х а р а к т е р о в распределения излучателей, инъецированных внутривенно и подкожно в невесомых количествах или с добавлением стабильного
изотопного носителя, позволило И. П. Трегубенко прийти к
интересным выводам [233—236]. Так, повышение весовой дозы
замедляет всасывание иттрия и свинца из подкожной клетчатки
в кровяное русло, но слабо сказывается на характере распределения по органам резорбированной доли. Последняя ведет себя
сходно с невесомыми количествами элемента, инъецированного
внутривенно. В то ж е время весомые количества тех ж е металлов при внутривенном введении имеют совершенно иной х а р а к тер распределения. Это обстоятельство важно д л я а н а л и з а
механизмов всасывания металлов. Оно указывает на то, что из
подкожного депо в единицу времени всасываются микроколичества металла. По-видимому, из образовавшихся в подкожном
депо малорастворимых соединений резорбируется л и ш ь то количество, которое могут растворить и взять с собой биолиганды.
В таком случае надо принять, что их емкость ограничена. Тогда
доля весомого металла, п р е в ы ш а ю щ а я емкость биолигандов,
д о л ж н а вести себя иначе, например, подвергаться гидролизу,
образовывать труднорастворимые соединения типа фосфатов
и т. п. Это способствует ретикулоэндотелиальному х а р а к т е р у
распределения излучателя, что мы и наблюдаем, когда инъецируем весомые дозы т я ж е л ы х металлов внутривенно. К а к правило, такие формы металла, депонированные в тканях, малодоступны д л я биолигандов и выделяются очень медленно. Однако если металл менее подвержен гидролизу в нейтральной среде,
его избыток будет фиксироваться тканями не очень прочно и мы
будем наблюдать ускоренную мобилизацию его из организма.
Это характерно д л я таких элементов, как железо [507, 579],
свинец (Семенов и др., 1949, цит. по [206]).
Выше рассматривалось влияние биолигандов на поведение
катионов. Однако имеются т а к ж е данные о том, что катионы
металлов способны воздействовать на судьбу к а к низкомолеку47
л я р н ы х биолигандов, т а к и крупных белковых молекул [197,
199, 200, 205, 208]. Это особенно интересно с биохимической
точки зрения. Мы склонны считать [200], что катион поливалентного металла, блокируя концевые группы,например, аминокислот, может препятствовать дальнейшему их превращению
под влиянием ферментов (дезаминированию, декарбоксилированию или, наоборот, встраиванию в белковую молекулу). Однако
из т а б л . 8 следует, что в норме такое «отклонение» может коснуться лишь малой доли аминокислот, и это, вероятно, т о ж е
имеет глубокий биохимический смысл. Д а ж е поведение такой
крупной молекулы, к а к альбумин, заметно меняется в комплексе с металлом. Н а м и было показано [205], что при изменении
молярного соотношения иттрия и альбумина от 0,2 до 20 в
инъецируемом внутривенно растворе депонирование белка увеличивается в печени крысы с 5,2 до 31 % и в селезенке с 0,4
до 1,25 % от введенного, а в почках, скелете, моче и кале,
наоборот, наблюдается снижение содержания альбумина. Таким
образом, происходит взаимное влияние органического и неорганического обменов в организме.
3.4. КОНКРЕТНЫЕ ДАННЫЕ И РАСЧЕТЫ
МОДЕЛЬНЫХ СИСТЕМ
Имеется обширная литература о связи излучателей с белками, аминокислотами, цитратом и другими биолигандами in vivo
и in vitro. Зачастую данные разных авторов противоречивы,
что обусловлено в основном различиями в методике исследований.
Согласно М. Вальсеру
[893], плазма и внеклеточная
ж и д к о с т ь отличаются от других жидкостей тела тем, что содерж а т преимущественно одновалентные сильные электролиты, а
концентрация органических кислот, оснований и поливалентных
неорганических ионов относительно низка. Вводя ряд ограничений (например, не учитывая ион НСОз"), он рассчитал соотношения м е ж д у Са 2 +, Mg 2 +, белками, анионами фосфорной и
лимонной кислот, %:
Са
Связано с белком . . 46
Фосфат металла . .
1,6
Цитрат металла . . .
1,7
47,5
Свободные ионы . .
Не идентифицировано 3,2
Mg
32
3
4
55
6
Фосфат
Цитрат
12
6
— -
•—-
82
68
32
—
—
—
Стронций образует еще менее прочные связи и находится
в крови преимущественно в ионном состоянии [20, 85, 158, 258].
Противоречивы данные в отношении редкоземельных элементов
[20, 22, 119, 128, 140—142, 170, 274, 463, 555, 701, 720]. Их связь
48
с белками плазмы оценивается от непрочной [171, 819] до почти
100%-ной [170, 274, 555]. В первые часы после поступления в
кровь альбумины играют основную роль в комплексовании 91 Y,
144
Се, 147 Рш, 169Yb [463, 720]. Н а ш и исследования с меченым
по 131J альбумином, инъецированным крысе внутривенно с р а з ными количествами иттрия, меченого по 91Y, показали высокую
устойчивость комплекса в организме — белок и иттрий распределялись по тканям идентично [205]. Константа устойчивости
комплекса сывороточного альбумина с иттрием (10 9 ' 52 ) значительно выше, чем у трипсина, пепсина и гемоглобина
(Ю5.54—105,78) [ П 9 ] .
В растворе с повышением концентрации м е т а л л а растет количество катионов, связываемых молекулой белка [105, 7 2 0 ] .
Но образуется и преципитат, который может присутствовать и в
разбавленных растворах [720]. Д а ж е невесомый иттрий при р Н
выше 7 наряду с белковыми комплексами образует к о л л о и д ы ,
сорбирующиеся белками [140].
Особенно устойчивы хелаты актинидов [20, 22, 31, 135, 157,
265—267, 270, 332, 338, 339, 360, 829, 830, 850]. Четырехвалентный плутоний связан в крови трансферрином (ТФ) частично
теми ж е группами белка, что и железо, однако связь э т а несколько слабее. Менее прочно ассоциируются с ТФ, а т а к ж е с
альбумином и гамма-глобулином америций и кюрий [850].
Интересно, что присутствие цитрата затрудняет о б р а з о в а н и е
комплексов трансуранидов с ТФ [349], в то время к а к ж е л е з а
с ТФ, наоборот, резко ускоряет [315, 316]. Н е к о т о р а я д о л я этих
металлов закомплексована сахарами [423, 733], пептидами,
цитратом. Более 20 % урана связано эритроцитами, 30 % — белками, 40—50 % — н е о р г а н и ч е с к о й частью плазмы, в основном,
по-видимому, угольной кислотой в виде [ U 0 2 ( H C 0 3 ) 4 ] 2 ~ [63,
265—267].
Белковая молекула способна связывать катионы м е т а л л о в
разными концевыми группами входящих в ее состав аминокислот. К таким группам у сывороточного альбумина относятся
[276, 749]:
Функциональная группа
Карбоксильная
. . .
Имидазольная
а-аминогруппа
. . .
е-аминогруппа
. . .
Фенольная ОН-группа
Сульфгидрильная . .
Гуанидиновая
Число групп
.
.
.
.
.
108
16
1
58
18
1
24
р/С а
3,87—4,28
6,1—6,3
7,75
9,5
10,2
10,3
>12
Исходя из общих соображений, мы составили уравнение материального баланса для металла (М), его гидроокисей (М(ОН т ),
в разной степени протонированных белковых молекул (H f L), металл-альбуминовых комплексов протонированных (MH;L), гидро4
З а к а з 89
49
/
жсилированных
<M(OHU„H;L:
(M(OH),L)
и
полимерно-гидроокисных
Y Z M 3 + [ F (nL0 - М 0 ) + X Z ] М*+[Х (L 0 - М 0 ) + Q Z ] М где
s
6
[H,L]
QM0=0,
(7)
з
2 [ M H / L ] + 2 [M(OH);L]
/=1
Y__J=o
[L]
i=0
форм
[M][L]
3
г
2 [M(OH) m ]
m=0
[M]
F __SJ(M(OH) m )„H,-L]
[M] [L]
M 0 и L 0 — исходные концентрации м е т а л л а и альбумина.
П р и этом у ч и т ы в а л и способность б е л к а с в я з ы в а т ь не только
к а т и о н ы , но и гидроокиси м е т а л л а . Д л я расчетов пользовались
к о н с т а н т а м и устойчивости, и м е ю щ и м и с я в литературе, а т а к ж е
п р е д п о л а г а е м ы м и , исходя из у ч а с т в у ю щ и х группировок, общих
ф и з и к о - х и м и ч е с к и х закономерностей и аналогий. Б ы л рассмотр е н с л у ч а й в з а и м о д е й с т в и я невесомого 91 Y с сывороточным
а л ь б у м и н о м в к о н ц е н т р а ц и и Ю - 6 м о л я при р а з л и ч н ы х рН. Расч е т ы п о к а з а л и , что з а м е т н ы й гидролиз невесомого иттрия имеет
м е с т о л и ш ь при р Н в ы ш е 9. В п р е д е л а х р Н 7—8 более 65 %
и т т р и я остается в виде свободных катионов, а о с т а л ь н а я д о л я
с в я з а н а а л ь б у м и н о м . В целом эти расчеты хорошо соответс т в у ю т проведенным Н. В. М и к ш е в и ч е м [140] экспериментальн ы м и с с л е д о в а н и я м д а н н о й системы м е т о д а м и ионного обмена,
пенообразования и гель-хроматографии.
Вероятно, п р е д с т а в л я л бы интерес подобный расчет при
б о л е е высоких к о н ц е н т р а ц и я х иттрия, при которых, к а к нам
и з в е с т н о [195], основная д о л я м е т а л л а депонируется в орган а х Р Э С . Эти ж е р а с ч е т ы м о ж н о и с п о л ь з о в а т ь д л я сопоставл е н и я с д а н н ы м и по обмену иттрий-альбуминового комплекс а [205].
Р а б о т ы Э. А л ь б е р т а [1, 2] п р о б у д и л и интерес исследовател е й к металл-аминокислотным комплексам. Появились также
р а б о т ы по тройным р а з н о л и г а н д н ы м х е л а т а м , где аддендами
я в л я ю т с я р а з н ы е аминокислоты или в паре с синтетическим
комплексоном
[350, 668—670]. А м и н о к и с л о т ы крови легко
ф и л ь т р у ю т с я в к л у б о ч к а х почек, а в к а н а л ь ц а х более 98 %
р е а б с о р б и р у ю т с я [276]. О д н а к о при р я д е з а б о л е в а н и й потеря
о р г а н и з м о м аминокислот в о з р а с т а е т в 2 — 1 0 р а з по причине
с н и ж е н и я р е а б с о р б ц и и . В о з м о ж н о , что потеря обусловлена повышенным образованием металло-хелатов.
Известно, что ж и д к о с т и клеток, т к а н е й с о д е р ж а т значительный н а б о р катионов м е т а л л о в , органических и неорганических
анионов, многие из которых способны о б р а з о в ы в а т ь простые и
с м е ш а н н ы е комплексные соединения. С этих позиций система
50
один м е т а л л — один лиганд, обычно и з у ч а е м а я в химии к о м п лексных соединений, помимо самостоятельного значения, м о ж е т
р а с с м а т р и в а т ь с я к а к э л е м е н т а р н а я модель, п о з в о л я ю щ а я п о л у чить п а р а м е т р ы отдельных звеньев с л о ж н о й системы.
В последние годы опубликован р я д р а б о т [667—670] с р а с четами равновесий при р а з н ы х р Н растворов в к о н к р е т н ы х
многокомпонентных смесях, с о д е р ж а щ и х определенную концент р а ц и ю катионов м е т а л л о в и л и г а н д о в . В р е а л ь н ы х у с л о в и я х ,
например в т к а н я х или в отдельных к о м п а р т м е н т а х ( к а м е р а х )
ж и в о й клетки, могут сильно в а р ь и р о в а т ь концентрации к а т и о нов и анионов. П о э т о м у соотношения о б р а з у ю щ и х с я р а з н о у с т о й чивых комплексов при изменении концентрации в з а и м о д е й с т в у ю щ и х компонентов п р е д с т а в л я ю т существенный интерес с
биохимической точки зрения.
Мы провели расчеты модельной системы, содержащей р а з н ы е
концентрации д в у х металлов Й двух лигандов, образующих нормальные простые комплексы МгЛ;- типа 1:1, исходя из у р а в н е н и й
материального баланса компонентов системы
Ма°=МаЛа+МаЛб+Ма)
Мб=МбЛа + М0Лб + м б ,
Ла°=МаЛа+МбЛа+Ла)
лб°=малб+мблб+лб
и констант устойчивости образуемых комплексов:
_
33
(М а Л а )
(Ма)(Ла)'
„
_
а
°
(М а Л б )
(М а )(Л б )'
(М б Л а )
°
а
(Мб)(Ла)'
_ (М б Л б )
(Мб) (Л б ) "
Подставляя вместо свободных ионов металлов М а и М б , лигандов Л а и Л б и комплексных форм М ; Лу заданные исходные
концентрации М°, Мб, Л а , Лб и константы устойчивости Кц, получаем уравнения 5-й степени, решение которых методом последовательных приближений дает концентрации свободных ионов
М а и М 0 или Л а и Л б . Отсюда определяем концентрации отдельных комплексов, общее уравнение для которых запишем в виде
lg M ^ / = l g Кц+lg (М г )4-lg ( Л / ) - l g - ^ 1 ,
(8)
- .
yJli>
й
где i = а , б, ] = a , 6.
М ы взяли л и г а н д ы , сродство которых к м е т а л л а м о т л и ч а ется на два (табл. 10) или на шесть п о р я д к о в величин ( т а б л . 11).
Р а с с м о т р е н ы три с л у ч а я : а) э к в и м о л я р н ы е исходные к о н ц е н т р а ции обоих м е т а л л о в и л и г а н д о в ; б) 10-кратный и з б ы т о к обоих
л и г а н д о в на всех концентрационных уровнях; в) 10-кратный
избыток обоих металлов. К а к видно из приведенных д а н н ы х ,
изменение исходных концентраций м е т а л л о в и л и г а н д о в в е д е т
к резкому сдвигу соотношения и н д и в и д у а л ь н ы х к о м п л е к с о в .
Априори о ж и д а е м о е соответствие (пропорциональность) м е ж д у
долей к а ж д о г о из комплексов М;Л^- и его устойчивостью н а б л ю 4*
51
Т а б л и ц а 13
Отношения равновесных концентраций комплексов разной устойчивости при
изменении исходного содержания реагирующих компонентов
в растворе
(концентрация наименее устойчивого комплекса
принята за единицу)
Исходная концентрация,
lg м о л е й / л
Отношение р а в н о в е с н ы х к о н ц е н т р а ц и й
(константы у с т о й ч и в о с т и к о м п л е к с о в )
М
ма°=м°б
а Ла
(10»)
«бЛа
(104
м
аЛб
(юм
м
блб
(10')
Эквимолярные исходные концентрации металлов и лигандов
9,9
9,2
6,7
3,9
2,5
1,6
1,2
1,1
—7
—6
—5
—4
—3
—2
— 1
О
99
91
58
20
5
1,9
1,2
1,1
10-кратный избыток лигандов
—7
—6
—5
—4
—3
—2
—1
—6
—5
—4
—3
—2
—1
0
—7
—5
—4
—3
—2
0
—8
—6
—5
—4
—3
—1
1
1
1
1
1
1
1
9,2
5,6
1,9
1,1
1
1
1
99
94
87
82
81
80
80
910
530
170
90
82
81
80
99
49
9,9
2
1,1
1
990
470
91
18
9,4
8,4
10 кратный избыток металлов
1
1
1
1
1
1
10
9,6
9,2
8,8
8,5
8,4
д а е т с я лишь в области минимальных исходных концентраций —
около Ю - 7 (см. табл. 10) или Ю - 1 3 моль/л (см. табл. 11). С повышением исходных концентраций различия в содержании
разноустойчивых комплексов заметно стираются. При эквимолярности М° и Л/ и исходных концентрациях 1 моль/л содерж а н и е разных комплексов в растворе выравнивается, несмотря
на то, что различия констант их устойчивости достигают девяти
порядков величин.
Если имеется избыток лигандов, то основная масса обоих
м е т а л л о в будет связана более мощным Лб д а ж е в области слабых разведений. Поэтому выравнивание концентраций разноустойчивых комплексов происходит попарно, на своем уровне у
к а ж д о г о лиганда: на два порядка более мощный Лб образует
52
Т а б л и ц а 13
Отношения равновесных концентраций комплексов разной устойчивости при
изменении исходного содержания
реагирующих компонентов
в растворе (концентрация наименее устойчивого комплекса принята за единицу)
Отношение равновесных концентраций
(константы устойчивости комплексов)
Исходная концентрация,
lg молей/л
Л°=Лб°
М
аЛа
(10')
М
бЛа
(10»)
м
аЛб
(Ю>)
М
бЛб
(10")
Эквимолярные исходные концентрации металлов и лигандов
— 13
— 13
1Q3
—11
—11
600
—9
—3
О
—9
—3
О
3,8
1,1
100
103
6-Ю 5
105
3,8
1,1
10»
4-Ю 4
107
14,5
1,2
10°
109
107
10-кратный избыток лигандов
-6
-13
-9
-5
-3
-2
-13
-9
-7
-5
-14
-2
-3
-14
-10
103
12
1
1
9-Ю 5
8-Ю5
8-105
8-1055
8 -10
10-кратный избыток металлов
-10
-8
-6
103
900
900
850
800
10е
10*
100
2,2
1
109
ю7
105
2000
800
в 80 раз, а на шесть порядков — в 800 000 раз больше к о м п л е к сов, чем Л а (см. табл. 10 и 11). Такое соотношение сохраняется
в широком интервале разбавлений, и только в сильно разведенных растворах, когда комплексные формы составляют незначительную долю от исходных концентраций металлов и лигандов,
устанавливается
соответствующее
константам
устойчивости
соотношение. Если ж е имеется избыток металлов, то при слабом
разбавлении выравнивание концентраций происходит, наоборот,
по металлу: в 10 (табл. 10) или в 103 р а з (табл. 11) б о л ь ш а я Кк
определяет в 8,4 или в 800 р а з более высокие концентрации его
комплексов с JI a и Лб. Поэтому д л я М а остается относительно
м а л а я доля обоих лигандов, следствием чего и я в л я е т с я наблюдаемый здесь парадокс: концентрация менее стойкого комплекса
МбЛ а значительно выше, чем М а Лб! С разбавлением смеси это
противоречие постепенно устраняется за счет значительно более
быстрого падения концентраций менее стойких комплексов
М а Л а и МбЛ а (в 10 й р а з при снижении исходных концентраций
на семь порядков величин), чем комплексов М а Л б и МбЛб
53
/
(в 107 р а з ) , что приводит к соответствию между количествами
комплексов и их константами устойчивости в разбавленных
растворах.
Приведенные выше изменения соотношения разноустойчпвых комплексов в зависимости от концентраций металлов и
лигандов в системе 2М — 2Л представляют интерес к а к в теоретическом, так и практическом плане. Выходит, что следовые
количества металлов и лигандов «чувствительнее» к различиям
в константах устойчивости комплексов, чем их макроконцентрации. В реальных условиях динамической многокамерной системы возможны (как локально, так и во времени) все три рассмотренные здесь случая (эквимолярность, избыток и нехватка
лигандов по отношению к м е т а л л а м ) , что создает благоприятные условия для преимущественного образования того или
иного, иногда д а ж е менее стойкого комплекса. Эти условия
могут л е ж а т ь в основе механизма регуляции интенсивности и
д а ж е направления отдельных или цепи реакций без постулиров а н и я специальных медиаторов или ингибиторов. Наиболее
в а ж н ы м практическим выводом является то, что сообразно нашим н у ж д а м можно целенаправленно использовать в одном
случае различия констант устойчивости, создавая условия предельного разбавления системы, а в другом—-отсутствие этих
различий в относительно концентрированных системах. Например, для выделения металла, обладающего меньшим, чем при-,
сутствующие «примеси», сродством с применяемым лигандом,
целесообразно ввести в систему его изотопный носитель в допустимых количествах.
Другой фактор, играющий в а ж н у ю роль в обмене металлов,— образование гидроокисей. Известно, что ретикулоэндотел и а л ь н ы е клетки печени, селезенки, костного мозга, легких селективно отбирают из крови коллоидные частицы разных размеров [445]. С этой точки зрения организм представляет собой
с л о ж н у ю и особо чувствительную «систему молекулярных сит».
В качестве примера можно использовать наши данные [195]
по депонированию в тканях невесомых, а т а к ж е весомых, т. е.
с добавлением стабильного изотопного носителя, количеств
иттрия (табл. 12).
Р а з л и ч и я могут быть объяснены образованием в крови весомыми количествами иттрия коллоидных частиц гидроокиси, что
и способствует его захвату клетками РЭС. Эффект очень показателен. Эти данные приводятся в монографии [22] и в пособии д л я врачей и студентов «Радиационная медицина».
В ряде работ физико-химического плана рассматривается
конкуренция процессов комплексообразования и гидролиза.
Приводятся [528, 749, 750] уравнения, которые могут быть использованы для расчета таких конкурентных ситуаций в условиях организма. Часто при обсуждении полученных результатов
биологи исходят из общепринятых в химии «произведений рас54
творимости»,
гидролиза»,
«констант
«рН
начала
Т а б л и ц а 12
Содержание в органах крысы
невесомых
осаждения
гидроокиси».
и весомых (0,5 мг на крысу) коСледует особо подчеркличеств иттрия, % от введенной
д03ы
нуть, что это допустимо
лишь в качестве грубого
Количества нттрия
Орган
ориентира, но не
для
невесомые
весомые
количественных расчетов.
Д е л о в том, что в самой Печень . . . .
60,85
5,63
химии теория гидролиза Селезенка . . .
5,83
0,30
1,15
ионов в водных растворах Почки
. . . .
4,25
40,80
11,80
разработана еще недоста- Скелет . . . .
13,20
28,50
точно. Перечисленные па- Тушка . . . .
раметры
основаны
на
классических представлениях о протекании процесса о б р а з о в а ния гидроокисей:
М 3 + + З О Н ^М(ОН) 2 +-*М(ОН)+->М(ОН) 3 .
Однако по такому пути идет гидролиз только д в у х з а р я д н ы х ,
да и то далеко не всех, катионов, другие д в у х з а р я д н ы е (например, медь) и практически все металлы с большей валентностью образуют в воде полиядерные
гидроксокомплексы
(см. схему). П р а в д а , химики, зная о таком положении вещей,
продолжают пользоваться общепринятыми п а р а м е т р а м и и, судя
по специальной литературе, еще очень нескоро наведут п о р я д о к
в этой области.
Приводимая схема подытоживает современное состояние наших
знаний по процессу гидролиза и может служить ориентиром при
обсуждении полученных в биологических исследованиях результатов. У трехвалентных металлов (например, Fe, Y, Се) после
первой ступени гидролиза, т. е. образования М О Н 2 + , более вероятностной
реакцией
становится
полимеризация
ионов:
МОН 2 + +МОН 2 + ==М 2 (ОН) 4 + (эту форму иначе можно обозначить
как (МОН)*+), чем присоединение следующей ОН-группы. Интересно, что, несмотря на классические представления об образовании полной гидроокиси железа Fe(OH) 3 , до сих пор не удалось
доказать ее существование. Хедстрем из школы знаменитого физико-химика Ларса Гунара Силлена показал, что в диапазоне р Н
от 1,2 до 2 трехвалентное железо образует гидроксокомплексы
следующих типов: FeOH 2 + , Fe(OH)+, Fe(OH) 4 +. Он считает, что в
менее кислой среде идет в основном полимеризация последней
формы. Значительно меньшая часть иттрия, а также церия доходит до второй ступени гидролиза, образуя М(ОН)+, а затем
происходит полимеризация этой формы. Описанное поведение
иттрия прослежено до рН 7,2, что уже интересно для биолога.
Для трехвалентного висмута установлены гидроксокомплексы
большей полимерности (М 6 (ОН) 12 ). Четырехвалентный цирконий,
55
Схема образования гидроокисей металлов
(МОН),
(Бериллий, хром, железо I I I ,
иттрий, церий, свинец, торий)
""•"(Иттрий,
(M(OH) 2 )„_J
+ОН-
+онМОН-
М
церий)
(Висмут, торий, цирконий)
_1+ОН> М (ОН) 2
»-М (ОН):
+он•>М(ОН) 4
(Классическая схема)
(Щелочноземельные и ?)
М (М (ОН) 3 )„
-> М(М(ОН) 2 ),'л
(Торий)
(Медь, цирконий)
к а к показано на схеме, пройдя первый и второй этапы гидролиза, полимеризует, включая в свой гидроксокомплекс свободный
катион, и образует, по одним данным, комплексный ион типа
М(М(ОН) 2 )„, а по другим — идет просто полимеризация по типу
(М(ОН) 2 )„. Еще более сложная картина наблюдается у четырехвалентного тория, который способен образовывать полимеры
после первой, второй и третьей ступеней гидролиза (см. схему),
д а в а я гидроксокомплексы
самых различных типов:
МОН 3 + ,
М(ОН)2+, М 2 (0Н)6+, М 4 (ОН)8+ И М 6 (ОН)?+. Некоторые двухвалентные катионы (Be, Pb), как показано на схеме, частично полимеризуют после первой ступени гидролиза, а медь лишь после того,
к а к образует полную гидроокись.
В отношении т а к о г о интересного элемента, к а к плутоний,
н е с м о т р я на интенсивные исследования его поведения в раствор а х , существуют р а з л и ч н ы е мнения. Так, по К. А. Краусу [231],
г и д р о л и з четырехвалентного плутония (наиболее устойчивая
ф о р м а , в частности, в организме) проходит до конца, т. е. до
ф о р м ы М ( О Н ) 4 , хотя автор и не отрицает полимеризацию пром е ж у т о ч н ы х форм гидроокисей. Критический обзор обширной
л и т е р а т у р ы по плутонию д а н в монографиях Гленна Т. Сиборга
и Д ж о з е ф а Д . К а ц а (цит. по [231]). И з этих р а б о т можно почерпнуть сведения не только в отношении плутония, но вообще
о поведении коллоидных частиц. Н а п р и м е р , указывается, что
р а з м е р ы коллоидных частиц плутония у ж е при р Н около 1,7
д о с т и г а ю т 14 нм и имеют м о л е к у л я р н у ю массу около 2-Ю 7 ;
к о л л о и д ы з а р я ж е н ы положительно и легко сорбируются на отриц а т е л ь н о з а р я ж е н н ы х поверхностях. П о л и м е р и з а ц и я плутония
происходит необратимо, м е ж д у п о л и м е р а м и и мономерным
56
ионом P u O H 3 + равновесие не устанавливается в отличие от
четырехвалентного тория, коллоидальные агрегаты которого,
образующиеся при гидролизе, находятся в равновесии с мономерными ионами. Состав коллоидных частиц зависит от их возраста, причем процесс старения может выразиться в относительном увеличении содержания ионов гидроксила вплоть до
превращения основных солей в полные гидроокиси и рекристаллизации осадка. Протекают т а к ж е процессы укрупнения коллоидных частиц. Если осадок коллоидов является аморфным ( к а к
у плутония), он выбывает из равновесия с раствором. К такой
системе, естественно, некорректно применение закона действия
масс, основанного на втором начале термодинамики. П о э т о м у
большинство химиков считает, что величина П Р = ( М " + ) ( О Н - ) п
не может рассматриваться как истинная константа. Остановимся на металле, который сыграл видную роль в изучении
действия комплексонов.
П. Н. Коваленко и О. И. Гейдерович [107] н а б л ю д а л и быстрое уменьшение величины П Р с понижением рН раствора гидроокиси иттрия. Хотя авторы и говорят, что П Р останется постоянным, если вместо формальных концентраций учитывать активность ионов, у ж слишком велико это падение (почти на пять
порядков величин при изменении рН менее чем на три п о р я д к а ) .
Вообще если принять за П Р для трехвалентного иттрия произведение (Y3+) ( О Н - ) 3 , то активная концентрация катионов металла должна возрастать обратно пропорционально кубу активной концентрации ионов О Н в растворе, а ф о р м а л ь н а я концент р а ц и я — и того больше. Тогда из величины П Р , равной Ю -24 - 2 ,
получаем при р Н 5,93 активную концентрацию катионов иттрия
1 моль/л (?!).
Приведенные выше факты говорят о том, что в понятие П Р
необходимо внести изменения сообразно современным представлениям о составе гидроксокомплексов. Действительно, н а каком
основании рассчитывают П Р для гидроокиси иттрия из произведения (Y 3+ ) ( О Н - ) 3 , если в основных формах отношение
металла к О Н - близко к единице? По-видимому, целесообразно
д л я каждого элемента рассчитывать П Р исходя из фактического, а не формально-теоретического соотношения м е т а л л а и
гидроксилов.
Такие расчеты выполнены нами для иттрия при физиологическом рН 7,4 и получено, что свободных катионов Y 3 + должно
быть Ю - 4 , 6 , YOH a + - Ю - 6 . з , Y 2 (OH) 4 + — 10~ 8 - 7 и Y 3 (OH) 5 —
_ 10-ю,б_ (кстати, по расчетам при р Н ~ 6 будет у ж е вполне
приемлемая концентрация иттрия — Ю - 3 моля/'л.) Эти соображения приведены для того, чтобы подчеркнуть, с одной стороны,
сложность, а с другой — нерешенность проблем химии гидроокисей. Не имея корректных физико-химических констант, мы лишены возможности использовать их в качестве основы для расчетов
биологических систем.
57
3.5. ДЕПОНИРОВАНИЕ И ВЫДЕЛЕНИЕ МЕТАЛЛОВ ТКАНЯМИ
Величина накопления радионуклидов в тканях зависит от
многих физико-химических и физиологических факторов. Т а к ,
всасывание из ЖК.Т свойственных организму катионов (щелочноземельных, переходных) зависит от возраста, рациона питания. Различные диеты сказываются на обмене д а ж е таких чуждых организму элементов, к а к иттрий и неразделенный раствор
осколков ядра урана. Важную роль играют избирательность
ткани к элементу, степень ее насыщения, интенсивность обменных процессов.
Скорость поступления радионуклидов из кровотока в ткани
определяется в первую очередь соотношением их физико-химических фракций в крови (сорбция форменными элементами, доля
свободных катионов, низко- и высокомолекулярных биокомплексов, гидроокисей, нерастворимых соединений). От этого зависит
клиренс крови, превалирование того или иного процесса проникновения через сеть капилляров в ткани (фильтрация, диффузия, пино- и фагоцитоз). При более детальном рассмотрении
следует учитывать степень и длительность фиксации (сорбции?)
катионов отдельными слоями капиллярной стенки (эндотелием,
клеточными и неклеточными компонентами базального слоя,
адвентиции).
И з первичных депо (подкожная, мышечная, легочная ткани,
кишечник) всасывание происходит через кровеносные и л и м ф а тические капилляры; у последних отсутствует базальный слой,
что облегчает проникновение через межклеточные щели крупных молекул и коллоидных частиц.
Соединительная ткань состоит из клеток, волокон и основного межклеточного вещества, которое главным образом представлено белком коллагеном, подразделяемым на проколлагеи
(растворимый) и колластромин (нерастворимый). В состав последнего входят мукополисахариды (в основном гиалуроновая и
хондроитинсерная кислоты, кератосульфат, хондроитин) и аргпрофильный белок [276]. Таким образом, подкожная клетчатка,
х р я щ е в а я ткань, органический матрикс кости являются сложными структурными и биохимическими образованиями. Твердая
ф а з а ткани (клеток, межклеточного вещества) содержит ионизированные группы (фосфатные, сульфатные, карбоксильные,
а м и н н ы е ) , а потому ведет себя подобно ионообменнику. Физикохимическое состояние этих компонентов может меняться, например, при освобождении гистамина в тканях, повышении активности гиалуронидазы, что облегчает проницаемость соединительнотканного вещества и капилляров.
М е х а н и з м ы передачи трансуранидов из крови клеткам и
костным структурам во многом не ясны. Предполагают [454],
что х е л а т Pu-трансферрин диссоциирует на поверхности созревающих эритроидных клеток аналогично Fe-трансферрину, что,
58
очевидно, заимствовано из работы [733]. Но плутоний не поступает в ретикулоциты, а, по-видимому, мигрирует на б л и ж а й шие костные поверхности. Возможно, что первым звеном в цепи
процессов передачи металла клетке является электростатичес к а я адсорбция, а может быть, и химическое взаимодействие.
Вероятно, поверхностная мембрана клеток имеет специальные
участки для связывания трансферрина [454]. Скорее всего, образуется смешанный разнолигандный комплекс, в котором и
происходит передача металла, или ж е он малоустойчив и высвоб о ж д а е т металл. Дальнейшие исследования в этой области помогут не только понять тонкие механизмы минерального обмена, но и целенаправленно искать пути предотвращения депонирования токсических металлов и излучателей в лизосомах, митохондриях в виде прочных, инертных хелатов с ферритином.
Мнения относительно процессов депонирования и микролокализации металлов в костной ткани зачастую расходятся [264,
454, 544, 701, 850]. Показано [544], что захват плутония эндостом происходит медленно, причем сперва он р а с п р е д е л я е т с я
равномерно, но в результате деятельности остеокластов примерно через три недели излучатель может местами высвободиться и концентрироваться в костном мозге, где он более доступен для комплексонов.
Вообще лантаниды и актиниды захватываются преимущественно покоящимися и резорбирующимися поверхностями кости
[701]. Часть актинидов фиксируется белками органического
матрикса, которые связывают от 15 [544] до 85 % плутония
[264]. Поскольку около 90 % этих белков приходится на к о л л а ген, он и содержит основную массу плутония, а по концентрации на первое место выходят хондроитинсульфат-белковые
комплексы и костные гликопротеиды [264, 850]. В то ж е время
микролокализация д а ж е близких по химическим свойствам
радионуклидов может существенно различаться. Н а п р и м е р , церий и америций предпочитают трабекулы и компакту кости (повидимому, по ходу сосудов), а плутоний, торий, цирконий —
только поверхность трабекул. На различия л о к а л и з а ц и и и характера связи металлов с костной тканью у к а з ы в а ю т наши
данные по их выведению при помощи Ыа 3 ЭДТА и Ы а 2 С а Э Д Т А
[195, 198, 206, 231]: обмен иттрия и церия тесно связан с обменом кальция, тогда к а к обмен плутония от него не зависит.
Проведенные в нашей и других лабораториях исследования
по распределению внутривенно и внутримышечно инъецированных невесомых излучателей показали (табл. 13), что можно чисто феноменологически выделить следующие группы по начальному накоплению в органах:
1. Чисто скелетные — кальций, стронций, барий, радий (условно шестивалентный у р а н ) .
2. Преимущественно скелетные — железо, цирконий, иттрий,
свинец, цитрат четырехвалентного плутония.
59
Таблица
13
Начальное (1—4-й день) содержание (% от введенного) в органах и выделениях лабораторных
крыс радионуклидов,
инъецированных
внутривенно (нептуний, америций, кюрий — внутримышечно)
в форме хлоридов тиосульфата (1), цитрата (2), нитрата (3)
Изотоп
137
Cs
'Be
«Са
85,90Sr
226
Ra
204J]
210 P b
76
As (на 1 г)
2
i°Po
66
Zn
116
Cd
203 H g
*
6
®Fe
Co
64
Cu*
85
Zr
95
Nb
"Mo
10
»Ru
198
A u (1)
siy
110
La
144
Ce
234 T h
238 (J44238{je +•
237 N p
23ep u 4+ (2)
23
» P u 4 + (3)
23»p u l +
2
«Am
252
Cm
60
Печень Почки
3,2
22
0,1
0,2
0,1
2,6
5
0,3
20
14
76
5
24
16
1,7
47
4,3
7,3
30
4,8
66
7,1
64
50
78
35
0,5
9
16
40
23
36
41
Д а н н ы е Е . И . Сухачевой
1
1
0,1
0,2
0,1
2,9
8
0,9
7
2
2,3
23
6
2
—
2
2
2
2,4
3,9
—
4,8
2
3
0,4
6
10
2,6
0,9
1,4
2,2
2,3
1,7
Скелет
2
19
89
69
58
5,4
44
Мыш цы
45
1
1
1
29
—
9
14
2,4
3
3
50
1,5
1,4
44
22
4
4,7
7
55
17
34
8
12
10
44
60
29
45
19
33
.—
51
15
7
20
Моча
Кал
21
26
1
10
13
10
13
12
0,4
7
0,2
4
0,4
1,1
80
7,7
2
5,3
32
1,7
7
9
6
22
31
5
0,5
10
12
2,8
16
12
0,7
14
15,5
6
2,2
0,1
14
0,5
1,6
2
0,4
0,6
18
70
10
1
1,4
0,9
0,9
3
2
4
15
17
32
21
—
—
—
—
—
—
—
(1976).
3. Печеночные — медь, молибден, кадмий, лантан, церий, золото, актиний, торий, америций, кюрий, нитрат плутония.
4. Равномерные — к о б а л ь т , цинк, ниобий, рутений, таллий,
цезий.
Эта классификация условна, так как естественное выделение
перечисленных металлов из мягких тканей происходит, как правило,^значительно быстрее и через определенный срок, неодинаковый д л я разных элементов, они переходят в «скелетную»
группу [235].
60
Рис. 2. Относительное распределение металлов в печени и
скелете, введенных внутривенно
в невесомых количествах.
3 = 3
i- 1 :"
22И
и
~а зг
3/fa
S3 ва
ЗУ
•У У.'У.У
Если
рассматривать
С
- У-'-' V '
цигпрагг,
только основные органыS23/W
СЗ Cs
депо (печень и скелет),
можно заметить (рис. 2)
постепенный переход от
3 3 Ро
А
«чисто скелетных» к «печеночным»
элементам
^SSSSCe
[235].
23 7»
Приведенные
выше
Э Ри* +
данные показывают, что в
S\\,\ . л Am
обмене металлов имеются определенные законоw го
го w SO%
ВО
мерности. В ряде случаев
Печень
Скелет
на первый план выступают общие свойства данной группы периодической системы элементов. К примеру, в с е
щелочноземельные металлы относятся к «чисто скелетному» типу, трансурановые — к «печеночному», а щелочные — к «равномерному» типу. Но имеются и исключения. Так, к «равномерным» отнесены рутений, ниобий, принадлежащие к разным х и м и ческим группам; иттрий, в отличие от родственых ему Р З Э , отнесен к «преимущественно скелетным». Эти групповые и индивидуальные особенности связаны с различиями физико-химического состояния металлов в организме.
Как правило, из мягких тканей излучатели мобилизуются о т носительно быстро. Так, концентрация «равномерных» э л е м е н тов (Cs, Nb, Ru, Те) в мягких тканях и скелете убывает во времени примерно с одинаковой скоростью (Т>/2 равен 10 д н я м ) ,
причем у этой группы преобладает выделение с мочой (за исключением Ро, который выделяется преимущественно с к а л о м ) .
Интенсивность выделения, однако, существенно различается.
Выделение этих излучателей из печени идет в основном не непосредственно в кишечник, а за счет перехода в кровь.
Относительно высоким начальным выделением с мочой (8—
11 % в первые сутки) характеризуются т а к ж е «чисто скелетные»
элементы (Sr, В а ) , исключая Ra ( 1 , 5 % ) ; высоко и н а ч а л ь н о е
выделение с калом (Ra — 4,5 %. Sr — 6 %, Ва — 9 % ) . В дальнейшем интенсивность выделения излучателей с мочой р е з к о
падает и становится на порядок ниже, чем с калом. Мобилизация этих элементов из скелета происходит медленнее ( T i / 2 =
= 200 дн.), чем предыдущей группы. «Печеночные» м е т а л л ы
характеризуются низким выделением с мочой (1 — 2 , 5 % в пер61
Ж
—
Ц
•jit
+ЩА
V»
ML —
+0Н/ \ М
М
КГ
тОН
а;
О
MP
М
М
т
H i
ггт
МРМфниш I ' u i
M(OH)L
uUnh
M'(OH)L
a;
I
I
Рис. 3. Схема взаимоотношений инкорпорированных излучателя (М) и комплексона (L)
с биолигандами (А — низкомолекулярный, Р — протеин) и
биометаллами (М') в крови и
межтканевой жидкости.
A U L -
I
I
вые сутки) и относительно высоким — с калом
(2—3 % с последующим
возрастанием до 5 % ) , ч т о
Система
быделения
Ткани
связано с непосредственным выделением их из печени в кишечник. «Преимущественно
скелетные» металлы (Y, Pu-цитрат) в первые сутки выводятся в
большей степени с мочой, но у ж е с третьего дня преобладает
выделение с калом. Мобилизация последних двух групп элементов из скелета протекает исключительно медленно.
Следует учитывать и иной путь обмена излучателя или токсического металла. Состав биолигандов и форменных элементов крови постоянно возобновляется вследствие метаболических
процессов и естественной гибели клеток; то ж е происходит и в
тканях, включая костную. Скорость обновления разных тканей
неодинакова. Д л я нас важно, что при этом высвобождается сод е р ж а щ и й с я в них излучатель, судьба которого теперь будет
зависеть от формы, в которой он высвободился. Это могут быть
свободные катионы, биокомплексы, коллоиды, нерастворимые
соединения — фосфаты, карбонаты, сульфиды.
Итак, в сложной системе внутренней среды организма судьб а инкорпорированного поливалентного металла схематически
м о ж е т быть представлена в следующем виде (рис. 3):1) катион
м е т а л л а поступает в ткани (сорбция, ионный обмен), сорбируется форменными элементами крови; 2) образует хслаты с низкомолекулярными биолигандами (Н,А) и, в зависимости от
дальнейшего поведения этого комплекса, депонируется в тканях
или выделяется из организма; 3) комплексует с макромолекулой белка, относительно длительно циркулирует в крови, после
чего поступает в ткани; 4) в слегка щелочной среде крови
( р Н 7,3—7,4) подвергается гидролизу в разной степени (от молекулярной до крупноколлоидной формы) и в виде М ( О Н ) т
сорбируется сывороточным белком или захватывается клетками
Р Э С ; 5) в присутствии постороннего лиганда (L), например
ЭДТА, Д Т П А , часть катионов металла хелатируется и выводится из организма (ML); такой хелат может гидролизоваться
( M ( O H ) L ) ; 6) образует т а к называемые смешанные, разнол и г а н д н ы е комплексы (AML), где в роли А выступают низкомолекулярные биолиганды, например, аминокислота, цитрат;
7) L образует комплексы т а к ж е с биоэлементами (M'L).
4. О Б М Е Н К О М П Л Е К С О Н О В В О Р Г А Н И З М Е
Н а и б о л е е существенными вопросами при изучении и и с п о л ь зовании комплексонов я в л я ю т с я : 1) скорость и пути в ы д е л е н и я
из о р г а н и з м а ; 2) проникновение через биологические б а р ь е р ы
и клеточные м е м б р а н ы ; 3) устойчивость м о л е к у л ы в о р г а н и з м е ;
4) токсическое воздействие; 5) э ф ф е к т и в н о с т ь в ы в е д е н и я р а дионуклидов и т я ж е л ы х м е т а л л о в ; 6) в о з м о ж н о с т ь измененияперечисленных п а р а м е т р о в .
У ж е первые опыты по влиянию Э Д Т А на поведение р а д и о иттрия, проведенные нами в 1950 г. (см. [22], с. 143—144), п о к а з а л и , что комплексон быстро в ы д е л я е т с я с мочой. Это с л е д о вало из п а д е н и я эффективности Э Д Т А с о т д а л е н и е м с р о к а e r a
предварительного применения, а т а к ж е п о д т в е р ж д а л о с ь выведением основной массы иттрия-91 в первые 2—2,5 ч. Б ы л у с т а новлен и другой ф а к т — с л а б а я резорбция Э Д Т А из кишечника,,
на что у к а з ы в а л и его н и з к а я э ф ф е к т и в н о с т ь при п е р о р а л ь н о м
применении и быстрая резорбция из брюшной полости, м ы ш е ч ной и подкожной тканей. П о д р о б н ы е количественные д а н н ы е
о судьбе комплексонов в о р г а н и з м е приведены в р а б о т а х Ф о р мана и его сотрудников [477, 486, 488].
И с с л е д о в а н и я , проведенные на крысах и л ю д я х с меченными по 14 С к о м п л е к с о н а м и С а Э Д Т А и С а Д Т П А , позволили у с т а новить следующее:
1. Р е з о р б ц и я обоих комплексонов из кишечника с о с т а в л я е т 2 — 5 % , через к о ж у они практически не в с а с ы в а ю т с я .
2. Введенный внутривенно или поступивший в кровь из д р у гих тканей С а Э Д Т А в ы д е л я е т с я с мочой на 9 0 % в течение3 ч и на 95—96 % — в течение суток; несколько м е д л е н н е е протекает э к с к р е ц и я С а Д Т П А — 9 0 % за сутки у крысы; Т{/2 выделения Э Д Т А и Д Т П А из о р г а н и з м а к р ы с ы с о с т а в л я е т 31 —
35 мин, а Э Д Т А у человека — 1 ч после внутривенной и 1,5 ч
после внутримышечной инъекции; Т\/2 к л и р е н с а крови при р а з ных путях парентерального введения Э Д Т А с о с т а в л я е т от 35
до 50 мин; м а л а я д о л я Д Т П А покидает кровь с Т1/2, р а в н ы м
одному дню. Д а н н ы е по клиренсу много р а з п е р е п р о в е р я л и с ь Е с т ь работы, полностью п о д т в е р ж д а ю щ и е д а н н ы е Ф о р м а н а
и его сотрудников [431, 447, 919]. Д р у г и е оценивают п о л у п е р и о д
в ы б ы в а н и я С а Э Д Т А , С а Д Т П А и Zn-ДТПА из п л а з м ы в 17 мин,,
но д л я 1 % четко в ы д е л я ю т вторую экспоненту с Т 1 / 2 ^ 20 ч
63-
[302, 341]. В ряде работ, посвященных влиянию дозы комплексона на скорость его выделения, имеются значительные различия: одни признают его [220, 518, 580, 891], другие — н е т [302,
341, 497, 525]. М о ж н о отметить д а ж е различную направленность
влияния дозы на отдельные фракции комплексона: по одним
данным [891], скорость выбывания из крови более быстрой
фракции УЭДТА возрастает с дозой, а по другим [220], наоборот, уменьшается. Многие различия обусловлены неодинаковым сроком наблюдения. В кратковременных опытах данные
описывают одной экспонентой или выделяют еще и начальное
резкое падение концентрации комплексона в крови [220]. Это
имеет значение д л я уточнения расчетов по формулам, приведенным в разделе 6.1. В то ж е время длительные наблюдения [891]
позволяют правильно оценить хвостовую часть концентрации
комплексона в крови. Но выбывание из крови может означать
и выделение из организма, и накопление в тканях. Мы знаем,
что у комплексонов это — быстрая экскреция через почки. И все
ж е необходимо обсудить, казалось бы, ничтожно малые концептрации вещества в тканях, т а к к а к с этим связано исключительно в а ж н о е и интересное явление «последействия». Исследованиям в данном направлении было посвящено большое количество работ сотрудников А. Кача.
3. В работе [488] установлено, что комплексон ЭДТА н е п р он и к а е т в эритроциты, в незначительной степени проходит через гематоэнцефалический барьер; позже было показано, что
он плохо диффундирует и через плаценту [72]. П р а в д а , имеются данные о том, что хелат УЭДТА способен то ли проникать
через мембрану клетки, то ли образовывать тройной комплекс
на ее поверхности [891].
В решении вопроса о поступлении какого-либо вещества в
клетки широко используется т а к называемый метод разбавления, который позволяет определить, в каком объеме жидкости
организма распределилось вещество; согласно многочисленным
определениям, принимают, что внеклеточные жидкости (плазма крови и м е ж т к а н е в а я жидкость) составляют 25—30 % от
массы тела. В этом плане Форманом [488] была допущена
ошибка в расчетах, за которую он впоследствии извинился:
о п р е д е л и в концентрацию ЭДТА в 0,77 % от инкорпорированного на 1 мл крови, он не учел им ж е установленный факт, что
комплексон не проникает в эритроциты, которые составляют
примерно половину объема крови. В результате получилось, что
Э Д Т А р а з б а в л я е т с я в 130 мл жидкости организма 200-граммовой крысы или в 65 % от массы тела. Отсюда следовало, что
Э Д Т А проникает в клетки некоторых тканей или сорбируется
ими. Это противоречило данным по содержанию радиоактивной метки в тканях, не превышавшему 0,28 % в мышцах и
0,27 % в почках к концу суток [477, 488]; такие ж е величины
получены и в опытах с С а Д Т П А [477].
<64
С точки зрения последействия нас больше всего интересует
печень. Приведем данные о содержании в ней комплексонов
через 24 ч после внутрибрюшинного или внутривенного введения:
согласно [477], оно составляет 0 , 0 5 % , по [ 8 9 1 ] — 0 , 2 1 % д л я
С а Э Д Т А и УЭДТА, если инъецировали дозы в 100 мкмоль,
а т а к ж е 0,36 и 0,61 % соответственно, если инъецировали
1 мкмоль; С а Д Т П А содержится 0,2—0,3 %, а при внутримышечной инъекции 0,8 % [477].
Как видно, на печень приходится незначительная доля комплексона, однако по [409] д а ж е доза в 0,1 мкмоль на крысу
способна достоверно снизить содержание 144 Се в печени. Т а к и м
образом, вопрос остается открытым и следовало бы изучить
дальнейшую судьбу этой печеночной доли Д Т П А ; судя по работе [891], она должна очень быстро покинуть организм. В отношении влияния закомплексованного металла на обмен комплексона т о ж е нет единого мнения [218, 341, 525, 874, 891] : если
Са 2 + и Zn 2 + не оказывают заметного влияния [341, 525], то трехвалентные Y3+, Ga 3 + , I n 3 + меняют до некоторой степени клиренс
и тропность комплексона к тканям [874, 891], что пытаются
объяснить образованием сложных хелатов б и о л и г а н д — м е т а л л — к о м п л е к с о н . Проверка степени разбавления комплексонов показала, что СаЭДТА, С а Д Т П А и 2 п Д Т П А р а с п р е д е л я ются в 21,2—23,1 % от массы тела независимо от закомплексованного металла и дозы вещества [341]. Та ж е величина получена для человека — 20,8—21,8% [347], несколько выше д а н ные для 5 1 СгЭДТА — 25,62 % [782]. Это еще р а з д о к а з ы в а е т ,
что комплексоны не проникают сквозь клеточную мембрану.
Попытки каким-то образом преодолеть клеточную м е м б р а н у
(снижение заряда молекулы комплексона в биметаллических
хелатах, блокирование донорных групп этилированием или переводом в лактон, инкапсулирование в липосомы) с целью мобилизации локализованного внутри клетки радионуклида пока
не привели к заметным результатам [386, 388, 395, 399, 674,
699].
4. Молекула ЭДТА и Д Т П А н е р а з р у ш а е т с я в организме, на что указывают хроматографический анализ крови, мочи,
а т а к ж е содержание менее 0,1 % 1 4 С0 2 в выдыхаемом крысой
воздухе [488].
5. Упомянутая выше ошибка Формана повлекла за собой и
вторую: получалось, что Э Д Т А выбывает через почки значительно быстрее, чем инулин, а это означает не только ф и л ь т р а ц и ю в клубочках, но и с е к р е ц и ю в к а н а л ь ц а х почек.
Если не считать работу [529], в которой клиренс Э Д Т А
оказался в 4 раза (!) выше, чем у инулина, остальные результаты свидетельствуют о том, что ЭДТА и Д Т П А выделяются чер е з почки только фильтрацией [489, 534, 782, 823, 891].
Следовательно, основные положения обмена Э Д Т А и Д Т П А
в организме сводятся к тому, что оба комплексона не претер5
З а к а з 89
65
певают изменений (молекула их не расщепляется), не проникают в клетки н слабо диффундируют сквозь биологические
барьеры, не обладают аффинитетом к тканям, быстро фильтруются через почки. Скорость выделения из организма неодинакова у разных видов животных, а у человека она раза в два
ниже, чем у крыс [431, 477, 580, 828].
В практическом отношении очень важен вопрос о соотношении между скоростью выделения комплексона из организма
и его эффективностью. Еще в 1954 г. считалось [431] нецелесообразным применение высоких доз ЭДТА при свинцовых отравлениях, так как вследствие более быстрого в этом случае
выделения комплексон не успевает войти в контакт с токсическим металлом. По мнению А. А. Рубановской [190], з а д е р ж к а
комплексона на некоторое время в крови, несомненно, значительно повысила бы его эффективность. Другие [8] т а к ж е считают, что время нахождения препарата в крови не должно быть
чрезмерно коротким, так как в этом случае он может оказаться
неэффективным. Например, преимущество аминоалкилфосфоновых кислот и состоит, в частности, в том, что они относительно
длительное время находятся в организме [18]. Таким образом,
все перечисленные авторы сходятся во мнении, что замедление
клиренса привело бы к повышению эффективности комплексонотерапии.
Следует признать вероятным, что присущая тому или иному
комплексону скорость выбывания не является оптимальной для
проявления им максимальной эффективности. Сделать количественные выводы из сопоставления разных комплексонов не
представляется возможным из-за отсутствия фармакокинетических данных по большинству веществ. Основываться ж е на нелинейной зависимости эффективности от дозы данного комплексона нельзя, так как здесь влияют многие факторы. Корректно
решить этот вопрос можно такими воздействиями, которые замедляли бы выделение исследуемого вещества. Известно [14],
что можно ускорить выделение комплексона, например диуретиками, в течение первых 45 мин, причем в значительной степени. Это, однако, не повлияло на суточное выделение 91Y с мочой
под действием комплексона ЭДТА. Н а м не известны способы
замедления экскреции комплексонов, которые бы позволили
сделать определенные выводы. Вероятно, можно использовать
временное пережатие почечных сосудов, хотя эта операция с а м а
по себе далеко не безразлична для экспериментального животного, а может сказаться и резкое повышение кровяного давления. Д л я примера можно сослаться на приведенную в следующем разделе табл. 16, из которой видно, что слишком длительная з а д е р ж к а комплексона в крови приводит к полному распаду д а ж е такого прочного хелата, как УЭДТА. Мы допускаем,
что следует несколько замедлить клиренс комплексона, но на
сколько и как это сделать, не знаем. Можно имитировать за66
медленное выбывание комплексона из организма, например внутривенной инфузией с постепенным уменьшением дозировки
или т а к называемыми «дюрантными» комплексонами
[277,
370], но это воспроизведет только изменение во времени концентрации комплексона в жидкостях организма, оставив прежней скорость его выбывания; естественно, что при этом о р г а н и з м
получит соответственно более высокую дозу вещества. Это означает совершенно иные условия, отличающиеся по двум в а ж н е й шим п а р а м е т р а м — д о з е и длительности пребывания в организме.
Математическое моделирование, не учитывающее этих «деталей», приводит к ошибочному, формальному выводу: увеличение периода полувыведения комплексона из организма эквивалентно увеличению дозы препарата [168].
Д о окончательного решения вопроса можно принять, что
имеется прямая зависимость между дозой и скоростью выбывания комплексона из организма, на которую н а к л а д ы в а е т с я
интенсивность общего обмена. Очевидно, ввиду этого скорость
выделения комплексонов у человека заметно ниже, чем у мелких лабораторных животных. Предположение о зависимости
эффективности комплексона от длительности его пребывания в
организме основано на вероятности встречи с токсическим металлом. Реакция комплексообразования протекает практически
мгновенно. Но необходимо т а к ж е считаться с влиянием конкурирующих за металл биолигандов и теснейшим образом связанных с ними ионообменников (различных биоструктур, в особенности костной ткани), в связи с чем зависимость э ф ф е к т а
от длительности пребывания комплексона в организме д о л ж н а
иметь пик, который и следует обнаружить экспериментальным
или расчетным путем.
Остановимся вкратце на других веществах. Аналог рассмотренных комплексонов — НТА не разрушается в организме крыс,
в первые 6 ч выделяется с мочой на 60 % и с калом на 20 % ,
через 72 ч в организме остается менее 5 % , а н а и б о л ь ш а я его
концентрация отмечена в скелете; предварительное с к а р м л и в а ние ацетата свинца заметно ускоряет выделение НТА из тканей [429]. Еще более резкий крен в сторону Ж К Т демонстрируют комплексоны, содержащие в своей молекуле фенольный гидроксил, например Э Д О Ф Г . Его хелат с железом после внутрибрюшинного введения выделяется кишечником на 48 % [509,
728].
Из серусодержащих комплексонов наибольший интерес вызывает, пожалуй, ПА и его ацетильное производное. Р а б о т ы ,
проведенные под руководством А. Кача [339, 457,
681—684,
690], показали, что ПА если и разрушается в организме, то в
незначительной степени, распределяется только в объеме внеклеточной жидкости, в крови частично связан белками, преимущественно альбумином, частично образует дисульфид, может
5*
67
ассоциироваться с молекулой цистеииа. Полупериод клиренса
крови от ПА равен одному часу, причем D-изомер выделяется
несколько быстрее L-изомера; скорость экскреции зависит от
дозы, но имеет пик: 0,1 ммоль выводится быстрее, чем 0,01 и
0,25 ммоль. Так, в течение первых 24 ч с мочой экскретируется
57—80% D-ПА и 42—59 % L-ПА, а после перорального
введения соответственно
48—53 и 62—70 %. Всасывание из
Ж К Т составляет 57 % D-ПА и 71 % L-ПА. По данным Вэй и
Сасс-Корчак (цит. по [690]), около 30 % дисульфида ПА с цистеином реабсорбируется в почках, а дисульфид ПА секретируется в канальцах (у собак и людей). Если инъецировать пеницилловую или пенилловую кислоты, они переходят в организме в ПА [339]. Показано [765], что после перорального введения эти кислоты на 4 и 16 % превращаются в ПА. Устойчивость ПА в организме обусловлена тем, что L-аминокислотная
оксидаза, дезаминирующая цистеин, а т а к ж е L-цистеин десульфгидраза не разрушают L-ПА; D-аминокислотная оксидаза разрушает ПА очень медленно [301]; ацетил-DL-nA не изменяется
под воздействием ферментов.
Унитиол, синтезированный В. Е. Петрунькиным в Украинском
санитарпо-химическом Н И И , сразу после инъекции распредел я е т с я только во внеклеточной жидкости (концентрация в плазме крови равна 2 , 3 % от введенной дозы), слабо проникает в
мозг ( 0 , 0 6 % — с а м а я низкая концентрация), очень быстро, с
7^1 = 19 мин, фильтрацией в клубочках выделяется из организма; небольшая часть экскретируется медленнее, так что в
течение 6 ч выводится 80—90 % унитиола; распределение его
не зависит от дозы в пределах 0,1 — 1 ммоль/кг массы тела крысы; всасывается из кишечника на 30—-40 % [497].
Аминоалкилфосфоновые кислоты (ДТПФ, Э Д Д И Ф и др.)
не задерживаются в органах и сравнительно быстро, но медленнее, чем ЭДТА и Д Т П А , выделяются из организма: 46—
72 % с мочой и около 10 % с калом в течение 6 ч; всасывание
их из кишечника достигает 13 % [13, 18, 79].
К а к видно из приведенного материала, все комплексоны
характеризуются быстрым обменом в организме, отсутствием
сродства с тканями и кумуляции в них, что позволяет довольно
частое (практически ежедневное), а т а к ж е протрагированное
(длительная инфузия относительно высоких доз) применение их
при отравлениях токсическими тяжелыми металлами и радионуклидами. Б л а г о д а р я высокому электрическому заряду как
самих кислот, так и их хелатов, они нерастворимы в липоидах
и не способны проникать сквозь клеточную мембрану. Трудно
сказать, что произойдет с клеткой, в которую проникнет комплексон; очевидно, это будет зависеть от дозы. Исследователи
надеются на больший успех в мобилизации внутриклеточных
токсических металлов и радионуклидов.
И з подобных соединений наибольший интерес представляют
68
ферриоксамин, десферриоксамин и их производные [297, 334,
368, 558, 615, 675, 714, 771, 849, 890]. Это вещества природного
происхождения, они являются продуктами обмена актиномицетов, принимают активное участие в обмене железом м е ж д у
клетками и окружающей средой. Напомним, что ф е р р и о к с а мин ( Ф О А ) — х е л а т , содержащий F 3 + и имеющий несколько р а з новидностей; десферриоксамин, или, правильнее, десферри-ферриоксамин, не содержит Fe 3 + и имеет те ж е разновидности
( Д Ф О А ) . Д л я нас важной является способность Д Ф О А о б р а зовывать очень прочные хелаты с железом, плутонием и р я д о м
других металлов.
ФОА и Д Ф О А плохо всасываются из кишечника. П о с л е парентерального введения ФОА распределяется в 1 9 % , а Д Ф О А
в 50 % объема организма, что указывает на проникновение
Д Ф О А в клеточное пространство. Однако если ФОА почти не
изменяется в организме, то Д Ф О А разрушается примерно наполовину; скорость его разрушения в крови различна у р а з н ы х
животных: она выше у мышей, свиней, низка у человека и собаки. В моче человека найдено три продукта распада Д Ф О А .
Фермент моноаминоксидаза дезаминирует Д Ф О А и на место
— N H 2 группы становится — С О О Н . В течение пяти часов с мочой собаки выделяется 94 % ФОА и только 27 % Д Ф О А п л ю с
50 % его метаболитов; еще 4 % ФОА экскретируется очень медленно, вплоть до 72-го часа, к этому времени д о б а в л я е т с я л и ш ь
1 % Д Ф О А и новые 20 % метаболитов. Различен и м е х а н и з м
экскреции обоих веществ почками. При низком уровне в к р о в и
ФОА фильтруется в клубочках и частично реабсорбируется в
канальцах, а Д Ф О А фильтруется и секретируется ( в о з м о ж н о ,
это относится к его метаболитам); лишь при высоких концентрациях в крови оба вещества выделяются со скоростью и н у л и н а .
С повышением липофилыюсти производных Д Ф О А в о з р а стает их клиренс через желчные пути. Показано, что одно из
этих производных — бутоксифенилацетогидроксамовая
кислот а — захватывается лизосомами клетки, т. е. теми ж е о б р а з о ваниями, в которых накапливается плутоний. Н а д е ж д ы усиления эффективности выведения излучателя этим веществом не
оправдались [368].
Нет данных об обмене недавно синтезированных, сходных
по природе и функции с рассмотренными сидераминами, новых
линейных и циклических производных тетра-диоксибензоилтетраазадеканов [910], а т а к ж е криптатов [628] и краун-эфиров [154].
5. О Б М Е Н М Е Т А Л Л О Х Е Л А Т О В
В ОРГАНИЗМЕ
В х е л а т н о м соединении м е т а л л теряет свой з а р я д , а вместе
с ним и присущие ему биологические свойства. Чем в ы ш е устойч и в о с т ь х е л а т а , тем в меньшей степени он р а с п а д а е т с я в орган и з м е . Т а к и м образом, по степени р а с п а д а инкорпорируемого
х е л а т а м о ж н о измерить конкретную мощь тканей о р г а н и з м а .
С д е л а е м оговорку. О п ы т а м и in v i t r o показано, что способность
д в у х к о н к у р и р у ю щ и х з а м е т а л л веществ с в я з а т ь его зависит
о т п о р я д к а их внесения в систему. П о л у ч а е т с я так, что труднее о т о б р а т ь м е т а л л у другого л и г а н д а , чем с в я з а т ь его. Поэтом у инкорпорируя готовый х е л а т , мы несколько недооценим
к о н к у р е н т н у ю способность о р г а н и з м а .
П р о в е д е н н ы е нами и с с л е д о в а н и я [195] п о к а з а л и , что устойч и в о с т ь х е л а т а в о р г а н и з м е з а в и с и т к а к от весомости его, т а к
и от и з б ы т к а л и г а н д а н а д м е т а л л о м . В одном опыте четырем
г р у п п а м к р ы с и н ъ е ц и р о в а л и внутривенно растворы ( р Н 6—
6 , 5 ) , с о д е р ж а в ш и е по 0,177 мг иттрия в виде нитрата, меченого
^'Y, причем к 2, 3 и 4-му р а с т в о р а м д о б а в л я л и по 1, 4 и 8 мг
Э Д Т А соответственно. Т а к и м о б р а з о м , три последних р а с т в о р а
с о д е р ж а л и по молярности избыток комплексона по отношению
к иттрию в 1,25; 5 и 10 р а з соответственно. Ж и в о т н ы х у м е р щ в л я л и под э ф и р н ы м наркозом через 24 ч, о б р а з ц ы органов и
выделений радиометрировали.
К а з а л о с ь бы, что такой х е л а т , к а к У Э Д Т А с / С к = 1018, долж е н полностью в ы д е л и т ь с я не р а с п а д а я с ь из организма в течен и е первых суток — срок, за который около 98 % Э Д Т А покидает
о р г а н и з м . О д н а к о , к а к видно из т а б л . 14, д а ж е при 10-кратном
и з б ы т к е Э Д Т А в крысе з а д е р ж и в а е т с я около 8 % м е т а л л а .
Н а д о принять, что н е к о т о р а я д о л я комплексона р а с п а л а с ь в орг а н и з м е , причем степень р а с п а д а тем выше, чем меньше з а д а н н ы й и з б ы т о к Э Д Т А . П о л у ч е н н ы е р е з у л ь т а т ы позволяют сдел а т ь некоторые выводы относительно причин р а с п а д а .
В принципе р а с п а д д о л ж е н быть обусловлен конкуренцией,
с одной стороны, о к р у ж а ю щ и х т к а н е й и растворенных в крови
б и о л и г а н д о в , в к л ю ч а я ф о р м е н н ы е э л е м е н т ы крови, а с другой —
б и о м е т а л л о в . П о с к о л ь к у нам не известна сила связи иттрия с
п е р в о й группой конкурентов, обсудим роль биометаллов.
С учетом р а з в е д е н и я в ж и д к о с т и о р г а н и з м а крысы избыток
ЭДТА
при
наименьшей
дозе
комплексона
составлял
70
1 • Ю - 5 моль/л, что недостаточно для связывания меди, трехвалентного ж е л е з а и свинца крови, концентрации которых приведены в табл. 7. Мы останавливаемся именно на этих м е т а л л а х ,
так как они обладают высокими К к с ЭДТА. К а к видно из таблицы, при наименьшей концентрации комплексона вытеснение
достигает 17 % от введенного иттрия.
В целях более подробного изучения данного вопроса был
поставлен второй опыт, но у ж е с невесомыми количествами
излучателя (для получения большего эффекта вытеснения) и
значительно меньшими концентрациями ЭДТА. Р е з у л ь т а т ы э т о го опыта (табл. 15) показывают, что при концентрации Э Д Т А
в плазме крови 5 - Ю - 5 и 5 - Ю - 7 моль/л (с учетом разведения в
жидкостях организма) резко возрастает выделение иттрия с
мочой и уменьшается его отложение в органах, что о з н а ч а е т
лишь частичное вытеснение излучателя из комплекса. Н а основании полученных данных можно предположить, что ж е л е зо и медь не играют существенной роли в вытеснении и т т р и я .
Это может объясняться нестойкостью комплекса С и Э Д Т А в организме, а т а к ж е медленным обменом иттрия на железо, что а
динамических условиях имеет большое значение. П р и концентрации ЭДТА 5 - Ю - 9 поведение невесомого иттрия не о т л и ч а лось от его поведения у контрольных крыс, т. е. он полностью
вытесняется из комплекса. При такой концентрации Э Д Т А возможна роль свинца, а также, по закону действия масс, и ц и н к а
в вытеснении иттрия. Высокая эффективность Э Д Т А в их в ы ведении из организма говорит о том, что эти металлы способны
легко и быстро реагировать с ним.
Установлено, что в крови центральный атом м е т а л л а х е л а та в значительной степени обменивается на эндогенные м е т а л лы. По-видимому, легче всего протекает изотопный обмен [410,
456, 473, 519, 833], но может идти и гетероионный, а, н а п р и м е р ,
Са из-за невысокой прочности хелатов может вытесняться р а з ными металлами, имеющими большое сродство с л и г а н д о м .
Протекает и изотопный обмен 4 5 Са на эндогенный Са [327].
О его скорости можно судить по данным работы [123]; у к р ы с
45
Са вытеснялся из хелатов с ЭДТА, Д Э Э Т А , Д Т П А и Ц Г Д Т А
на 90 %.
Взаимодействие хелата со средой организма протекает з н а чительно сложнее, чем нам хотелось бы себе представить. П о мимо того, что образуются смешанные комплексы при р е а к ц и я х
обмена металлами, априори нельзя сказать, какой катион в
какой степени заменит интересующий нас центральный атом. Э т о
зависит не только от Кк, но и от того физико-химического состояния, в котором находятся эндометаллы. Вполне возможно,
что неправильно исходить в расчетах из концентрации толькосвободных катионов эндометалла. И не только потому, что некоторые его соединения в крови непрочны, а следовательно, и
их «можно было бы учесть». Д е л о в том, что некоторые анионы,
71
Т а б л и ц а 14
Содержание
в органах и выделениях крыс весомого иттрия, введенного
в смеси с возрастающими количествами ЭДТА, % от баланса
М о л я р н о е отношение ЭДТА к иттрию
Органы
•и в ы д е л е н и я
0
Печень
Почки
Скелет
Тушка
Моча
Кал
1
,25
0,81
0,94
6,50
8,55
81,10
2,10
60,9
2,1
13,7
20,7
0,6
2,0
Содержание
ЭДТА *
5
10
0,32
0,45
5,10
4,80
87,20
2,13
0,25
0,35
4,10
3,23
90,0
2,07
0,05
0,27
0,12
1,37
94,56
3,63
* Д а н н ы е Формана [ 4 8 8 ] .
Таблица
15
Содержание в органах и выделениях крыс невесомого иттрия, введенного
в смеси с разными количествами ЭДТА, % от баланса
К о н ц е н т р а ц и я ЭДТА на 1 л п л а з м ы
Органы
н выделения
0
Печень
Почки
Скелет
Тушка
Моча
Кал
6,52
1,96
66,90
9,10
11,48
4,04
Таблица
5- 1 0 - »
Ю-'
2,00
0,75
19,20
10,00
62,50
5,55
6,91
2,50
61,20
14,70
10,65
4,04
510-»
0,58
0,40
10,45
13,30
69,95
5,32
16
Влияние ЭДТА на содержание невесомого
крыс, 96 от введенного
Органы
Кровь
Печень
Селезенка
Мышцы
Скелет
5
моль
. . . .
91
Y в органах нефрэктомированных
Контроль
ЭДТА
0,16±0,03
6,46 + 0,39
0,19 + 0,01
2,84 + 0,64
66,30 + 5,96
3 , 3 3 + 0,28
6,10±0,22
0,64 + 0,11
8,26 + 0,95
60,40 + 3,96
Р
<0,0002
0,45
0,008
0,003
0,45
с которыми связан эндометалл, могут ускорить ионный обмен
с хелатом, используя свободные координационные пункты (сайты) центрального атома [315,3161.
Вероятно, большая скорость изотопного обмена основана
на структурно-пространственных принципах и на определенном
соответствии между к. ч. металла и дентатностью л и г а н д а . В настоящее время имеется немало данных о том, что х е л а т ы металлов эффективнее мобилизуют из организма свои радиоактивные изотопы. Это явление родственно тому, о чем только что
шла речь. Принцип сочетания хелатирования с изотопным
ионным обменом, естественно, имеет ограниченное применение.
Его нельзя использовать для удаления естественно р а д и о а к тивных элементов (например, плутония) и бессмысленно — при
отравлении стабильными металлами.
И з сказанного об изотопном обмене вовсе не следует д е л а т ь
обобщающий вывод, что хелаты чужеродных организму м е т а л лов должны в меньшей степени разрушаться. Этот ч у ж е р о д ный металл может иметь «неожиданный» аффинитет к какойлибо структуре ткани или растворенной в жидкости м о л е к у л е ,
примером чего служит исключительное сродство плутония с
трансферрином. Процессы конкуренции биоструктур и биолигандов за центральный атом комплекса должны п р е в а л и р о в а т ь
при инкорпорации весомых хелатов, так как микроколичества
биометаллов не способны вытеснить заметную долю м а к р о м е т а л л а инкорпорированного хелата. Естественно, чем выше и зб ы т о к л и г а н д а над металлом, тем и распад будет м е н ь ш и м .
Эти положения хорошо подтвердили работы наших сотрудников [123—128, 204, 208, 219, 220, 239].
Другой важный фактор — с р о к п р е б ы в а н и я комплексного соединения в организме, что демонстрирует следующий
опыт.
Восьми нефрэктомированным крысам были введены невесомые количества радиоиттрия внутривенно, а через 2 мин половине из них инъецировали по 8 мг ЭДТА, т а к ж е внутривенно.
Если бы образовавшийся в организме комплекс УЭДТА, который при тех ж е условиях у нормальных крыс выделяется в течение суток до 70% с мочой, не распадался, то он д о л ж е н б ы л
бы циркулировать в жидкостях организма. Однако, к а к показывают результаты (табл. 16), к 24-му часу содержание иттрия
в печени и скелете крыс, получивших ЭДТА, практически совпадает с контролем ( Р = 0,45). Такое характерное д л я невесомого
иттрия распределение указывает на почти полный р а с п а д хел а т а УЭДТА. Л и ш ь относительно небольшая доля и з л у ч а т е л я
продолжает циркулировать в комплексной форме, о чем свидетельствует статистически достоверно {Р< 0,0002) повышенное,
по сравнению с контролем, содержание его в крови, а т а к ж е
обусловленное этим более высокое содержание в мышцах и селезенке. Специфическое для иттрия накопление в костной тка73
гни, несмотря на присутствие ЭДТА, не может быть объяснено
аффинитетом к ней самого комплекса УЭДТА. Это противоречил о бы твердо установленным ф а к т а м быстрого выведения излучателя из организма у интактных крыс и отсутствия у ЭДТА
-сродства с какой-либо тканью.
Естественно, что менее стойкие хелаты будут тоже распад а т ь с я по мере увеличения длительности пребывания их в среде конкурирующих биолигандов и структур организма. Напрашивается вопрос: оптимальна ли скорость выбывания известных
н а м комплексонов из организма д л я максимального проявления
их эффективности? Скорее всего, едва ли, но это требует проверки подходящим методом.
Исследования обмена готовых металлохелатов представляют значительный интерес во многих отношениях, в частности —
в л и я н и е лигандов на токсичность металлов [122, 501], избирательное накопление в определенных тканях и т. д. Важно, чтоб ы в этих исследованиях соблюдались определенные условия и
чтобы они были обязательно оговорены в методике. Чем, например, можно объяснить то обстоятельство, что 10 мкмоль
С е Д Т П А , инъецированные крысам внутривенно, по одним данным [124] выделяются на 9 6 , 6 % , а по другим [108] — н а 44,2% ?
Д а ж е , если во втором случае церий был невесомым, такого низкого выделения можно ожидать только от смеси излучателя с
комплексоном в шприце, а не от готового хелата. Поэтому необходимо оговаривать условия опыта. Или, например, как объяснить, что более прочный хелат 6 5 2 п Д Т П А экскретировался
н а 5 % , а 6 5 2 п Э Д Т А — на 5 0 % [72]? Условия т а к ж е не указ а н ы . Некоторые исследователи [572] предлагают использовать
•меченые по металлу хелаты для изучения обмена самого хелат а . По их мнению, если с разными по атомному весу металл а м и получены идентичные результаты, то это подтверждает,
ч т о изучали биологию именно лиганда. Но, во-первых, разные
м е т а л л ы могут неодинаково влиять на обмен лиганда, а во-вторых, д а ж е «robust» комплексы могут частично диссоциировать
в организме, т. е. такие исследования могут быть только ориентировочными, в особенности если сам лиганд подвергается хотя
бы частичному разрушению в организме.
В виде каких соединений выделяется инкорпорированный в
хелатной форме излучатель, зависит от К к , а т а к ж е от пути
в ы д е л е н и я . Так, 91Y, 65 Zn, 5 9 Fe и 54 Мп, инъецированные в компл е к с е с ЭДТА, выделяются с мочой только в хелатной форме
[127], а поступающий с желчью в кишечник марганец освобож д а е т с я от связи с Э Д Т А и Д Т П А . Результаты работ [108, 124,
399, 477, 577] указывают на хорошее соответствие между устойчивостью хелатов в организме и абсолютной величиной Кк, а не
относительной К БЫТ'
Выше у ж е рассматривался вопрос о том, что в комплексных
соединениях могут оставаться незаполненными к. ч. катиона
.74
или доиориые группы аниона. Такие хелаты способны в с т у п а т ь
в химические реакции с окружающими катионами или анионами. Это могут быть радикал ОН, другой лиганд (образуется
разнолигандный х е л а т ) , другой металл (образуется д в у х я д е р ный х е л а т ) ; имеется вероятность взаимодействия с фиксированными тканевыми структурами и, как результат, з а д е р ж к а
хелата в ткани.
Химическое сродство центрального атома с разными т к а н я ми неодинаково, вследствие чего различны и конкурентные
взаимоотношения. Вообще последовательность органов и т к а ней по способности конкурировать за металл может не сохраняться в случае разных по прочности хелатов. И м е ю щ и е с я о т к лонения представляют интерес и требуют объяснения. В а ж н о
подчеркнуть, что оставшаяся от хелата доля излучателя не всегда отражает конкуренцию именно ткани. Показано [220, 7 2 0 ] ,
что с уменьшением устойчивости хелата все большую роль а
его распаде играет сыворотка крови. В тканях от более прочных хелатов остается ничтожная доля излучателя, поэтому д е л а т ь далеко идущие выводы, особенно количественные, опасноП о ж а л у й , лучшим примером конкуренции биоструктур является.
67-процентный распад хелата С а Э Д Т А при гипокальцемии по*
сравнению с 25-процентным при нормальном уровне к а л ь ц и ж
в крови [725].
В разделе о химической природе комплексонов п р и в е д е н ы
данные о предпочитаемых разными металлами донорных г р у п пировках. Особо выраженный аффинитет Си и H g к S H - r p y n пам, концентрация которых в тканях й жидкостях о р г а н и з м а
достаточно велика, обусловливает «неожиданно» высокий р а с пад большинства хелатов этих металлов. С другой стороны, примером конкуренции биометаллов за комплексон может с л у ж и т ь
полный распад хелатов стронция и других катионов, о б р а з у ю щих менее прочные хелаты, чем эндогенный кальций. Н а к о н е ц ,
следует упомянуть, что многие хелаты используются д л я избирательного депонирования излучателей в тканях
[450—452,
914], в определении клиренса и заболеваний почек [136, 355»
444, 534, 782, 823, 873].
6. ФАКТОРЫ, О П Р Е Д Е Л Я Ю Щ И Е
КОМПЛЕКСОНОВ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
П о д доступностью м е т а л л а мы понимаем способность лиг а н д а м о б и л и з о в а т ь его из о р г а н и з м а . Понятие это очень емкое
и п о д ним м о ж н о объединить все ф а к т о р ы , в той или иной мере
в л и я ю щ и е на эффективность комплексонов. Сюда д о л ж н а быть
о т н е с е н а т а к ж е способность биолигандов выводить интересующ и й нас м е т а л л или и з л у ч а т е л ь из мест его л о к а л и з а ц и и .
С л е д у ю щ и е основные ф а к т о р ы определяют доступность мет а л л а для хеланта:
1) константы устойчивости к о м п л е к с а с токсическими мет а л л а м и или и з л у ч а т е л я м и ;
2) д о з а комплексона ( о д н о к р а т н а я , к у м у л и р о в а н н а я ) ;
3) момент его применения (до, совместно, вскоре после инк о р п о р а ц и и м е т а л л а , отсроченное применение);
4) д л и т е л ь н о с т ь и кратность введения (быстрая инъекция —м е д л е н н а я инфузия — ф р а к ц и о н и р о в а н и е дозы — длительное многократное применение);
5) способ введения х е л а н т а (внутривенно, внутрибрюшинно,
в н у т р и м ы ш е ч н о , ингаляторно, перорально, л о к а л ь н о ) ;
6) ф о р м а вводимого л и г а н д а (соль, комплекс, л а к т о н , инк а п с у л и р о в а н н ы й в липосомы, с в я з а н н ы й с м а к р о м о л е к у л о й носителем) ;
7) с у д ь б а л и г а н д а в о р г а н и з м е (величина всасывания из мес т а введения, скорость выделения, степень разрушения молекул ы или р а с п а д а введенного готового комплекса, проницаемость
клеточных мембран);
8) х и м и ч е с к а я и физико-химическая ф о р м а м е т а л л а (при
и н к о р п о р а ц и и , в депо, в крови, т к а н я х ; р а с т в о р и м а я — нераствор и м а я соль, весомость);
9) путь инкорпорации м е т а л л а ( к о ж н а я и мышечная р а н а ,
в д ы х а н и е аэрозолей, з а г л а т ы в а н и е с водой, пищей, внутривенная инъекция);
10) клиренс крови от м е т а л л а (скорость перехода в ткани,
х а р а к т е р связи с ф о р м е н н ы м и э л е м е н т а м и , высоко- и низкомолекулярными биолигандами крови);
11) с у д ь б а м е т а л л а в о р г а н и з м е (макро- и м и к р о л о к а л и з а ция в тканях);
12) сила связи м е т а л л а с биосубстратом.
76
На практике основными характеристиками комплексона,
позволяющими считать его перспективным, являются
общий
эффект декорпорации металла или излучателя, снижение их
отравляющего действия и токсичность самого комплексона. Но
эти три параметра складываются из перечисленных выше факторов.
6.1. КОНСТАНТЫ УСТОЙЧИВОСТИ КОМПЛЕКСОВ
Первым исследователем, указавшим на роль константы
устойчивости комплексов в выведении токсичного м е т а л л а из
организма, был С. Кити. Еще в 1942 г. он опубликовал работу
[560], в которой определил стехиометрическую константу диссоциации комплекса Pb-цитрат (Ю - 5 ' 7 4 ) при физиологических
ионной силе (0,16) и пределах р Н (6,95—7,45), а т а к ж е рассчитал термодинамическую константу (Ю - 6 ' 5 ). З н а я из работы
М а к Лина и Гастингса (1935 г.) константу нестойкости комплекса Са-цитрат, С. Кити показал, что в естественных условиях
при нормальных концентрациях в крови обоих металлов будет
связано цитратом в 20 р а з больше свинца, чем кальция. Отсюда
следовал вывод, что цитрат является естественным механизмом
очистки организма от свинца. И хотя эти расчеты произведены
для естественных физиологических условий, без введения в организм комплексообразующего вещества, С. Кити предвосхитил
дальнейшую теоретическую основу комплексонотерапии, р а з р а батывавшуюся в пятидесятые годы [195, 528, 750].
О б щ а я концентрация кальция в плазме крови составляет,
2,5, а катионов С а 2 + — 1 , 3 ммоль/л, что значительно превышает
суммарную концентрацию всех поливалентных металлов крови. Кроме того, ионы Са 2 + играют многогранную физиологическую роль, в том числе в поддержании кровяного давления и
сердечной деятельности. Все это определяет исключительное
значение кальция в тех процессах, которые разыгрываются после
введения в организм мощных хелатирующих веществ.
А. Кач и И. Шинтельмайстер в 1951 г. рассчитали, что при
концентрации Э Д Т А 4 - в крови, равной уровню кальция, будет
связано около 15 % находящегося в ней радиостронция. Но дело
в том, что такую дозу ЭДТА ввести нельзя, т а к как животное
гибнет у ж е при 5 0 % - н о м снижении уровня ионов Са 2 +.
Кроме того, С. Кити принимает в расчет концентрацию только свободных катионов С а 2 + в плазме, т. е. 1,3 ммоль/л. Это
правильно, когда речь идет о естественных условиях в организме. Но когда инъецируется мощный комплексон в натриевой
форме, естественно следует исходить из общей концентрации
кальция крови (2,5 ммоль/л), т а к как рыхло связанный биолигандный кальций легко доступен для комплексона. Если ж е
инъецируется С а Э Д Т А или С а Д Т П А , логично учитывать и эту
долю металла.
77
В расчетах
проведенных в 1952 г., мы исходили из следующих соображений: 1) максимальная концентрация Э Д Т А 4 - ,
которую можно создать в крови животного, не вызвав его гибели, д а л е к о не достигает концентрации кальция в ней; 2) вследствие этого в крови и межтканевой жидкости могут образовываться, помимо кальциевых, комплексы ЭДТА лишь с теми мет а л л а м и , которые обладают большим сродством с комплекеоном, т. е. кальций крови играет роль фона, только выше которого
возможны реакции комплексообразования; 3) способность натриевой и кальциевой форм ЭДТА связывать излучатель в жидкостях организма д о л ж н а быть одинаковой (как будет видно
дальше, это не относится к излучателям, депонированным в костной ткани!).
Р е а к ц и ю обмена кальция на токсический металл можно записать в следующем виде:
(СаЭДТА)+РЬ ^ ( Р Ь Э Д Т А ) + С а
с константой равновесия (вытеснения)
( Р Ь Э Д Т А ) (Са) _ *
к
ВЫТ
(СаЭДТА) РЬ
Р Ь
ЭДТА_
(МеЭДТА)
/ \ I
ч
(Me)
'
9
_
1 0 7
,
2
Ю -
хелатированного и сво-
(СаЭДТА)
к
А
7
10 7
Ксаэдтд
Отсюда можно вычислить отношение
бодного излучателя:
Ю'
ВЫ Т
. „
.
,
(Са)
ИЛИ
lg(MeA)/(Me)=lgtf B b I T +lg(CaA) - lg(Ca),
(9)
где (СаА) — вводимая доза хелата кальция, мкмоль/кг массы животного; (Са) — содержание ионов Са 2 + в плазме крови и межтканевой жидкости, мкмоль/кг массы животного.
З а д а в а я с ь значением логарифма отношения ( С а А / ( С а ) равным нулю, что соответствует эквимолярным концентрациям
инъецированного
хелата
и
Са2+
в
крови,
получаем
lg ( M e A ) / ( M e ) = l g / C B b I T (табл. 17). Ранее нами (см. [22],
с. 57) рассматривался только комплексон ЭДТА (примененный
в двух концентрациях — эквимолярной кальцию крови и вдвое
большей), так как к 1952 г. не было данных по другим веществам. Теперь представлены наиболее распространенные комплексоны, причем в расчеты взяты новые значения КкВ 1955 г. Шуберт [750], исходя из уравнения материального
б а л а н с а , учитывающего и долю свободного лиганда, получил
выражение
(МеА) __ ^ m c a W
(Me) ~ > C a A ( C a ) + l '
1
См. ссылку на отчет за 1952 г. Д. И. Семенова «Механизм действия
комплексонов на организм» в работе [195] и приведенную из этого отчета
таблицу в работе [22, с. 57].
78
Таблица
25
Значение логарифмов отношения (МеА)/(Ме) при внутривенной инъекции
кальциевой формы комплексона в дозе, создающей экримолярную
кальцию крови концентрацию
Комплексен
Комплексон
Катион
Ва 2 +
Sr 2 +
Mg2 +
Mn 2 +
Fe 2 +
La 3 +
Ce3+Co 2 +
Cd 2 +
Катион
ЭДТА ДЭЭТА
ЭДТА (дЭЭТА | ДТПА | ц Г Д Т А
—2,84 — 1,85 — 1,97 —4,51
— 1,97 — 0 , 6 6 — 1,07 — 2 , 6 1
—1,91 — 1,68 —1,41 — 2 , 1 8
3,11 3,76 4,85 4,28
3,57 4 , 3
5,65 5,70
4,76 6,21 8,75 3,76
5,24 6,90 9,58 4,26
5,56 5,27 8,40 6,42
5,66 6,20 8,25 6,73
Zn 2 +
Pb 2 +
Ys+
Ni 2 +
Cu 2 +
Hg 2 +
lgaH
lgь /СГя Д
LaA
ДТПА ЦГДТА
5,74 5,30 7,54 6,17
7,18 5,03 8,05 7 , 1 8
7,38 7,75 11,30 6 , 6 5
7,82 5,07 9,42 7,10
8,00 8,10 10,63 8,80
11,10 13,09 15,95 11,80
2,79 3,53 4,21 5,02
10,70 10,00 10,75 13,20
где А0 — исходная концентрация лиганда; (Са) — концентрация
катионов Са 2 + в плазме крови, моль/л.
В 1959 г. Хеллер и Кач [528] заменили единицу коэффициентом распределения депротонированных форм комплексона а н .
Ввиду относительно высоких значений /Ссал(Са), единицей, а
также ан можно пренебречь, и тогда оба уравнения идентичны
нашему. Позже Кач [399] включил член /Смед(Ме) в знаменатель,
позволяющий использовать уравнение для весомых количеств
токсического металла:
£=(МеА)_=
^МеА(^о)
~ (Me) ~~ Я С аА( Са )+*МеА( Ме )+«Н '
Поскольку в последнее время в клиниках применяется т а к ж е
цинковый х е л а т Д Т П А , можно было бы добавить в з н а м е н а т е л ь
слагаемое /CznA(Zn).
Следует заметить, что отношение МеА/Ме широко используется в работах К а ч а и его сотрудников при
исследовании
влияния на депонирование излучателей в тканях от мощности
и дозы разных комплексонов. В других работах, а т а к ж е в наших сопоставление эффекта комплексонов проводится с Кк или
с /Свыт, т. е. берется отношение Ямел/КсаА- Чтобы яснее представить связь между этими п а р а м е т р а м и , рассмотрим конкретный
пример.
Поскольку в уравнении (9) учитывается с о д е р ж а н и е Са 2 +
и вводимая доза С а А в мкмолях на 1 кг массы тела, а в у р а в нениях (10) и (11) концентрации С а 2 + и СаА в молях на 1 л
внеклеточной жидкости, приведем основные п о к а з а т е л и внеклеточной жидкости, включая плазму крови (принимаем их идентичными у крысы и ч е л о в е к а ) : объем — 250 мл/кг массы т е л а ;
79
Со
во
70
60
5г
60
Zn
50-
50
W
W
30
Ч
<3
30 - •ч
ij
20 to
20
Се Ри
п
а-
Sr
10
Pb
10
о
-to I
f
•ш
Рис. 4. Влияние ЭДТА на выделение из организма и отложенне в
скелете и печени крысы радиоизотопов (дано содержание на 2-й
день опыта в % от введенного количества) .
1 — контроль, 2 — ЭДТА.
Се
In
Со
О
- Г
10
20
30
•о
i;
ll
М
50
2 6
концентрация, моль/л: Са 10" > , Zn 10" 4 ' 5 , Са 2 + 10-2>9, Zn 2 + Ю" 5 5 ;
содержание, мкмоль/кг массы тела: Са 625, Zn 8, Са 2 + 325,
Zn 2 + 0,8.
Обычно в опытах на крысах инъецируют внутривенно 100—
300 мкмоль СаА/кг. Б о л ь ш а я из этих доз близка к содержанию
Са 2 + во внеклеточной жидкости из расчета на 1 кг массы тела,
а отсюда, согласно уравнению (9), отношение (МеА)/(Ме) =
= ^Свыт, т. е. при дозах около 300 мкмоль СаА/кг массы животного отношение МеА/Ме будет соответствовать значениям, приведенным в табл. 17. Идентичный результат получим с помощью
уравнений (10) и (11). При вдвое большей дозе комплексона
к значениям, приведенным в табл. 17, следует прибавить lg 2—
= 0,3, а при дозе в пять р а з меньшей — убавить на lg 5 = 0 , 7
и т. д.
Обычно применяемые в клинике разовые дозы Ыа 3 СаДТПА
0,5—1 г на
пациента массой 70 кг соответствуют
14—
29 мкмоль/кг, т. е. они в 11—23 раза ниже дозы, эквивалентной
концентрации Са+ в жидкостях организма. Если при этом
учесть, что они вводятся внутривенно очень медленно, то концентрация комплексона в крови будет еще ниже. Кроме того,
поскольку комплексоны довольно быстро выбывают из кровяного русла, д о л ж н о меняться во времени и отношение
(МеА)/(Ме).
80
Обратимся к экспериментальным данным [206, 207, 243,
254]. На рис. 4 показано влияние раннего (через 2—3 мин после инкорпорации излучателей) применения ЭДТА на выведение
из организма и отложение в тканях некоторых радионуклидов.
Выведенное с мочой количество металла не асегда коррелирует
с /СМСА и /СБЫТ, которое вычислено для дозы 100 м к м о л ь
ЭДТА/кг, применявшейся в опытах:
Излучатель . . .
Выделено с мочой
(опыт/контроль)
'S^MeA
lgMeA/Me . . . .
Излучатель . . .
Выделено с мочой
(опыт/контроль)
•g^MeA
lgMeA/Me
. . . .
Y
РЬ
Со
Zn
83/18
18,1
6,9
58/13
17,9
6,7
77/72
16,3
5,1
54/4
16,4
5,2
Се
Sr
25/1,5
15,9
4,7
12/12
8,7
—2,5
Ри 4 +
26/1,5
16,7(26)
5,5(14,9)
Иттрий занимает первое место, затем идут пять элементов
примерно с одинаковой прочностью хелатов МеЭДТА, но выделение их с мочой довольно сильно различается. Свинец сильно,
а цинк слабо связан эритроцитами и белками плазмы. Ц е р и й ,
а в особенности плутоний, для которого нет корректных Кша,
легко гидролизуемы; кроме того, их трудно отделить от химических примесей, чтобы считать «невесомыми». Поэтому доступность их для ЭДТА существенно снижена, а взаимодействие резко замедлено, что имеет большое значение в динамических условиях кровотока. Кобальт отличается от других элементов исключительно высоким начальным выделением с мочой (более 7 0 % в течение первых 48 ч). Это металл с я р к о
выраженной комплексообразующей способностью, широко используемый в химии комплексных соединений. В присутствии
лигандов, например NH 3 , двухвалентный кобальт легко переходит в трехвалентное состояние и образует прочные а м м и а к а ты [60, 112]. Очевидно, этим и объясняются особенности его поведения, хотя точно не выяснено, в виде каких соединений кобальт выделяется из организма. Не известно т а к ж е , все ли выводимое количество металла Э Д Т А берет на себя. В опытах с
готовыми хелатами в нашей лаборатории [127] было показано,
что 54 Mn, 59 Fe, 65 Zn, 91Y, закомплексованные ЭДТА, поступают
в мочу в первые 6 ч только в хелатной форме. Н а выделение
стронция, как и следовало ожидать, ЭДТА не о к а з а л влияния.
Раннее применение комплексона несколько усиливает депонирование 90 Sr и 144 Се в костной ткани (см. рис. 4). Отложение остальных излучателей (а т а к ж е 144 Се в мягких тканях) в скелете и
печени резко подавляется комплексоном (см. "рис. 4). (Часто
характеризуют эффективность воздействия кратностью повыше6
З а к а з 89
81
ь
^ wo
Рис. 5. Зависимость выведенного с мочой
количества излучателя от константы вытеснения кальция /Свыт-
1 — "Y, 2 — '"Се, 3 — 21°РЬ.
1
I
w
ния естественного выделения из орг а н и з м а или снижения отложения
и з л у ч а т е л я в т к а н я х , что допустим*}
I
1 1 • I
при сопоставлении разных комплек8
Ю
сонов на одном м е т а л л е и удобно
l
f
ftfaim
при сравнении экспериментов с отл и ч а ю щ и м и с я контрольными
данными. В случае р а з н ы х м е т а л л о в следует пользоваться абсолютн ы м и п о к а з а т е л я м и эффективности. Это хорошо демонстрируют
п р и в е д е н н ы е в ы ш е данные. Так, Э Д Т А выводит 83 % Y и л и ш ь
2 5 % Се, но поскольку естественное выделение первого составл я е т 1 8 % , а второго только 1,5 %, к р а т н о с т ь повышения экскреции Се будет почти в 4 р а з а больше, чем Y. Е щ е в ы р а ж е н н е е
п р и м е р с Со при его высоком естественном выделении.)
П р и сравнении разных веществ (табл. 18 и 19) о б р а щ а е т на
с е б я в н и м а н и е хорошее соответствие величины выделения излуч а т е л я с мочой к о н с т а н т а м вытеснения С а 2 + церием или иттрием
(при
использованной
нами
дозе
комплексонов
в
100 м к м о л ь / к г значения Квыт на 0,5 п о р я д к а величин н и ж е прив е д е н н ы х в табл. 17). Менее четко, но з а м е т н а эта зависимость
и на д е п о н и р о в а н и и и з л у ч а т е л е й в о р г а н а х . Следует подчеркнуть, что снижение о т л о ж е н и я церия в скелете в ы з в а л и компл е к с о н ы , у которых л о г а р и ф м /Свыт>6, а именно Д Э Э Т А и
Д Т П А . З д е с ь очень четко п р о я в и л а с ь зависимость не от абсол ю т н о й Кк, к о т о р а я у Ц Г Д Т А в ы ш е (10 1 7 ' 4 6 ), чем у Д Э Э Т А
(10 1 6 ' 9 0 ), а от Квыт- Константы устойчивости хелатов У Д А и
А Д А с церием и иттрием не известны. С у д я по Кк с другими
к а т и о н а м и , они близки к НТА, о д и н а к о в ы у них и а н , но их эфф е к т и в н о с т ь несколько выше. Особо у д и в л я е т их влияние на
в ы д е л е н и е 9I Y (табл. 19). З д е с ь У Д А не уступает ЭДТА, а А Д А
превосходит Ц Г Д Т А .
Д л я лечения отравлений У Д А не м о ж е т быть использован,
т а к к а к при отсроченном применении он не ускоряет выделение 9 I Y и 144 Се, но в теоретическом п л а н е интерес представлял и бы т а к и е п а р а м е т р ы , к а к его Кк с д а н н ы м и и з л у ч а т е л я м и и
с к о р о с т ь в ы б ы в а н и я из о р г а н и з м а . Это позволило бы р е ш и т ь
вопрос о том, к чему необходимо стремиться: к ускорению или,
н а о б о р о т , з а м е д л е н и ю естественного д л я комплексонов выделения с мочой.
Э ф ф е к т и в н о с т ь Ц Г Д Т А и в отношении иттрия значительно
н и ж е , чем можно б ы л о о ж и д а т ь , исходя из Кк, что обусловлено
его особо высоким сродством с Са 2 + (10 13 ' 2 против 1010-7 у Э Д Т А )
82
Т а б л и ц а 18
Влияние разных комплексонов на содержание 144СеС13 в органах и выделениях крыс, забитых через 24 ч, % от введенного излучателя
[207, 254]
^Комплексон
Контроль
НТА
ДГДТА
а-АДА
ЭДТА
УДА
ДЭЭТА
ДТПА
•еКвыт
3,8
3,8
—
4,7
—
6,4
9,1
Печень
47
21
23
16
18
17
9
5
Почки
Скелет
Мягкие
ткани
2,6
1,8
1
0,9
0,9
0,6
0,6
0,6
38
44
41
42
39
44
20
3,7
9,6
7
5,2
8
8
3,2
3,5
6,6
Моча
Кал
2,2
26
28
32
33
35
62
81
0,6
1,1
1,3
1,2
1,4
1 ,4
3,7
3
Т а б л и ц а 19
Влияние комплексонов на содержание 91YCI3 в органах и выделениях крыс,
забитых через 24 ч, % от введенного излучателя [207J
Комплексен
Контроль
НТА
ЦГДТА
а-АДА
ЭДТА
УДА
'6 * в ы т
4,5
6,2
—
6,9
—
Печень
Почки
Скелет
Мягкие
ткани
Моча
Кал
8,7
0,9
4,8
3,2
1,7
1,8
6,8
0,4
3,3
1,2
1,0
0,8
43
35
23
27
10
13
28
20
17
11
4
1,7
12
41
49
56
80
80
2,5
2,7
2,7
2,3
3,0
2,5
Т а б л и ц а 20
Содержание
Орган
90
Y и 210РЬ в органах крысы через 24 ч после внутривенного
введения и последующей внутрибрюшинной инъекции 30 мкмоль
СоЭДТА, РеЭДТА или СаЭДТА, % от введенной радиоактивности [195J
Контроль
СоЭДТА
РеЭДТА
СаЭДТА
Иттрий-90
Печень
Почки .
Скелет
3,8
2,7
58,8
3,1
1,8
45,2
6,8
0,9
24,8
22,4
7,7
4,8
1,9
0,8
Свинец-210
Печень
Почки .
Скелет
6*
8,0
5,7
39,2
8,4
3,7
32,0
2,6
2,6
23,2
19,6
и еще раз подчеркивает правильность и корректность сопоставл е н и я силы воздействия комплексонов именно с /Свыт.
При сопоставлении данных табл. 18 и 19 можно заметить
интересную органную специфику: депонирование церия в скелете '
снизили только Д Э Э Т А и ДТПА, а иттрия — все испытанные!
комплексоны, хотя и в разной степени. В то ж е время биохимические исследования состояния излучателей в крови не выявл я ю т существенных различий в характере их связи с биолигандами. Это — один из примеров того, как с помощью комплексонов можно выявить детали минерального обмена, незаметные
при иных методах анализа [251].
В опытах с 210 РЬ т о ж е получено хорошее соответствие межд у эффективностью комплексонов И /Свыт [254] .
Приведенный материал показывает, что соответствие между
эффектом и /Свыт четче проявляется при испытании разных комплексонов на одном металле, чем одного комплексона на разных
м е т а л л а х . Оно и понятно, если принять, что на эффективность
комплексона влияет внутренняя среда организма (биолиганды,
активные поверхности клеток, тканей, взаимодействующие с
катионом м е т а л л а ) , причем в неодинаковой степени в отношении разных металлов. Некоторые из них особо подчеркивают
эту специфику: одни (Си, H g ) — вследствие прочной фиксации
тканями, другие (Со, Ni) — из-за крайне высокого естественного выделения.
Все ж е ряд металлов более или менее удовлетворительно
у к л а д ы в а е т с я в общую закономерность (рис. 5). При этом,
согласно уравнениям (9) — ( И ) , зависимость эффекта комплексонов от / С в ы т д о л ж н а быть степенной, т. е. прямой в билогарифмических координатах, что и наблюдается в пределах
l g КБ Ы Т
^
О. Дальнейший изгиб П р Я М О Й П р и В Ы С О К И Х
/Свыт
обусловлен неизбежным «насыщением» отношения ( М е А ) / ( М е ) .
Учитывая приведенные выше соображения, а также существенные отклонения зависимости от линейной, мы назвали ее с и мб а т н о й [195].
В количественном аспекте следует отметить резкое несоответствие между высокими расчетными значениями отношения
( М е А ) / ( М е ) и относительно низкими величинами выделения
излучателей с мочой (см. табл. 17 и 18, рис. 5). Кроме того, для
повышения количества выведенного излучателя с 26 до 81 %
( U 4 C e под влиянием НТА и Д Т П А ) требуется увеличение / С в ы т
на пять порядков величин. Причиной этих несоответствий несомненно является все та ж е конкуренция биолигандов и тканей организма за катион металла. Сходный медленный рост
эффективности наблюдается и при отсроченном применении
комплексонов (см. рис. 9 и работу [786]). Насколько нам известно, впервые на такую несоразмерность обратил внимание
Г. Е. Фрадкин [259].
Поскольку одним из «мешающих» факторов в крови явля84
стся образование гидроокисей, делались попытки его учета
[528, 750, 753, 754]. К сожалению, отсутствие необходимых сведений в химической литературе, а т а к ж е невыясненные вопросы
химии гидроокисей (см. стр. 54—57) пока не позволяют включить эти формы в рассмотрение. Кроме того, расчеты таких
систем (см. уравнение (7)) требуют применения вычислительной техники. По мере накопления нужных данных можно
будет приблизиться к описанию системой уравнений (камерной
моделью) различных физико-химических форм излучателя, представленных схематично на рис. 3, а т а к ж е основных факторов,
определяющих эффективность комплексонов. Такое описание
д о л ж н о привести в соответствие рассчитанную долю хелатированного в данных условиях металла с величиной его выведения
в эксперименте.
Есть интересный класс полидентатных комплексообразующих
соединений — фосфорорганические комплексоны, которые с л а б о
связывают кальций (/СсаА=10 2 ), но их хелаты с РЬ и Си достаточно прочны (10 16 и 10 20 ). Здесь, естественно, кальциевый фон
не существен, а основную роль играет конкуренция с биолигандами.
В последнее время в экспериментах и клинике используется
2 п Д Т П А , предложенный А. Качем [393, 399]. Этот х е л а т менее токсичен при длительном применении и, по утверждению
автора, не уступает С а Д Т П А в предотвращении депонирования
излучателей в органах [412], т. е. при раннем его применении.
В связи с этим следует привести ранее установленные нами различия в эффективности разных хелатов ЭДТА (табл. 20), которые были известны Качу еще до их опубликования [195]. К а к
видно, чем прочнее инъецируемый вслед за 90Y или 210 РЬ х е л а т
(СаЭДТА, РеЭДТА, С о Э Д Т А ) , тем меньше он выводит излучателя и предотвращает его депонирование в тканях, т а к к а к вытеснение Fe и Со токсическим металлом протекает труднее, чем
кальция. Н а ш и данные были подтверждены другими авторами
на америции [774, 779], плутонии [852, 888]. При отсроченном
применении, однако, 2 п Д Т П А и С а Д Т П А не отличаются по эффективности [783, 852].
В заключение раздела о роли К к и Двыт в эффективности
комплексонов остановимся на хелатах иного типа. Выше рассматривались соединения с соотношением М : А = 1 : 1 , которое
свойственно синтетическим комплексонам. Но в организме биолиганды образуют простые и хелатные соединения самых различных типов: молекула белка способна связать 18—20 атомов металла, аминокислот может пойти одна или две молекулы, а бикарбоната-—четыре и более на металл. Это следует
учитывать, так как меняется выражение для константы устойчивости:
Л М А —
(М„А)
,
(М)" (А)
к
ДМА„
"
(МА„)
(М) (А)"
85
Д л я примера сравним комплексы МА и МА 4 . Допустим, что
К М А = Ю 8 и при определенных концентрациях ионов МА в
1000 раз больше, чем катионов М; например, при соотношении
(МА) =
Ю- 2
1Q8
(М)(А)
Ю- 6 -Ю- 6
Чтобы сохранилось это отношение у комплекса МА4, константа
его устойчивости должна равняться Ю23, так как
(МА,) _
10~2
= j Q23
4
5
(М) (А)
Ю- (Ю-?)4
Мы говорим об этом потому, что имеются опубликованные
работы, в которых д а н н а я «деталь» не учтена, а делаются далеко идущие выводы (см., например, [18, с. 72, 108]).
6.2. ДОЗА И МОМЕНТ ПРИМЕНЕНИЯ КОМПЛЕКСОНА
Эффект комплексона на поведение инкорпорированного мет а л л а определяется, при прочих равных условиях, вводимой дозой, т. е. создаваемой в крови концентрацией: чем она выше, тем
в ы р а ж е н н е е влияние комплексона. Зависимость в линейных координатах четче проявляется в области малых доз (рис. 6, а),
а дальнейшее повышение их ведет к насыщению эффективности
[206]. В полном логарифмическом масштабе эта зависимость линейна (рис. 6 , 6 ) , к а к того требуют уравнения (9) — ( 1 1 ) . Представленные данные получены нами в опытах с ЫазЭДТА, максимально переносимая доза которого при внутривенной инъекции
л е ж и т около 100 мкмоль/кг. З а й д е л ь [779]
инъецировал
С а Д Т П А и г п Д Т П А в н у т р и б р ю ш и н н о в дозах 10—1000 мкмоль/кг
через 1,5 мин после внутривенного введения крысам цитрата
241
А т или 252Cf и т а к ж е наблюдал линейное снижение депонирования излучателей в печени, почках и скелете в полном логарифмическом масштабе. Вместе с тем Кач [413] приходит
к выводу, что дозная зависимость нелинейна в логарифмических
координатах. Этот вывод основан на экспериментах, в которых
крысам инъецировали внутривенно смесь 144 Се с Д Т П А или
Д Э Э Т А . Однако, во-первых, данные по скелету в группе
С е Д Э Э Т А идеально укладываются в степенную зависимость,
а «изгиб» в остальных случаях дает только наименьшая доза
комплексонов. И все ж е на основании полученных результатов
Кач считает, что меньшая
эффективность
высоких
цМ доз обусловлена пораже_х
/_^
1i>"
S; Ю
?
24
46
Ш
Дага ЭДТА, иг/кг
Доза
-Л
86
й.
Рис. 6. Величина отложения
ш
С е в печени (/) и 91Y в ске120 лете (2) крысы в зависимости
}ДТА,тшм/лг
от дозы ЭДТА.
Рис. 7. Величина отложения 91Y в печени
д0
(1) и скелете (2) крысы в зависимости от ^
времени применения ЭДТА.
§ go
1
|
/
нием почек (здесь
он с с ы л а е т с я на ^ 20
известные д а н н ы е И. П. Трегубенко Г
^ 5д 6д
Q fQ
[232], п о к а з а в ш е й , что д а ж е низкие
Минуты
дозы Э Д Т А с н и ж а ю т фильтрационную способность почек).
Н е исключено, что в широком д и а п а з о н е доз мы п о л у ч и м
S - о б р а з н у ю кривую, обусловленную тем, что с л и ш к о м н и з к и е
дозы комплексона д а д у т статистически недостоверное с н и ж е н и е
депонирования и з л у ч а т е л я в отдельных т к а н я х (по-видимому,
в этом случае л у ч ш е ориентироваться на и н т е г р а л ь н ы й п о к а з а т е л ь — в е л и ч и н у в ы д е л е н и я и з л у ч а т е л я с мочой), а с л и ш к о м
высокие, действительно, будут в ы з ы в а т ь п о р а ж е н и е ф у н к ц и й
органов. Кроме того, к а к мы видели в р а з д е л е 4, с к о р о с т ь выд е л е н и я самого комплексона меняется с дозой. Очевидно, д и а пазон доз, в котором с о х р а н я е т с я линейность степенной з а в и с и мости, и наклон п р я м ы х неодинаковы д л я р а з н ы х к о м п л е к с о н о в ,
м е т а л л о в и органов, а т а к ж е д л я р а з н ы х моментов п р и м е н е н и я
комплексона.
Чем б л и ж е моменты введения комплексона и токсического
м е т а л л а , тем в ы р а ж е н н е е воздействие (рис. 7 ) . С увеличением п р о м е ж у т к а времени к а к предварительного, т а к и п о с л е д у ю щего применения комплексона его э ф ф е к т и в н о с т ь с н и ж а е т с я
[206]. З а в и с и м о с т ь э ф ф е к т а от срока п р е д в а р и т е л ь н о г о применения объясняется быстрым в ы б ы в а н и е м комплексона и з о р г а низма, вследствие чего к моменту инкорпорации м е т а л л а остается л и ш ь часть введенного комплексона в крови и м е ж т к а н е в о й
жидкости. С л е д о в а т е л ь н о , в данном с л у ч а е мы и м е е м д е л о
с рассмотренным выше ф а к т о р о м дозы. Введение Э Д Т А или
сходного комплексона з а 4 — 5 ч до инкорпорации м е т а л л а п р а к тически не влияет на его поведение, т а к к а к за этот срок с в ы ш е
90 % комплексона покидает организм. З а в и с и м о с т ь э ф ф е к т а от
момента последующего применения комплексона о б у с л о в л е н а
выбыванием инкорпорированного м е т а л л а из крови в т к а н и , г д е
он становится малодоступным. П о с к о л ь к у р а з н ы е м е т а л л ы выбывают из кровяного р у с л а с неодинаковой скоростью и неодинаковы по физико-химическим ф о р м а м , э ф ф е к т и в н о с т ь к о м п л е к сона будет п а д а т ь во времени с р а з н ы м н а к л о н о м .
С н и ж е н и е концентрации и з л у ч а т е л я в - к р о в и происходит
п р е ж д е всего з а счет его р а з б а в л е н и я в м е ж т к а н е в о й ж и д к о с т и
[206]. и быстрого з а х в а т а Р Э С о б р а з о в а в ш и х с я в п л а з м е грубодисперсных частиц [445]. Н а к о п л е н и е в т к а н я х п р о т е к а е т медл е н н е е — п у т е м ионного обмена и процессов сорбции; в а ж н у ю
роль в этом играет конкуренция м е ж д у т к а н е в ы м и с т р у к т у р а м и
87
Т а б л и ц а 25
Содержание
91
Y в суточной моче крыс, получивших инъекцию комплексона
через 2 мин и на 8-е сутки после излучателя, % от введенного
[207, 243, 254)
Инъекция через
Комплексон
2 мин
ДТПА
ДЭЭТА
ПЭПАПА
УДА
ЭДТА
ЦГДТА
93,3
88,2
82,3
80,4
80,3
49,1
|
7 дней
2,92
2,71
2,01
0,64
1,67
1,70
Кратность падения
эффективности
32
33
41
125
48
29
и биолигандными соединениями металла, образовавшимися
в крови. Определенное значение имеет микросреда в данном
локусе ткани (рН, повышенная концентрация некоторых биолигандов и пр.). Поэтому эффективность комплексонов должна пад а т ь медленнее, чем уровень излучателя в крови.
Существенно т а к ж е физико-химическое состояние разных
фракций излучателя и скорость их выбывания, т. е. изменение
их соотношения.
Когда металл у ж е депонирован в тканях, доступность его
значительно уменьшается. Это особенно заметно на таких веществах, как УДА, ДФОА, цитрат. В ранние сроки они не уступ а ю т наиболее мощным хелантам, а через несколько часов или
суток практически не активны. У остальных комплексонов эффективность с отдалением начала применения снижается примерно одинаково (табл. 21).
Когда установится некоторое равновесное состояние, эффективность комплексона в течение определенного промежутка времени более или менее одинакова. Время наступления такого
равновесия зависит от характера поведения излучателя в организме. От этого ж е зависит и степень эффективности, так к а к
особые трудности возникают с мобилизацией металлов, депонированных в скелете, а т а к ж е образующих нерастворимые соединения, накапливающиеся в лимфатических узлах, фагоцитах.
Меняется во времени и дозная зависимость. Чем раньше применяется комплексон, тем быстрее возрастает его эффект с дозой. Например, в опытах с 2 4 1 А т [776] 33-кратное увеличение
дозы С а Д Т П А , инъецированного через 1,5 мин, 1,5 или 24 ч,
д а в а л о более выраженное снижение депонирования излучателя
в печени соответственно в 16, 12 и 5 раз. Применение С а Д Т П А
через 64 дня не выявило зависимости от дозы. В аналогичных
опытах с 252Cf стократное изменение дозы С а Д Т П А , инъецированного через 1,5 мин, усиливало эффект в 11 раз; отсрочка
хелатотерапии заметно с г л а ж и в а л а дозную зависимость [779].
239
Сходные
результаты
получены
с 2 4 1 Аш[591],
Pu[716],
I47
144
143
91
54
Pm [71],
Се [413],
Рг[108],
Y[906],
Мп[571]. Хорошо
88
в ы р а ж е н а связь между дозой и эффектом у аминоалкилфосфоновых кислот в отношении уранилнитрата [18].
Общим является постепенное сглаживание дозной зависимости во времени. Поэтому многие исследователи считают целесообразным снизить применяемые в клинике дозировки С а Э Д Т А
и СаДТПА.
С теоретической точки зрения может представлять интерес то
обстоятельство, что эффективность серусодержащих комплексопов, например М Э И Д А , более резко снижается с уменьшением
их дозы, что показано на 210 РЬ [398] и 1 0 6 Ru[781], Наиболее слабо в ы р а ж е н а эта зависимость у 115 Cd [641].
Изменение эффективности с отдалением моментов введения
излучателя и комплексона показано на плутонии [36, 39, 132,
133, 888], америции и калифорнии [593, 779], иттрии [179,
180, 206, 229, 251], церии [44, 180, 206, 228, 230, 252, 413, 417],
прометии [71], празеодиме [108], марганце [571]. На ряде мет а л л о в временная зависимость сказывается исключительно резко: кадмий [641], рутений [418, 781], стронций [399], кобальт
[410], железо [507]. Их выделение заметно повышается только
при очень раннем применении комплексонов.
6.3. ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ВВЕДЕНИЯ КОМПЛЕКСОНА
В разделе 4 «Обмен комплексонов в организме» мы видели,
что основная доля препарата, введенного парентерально, выделяется почками в течение первых 2—3 ч. Это свойство определяется малыми размерами молекулы, отсутствием взаимодействия, связи с клетками и тканями организма. Д л я токсиколога
очень ценна возможность быстрого удаления токсического мет а л л а . Вместе с тем имеется ряд ситуаций, когда необходима
длительная, достаточно высокая концентрация терапевтического
вещества в крови, например постепенное всасывание радионуклида из легочной или мышечной ткани (зараженной р а н ы ) .
Такого уровня можно добиться созданием медленно рассасывающегося депо комплексона в подкожной клетчатке, в легких, протрагированием введения (длительная, многочасовая
внутривенная инфузия слабоконцентрированного раствора комплексона) или фракционированием (дробные порции от дневной
д о з ы ) . Предельным случаем будет ежедневное применение инъекций (однократных или дробных) или длительных инфузий.
При этом возникает несколько вопросов. Во-первых, очень
медленная инфузия создает слишком низкую концентрацию лиганда в крови, а, как следует из раздела «Доза комплексона»,
эффект резко снижается в области малых доз. Во-вторых, какова токсичность комплексона, длительно присутствующего
в жидкостях организма? В-третьих, что предпочтительнее: протрагирование или фракционирование дозы в отношении к а к мобилизации излучателя, так и токсичности лиганда? В-четвертых,
89
существенна ли добавка к эффекту от повторных инъекций или
циклов инъекций в последующие дни? В-пятых, значима ли длительность интервалов между инъекциями?
При длительной инфузии 1073 мкмоль СаЭДТА/кг [302]
его концентрация в плазме крови держится в течение шести часов в пределах 180—400 мкмоль/л и лишь затем снижается; после инъекции она падает к четвертому часу с 600—1000 до 15—
60 мкмоль/л.
Р а н н я я длительная инфузия комплексона при мышечном депо
плутония в большей мере снижает депонирование излучателя
во внутренних органах, чем кратковременная внутривенная инъекция [886]. При этом существенно физико-химическое состояние металла: в опытах с цитратом плутония различия статистически достоверны по скелету и печени, а с азотнокислым плутонием — только по скелету; кроме того, лишь в первом случае
имелась зависимость эффекта от дозы Д Т П А .
Та ж е картина наблюдается с 144 Се — инфузия эффективнее
выводит излучатель из скелета [346].
Противоположные данные получены с хлоридом 88Y [346].
З д е с ь инфузия о к а з а л а с ь менее действенной в отношении депо
излучателя и его накопления в печени. Автор считает, что для
мобилизации иттрия важнее высокая, хотя и кратковременная
концентрация комплексона.
Другой вариант — фракционирование дозы. Внутрибрюшинные инъекции по 56 мкмоль С а Д Т П А / к г через к а ж д ы е 48 ч (начиная через один час после внесения невесомых количеств
144
СеС1з в кожно-мышечный разрез лапы крысы) в меньшей степени усиливали выделение излучателя с мочой, чем 'Д от этой
дозы, но инъецируемая д в а ж д ы в сутки [842].
Теперь рассмотрим случаи, когда излучатель не локализуется в депо, а распределен по всему организму. При отравлении
свинцом вдвое больший эффект получен при шестичасовой инфузии по сравнению с одночасовой, несмотря на то, что в последнем случае концентрация ЭДТА была выше [580]. В пользу
медленной внутривенной инфузии или повторных частых инъекций небольших доз говорят т а к ж е данные Тейсингера [856, 857].
Инъекции Д Т П А с интервалом в два-три дня лучше выводили
i44
Ce из печени крыс, чем ежедневные [418]. С плутонием в одном случае наблюдали одинаковый эффект от пятикратных и
однократных ежедневных инъекций [852], в другом — более эффективнее были разовые инъекции, создававшие временно более высокие концентрации комплексона в жидкостях организма [839].
Таким образом, вопрос о преимуществе той или иной схемы
лечения пока остается открытым, хотя совершенно ясна выгода
перерывов в лечении, на что обращают внимание А. Кач [418],
Л . Плотникова и Г. Байсоголов [163], а т а к ж е все авторы, применявшие комплексонотерапию при свинцовых отравлениях.
90
6.4. СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ КОМПЛЕКСОНА
Максимально эффективен тот путь введения комплексона,
который позволяет создать наиболее высокие его концентрации
в основных тканях фиксации радионуклида в данном конкретном случае. Поскольку иминополикарбоновые кислоты плохо
всасываются из кишечника, пероральное применение Э Д Т А ,
Д Т П А дает относительно слабый эффект. Введение ж е повышенных количеств препарата в желудок небезразлично с точки зрения побочных эффектов. Хорошая всасываемость пеницилламина позволяет использовать его в удобной форме.
Исходя из соображений создания высоких концентраций
комплексона в наиболее ответственном участке, мы испытали
ингаляцию ЭДТА после затравки животных аэрозолями иттрия
и церия [151, 203, 206, 385].
Этот способ затем был широко использован в исследованиях
[39, 132—134, 167, 310, 635, 636, 811], а т а к ж е в клинике [663].
Считается [402, 583], что ингаляция аэрозолей Д Т П А — н а и б о лее удобный способ введения в организм комплексона, особенно
в амбулаторных условиях. При этом важно, чтобы размер частиц
аэрозоля Д Т П А был достаточно малым (только тогда п р е п а р а т
достигнет альвеол).
В том ж е смысле наиболее эффективна инъекция комплексона непосредственно в мышечное депо радиоактивности [620, 635,
636, 638, 661, 811, 851, 888].
6.5. СТРУКТУРА, ФОРМА КОМПЛЕКСОНА
И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ МЕТАЛЛА
И з химии комплексных соединений известно, что с увеличением числа иминодиуксусных групп в молекуле комплексона
или, другими словами, его дентатности возрастает /Ск образуемых им хелатов. На разных группах металлов это с к а з ы в а е т с я
неодинаково [66]. Интересно, что у щелочноземельных элементов и свинца (к. ч. 6) прочность хелатов быстро возрастает, пока
дентатность лиганда не сравняется с к. ч. металла, д а л е е д о
10-лигандного ТТГА она остается примерно на одном уровне,
а затем падает. У переходных цинка, кадмия (к. ч. 4), редкоземельных элементов (к. ч. 6—8) плато отсутствует.
Согласуются с этим и биологические данные. В опытах на
крысах с 144 Се показано [418], что эффективность предотвращения депонирования излучателя в тканях комплексонами сначала возрастает с увеличением дентатности, а затем с н и ж а е т с я :
ЭДТА (6-дентатный) < Д Э Э Т А ( 7 ) < Д Т П А ( 8 ) ^ Т Т Г А (10) >
> Т П Г А (12).
Сходную картину мы наблюдали в опытах с производными
окситрифенилметанового ряда, имеющими от одной до четырех
91
Рис. 8. Зависимость величины выВ-7Й-& B-9 1S-PB-1! 1-7 B-f2 В-9 ff-PB-tf
ведения с мочой и предотвращения
депонирования в тканях 91Y (а) и
144
Се (б) от числа иминодиуксусных группировок в молекуле испытанных комплексонов.
1 — моча, 2 — скелет, 3 — мягкие
4 — печень, К — контроль.
гканп,
иминодиацетатных
группировок, т. е. я в л я ю щ и м и с я
3—12-дентатными. Д в а из
них (В-9 и 15-Р) имеют по
три донорные группы, но молекула последнего содержит дополнительно три метокси-группы. Эти вещества инъецировали крысам внутривенно через 2—3 мин после внутривенного введения
91
Y или 144 Се (рис. 8 ) . Р е з у л ь т а т ы работы [56] показывают, что
о п и с а н н а я выше закономерность сохраняется; особенно четко
она видна из кривой выделения и з л у ч а т е л е й с мочой. Вместе с
тем следует о б р а т и т ь внимание иа р а з л и ч и я м е ж д у иттрием и
церием.
Соотношение м е ж д у к. ч. м е т а л л а и дентатностью л и г а н д а
д о л ж н о в л и я т ь не только на величину константы равновесия,
но и на прочность х е л а т а при р а з л и ч н ы х воздействиях. Так,
в с л о ж н о й системе, например в организме, координирующие места катиона м е т а л л а , оставшиеся свободными, могут быть заняты к о н к у р и р у ю щ и м и анионами, а донорные группы лиганд а — другими к а т и о н а м и . З д е с ь в о з м о ж н о о б р а з о в а н и е т а к наз ы в а е м ы х тройных хелатов ( р а з н о л и г а н д н ы х , многоядерных),
гидроксокомплексов, что усилит или, наоборот, ослабит устойчивость к о м п л е к с а [539, 658].
Р а з л и ч и я в строении м о л е к у л ы могут определять х а р а к т е р
обмена комплексона в организме, что, со своей стороны, сказыв а е т с я на его эффективности.
Н а п р и м е р , ПА, в отличие от Э Д Т А и Д Т П А , хорошо всасыв а е т с я из кишечника, цитрат и Д Ф О А быстро р а з р у ш а ю т с я
в о р г а н и з м е , Э Д О Ф Г в значительной степени в ы д е л я е т с я с кал о м , с л о ж н ы е эфиры, л а к т о н ы лучше проникают сквозь клеточную м е м б р а н у . Н е о д и н а к о в а р а н н я я и отсроченная эффективность комплексонов разного строения (например, Э Д Т А и
УДА).
В ы ш е мы р а с с м а т р и в а л и влияние готовых хелатов С а Э Д Т А ,
Р е Э Д Т А , С о Э Д Т А , 2 п Э Д Т А на обмен и з л у ч а т е л е й в организме.
Н а э ф ф е к т и в н о с т ь комплексона сильно влияет т а к ж е физикохимическое состояние м е т а л л а или и з л у ч а т е л я , в котором они
инкорпорируются или в которое переходят в крови и т к а н я х
[195, 206, 288, 395, 399, 809]. Этот вопрос мы рассмотрим подробнее.
2 В В 4
Л f 2 3 ,7 *
Число ииинодиуксусных групп
92
6.6. ДОСТУПНОСТЬ МЕТАЛЛА ДЛЯ КОМПЛЕКСОНА
Полученные нами данные по отсроченной эффективности р а з ных комплексонов в выведении из о р г а н и з м а иттрия, ц е р и я ,
свинца [243, 254], сопоставленные с к о н с т а н т а м и в ы т е с н е н и я
К а Л Ь Ц И Я /СБЫТ, хорошо у к л а д ы в а ю т с я в л о г а р и ф м и ч е с к у ю зависимость [786]. Н а л и ч и е элементарной математической ф у н к ц и и
(рис. 9) позволяет количественно подойти к решению вопросов
минерального обмена и практической хелатотерапии.
П р е ж д е всего удовлетворительное соответствие б о л ь ш и н с т в а
э к с п е р и м е н т а л ь н ы х точек общей закономерности говорит об отсутствии в ы р а ж е н н о й специфичности трех испытанных к о м п л е к сонов (ЭДТА, Д Т П А , Ц Г Д Т А ) в отношении изученных м е т а л лов. Единственная особенность — з а м е т н о более высокое выделение с мочой 144 Се под воздействием Д Т П А . Это о б ъ я с н я е т с я
з н а ч и т е л ь н ы м с о д е р ж а н и е м и з л у ч а т е л я в печени, откуда Д Т П А
(lg Кк— 20,33) выводит его намного легче, чем
ЦГДТА
( l g / C K = 17,46) и Э Д Т А (lg Кк = 15,94). В более поздние сроки,
когда с о д е р ж а н и е церия в печени у м е н ь ш а е т с я , менее в ы р а ж е н о
и избыточное его выведение Д Т П А (см. рис. 9, э к с п е р и м е н т а л ь ные точки Се-1, относящиеся соответственно к верхней и средней
прямым).
Второй вывод, который м о ж н о с д е л а т ь из данной з а в и с и м о сти, касается оценки о ж и д а е м о й э ф ф е к т и в н о с т и от более или от
менее мощных препаратов. С у д я по рис. 9, к о м п л е к с о н ы
с lg/Свыт н и ж е пяти не д о л ж н ы п о в ы ш а т ь выделение и з л у ч а т е л е й
при отсроченной терапии. М о ж е т быть, в этом причина неэффективности УДА, который при раннем применении не у с т у п а л
другим комплексонам.
В-третьих, э к с т р а п о л я ц и я к более высоким Квыт п о з в о л я е т
оценить эффект, которого м о ж н о добиться более м о щ н ы м и , чем
существующие, комплексонами. Б ы л о бы интересно п р о в е р и т ь
в аналогичных опытах эффективность веществ, и м е ю щ и х с л а бое сродство с Са 2 + (например, фосфорорганические к о м п л е к с о н ы ) , что позволило бы более объективно оценить роль абсолютной и относительной констант равновесия.
В-четвертых, изменение н а к л о н а зависимости при повторных
инъекциях комплексонов
(прямые
II и III на рис. 9) свидетельствует
о том, что во времени у м е н ь ш а е т с я
доступная ф р а к ц и я и з л у ч а т е л я , а
Рис. 9. Зависимость между Кы/КСа и величиной выделения 9iY, 144Се и 210РЬ с мочой
крыс под влиянием ДТПА (/), ЭДТА (2)
или ЦГДТА (3), инъецированных на 8-й (I),
13-й (II) и 38-й (III) дни опыта.
93
• к
И
Дни
д/1
ьг
'
Дни
91
Рис. 10. Содержание Y в суточных порциях мочи крыс контрольных (К) и
получивших инъекцию ЭДТА (а) и ДТПА (б):
1 — инъекции на 3, 8 и 13-й дни (I, II, I I I ) ; 2 — на 8 и 13-й дни (I, I I ) ; 3 — на 13-й д е н ь (I).
его физико-химическое состояние становится менее «чувствительным» к различиям в прочности хелатов. Подобное, как было
описано выше, наблюдается и при первичных инъекциях с отдалением их применения. Мы предложили понятия « г и с т о л о г и ч е с к о й » и « ф и з и к о - х и м и ч е с к о й » доступности металла
д л я комплексона [251, 254]. Различия в гистологической доступности обусловлены неоднородной микролокализацией металла в
тканях, начиная с плазмы крови и кончая внутриклеточным расположением излучателя или «замуровыванием» его новообразованной костной структурой, «осумковыванием» соединительной
тканью.
Физико-химическая доступность определяется состоянием
вводимого металла в организме (весовая доза, тип соединения,
ионное, гидроокисное, комплексное состояние).
Дополнительную информацию дает сопоставление первичной
и повторной инъекций комплексона, произведенных разным крыс а м в один и тот ж е срок [214, 248]. У контрольных животных
интенсивность выделения излучателя быстро падает и затем держ и т с я примерно на одинаковом, низком уровне. Инъекция компл е к с о н а на 3-й день вызывает заметный скачок (/) выделения
8I
Y (рис. 10). Повторная инъекция комплексона на 8-й день той
ж е группе крыс вызывает меньший подъем ( / / ) , чем первичная
инъекция (/) в этот ж е день другой группе крыс, особенно у животных, получавших Д Т П А . Та ж е закономерность повторяется
и на 13-й день: наибольший скачок дает первая инъекция комп94
Т а б л и ц а 25
Статистическая значимэсть Р различий эффективности
ДТПА в выведении 91Y с мочой у крыс
ДТПА
ЭДТА
День
инъекций
8-й
13-й
13-Й
13-Й
Порядковый
номер
инъекции
I-II
1-11
I - 111
II-I1I
Сравниваемые
величины
1,69—1,33
1,39—1,23
1,39—1,10
1,23—1,10
инъекций ЭДТА или
р
Сравниваемые
величины
0,012
0,03
0,001
0,05
2,84—1,89
2,58—1,98
2,58—1,59
1,98—1,59
Р
<0,0002
0,0009
<0,0002
0,006
лексона новой группе крыс, меньший — повторная инъекция животным, у ж е получившим комплексон на 8-й день, и наименьш и й — третья инъекция крысам, у ж е д в а ж д ы получившим комплексон на 3-й и 8-й дни опыта. Все различия в величинах выделения радиоиттрия под влиянием ЭДТА, а тем более ДТПА,.
статистически значимы (табл. 22).
П е р в а я инъекция, произведенная на 3, 8 и 13-й день (кривая / ) , дает представление о ч и с т о в р е м е н н о м
падении
эффективности комплексона. Оно менее выражено (особенно
в группе Д Т П А ) , чем падение естественного выделения металла в контрольной группе. Вследствие этого возрастает к р а т н о с т ь
усиления выделения излучателя с мочой в указанные сроки:
в группе ЭДТА отношение с контролем составляет 4,2; 5,6 и 7,0,
а в группе Д Т П А — 5,9; 9,8 и 13,0. Эти данные свидетельствуют
т а к ж е о том, что во в р е м е н и в о з р а с т а е т
преимущес т в о б о л е е м о щ н о г о к о м п л е к с о н а. Если сопоставить
последовательные инъекции (первую — на 3-й день, повторную —
на 8-й и третью — н а 13-й), то возрастание кратности будет
менее заметным (4,2, 4,4 и 5,6 у ЭДТА; 5,9, 6,3 и 8,1 у Д Т П А ) ,
сглаживается и преимущество Д Т П А . Очевидно, к а ж д а я п р е дыдущая инъекция
комплексона
истощает
зап а с д о с т у п н о г о и з л у ч а т е л я , причем успешнее это делает более мощный Д Т П А . Такой вариант сопоставления напоминает предыдущий опыт (см. рис. 9), где последовательные
инъекции комплексонов вели к еще более заметному с г л а ж и ванию различий между ними. Количественное сравнение обоих
опытов нецелесообразно из-за различий методики (разные д о з ы
комплексонов и дни инъекций).
Если от величин суточного выделения 91Y вслед за к а ж д о й
инъекцией комплексона (вершины всех шести пиков на рис. 10)
взять логарифмы и нанести против содержания излучателя в организме к моменту каждой из инъекций, то они лягут на одну
кривую экспоненциального типа. Однако кривая в ы п р я м л я е т с я ,
если еще раз прологарифмировать ординаты (рис. 11). Это можно прокомментировать следующим образом. Если бы к а ж д а я
95
Рис. 11. Содержание 91Y в суточных порциях мочи крыс, получивших инъекции
ЭДТА (/) или ДТПА (2) на 3, 8 и 13-й
дни (черные кружки), на 8 и 13-й дни
(крестики) или только на 13-й день (треугольник) .
инъекция комплексона выводила
всегда определенную д о л ю от нах о д я щ е г о с я в о р г а н и з м е к данноСодержание YS организме,
му моменту м е т а л л а , то мы полу% от IВеденного
чили бы прямую в линейной системе координат только за счет
того, что по оси абсцисс о т л о ж и л и изменение с о д е р ж а н и я мет а л л а в организме. О д н а к о э к с п е р и м е н т а л ь н ы е точки к а к бы
о т с т а ю т в своем падении от такой прямой; другими словами,
комплексоны в ы в о д я т к а ж д ы й р а з несколько больше м е т а л л а .
С о з д а е т с я впечатление, что в о р г а н и з м е имеется несколько разновидностей иттрия, в неодинаковой степени доступных для
к о м п л е к с о н а . П о с л е того к а к он выведет «положенную» ему
долю, доступное депо частично пополняется из других тканей
или ф р а к ц и й иттрия, что и д а е т н а б л ю д а е м о е отставание в падении эффективности комплексона. Если бы из недоступного
м е т а л л а п е р е к а ч и в а л а с ь всегда одна и та ж е д о л я (т. е. м е ж д у
ф р а к ц и я м и существовало бы динамическое равновесие экспоненциального х а р а к т е р а ) , то достаточно один р а з л о г а р и ф м и р о в а т ь о р д и н а т ы д л я в ы п р я м л е н и я экспоненциальной кривой. Пос к о л ь к у в нашем случае д л я этого необходимо взять л о г а р и ф м
о т л о г а р и ф м а , можно п р е д п о л а г а т ь т р е х к а м е р н у ю систему. Предс т а в л е н и е о х а р а к т е р е изменения эффективности С а Д Т П А в длительном эксперименте [251] д а е т рис. 12, из которого т а к ж е
видно, что на молодых ж и в о т н ы х э ф ф е к т комплексона выше;
з д е с ь ж е д л я сравнения приведено влияние инъекции С а Э Д Т А
на 128-е сутки (точка 4 ) .
П о л у ч е н н а я к р и в а я (см. рис. 12) удовлетворительно описыв а е т с я т р е х э к с п о н е н ц и а л ь н ы м уравнением
t
A (t)= I" (t)
dt=A1e-ai<+A2e-a*t+A3e-a°t.
о
Э т о означает, что состояние 91Y и его доступность д л я комплекс о н а могут быть п р е д с т а в л е н ы т р е х к а м е р н о й
моделью
м а м и л л я р н о г о или цепочечного типа (рис. 13). Д о с т у п н о й
д л я комплексона я в л я е т с я гистологическая и физико-химическая
ф р а к ц и я м е т а л л а , о б о з н а ч е н н а я камерой Xj. Она находится
в динамическом равновесии с о с т а л ь н ы м и к а м е р а м и , причем
о б ъ е м к а ж д о й из них и его изменение во времени о п р е д е л я ю т с я
в е л и ч и н а м и к о м м у н и к а ц и о н н ы х констант Ьц. Выведение комп96
Рис. 12. Изменение во времени эффективности ДТПА в выведении 91Y с мочой
7—8-месячных (/ и 2) и 5-месячных (3)
крыс по данным [250, 251].
лексоном некоторого количества
излучателя из Х\ повлечет за
собой ответную реакцию всей
системы для восстановления наZO W 60 во
рушенного динамического равноДни
весия. В результате из Х 2 часть
доступной для естественных механизмов мобилизации доли радионуклида переходит в Xь Д л я комплексона камера Х2 недоступна в смысле выведения из нее металла, т. е. воздействия
на стрелку к2\, однако он может изменить физико-химическое
состояние его, например пептизировать коллоидные частицы
[195], ослабить его связь с биолигандом путем временного образования смешанного хелата. Это, кстати, может л е ж а т ь в основе механизма последействия комплексона; такое последействие особенно проявляется на гидролизующихся м е т а л л а х типа
церия. Поэтому камеру Х2 целесообразно рассматривать к а к
м а л о д о с т у п н у ю для комплексона. Металл камеры Х 3 недоступен для комплексона и подвержен лишь естественным процессам мобилизации, причем в разной степени, вплоть до ничтожно малой.
Р а з м е р ы камер (содержание излучателя в каждой из них,
Х{) и постоянные скоростей переноса излучателя из i-й к а м е р ы
в /-ю (ku) могут быть найдены решением системы линейных дифференциальных уравнений:
д л я мамиллярной модели
dXJdt=knX2+k3lX3
dXJdt=kliXl
dX3/dt=k13X1
для цепочечной модели
dX1/dt=k2lXi
dX2/dt=knX1+k32X3
- {h+kn+k13)
— knX2,
— k31X3,
Xlt
— (ky+k^)
Xu
—
(k21+k23)X2,
dX3jdt=k23X2
— k32X3
при
начальных
условиях
X , ( 0 ) = 1, X 2 ( 0 ) = X 3 ( 0 ) = 0 ,
исходя из эксперименталь-
«1
7
З а к а з 89
Рис. 13. Модель взаимоотношений
металла и комплексона в организме (цепочечная и мамиллярная).
97
ной кривой выделения излучателя из организма в норме и под
воздействием комплексона.
Опыт, характеризующий влияние комплексонов, инъецируемых ежедневно, проводили на крысах, которым внутривенно был
введен 91Y без носителя, а затем ежедневно инъецировали внутрибрюшинно по 0,22 ммоль/кг С а Э Д Т А или С а Д Т П А , начиная
с 3—14-го дня опыта и вплоть до 62-го дня [250]. Кривые кумулятивного выделения 91Y с мочой и калом л е ж а т в течение всего опыта на разных уровнях: выше всех — у крысы, получавшей
Д Т П А с 3-го дня (всего выведено 48,7 % с мочой и 16,9 % с кал о м ) , ниже последовательно — у крыс, получавших ЭДТА с 3,
5, 8-го дня (выведено соответственно с мочой 46,9, 44,9, 42,7 %,
с калом 13,7 16,7, 15,8 % ) . Интересно, что Д Т П А , примененный
с 14-го дня, постепенно «наверстывал» отставание, и его кумул я т и в н а я кривая пересекла кривые ЭДТА (с мочой 46,8 %, с калом 15,0%)- В целом подопытными животными выделено с мочой в 2,25—2,5 раза больше 91Y, чем в контроле ( 1 9 , 0 % ) ,
в печени его было в 2—7 раз меньше, а в скелете — в 1,5—2 раза.
Здесь важно подчеркнуть два обстоятельства: все дни у подопытных животных выделение 91Y было повышенным, а различия между Д Т П А и Э Д Т А сохранились, хотя несколько и сократились. Это сокращение может быть объяснено, к а к мы уже
отмечали, ускоренным обеднением доступной камеры Zi под
влиянием более мощного комплексона на фоне медленного ее
пополнения излучателем из мало- и недоступной для ЭДТА и
Д Т П А камер Х2 и Х3. Отсюда возникает вопрос о п о д б о р е '
о п т и м а л ь н ы х п е р е р ы в о в между инъекциями для максимального проявления эффективности комплексона, другими словами, камера Х\ д о л ж н а быть по возможности максимально заполнена. Существуют разные схемы хелатотерапии: 1—3-дневные перерывы после к а ж д о й инъекции или инфузии комплексона, 3—7-дневные курсы с перерывами и т. д. Требует экспериментальной проверки скорость пополнения камеры Х\ для
разных металлов в разные периоды хелатотерапии. Не исключено, что перерывы следовало бы п о с т е п е н н о
увеличив а т ь . Конечно, этот вопрос неразрывно связан с дозировками
комплексона, от которых в первую очередь зависит скорость
опорожнения камеры Х\. Учитывая сглаживание во времени дозной зависимости, следует подумать и об и з м е н е н и и д о з и р о в о к в процессе хелатотерапии.
К а м е р н а я модель д л я различных элементов может иметь
свои особенности. Тейсингер [223] предлагает различать по скорости выделения четыре состояния P b : 1) легко обменивающийся (печень, почки), 2) среднеобменивающийся (мышцы, к о ж а ) ,
3) труднообменивающийся (скелет) и 4) не обменивающийся
(волосы). Он нашел, что С а Д Т П А выводит 8 , 3 % от активного
депо свинца в организме и это значение не меняется в течение
двухмесячной затравки кроликов свинцом.
98
Если Д Т П А повышает выделение 9I Y только с мочой, то
Се — в большей мере с калом при отсроченном применении.
Такая особенность тоже должна быть учтена. В работе, посвященной действию С а Д Т П А на депонированный в тканях 144 Се
[382], А. Кач указывает, что доступная доля м е т а л л а мобилизуется у ж е первыми дозами ДТПА, и продолжение хелатотерапии
бессмысленно. Отсюда можно сделать неправильный вывод
о том, что у церия отсутствует пополнение доступной к а м е р ы .
Действительно, эффективность Д Т П А не очень высока в отдаленные сроки, но все же, по нашим данным [251], доза в
0,1 ммоль на 63-й день опыта повышает выделение 144 Се с 0,007
до 1,16 % от инкорпорированного; д а ж е на 253-й и 526-й день
опыта Д Т П А усиливает выделение излучателя в 60—80 раз.
Мы рассмотрели изменение доступности излучателя в зависимости от момента п р и м е н е н и я к о м п л е к с о н а и п о в т о р н о с т и и н ъ е к ц и й . Многие другие факторы т а к ж е оказывают заметное влияние.
Как правило, выше доступность излучателя, депонированного в м я г к и х тканях, чем в к о с т я х . Но здесь большое значение имеет физико-химическое состояние металла, а т а к ж е
путь введения комплексона. Например, труднорастворимые соединения в мышечном или подкожном депо слабо доступны д л я
комплексона, особенно если он не инъецирован непосредственно в очаг з а р а ж е н и я . Зависимость эффекта комплексона от
дозы и момента применения т а к ж е более в ы р а ж е н а для мягких
тканей по сравнению с костной. Но в р а з н ы х ч а с т я х с к е л е т а доступность излучателя неодинакова. При отсроченном
многократном применении Ыа 4 ЭДТА [206] 144 Се лучше мобилизуется из метафиза (остается 75% от контроля), чем из эпифиза
бедренной кости крысы ( 9 2 % ) , а в диафизе содержание излучателя д а ж е несколько возрастает (с 0,19 до 0,22 % от инкорпорированной дозы 1 4 4 Се). Эти наши данные, хотя и получены на
большом материале, не очень показательны из-за низкой эф-i
фективности ЭДТА. Поэтому обратимся к данным других авторов. Установлено [689], что Д Т П А незначительно выводит
241
А т из эпифиза, но снижает его концентрацию в мета- и диафизе до 70 % от контроля на 7-е сутки и до 28 % — на 56-е.
В работе [784] приведены материалы по эффективности
С а Д Т П А и г п Д Т П А в мобилизации этого излучателя из разных
костей и их участков. Естественно, нельзя о ж и д а т ь корреляции
между концентрацией Am и воздействием комплексона, т а к к а к
концентрация в костной ткани о т р а ж а е т не столько аффинитет
элемента к ней, сколько условия кровоснабжения и отношение
активной поверхности к ее общему объему. По способности
ДТПА, инъецированного через 1,5 ч после Am, у д а л я т ь излучатель кости можно расположить в следующем порядке: н и ж н я я
ч е л ю с т ь > д и с т а л ь н ы е эпи- и м е т а ф и з > р е б р а
и теменная
к о с т ь > п р о к с и м а л ь н ы е эпи- и м е т а ф и з > д и а ф и з . Авторы отме144
99
Т а б л и ц а 25
Влияние ЭДТА на отложение в органах крысы невесомых и весомых количеств иттрия, % от введенного (по [195])
Невесомые количества
Весомые количества
Органы
Контроль
ЭДТА
Контроль
ЭДТА
Печень
Селезенка
Почки
Скелет
Мягкие ткани
5,63
0,30
4,25
40,80
28,50
2,85
0,22
0,87
9,53
11,84
69,85
5,83
1,15
11,80
13,20
44,70
4,33
0,84
9,60
15,40
Итого
79,50
25,30
92,83
74,90
чают, что более резкое снижение концентрации излучателя в губчатых костях имеет важное значение, так как 241 Аш индуцирует
патологические изменения и развитие остеосарком именно
в спонгиозе. Установлено [544], что 2 3 9 Рц десорбируется Д Т П А
с костных поверхностей неравномерно: обычно затронута лишь
одна из поверхностей трабекул эпифиза, хотя в общем его доступность д л я Д Т П А в отдельных частях бедренной кости примерно одинакова [633].
Значение физико-химического состояния металла в его доступности для комплексона показано нами в работе [195], в которой инъецировали внутривенно одной группе крыс 91УС1з без
носителя и через 10 мин 8 мг ЭДТА, а другой — 91 YC1 3 с примесью 0,5 мг стабильного изотопа иттрия и тут ж е (через 1 мин)
8 мг ЭДТА. В первом случае комплексон повысил выделение изл у ч а т е л я из организма с 20 до 7 5 % , а во втором, несмотря на
более раннее применение, с 7 до 25 % (табл. 23), хотя по молярности его в четыре раза больше, чем 0,5 мг инъецированного
иттрия. Кроме того, при предварительном смешивании в шприце
этих ж е количеств ЭДТА и иттрия 92 % излучателя выводится
из организма в течение первых суток, а характер распределения
по органам оставшейся доли идентичен таковому невесомых
количеств [195].
Причину меньшей эффективности Э Д Т А в отношении весомых количеств иттрия надо искать в образовании грубодисперсных частиц его в крови. Опыт в пробирке показывает, что для
растворения коллоидных частиц требуется значительное время
и большой избыток комплексона; действие последнего сводится
прежде всего к постепенному раздроблению частиц гидроокиси,
а затем к комплексованию с катионами металла. Образование
грубодисперсных частиц при повышении весомости инъецируемого м е т а л л а и обусловленное этим отложение его в органах
Р Э С было установлено в нашей лаборатории в целом ряде опытов [102, 103]. Эти данные были подтверждены на 9I Y [296,
100
449], 144 Се [296, 796, 840] и 1 4 7 Рш с Се в качестве носителя [503].
Иные результаты получены на 147Ргп в опытах, где были приняты меры против образования коллоидных частиц
[809].
В этом случае эффективность С а Д Т П А была одинаковой при
весомостях 3 - Ю - 1 3 — 3 - 1 0 - 9 моль на крысу и лишь при д о з е
5 - 1 0 ° моль она резко упала. Однако выводы следует д е л а т ь
осторожно, так к а к прометий, встречающийся в природе л и ш ь
как продукт самопроизвольного распада урана в рудах, не и м е ет стабильного изотопа, поэтому с увеличением его весовой д о з ы
на четыре порядка величин соответственно растет и доза и з л у чения на крысу; последняя группа животных получила в к а ч е с т ве носителя неизотопный самарий. Наконец, как показали исследования [862], в а ж н а не только химическая форма, но и ф и з и ческое состояние металла. Так, Д Т П А относительно хорошо в ы водит из легочной ткани С е 0 2 , приготовленный осаждением, с л а бее влияет на С е 0 2 , приготовленный кальцинацией при 400 °С,
и совершенно не мобилизует P u 0 2 , приготовленный последним
способом. Цитрат плутония в дозах 10~ 9 —Ю - 4 г по м е т а л л у
ведет себя в организме примерно одинаково; не изменяется и
эффективность ЭДТА [907]. Трансурановые элементы не очень
подходящая модель д л я изучения эффекта весовой дозы; с л и ш ком сложно их поведение в крови и тканях [850]. И з приведенных материалов видно, что возможности комплексонов с н и ж а ются лишь тогда, когда в е с о м о с т ь м е н я е т ф и з и к о - х и м и ч е с к о е с о с т о я н и е м е т а л л а . Если он инъецируется
в виде комплекса, например цитратного, это препятствует о б р а зованию гидроокисей, а т а к ж е свойственных металлу биосоединений, что сказывается как на его поведении, так и на э ф ф е к тивности комплексонов.
В целом доступность излучателя, с о р б и р о в а н н о г о н а
п о в е р х н о с т и клеточных или тканевых структур, выше, чем
депонированного
в н у т р и клетки, например в лизосомах. Поскольку высвобождение его из этих образований, по-видимому, связано с гибелью клетки, скорость обновления к л е точного состава ткани д о л ж н а играть существенную роль. Это'
касается в основном абиогенных элементов (лантанидов, актинидов). У других металлов, способных выбывать из клетки псе
градиенту концентрации, доступность д о л ж н а зависеть от и н тенсивности обмена клетки.
В о з р а с т животных оказывает некоторое влияние на д о ступность металлов для комплексона [251, 413, 551, 552, 827,
878]. Известно это нам в основном исходя из общих с о о б р а ж е ний относительно интенсивности роста кости, « з а м у р о в ы в а н и я »
и т. п., а не из экспериментальных данных. Установлено [878],
что при отсроченном применении ЭДТА более эффективен н а
молодых животных. То ж е наблюдали и другие авторы [251,
827] в опытах с иттрием. Но есть данные [551, 552] о том, ч т о
разные комплексоны значительно хуже выводят свинец и р т у т ь
101
-у 15-дневных крысят, чем у 18-недельных взрослых крыс, прич е м различия сохраняются независимо от дозы металла, пути
его введения и молярного соотношения лиганд/металл. По мнел и ю авторов, в растущем организме биолиганды образуют более
шрочные или инертные хелаты; поэтому уровень свободных ионов
свинца и ртути понижен, вследствие чего меньше и их доступность для комплексона. Однако следует учесть, что они инъецир о в а л и комплексоны из расчета на 1 кг массы животного, в связи с чем 15-дневные крысята массой 19—32 г получали почти
в 8 р а з меньшие дозы комплексонов, чем 18-недельные массой
150—255 г.
М ы вводили Э Д Т А в равных дозах к а к на 1 кг, так и на крысу со средней массой тела 114 и 332 г. В первом случае депонирование 91Y в организме старых крыс снижалось в 1,5—2 раза
сильнее, чем у молодых (ЭДТА инъецировали по 0,7 ммоль/кг
ч е р е з 10 мин после внутривенного введения излучателя); во втор о м случае такой ж е эффект отмечен только для почек, тогда
к а к для печени он был сильнее выражен у молодых крыс, а в
с к е л е т е и остатках тушки различий не было. Поэтому вопрос
о влиянии возраста, неразрывно связанного с массой тела, след у е т решать исходя из четких положений. По-видимому, соотношения будут зависеть от металла, лиганда, момента его применения. Например, при совместном введении излучателя и
комплексона возраст не имел значения [413].
Не ясно т а к ж е влияние п о л а . Известно, что 144 Се в большей
степени накапливается в печени самок. Отсроченное многократн о е применение Ыа 3 ДТПА и Ы а 3 С а Д Т П А [213] не выявило
р а з л и ч и й в тот период, когда у контрольных самок содержание
излучателя в печени было втрое выше, чем у самцов, а позднее,
к о г д а группы по количеству излучателя в печени сравнялись,
комплексон оказался вдвое более эффективным на самцах.
О д н а к о низкое содержание излучателя к двухмесячному сроку
опыта воздерживает нас от определенных выводов. В отношении
радиоактивной пары 9 0 Sr— 9 0 Y эффект Д Т П А оказался на 20 %
в ы ш е у самок на разных стадиях опыта [827].
Изучение воздействия комплексонов на радиоактивные пары
представляет особый интерес, так к а к материнские и дочерние
продукты могут иметь различный характер поведения в орган и з м е [70, 241, 319, 827, 832].
Нет пока достаточных данных о влиянии вида животного на
эффективность комплексона, хотя этот вопрос имеет в а ж н о е значение в проблеме э к с т р а п о л я ц и и результатов исследований
с животных на человека. Исследования на разных видах животных в а ж н ы и в ином плане. Кач, например, считает, что длительность пребывания излучателя в органе отражает устойчивость его связи с биолигандами, а его мобилизация означает
с м е н у лиганда. Поэтому следует ожидать о б р а т н о й з а в и с и мости
между эффективностью
комплексона и
102
б и о л о г и ч е с к и м Т>/2. Это как раз и можно проверить на
таких видах животных, у которых различны и характер распределения по органам, и скорость выбывания излучателя [777,
780, 889]. Но единственным резким различием оказалось значительно более быстрое выбывание из печени 2 3 9 Pu, 2 4 1 А т и 252 Cf
у крыс в сравнении с сирийскими и китайскими хомячками. Д е й ствительно, раннее и отсроченное, однократное и многократное
применение С а Д Т П А выводило у крыс в 3—5 раз больше и з л у чателя, чем у хомячков.
6.7. ПОСЛЕДЕЙСТВИЕ КОМПЛЕКСОНА
Металл, связанный ЭДТА, интенсивно выделяется через почки в первые 2—3 ч, затем экскреция хелата резко п а д а е т и н а
вторые сутки почти не отличается от контроля. В 1957 г. К а ч
установил, что под влиянием нового комплексона Д Т П А повышенное выделение 144 Се д л и т с я б о л е е т р е х с у т о к , п р и чем не только с мочой, но и с калом [382, 407, 409, 413]. В д а л ь нейшем эффект длительного последействия наблюдали многие
исследователи на иттрии [НО, 211, 214, 241, 247, 248, 250, 251,
254, 296, 744, 786, 827], церии [211, 213, 240, 242, 247, 252, 254,
386, 406, 416, 505, 786, 841, 842], свинце [213, 247, 254, 7 8 6 ] ,
плутонии [163, 492, 810, 839].
Трудным оказалось выяснение механизма этого я в л е н и я .
Естественно было предположить, что некоторая доля Д Т П А ,
в отличие от ЭДТА, длительно задерживается в тканях и постепенно, в течение всего периода последействия, выделяется с мочой и калом. Основанием для такого предположения п о с л у ж и л и
данные Формана [477, 486, 488] о том, что м а л а я доля Д Т П А
медленнее выделяется из организма, содержание Д Т П А в печени и почках через 24 ч несколько выше (0,3 и 0,7%) по с р а в нению с ЭДТА (0,05 и 0 , 2 7 % ) ; концентрация Д Т П А в к р о в и
(0,01 %/мл) падает вдвое лишь через сутки. Исходя из э т и х
предпосылок Форман [47], а т а к ж е Линденбаум и Ш у б е р т
[586] пришли к выводу, что последействие обусловлено медленной диффузией хелата металла с Д Т П А из тканей в кровь.
К такому ж е заключению пришел Стивене с сотрудниками.
[828] на основании изучения обмена меченых ЭДТА и Д Т П А
у людей. Поскольку Холм [532] показал, что небольшие количества ЭДТА выделяются с желчью, Кач сделал вывод о том,,
что д а ж е следов высокоактивного Д Т П А достаточно д л я объяснения эффекта последействия. В его опытах [413] д а ж е д о з а
0,1 мкмоль Д Т П А , инъецированного совместно с 144 Се, резко
с н и ж а л а депонирование излучателя в печени. Конечно, совместное введение и применение Д Т П А через несколько суток п о с л е
инкорпорации излучателя — вещи разные.
Попробуем оценить концентрации ЭДТА и Д Т П А в крови
через 24 ч и через 7 дней после их инъекции, исходя из л и т е р а 103
т у р н ы х данных о скорости выбывания из кровяного русла
А2, Аз — предэкспоненты, ТЧг — в частях):
/2
СаЭДТА
СаДТПА
99,9
99
87,8
99,8
99
V!
0,95 0,1 6
0,28 1
20
0,21 11,5 0,65
0,58 0,2 24
0,28 1
40
'/
—
—
0,7
—
—
—
—
41
—
—
(А\,
ИсТочник
[477, 488]
[302, 341]
[891]
[477]
[302, 341]
Р а с ч е т по этим п а р а м е т р а м показывает, что через сутки
Э Д Т А должно содержаться в 1 мл плазмы крови от 2-10~ 4 до
10~ 2 %, а Д Т П А от 2-10~ 3 до 3-10~ 3 %, через неделю соответств е н н о ЭДТА — о т нуля до 2 • 10~3 %, Д Т П А — о т 2 -10~ 4 до
2 - Ю - 3 %. Эти цифры будут означать количество мкмоль па 1 мл
п л а з м ы в случае введения 100 мкмоль комплексона на крысу
массой 200 г. Учитывая, что последействие длится более двух
недель, едва ли можно отнести его за счет столь ничтожных
концентраций Д Т П А в крови, д а ж е если принять, что 144 Се не
п р о н и к а е т внутрь клеток печени, а сорбирован их поверхнос т ь ю [685].
В 1961 г. Кач отходит от прежней точки зрения [382] и предп о л а г а е т , что ДТПА, проникая внутрь паренхимальиых печеночных клеток, связывает излучатель, и хелат постепенно выдел я е т с я с желчью в кишечник. Только этим можно объяснить то
обстоятельство, что Д Т П А в большей мере повышает выделение
и з л у ч а т е л я не с мочой, как обычно при раннем применении, а с
к а л о м . Иначе пришлось бы думать об изменении молекулы компл е к с о н а при длительном пребывании в организме в сторону
б о л ь ш е й липофильности. Комплексоны такого рода усиленно
в ы д е л я ю т с я с желчью [509, 728].
Предположение о проникновении Д Т П А в клетки подтвердил и данные о более высоком содержании комплексона в печени
и почках по сравнению с кровью [477], гистоавторадиографиче•скне исследования [902], а т а к ж е результаты перфузии раствор о м Д Т П А отдельных участков кишечника, показавшие, что
комплексон значительно повышает выделение плутония с желч ь ю [311]. Вместе с тем казалось маловероятным, что трехзар я д н ы й С а Д Т П А 3 - способен диффундировать через клеточную
м е м б р а н у [399]. Специальные исследования с однозарядным хел а т о м У Э Д Т А - не дали четкого ответа: то ли он проникает
с к в о з ь мембрану эритроцитов, то ли образует на ней тройной
разнолигандный комплекс [891].
Но имеются и другого рода данные, которые могут быть прин я т ы к а к сторонниками накопления Д Т П А в клетках, т а к и их
противниками.
Тейсингер
показал,
что хелаты
металлов
-обладают высокой подвижностью в тканях, Линденбаум и Шуб е р т [586] установили повышенную ультрафильтруемость хелат о в 234 Th и 2 3 9 Ри с ЭДТА и в особенности с ДТПА, которая со104
хранилась в течение по крайней мере семи дней. Подобные результаты получены [405] в опытах на крысах, у которых п о с л е
введения С а Д Т П А тщательно промывали через разные промежутки времени печень, гомогенизировали ее, добавляли 1 4 4 Се,
а затем проводили равновесный диализ, который о б н а р у ж и л
наличие около 7 % подвижной доли излучателя, в то в р е м я к а к
в контроле весь 144 Се сорбировался фильтром. Интересны и д р у гие данные. Если мышам ввести цитрат плутония, через 24 ч
С а Д Т П А , затем через 6 ч выделить печеночные клетки и к у л ь т и вировать их в среде без комплексона, то они сохраняют способность усиленно секретировать излучатель с желчью [420].
Мы считаем, что п о с л е д е й с т в и е является как бы о т г о л о с к о м тех с о б ы т и й , к о т о р ы е п р о и з о ш л и в пер и о д п р е б ы в а н и я Д Т П А в о р г а н и з м е. В п р е д ы д у щ е м
разделе уже рассматривалась трехкамерная модель доступности металла д л я комплексона. Токсический металл, или и з л у ч а тель, образует в организме свойственные ему соединения со свободными анионами, а т а к ж е с клеточными и бесклеточными
структурами. Некоторая доля их может проникнуть внутрь к л е т ки, мигрировать по кристаллической решетке костной т к а н и ;
труднорастворимые соединения, различной крупности ч а с т и ц ы
поглощаются фагоцитами. Это снижает физико-химическую и
гистологическую доступность металла для комплексона. С л е д о вательно, к д о с т у п н о й для комплексона камере Х\ н е о б х о димо отнести равновесную долю катионов металла в к р о в и ,
рыхло связанной с биолигандами и форменными э л е м е н т а м и
крови и межтканевой жидкости металл; доступный гистологически, но не комплексуемый непосредственно металл в состоянии
труднорастворимых соединений (в частности, г и д р о о к и с е й ) ,
сорбированный на макромолекулах крови, клеточных и б е с к л е точных структурах, следует отнести к относительно или м а л о д о с т у п н о й камере Х2, где, по нашему мнению, и р а з ы г р ы ваются процессы последействия. Здесь могут протекать процессы разукрупнения ( п е п т и з а ц и и ) грубодисперсных коллоидных частиц металла [195], образование
временных
т р о й н ы х х е л а т о в , когда комплексон встраивается в биолигандную связь металла, разрывает ее и освободившийся к а т и о н а с с о ц и и р у е т с я с д р у г и м б и о л и г а н д о м , менее мощным или с меньшим молекулярным весом. Такие в з а и модействия могут коренным образом изменить физико-химическое состояние и микролокализацию металла, сделать его б о л е е
доступным для естественных механизмов выведения из о р г а н и з ма, а т а к ж е д л я комплексонов, что на языке камерного а н а л и з а
означает пополнение камеры A'i за счет камеры Х2, а частично,
через естественные механизмы обмена, и за счет Х 3 [214],
Выдвинутая нами г и п о т е з а м е х а н и з м а
последейс т в и я рассматривается как одна из возможных в р а б о т а х видных исследователей в данной области [399, 518, 685, 774].
105
I
Таблица
24
Влияние СаДТПА, инъецированного внутрибрюшинно на 3, 8 и 13-й дни опыта,
на выделение с мочой и калом 144 Се, введенного внутривенно,
% от введенного излучателя
Кал
Моча
Дни
ДТПА
3-й
4—7-й
8-й
9—12-й
43-й
14—17-й
Итого
. .
ДТПА
Контроль
Разница
Контроль
Разница
4,97
3,27
2,26
1,67
1,28
0,86
0,13
0,30
0,07
0,22
0,03
0,11
4,83
2,97
2,19
1,46
1,26
0,75
3,69
23,63
4, 11
10,32
1,54
5,32
0,96
9,93
2,65
9,46
1,70
7,44
2,73
13,70
1,46
0,86
—0,16
—2,12
14,32
0,86
13,46
48,60
32,13
16,47
•Следует еще отметить, что наблюдавшаяся [333, 405, 586,
858] повышенная диффузия 144 Се и 2 3 9 Ри может быть обусловл е н а воздействием комплексона не только на излучатель, по и
на б и о л о г и ч е с к и е м е м б р а н ы и б а р ь е р ы . В этом случ а е изменяется вся система, все взаимоотношения. Такое альтернативное объяснение выдвинуто в работе [333].
Нами показано [213, 214, 242, 243, 254], что количественно
последействие выражено в разной степени и зависит от компл е к с о н а , момента его применения, от металла и его локализации
в организме.
П о к а з а т е л ь н ы в этом отношении данные [242] о выделении
144
С е с мочой и калом контрольных и подопытных крыс в д н и
и н ъ е к ц и й по 200 мкмоль С а Д Т П А (на 3, 8 и 13-й дни), а такж е в п р о м е ж у т к и между инъекциями (4—7, 9—12 и 14—
17-й д н и ) . Как видно из табл. 24, помимо эффекта в день инъекц и и Д Т П А , наблюдается значительный и з б ы т о к выделения
и з л у ч а т е л я в течение первого перерыва (13,7 % с калом и 2,97 %
с мочой), когда содержание церия в печени еще очень высоко.
П о в т о р н а я инъекция Д Т П А на 8-й день не только сама по себе
м е н е е эффективна, но резко снижается и последействие: избыточное выделение излучателя за 9—12-й дни составило 0,86 %
с к а л о м и 1,46 % с мочой. К 13-м суткам в печенн контрольных
к р ы с остается около 10 % инкорпорированного церия, а у
получивших две последовательные
инъекции Д Т П А — мер е е 5 %.
Применение комплексона в этот момент д а е т скачок выделения излучателя только с мочой (1,28 против 0,03 % в контроле);
в последующие за инъекцией Д Т П А дни выделения излучателя
с калом д а ж е ниже на 2,12 %, чем в контроле.
106
Таблица
25
Влияние СаДТПА, инъецированного внутрибрюшинно на 3, 8 и 13-й дни
опыта, на выделение с мочой и калом S1Y, введенного
внутривенно, % от введенного излучателя
Моча
Дни
ДТПА
3-й
4—7-й
8-й
9-12-й
13-й
14-17-й
Итого
. .
Контроль
Кал
Разница
ДТПА
Контроль
Разница
6,19
4,55
1,97
2,74
1,44
1,62
0,62
1,19
0,17
0,50
0, 11
0,35
5,57
3,36
1,80
2,24
1,33
1,27
0,72
2,47
0,35
0,89
0,16
0,43
0,50
1,37
0,34
0,95
0,23
0,79
0,22
1,1»
0,01i
—0,06
—0,07
—0,36
18,51
2,94
15,57
5,02
4,18
0,84
К р а т н о с т ь повышения выделения 144 Се с мочой у д е р ж и вается примерно на одном уровне и составляет 37 на 3-й, 32 н а
8-й и 43 на 13-й (см. табл. 24). В то ж е время первичные
инъекции Д Т П А [242] заметно увеличивают во времени к р а т ность выведения излучателя: 37 на 3-й, 45 на 8-й и 110 н а 13-й
день. Причина относительного роста эффективности Д Т П А во
времени, как мы видели (стр. 95), заключается в том, что доступная доля металла для комплексона уменьшается м е д л е н нее, чем для естественных механизмов выделения; относительная ж е эффективность повторной инъекции ниже в с л е д с т в и е
того, что предыдущая уже и з ъ я л а некую долю доступного металла. Можно заметить и другую деталь: при повторных и н ъ е к циях выделение меньше как в день применения комплексона,
так и в последующие дни по сравнению с первичной инъекцией
в тот же период [242].
Последействие Д Т П А длится б о л е е 1 0 д н е й [242], и весь
период содержание излучателя в к а л е повышено в 5—16 раз.
при данной дозе комплексона. Кумулятивное выделение с мочой
у животных, получивших трижды Д Т П А , превышает к о н т р о л ь ную величину на 13,5%, с калом — на 16,5%, суммарно — н а
3 0 % , причем на последействие приходится 5 , 1 8 + 1 2 , 4 4 — 1 7 , 6 % , .
т. е. больше половины эффекта. В целом это говорит об очень
высокой эффективности Д Т П А в ускорении выделения 1 4 4 Се изорганизма. Д р у г и е испытанные комплексоны [207, 213, 243,
254] практически не влияют на экскрецию церия с калом, а выведение с мочой повышают в значительно меньшей степени; соответственно слабее у них и последействие.
В опытах с 91Y мы т а к ж е наблюдали [161, 166, 167, 170J
последействие, длящееся более двух недель, но оно, в отличие о т
церия, проявляется преимущественно на моче (табл. 25).
107
/
Небольшое повышение выделения 9I Y с калом заметно только
в течение первой недели (1,32 % ) , затем различия исчеза/от или
с т а н о в я т с я отрицательными; очевидно, при больши» дозах
комплексона это проявится резче. Кумулятивное выделение изл у ч а т е л я с мочой у крыс, получивших три последовательные
инъекции по 200 мкмолей Д Т П А , превышает контрольную велич и н у на 15,6 %, а суммарно (с мочой и калом) — н а 16,4 %. Это
вдвое меньше, чем мы получили с церием, причем на последейс т в и е приходится 6,87 + 0,68 = 7,55 %, т. е. меньше половины общего эффекта.
Менее мощный С а Э Д Т А при той ж е постановке опытов [214]
т а к ж е не д а л различий по калу, слабее повысил суммарное выд е л е н и е иттрия с мочой, а на последействие пришлась лишь
1/5 доля от дополнительно выделенного под влиянием ЭДТА излучателя.
Таким образом, чем м о щ н е е к о м п л е к с о н и р а н ь ш е
п р и м е н е н , тем вы р а ж е н нее и действие, и последействие.
В опытах с 210 РЬ влияние разных комплексонов заметно только
в день их применения; никакого последействия не отмечено
[243, 254]. Различия в эффективности ЭДТА, ДЭЭТА, ЦГДТА,
П Э П А П А и Д Т П А невелики.
Выше рассматривались данные по выделению излучателей
и з организма. Имеются работы, в которых прослежено влияние
комплексонов на динамику изменения содержания радионуклид о в в т к а н я х . Показано [774], что после инъекции С а Д Т П А
и л и 2 п Д Т П А кривая содержания 2 4 l Am в печени, почках, селез е н к е , легких и скелете падает в течение первых шести дней
з н а ч и т е л ь н о быстрее, чем в контроле, после чего обе группы
зндут параллельно. Отсюда автор делает вывод о наличии п о с л е д е й с т в и я , причем, как видно из сказанного, оно затрагив а е т р а в н о м е р н о в с е т к а н и . Несколько иная картина наб л ю д а л а с ь в опытах с 144 Се [382]. Более быстрое по сравнению
с контролем падение содержания излучателя после инъекции
Д Т П А наблюдалось в течение семи суток только в печени, тогда
к а к в скелете оно заканчивалось через 24 ч. Таким образом,
последействие осуществляется
преимущественн о з а с ч е т ц е р и я п е ч е н и , что мы у ж е обсудили выше.
7. О Ц Е Н К А С О Д Е Р Ж А Н И Я В О Р Г А Н И З М Е
РАДИОНУКЛИДА ИЛИ ТОКСИЧЕСКОГО МЕТАЛЛА
Одной из в а ж н ы х з а д а ч в комплексонотерапии я в л я е т с я количественная диагностика с о д е р ж а н и я в о р г а н и з м е т о к с и ч е с к о го м е т а л л а или и з л у ч а т е л я . Существует два основных м е т о д а
определения: 1) п р я м а я р а д и о м е т р и я поверхности т е л а и
2) а н а л и з выделений (мочи, слюны, п о т а ) ; иногда — и з м е р е н и е
с о д е р ж а н и я м е т а л л а или и з л у ч а т е л я в у д а л е н н о м зубе, в м а з к а х
из носоглотки.
В 1933—1935 гг. Кехоэ о п у б л и к о в а л д а н н ы е о том, что при
ежедневном поступлении м а л ы х количеств свинца его в ы д е л е н и е
эквивалентно поступлению. При больших д о з а х к о н ц е н т р а ц и я
свинца в крови и в ы д е л е н и я х повышена, но не п р о п о р ц и о н а л ь н а
содержанию в тканях.
Большой цикл работ проведен по д и а г н о с т и к е о т р а в л е н и й
плутонием, америцием [299, 322, 323, 471, 526, 546, 573, 575,
583, 633, 688, 813]. Е щ е в 1956 г. Л э н г х е м [575] п р е д л о ж и л
систему уравнений расчета с о д е р ж а н и я и з л у ч а т е л я в о р г а н и з м е
по величине его естественного в ы д е л е н и я с мочой и к а л о м .
Хили [526] м о д и ф и ц и р о в а л эти у р а в н е н и я д л я с л у ч а я и н г а л я ции плутония, в том числе и его нерастворимой двуокиси. П о з ж е
Бич и Д о л ь ф и н [322, 323] внесли некоторые уточнения и р а с ш и рили метод на случай поступления р а з н ы х соединений п л у т о н и я
в раны. Е. Почин [688] п р о а н а л и з и р о в а л причины и н д и в и д у а л ь ных колебаний выделения и з л у ч а т е л я с мочой и к а л о м , а т а к ж е
рассмотрел в о з м о ж н о с т ь использования р а д и о м е т р и и в ы д ы х а е мого воздуха. П р е д л а г а е т с я т а к ж е з а м е р
радиоактивности
слюны [583].
Уравнения Л э н г х е м а неприменимы, если в течение последних трех-четырех месяцев пациенту вводили к о м п л е к с о н , который н а р у ш а е т естественную интенсивность в ы д е л е н и я плутония [546].
Е щ е в 30-е годы исследователи пробовали у в я з а т ь в е л и ч и н у
патологического н а к о п л е н и я свинца в о р г а н и з м е с в ы в е д е н н ы м
мочой количеством п о д воздействием м о б и л и з у ю щ е г о а г е н т а
(низкокальциевой диеты, йодистого к а л и я и пр.), о д н а к о сомнит е л ь н а я э ф ф е к т и в н о с т ь примененных веществ не п о з в о л и л а им
прийти к о п р е д е л е н н ы м в ы в о д а м . Явной связи м е ж д у дозой
Э Д Т А и количеством выведенного свинца не о б н а р у ж е н о [331].
109
Рис. 14. Суточное выведение комплексоном ДТПА 144Се суммарно с мочой'и калом в зависимости от содержания излучателя в организме к моменту инъекции
комплексона.
/
/ — на 3-й; г —8-й; 3 — 13-й; 4— 18-й; 5 — 8-fi
и 18-й; 6 — 3, 8, 13 и 18-й дч'н.
В 1955 г. Сальвини использовал
в диагностических целях С а Э Д Т А .
Но [694] испытал Б А Л и С а Э Д Т А
на рабочих, имевших контакт со
„ 40
60
80
ffbifoi/w из организма к моменту свинцом. При этом получен довольно четкий характер выделеинъекции ДТПА, %
ния токсического металла. Д о
некоторой степени концентрация свинца в моче о т р а ж а л а его
накопление в организме. Лекки и Томпсетт [580] изучали влияние внутривенных инфузий разных доз С а Э Д Т А на выделение
свинца с мочой у пациентов, имевших и не имевших контакта
с токсическим металлом, и пришли к выводу, что 1—2 г
С а Э Д Т А выводят с суточной мочой у неконтактировавших со
свинцом максимум 0,65 мг металла, а у работавших с ним — как
минимум 1,7 мг.
Если сопоставить приводимые в работе [580] величины выведения свинца с примененными дозировками (причем отдавать
предпочтение двукратным 6-часовым инфузиям в день перед
другими в а р и а н т а м и ) , то получается хорошо выраженная линейная зависимость: примерно 2 мкмоль СаЭДТА/кг массы
тела выводят около 1,4 мг свинца, а 150 мкмоль — около 4,1 мг
в 48-часовой порции мочи.
Широкие исследования по диагностике свинцовых отравлений провел Тейсингер [223—225, 856], предложивший 6-часовой
тест с ЭДТА, удобный в амбулаторных условиях. Есть сообщения о пригодности ингаляторного введения ЭДТА в этих целях
[290]. С а Э Д Т А [719] и Д Ф О А [915]. использовались для диагностики гемохроматоза и гемосидероза.
Т а к а д а [841] попытался оценить естественный
уровень
144
СеС1 3 в моче крыс в период повышенного комплексоном выдел е н и я излучателя (6—15-е сутки после применения С а Д Т П А ) .
Основанием для такого подхода послужило то, что в этот пром е ж у т о к времени интенсивность выделения радиоцерия с мочой
леченых и интактных крыс может быть представлена параллельными прямыми в полном логарифмическом масштабе (правда,
с н а т я ж к о й , к а к это видно из приводимого автором рисунка).
З а м е т и м , кстати, что в отличие от указанной выше выраженной
зависимости доза — эффект при выведении свинца [580] Т а к а д а
отметил слабое проявление дозы в пределах 10—100 мкмолей
СаДТПА/кг.
110
Мы определяли величину суточного выделения с мочой радиоактивных 91Y, 144 Се и 210 РЬ под воздействием ЭДТА, Ц Г Д Т А и
Д Т П А , примененных в разные сроки. На основании полученных
данных был разработан количественный метод определения содержания в организме токсических металлов и радиоактивных
изотопов. В качестве примера хорошего соответствия м е ж д у выводимым при помощи комплексона количеством и з л у ч а т е л я
с мочой и калом и его содержанием в организме приведен
рис. 14 [242]. Можно т а к ж е сослаться на работы [241, 827],
в которых рассматривается возможность определения с о д е р ж а ния в организме 9 0 Sr по концентрации в моче его дочернего
продукта 90Y, выделение которого усилено инъекцией Д Т П А .
Несомненно, что оценка степени отравления р а д и о н у к л и д а м и
и токсическими тяжелыми металлами по интенсивности выделения, как естественного, т а к и под воздействием хелатотерапии,
перспективна. Но при этом следует учитывать ряд моментов,
играющих заметную роль в правильности оценки. В основе
видовых, половых, возрастных, а т а к ж е индивидуальных, определяемых физиологическим состоянием организма, различий могут л е ж а т ь неодинаковые емкость органов-депо, прочность связи
биологических структур с металлом, эффективность механизмов его мобилизации. Существенна, причем в неодинаковой степени для разных металлов, роль физико-химической формы,
пути, темпа поступления его в организм, отдаленность сроков
отравления. В случае применения хелатотерапии имеет значение тип комплексона, его доза, путь и схема введения. Есть
основания считать, что выведенная комплексоном доля м е т а л л а
более постоянна и менее подвержена индивидуальным колебаниям, чем выделенная вследствие естественных процессов.
В этой связи напомним, что доступные объемы, из которых происходит мобилизация металла естественными м е х а н и з м а м и обмена и комплексонами, могут не совпадать или перекрываться
лишь частично [241, 242].
//
— 1 —
I
I
I
8. Т О К С И Ч Н О С Т Ь
КОМПЛЕКСОНОВ
Способность комплексонов с в я з ы в а т ь катионы поливалентных м е т а л л о в и выводить их из о р г а н и з м а вызывает, н а р я д у
с т е р а п е в т и ч е с к и м э ф ф е к т о м , и т а к н а з ы в а е м о е побочное действие, которое при высоких д о з и р о в к а х ведет к серьезным клиническим симптомам, ф у н к ц и о н а л ь н ы м и морфологическим измен е н и я м в тканях, к гибели. М о ж н о выделить о с т р ы е и о т с р о ч е н н ы е реакции о р г а н и з м а на введение комплексонов.
К п е р в ы м относятся падение уровня Са 2 + в крови и р я д ранних
к л и н и ч е с к и х симптомов, ко вторым — постепенно р а з в и в а ю щ и е ся м о р ф о ф у н к ц и о н а л ь н ы е изменения в тканях.
8.1. КАЛЬЦИЕВЫЙ ОБМЕН
Н а и б о л е е резкой реакцией на введение натриевых солей иминополиуксусных кислот я в л я е т с я быстрое падение кровяного
д а в л е н и я , клонические судороги м ы ш ц конечностей, остановка
д ы х а н и я , сердечной деятельности, что обусловлено снижением
к о н ц е н т р а ц и и катионов Са 2 + в крови [150, 238, 395, 399, 459,
6 9 1 ] . Впервые т а к и е реакции описаны еще в 1942 г. [459].
В 1950 г. было п о к а з а н о [691], что б ы с т р а я внутривенная инъе к ц и я 100 мг Э Д Т А / к г массы к р о л и к а ведет к м о м е н т а л ь н о м у
п а д е н и ю уровня С а 2 + в крови с 20 до 7 мг% и гибели животного при я в л е н и я х гипокальциемической тетании. П р и других спос о б а х введения г и п о к а л ь ц и е м и я р а з в и в а е т с я медленнее, соразм е р н о степени и скорости резорбции п р е п а р а т а из места введения. Д л и т е л ь н о й внутривенной инфузией у д а е т с я ввести знач и т е л ь н ы е количества Й а Э Д Т А ; при этом кальций крови п а д а е т
постепенно. В 1951 г. появились д а н н ы е (цит. по [206, 399, 6 9 9 ] )
о том, что внутривенная инъекция крысе 50 мг/кг Ы а 4 Э Д Т А
в течение 3—4 мин с н и ж а е т почти вдвое концентрацию к а л ь ц и я
в крови и уровень его в о с с т а н а в л и в а е т с я постепенно в течение
ч а с а , что говорит о м о б и л и з а ц и и к а л ь ц и я из его депо. В этом
процессе участвуют быстродействующий механизм освобождения
к а л ь ц и я из скелета, обеспечивающий п о д д е р ж а н и е уровня
в 7 мг % у крысы, и м е д л е н н а я система, з а в и с и м а я от п а р а щитовидной ж е л е з ы , р е г у л и р у ю щ а я подъем уровня к а л ь ц и я
в крови до 10 мг % [725]. В з р о с л а я крыса в ы д е р ж и в а е т макс и м у м 0,6 ммоль/кг натриевой соли Э Д Т А внутрибрюшинно;
при этом концентрация Са п а д а е т в течение 15 мин до 4,5 мг %,
112
14
а восстанавливается при- Т а б л и ц а
мерно в течение 24 ч Содержание кальция в скелете крысы
под воздействием ежедневных
[725]. У пациентов, страинъекций ЭДТА (в каждой
дающих гиперкальциемигруппе по 9 крыс)
ей (16—20 мг % С а ) , медленное введение 1 ммоля
Са, г
р
Группа
натриевой соли ЭДТА/кг
снижает уровень Са в сы_
воротке до 4—10 мг %; Контроль . . .
2,23 + 0„С4
восстановление наступает № а Э Д Т А
течение
в
2,22 + 0 , 0 5 0 , 3
30 дней . .
через 3—4 ч [530]. Интетечение
в
ресно, что не все количе- Ма4ЭДТА
60 дней . .
2,16 + 0,06 0,045
ство Э Д Т А выделяется с СаЭДТА
в
течение
мочой в виде хелата с
2,19 + 0,04 0,25
30 дней .
кальцием
[821].
Хелат
А^ЭДТА также
вызывает уменьшение уровня кальция в крови, хотя и менее выраженное,
однако
нормализация
происходит
значительно
медленнее
[691]. Интересные опыты на кошках провели
в 1953 г. Ю. И. Москалев и А. А. Б у л д а к о в [150]: если Ыа 4 ЭДТА,
инъецированный внутривенно, вызывал сразу падение д а в л е н и я
крови, то внутриартериальная инъекция сперва повышала давление и лишь затем следовало менее выраженное его падение.
Это можно объяснить, если принять, что нервные рецепторы в
стенке венозных и артериальных сосудов по-разному реагируют на снижение уровня кальция в крови.
Хелат С а Э Д Т А не вызывает гипокальциемии и связанных с
нею симптомов, благодаря чему он может быть введен в значительно больших дозах. Кроме того, описанные при инъекции
комплексона ЫаЭДТА симптомы легко снимаются введением
СаС1 2 .
На основании приведенных данных можно было о ж и д а т ь ,
что многократными инъекциями ЫаЭДТА удастся вызвать значительную декальцинацию скелета. Однако в наших опытах
ежедневные инъекции в течение месяца по 20 мг Ыа 4 ЭДТА на
крысу не дали статистически достоверного изменения содержания кальция в скелете (табл. 26); лишь после двухмесячного
применения комплексона снижение составило всего 3 % от
контроля. К а к и следовало ожидать, С а Э Д Т А не повлиял на
баланс кальция в организме. По-видимому, п о т е р и
возмещ а ю т с я за счет повышенного компенсаторного использования
кальция пищи. Значит, небольшие дозы ЫаЭДТА просто повышают обмен кальция в организме, и в частности в костной
ткани.
Фосфорорганические комплексоны [13, 18, 19, 96], о б л а д а ющие низкой Кк с кальцием, не вызывают описанных выше явлений; очевидно, то ж е относится и к метилендифосфоновым кислотам.
8
Заказ 89
113
S.2. ВЛИЯНИЕ НА ОБМЕН ДРУГИХ ЭНДОМЕТАЛЛОВ
/
Под влиянием С а Э Д Т А повышается выделение цийка с мочой у крыс в 10—70 раз [456, 616], у пациентов — в 10—40 раз
[671, 673, 709]. Относительно низкие дозы С а Д Т П А усиливают выделение цинка с мочой, но не стимулируют всасывание
е г о из Ж К Т [344]. Д о з ы выше 2 ммоль/кг вызывают временное
обеднение цинком п л а з м ы крови, скелета, поджелудочной жел е з ы , тонкого кишечника, гонад, в то время как концентрация
цинка в почках повышается; этот эффект суммируется при повторных дозах С а Д Т П А [306]. В нашей лаборатории на математической модели рассчитано изменение содержания цинка в
т к а н я х лабораторных крыс при различных режимах введения
токсических доз С а Д Т П А [20]. Повышено под влиянием комплексонов т а к ж е выделение марганца [38, 372] и меди [37, 38].
Высокая концентрация одновалентных К, Na, С1 в крови и
т к а н я х организма, с одной стороны, использование натриевых
и натрий-кальциевых солей комплексонов, а иногда и растворение их в физиологическом растворе, с другой, делают оправданными исследования влияния комплексонов на обмен указанных
ионов. 2 п Э Д Т А и 2 п Д Т П А в дозах 4 ммоль на крысу в 6 раз
повышали выделение натрия и в 1,5 раза — калия и магния;
под действием С а Э Д Т А и С а Д Т П А выделение натрия увеличивалось в 5 раз, а на обмен калия они не влияли [456]. Четкое
повышение экскреции натрия и хлора отмечали Пульман и его
сотрудники (цит. по [399]) при инфузии С а Э Д Т А в почечную
артерию. Скармливание по 2 г в день С а Э Д Т А не влияло на
экскрецию натрия у пациентов [438]. Несколько иные данные
приведены в работе [25], где СаЭДТА снижал выделение натр и я на 15 %, а хлора — вдвое.
Большинство исследователей считает причиной токсического
воздействия комплексонов именно их влияние на минеральный
обмен. К а к известно [256, 276], в активном центре многих ферментов содержатся облигатные металлы, которые и определяют функции этих белковых макромолекул. Шиадо и Л я ф у м а
[427] различают т р и т и п а в о з д е й с т в и я комплексона на
организм: 1) собственная токсичность лиганда, присущая, например, определенному кольцу или химической группировке
независимо от реакции хелатирования; 2) токсичность, обусловл е н н а я хелатированием биологически в а ж н ы х катионов и 3) косвенная токсичность. Правда, в последнем пункте авторы в качестве примера приводят повышение депонирования 144 Се в скелете при раннем применении комплексонов. Н а м кажется, что
здесь больше подходит мобилизация комплексоном токсического металла из тканей и р а с п а д этого хелата в крови с высвобождением
биологически активных катионов металла. Кач
[393] относит всю токсичность комплексона за счет связывания
специфических металлов.
114
8.3. ДЕЙСТВИЕ КОМПЛЕКСОНОВ НА ФЕРМЕНТЫ
Разнообразие ферментативных реакций огромно, а список
ферментов ежегодно пополняется. Связи между центральным
ионом металла и молекулой фермента часто не ясны. У одних
металл входит в простетическую группу (например, гемы), у
других он связан непосредственно с полярными группами протеина. Донорные группировки чаще всего содержат азот, кислород, серу, но известна связь металла и через атом углерода
(например, коэнзим витамина Bi 2 ) [600].
Прочность связи металла с ферментом можно оценить воздействием на его активность комплексонами с известными КкИзучение ферментов к а к металлокомплексов может дать в а ж ную информацию о механизмах катализа [588]. При помощи
ЭДТА удалось [766] подтвердить, что фосфогидролаза моноэфиров ортофосфата содержит два иона металла.
Д л я определения природы центров связывания м е т а л л а методически требуется прежде всего удалить облигатный, а такж е прочие металлы из фермента и вообще из системы ферм е н т — субстрат. Здесь неоценима помощь полиаминополиуксусных кислот. Следует отметить, что в ряде случаев д а ж е
такие мощные лиганды, как ЭДТА, не в состоянии п о д а в и т ь
активность фермента, например карбоксипептидазы. В то ж е
время такой слабый лиганд, как цитрат, легче конкурирует
с кональбумином, трансферрином. Очевидно, в этом случае
играют роль стерические и электростатические факторы. Подобно этому ЭДТА в отношении одних субстратов п о д а в л я е т
активность трипсина, а в отношении других — нет; то ж е к а с а ется и аминокислот, других ингибиторов [500, 741].
Вообще простейшая система фермент — субстрат
даже
in vitro достаточно сложна, а внесение в нее конкурирующего
лиганда или металла настолько изменяет концентрации отдельных компонентов, что предвидеть конечный р е з у л ь т а т
крайне трудно [350]. Внесение комплексона может подавить
активность фермента или, наоборот, повысить, если в системе
присутствуют т я ж е л ы е токсические металлы. Так, еще в 1939 г.
Хореккер (цит. по [424]) показал, что низкие концентрации
цитрата, оксалата и малоната повышают активность сукцинатдегидрогеназы путем удаления ионов меди из системы. Это
явление много р а з переоткрывалось (Альтман, Крук, 1953;
Гросс, 1953; Фрис, 1954 — цит. по [198]). Д а ж е облигатный
металл в избытке может подавлять активность фермента. Металлы могут участвовать в реакциях разрыва связи, изменяя
структуру фермента путем оттягивания отрицательных з а р я д о в
от субстрата [461], могут подавлять ферменты в процессе старения организма [470]; теоретически здесь возможно лечебное и профилактическое использование комплексонов [200].
Действие лиганда на фермент оказывается неодинаковым у
8*
115
/
р а з н ы х штаммов клеток [601]. Как правило, комплегаон воздействует на ферменты путем с в я з ы в а н и я п о л и в а л е н т н ы х к а т и о н о в , и тогда можно восстановить исходное состояние добавлением соответствующего металла [643]. Но в
ряде случаев это не удается, вероятно, вследствие того, что
комплексон взаимодействовал не с ферментом, а с С у б с т р а т о м [448, 741]. Иногда комплексон в одной фракции гомогената или одну разновидность фермента подавляет, а в другой
ф р а к ц и и или другую разновидность, наоборот, активирует [768,
4 4 8 ] . Р а з л и ч и я условий in vivo и in vitro заметно сказываются
к а к на степени воздействия, так и на относительной эффективности разных лигандов. Так, in vivo С а Д Т П А в два раза,
a in vitro в 100 раз сильнее подавляет щелочную фосфатазу,
чем С а Э Д Т А [643]. Исследования разных авторов показали,
что среди нечувствительных к действию комплексонов находятс я ферменты, содержащие Fe и Си (цитохромоксидаза, каталаз а , сукцинатдегидрогеназа, церулоплазмин) [6], кислая рибонуклеаза [767]. К ингибируемым относятся лизосомальные
к и с л а я фосфатаза и арилсульфатаза [767], карбоангидраза
[372, 588], р я д других ферментов [5, 499, 500, 623, 741].
Приведенные примеры свидетельствуют о том, что интерпретировать результаты воздействия комплексонов на ферментативную активность, особенно в опытах с гомогенатамп, а
тем более на живом организме, следует осторожно.
8.4. ОБЩАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
Приводимые в литературе величины доз, вызывающих гибель 50 % подопытных животных, довольно сходны у разных
авторов (табл. 27). Д л я разных видов животных Л Д 5 0 у
С а Э Д Т А составляет при внутривенном введении 8,4—14,8, а
при внутрибрюшинном — 10,3—17,4 ммоль/кг; несколько меньше дозы С а Д Т П А — 6,8—12,5 ммоль/кг. Низкой токсичностью
отличается СаАЦГАТА, который пока используется лишь в
экспериментах
на животных, затем следуют СаТТГА и
С а Д Э Э Т А . Натриевые формы комплексонов на порядок величин
более токсичны; сюда следует отнести т а к ж е ЕНЭДТА и
Л ^ Э Д Т А . Неожиданно высока токсичность Fe 11 и F 111 ЭДТА.
П р и длительном многократном применении хелаты МпЭДТА
и СоЭДТА менее токсичны, чем С а Э Д Т А , однако их острая
Л Д 5 0 , к а к показывает табл. 26, в 2—3 раза ниже, чем у СаЭДТА.
О б р а щ а ю т на себя внимание различия в Л Д 5 0 РЬЭДТА для
разных видов животных; в целом токсичность этого хелата
[789] противоречит утверждениям [738, 739] о безопасности
его применения в качестве идеального контрастного вещества при рентгенографии. Всасывание Д Ф О А из кишечника не
превышает 5 %, поэтому неудивительна его низкая токсичность при пероральном введении (24 ммоль/кг). И з серу116
содержащих веществ наименее токсичны препараты ПА и унитиол, ЛД50 которого равна 5,0 ммоль/кг [403], а наибольшим
отравляющим
действием
обладают
СаМЭИДА
(ЛД.50=
1,82 ммоль/кг) и Б А Л ( Л Д 5 0 = 0 , 8 ммоль/кг). Сюда м о ж н о
отнести и аминополиалкилфосфоновый комплексон С а Д Т П Ф .
Трудно сказать, каков механизм отравляющего действия криптандов, образующих относительно слабые комплексы с С а 2 + , но
по токсичности они не отличаются от натриевых солей Э Д Т А ,
Д Т П А , Э Д О Ф Г и др.
При многократном применении хелатов их токсичность и
кумулятивная ЛД50 зависят от схемы лечения. Если дневную
дозу дробить на фракции, то Л Д 5 0 падает, т. е. в большей мере
проявляется токсичность [686, 854]. Тщательные исследования в
этом направлении провел Кач [393, 399]. В экспериментах с
С а Д Т П А на крысах он показал, что гибель животных при фиксированной суммарной дозе комплексона возрастает с увеличением ежедневных доз почти прямо пропорционально. Это означает, что при меньших единичных дозах происходит частичное
восстановление нанесенного поражения. Количество единичных
доз С а Э Д Т А и С а Д Т П А , вызывающих гибель 50 % мышей,
имеет степенную зависимость от их величины в области низких
и средних доз; затем кривая дает перелом и идет почти п а р а л лельно оси абсцисс [390, 393, 399, 420]. По-видимому, несколько
последних ежедневных доз практически ничего не д о б а в л я ю т
к токсическому эффекту: гибель животных наступила бы и без
них через некоторое время после последней эффективной
инъекции. Интересно, что хелат 2 п Д Т П А дает на всем протяжении прямую зависимость, его токсичность в 2,5 р а з а ниже,
чем С а Д Т П А [420]. В ряде работ [481, 619, 390, 899] п о к а з а н о ,
что дозы вдвое-втрое более высокие, чем используемые в клиниках, не вызывают каких-либо нарушений в организме.
8.5. К Р О В Ь
На многократное применение комплексонов не исключена
реакция кроветворной ткани как следствие обеднения организма
микроэлементами и подавления соответствующих ферментов.
К а к показал Чильд в 1951 г. (цит. по [198]), добавление к рациону крыс 5 % ЭДТА не вызвало изменений в крови, однако
это могло быть обусловлено плохой резорбцией комплексона
из кишечника. В наших опытах [195, 198] ежедневные внутрибрюшинные инъекции по 20 мг Ыа 4 ЭДТА или С а Э Д Т А на
крысу, что в 10—20 раз выше рекомендуемых в клинике
14—28 мкмоль/кг, не влияли в течение 15—60 дней на количество эритроцитов, лейкоцитов, формулу крови, содержание
гемоглобина, число клеток в костном мозге.
Вишински и сотр. (цит. по [198]) не обнаружили изменений в содержании гемоглобина, билирубина, мочевины, с а х а р а ,
117
Таблица
27
ЛД 50 комплексонов и их хелатов, ммоль кг
Вещество
№ 3 ЭДТА
Na-ЭДТА
Ыа 4 ЭДТА
СаЭДТА
МёЭДТА
MgCa9flTA
ЕНЭДТА
РЬЭДТА
»
»
»
»
Fcln3flTA
Примечание.
Объект
и способ в в е д е н и я
Мышь,
Крыса
Кролик
Мышь,
»
Крыса
Кролик
Мышь
ВВ
»
»
вб
ЛД,„
0,14
0,14
0,13
0,6-2,1
0,84
»
1,12
»
0,98
»
1,0
»
0,87
И
10,3
»
12,6
»
11,5
»
17,4
Крыса
»
14,0
Кролик »
16,8
Крыса, пк
8
Мышь,
вв
8,4
11,2
Крыса
»
11,2
Кролик »
0,35
Мышь
i>
»
5,3
»
0,14
»
6,46
»
8,32
Кролик »
1 ,48
1,48
Морская свинка, вв
»
вб
1,48
Мышь,
вб
1,74
Источ
ник
[206]
[206]
[206]
[413]
[2061
[206]
[206]
[4271
[427]
[440]
[206]
[427]
[507]
[2061
[206]
[582]
[206]
[206]
[206]
[330]
[330]
[330]
[430]
[430]
[789]
[789]
[789]
[427]
Здесь и в д р у г и х т а б л и ц а х : вв — в н у т р и в е н н о ,
Вещество
МпЭДТА
СоЭДТА
№ 3 ДТПА
СаДТПА
»
Крыса,
Мышь
6,1
8
9
12,7
1,82
1,5-2,9
0,58
2,45
8
13
5,2
24
2,85
0,09
0,09
0,41
0,29
5,0
[495]
[389]
[906]
[342]
[398]
[9]
[507]
[301]
[301]
[301]
[301]
[867]
[867]
3319]
[319]
[319]
[319]
[403]
>
РЬДТПА
СаДЭЭТА
СаТТГА
СаАЦГАТА
СаМЭИДА
СаДТПФ
№ЭДОФГ
DL-ПА
D-ПА
»
Ацетил-ПА
ДФОА
Крыса,
вы
вб
»
[837]
[427]
[427]
[398]
[427]
[686]
»
»
вб
Унитиол
4,96
4,45
0,94
12,5
7,43
6,8
>
Крыса,
Криптанд
»
»
Источник
вб
»
»
ЛД59
Объект
и способ введения
»
»
»
»
*
Мышь,
Крыса,
»
»
»
Мышь
»
»
»
по
вв
по
>
ПК
вв
Крыса
Мышь,
Крыса
»
»
вб
»
вб — внутрибрюшинно. пк — подкожно, по — перорально.
фосфора, натрия и кальция в крови пациентов, с т р а д а ю щ и х
гемохроматозом, после внутривенных введений по 1 г С а Э Д Т А
в течение четырех дней. Токсические дозы, по 2—8 ммоль/кг
С а Э Д Т А и С а Д Т П А , вызывают у крыс стрессовые изменения
лейкоцитов, лимфопению, . повышение трансаминазы в сыворотке [773], обратимо подавляется синтез Д Н К в лимфоцитах,
эритроидных и миэлоидных клетках, встраивание 5 9 Fe в эритроциты [460], временно падает концентрация факторов коагуляции крови, развивается тромбоцитопения [595]. Меньшие
дозы, д в а ж д ы в неделю по 0,1 ммоль С а Д Т П А в течение 44 недель, не изменяли картину крови, концентрацию глюкозы, трансаминазы, креатинина, мочевины; включение 5 9 Fe в эритроциты
было в норме [687].
Неодинакова токсичность различных хелатов ЭДТА. Д о б а в ление к рациону питания 3,5—4 % ИаЭДТА, С а Э Д Т А или
4—5 % M g 3 f l T A вызывает поносы у крыс, при 5—10 % —
они погибают. Менее токсичны СоЭДТА и 2 п Э Д Т А , 5—10 %ное содержание которых в рационе не влечет за собой изменений
крови, внутренних органов или падения веса крыс [834]. Настор а ж и в а е т сообщение Узмана [876] о том, что прием пациентом
по 1 г ПА в течение пяти дней вызвал быстрое падение числа
лейкоцитов и подавление функций костного мозга.
8.6. ПОЧКИ
Особый интерес представляет влияние комплексонов на
функции почек — органа, через который выделяется около 98 %
введенных парентерально ЭДТА или Д Т П А . Нами [232] установлено, что внутривенная инъекция 27 мкмоль натриевой соли
или кальциевого хелата ЭДТА на 1 кг массы тела собаки
вдвое с н и ж а е т ф и л ь т р а ц и о н н у ю с п о с о б н о с т ь п о ч е к и несколько тормозит реабсорбцию воды в к а н а л ь ц а х
(табл. 2 8 ) ; длительность подавления фильтрационной способности не прослежена, но, как видно из таблицы, она превышает
60 мин. Это имеет большое значение в практическом отношении,
т а к как примененная доза комплексона равна используемой
д л я хелатотерапии людей. Причину обнаруженных изменений
надо и с к а т ь в снижении количества крови, протекающей в единицу времени через почки. По-видимому, происходит сужение
к а п и л л я р о в клубочков, вызванное связыванием катионов, обладающих большим сродством с ЭДТА, чем кальций (например,
катиона F e ) . Н а ш и соображения нашли подтверждение в работе Е. И. Сухачевой [218], которая показала, что предварительное введение крысам малых доз F e 2 + или Fe 3 + с н и м а е т
торможение
выделения ЭДТА- 1 4 С через почки.
Ченовец [425], рассматривая механизм токсичности ЭДТА, удивляется тому, что малые дозы комплексона нарушают функции
почек.
119
•
Таблица
/
28
Клиренс инулина и величина реабсорбции воды в почках собаки
под воздействием \аЭДТА и СаЭДТА в дозе 10 мг/кг
№ собаки
1
2
3
4
5
Масса, кг
8, 1
15,1
13.4
8,6
14.5
Препарат
№ЭДТА
СаЭДТА
ШЭДТА
СаЭДТА
ШЭДТА
Клиренс
инулина
15,7/4,3 *
55,2/23,9
56,3/24,8
14,6/6,9
37,0/19,7
Реабсорбция воды, %
98,0/87,2
99,0/94,1
96,5/88,5
98,0/87,7
97,5/86,5
* Н а д чертой — до введения комплексона, под чертой — п о с л е .
Другие исследователи не находят изменений выделительной
функции почек [447] или обнаруживают раннее набухание
гломерул к 1—2-му часу после инкорпорации комплексона, которое проходит через 4—24 ч [619]. При токсических дозах
объем мочи Падает [447], иногда, наоборот, возрастает [619],
появляются белок, паренхимальные клетки, гранулированные
цилиндры, иногда эритроциты, лейкоциты; эти нарушения проходят после прекращения введения комплексона [481, 619, 787|.
Гистологические изменения сводятся к вакуолизации цитоплазмы эпителия канальцев сперва в проксимальной извитой части,
а п о з ж е или при больших дозах — прямой части петли Генле
и д а ж е дистальной части канальца [447, 481, 530, 706, 767, 395,
9 0 1 ] , гидропии, нефропатии, острому некрозу проксимальных
извитых канальцев [447, 706]. Вакуоли образуются еще до биохимических изменений, причем они одинаковы после натриевых
солей, кальциевых и свинцовых хелатов различных комплексонов [767]. Возможно, что они являются результатом пиноцитоза [787]; такие же вакуоли образуются после введения
поваренной соли, сахарозы, манитола, которые метаболически
инертны, действуют вне клетки и фильтруются почками [447,
767, 787]. Например Морган и Смит [619] считают, что гидропическая дегенерация, видимая, как растяжение клетки водной
жидкостью, может быть вызвана диуретиками, к которым они
относят и С а Д Т П А .
Вместе с тем Вебер [903], исследовавшая течение нефротических изменений при длительном применении комплексона,
указывает, что множественные мелкие вакуоли в клетках извитых канальцев постепенно сливаются, и в конечной стадии
интоксикации клетки состояли практически только из мембран.
Клеточное ядро часто сохранялось д а ж е при выраженном поражении канальца, а иногда д а в а л о четкие изменения дегенеративного характера. Щеточная кайма на первой стадии отравления имела хорошо различимые отклонения от нормы (склеи120
вание, ослабление о к р а ш и в а н и я ) , а в дальнейшем исчезала.
Она сохраняется, правда, в прямой части канальца, несмотря
на тяжелое поражение остальных участков нефрона. Затронуты,
хотя и слабее, т а к ж е гломерулы (отек, склеивание, слипание
петель эндотелия).
При содержании крыс и мышей в течение двух лет на
рационе с примесью 0,37 или 0,75 % Ыа 3 ЭДТА не о б н а р у ж е н о
изменений в почках и других органах [336]. В то ж е время
примесь д а ж е 0,02 % Na 3 HTA вызывала дисплазию и гиперплазию эпителия мочевых путей, 0,2—1,5 % —- гидронефроз,
нефриты, а 2 % — р а з в и т и е эпителиального рака почек, мочеточников, мочевого пузыря у 17—37 % животных [335]. Внутрибрюшинные инъекции по 0,25 г С а Э Д Т А на 1 кг массы крысы
ежедневно в течение 16 суток вели к обратимым гидропическим
изменениям проксимальных канальцев [481], более в ы р а ж е н ным и затрагивающим все большее число нефронов при д о з а х
0,5—1,0 г/кг. Хелат Р Ь Э Д Т А в дозах по 0,14 г/кг в течение
нескольких недель не д а в а л изменений [542], а доза 0,5 г/кг
перорально в течение 40 дней вела к мутному набуханию канальцев средней и юкстагломерулярной зон [430].
Исходя из этих данных, рекомендуется в клиниках использовать дозы комплексонов, не превышающие 50—100 мкмоль/кг/
день [447, 481, 787]. П р и этом, естественно, необходимо контролировать состояние почек, а лечение проводить курсами по
три дня с длительными перерывами [363].
8.7. ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
Токсические дозы ЭДТА вызывают укорочение и отек ворсинок, ускоренный выход эпителиальных клеток из крипты на
ворсинку, разрушение эпителия, утончение стенки, заполнение
кишечника г а з а м и [303, 304, 525, 901, 902]. У собак и телят
наблюдали геморрагии в слизистой, кариорэксис, пикноз ядер,
инфильтрацию мононуклеарными и эозинофильными к л е т к а м и
[303, 304]. Синтез Д Н К в криптах временно подавляется [340,
904], происходит распад коллагена и, как следствие, повышенное выделение оксипролина [304], нарушение транспорта аминокислот [328]; всасывание глюкозы падает до нуля, а д л я р я д а
других веществ проницаемость кишечника возрастает [302—
304], что связывают с упомянутым нарушением синтеза Д Н К
[904]. Тяжелое поражение мукозы, вызываемое многократными
инъекциями токсических доз С а Э Д Т А и С а Д Т П А [900], почти
отсутствует при использовании 2 п Д Т П А и 2 п Э Д Т А [901]. Е д в а
ли можно согласиться с мнением, что поражение кишечника
вызвано не хелатированием катионов металлов, а продуктами
распада молекулы Э Д Т А [902]. Другие авторы [619] не наблюд а л и у мышей изменений в кишечнике при одно- и многократных инъекциях С а Д Т П А в дозах, превышающих в 6—30 р а з
121
терапевтические; они считают, что слишком мало комплексона,
введенного парентерально, проникает в кишечник для того,
чтобы вызвать описываемую в ряде работ картину.
8.8. ПЕЧЕНЬ
Д о з ы 1—5 г С а Д Т П А на 1 кг массы мыши вызывают вакуол и з а ц и ю гепатоцитов вследствие жировой дегенерации; вместе
с тем органеллы клетки не поражаются. Более высокие дозы
ведут к мутному набуханию клеток уже через два часа [619].
С н и ж а е т с я синтез Р Н К и Д Н К , белка в регенерирующей печени. Восстановить эти процессы удается добавлением цинка и
м а р г а н ц а ; г п Д Т П А не вызывает подобных явлений [496].
Интересно, что in vitro в ядрах клеток 2 п Д Т П А , так ж е как
и С а Д Т П А , подавляет синтез белка; авторы предполагают образование тройных хелатов. Д о з ы 1—8 ммоль С а Д Т П А в сутки
при длительном применении снижают содержание гликогена
в печени [900]. Малые дозы (0,01—0,25 г/кг), вводимые ежедневно в течение 30 суток, не вызывают изменений в печени,
за- исключением случайных вакуолей [619]. При 10-кратных
внутривенных инъекциях кролику С а Д Т П Ф по 150 мг/кг наблюд а л о с ь обратимое снижение поглотительной и выделительной
функций печени; С а 2 Д Т П Ф после двух таких курсов снижает
диурез у кроликов, но повышает у собак [9].
Все перечисленные изменения носят временный характер
и проходят после прекращения введения комплексонов.
8.9. ЛЕГКИЕ
Поскольку одним из возможных путей введения комплексонов в организм является ингаляторный, представляет интерес
воздействие их на легочную ткань. Крысам и хомякам ингал и р о в а л и по 28—112 мкмоль С а Д Т П А / к г (средний аэродинамический диаметр аэрозоля равнялся 3,25—3,96 мкм) [811].
Это вызывало преходящую везикулярную эмфизему, которая
исчезала через три недели. Такие количества комплексона соответствуют одной-четырем
принятым
для
человека
дозам
(28 мкмоль/кг). Если собакам ингалировать повторно в течение пяти суток по четыре дозы-эквивалента, у них развивается
гиперплазия лимфатических фолликулов в подслизистой пилорической части желудка, которая исчезает примерно через четыре недели. У пяти из 16 собак наблюдали атипичные эпител и а л ь н ы е клетки в альвеолах (а т а к ж е у одной из восьми контрольных, получивших ингаляции физиологического раствора).
После четвертой ингаляции у животных появлялась рвота при
кормлении (скорее, это вызвано наркозом во время катетеризации легких). В периферической крови изменений не было,
в костном мозге — с л а б а я эритроидная гиперплазия, которая,
122
кстати, имелась и у контрольных собак. В легких н а б л ю д а л и с ь
очаги фиброза, метаплазия альвеолярных клеток, периваскулярный воспалительный процесс, который авторы т а к ж е не относят за счет ингаляции. Н а с т о р а ж и в а е т следующий факт.
У 1,4 % крыс, получивших шесть ингаляций по одной дозеэквиваленту в неделю, развились легочные опухоли. В сходных
опытах Н. А. Кошурникова и Э. Р. Любчанский [114] т а к ж е
нашли изменения в легких. Интересно, что в повторных исследованиях [812] авторы работы [811] у ж е не о б н а р у ж и л и ни
эмфиземы, ни других патологических изменений у крысы после
однократной или 12-кратных ингаляций С а Д Т П А , за исключением слабого гистиоцитоза в последнем случае.
8.10. ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСОНОВ
НА ЗАРОДЫШИ И ПОТОМСТВО
Большие дозы С а Д Т П А значительно повышают частоту резорбции зародышей — с 10,5 в норме до 65,5 %, в то время к а к
2 п Д Т П А не оказывает вредного воздействия. Д о з ы 200—
600 мкмоль С а Д Т П А / к г не ведут к уродствам новорожденных
крысят, но нарушают оссификацию скелета [345]. Применение
С а Д Т П А или ЙпДТПА д в а ж д ы в неделю по 100 мкмоль/кг в
течение 44 недель не вызывает изменений веса, периферической
крови, а т а к ж е фертильности у крыс и их потомства [687]. Д о бавление к 2 п Д Т П А поваренной соли делает хелат токсичным при
ежедневных инъекциях в течение всей беременности [369]. Тейлор и Мэйс [853] решили, что повинен в этом эндогенный цинк,
и провели эксперимент, который дал неожиданные результаты.
Через 15 дней после спаривания двух биглов и перед родами
инъецировали внутривенно по 30 мкмоль С а Д Т П А / к г , т. е. по
одной дозе-эквиваленту для человека, в изотопическом растворе
поваренной соли. Это не вызвало у беременных собак никаких
симптомов, но зато зародыши отреагировали резко: 1) начальный вес у новорожденных был в 1,5 р а з а ниже нормы; 2) по
всему телу появилась серебристо-серая шерсть со светло-коричневой пигментацией морды и ушей, но через три-четыре недели,
когда щенки стали получать дополнительную пищу, характерный цвет шерсти восстановился (авторы считают, что д е л о не
в цинке, а в меди, необходимой для фермента тирозиназы при
образовании м е л а н и н а ) ; 3) у двух погибших щенят обнаруж е н а лиссэнцефалия, у третьего — клинические признаки поражения мозга; 4) у 3/s из оставшихся живых развилась нейтропения. Практический вывод авторов сводится к следующему.
Если исходить из гипотезы, что токсичность С а Д Т П А зависит
от суточного потребления цинка (собаки 17 мкмоль/кг в день,
человек 2,8), то д о з у к о м п л е к с о н а д л я б е р е м е н н ы х
ж е н щ и н с л е д у е т с н и з и т ь в ш е с т ь раз.
В дискуссии к докладу [687] Кач указал, что токсическое
123
действие С а Д Т П А на процесс клеточного д е л е н и я о б у с л о в л е н о
б л о к и р о в к о й ф а з ы Gу (обратимое действие) и н е о б р а т и м о й
б л о к и р о в к о й S - ф а з ы . Л . С . Ц а р а п к и н ы м и Г. С . Ю к о в о й [263]
установлено, что Э Д Т А существенно не влияет на м и т о т и ч е с к у ю
а к т и в н о с т ь п р о р о с т к о в г о р о х а и не в ы з ы в а е т х р о м о с о м н ы х
а б е р р а ц и й , о д н а к о значительно п о в ы ш а е т частоту х р о м о с о м н ы х
м у т а ц и й ; число н е н о р м а л ь н ы х анафаз возрастает с п о в ы ш е н и е м
к о н ц е н т р а ц и и растворов Э Д Т А , у в е л и ч и в а е т с я т а к ж е процент
клеток с фрагментами.
8.11. Д Р У Г И Е
ТКАНИ
П о данным
[530], внутривенное введение о г р о м н ы х доз
№ Э Д Т А (9,5—13,5 г в течение 2 9 — 6 0 мин) не в ы з ы в а е т сущес т в е н н ы х изменений в Э К Г пациентов с г и п е р к а л ь ц и е м и е й ,
а в н у т р и в е н н о е введение С а Д Т П А не д а л о изменений п у л ь с а
и Э К Г [486]. У к о ш е к под в л и я н и е м Р Ь Э Д Т А с н и ж а е т с я кров я н о е давление, возрастает зубец Т на Э К Г , что, п о - в и д и м о м у ,
с в я з а н о с п о в ы ш е н и е м к о н ц е н т р а ц и и ионов К + в м и о к а р д е
и з - з а временного н а р у ш е н и я о т н о ш е н и я С а / К [738, 739]. Д о з ы
РЬЭДТА
выше
ЛД50
действуют
возбуждающе
на
ЦНС
и п о д а в л я ю т д ы х а т е л ь н ы й центр у к р о л и к о в и м о р с к и х свинок
[789]. Д о з ы 0,8—1,0 м м о л ь Ы а Э Д Т А / к г ежедневно в ы з ы в а ю т
у р а с т у щ и х к р о л и к о в изменения х р я щ е й эпифиза с замедлением
р о с т а и резорбции, т я ж е л ы е н а р у ш е н и я ц и р к у л я ц и и в зоне
м е т а ф и з о в , некроз костного мозга, интенсивное замещение
к о с т и р е т и к у л я р н о й соединительной тканью, богатой остеоклас т а м и и к р о в е н о с н ы м и с о с у д а м и , полное п р е к р а щ е н и е костеобразования. Х о т я позже нарушения циркуляции уравновешив а ю т с я , атрофия т р а б е к у л метафизов п р о д о л ж а е т с я и м е ж д у
т р а б е к у л я р н ы м и з о н а м и о б р а з у е т с я бедная к о с т ь ю м е д у л я р н а я
з о н а [704].
Д Ф О А п р и х р о н и ч е с к о м п р и м е н е н и и в ы з ы в а е т патологичес к и е изменения л и н з ы г л а з а [358].
8.12. О Б Щ И Е
СИМПТОМЫ
В ы р а ж е н н о е побочное действие о к а з ы в а ю т в ы с о к и е д о з ы
к о м п л е к с о н о в . М о г у т н а б л ю д а т ь с я оцепенение, д р о ж ь , зевота,
г и п е р е м и я с л и з и с т о й носа, чихание. Через 4 — 8 ч часто наступ а ю т недомогание, у т о м л я е м о с т ь , с и л ь н а я ж а ж д а . П о з ж е —
в н е з а п н а я л и х о р а д к а , озноб, т я ж е л а я м и а л г и я , г о л о в н а я боль,
а н о р э к с и я , т о ш н о т а , и н о г д а рвота, частые п о з ы в ы к мочеиспуск а н и ю , боль в с у с т а в а х , м ы ш ц а х . П о в ы ш е н и е т е м п е р а т у р ы
о б ы ч н о небольшое, иногда скачкообразное. П о с т е п е н н о симпт о м ы у б ы в а ю т , исчезают ж а л о б ы [787]. Терапевтические д о з ы
р е д к о в ы з ы в а ю т к а к и е - л и б о из перечисленных с и м п т о м о в , х о т я
124
и н о г д а и н а б л ю д а е т с я п о в ы ш е н н а я чувствительность к к о м п л е к сонам.
М ы п р и в о д и м эту, часто т я ж е л у ю , к а р т и н у о т р а в л е н и я ,
чтобы подчеркнуть сложность реакций организма, которые в
полной мере п р о я в л я ю т с я п р и в ы с о к и х д о з и р о в к а х . П р и ч и н ы
т а к о й о б щ е й р е а к ц и и С е в э н [787] у с м а т р и в а е т в р а з л и ч н ы х
м е х а н и з м а х : 1) удаление специфического м е т а л л а ; 2) т о к с и ч ность о б р а з о в а в ш и х с я в о р г а н и з м е хелатов с э н д о м е т а л л а м и ;
3) м о б и л и з а ц и я катионов м е т а л л о в из т к а н е й во в н е к л е т о ч н у ю
ж и д к о с т ь (возможно, что при э т о м протекает с л о ж н ы й ц и к л
р а с п а д а о б р а з о в а в ш и х с я хелатов, п о к а м е т а л л не в ы й д е т ч е р е з
п о ч к и ) ; 4) отдельные п р и з н а к и н а п о м и н а ю т г и с т а м и н о п о д о б н ы е
р е а к ц и и (чихание, г и п е р е м и я слизистой, слезотечение).
8.13. М Е Х А Н И З М Ы
ТОКСИЧНОСТИ
П о м н е н и ю Н и г р о в и ч а [643], в почечных п о р а ж е н и я х м о ж е т
и г р а т ь р о л ь ц и н к з а в и с и м а я щ е л о ч н а я фосфатаза, но и к о б а л ь т зависимая глицилглициндипептидаза тоже ингибируется комп л е к с о н а м и [5]. Д е й с т в и т е л ь н о , 2 п Д Т Г 1 А и С о Д Т П А менее
т о к с и ч н ы [393], однако то ж е относится и к М п Д Т П А
[485],
следовательно, и м а р г а н е ц м о ж е т и г р а т ь определенную роль.
К о р т и з о н усиливает п о р а ж е н и е почек, вызванное
СаЭДТА
[705], a N a C l , наоборот, с н и ж а е т [85]. С в я з ь м е ж д у э т и м и
ф а к т а м и интерпретировал К а ч [399]. И м е ю т с я и д р у г и е предп о л о ж е н и я : токсическое воздействие метаболитов к о м п л е к с о н а
[525], образование л и г а н д о м с в о б о д н ы х р а д и к а л о в О Н
(как
после воздействия и о н и з и р у ю щ е г о и з л у ч е н и я ) , с н и ж е н и е ч у в с т вительности п р е к а п и л л я р н ы х сфинктеров, о к а з ы в а ю щ е е в а з о п р е с с о р н ы й эффект [636] и др.
М ы считаем н е п р а в и л ь н ы м п р и п и с ы в а т ь м н о г о г р а н н ы е р е а к ц и и о р г а н и з м а о д н о м у звену, д а ж е если к а ж е т с я , что оно в
определенный момент я в л я е т с я в е д у щ и м . И з в е с т н а т о л ь к о о д н а
н е о с п о р и м а я связь: р а н н я я р е а к ц и я на введение н а т р и е в о й с о л и
к о м п л е к с о н а . Все о с т а л ь н ы е значительно сложнее. Н а б л ю д а е м а я корреляция между рядом признаков и уровнем ц и н к а в
к р о в и и т к а н я х м о ж е т быть существенной, но это л и ш ь о д н о
из звеньев. Х о т я основные э ф ф е к т ы я в л я ю т с я с л е д с т в и е м х е л а т и р о в а н и я п о л и в а л е н т н ы х эндокатионов, не следует пренебрег а т ь и д р у г и м и в о з м о ж н ы м и с т о р о н а м и воздействия н а о р г а низм. П р и этом соотношение, их у д е л ь н ы й вес, очевидно,
н е о д и н а к о в ы у р а з н ы х к о м п л е к с о н о в и хелатов.
По-видимому, первым событием
после и н к о р п о р а ц и и
комплексона
является н а р у ш е н и е р а в н о в е с и я в с и с т е м е
биолиг а н д н ы х с о е д и н е н и й . Такой
физико-химический
« с т р е с с » способен с а м по себе н а р у ш и т ь многие б и о х и м и ческие процессы, п о э т о м у с в е р х в ы с о к и е д о з ы д а ж е 2 п Д Т П А
ведут к б ы с т р о й гибели ж и в о т н о г о . П р и н е л е т а л ь н ы х д о з а х
126
С а Э Д Т А и л и С а Д Т П А к «стрессу» д о б а в л я е т с я с в я з ы в а н и е
н е к и х о б л и г а т н ы х к а т и о н о в , что у с и л и в а е т в ы з в а н н ы е
н а р у ш е н и я . Э т о т эффект частично м о ж е т быть снят з а м е с т и т е л ь н о й терапией. Ясно, что применение вместо к а л ь ц и е в о г о
д р у г о г о более прочного х е л а т а ( 2 п Д Т П А , С о Д Т П А , М п Д Т П А )
в м е н ь ш е й степени о т р а з и т с я на в т о р о м м е х а н и з м е , но все ж е
внесет д и с г а р м о н и ю
в систему
биолигандных
соединений.
В теоретическом плане изучение н а р у ш е н и й , в ы з ы в а е м ы х «нетокс и ч н ы м и » х е л а т а м и цинка, к о б а л ь т а , м а р г а н ц а , представляет
н е м а л ы й интерес.
9. В Ы В Е Д Е Н И Е ТОКСИЧЕСКИХ МЕТАЛЛОВ
И РАДИОНУКЛИДОВ
Т е р а п и я при о т р а в л е н и и м е т а л л а м и с к л а д ы в а е т с я из п р ед о т в р а щ е н и я р е з о р б ц и и их из места п о с т у п л е н и я в
организм, б о р ь б ы с р е з о р б и р о в а н н о й д о л е й и с и м п т о м а т и ч е с к о г о л е ч е н и я . Борьба с резорбированной в
кровь д о л е й м е т а л л о в приобретает и с к л ю ч и т е л ь н о в а ж н о е з н а чение в связи с тем, что, с одной стороны, м ы не в с о с т о я н и и
полностью п р е д о т в р а т и т ь всасывание их из Ж К Т и не р а с п о л а г а е м м е т о д а м и с н и ж е н и я р е з о р б ц и и из л е г о ч н о й т к а н и ,
а с другой — в профессиональных условиях накопление в организме т о к с и ч е с к и х м е т а л л о в п р о и с х о д и т о б ы ч н о постепенно,
исподволь, с т а в я нас у ж е перед с о в е р ш и в ш и м с я ф а к т о м . Н е
надо з а б ы в а т ь и о в о з м о ж н о с т и непосредственного п о п а д а н и я
металлов в подкожную клетчатку или м ы ш ц ы при с л у ч а й н ы х
поранениях, о т к у д а многие из н и х легко р е з о р б и р у ю т с я . Ч а с тично м е т а л л ы о т к л а д ы в а ю т с я в т к а н я х , частично с в я з а н ы
ф о р м е н н ы м и э л е м е н т а м и и б е л к а м и крови, а н е к о т о р а я д о л я
остается в ионном состоянии. В ы д е л е н и е п у т е м ф и л ь т р а ц и и
через п о ч к и или в к и ш е ч н и к ведет к н а р у ш е н и ю р а в н о в е с и я ,
что влечет з а собой поступление н о в ы х порций м е т а л л а из о р г а нов в кровь; на равновесие влияет и непосредственное в ы д е ление м е т а л л а из печени и д р у г и х желез в Ж К Т .
П о п а д а н и е в о р г а н и з м и з б ы т о ч н ы х количеств м е т а л л а д о
известных пределов протекает б е с с и м п т о м н о , х о т я и п р е д с т а в ляет д в о я к у ю опасность. В о - п е р в ы х , с течением в р е м е н и в ж и д костях и тканях организма концентрация данного элемента
м о ж е т достичь т о к с и ч е с к о г о уровня, что поведет к х р о н и ч е с к и м
н а р у ш е н и я м ф у н к ц и й органов. В о - в т о р ы х , к а к известно, значительная доля т я ж е л ы х металлов откладывается преимущественно в скелете в т р у д н о р а с т в о р и м о й , а следовательно, х и м и чески и б и о л о г и ч е с к и неактивной, д р у г и м и с л о в а м и , нетоксичной форме. П р и н е к о т о р ы х б и о х и м и ч е с к и х с д в и г а х в о р г а низме р а с т в о р и м о с т ь
этой д о л и м е т а л л а м о ж е т р е з к о
•повыситься, вследствие чего б ы с т р о создается т о к с и ч е с к а я
к о н ц е н т р а ц и я ионов э л е м е н т а в ж и д к о с т я х о р г а н и з м а с
о с т р ы м проявлением с и м п т о м о в о т р а в л е н и я ( в с п ы ш к и ) . О с т р ы е
о т р а в л е н и я и м е ю т место п р и п о с т у п л е н и и в о р г а н и з м и в с а с ы в а н и и относительно б о л ь ш и х количеств м е т а л л а .
127
И с х о д я из этого б о р ь б у с т о к с и ч е с к и м агентом м о ж н о осущ е с т в л я т ь д в у м я п у т я м и : переведением ионов м е т а л л а в
т р у д н о р а с т в о р и м ы е соединения
(например, с у л ь ф и д ы ) , усил е н н о о т л а г а ю щ и е с я в т к а н я х , или, наоборот, п о в ы ш е н и е м
в ы д е л е н и я м е т а л л а из о р г а н и з м а .
П е р в ы й метод надо считать п а л л и а т и в н ы м ввиду возм о ж н о г о в д а л ь н е й ш е м , к а к у ж е б ы л о сказано, растворения
о т л о ж и в ш и х с я в т к а н я х соединений. П р и м е н е н и е его оправдыв а л о с ь л и ш ь тем, что и м е в ш и е с я в р а с п о р я ж е н и и терапевта
п р е п а р а т ы и п р о ц е д у р ы д л я м о б и л и з а ц и и металлов из крови
и из органов-депо о б л а д а л и р я д о м с у щ е с т в е н н ы х недостатков.
П р е ж д е всего д л я выведения з а м е т н ы х количеств м е т а л л а прих о д и л о с ь п р и м е н я т ь о г р о м н ы е д о з ы т а к и х препаратов, как
с о е д и н е н и я йода, серы, м и н е р а л ь н ы х к и с л о т и оснований, витам и н а D и л и г о р м о н а п а р а щ и т о в и д н ы х желез, что вело к знач и т е л ь н ы м п о б о ч н ы м я в л е н и я м . К р о м е того, препараты, а т а к ж е
ф и з и о т е р а п е в т и ч е с к и е п р о ц е д у р ы (диатермия, облучение и пр.)
м о б и л и з о в а л и м е т а л л из органов в кровь в ионном состоянии,
что д а в а л о е м у в о з м о ж н о с т ь вновь в с т у п а т ь в х а р а к т е р н ы е для
него соединения, в т о м числе и нерастворимые, т. е. опять в
з н а ч и т е л ь н о й доле о т к л а д ы в а т ь с я в т к а н я х . П о э т о м у д л я дос т и ж е н и я з а м е т н о г о в ы д е л е н и я м е т а л л а необходимо б ы л о мобил и з о в а т ь в кровь б о л ь ш и е его количества, что приводило
к в с п ы ш к а м о с т р ы х с и м п т о м о в отравления. Н е о б х о д и м о т а к ж е
у ч и т ы в а т ь с п о с о б н о с т ь м н о г и х м е т а л л о в у ж е после в ы х о д а в
почечные к а н а л ь ц ы или в к и ш е ч н и к вновь р е а б с о р б и р о в а т ь с я
в кровяное русло.
В последние д е с я т и л е т и я в т о к с и к о л о г и и все большее значение с т а л
приобретать новый, более о п а с н ы й токсический
агент — р а д и о а к т и в н ы е э л е м е н т ы и р а д и о а к т и в н ы е изот о п ы м е т а л л о в . И с п у с к а е м ы е и м и альфа-, бета-частицы и г а м м а к в а н т ы н а с т о л ь к о б и о л о г и ч е с к и действенны, что поражение
р а д и о ч у в с т в и т е л ь н ы х т к а н е й в ы з ы в а е т с я н и ч т о ж н о м а л ы м и дозами.
П о с к о л ь к у в основе т о к с и ч е с к о г о д е й с т в и я излучателей л е ж и т не х и м и ч е с к и й фактор, к о т о р ы й м о ж е т б ы т ь под а в л е н переведением
м е т а л л а в нерастворимое
состояние,
а ф и з и ч е с к и й , м е т о д ы терапии, с п о с о б с т в у ю щ и е повышенн о м у о т л о ж е н и ю их в т к а н я х , не т о л ь к о бессмысленны, но и
вредны, т а к к а к в э т о м случае ткани, а значит, и весь о р г а н и з м
•будут п о л у ч а т ь более в ы с о к у ю дозу излучения; единственно
рациональным при этом является б ы с т р е й ш е е
выведен и е р а д и о а к т и в н о г о в е щ е с т в а из о р г а н и з м а . В в и д у
того, что по ф и з и к о - х и м и ч е с к и м с в о й с т в а м и з о т о п ы м е т а л л а
п р а к т и ч е с к и не о т л и ч и м ы , д л я выведения р а д и о н у к л и д о в могут
б ы т ь п р и м е н е н ы те ж е препараты, что и д л я с т а б и л ь н ы х изотопов.
С л е д о в а т е л ь н о , выведение из о р г а н и з м а токсического агента
128
п р и отравлении и з л у ч а т е л я м и — е д и н с т в е н н ы й , а п р и отравлении стабильными
и з о т о п а м и — наиболее
желательн ы й м е т о д борьбы.
В целях выработки оптимальной схемы комплексонотерапии
или, в более ш и р о к о м плане, х е л а т о т е р а п и и э к с п е р и м е н т ы н а
ж и в о т н ы х проводятся м н о г о п л а н о в о . К а к в о т н о ш е н и и м е т а л л а
( и з л у ч а т е л я ) , т а к и к о м п л е к с о н а (хеланта, л и г а н д а ) в о п ы т а х
на ж и в о т н ы х в а р ь и р у ю т : 1) путь введения в о р г а н и з м ( в н у т р и венно, в н у т р и б р ю ш и н н о , в н у т р и м ы ш е ч н о , п о д к о ж н о , и н т р а т р а хеально, в д ы х а н и е а э р о з о л е й ) ; 2) ф и з и к о - х и м и ч е с к о е с о с т о я н и е
( п р о с т а я соль, м о н о д е н т а т н ы й и л и х е л а т н ы й к о м п л е к с , к о л л о и д н ы й р а с т в о р ) ; 3) весовую дозу; 4) кратность; 5) д л и т е л ь н о с т ь
введения (инъекция, п р о д о л ж и т е л ь н а я и н ф у з и я и пр.); 6) м о мент применения х е л а н т а до и л и после и н к о р п о р а ц и и и з л у ч а теля. К а к правило, п р и и з у ч е н и и ранней э ф ф е к т и в н о с т и о г р а ничиваются однократным применением комплексона, а при
отсроченной — и м н о г о к р а т н ы м . П р о с л е ж и в а ю т в е л и ч и н у с у т о ч н ы х выделений и з л у ч а т е л я с мочой и к а л о м в к о н т р о л ь н о й и
подопытной группах животных или в контрольный период и в
д н и п р и м е н е н и я к о м п л е к с о н о в . Р а д и о м е т р и ч е с к и й м е т о д исслед о в а н и я обладает в ы с о к о й ч у в с т в и т е л ь н о с т ь ю и о т н о с и т е л ь н о
прост. О п ы т ы со с т а б и л ь н ы м и и з о т о п а м и м е т а л л а т р е б у ю т применения с п е ц и а л ь н ы х х и м и ч е с к и х и л и ф и з и ч е с к и х м е т о д о в ,
в к л ю ч а ю щ и х с л о ж н у ю о б р а б о т к у т к а н е й и выделений. П о э т о м у
часто предпочитают и с с л е д о в а т ь в л и я н и е х е л а н т о в не н а о б м е н
в организме, а на т о к с и ч н о с т ь с т а б и л ь н ы х изотопов м е т а л л о в .
Эффективность воздействия комплексона или других мероп р и я т и й на обмен м е т а л л а м о ж е т б ы т ь
охарактеризована
изменением
величины
депонирования
излучат е л я в т к а н я х (в с р а в н е н и и с к о н т р о л ь н о й г р у п п о й ) , с н и ж е н и е м начального с о д е р ж а н и я , п о в ы ш е н и е м е г о в ы д е л е н и я и з о р г а н и з м а . З а б о й ж и в о т н ы х п р о и з в о д я т в разные с р о к и после п р и м е н е н и я воздействия (от н е с к о л ь к и х ч а с о в
до недели, чаще всего — через один-два д н я ) . В с в я з и с э т и м
в а ж н о знать, о т р а ж а е т с я л и срок, п р о ш е д ш и й с м о м е н т а введен и я к о м п л е к с о н а , на оценке его эффективности. Е с л и д е й с т в и е
к о м п л е к с о н а к р а т к о в р е м е н н о (например, повышенное в ы д е л е н и е
и т т р и я под влияние Э Д Т А д л и т с я не более 24 ч ) , то м о м е н т
исследования не играет роли. Т а к , у к р ы с , к о т о р ы м и н ъ е ц и р о вали Э Д Т А через 10 м и н после в н у т р и в е н н о г о введения 9 1 Y C U ,
з а б и т ы х с п у с т я одни, двое, четверо и л и семь суток, п р о и с х о д и т
п р и м е р н о одинаковое с н и ж е н и е с о д е р ж а н и я и з л у ч а т е л я в о р г а нах по сравнению с к о н т р о л е м :
Дни
1 2
Печень (в % от контроля) .
Почки
Скелет
9
Заказ 89
51
16
18
51
20
23
4
7
48
25
23
42
21
18
129
Е с л и к о м п л е к с о н обладает в ы р а ж е н н ы м последействием, к а к ,
н а п р и м е р , Д Т П А в о т н о ш е н и и радиодерия, то
интервал
м е ж д у п о с т а н о в к о й о п ы т а и з а б о е м ж и в о т н ы х существенно с к а з ы в а е т с я на оценке эффективности, т а к к а к у леченых ж и в о т н ы х и з л у ч а т е л ь в течение м н о г и х дней ускоренно в ы д е л я е т с я
из м я г к и х тканей, в особенности из печени, ежедневно увелич и в а я р а з н и ц у с контролем. Д а н н у ю особенность следует и м е т ь
в в и д у п р и сопоставлении м а т е р и а л о в р а з н ы х исследований.
О г р о м н о е количество работ по действию к о м п л е к с о н о в на
о б м е н р а д и о н у к л и д о в в о р г а н и з м е серьезно з а т р у д н я е т о б ъ е к т и в н ы й отбор тех из них, в к о т о р ы х четче и з л о ж е н ы определенн ы е п о л о ж е н и я . П о э т о м у , п о м и м о о т д е л ь н ы х рисунков, м ы прив о д и м сводные т а б л и ц ы , из к о т о р ы х читатель с м о ж е т получить
д о п о л н и т е л ь н у ю и н ф о р м а ц и ю и сделать свои выводы. Э л е м е н т ы
р а с п о л о ж е н ы по их п р и н а д л е ж н о с т и к с о о т в е т с т в у ю щ и м х и м и ч е с к и м г р у п п а м или р я д а м .
9.1. Г Р У П П А Щ Е Л О Ч Н О З Е М Е Л Ь Н Ы Х
МЕТАЛЛОВ
Стронций. О д и н из наиболее о п а с н ы х в т о к с и к о л о г и ч е с к о м
отношении радионуклидов — 90Sr. В выдержанном
растворе
о с к о л к о в я д р а у р а н а он составляет около 15 % от всех излучателей. Е г о дочерний п р о д у к т 9 0 Y обладает высокой энергией
б е т а - ч а с т и ц (2,2 М э в ) . В е л и ч и н а в с а с ы в а н и я стронция из Ж К Т
( 1 0 — 8 0 %) зависит от возраста, физиологического состояния,
с о с т а в а диеты, т и п а х и м и ч е с к о г о соединения и з л у ч а т е л я и др.
J1. А . Б у л д а к о в (цит. по [22, с. 9 6 ] ) на с о б а к а х показал, что
п е р о р а л ь н о введенный р а д и о с т р о н ц и й появляется в к р о в и через
5 мин, а в л и м ф е — через 10 мин. П о с к о л ь к у он быстро в ы б ы вает из к р о в я н о г о р у с л а , его в ы с о к а я к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и
в течение более 8 ч свидетельствует о том, что стронций всасыв а е т с я постепенно по мере п р о д в и ж е н и я по Ж К Т . Через 15 м и н
п о с л е и н г а л я ц и и аэрозолей 9 0 S r [203] основные количества
и з л у ч а т е л я н а х о д я т с я в голове (46,2 % ) , Ж К Т (32,1 % ) , на
к о ж е ( 6 , 6 3 % ) и в л е г к и х ( 3 , 5 6 % ) - В о внутренних о р г а н а х
к э т о м у времени с о д е р ж и т с я м а л о активности: в скелете 2,1,
в к р о в и 1,4, в печени 0,4, п о ч к а х 0,1, м ы ш ц а х 1,1 %. В д а л ь н е й ш е м с о д е р ж а н и е а к т и в н о с т и в голове падает в результате
з а г л а т ы в а н и я стронция, н а х о д и в ш е г о с я на с л и з и с т ы х о б о л о ч к а х
и к о ж е головы, что приводит к увеличению активности в Ж К Т
к п е р в о м у ч а с у до 53,6 %. И з л е г к и х стронций в с а с ы в а е т с я
б ы с т р о — у ж е через о д и н день в них с о д е р ж и т с я л и ш ь 0,05 %.
П о л н о с т ь ю р е з о р б и р у е т с я он т а к ж е из п о д к о ж н о й и м ы ш е ч н о й
т к а н е й . О к о л о 75 % с т р о н ц и я к р о в и н а х о д и т с я в плазме. Е г о
к о м п л е к с ы с б е л к а м и [158] и а м и н о к и с л о т а м и [153, 606, 793]
м а л о у с т о й ч и в ы . Н а и б о л ь ш и м с р о д с т в о м к нему из б и о л и г а н дов обладает лимонная кислота ( l g К — 2 , 8 5 ) , а основная доля
стронция в плазме крови представлена свободными катионами.
130
И з б и р а т е л ь н о е накопление с т р о н ц и я в к о с т н о й т к а н и
(до
7 0 — 8 0 % от в с о с а в ш е г о с я из Ж К Т и л и от и н к о р п о р и р о в а н н о г о
парентерально) п р о и с х о д и т п у т е м ионного о б м е н а и р а з р у ш е н и я х е л а т н ы х соединений в с п е ц и ф и ч е с к и х у с л о в и я х к о с т н ы х
с т р у к т у р [258]. В о т н о ш е н и и м е х а н и з м а в с а с ы в а н и я с т р о н ц и я
из Ж К Т — п р о с т а я д и ф ф у з и я и л и а к т и в н ы й т р а н с п о р т перен о с ч и к о м — нет единого мнения.
П р о б л е м а п р о ф и л а к т и к и и лечения о т р а в л е н и й р а д и о с т р о н цием и с к л ю ч и т е л ь н о с л о ж н а . В принципе м е р о п р и я т и я свод я т с я к с л е д у ю щ е м у : 1) п р е д о т в р а щ е н и е
резорбции
и з л у ч а т е л я из Ж К Т , а впоследствии — его р е а б с о р б ц и и в Ж К Т
и почках; 2) с н и ж е н и е д е п о н и р о в а н и я в скелете в с о с а в ш е й с я доли; 3) м о б и л и з а ц и я из с к е л е т а и о р г а н и з м а отлож и в ш е г о с я излучателя.
С л е д у е т заметить, что р я д воздействий и средств о б л а д а е т
р а з н о с т о р о н н и м и с в о й с т в а м и . Т а к , д л и т е л ь н о е с о д е р ж а н и е подо п ы т н ы х ж и в о т н ы х на определенном и с к у с с т в е н н о м р а ц и о н е
м о ж е т снизить не только величину р е з о р б ц и и и л и р е а б с о р б ц и и
и з л у ч а т е л я из к и ш е ч н и к а , но и с о р б ц и о н н у ю способность к о с т ной т к а н и и, наконец, т р а н с п о р т н ы х с и с т е м крови. С д р у г о й
с т о р о н ы , п р е ц и п и т а н т ы , сорбенты, не /обладающие в ы с о к о й
избирательностью, с н и ж а ю т в с а с ы в а н и е и излучателя, и необх о д и м ы х о р г а н и з м у х и м и ч е с к и х элементов.
В ц е л я х п р е д о т в р а щ е н и я в с а с ы в а н и я р а д и о с т р о н ц и я из Ж К Т
б ы л и и с п ы т а н ы различные диеты. Р а ц и о н с в ы с о к и м с о д е р ж а нием к а л ь ц и я заметно с н и ж а е т р е з о р б ц и ю стронция, о с о б е н н о
у молодых животных. Сходные результаты получены при уменьш е н н о м потреблении фосфора. П р и м е н е н и е с у л ь ф а т о в н а т р и я ,
магния, о б р а з у ю щ и х о с а д к и со с т р о н ц и е м и, к р о м е того, о б л а д а ю щ и х с л а б и т е л ь н ы м действием, с н и ж а е т п р и м е р н о вдвое
поступление и з л у ч а т е л я в т к а н и . Т а к и е и о н о о б м е н н и к и , к а к
К У - 2 , введенные в ж е л у д о к п р е д в а р и т е л ь н о и л и о д н о в р е м е н н о
с радиостронцием, с н и ж а ю т его в с а с ы в а н и е в 5 — 1 0 раз. Н а и л у ч ш и е р е з у л ь т а т ы д а ю т сорбенты: с м е с ь а к т и в и р о в а н н о г о к а л ь цием сульфата бария с сульфатом натрия или кальция, а т а к ж е
адсобар и п о л и с у р ь м и н [85, 89], п о д а в л я ю щ и е р е з о р б ц и ю в 1 6 —
33 р а з а (табл. 29). Б о л ь ш и е н а д е ж д ы в о з л а г а ю т с я т а к ж е н а
альгинаты (полимеры D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот,
соединенных через г л и к о з и д н ы е 1,4-связи), о б р а з у ю щ и е д о в о л ь но прочные к о м п л е к с ы со с т р о н ц и е м в п р и с у т с т в и и к а л ь ц и я .
А л ь г и н а т н а т р и я и л и к а л ь ц и я , с к о р м л е н н ы й совместно с р а д и о стронцием, с н и ж а е т его в с а с ы в а н и е в 3 — 6 раз, а при п р о ф и л а к т и ч е с к о м п р и м е н е н и и — в 10—20 раз. З д е с ь особенно в а ж н а
и з б и р а т е л ь н о с т ь альгината, вследствие чего д л и т е л ь н ы й его
прием не н а р у ш а е т м и н е р а л ь н ы й о б м е н о р г а н и з м а [61, 8 7 7 ] .
Д р у г о е плохо в с а с ы в а ю щ е е с я к о м п л е к с о о б р а з у ю щ е е в е щ е с т в о —
т е т р а ц и к л и н — слабо влияет на р е з о р б ц и ю с т р о н ц и я из к и ш е ч н и к а [182].
9*
131
Таблица
39
Влияние перорально введенных веществ на величину всасывания
радиостронция из Ж К Т
Вещество
Тетрациклин
Адсобар
Полисурьмин
BaS04+Na2S04
(активированный)
Доза
и сроки применения
Содержание
в скелете,
% от контроля
Ссылка
0,1 ммоль, за 30 мин
0,1 ммоль, одновременно
25 г, через 4—5 мин
4 г
»
4—5 »
10 г
»
4—5 »
Крысы
»
17
54-87
Человек
23
»
7
5
[182]
[182]
[85, 89]
[85, 89]
[85, 89]
0,8 ммоль, через 10 мин
Крысы
7
[42, 100]
»
3
[42, 100]
BaS04+CaS04
(активированный)
Объект
исследования
1,6 ммоль,
)>
»
О т н о с и т е л ь н о в о з м о ж н о с т и п р е д о т в р а щ е н и я в т о р и ч н о г о всас ы в а н и я , т. е. р е а б с о р б ц и и из к и ш е ч н и к а т о г о р а д и о с т р о н ц и я ,
к о т о р ы й п о с т у п а е т из с к е л е т а в п р о ц е с с а х о б м е н а , д а н н ы е прот и в о р е ч и в ы [399, 800, 8 8 1 ] : в о с н о в н о м э ф ф е к т н е з н а ч и т е л е н .
В э т о м н а п р а в л е н и и е д в а л и м о ж н о р а с с ч и т ы в а т ь на у с п е х ввид у того, что в ы д е л е н и е с т р о н ц и я с к а л о м с о с т а в л я е т с л и ш к о м
м а л у ю д о л ю от д е п о н и р о в а н н о г о в к о с т н о й т к а н и . З н а ч и т е л ь н о
больший эффект наблюдается при подавлении реабсорбции в
к а н а л ь ц а х п о ч е к [108].
Б ы л о и с п ы т а н о т а к ж е и з о т о п н о е р а з в е д е н и е , т. е. д о б а в л е ние к р а д и о а к т и в н о м у стронцию в рационе различных количеств
с т а б и л ь н о г о с т р о н ц и я [99, 3 9 9 ] . Э т о з н а ч и т е л ь н о у м е н ь ш а е т
резорбцию излучателя. О д н а к о д а н н ы й способ нельзя использ о в а т ь в течение д л и т е л ь н о г о в р е м е н и , т а к к а к н а с ы щ е н и е к о с т е й
с т р о н ц и е м ведет к с т р о н ц и е в о м у р а х и т у , в н у т р и у т р о б н о й гибел и п о т о м с т в а и л и к о т с т а в а н и ю в росте в ы ж и в ш и х ж и в о т н ы х
[627].
Е щ е с л о ж н е е п р о б л е м а м о б и л и з а ц и и р а д и о с т р о н ц и я из скел е т а . В 1950 г. А . К а ч с с о т р у д н и к а м и у с т а н о в и л , ч т о о д н о в р е м е н н о е и л и р а н н е е п р и м е н е н и е Э Д Т А не у с к о р я е т в ы д е л е н и е
с т р о н ц и я с м о ч о й , а у с и л и в а е т его д е п о н и р о в а н и е в скелете к р ы с .
Т а к о й ж е э ф ф е к т о т м е ч е н и н а л ю д я х [610]. В п р о ч е м , е с т ь
р а б о т ы [866], в к о т о р ы х п о к а з а н о с т а т и с т и ч е с к и д о с т о в е р н о е
усиление выделения и снижение депонирования 90Sr в скелете
после инъекции Ы а 4 Э Д Т А или Ы а 2 С а Э Д Т А .
Д а л е к о не в с е г д а д а н н ы е по в ы д е л е н и ю р а д и о с т р о н ц и я из
о р г а н и з м а с о о т в е т с т в у ю т в е л и ч и н е его о т л о ж е н и я в с к е л е т е
(табл. 30). Повышение выделения стронция с мочой в два и
более раз в ы з ы в а ю т одновременно с ним введенные Д Э Э Т А ,
ДЭСТА,
КЭДТТА
[108], п р и м е н е н н ы е через две
минуты
П Э П А Ф , Г Т Э И А [202] и л и в п е р в ы е п о л ч а с а ц и т р а т н а т р и я
132
а б л и ц а 30
Предотвращение депонирования и ускорение выделения радиостронция из организма
Способ введения
Выделение *
Вещество
радиостронция
вещества
В.б.
п.о.
ГМФ
В.б.
В.б.
Тетрациклин
»
Mgs 2 o 3
MgГMФ
М ё ЭДТА
БгДЭЭТА
СаДЭЭТА
СаДЭЭТА
СаДЭСТА
СаКЭТА
СаДТТА
СаОДТТА
СаТКК
СаДТПА
СаДТПА
Криптанд-222
Тирон
»
»
»
»
»
в.в.
в.б.
в.в.
»
»
»
»
»
в.б.
п.к.
в.в.
»
»
»
»
»
»
В.В.
в.б.
в.в.
»
»
»
»
»
в.б.
п.к.
в.в.
В.б.
»
в.б.
»
БгДЭЭТА
»
»
БгЭДТА
БгЦПДТА
БгТПГА
СаТПГА
»
»
»
»
»
»
Срок применения до и (или)
после радиостронция
Однократная
доза вещества
Ежедневно 42— 1-й дни до 40 мг/кг
и 1—100-й дни после
За 5 дн.
150 »
За 4 »
150 »
375 мкмоль
Совместно
375
»
То же
»
375
»
»
300
»
»
10
»
»
40—50 мг
»
10 мкмоль
»
10
»
»
10
»
»
10
»
»
10
»
»
10
»
»
40—50 мг
»
50 мкмоль
»
180—300 мкмоль
Сразу после
1200
»
То же
800—1660 мкмоль/кг
»
»
»
»
800
800
800
800
»
»
»
»
с мочой
с
калом
1
1
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
Содержание
в скелете, Источник
% от
контроля
—
71
75
67
64
72
50
2,5
—
—
—
—
3,2
2,9
0,9
0,8
0,8
1
—
—
—
3,5
—
76
90
102
82
73
88
99
93
30
89
77
63—73
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
90
70
90
90
[800]
[392]
[392]
[415]
[415]
[415]
[380]
[108]
[177]
[Ю8]
[108]
[108]
[108]
|108]
[108]
[177]
[628]
[568]
[568]
[384, 389,
797]
[566]
[567]
[566]
[566]
О к о н ч а н и е т а б л . 30
Способ введения
радиостронция
вещества
в.в.
п. к.
в. б.
п .к.
в.б.
»
п.к.
в.б.
п.к.
п.о.
в.в.
»
»
»
в. в.
»
»
»
»
»
В.б.
в.в.
в.б.
»
в. в.
»
»
»
в.б.
»
в.в.
в.б.
»
»
»
»
в.в.
в.б.
»
п.к.
В.б.
В.В.
»
В.б.
»
»
в.в.
»
в.б.
п. к.
в.в.
п.б.
п.к.
в.б.
п.к.
Выделение *
Вещество
Срок применения до и (или)
после радиостронция
Тетрациклин
Сразу после
Родизонат
»
СаЦГДТА
Сразу и через 1 ч
»
» 6, 24, 30 ч
NaTKK
Na 2 S 2 0 3
»
»
1—3 дн.
Алюминия
цитрат
»
»
1—6 дн.
ПЭПАФ
Через 2 мин
ПЭИА-3
То же
»
ПЭИА-70
Натрия цитрат
Через 30 мин
»
37 мин
СаДЭЭТА
СаЭДТА
»
1,5 ч, 1 и 2 дн.
»
СаЭДТА
Через 2 ч
Криптанд-222
»
3 ч
СаДЭЭТА
»
СаДЭЭТА
Ежедневно 1 — 10-й дни
Тетрациклин
после
»
То же
»
СаДЭЭТА
СаЭДТА
То же
»
»
»
»
Триметафосфат
СаЭДТА
»
Через 7 дней
Ежедневно 8—13-й дни
То же
»
Ежедневно 15—20-й дни
То же
»
Ежедневно 21—32-й дни
»
31—36-й дни
Однократная
доза вещества
30 МГ
5 »
40 »
34 мг/кг
100 мкмоль
1000
»
20
»
20
»
20
»
?
10
»
500 мг
500 »
20 »
10
мкмоль
100
»
30 мг
100
150
100
500
500
500
500
500
500
40
500
Выделение выражено через отношение подопытной и контрольной групп.
мг/кг
»
мкмоль
мг
»
»
»
»
»
»
»
с мочой
1
•—
1,7
1,8
с
калом
—
—
—
—
—
—
3
2,7
2,4
2,4
2,3
1,5
1
1,3
—
—
—
—
—
—
0,7
1,5
•—
•—
—
144
85
58
—
—
—
—
100
—
—
—
—
1,8
100
100
100
72
66
57
64
74
72
—
—
•—
Содержание
в скелете, Источник
% от
контроля
95
116
—
—
—
—
—
—
108
94
78
80
79
64
87
62
—
—
—
—
—
—
•—
_
—
—
—
—
[799]
[881]
[188[
[540, 650]
[651]
[872]
[202]
[202]
[202]
[761]
[108]
[176]
[176]
[318]
[Ю8]
[108]
[799]
[392]
[392]
[108]
[176]
[176]
[176]
[176]
[176]
[176]
[245]
[176]
[58, 108, 395, 399, 541, 650, 761, 866]. П о степени с н и ж е н и я
д е п о н и р о в а н и я и з л у ч а т е л я в скелете н а и б о л ь ш и й э ф ф е к т из
всех солей л и м о н н о й к и с л о т ы д а л ц и т р а т а л ю м и н и я [872].
О д н о в р е м я в о з л а г а л и с ь н а д е ж д ы на поли-, м е т а ф о с ф а т и
Г М Ф [47, 48, 150, 207, 210, 231, 245, 377]. М н о г и е из них и г р а ю т
в а ж н у ю роль в о р г а н и з м е [137], п о д в е р ж е н ы м е т а б о л и ч е с к и м
превращениям и в эффективных дозах токсичны. Наименее токс и ч н ы й из них, триметафосфат, и н ъ е ц и р у е м ы й е ж е д н е в н о с
21-х по 32-е с у т к и после в н у т р и в е н н о г о введения 9 0 Sr, с н и з и л
его с о д е р ж а н и е в скелете с 33,5 до 29,2 % [199, 2 4 5 ] .
Д а н н ы е о в л и я н и и т е т р а ц и к л и н а п р о т и в о р е ч и в ы [182, 392,
650, 799]. Д е й с т в и е т е т р а ц и к л и н а о б у с л о в л е н о не х е л а т и р о в а нием и м о б и л и з а ц и е й с т р о н ц и я из скелета, а н а р у ш е н и е м м е х а н и з м а его д е п о н и р о в а н и я вследствие в з а и м о д е й с т в и я а н т и б и о т и к а с поверхностью костной т к а н и [392, 399].
П р и ч и н ы низкой эффективности комплексонов в отношении
с т р о н ц и я известны. П о э т о м у особое в н и м а н и е п р и в л е к л и р а б о ты, в к о т о р ы х и с п о л ь з о в а л и м а к р о б и ц и к л и ч е с к о е с о е д и н е н и е
криптанд-222, о б р а з у ю щ е е со с т р о н ц и е м значительно
более
стойкие х е л а т ы ( / С = 10 8 ), чем с к а л ь ц и е м (/С = 10 4 ' 4 ). П р и и х
совместной п о д к о ж н о й и н ъ е к ц и и выделение 8 5 S r с м о ч о й к р ы с ы
в течение т р е х с у т о к составило о к о л о 7 0 % , т о г д а к а к у к о н т р о л ь н ы х ж и в о т н ы х — т о л ь к о 2 0 % [628]. П р и с о в м е с т н о м в н у т р и б р ю ш и н н о м введении депонирование р а д и о с т р о н ц и я в с к е л е т е
с н и ж а е т с я вдвое [106]. В н у т р и б р ю ш и н н ы е и н ъ е к ц и и по 20 м г
на к р ы с у э т о г о п р е п а р а т а через п о л ч а с а и еще д в а - т р и р а з а
в период с п е р в ы х по девятые с у т к и после в н у т р и в е н н о г о введен и я 8 5 S r с н и з и л и с о д е р ж а н и е и з л у ч а т е л я в скелете до 5 8 — 6 2 %
от к о н т р о л я [318], причем б ы л о выяснено, что э ф ф е к т и в н а т о л ь ко первая и н ъ е к ц и я препарата. У ж е через д в а ч а с а к р и п т а н д
значительно слабее влияет на д е п о н и р о в а н и е с т р о н ц и я (81 %
от к о н т р о л я ) , а через четыре ч а с а его э ф ф е к т едва з а м е т е н
( 9 0 % ) - О т с ю д а авторы з а к л ю ч а ю т , что к р и п т а н д у д а л я е т
т о л ь к о ц и р к у л и р у ю щ и й в к р о в и излучатель.
К р а у н - э ф и р ы о б р а з у ю т стойкие х е л а т ы с о д н о в а л е н т н ы м и
к а т и о н а м и щ е л о ч н о й г р у п п ы , в особенности с к а л и е м
[154].
С х о д н ы е с н и м и по с т р о е н и ю а н т и б и о т и к и с п о с о б н ы в с т р а и ваться в клеточную мембрану. Е с л и бы удалось изменить их
ц и к л и ч е с к у ю с т р у к т у р у , ч т о б ы сделать ее и з б и р а т е л ь н о й к с т р о н цию, э т и соединения м о г л и б ы п р е д с т а в л я т ь интерес в д а н н о й
области.
В п о и с к а х р е ш е н и я «стронциевой» п р о б л е м ы б ы л и и с п р о б о в а н ы и д р у г и е п р и н ц и п ы воздействия: 1) подавление к а л ь ц и н а ц и и к о с т н о й т к а н и пиро- и п о л и ф о с ф а т а м и , ф т о р и д а м и , фторацетатом; 2) с т и м у л я ц и я д е к а л ь ц и н а ц и и и р е з о р б ц и и к о с т и
г о р м о н о м п а р а щ и т о в и д н ы х желез, в и т а м и н о м А , я н т а р н о й кислотой, х л о р и с т ы м а м м о н и е м , р е с п и р а т о р н ы м ацидозом; 3)' подавление р е а б с о р б ц и и в почечных к а н а л ь ц а х р т у т н ы м и д и у р е 135
I'
т и к а м и , с а л и ц и л о в о й кислотой; 4) воздействие на к л е т о ч н у ю
п р о н и ц а е м о с т ь г и а л у р о н и д а з о й . В о всех с л у ч а я х получены отр и ц а т е л ь н ы е р е з у л ь т а т ы [800, 8 0 1 ] . Е д и н с т в е н н ы м э ф ф е к т и в н ы м
м е т о д о м , п о в ы ш а ю щ и м в 17 раз выделение р а д и о с т р о н ц и я с
м о ч о й , о к а з а л о с ь подавление п а с с и в н о й р е а б с о р б ц и и излучател я в почечных к а н а л ь ц а х п р и п о м о щ и с у л ь ф а т н о г о осмотичес к о г о д и у р е з а [108].
П а р а т и р е о и д н ы й гормон, а т а к ж е в ы с о к и е д о з ы в и т а м и н а А ,
и г р а ю щ и е в а ж н у ю роль в к о с т н о м обмене к а л ь ц и я , практичес к и не в л и я ю т на о б м е н с т р о н ц и я [437, 801, 822, 866]. Л и ш ь
д л и т е л ь н о е отсроченное применение п а р а т г о р м о н а вызывает едв а заметное ( 3 % - н о е ) с н и ж е н и е с о д е р ж а н и я р а д и о с т р о н ц и я в
с к е л е т е к р ы с ы [822]. К а ч [399] считает, что этот г о р м о н
м о б и л и з у е т с т р о н ц и й и к а л ь ц и й т о л ь к о из тех у ч а с т к о в кости,
к о т о р ы е непосредственно не к о н т а к т и р у ю т с л е г к о о б м е н и в а ю щ и м с я п у л о м м е т а л л о в . Н е з н а ч и т е л ь н о у с и л и в а е т выделение
и з л у ч а т е л я и к о р т и з о н [437]. К а л ь ц и т о н и н , п о д а в л я ю щ и й рез о р б ц и ю кости, п р и д л и т е л ь н о м введении о к а з ы в а е т воздействие
н а с о д е р ж а н и е с т р о н ц и я т о л ь к о у пациентов с высокой скор о с т ь ю костного о б м е н а [298]. П а р а т и р е о к р и н и к а м п о л о н не
у с и л и в а ю т воздействие ц и т р а т а на поведение р а д и о с т р о н ц и я
1261].
Т а к и м образом, «стронциевая» п р о б л е м а д а л е к а от своего
р е ш е н и я . В . С . Б а л а б у х а и Г . Е . Ф р а д к и н [22] считают, что
п о к а мало внимания уделяется физиологическому направлению
и с с л е д о в а н и й , в к л ю ч а ю щ е м у воздействия на н е й р о г у м о р а л ь н ы е
м е х а н и з м ы р е г у л я ц и и м и н е р а л ь н о г о обмена. В м е с т е с тем след у е т у ч и т ы в а т ь , что значительное изменение гомеостаза орган и з м а чревато у г р о ж а ю щ и м и здоровью н а р у ш е н и я м и метабол и з м а и ф у н к ц и й органов.
С е й ч а с т р у д н о с к а з а т ь , имеет л и п е р с п е к т и в ы поиск нов ы х к о м п л е к с о о б р а з у ю щ и х веществ, если ф о с ф а т ы и к р и п т а т ы ,
п р е д п о ч и т а ю щ и е S r перед С а , д а л и не с л и ш к о м о б н а д е ж и в а ю щ и е р е з у л ь т а т ы . У о с т а л ь н ы х известных веществ о т р и ц а т е л ь н о е значение ^Свыт с л и ш к о м велико, причем оно увеличивается
с р о с т о м /СсаА- В м е с т е с тем не л и ш н е н а п о м н и т ь , что д о ч е р н и м п р о д у к т о м 9 0 S r я в л я е т с я 9 0 Y, к о т о р ы й достаточно х о р о ш о
м о б и л и з у е т с я из т к а н е й к о м п л е к с о н а м и .
Б а р и й . П о д о б н о стронцию, д л я 1 4 0 Ва х а р а к т е р е н б ы с т р ы й
к л и р е н с крови, в ы с о к о е н а к о п л е н и е в скелете — около 65 % у ж е
через 6 ч после его в н у т р и в е н н о г о введения. В первые четыре
д н я выделение с к а л о м достигает 2 5 — 3 0 % , с мочой 10%- И з
к и ш е ч н и к а в с а с ы в а е т с я в з а в и с и м о с т и от возраста 1 0 — 4 0 % '
Н о и м е ю т с я и р а з л и ч и я . Е с т е с т в е н н а я м о б и л и з а ц и я б а р и я из
с к е л е т а (7\/ 2 = 2 мес) п р о и с х о д и т быстрее, чем стронция; перер а с п р е д е л е н и е его м е ж д у э п и ф и з о м и д и а ф и з о м протекает т а к ж е быстрее ( п р и м е р н о 2 д н я ) , чем с т р о н ц и я (около 2 мес) [146].
Ц и т р а т натрия, гепарин, Э Д Т А , и н ъ е ц и р о в а н н ы е через о д н у
136
м и н у т у после в н у т р и б р ю ш и н н о г о введения 1 4 0 ВаС1 2 , не п о в л и я л и
на поведение и з л у ч а т е л я
[146]. С л а б о е влияние
оказывали
Д Т П А , Д Э Э Т А ; в 2 , 5 — 3 р а з а п о в ы ш а л выделение б а р и я с м о чой о с м о т и ч е с к и й с у л ь ф а т н ы й д и у р е з и л и и н ъ е к ц и я с у л ь ф а т а
н а т р и я [70, 109]. В о д н а я с у с п е н з и я сернокислого б а р и я в 12 р а з
у м е н ь ш а л а в с а с ы в а н и е и з л у ч а т е л я из к и ш е ч н и к а [146].
Р а д и й . В связи с ш и р о к и м и с п о л ь з о в а н и е м р а д и я в м е д и цине и технике в ы п о л н е н о м н о г о и с с л е д о в а н и й по о б м е н у и
д е й с т в и ю этого излучателя, но м а л о к о л и ч е с т в е н н ы х д а н н ы х ,
о т р а ж а ю щ и х д и н а м и к у его поведения в о р г а н и з м е . Ю . И . М о скалев в ряде работ приводит с л е д у ю щ и е д а н н ы е : в н у т р и в е н н о
введенный изотоп р а д и я ( т о р и й - Х ) д е п о н и р у е т с я в п о в ы ш е н н ы х
к о н ц е н т р а ц и я х в п о ч к а х (3,45 % от введенного в 1 г с ы р о й
т к а н и ) , эпифизе и м е т а ф и з е к о с т и (2,41 %), п о д ч е л ю с т н о й с л ю н ной железе ( 2 , 0 2 % ) , щ и т о в и д н о й ж е л е з е ( 1 , 7 4 % ) , д и а ф и з е
кости ( 1 , 4 2 % ) , ж е л е з и с т о й ч а с т и с л и з и с т о й ж е л у д к а ( 1 , 4 2 % )
и в слизистой т о н к о г о к и ш е ч н и к а (1 % ) . У м о л о д ы х к р ы с и з л у чатель больше з а д е р ж и в а е т с я в костях; взрослые ж и в о т н ы е более интенсивно в ы д е л я ю т р а д и й с мочой. В с а с ы в а н и е из м ы ш е ч ного депо происходит б ы с т р о (в течение одного ч а с а более 60 %)»
особенно у р а с т у щ и х ж и в о т н ы х .
П о с к о л ь к у к о м п л е к с о н ы не в л и я ю т на поведение р а д и я , н а и более п е р с п е к т и в н ы средства, с н и ж а ю щ и е в с а с ы в а н и е и з л у ч а т е л я из к и ш е ч н и к а . А л ь г и н а т н а т р и я с в я з ы в а е т и з б и р а т е л ь н о
р а д и й в ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н о м тракте; п р и м е н е н н ы й з а д в а
ч а с а до отравления, о н с н и ж а е т в 100 раз п о с т у п л е н и е и з л у ч а т е л я в о р г а н и з м ; м е н ь ш и й и н т е р в а л (0,5—1 ч) д а е т м е н е е
в ы р а ж е н н ы й эффект, но д а ж е п р и м е н е н н ы й через д в а ч а с а
после о т р а в л е н и я а л ь г и н а т п о д а в л я е т р е з о р б ц и ю р а д и я
с
47 до 27 % [877]. Э т о объясняется, во-первых, с в я з ы в а н и е м
д о л и радия, з а д е р ж а н н о й э п и т е л и а л ь н ы м и к л е т к а м и с л и з и с т о й
к и ш е ч н и к а , во-вторых, п р е д о т в р а щ е н и е м повторного в с а с ы в а н и я
радия, в ы ш е д ш е г о в просвет к и ш е ч н и к а с п и щ е в а р и т е л ь н ы м
с о к о м и через к и ш е ч н у ю стенку.
Н е следует забывать, что о д н и м из д о ч е р н и х п р о д у к т о в
224
R a я в л я е т с я 2 1 2 РЬ. Э т о делает в о з м о ж н ы м и с п о л ь з о в а н и е к о м плексонов к а к д л я у д а л е н и я дочернего и з л у ч а т е л я , т а к и в
д и а г н о с т и ч е с к и х ц е л я х [629].
Т а к и м образом, д л я г р у п п ы щ е л о ч н о з е м е л ь н ы х
металлов
п о к а не найдены вещества, способные в з а м е т н о й степени м о б и л и з о в а т ь д е п о н и р о в а н н ы й в т к а н я х излучатель, п о э т о м у единс т в е н н ы й э ф ф е к т и в н ы й способ — своевременное п р е д о т в р а щ е н и е
их в с а с ы в а н и я из к и ш е ч н и к а . Н а д о у ч и т ы в а т ь , что д а ж е т а к и е
относительно и з б и р а т е л ь н ы е п р е п а р а т ы , к а к альгинат, а д с о б а р ,
м о г у т влиять на р е з о р б ц и ю б и о л о г и ч е с к и в а ж н ы х к а т и о н о в — •
железа, цинка, меди, к а л ь ц и я , м а г н и я .
Бериллий. Х и м и я растворов бериллия подробно рассмотрена
в р а б о т а х [18, 112]. А т о м б е р и л л и я имеет м е т а л л и ч е с к и й р а д и у с
138
о
о
€ , 8 9 А и и о н н ы й радиус 0,31 А , что значительно отличает его
ют остальных (щелочноземельных) элементов II г р у п п ы периоди-ческой системы: Ве 2 + образует преимущественно ковалентные связи, тогда к а к остальные элементы — только ионные. Б е р и л л и й
.легко дает оксо- и гидроксокомплексы: в разбавленных раствор а х (ниже 0,05 моль) основными частицами являются [Ве(ОН)] 3 +
а п р и сильном разведении существует в виде ионов B e 2 O H 3 f - и
В е ( О Н ) 2 . П р и образовании комплексов отдает предпочтение кислородсодержащим органическим соединениям. В нейтральной среде
его комплексные и о н ы обычно протонированы и л и гидроксилиров а н ы — В е Н „ А и л и В е ( О Н ) А . Поэтому константы устойчивости
н о р м а л ь н ы х хелатов В е У Д А (10 1 0 - 3 6 ) и В е Э Д Т А ( 1 0 9 ' 2 ) не отраж а ю т и х и с т и н н у ю прочность в биологических жидкостях. Н а и более стойкие нормальные хелаты образуются с салициловой и
сульфосалициловой кислотами ( / С м а > Ю п ; / С м а 2 > 1020).
В п р о и з в о д с т в е н н ы х у с л о в и я х б е р и л л и й попадает в о р г а н и з м
в о с н о в н о м через д ы х а т е л ь н ы е пути; из к и ш е ч н и к а в с а с ы в а е т с я
незначительно. В ы з ы в а е т т я ж е л о е заболевание с в ы р а ж е н н ы м
п о р а ж е н и е м легочной т к а н и ( б е р и л л и о з ) . Биологические исслед о в а н и я п о к а з а л и , что у с к о р и т ь выделение б е р и л л и я из орган и з м а трудно. Д ж . Ш у б е р т с с о т р у д н и к а м и в разные г о д ы
у с т а н о в и л и , что Э Д Т А и Д Т П А неэффективны, т о г д а к а к цитр а т н а т р и я или ц и р к о н и я , и н ъ е ц и р о в а н н ы е д а ж е через д в а ч а с а
после введения 7 ВеС1 2 , п о в ы ш а ю т выделение и з л у ч а т е л я с моч о й с 30 до 4 7 — 5 0 %, с л е г к а с н и ж а я с о д е р ж а н и е в кале (с 10
д о 6 % ) ; о к а з ы в а е т воздействие т а к ж е а у р и н т р и к а р б о н о в а я кисл о т а . О д н а к о э т и в е щ е с т в а с а м и по себе т о к с и ч н ы в эффективн ы х д о з а х . О. Г. А р х и п о в о й п о к а з а н о [7, 12, 18], что аминоалкилполифосфоновые кислоты (АМФК.)
[12, 18, 96, 700, 769J
н а и б о л е е п е р с п е к т и в н ы в борьбе с бериллиозом. Т а к , при отравлении мышей и крыс абсолютно летальными дозами хлорида
и л и с у л ь ф а т а б е р и л л и я [12, 18] не о к а з а л и з а щ и т н о г о действ и я ц и т р а т и с а л и ц и л а т натрия, а у р и н т р и к а р б о н о в а я к и с л о т а ,
Д Т П А , Д Э Э Т А . Н а и б о л е е э ф ф е к т и в н ы м о к а з а л с я аналог Д Т П А ,
с о д е р ж а щ и й пять м е т и л ф о с ф о н о в ы х г р у п п ( Д Т П Ф , см. табл. 3 ) :
и н ъ е ц и р о в а н н ы й в дозе 500 м г / к г в н у т р и б р ю ш и н н о вслед за
б е р и л л и е м он д а л 1 0 0 % - н у ю з а щ и т у ; существенное с н и ж е н и е
е г о д о з ы (до 150 м г / к г ) м а л о с к а з а л о с ь на э ф ф е к т и в н о с т и (95 %
з а щ и т ы ) . Д р у г и е вещества о т н о с и л и с ь к бисизопропилфосфонов ы м производным:
СН3
СН3
I
I
Ф—С—HN—a—NH—С—Ф
I
I
сн3
сн3
Здесь
Ф — фосфоновая
группа;
а= СН2 — СН2
(фосфицин,
ЭДДИФ); a=(CH2)2-NH-(CH2)2
(ДТДИФ, ДТИФ); а =
.138
= (СН2)2-0-(СН2)2
(ДЭЭДИФ,
ОБИФ);
a=(CH2)2-S—
— (СН2)2 ( Д Э С Д И Ф , Т Б И Ф ) .
И з них п о л н у ю з а щ и т у обеспечил Д Т Д И Ф ( Д Т И Ф ) в д о з е
500 мг/кг, а п р и вдвое м е н ь ш е й дозе в ы ж и л о 90 % к р ы с ; нес к о л ь к о слабее з а щ и щ а л и Э Д Д И Ф (фосфицин) и Д Э Э Д И Ф
( О Б И Ф ) — 90 % к р ы с в ы ж и в а л о при дозе веществ в 500 м г / к г .
И з э т о й серии резко в ы п а д а е т Д Э С Д И Ф
(20 % в ы ж и в ш и х
крыс).
Для
перечисленных
комплексонов
известны
следующие
КСаА:
ДТИФ
106-7 — 107-1, Д Э Э Д И Ф
Ю5-6,
ДЭСДИФ<103,
Э Д Д И Ф - с Ю 2 , Д Т Д И Ф < 1 0 ; константы устойчивости дипротон и р о в а н н ы х х е л а т о в Ве 2 + с э т и м и л и г а н д а м и н е с к о л ь к о в ы ш е
107. В связи с э т и м в о з н и к а ю т вопросы: 1) что определяет и з б и рательность именно фосфоновых, в отличие от а ц е т а т н ы х , г р у п п
к б е р и л л и ю по с р а в н е н и ю с к а л ь ц и е м , е с л и у тех и д р у г и х к о м плексонов д о н о р а м и электронов я в л я ю т с я а т о м ы к и с л о р о д а ;
2) чем о б ъ я с н и т ь в ы с о к у ю эффективность Д Т И Ф п р и м а л о й
константе вытеснения к а л ь ц и я б е р и л л и е м ? В х и м и ч е с к о й л и т е ратуре [66,769] у к а з ы в а е т с я на отсутствие к о о р д и н а ц и о н н ы х
связей Ве 2 + с а т о м о м азота, а т а к ж е с а ц е т а т н ы м и г р у п п а м и ,
если л и г а н д с о д е р ж и т одновременно и м е т и л ф о с ф о н о в ы е г р у п п ы ,
с к о т о р ы м и к о о р д и н и р у е т бериллий. Н о к а к т о г д а о б ъ я с н и т ь ,
что Э Д У Ф , и м е ю щ и й две фосфоновые и две ацетатные г р у п п ы
(см. табл. 3), п р а к т и ч е с к и не з а щ и щ а е т ж и в о т н ы х от о т р а в л е н и я
б е р и л л и е м [12]. У с т а н о в л е н а т а к ж е в о з м о ж н о с т ь о б р а з о в а н и я
гетеронуклеарных
к о м п л е к с о в B e — А — М , где в к а ч е с т в е
М
в ы с т у п а ю т э л е м е н т ы первой переходной г р у п п ы : м а р г а н е ц , ж е лезо, кобальт, никель, медь, цинк.
М о ж н о п р е д п о л о ж и т ь , что более высокое, чем у Са 2 +, о т н о шение з а р я д а к р а д и у с у у Ве 2 + , его в ы р а ж е н н а я т е н д е н ц и я
к о б р а з о в а н и ю к о в а л е н т н ы х связей, н а р я д у с в ы с о к и м о т р и ц а т е л ь н ы м з а р я д о м фосфоновой г р у п п ы и ее п р о с т р а н с т в е н н о й
с т р у к т у р о й в целом, в к л ю ч а я и а т о м Р , с о з д а ю т о с о б ы е п р е имущества для образования цикла с участием бериллия. Н е
исключено о б р а з о в а н и е г е т е р о н у к л е а р н о г о к о м п л е к с а б е р и л л и я ,
в к о т о р о м в т о р ы м к а т и о н о м в ы с т у п а е т Са 2 +, и, т а к и м о б р а з о м ,
о б а к а т и о н а перестают быть к о н к у р е н т а м и (в э т о м с л у ч а е о т н о шение Квел/КсаА
теряет с м ы с л ) . Н а к о н е ц , очевидно в з а и м н о е
влияние ф о с ф о н о в ы х и а ц е т а т н ы х г р у п п и р о в о к . В и з в е с т н ы х
н а м с т р у к т у р а х к о м п л е к с о н о в они о к а з ы в а ю т д р у г н а д р у г а ,
п о ж а л у й , отрицательное воздействие. В о з м о ж н о , что п р и и н о м
пространственном расположении удастся использовать специф и к у к а ж д о й из них.
В принципе антидотное действие к а к о г о - л и б о в е щ е с т в а м о ж е т о г р а н и ч и в а т ь с я с в я з ы в а н и е м катионов т о к с и ч е с к о г о м е т а л л а , чем б л о к и р у е т с я его б и о л о г и ч е с к а я активность. Э т о о д н а
из сторон д е й с т в и я т а к ж е и к о м п л е к с о н о в ; о с н о в н а я ж е с о с т о и т
в выведении т о к с и ч е с к о г о агента из о р г а н и з м а . В связи с э т и м
139
и н т е р е с н о сопоставить, имеется л и с о о т в е т с т в и е
между
з а щ и т н ы м э ф ф е к т о м р а з н ы х А М Ф К и их способностью предо т в р а щ а т ь депонирование и л и у с к о р я т ь м о б и л и з а ц и ю б е р и л л и я
из т к а н е й . В р а б о т а х [7, 18] показано, что А М Ф К , инъециров а н н ы е в н у т р и б р ю ш и н н о через 10 м и н после введения 7 ВсС1 2 ,
з н а ч и т е л ь н о с н и ж а ю т его з а д е р ж к у в о р г а н и з м е в течение перв ы х с у т о к : Д Т П Ф — до 23 % от к о н т р о л я (т. е. в 4,5 р а з а ) ,
о с т а л ь н ы е — д о 5 0 % . Следовательно, по и н т е г р а л ь н о м у вывед е н и ю Д Т П Ф четко о т л и ч а л с я от о с т а л ь н ы х веществ, а с друг о й стороны, не в ы я в л е н а п р и ч и н а м а л о г о з а щ и т н о г о действия
Д Э С Д И Ф . П о э т о м у а в т о р ы р а б о т ы [18] с о п о с т а в и л и декорпор и р у ю щ и й эффект А М Ф К на о р г а н н о м уровне: все вещества
п р и м е р н о в р а в н о й мере с н и з и л и к о н ц е н т р а ц и ю б е р и л л и я в печени, почках, селезенке — до 2 0 — 3 5 % от контроля. Р а з л и ч и я
и м е л и место по скелету: Д Т П Ф с н и з и л к о н ц е н т р а ц и ю излучат е л я вдвое, р а в н ы й с н и м по з а щ и т е Д Т Д И Ф — до 66 %, а след у ю щ а я по а н т и д о т н о м у э ф ф е к т у пара, Д Э Э Д И Ф и Э Д Д И Ф ,
д о 81 и 97 % соответственно. В то ж е в р е м я с л а б ы й антидот —
Д Э С Д И Ф — в к л и н и л с я м е ж д у н и м и ( 8 6 % ) - Т а к и м образом,
с о о т в е т с т в и е м е ж д у з а щ и т н ы м э ф ф е к т о м и степенью вывед е н и я т о к с и ч е с к о г о м е т а л л а из о р г а н и з м а п р о я в и л о с ь н е с л и ш к о м ч е т к о : и л и д л я этого н у ж е н более о б ш и р н ы й материал,
и л и в о о б щ е т а к о е соответствие м о ж н о о ж и д а т ь л и ш ь в о б щ и х
ч е р т а х . Т о г д а истинные п р и ч и н ы антидотного действия, к а к у ж е
б ы л о с к а з а н о , з а к л ю ч а ю т с я не только в д е к о р п о р а ц и и .
П р е и м у щ е с т в о А М Ф К состоит в том, что они не в ы з ы в а ю т
г и п о к а л ь ц и е м и и из-за м а л о й стойкости их к а л ь ц и е в ы х хелатов,
п о э т о м у м о г у т и с п о л ь з о в а т ь с я в натриевой форме.
9.2. П Е Р В Ы Й
РЯД ПЕРЕХОДНЫХ
ЭЛЕМЕНТОВ
Х р о м . П р и п р о ф е с с и о н а л ь н о м контакте, в д ы х а н и и пыли х р о м
в ы з ы в а е т т я ж е л о е п о р а ж е н и е к о ж н ы х покровов, л е г к и х , д р у г и х
о р г а н о в . Ш е с т и в а л е н т н ы й х р о м в с а с ы в а е т с я на 1 5 — 2 0 % из
Ж К Т , т р е х в а л е н т н ы й — менее 0,5 %. В к р о в и С г 6 + прочно фикс и р у е т с я э р и т р о ц и т а м и , с в я з а н г е м о г л о б и н о м , Сг 3 + почти не
проникает в эритроциты, ассоциирован в основном с белками
п л а з м ы ; о т н о ш е н и е к о н ц е н т р а ц и й э р и т р о ц и т ы / п л а з м а д л я Сг 6 +
и Сг 3 + р а в н о соответственно 100 и 0,01 [122]. П о д р у г и м данн ы м [59], Сг 6 + распределен поровну м е ж д у ф о р м е н н ы м и элем е н т а м и и плазмой. Характер
распределения
внутривенно
в в е д е н н о г о Сг 3 + по т к а н я м и его в ы д е л е н и я из о р г а н и з м а зависит, к а к и д р у г и х г и д р о л и з у ю щ и х с я м е т а л л о в , от весовой дозы:
с ее у в е л и ч е н и е м возрастает д е п о н и р о в а н и е м е т а л л а в печени
с 4 до 50 % и с н и ж а е т с я в скелете с 14 до 5 %; выделение с моч о й и к а л о м падает с 43 и 5 до 12 и 1 % [222]. П о с л е ежедневн ы х в н у т р и б р ю ш и н н ы х и н ъ е к ц и й Сг 3 + м ы ш а м в течение четырех
недель н а й д е н ы с л е д у ю щ и е к о н ц е н т р а ц и и : почки и г о н а д ы —
J 40
\
по 1,83, печень — 1 , 4 6 , мозг — 0 , 7 4 % от введенного н а 1 г
т к а н и [845].
Э к с п е р и м е н т а л ь н ы х и к л и н и ч е с к и х работ по п р и м е н е н и ю
к о м п л е к с о н о в при о т р а в л е н и и х р о м о м мало. У с т а н о в л е н о [184],
что мазь, с о д е р ж а щ а я Э Д Т А и в качестве в о с с т а н о в и т е л я аскорб и н о в у ю кислоту, з а щ и щ а е т в з а в о д с к и х у с л о в и я х к о ж н ы е пок р о в ы от з а г р я з н е н и я х р о м о м . В о п ы т а х на ж и в о т н ы х [845]
м н о г о к р а т н ы м и и н ъ е к ц и я м и С а Э Д Т А у д а л о с ь с н и з и т ь содерж а н и е х р о м а в м я г к и х т к а н я х л и ш ь в 2 — 3 раза, а С а Д Т П А
д а л еще м е н ь ш и й эффект. В ц е л о м полученные р е з у л ь т а т ы не
о б н а д е ж и в а ю т . Э т о и неудивительно, т а к к а к Э Д Т А не в з а и м о д е й с т в у е т с С г 2 0 | ~ в щ е л о ч н о й среде [184], а р е а к ц и я с С г 3 +
протекает медленно, ступенчато [511]. П р и э т о м о б р а з у ю т с я
т а к н а з ы в а е м ы е «робюст»-хелаты, которые, со своей с т о р о н ы ,
и н е р т н ы и с т о й к и в у с л о в и я х о р г а н и з м а . Э т о позволяет и с п о л ь з о в а т ь их в д и а г н о с т и ч е с к и х ц е л я х [136, 355, 444, 782, 823, 8 7 4 ] .
М а р г а н е ц . О д и н из в а ж н е й ш и х м и к р о э л е м е н т о в , п р и н и м а ю щ и й у ч а с т и е во м н о г и х ф е р м е н т н ы х с и с т е м а х [57, 256]. С о д е р ж а н и е его в о р г а н и з м е человека составляет 12—20, в м ы ш ц а х
2 — 5 , в г о л о в н о м м о з г у 0,34, в печени 0,28 мг, к о н ц е н т р а ц и я
в к р о в и 0,7—1,5 м к м о л ь . В п л а з м е он с в я з а н т р а н с ф е р р и н о м ,
в э р и т р о ц и т а х — п о р ф и р и н о м . С у т о ч н о е выделение у ч е л о в е к а
с м о ч о й составляет 1 — 3 0 м к г , с к а л о м 5 — 1 0 мг. Х а р а к т е р н о
"быстрое исчезновение его из к р о в и [8, 609]. У с в а р щ и к о в ,
работающих с электродами, с о д е р ж а щ и м и марганец, концентрац и я м е т а л л а в к р о в и п о в ы ш е н а в 5,5 и в моче в 10 р а з [23].
У к р ы с п р и о б ы ч н о м п и т а н и и в суточной моче о п р е д е л я ю т
2,8—4,1 м к г , а в первые д н и г о л о д а н и я — 1,5 м к г [630]; пос к о л ь к у к а л на с о д е р ж а н и е м а р г а н ц а не исследовали, автор
с у д и т о его количестве по с о о т н о ш е н и ю к а л / м о ч а в о п ы т а х с
н е в е с о м ы м 5 4 МпС1 2 . О д н а к о это соотношение д а л е к о не с х о д н о
у разных экспериментаторов. Так, д а ж е при одном и том ж е
способе и н к о р п о р а ц и и — в н у т р и в е н н о м — оно в а р ь и р у е т з а первые 24 ч от 29 [221] до 50 [571], за второй день — от 225 [571]
д о 533 [630]. Д о б а в л е н и е с т а б и л ь н о г о изотопа з н а ч и т е л ь н о увел и ч и в а е т э к с к р е ц и ю через к и ш е ч н и к [571], а следовательно,
и у к а з а н н о е отношение. П р и д р у г и х п у т я х и н к о р п о р а ц и и соотношение к а л / м о ч а в первые 24 ч составляет [4, 8, 10, 11]: п р и
п е р о р а л ь н о м — 250, и н т р а т р а х е а л ь н о м — 100,
внутрибрюшинн о м — 24; в с л е д у ю щ и е д н и соотношение менялось. С у ч е т о м
с к а з а н н о г о нельзя считать п р а в о м е р н ы м и с п о л ь з о в а н н ы й в р а б о т е [630] пересчет.
В с а с ы в а н и е м а р г а н ц а из Ж К Т в о п ы т а х на ж и в о т н ы х з а в и с и т от весовой д о з ы и к о л е б л е т с я от д о л е й процента п р и в ы с о к о м с о д е р ж а н и и м е т а л л а в рационе до 50 % п р и н е в е с о м ы х
количествах.
В первые с у т к и после в н у т р и в е н н о й и н ъ е к ц и и 5 4 М п С 1 2 с а м к а м к р ы с в о с ь м и м е с я ч н о г о в о з р а с т а [221] в печени д е п о н и р у 141
Таблица
31
Содержание
64
Подкожно
Биосубстрат
Внутрибрюшннно
Интратрахеально
Внутривенно
Перорально
Мп в органах и выделениях крыс, % от введенного
4
4
5
Время после введения, дни
1
2
3
4
13
Печень
Почки
Скелет
Мягкие ткани . .
Мышцы
Поджелудочная
железа
. . .
Моча
Кал
24
6
17
3
3
13
3
3
—
—
17
3
2,5
29
2
7
10
4 1,4
0,7 0,2 0 , 3 0,2 0,7
—
0,1 0,6 —
55
14
2
2
21
—
15
13
—
2,5
0,5
37
2,5
2,6
0
58
0,9
47
0,4
21
Источник
[221] [571] [570] [493] [221] [10] [Ю] [10] [10] [10] [836]
. . . .
3
0,4
12
—
—
4
7
45
—
—
—
—
0,2 0 , 5
34 31
—
—
1
84
•
П р и м е ч а н и е . Данные работы [ 5 7 1 ] приблизительны, т а к как рассчитаны по рис у н к у ; результаты работы [ 1 0 ] пересчитаны из концентраций в органах; выделения с мочой н калом приведены кумулятивные.
е т с я 24 %, в п о ч к а х — 5,7 %, в о с т а л ь н ы х м я г к и х т к а н я х — 5 5 %,
а в с к е л е т е т о л ь к о 3 %; в ы д е л е н и е с к а л о м с о с т а в л я е т 11,9 %,
в моче о б н а р у ж е н ы л и ш ь д о л и процента (табл. 31). П р и д р у г и х
способах инкорпорации т а к ж е превалирует выделение металла
с калом. Часть марганца в организме находится в свободном,
л е г к о м о б и л и з у е м о м с о с т о я н и и , д р у г а я — с в я з а н а п р о ч н о [609].
Э т о подтверждено тщательно проведенными исследованиями на
крысах-самках
15—19-недельного возраста, к о т о р ы м 54МпС1г
и н ъ е ц и р о в а л и в н у т р и в е н н о и п р о с л е ж и в а л и его о б м е н в интерв а л е 1 ч — 34 д н я [571]. П о л у ч е н н ы е д а н н ы е о п и с а н ы с у м м о й
д в у х п о к а з а т е л ь н ы х ф у н к ц и й , и м е ю щ и х б л и з к и е з н а ч е н и я предэ к с п о н е н т , о д н а из к о т о р ы х о т р а ж а е т л е г к о д о с т у п н у ю , д р у г а я —
п р о ч н о ф и к с и р о в а н н у ю д о л ю м е т а л л а . П е р в а я из н и х во всех
и с с л е д о в а н н ы х о р г а н а х у б ы в а е т с Т i/2 о к о л о д в у х дней, в т о р а я
в о д н и х о р г а н а х (печень, п о ч к и , п о д ж е л у д о ч н а я ж е л е з а ) и м е е т
ТЧш о к о л о д е с я т и дней, в с к е л е т е — 28, в м ы ш ц а х — 37. В . А . М и х а й л о в (цит. по [ 8 ] ) о б н а р у ж и л д л и т е л ь н у ю з а д е р ж к у н е б о л ь ш и х количеств м а р г а н ц а в головном мозге крыс. О с н о в н ы м
м е с т о м м и к р о д е п о н и р о в а н и я м а р г а н ц а , по д а н н ы м М е й н а р д и
К о т ц и а с , я в л я ю т с я м и т о х о н д р и и клеток, а Р и в е р а считает, что
марганец
откладывается
в виде
нерастворимых
фосфатов
(цит. п о [ 8 ] ) . П о - в и д и м о м у , э т о и есть т а п р о ч н о ф и к с и р о в а н н а я д о л я , к о т о р а я более д л и т е л ь н о з а д е р ж и в а е т с я в о р г а н а х .
142
\
В л и я н и е весовой дозы м а р г а н ц а на х а р а к т е р его п о в е д е н и я
в о р г а н и з м е и з у ч а л а А . К у н [571]. О н а у с т а н о в и л а , что повышение внутривенно в в о д и м о й д о з ы от невесомых до 1 и 10 м к м о л е й на к р ы с у ведет к р е з к о м у (в 10—18 раз) п а д е н и ю депон и р о в а н и я м е т а л л а во всех органах, з а и с к л ю ч е н и е м скелета,
где уровень остается в пределах 2 — 3 %. П р и э т о м в ы д е л е н и е
м а р г а н ц а с мочой с н и ж а е т с я с 0,5 до 0,25 %, а с к а л о м возрастает с 37 до 70 % в течение д в у х суток. Э т и м м о ж н о о б ъ я с нить высокое выделение м е т а л л а (84 % в течение п я т и с у т о к ,
см. табл. 31), и н ъ е ц и р о в а н н о г о к р ы с а м п о д к о ж н о в дозе с в ы ш е
20 м к м о л ь [836]. С х о д н а я , но не т а к а я в ы р а ж е н н а я з а в и с и м о с т ь
н а б л ю д а е т с я в о т н о ш е н и и свинца, т о г д а к а к д л я б о л ь ш и н с т в а
д р у г и х м е т а л л о в с р о с т о м весовой д о з ы у с и л и в а е т с я з а д е р ж к а
их в о р г а н и з м е .
И з и с п ы т а н н ы х к о м п л е к с о н о в слабое влияние н а м а р г а н е ц
о к а з а л и ф о с ф и ц и н в о п ы т а х на к р ы с а х [10], у н и т и о л и С а Э Д Т А
на л ю д я х [51]. В н у т р и в е н н а я и н ъ е к ц и я 6 м м о л ь С а Э Д Т А с в а р щ и к а м , и с п о л ь з о в а в ш и х м а р г а н е ц с о д е р ж а щ и е э л е к т р о д ы и имевш и х в ы с о к у ю к о н ц е н т р а ц и ю его в к р о в и (450 м к г / л п р о т и в 80
в норме) и в моче (20 м к г / с у т к и против 2 м к г в н о р м е ) , п о в ы с и л а выделение т о к с и ч е с к о г о м е т а л л а с с у т о ч н о й м о ч о й д о
106 м к г [23].
В э к с п е р и м е н т а х н а к р ы с а х б ы л о с о п о с т а в л е н о в л и я н и е разных к о м п л е к с о н о в в з а в и с и м о с т и от дозы, м о м е н т а и с х е м ы
применения (табл. 32). Н а и б о л е е в ы р а ж е н н о е воздействие о к а з ы в а ю т к о м п л е к с о н ы п р и с о в м е с т н о м введении с 5 4 М п . П о с к о л ь к у о п ы т ы в работе [571] п р о в о д и л и с н е в е с о м ы м и з л у ч а телем, п р и всех д о з и р о в к а х и м е л с я м н о г о к р а т н ы й и з б ы т о к л и ганда. С о п о с т а в л я я полученные р е з у л ь т а т ы с к о н с т а н т а м и у с т о й чивости с о о т в е т с т в у ю щ и х хелатов, м о ж н о сделать в ы в о д о т о м ,
что их р а с п а д обратно п р о п о р ц и о н а л е н прочности. П о степени
воздействия на величину д е п о н и р о в а н и я 5 4 М п в о р г а н а х к о м п л е к с о н ы м о ж н о р а с п о л о ж и т ь в с л е д у ю щ и й ряд:
lgK
IgK
lg К
ЦГДТА> АЦГАТА>ДТПА>ТТГА>
17,4
—
15,6
16,0
>ДЭЭТА>ЭДТА>ДЭСТА>
13,8
13,8
10,1
>ОЭДТА>МЭИДА
10,8
9,3
В ы д е л е н и е м а р г а н ц а с м о ч о й под в л и я н и е м н а и б о л е е м о щ н ы х л и г а н д о в возрастает в 100 раз и более, а с к а л о м с н и ж а ется в 2 — 4 раза. В результате с у м м а р н а я э к с к р е ц и я л и ш ь в
1,7 р а з а выше, чем у к о н т р о л ь н ы х ж и в о т н ы х [571].
Ч е м больше избыток лиганда при совместном введении
(см. разные д о з ы Т Т Г А , Д Т П А , А Ц Г А Т А , Ц Г Д Т А в т а б л . 32),
тем м е н ь ш е м а р г а н ц а д е п о н и р у е т с я в о р г а н а х . П р и э т о м к а ж д ы й
к о м п л е к с о н имеет свою с п е ц и ф и к у : наименее в ы р а ж е н а д о з н а я
з а в и с и м о с т ь у Ц Г Д Т А (100-кратное п о в ы ш е н и е д о з ы у с и л и в а е т
143
Таблица
32
Влияние комплексонов на содержание !4МпС12 в тканях (% от контроля) и выделениях крыс (% от введенной дозы)
Способ
введения
Вещество
"Мп
о
в
ко
ш
к
q.
н •
и'
CQ
Доза,
и момент
мкмоль,
применения
вещества
о
м
К
0j
(л
к
о*
н
s
m
Унитиол
МЭИДА
ПА
ДЭСТА
ДЭГЭТА
ОЭДТА
ДДТЭТА
ЭДТА
ДЭЭТА
ТТГА
ТТГА
ДТПА
ДТПА
ДТПА
АЦГАТА
АЦГАТА
ЦГДТА
ЦГДТА
ЦГДТА
№ЭДТА
ЫаДЭЭТА
NaДTПA
100, совместно
То же
»
День
забоя
Печень
Почки
2-Й
119
162
89
43
97
74
73
32
25
16
100
9
30
66
3
29
3
5
101
68
106
18
47
23
48
18
11
9
48
5
15
43
1
34
4
10
17
65
46
62
»
»
»
»
»
»
»
1, совместно
100
»
10
»
1
»
100
»
1
»
100
»
10
»
I
»
20, через 2 мин
То же
»
• Подопытная группа :контрольная группа.
9
1-й
78
83
74
Ске- Мягкие Мышлет
ткани
цы
81
84
95
28
150
54
99
35
25
20
102
7
25
74
5
34
4
8
10
106
85
66
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
85
37
98
10
45
30
32
20
12
6
33
3
- —
9
— .
29
2
20
2
—
—
.—
•—
92
55
82
13
64
31
45
21
12
7
41
4
13
36
2
22
1
Моча*
—
Кал*
—
— .
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
-
Источник
—
—
54,0:0,51
—
—
[571]
—
9,3:37,0
—
—
—
—
—
—
—
—
47,0:0,51
15,8:37,0
10,6:0,41
21,5:0,41
28,7:0,41
8,6:11,9
9,6:11,9
5,7:11,9
4
3
6
—
100
80
77
Панкреас
6
—
—
—
—
[221]
[221]
[221]
О к о н ч а н и е т а б л . 32
Способ
введения
Вещество
вещества
Я
о СаДТПА
н о* £кк СаАЦГАТА
>\9*
х VO 3д СаЦГДТА
Доза,
и момент
мкмоль,
применения
День
забоя
Печень
250, через 1 ч
То же
3-й
72
32
36
По 685 через 1 ч,
1 и 2 дня
222 через 1 ч, по 110
через 1 и 2 дня
То же
250, через 4 ч
То же
250, через 8 ч
То же
250, через 24 ч
То же
250, через 24 ч
То же
4-й
109
По 69 сразу, через 1
и 2 дня
По 72
»
»
» 80
»
»
» 60
»
»
По 80 на 31—33-й и
37—39-й дни
То же
7-й
99
65
34
74
32
80
46
80
46
16
18
42
45
15
8
7
140
»
106
»
со
СаЭДТА
СаЭДТА
са
0
к
1
s
3
о
о.
\о
к
о.
н
>.
ев
CQ
СаЭДОФГ
СаДТПА
СаЦГДТА
СаДТПА
СаЦГДТА
СаДТПА
СаЦГДТА
СаДТПА
СаЦГДТА
МпДТПА
МпЦГДТА
СаДЭСТА
СаДЭЭТА
СаЭДТА
СаДТПА
СаЭДТА
СаДТПА
114
3-й
3-й
»
»
Почки
Ске- Мягкие Мышцы
лет
ткани
68
20
37
76
73
78
69
100
79
Панкреас
Моча*
Кал*
Источник
[571]
[571]
[571]
63
69
61
81
63
76
92
—
85
14,9:0
45,0:58,5
[493J/
100
84
—
101
5,4:0
54,9:58,5
[493]
101
НО
83
—
78
0:0
62,5:58,5
[493]
63
36
71
39
71
57
71
57
20
23
34
62
73
67
68
81
78
- 78
73
39
51
14
73
90
76
87
89
92
85
92
54
56
74
88
72
80
71
81
73
79
5
7
10
1
1
81
30
0
0
—
38
—
—
—
—
,
—
—
—
—
—
—
X
[571]
I
[570]
[570]
[570]
[570]
/
3,2:0,39
33,4:20,9
3,4:0,39
2,4:0,39
4,3:0,39
2,5:0,11
36,8:20,9
33,4:20,9
39,7:20,9
0,82:0,39
2,9:0,11
0,72:0,39
[ 8 , 10]
с н и ж е н и е д е п о н и р о в а н и я м а р г а н ц а в органах в 2,5—4,5 р а з а ) ,
з а т е м с л е д у ю т Т Т Г А ( 5 — 6 р а з ) , Д Т П А (7—11 раз) и А Ц Г А Т А
(8—14 раз).
М а л а я доза Ы а Э Д Т А (20 м к м о л ь ) , и н ъ е ц и р о в а н н а я через
д в е м и н у т ы после н е в е с о м ы х количеств 5 4 М п С Ь [221], повыш а е т суточное выделение и з л у ч а т е л я с мочой с 0,4 до 10,6 %
от введенного, но у м е н ь ш а е т н а 3,3 % выделение с к а л о м ; депон и р о в а н и е его с н и ж а е т с я т о л ь к о в п о ч к а х (до 65 % от к о н т р о л я )
и печени (78 % ) . З н а ч и т е л ь н о эффективнее Д Э Э Т А и Д Т П А ,
к о т о р ы е п о в ы ш а ю т выделение м е т а л л а с мочой соответственно
д о 21,5 и 28,7 %, х о т я и с н и ж а ю т на 2,3 и 6,2 % его с о д е р ж а н и е
в к а л е . М о ж н о отметить, что здесь незаметна та ч е т к а я г р а д а ц и я
степени снижения депонирования 54Мп в тканях
(ДТПА>
> Д Э Э Т А > Э Д Т А ) , к о т о р а я о п и с а н а при с о в м е с т н о м введении
их с излучателем.
Н а и б о л е е э ф ф е к т и в н ы м и при и с п о л ь з о в а н и и через о д и н час
и п о з ж е б ы л и Ц Г Д Т А и А Ц Г А Т А , но н а и л у ч ш и е р е з у л ь т а т ы
п о л у ч е н ы при сочетании х е л а т и р о в а н и я и изотопного о б м е н а :
и н ъ е к ц и я М п Д Т П А и М п Ц Г Д Т А через 24 ч о к а з а л а с ь значит е л ь н о более э ф ф е к т и в н о й в м о б и л и з а ц и и 5 4 М п , чем к а л ь ц и е в ы х
х е л а т о в [570]. И н т е р е с н о , что п р и и н т р а т р а х е а л ь н о м поступл е н и и 5 4 М п раннее применение к о м п л е к с о н о в п о в ы ш а е т его
в ы д е л е н и е не с т о л ь к о с мочой, с к о л ь к о с к а л о м ; о т с р о ч е н н а я
на м е с я ц и н ъ е к ц и я С а Э Д Т А и С а Д Т П А резко увеличивает его
в ы д е л е н и е с м о ч о й [8, 10].
О б щ и й в ы и г р ы ш от и с п о л ь з о в а н и я к о м п л е к с о н о в с в о д и т с я
к с л е д у ю щ е м у . Г о т о в ы е х е л а т ы 5 4 М п с Д Т П А и Ц Г Д Т А выдел я ю т с я с у м м а р н о (с м о ч о й и к а л о м ) на 2 5 — 2 6 % больше, чем
п р о с т а я соль 5 4 М п С 1 2 [571]. Р а н н е е применение м а л о й д о з ы
Д Т П А увеличивает выделение и з л у ч а т е л я на 22 %, а Э Д Т А —
т о л ь к о на 7 % [221]. Отсроченное введение Э Д Т А [493] дает
незначительное п о в ы ш е н и е — 1 , 4 — 4 % . Р а н н я я и н ъ е к ц и я к о м п л е к с о н о в п р и и н т р а т р а х е а л ь н о м п о с т у п л е н и и и з л у ч а т е л я вывод и т д о п о л н и т е л ь н о 1 4 — 2 3 % [8, 10], а отсроченная на о д и н
м е с я ц — около 3 %.
В о п ы т а х с в е с о м ы м и к о л и ч е с т в а м и м а р г а н ц а , введенного
п о д к о ж н о [836], р а н н я я и н ъ е к ц и я р а з н ы х доз С а Э Д Т А повыш а е т пятисуточное выделение м е т а л л а с мочой с 1 до 17 %, но
с н и ж а е т его с о д е р ж а н и е в к а л е с. 84 до 5 4 — 6 7 %, т. е. н а
1 7 — 3 0 % . У с т а н о в л е н о [113, 837], что под в л и я н и е м С а Д Т П А
д о с т о в е р н о у м е н ь ш а е т с я поступление м а р г а н ц а с ж е л ч ь ю в киш е ч н и к , но вместе с тем и его с о д е р ж а н и е в печени. П о сравн е н и ю с 5 4 М п без носителя, х е л а т ы весомого м а р г а н ц а д а ж е
без и з б ы т к а л и г а н д а значительно в м е н ь ш е й степени диссоциир у ю т в о р г а н и з м е (табл. 33). З д е с ь х о р о ш о в ы р а ж е н а д о з н а я
з а в и с и м о с т ь [571], но влияние и з б ы т к а л и г а н д а п р о я в л я е т с я
с л а б о [219]. Ч е м устойчивее х е л а т в организме, тем в ы ш е его
в ы д е л е н и е с мочой и н и ж е — с к а л о м [123, 219].
146
Т а б л и ц а 33
о
* Депонирование в органах и экскреция марганца, меченного 5J Mn, инъецированного в форме хелата
с разным избытком лиганда, % от внутривенно введенной дозы
Доза, мкмоль
Мп .
0,004
0,1
1
Отношение
лиганд/Мп
День
забоя
5000
1-й
20 ЭДТА
200
»
20 ЭДТА
20
»
лиганда
20 ЭДТА
5
20 ЭДТА
10
20 ЭДТА
4
2
105 ДТПА
1
2-й
10,5 ДТПА
1
»
100
10
»
Селезенка
Скелет
Мягкие
ткани
1,9
0,25
2,7
37
—
—
43,4
4,8
10,1
1,7
0,24
2,3
35
—
—
46,2
4,2
9,1
5,2
1,8
0,8
0,16
2,4
34
—
—
44,3
8,5
0,07
1,4
24
—
—
55,3
13,2
4,6
0,15
0,7
0,05
29
—
—
53,0
10,9
—
1,4
0,4
—
0,2
0,03
1
0,11
—
1
—
1,2
0,15
—
0,82
/
—
—
—
—
—
10,4
0,02
1
1,05 ДТПА
1
»
4,8
100
105 ЦГДТА
1
»
0,15
10
10,5 ЦГДТА
1
»
0,7
1,05 ЦГДТА
1
»
0,4
0,4
10
11 ДТПА
1
1-й
3,9
2
10
11 ЦГДТА
1
»
1,2
1
10
11 ДЭЭТА
1
»
10
11ЭДТА
1
10
11 НТА
1
Панкреас
Почки
Печень
Мышцы
Моча
Источник
1
1
/
/
[2191
/
—
—
1,8
—
4,2
—
0,3
—
0,3
0,03
0,1
—
0,7
—
1
0,12
—
0,5
—
—
3,2
0,7
—
0,02
0,9
2,8
0,01
0,6
0,54
0,02
Кал
1
—
10
—
—
64,2
7
—
—
84,1
7,2
29,7
20,6
0,3
0,03
3,2
14
—
—
»
2,6
2,2
49,6
0,5
0,03
3,9
15
—
—
48,7
29,9
»
2,8
0,6
0,03
6,2
19
4,9
66,6
Г5711
J
|'
I
1
)
[123]
П ы л ь д в у о к и с и м а р г а н ц а , введенная и н т р а т р а х е а л ь н о в колич е с т в е 300 м г на к р о л и к а м а с с о й 1,5 кг, дает п р и сильно отсроч е н н о м п р и м е н е н и и к о м п л е к с о н о в повышенное в д в а р а з а выдел е н и е м е т а л л а с м о ч о й и в 1,4—2,4 р а з а — с к а л о м [844].
П о с к о л ь к у м а р г а н е ц является в а ж н ы м биоэлементом, предс т а в л я ю т интерес исследования по в л и я н и ю к о м п л е к с о н о в на
выделение его из эндогенного пула. В норме к р ы с ы , не получ а ю щ и е к о р м а , в ы д е л я ю т с суточной м о ч о й 1,46 м к г М п [630].
И н ъ е к ц и я 26 м к м о л е й С а Э Д Т А , С а Ц Г Д Т А , С а Д Т П А п о в ы ш а е т
в ы д е л е н и е м е т а л л а до 2,6—6,3 м к г . Э ф ф е к т возрастает линейно
с д о з о й в б и л о г а р и ф м и ч е с к о й сетке к о о р д и н а т и достигает при
1680 м к м о л я х к о м п л е к с о н а 21,4—30,9 м к г М п . П р и этом равноэ ф ф е к т и в н ы е д о з ы С а Ц Г Д Т А н и ж е в 2,56 раза, С а Д Т П А —
в 5,91 раза, чем С а Э Д Т А . Т а к о е соотношение действительно д л я
д о з и р о в о к н и ж е 1 м м о л я к о м п л е к с о н а на 1 кг м а с с ы к р ы с ы ;
п р и б о л ь ш и х д о з а х эффективность С а Ц Г Д Т А и С а Д Т П А примерно одинакова.
Т а к к а к м а р г а н е ц о б р а з у е т х е л а т ы средней прочности, комл л е к с о н о т е р а п и я недостаточно э ф ф е к т и в н а п р и отравлении э т и м
м е т а л л о м . С п е ц и а л ь н ы й интерес п р е д с т а в л я ю т т а к н а з ы в а е м ы е
д ю р а н т н ы е х е л а т и р у ю щ и е п р е п а р а т ы — м а л о р а с т в о р и м ы е в воде
с о л и к о м п л е к с о н о в , действие к о т о р ы х р а с т я н у т о во времени;
« н и м о г у т б ы т ь и с п о л ь з о в а н ы с п р о ф и л а к т и ч е с к о й целью [277].
Т о к с и к о л о г и ч е с к и м и о п ы т а м и п о к а з а н о [8, 10, 493], что комл л е к с о н ы резко с н и ж а ю т процент г и б е л и ж и в о т н ы х , п о л у ч и в ш и х
смертельные дозы хлорида или глюконата марганца.
Ж е л е з о . П о л и т е р а т у р н ы м д а н н ы м [15, 54, 161, 217, 276],
в о р г а н и з м е человека с о д е р ж и т с я о к о л о 4 г железа; из них
-2,4 г в э р и т р о ц и т а х , 1 г в м ы ш ц а х , 1,5—3 м г в плазме крови.
Е ж е д н е в н о с п и щ е й и водой поступает о к о л о 15 м г железа, из
к о т о р ы х в о р г а н и з м е остается не более 1 % (93—94 % выделяе т с я с к а л о м , 1,5 % с мочой, о с т а л ь н ы е с потом, а у ж е н щ и н —
с к р о в ь ю ) . П о д р у г и м д а н н ы м , суточное выделение ж е л е з а сос т а в л я е т 1 — 2 мг. В п л а з м е к р о в и с о д е р ж и т с я около 10~5 м о л я
т р а н с ф е р р и н а (м. в. 93 000) — специфического белка, м о л е к у л а
к о т о р о г о и с к л ю ч и т е л ь н о прочно с в я з ы в а е т до д в у х атомов
ж е л е з а (lg/Ci = 27,7; l g / ( 2 = 3 0 , 3 ) . В т к а н я х и м е ю т с я другие
б е л к и — ф е р р и т и н и гемосидерин, к о т о р ы е с о д е р ж а т до 25 %
железа!
П р и н а р у ш е н и и о б м е н а ж е л е з а ( г е м о х р о м а т о з , трансфузионн ы й гемосидероз) значительно п о в ы ш а е т с я его в с а с ы в а н и е и
в о з р а с т а е т к о н ц е н т р а ц и я в п л а з м е крови; в о р г а н и з м е накапл и в а ю т с я ч р е з м е р н ы е к о л и ч е с т в а м е т а л л а , особенно в печени
(более 50 г ) . Е д и н с т в е н н ы м м е т о д о м лечения до 50-х годов
б ы л и повторные ф л е б о т о м и и (венесекции), п р и п о м о щ и к о т о р ы х
у д а л я л и и з б ы т о к ж е л е з а . Н о у пациентов с т р а н с ф у з и о н н ы м
г е м о с и д е р о з о м , к а к следствие лечения р е ф р а к т е р н о й анемии,
п р о т и в о п о к а з а н ы венесекции [289]. П о э т о м у комплексонотера148
п н я п р е д с т а в л я е т б о л ь ш е й Т а б л и ц а 39
интерес при нарушения:
Смертность мышей после скармливания
0,1 ммоль раствора FeS04
обмена железа.
с последующим введением
Изучение
взаимодей0,1 ммоль комплексонов, %
ствия
трансферрина
с
(по [645])
3
Fe +, к и н е т и к и
реакции,
\
конкуренции
синтетичеКомплексен
введен перорально
ских и природных лиган\
Комплексон
дов привело к установлепосле
нию важных
закономерскармливания через 30 мин
н о с т е й [289, 315, 316, 352,
422, 431, 520, 314, 565,724,
59
Контроль
59
727, 728, 753, 788, 8 6 7 ] .
17
60
ДТПА
Б ы л и пересмотрены моде—
33
ДЭЭТА
53
ли обмена железа
[733],
0
ЦГДТА
28
0
разрабатывались
м е т о д ы ДФОА
косвенного
определения
величины отложения жел е з а в т к а н я х п р и п а т о л о г и ч е с к и х с о с т о я н и я х [469, 607, 3 1 4 ,
915]. Относительно механизма конкуренции между л и г а н д а м и
з а ион железа имеются разногласия. В настоящее в р е м я счит а е т с я [315, 3 1 6 ] , что р е а к ц и я идет не через о с в о б о ж д е н и е
Fe 3 +, а п у т е м о б р а з о в а н и я т р о й н о г о к о м п л е к с а ; р е а к ц и я р е з к о
у с к о р я е т с я в п р и с у т с т в и и б и к а р б о н а т н о г о иона.
И з в е с т н о , что к о м п л е к с н ы е с о е д и н е н и я ж е л е з а ( я б л о ч н о к и с лое, лимоннокислое) л у ч ш е у с в а и в а ю т с я организмом, чем простые соли. М о ж н о было о ж и д а т ь значительного в о з д е й с т в и я
м о щ н ы х х е л а т и р у ю щ и х веществ на резорбцию ж е л е з а из Ж К Т .
Исследования дали неоднозначные результаты: в одних опытах
Э Д Т А повышал всасывание
[533, 7 2 8 ] , в д р у г и х — с н и ж а л
[576], в т р е т ь и х — не о к а з ы в а л в л и я н и я [543, 9 1 2 ] . К о м п л е к с
Р е Э Д Т А н е с к о л ь к о менее т о к с и ч е н , ч е м а с к о р б а т ж е л е з а .
Комплексоны, введенные перорально и л и в н у т р и б р ю ш и н н о
с р а з у и л и через п о л ч а с а п о с л е с к а р м л и в а н и я F e S 0 4 , с н и ж а л и
гибель животных, причем наиболее в ы р а ж е н н у ю з а щ и т у д а л и
Ц Г Д Т А и Д Ф О А (табл. 34). Д Ф О А с н и ж а л т а к ж е с м е р т н о с т ь
м о р с к и х свинок и собак, отравленных F e S 0 4 . П о л о ж и т е л ь н ы й
э ф ф е к т а н т и д о т а п р о я в л я л с я в у з к о м д и а п а з о н е доз; в ы с о к и е
д о з ы у с и л и в а л и т о к с и ч н о с т ь м е т а л л а [678].
Р а с п а д хелатов железа в организме в первом п р и б л и ж е н и и
с о о т в е т с т в у е т и х к о н с т а н т а м у с т о й ч и в о с т и [300, 507, 509, 579,
7 8 8 ] , но б о л е е т щ а т е л ь н о е с о п о с т а в л е н и е [342, 343] п о к а з а л о ,
что такой легкогидролизующийся в организме элемент, к а к
железо, и м е ю щ и й специфический носитель в крови (трансферр и н ) и в т к а н я х ( ф е р р и т и н ) , не у к л а д ы в а е т с я в э л е м е н т а р н у ю
з а в и с и м о с т ь от « э ф ф е к т и в н ы х к о н с т а н т » . О б ш и р н ы й н а б о р хел а т о в 5 9 F e и с п о л ь з о в а л и в с в о и х и с с л е д о в а н и я х Р . Г ю н т е р [507]
и Д . J l e [579]; в п е р в о й р а б о т е в в о д и м о е к о л и ч е с т в о р а с т 149
/
Т а б л и ц а 39
Содержание в организме крысы и в выделениях 59Fe3+, инъецированного
внутривенно в виде хелатов, % от введенной дозы излучателя
(животные забиты через 48 ч —по [507, 579])
Задержано организмом
при введении, мкмоль
Хелатон
lg
*FeA
8
ЦГДТА
ДФОА
ДТПА
ЭДОФГ
ЭДТА
ДЭЭТА
ТТГА
ОЭДТА
Выделено *
27,5
30,6
27,5
30
25,1
24,4
29,4
19,8
4,1
28,6
60,6
50,9
80,5
38,9
•—
68
100
9,3
41,4
42
42,1
44,7
55,6
72,3
80,7
с мочой
с калом
86,4
54,7
56
13,1
53,2
40,4
23,4
16,3
4,3
3,9
2
44,8
2,1
4
4,3
3
* Пересчитано по данным работы [ 5 0 7 ] .
в о р а с о д е р ж а л о 100 м к м о л ь , во в т о р о й — 8 м к м о л ь л и г а н д а
(табл. 35).
Е с л и о т в л е ч ь с я от н е к о т о р ы х р а с х о ж д е н и й р е з у л ь т а т о в о б е и х
р а б о т , т о о б щ а я т е н д е н ц и я с в о д и т с я к с л е д у ю щ е м у : 1) н а и б о лее с т о й к и в у с л о в и я х о р г а н и з м а к о м п л е к с ы т р е х в а л е н т н о г о ж е леза с Ц Г Д Т А и Д Ф О А , им уступают Д Т П А и содержащий
О Н - г р у п п ы Э Д О Ф Г ; 2) д е с я т и д е н т а т н ы й Т Т Г А в у с л о в и я х о р г а н и з м а о т н о с и т е л ь н о с л а б о у д е р ж и в а е т ж е л е з о , и м е ю щ е е к. ч. 6;
не и с к л ю ч е н о , ч т о в к р о в и о н о в о с с т а н а в л и в а е т с я до д в у х в а л е н т н о г о с о с т о я н и я з н а ч и т е л ь н о в б о л ь ш е й степени, чем в д р у г и х
к о м п л е к с а х ; 3) п о ч т и п о л о в и н а к о м п л е к с а Г е Э Д О Ф Г в ы д е л я е т с я через к и ш е ч н и к , что х а р а к т е р н о д л я ц и к л о а л и ф а т и ч е с к и х
с т р у к т у р [728]. Э т и д а н н ы е х о т я и п о л у ч е н ы в р а з н о е в р е м я ,
но в о д н о й л а б о р а т о р и и , а з н а ч и т , п р и с х о д н ы х у с л о в и я х о п ы тов. П о э т о м у н е п о н я т н а б о л ь ш а я з а д е р ж к а в о р г а н и з м е 5 9 F e
п р и более в ы с о к и х д о з а х Д Ф О А , Д Э Э Т А и О Э Д Т А . С у щ е с т венно расходятся эти данные т а к ж е с результатами, полученн ы м и р а н ь ш е М . Р у б и н о м и Ж - П р и н ч и о т т о [728], с о г л а с н о
к о т о р ы м в ы д е л е н и е с м о ч о й Р е Э Д О Ф Г с о с т а в и л о 51,3 %, а
Р е О Э Д Т А — 54,8 %. П р а в д а , в п о с л е д н и х о п ы т а х х е л а т ы инъец и р о в а л и в н у т р и б р ю ш и н н о , но в р я д л и это м о г л о с к а з а т ь с я
в т а к о й с и л ь н о й степени.
В н а ш е й л а б о р а т о р и и С . С . Л е к о х м а х е р [124] п р о в е л а обш и р н ы е и с с л е д о в а н и я по о б м е н у х е л а т о в ж е л е з а и д р у г и х мет а л л о в с д о з а м и 10 м к а т о м о в м е т а л л а в к о м п л е к с е с 11 м к м о л я м и л и г а н д а н а к р ы с у . П о л у ч е н н ы е д л я Fe 2 + и F e 3 + д а н н ы е
с х о д н ы м е ж д у с о б о й , что, п о - в и д и м о м у , с в и д е т е л ь с т в у е т об о к и с 150
\
лении двухвалентного железа в условиях организма. В е л и ч и н ы
выделения хелатов Ц Г Д Т А и Д Т П А с о в п а д а ю т с п р и в е д е н н ы м и
в работе [507], а х е л а т о в Э Д Т А и Д Э Э Т А — з а м е т н о в ы ш е .
И з д р у г и х и с с л е д о в а н и й видно, что х е л а т Р е О Э Д Т А б ы с т р о
в с а с ы в а е т с я из м ы ш е ч н о й т к а н и [788], причем ж е л е з о л е г к о
используется д л я синтеза г е м о г л о б и н а ; частично х е л а т ы переходят н е и з м е н е н н ы м и в ж е л ч ь [509], а Р е Э Д Т А з н а ч и т е л ь н о
в б о л ь ш е й степени в ы д е л я е т с я через почки, чем г и д р о о к и с ь и л и
а л ь б у м и н а т [300].
Б о л ь ш о е количество работ п о с в я щ е н о р а н н е м у и отсроченному воздействию к о м п л е к с о н о в на о б м е н меченого ж е л е з а в
организме, а т а к ж е т е р а п и и г е м о х р о м а т о з а и г е м о с и д е р о з а .
Ф о р м а н [484] с о о б щ и л , что вещество под к о д о в ы м н а з в а н и е м
«Fe-З S p e c i f i c » в 2,5 р а з а п о в ы ш а е т выделение 6 9 F e с м о ч о й .
В п о с л е д с т в и и о к а з а л о с ь , что оно я в л я е т с я д и о к с и э т и л г л и ц и н о м
( Д О Э Г , см. т а б л . 3). У д р у г и х исследователей этот п р е п а р а т
не д а л э ф ф е к т а п р и р а з н ы х способах п р и м е н е н и я [472, 3 8 3 ] .
Эффективными в опытах на животных при раннем применении
б ы л и Э Д Т А , Ц Г Д Т А , Д Т П А [189]; более поздние, а т а к ж е
повторные и н ъ е к ц и и л и г а н д о в менее д е й с т в е н н ы из-за и с т о щ е ния д о с т у п н о й д о л и м е т а л л а [857]. З а м е щ е н и е о д н о й у к с у с н о к и с л о й г р у п п ы на о к с и э т и л ь н у ю д о л ж н о б ы л о б ы у с и л и т ь воздействие на железо, о д н а к о О Э Д Т А не и м е л п р е и м у щ е с т в перед
Э Д Т А : о б а в о д и н а к о в о й степени, в 4 — 1 0 раз, п о в ы ш а л и в ы д е ление (в о с н о в н о м с мочой) ж е л е з а у пациентов с г е м о х р о м а тозом [472]; п е р о р а л ь н о о н и не в л и я л и на поведение м е т а л л а .
Однако абсолютный эффект комплексонотерапии, в ы р а з и в ш и й с я
в выведении у пациентов о к о л о 10 м г железа, н е с р а в н и м с рез у л ь т а т а м и флеботомии, п р и которой с 500 м л к р о в и у д а л я е т с я
о к о л о 250 м г ж е л е з а [472].
Р я д веществ и с п ы т а н н а ж и в о т н ы х в х р о н и ч е с к и х о п ы т а х .
П р и с о д е р ж а н и и к р ы с н а рационе с и з б ы т к о м ж е л е з а в течение
7—8
месяцев
с последующей
инъекцией
внутрибрюшинно
100 м к м о л ь С а Д Т П А , С а Д Э Э Т А , С а А Ц Г А Т А и л и Д Ф О А в
четырехчасовой п о р ц и и м о ч и б ы л о о б н а р у ж е н о 18,5; 26; 29 и
45,5 м к г F e соответственно, у крыс, п о л у ч а в ш и х с т а н д а р т н ы й
р а ц и о н , — 2,7; 6,2; 8,9 и 13,2 м к г [342]. П о р я д о к р а с п о л о ж е н и я
препаратов по э ф ф е к т и в н о с т и совпадает с у к а з а н н ы м в работ а х [507, 579], т. е. не соответствует к о н с т а н т а м э ф ф е к т и в н о с т и ,
что еще раз у к а з ы в а е т на с л о ж н о с т ь в з а и м о с в я з е й ж е л е з а в
о р г а н и з м е . К р о м е того известно, что Д Ф О А ч а с т и ч н о р а з р у ш а е т с я в процессах о б м е н а ; объем его р а з б а в л е н и я в ж и д к о с т я х
о р г а н и з м а значительно больше, чем у п о л и а м и н о п о л и у к с у с н ы х
кислот [558].
К л и н и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я [314[ п о к а з а л и , что у з д о р о в о г о
человека 0,6 г Д Ф О А незначительно у с и л и в а е т в ы д е л е н и е ж е леза (с 0,02—0,31 до 0,32—0,79 мг; в о д н о м с л у ч а е — с 0,94 д о
1,75 м г ) ; у пациентов с т р а н с ф у з и о н н ы м сидерозом с о д е р ж а н и е
151
ж е л е з а в моче возрастает с 0,7 до 7,8 мг, а при р е ф р а к т е р н о й
а н е м и и — д о 5,7 мг. М н о г о к р а т н ы м и в н у т р и м ы ш е ч н ы м и инъекц и я м и (три р а з а в день по 0,2 г Д Ф О А в течение недели)
удается вывести с мочой 50—60 мг железа при трансфузионном
сидерозе, а тот ж е р е ж и м инъекций, но в течение 10 дней п р и
г е м о х р о м а т о з е п о з в о л и л д о б и т ь с я еще л у ч ш и х результатов
(180 м г ) . О к о л о 50 м г м е т а л л а в ы д е л и л о с ь после разового применения 4 г Д Т П А .
И с х о д я из з а в и с и м о с т и э ф ф е к т а от д л и т е л ь н о с т и введения
препарата была испытана трехчасовая внутривенная инфузия
н а п а ц и е н т а х с п а т о л о г и е й о б м е н а ж е л е з а [469]: д о з ы 0,5; 1;
2,5 и 4 г С а Д Т П А в ы в о д и л и в среднем 22; 40; 45 и 109 мг ж е л е з а
соответственно. П о с л е д у ю щ и е и н ф у з и и л а второй и третий день
д а л и м е н ь ш и й эффект.
Т а к и м о б р а з о м , и с с л е д о в а н и я по к о м п л е к с о н о т е р а п и и патол о г и ч е с к о г о о б м е н а ж е л е з а п о к а не п р и в е л и к удовлетворительн ы м р е з у л ь т а т а м . Ф л е б о т о м и я остается более действенным средс т в о м . В в и д у того, что при г е м о х р о м а т о з е п о в ы ш е н о всасывание
ж е л е з а из к и ш е ч н и к а , д о п о л н и т е л ь н о г о э ф ф е к т а м о ж н о доб и т ь с я п е р о р а л ь н ы м п р и м е н е н и е м веществ, селективно с н и ж а ю щ и х р е з о р б ц и ю ж е л е з а из Ж К Т [678]. Р а з р а б о т к а о п т и м а л ь н ы х
с х е м и методов лечения п а т о л о г и и о б м е н а т а к о г о в а ж н о г о биоэ л е м е н т а , к а к железо, является одной из первоочередных задач.
К о б а л ь т . О б щ е и з в е с т н а роль к о б а л ь т а к а к м и к р о э л е м е н т а ,
в х о д я щ е г о в состав в и т а м и н а В12. П р и н а р у ш е н и и его всасыв а н и я из к и ш е ч н и к а , которое в н о р м е составляет 15—30 %, разв и в а е т с я п е р н и ц и о з н а я анемия. В о р г а н и з м е человека содерж и т с я о к о л о 1 мг к о б а л ь т а , из них более 0,4 мг в м ы ш ц а х ;
к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и составляет 4 0 — 7 0 мкг/л, причем 60 %
с в я з а н о б е л к а м и сыворотки, особенно а л ь б у м и н о м и а - г л о б у л и н о м [795]. Б и о с в я з ь м е т а л л а и его х е л а т о в в т к а н я х недостат о ч н о ясна. И з в е с т н а в ы с о к а я прочность его а м м и а к а т о в [60,
112]. Л и м о н н а я к и с л о т а у с п е ш н о к о н к у р и р у е т з а С о 2 + с белк а м и [187]. М ы н а б л ю д а л и в ы с о к у ю у с т о й ч и в о с т ь хелатов С о 2 +
с ц и с т е и н о м в у с л о в и я х о р г а н и з м а (табл. 3 6 ) .
Д а н н ы е о количестве выделения с мочой б 0 СоС1 2 , инъециров а н н о г о п а р е н т е р а л ь н о [8, 188, 206, 339, 578, 795], в ряде случаев с у щ е с т в е н н о р а з л и ч а ю т с я . Т а к , в первые 24 ч к р ы с ы выд е л я л и в о д н о м с л у ч а е 46,5 % [188], в д р у г о м — 71,7 % [795],
а в течение трех с у т о к — 63,8 [8] и 74 % [206]. Т а к и е р а з л и ч и я
в к о н т р о л ь н ы х г р у п п а х ж и в о т н ы х приводят к неодинаковой
оценке авторами эффективности комплексонов.
С т о ч к и зрения профессиональной вредности кобальт, ввиду
м а л о й з а д е р ж к и в о р г а н и з м е , не представляет т а к о й опасности,
к а к свинец, медь, м а р г а н е ц . О н встречается в природе вместе
с н и к е л е м и м ы ш ь я к о м [112]. К а к п е р е х о д н ы й м е т а л л ведет
с е б я во м н о г и х р е а к ц и я х к р а й н е и н д и в и д у а л ь н о . Н о , у ч и т ы в а я
ш и р о к о е использование во многих о б л а с т я х его р а д и о а к т и в н ы х
152
\
Т а б л и ц а 39
\
Содержание в тканях и выделениях крыс в0Со через сутки
после внутривенной инъекции его в смеси с аминокислотами
9 , 5 мкмоль C o C l 2 - f - « ° C o +
Ткани, выделения
Печень
Скелет
Мягкие ткани
Моча
Кал
Контроль
4,1
1,9
15,7
73,8
4,5
50 мкмоль 50 мкмоль 20 мкмоль
ЭДТА
глиц ша
цистеина
5,2
2,2
19,8
69,8
3,0
1,8
0,62
1,98
93,6
2,0
0,44
0,52
17,7
77,8
3,54
и з о т о п о в , в о с о б е н н о с т и 6 0 С о , я в л я ю щ е г о с я с м е ш а н н ы м {5- и
у - и з л у ч а т е л е м , п о п ы т к и более п о л н о г о и б ы с т р о г о
очищения
о р г а н и з м а от э т о г о и з л у ч а т е л я в п о л н е о п р а в д а н ы .
О малой прочности хелата С о Э Д Т А в организме свидетельствует незначительное усиление под влиянием к о м п л е к с о н а и
б е з т о г о очень в ы с о к о г о в ы д е л е н и я и з л у ч а т е л я с м о ч о й [5, 8,
206, 578, 7 9 5 ] , а т а к ж е с л а б ы й з а щ и т н ы й э ф ф е к т Э Д Т А п р и
о т р а в л е н и и С о С 1 2 [55]. П р а в д а , н а п а ц и е н т а х со с в и н ц о в ы м
отравлением инфузия 2 г С а Э Д Т А повышала выделение эндогенного к о б а л ь т а в 2 — 5 0 раз [152]. В экспериментах на ж и вотных с 60Со малоэффективными оказались т а к ж е
ЦГДТА
[188], Д Т П А [8, 410, 473, 5 7 8 ] . О б н а д е ж и в а ю щ и е р е з у л ь т а т ы
получены с Д Э Э Т А ,
S-содержащими
веществами:
ДЭСТА,
Д Д Т Э Т А , цистеином, цистеамином и П А , который и п р и перор а л ь н о м п р и м е н е н и и д а л х о р о ш и й э ф ф е к т [339, 5 7 8 ] . В ы с о к а я
эффективность цистеина показана т а к ж е д р у г и м и
авторами
[ 7 9 5 ] , к о т о р ы е , к с т а т и , у с т а н о в и л и , что Б А Л , н а о б о р о т , р е з к о
с н и ж а е т выделение кобальта. П е к т и н подавляет всасывание С о
из Ж К Т [114].
Никель. И з в е с т н ы токсические явления при отравлении соединениями никеля [8]. В то ж е время исследования по ускор е н и ю в ы д е л е н и я его из о р г а н и з м а м а л о ч и с л е н н ы .
Внутримышечная инъекция триэтилентетрамина
непосредс т в е н н о п е р е д в в е д е н и е м 6 3 N i C l 2 с н и ж а е т его к о н ц е н т р а ц и ю в
п л а з м е крови и усиливает выделение с мочой п р и м е р н о вдвое,
п р и э т о м его д е п о н и р о в а н и е в печени в о з р а с т а е т с 2,3 д о 7,7 %
[835]. Этот комплексон существенно с н и ж а л протеинурию
и
а м и н о а ц и д у р и ю , в ы з в а н н у ю н и к е л е м , но не п р е д о т в р а щ а л г и п е р г л и к е м и ю и гиперинсулинемию [835].
Ц Г Д Т А м о б и л и з у е т н и к е л ь из т к а н е й л у ч ш е , ч е м Д Т П А и
Н Т А . Х о р о ш и й эффект дает и д и э т и л д и т и о к а р б а м а т [846]. З н а чительный эффект оказывает раннее применение комплексонов.
Т а к , в н у т р и б р ю ш и н н о е в в е д е н и е их через 10 м и н п о с л е в н у т р и 153
б р ю ш и н н о й и н ъ е к ц и и с у л ь ф а т а н и к е л я резко п о в ы с и л о выдел е н и е м е т а л л а с м о ч о й в первые д в а часа. П о с л е д у ю щ и е инъекц и и к о м п л е к с о н о в на 2-е и 4-е с у т к и п р а к т и ч е с к и не о к а з ы в а л и
в л и я н и я . В с е г о з а шесть с у т о к к р ы с ы , п о л у ч а в ш и е к о м п л е к с о н ы ,
в ы д е л и л и 83,4 % никеля, что п р е в ы ш а л о п о к а з а т е л и у контрольн ы х ж и в о т н ы х в 1,86 р а з а [8]. Н а и б о л е е э ф ф е к т и в н ы м б ы л
Д Т П А , слабее о к а з а л и с ь Д Э С Т А и Д Э Э Т А . В т о к с и к о л о г и ч е с к о м опыте л у ч ш е з а щ и щ а л и м ы ш е й и к р ы с от г и б е л и Д Т П А
и Д Э Э Т А . С л а б ы й эффект д а л и Э Д Т А и фосфицин [8].
Н и к е л ь способен о б р а з о в ы в а т ь н о р м а л ь н ы е и с м е ш а н н ы е
х е л а т ы с аминокислотами. Возможно, этим и объясняется амин о а ц и д у р и я при о т р а в л е н и и м е т а л л о м .
М е д ь . В х о д и т в состав м н о г и х ферментов, п р и н и м а е т у ч а с т и е в синтезе г е м о г л о б и н а . Н е д о с т а т о к и л и и з б ы т о к ее в орган и з м е ведет к п а т о л о г и ч е с к и м изменениям. У овец, п о л у ч а в ш и х
к о р м с н и з к и м с о д е р ж а н и е м меди, развивается п о р а ж е н и е нервн о й с и с т е м ы , а при п о в ы ш е н н о м — хроническое отравление и
г и б е л ь [598].
О р г а н а м и - д е п о д л я меди я в л я ю т с я печень и почки. К о н ц е н т р а ц и я ее в п л а з м е к р о в и и э р и т р о ц и т а х примерно о д и н а к о в а —
по 1,2 мг/л. М о ж н о в ы д е л и т ь к а к м и н и м у м четыре ф о р м ы :
о к о л о 96 % м е т а л л а п л а з м ы прочно х е л а т и р о в а н о ц е р у л о п л а з м и н о м , о с т а л ь н а я д о л я р ы х л о с в я з а н а с а л ь б у м и н о м ; в эритроц и т а х т а к ж е имеется прочно с в я з а н н а я с э р и т р о к у п р е и н о м и
« л а б и л ь н а я ф р а к ц и я » меди. К а к в т к а н е в ы х ферментах, т а к и
в б е л к а х к р о в и медь н а х о д и т с я в д в у х состояниях о к и с л е н и я —
С и + и Си 2 +. В с а с ы в а н и е м е т а л л а из к и ш е ч н и к а п р о и с х о д и т дов о л ь н о быстро, м а к с и м у м а к о н ц е н т р а ц и я в крови достигает у ж е
через 30 м и н после п е р о р а л ь н о г о поступления р а с т в о р и м ы х
соединений.
Н а р у ш е н и е р е г у л я ц и и о б м е н а меди у человека при болезни
В и л ь с о н а о б у с л о в л е н о наследственной недостаточностью
синт е з а ц е р у л о п л а з м и н а [743] и л и изменением его свойств [876].
В с л е д с т в и е этого в к р о в и у м е н ь ш а е т с я ф р а к ц и я прочно с в я з а н ной меди и у в е л и ч и в а е т с я п о д в и ж н а я . В о з р а с т а е т депонирование в печени, п о ч к а х и мозге, что ведет к н а р у ш е н и ю ф у н к ц и й
т к а н е й и о б щ е й и н т о к с и к а ц и и ; в крови и т к а н я х б о л ь ш е меди,
х е л а т и р о в а н н о й а м и н о к и с л о т а м и и пептидами, что с н и ж а е т их
р е а б с о р б ц и ю в к а н а л ь ц а х почек — наступает в ы р а ж е н н а я а м и н о а ц и д у р и я и к у п р у р и я [373, 743].
С целью с н и ж е н и я с о д е р ж а н и я в т к а н я х и выведения из орг а н и з м а и з б ы т о ч н о й м е д и б ы л и с п ы т а н Б А Л [373, 598, 743,
876], о д н а к о он о к а з а л с я м а л о э ф ф е к т и в н ы м при лечении к а к
ж и в о т н ы х [598], т а к и л ю д е й [894]. П р а в д а , У з м а н [876] наб л ю д а л у л у ч ш е н и е с о с т о я н и я пациентов, с т р а д а ю щ и х болезнью
В и л ь с о н а , через т р и - ш е с т ь недель после н а ч а л а п р и м е н е н и я
Б А Л ; о н отмечал, что это б ы л единственный препарат из и с п ы т а н н ы х , к о т о р ы й д а л значительное начальное у л у ч ш е н и е с
154
д л и т е л ь н о й ремиссией с и м п т о м о в з а б о л е в а н и я в течение месяцев и лет. С л у ч а и , резистентные к Б А Л , не отвечали и н а д р у гие препараты.
Х о р о ш и е р е з у л ь т а т ы п о л у ч е н ы в э к с п е р и м е н т а х на ж и в о т ных с к о м п л е к с о н а м и Э Д Т А , Д Т П А , Д Э С Т А , Д Э Э Т А и фосфицин [8]: применение э т и х веществ по 30 мг через 30 м и н п о с л е
в н у т р и б р ю ш и н н о г о введения с е р н о к и с л о й меди, меченной 6 4 С и ,
п о в ы ш а л о выделение и з л у ч а т е л я с м о ч о й и к а л о м с 9,4 д о 2 5 —
32 %• И н ы е д а н н ы е п о л у ч е н ы в о п ы т а х с п о д к о ж н ы м в в е д е н и е м
с е р н о к и с л о й меди, меченной 6 4 С и [50]. З д е с ь С а Э Д Т А , и н ъ е ц и р о в а н н ы й к р ы с а м в н у т р и б р ю ш и н н о по 200 мг (т. е. п о ч т и в
7 раз больше, ч е м в п р е д ы д у щ е м о п ы т е ) , п о в ы с и л в ы д е л е н и е
и з л у ч а т е л я с м о ч о й в 27 раз в первые сутки, а к у м у л я т и в н о з а
трое с у т о к — в 9 раз (с 4,4 до 3 9 , 9 % ) ; н е с к о л ь к о в о з р о с л о и
выделение с к а л о м (с 8,3 до 1 0 , 6 % ) . Очевидно, к а к у к а з ы в а е т
автор, Э Д Т А связывает медь в п о д к о ж н о й к л е т ч а т к е и в з н а чительной мере выводит ее с мочой.
Т а к и м образом, в отношении свежепоступившей в организм
меди к о м п л е к с о н ы о к а з а л и с ь в е с ь м а э ф ф е к т и в н ы м и . В э т о й
связи п р е д с т а в л я ю т интерес р е з у л ь т а т ы и с с л е д о в а н и й
[894]
влияния лучшего в настоящее время препарата — пенициллам и н а — на выделение к а к э н д о г е н н о й меди, т а к и и н ъ е ц и р о в а н ной в н у т р и в е н н о р а д и о а к т и в н о й меди, с о д е р ж а щ е й 5 — 1 0 м к г
изотопного носителя. У здорового человека п р и е м 0,6 г D - п е н и ц и л л а м и н а ( D - П А ) через четыре ч а с а после н а ч а л а о п ы т а пов ы с и л выделение эндогенной м е д и в 48 раз, а р а д и о а к т и в н о й —
в 47. Е с л и п а ц и е н т п р и н и м а л п р е п а р а т через 24 ч, то д о с т у п ность р а д и о а к т и в н о й меди резко с н и ж а л а с ь , и п о в ы ш е н и е ее
выделения д о с т и г а л о л и ш ь 19-кратного р а з м е р а . А в т о р с ч и т а е т
это у к а з а н и е м на то, что 6 4 С и переходит со в р е м е н е м в ц е р у л о плазмин, с к о т о р ы м к о м п л е к с о н у т р у д н о к о н к у р и р о в а т ь . И н ы е
р е з у л ь т а т ы б ы л и п о л у ч е н ы на пациенте, с т р а д а ю щ е м б о л е з н ь ю
В и л ь с о н а : п р и е м D - П А через 46 ч п р и м е р н о в о д и н а к о в о й степени (в 14 и 20 раз) п о в ы ш а л выделение э н д о г е н н о й и р а д и о активной меди, что интерпретировано к а к отсутствие з а м е т н о г о
перехода 6 4 С и в менее д о с т у п н у ю ф о р м у . К с т а т и , У о л ш впервые в 1956 г. с о о б щ и л о в ы с о к о й э ф ф е к т и в н о с т и П А в выведении меди из о р г а н и з м а . В э т и х ж е у с л о в и я х в н у т р и м ы ш е ч н а я
инъекция 200 м г Б А Л через 4 и 25 ч после н а ч а л а о п ы т а п о в ы сила выделение эндогенной и р а д и о а к т и в н о й меди у б о л ь н о г о
в о д и н а к о в о й степени — в 4 раза.
В о з н и к а е т вопрос, о т к у д а берет П А медь — из к р о в и и л и из
тканей? У о л ш [894] п о к а з а л , что через т р и ч а с а после п р и е м а
0,6 г D - П А уровень м е д и в крови с н и з и л с я с 1,26 до 1,09 мг/л,
а через пять часов — в е р н у л с я к 1,28 мг/л. С у ч е т о м о б ъ е м а
п л а з м ы к р о в и у пациентов (около 2,5 л) это означает выведение из к р о в и 0,4 мг меди. С х о д н ы м и б ы л и и з м е н е н и я с о д е р ж а ния м е т а л л а и в э р и т р о ц и т а х , о т к у д а т о ж е б ы л о у д а л е н о о к о л о
155
0,4 мг меди. В течение пяти часов с мочой б ы л о выделено о к о л о
0,3 мг м е т а л л а , т о г д а к а к без п р и е м а П А пациент выделяет
о к о л о 1 м к г м е д и в час. З н а ч и т е л ь н о л у ч ш е е соответствие м е ж д у п а д е н и е м с о д е р ж а н и я м е т а л л а в к р о в и (около 0,9 мг) и в ы в е д е н н ы м с м о ч о й к о л и ч е с т в о м (около 1 м г ) получено в исслед о в а н и я х н а трех п а ц и е н т а х с болезнью В и л ь с о н а . П о - в и д и м о м у , у з д о р о в ы х л ю д е й м о б и л и з о в а н н ы й П А м е т а л л частично
в о з в р а щ а е т с я из внеклеточной ж и д к о с т и о б р а т н о в ткани.
О д н а к о о б н а д е ж и в а ю щ и е р е з у л ь т а т ы п о л у ч а ю т с я д а л е к о не
всегда. П о - в и д и м о м у , эффективность П А и д р у г и х веществ зав и с и т от м н о г и х факторов, в к л а д ы в а е м ы х в понятие рефрактерн о с т и пациента. Т а к , У з м а н [876] у к а з ы в а е т на то, что в тяж е л ы х с л у ч а я х болезни В и л ь с о н а с п р о г р е с с и р у ю щ и м у х у д ш е н и е м D - П А не у л у ч ш и л с о с т о я н и я пациентов и его применение
п р и ш л о с ь п р е к р а т и т ь из-за б ы с т р о г о падения ч и с л а л е й к о ц и т о в
в п е р и ф е р и ч е с к о й к р о в и и п о д а в л е н и я ф у н к ц и и костного мозга.
Т а к о е з а к л ю ч е н и е м о ж е т быть н е с п р а в е д л и в ы м , к а к считает и
с а м автор, ввиду того, что эти п а ц и е н т ы не реагировали и н а
БАЛ.
В ряде случаев н а б л ю д е н и е з а выделением меди сопутствов а л о п р и м е н е н и ю к о м п л е к с о н о в д л я изучения и н ы х эффектов
и л и п р и х е л а т о т е р а п и и основного заболевания. М а л ы й эффект
п о л у ч е н при с е м и д н е в н ы х и н ъ е к ц и я х по 2 г С а Э Д Т А [438] или
о д н о к р а т н о [848], а т а к ж е при д р у г и х в а р и а н т а х лечения [51,
62, 373, 709]. Б о л е е в ы р а ж е н н о е выделение м е т а л л а отмечено
п о с л е п р и м е н е н и я Б А Л [373] и особенно у н и т и о л а [51], котор ы й п о в ы с и л э к с к р е ц и ю меди с м о ч о й в 10 раз з а первые с у т к и
и в 12,5 р а з а — за вторые.
В н а с т о я щ е е в р е м я л у ч ш и м с р е д с т в о м лечения болезни В и л ь с о н а я в л я е т с я D - П А и л и его сочетание с Б А Л (предпочтительн е е — у н и т и о л ) при о д н о в р е м е н н о м с н и ж е н и и в с а с ы в а н и я меди
из к и ш е ч н и к а и назначении д и е т ы с н и з к и м с о д е р ж а н и е м мет а л л а . Д л я с в я з ы в а н и я меди в Ж К Т и с п о л ь з у ю т K 2 S , катионит ы , а т а к ж е плохо в с а с ы в а ю щ и е с я к о м п л е к с о н ы [743, 655].
9.3. В Т О Р О Й И Т Р Е Т И Й
ПЕРЕХОДНЫХ
РЯДЫ
ЭЛЕМЕНТОВ
Ц и р к о н и й — ниобий. Э л е м е н т ы п о д г р у п п ы в а н а д и я ш и р о к о
используются в пластической хирургии и в промышленности.
Р а с т в о р и м ы е соединения членов э т о й п о д г р у п п ы высокотоксичны. К р о м е того, р а д и о а к т и в н ы й 9 5 N b я в л я е т с я дочерним прод у к т о м 9 5 Z r (периоды п о л у р а с п а д а соответственно р а в н ы 35 и
6 5 д н я м ) ; о б а в х о д я т в состав п р о д у к т о в р а с щ е п л е н и я я д р а
у р а н а . В с а с ы в а н и е обоих элементов из к и ш е ч н и к а не превыш а е т 0 , 3 % , а из л е г к и х при и н г а л я т о р н о м п о п а д а н и и — о к о л о
2 5 — 6 0 % [203]. Р а с п р е д е л е н и е их в о р г а н и з м е более или менее р а в н о м е р н о е [203].
156
Z r I V образует с м е ш а н н ы е х е л а т ы , например, с к о м п л е к с о н о м :
и щ а в е л е в о й к и с л о т о й [537]. И н ъ е к ц и я С а Э Д Т А через 24 ч
после и н к о р п о р а ц и и р а д и о а к т и в н о й п а р ы с н и ж а е т на 34 % сод е р ж а н и е н и о б и я в организме, а более п о з д н я я и н ъ е к ц и я , через
48 ч , — н а 1 4 % . Э ф ф е к т и в н ы м и о к а з а л и с ь Д Э Э Т А и Д Д Т Э Т А . .
П р е д в а р и т е л ь н о е (за 30 мин) и л и п о с л е д у ю щ е е (через 1 ч)
применение Д Т П А п р а к т и ч е с к и не влияет на поведение ц и р к о н и я в о р г а н и з м е [183]. Д а ж е одновременное в н у т р и б р ю ш и н ное введение Д Т П А и 9 5 N b — 9 5 Z r д а е т величины, не очень отл и ч а ю щ и е с я от к о н т р о л ь н ы х . Е д и н с т в е н н ы м достаточно э ф ф е к т и в н ы м о к а з а л с я О Д П Т А (см. № 15 в т а б л . 3), с н и з и в ш и й п р и
с о в м е с т н о м введении депонирование в скелете, печени, п о ч к а х
и селезенке ц и р к о н и я соответственно в 12; 7; 3 и 1,5 р а з а и
н и о б и я в 18; 35; 9 и 5 раз. И н т е р е с н о , что п р е д в а р и т е л ь н о е и
п о с л е д у ю щ е е применение этого к о м п л е к с о н а , с о д е р ж а щ е г о о к с и г р у п п у в полиметиленовой цепочке, д а л о т а к о е ж е снижениег
депонирования циркония в органах. Д Э С Т А был примерно на
уровне Д Т П А .
Н а и б о л е е эффективен
при о д н о в р е м е н н о м
внутривенном
введении к р ы с а м ц и р к о н и я и к о м п л е к с о н о в [108] — К Э Т А , к о т о р ы й п о в ы с и л выделение и з л у ч а т е л я с м о ч о й в первые 24 ч с
2,4 до 51 %. З а т е м с л е д о в а л и Д Т Т А — 3 3 , 3 % , Д Т П А — 2 8 , 8 % , ,
Д Э С Т А и О Д Т Т А — по 2 2 , 7 % - Отсроченное н а четыре ч а с а
применение К Э Т А и Д Т П А в л и я л о слабо.
В ы д е л е н и е 9 5 Nb, и н ъ е ц и р о в а н н о г о совместно с к о м п л е к с о н а м и внутривенно, п о в ы ш а л о с ь с 8 до 21,5 % при 100 м к м о л ь
Д Т П А и до 13 % при 10 м к м о л ь Д Т П А и л и Д Э Э Т А . У н и т и о л и
д р у г и е вещества п р а к т и ч е с к и не в л и я л и н а выделение н и о б и я .
Т а к и м о б р а з о м , л у ч ш и й э ф ф е к т из и с п ы т а н н ы х к о м п л е к с о нов о к а з а л О Д П Т А . И н т е р е с н о б ы л о б ы проверить э ф ф е к т и в ность д р у г и х комплексонов, с о д е р ж а щ и х О Н - г р у п п у .
М о л и б д е н . Х и м и я молибдена, к а к и в о л ь ф р а м а , очень с л о ж на [112] ввиду р а з н о о б р а з и я с т е р е о х и м и и в сочетании с м н о г о ч и с л е н н ы м и с о с т о я н и я м и окисления. И н о г д а эти п е р е х о д н ы е
э л е м е н т ы н а п о м и н а ю т по поведению уран. В в о д н ы х р а с т в о р а х
м о л и б д е н образует о к с о - а н и о н ы M o O f - и р а з н о о б р а з н ы е к о м п лексы с органическими гидроксилсодержащими
соединениями
(сахара, в и н н а я к и с л о т а и др.). П р и восстановлении M o V I о б р а зует разные к и с л о р о д н ы е соединения типа М о — О — М о . В к р о в и
55 % М о с в я з а н ы с ф о р м е н н ы м и э л е м е н т а м и , 21 % — с б е л к а м и ,
а о с т а л ь н ы е 24 % н а х о д я т с я в б е з б е л к о в о й ф р а к ц и и с ы в о р о т к и [274]. В п о д к о ж н о й к л е т ч а т к е М о с в я з а н п р е и м у щ е с т в е н н о '
б е л к а м и и л и ш ь незначительная его часть — л и п и д а м и
[271,
272]. П р и острой и н т о к с и к а ц и и N a 2 M o 0 4 в д о з а х , б л и з к и х
к Л Д 5 0 , раннее применение С а Э Д Т А и С а Д Т П А п о л н о с т ь ю пред о т в р а щ а л о гибель ж и в о т н ы х , п р и более в ы с о к и х д о з и р о в к а х
наблюдались
случаи
гибели
отдельных
леченых
животн ы х [8].
157"
Р у т е н и й . В н е р а з д е л е н н о м растворе о с к о л к о в я д р а у р а н а
разного возраста содержатся следующие количества радиоизот о п о в рутения, в % от о б щ е й р - р а д и о а к т и в н о с т и :
10 дней
103
lo5
R u
Ru
wsRu— loe Rh
5
1
1
Возраст
0,5 года
10
0
0,3
2,5 года
0
о
6,1
У с т а н о в л е н о [357, 391, 418, 781], что в с а с ы в а н и е р у т е н и я из
Ж К Т зависит от х и м и ч е с к о й ф о р м ы м е т а л л а и физиологического с о с т о я н и я ж и в о т н о г о : х л о р и д и д в у о к и с ь р у т е н и я в с а с ы в а ю т с я на 1 — 5 % , н и т р а т н и т р о з и л о в ы й
к о м п л е к с — более
10%;
у г о л о д а в ш и х ж и в о т н ы х р е з о р б ц и я в три р а з а выше. П о с л е инг а л я ц и о н н о й з а т р а в к и р у т е н и е м основные его к о л и ч е с т в а задерж и в а ю т с я в носоглотке, ротовой полости и на к о ж е (около
8 5 % ) . В л е г к и х о т к л а д ы в а е т с я примерно 1 7 % , из них о к о л о
9 % р е з о р б и р у е т с я и р а с п р е д е л я е т с я по в н у т р е н н и м о р г а н а м
а н а л о г и ч н о внутривенно введенному, за и с к л ю ч е н и е м более выс о к о г о с о д е р ж а н и я в п о ч к а х . В ы д е л я е т с я р у т е н и й из о р г а н о в
д о в о л ь н о быстро и у ж е к 32-му д н ю в о р г а н и з м е к р ы с ы о с т а е т с я
менее 1,5% и з л у ч а т е л я [203]. Н а ч а л ь н о е распределение его по
т к а н я м — равномерное. О к о л о п о л о в и н ы всосавшегося и л и инъе ц и р о в а н н о г о в н у т р и в е н н о р у т е н и я в первый ж е день выделяетс я с мочой. В т о р а я п о л о в и н а очень медленно в ы б ы в а е т из крови.
Д а ж е через 24 ч в ней с о д е р ж и т с я более 10 % х л о р и д а и 6 %
н и т р о з и л н и т р а т а [781]. Е г о связь с б е л к а м и с ы в о р о т к и настольк о прочна, что, если из нее у д а л и т ь с в о б о д н у ю часть р у т е н и я
и инъецировать животному только связанную белками, металл
будет циркулировать только в кровеносных сосудах и выбывать
из н и х со с к о р о с т ь ю о б н о в л е н и я белков [357].
В э к с п е р и м е н т а х на ж и в о т н ы х с л а б о в л и я л и д а ж е при сов м е с т н о м с р у т е н и е м в н у т р и в е н н о м введении Э Д Т А [391, 781],
Д Э Э Т А , Д Т П А , Д Э С Т А [108, 781], Т Т Г А , Б А Л , унитиол, полии м е т а ф о с ф а т ы , ц и т р а т ц и р к о н и я , п о л и в и н и л п и р р о л и д о н и др.
[781]. Н а и б о л е е резко с н и з и л депонирование р у т е н и я п р и сов м е с т н о м введении д и а м и н о д и э т и л т и о г л и к о л е в ы й эфир тетрау к с у с н о й к и с л о т ы ( Б А Т Э по н о м е н к л а т у р е , п р и м е н я е м о й в лаб о р а т о р и и А . К а ч а ) : в крови, м ы ш ц а х , печени и п о ч к а х соответственно в 25, 20, 13 и 8 раз [781]. Н о этот ж е п р е п а р а т при разд е л ь н о м введении ( в н у т р и б р ю ш и н н о через о д н у м и н у т у после
в н у т р и в е н н о й и н ъ е к ц и и р у т е н и я ) п р а к т и ч е с к и не д а л э ф ф е к т а .
Н е у д и в и т е л ь н о , что Э Д Т А , Д Т П А и Т Т Г А через 4 и 48 ч после
и н к о р п о р а ц и и р у т е н и я о к а з а л и слабое воздействие [357].
Т а к и м о б р а з о м , в о т н о ш е н и и р у т е н и я п о к а совершенно не
ясно, к а к о в а д о л ж н а б ы т ь с т р у к т у р а и л и к а к и м и д о л ж н ы б ы т ь
к о н с т а н т ы о б р а з о в а н и я х е л а т о в с рутением, ч т о б ы новое соеди158
нение б ы л о способно у с п е ш н о к о н к у р и р о в а т ь с д л и т е л ь н о ц и р к у л и р у ю щ и м и в к р о в и р о б ю с т - к о м п л е к с а м и этого м е т а л л а с с ы в о роточными белками.
Золото. Коллоидные препараты золота хорошо зарекомендов а л и себя в лечении р е в м а т о и д н ы х артритов, но н а к о п л е н и е мет а л л а в о р г а н а х ведет к с е р ь е з н ы м п о б о ч н ы м я в л е н и я м ( н а р у шение гемопоэза, нефрит, у р е м и я , о с т р а я ж е л т а я а т р о ф и я печени) [457]. В л и т е р а т у р е м а л о д а н н ы х относительно ф а к т о р о в ,
у п р а в л я ю щ и х распределением и в ы д е л е н и е м А и [729]. Д л я л е чения при о т р а в л е н и я х и с п о л ь з у ю т Б А Л , к о т о р ы й с л а б о п о в ы ш а е т выделение м е т а л л а . О д н о в р е м е н н о е введение ж и в о т н ы м
198
Аи внутривенно и к о м п л е к с о н о в в н у т р и б р ю ш и н н о [457] п о к а зало, что т о л ь к о D - П А в дозе 1 м м о л ь / к г з а м е т н о с н и ж а е т депонирование м е т а л л а : в м ы ш ц а х и печени — до 3 9 % от к о н т роля, в п о ч к а х — до 5 6 % , в скелете — до 6 7 % , х о т я в о п ы т а х
было и с п о л ь з о в а н о не к о л л о и д н о е золото, а р а с т в о р и м о е —
т и о м а л а т . Р а н н е е применение С а Д Т П А д а ж е у с и л и в а л о о т л о жение м е т а л л а в скелете и почках, а отсроченное на с у т к и не
о к а з ы в а л о воздействия. В э т и х у с л о в и я х единственно э ф ф е к т и в ным оказался опять-таки П А , снизивший содержание м е т а л л а
в р а з л и ч н ы х о р г а н а х до 6 4 — 8 2 % от к о н т р о л я . С м е с ь з о л о т а
с D L - П А в м е н ь ш е й степени д е п о н и р у е т с я в л е г к и х и селезенке, но в б о л ь ш е й — в печени и п о ч к а х [729]. К а к видно из приведенных в ы ш е д а н н ы х , т р у д н о н а д е я т ь с я на п р и е м л е м ы й д л я
к л и н и ч е с к о й п р а к т и к и результат. Э т о п о д т в е р д и л и о п ы т ы , в кот о р ы х к р ы с а м ежедневно в течение д е с я т и с у т о к и н ъ е ц и р о в а л и
а у р о т и о м а л а т в н у т р и б р ю ш и н н о , а з а т е м еще д е с я т ь д н е й п о
100 м к м о л ь D - и л и D L - П А [457]: р а з л и ч и я м е ж д у п о д о п ы т н ы м и и к о н т р о л ь н о й г р у п п а м и б ы л и с т а т и с т и ч е с к и недостоверными.
9.4. Г Р У П П А : Ц И Н К , К А Д М И Й ,
РТУТЬ
Цинк. К о м п л е к с о о б р а з у ю щ а я способность ц и н к а , к а к о д н о г о
из членов известного р я д а И р в и н г а — В и л ь я м с а , и з у ч е н а п о л н е е
б о л ь ш и н с т в а д р у г и х р а с п р о с т р а н е н н ы х м е т а л л о в [1, 604, 605,
913]. В а ж н а я роль ц и н к а в ж и з н е д е я т е л ь н о с т и о р г а н и з м а отвел а ему достойное место в б и о х и м и и [1, 105, 255, 2 7 6 ] .
В о р г а н и з м е взрослого человека с о д е р ж и т с я 2 — 2 , 3 г ц и н к а :
в м ы ш ц а х о к о л о 1,5 г, в скелете — 0,5 г, в к р о в и — о к о л о 50 м г ,
из к о т о р ы х 85 % п р и х о д и т с я на ф о р м е н н ы е э л е м е н т ы , п р и ч е м
л е й к о ц и т ы с в я з ы в а ю т его значительно крепче, чем э р и т р о ц и т ы .
Такие комплексоны, как Э Д Т А , Д Т П А , успешно к о н к у р и р у ю т
с э р и т р о ц и т а м и з а м е т а л л [772, 794]. К о н ц е н т р а ц и я ц и н к а
в п л а з м е с о с т а в л я е т 2 0 — 5 0 м к м о л ь , он о б р а з у е т с б е л к а м и с ы воротки х е л а т ы р а з н о й у с т о й ч и в о с т и [772]. В е л и ч и н а в с а с ы в а ния цинка из Ж К Т зависит от с о с т а в а п и щ и и в с р е д н е м с о с т а в ляет 10 % [129]. В н о р м е человек выделяет с м о ч о й 0 , 1 — 0 , 7 м г ,
161
•с к а л о м 5 — 1 0 мг ц и н к а в сутки, а л а б о р а т о р н ы е к р ы с ы в зависимости
от д о з ы
инкорпорированного
м е т а л л а — 0,6—6,9 %
-с м о ч о й и 4,5—14,4 % с к а л о м [56, 123, 222], что в а б с о л ю т н ы х
к о л и ч е с т в а х с о с т а в л я е т о к о л о 5 м к г . Н а и б о л е е интенсивно обм е н его п р о и с х о д и т в печени, п о д ж е л у д о ч н о й железе, к и ш е ч н и ке; период п о л у в ы д е л е н и я из м я г к и х т к а н е й составляет 1 0 —
20 ч. Н а о б м е н ц и н к а в о р г а н и з м е в л и я ю т т а к ж е г о р м о н ы [129].
Ц и н к в х о д и т в состав к л е т о ч н ы х с т р у к т у р , гормонов, в и т а м и нов, м н о г и х ферментов, в ч а с т н о с т и щ е л о ч н о й ф о с ф а т а з ы и к а р б о а н г и д р а з ы , а к т и в н о с т ь к о т о р ы х резко п о д а в л я е т с я х е л а т и р у ю щ и м и соединениями. П о с к о л ь к у о с н о в н а я д о л я ц и н к а к р о в и
с в я з а н а э р и т р о ц и т а м и не с л и ш к о м прочно, он в з н а ч и т е л ь н о й
•степени д о с т у п е н д л я к о м п л е к с о н а , легче д р у г и х м и к р о э л е м е н тов в ы в о д и т с я из о р г а н и з м а .
П р и м е р н о е соответствие м е ж д у Kz^a и у с т о й ч и в о с т ь ю хелатов ц и н к а в биологической среде п о к а з а н о [879] в о п ы т а х н а
ц ы п л я т а х , с о д е р ж а в ш и х с я на ц и н к д е ф и ц и т н о м рационе с д о б а в л е н и е м р а з н ы х к о м п л е к с о н о в . Д а ж е с а м ы е стойкие х е л а т ы цинк а с Д Т П А , Э Д Т А частично д и с с о ц и и р у ю т в у с л о в и я х организм а [123, 219, 220, 477, 518, 519, 545, 824]. В е л и ч и н а р а с п а д а з а в и с и т т а к ж е от д о з ы х е л а т а и и з б ы т к а л и г а н д а [123, 219, 2 2 0 ] .
И н ъ е ц и р о в а н н ы й в н у т р и в е н н о в виде хелатов с Ц Г Д Т А , Д Т П А ,
Э Д Т А , Д Э Э Т А , Н Т А в дозе 10 м к м о л ь с 10 % - н ы м и з б ы т к о м
л и г а н д а , 6 5 Z n з а д е р ж и в а л с я в т к а н я х к р ы с ы на 8, 15, 25, 40 и
73 % соответственно [123]. В о с н о в н о м это не и с т и н н ы й р а с п а д ,
а и з о т о п н ы й о б м е н р а д и о а к т и в н о г о ц и н к а н а э н д о г е н н ы й [404,
518, 519, 545], что очень в а ж н о с точки зрения и с п о л ь з о в а н и я
п р е п а р а т а 2 п Д Т П А при д л и т е л ь н о й к о м п л е к с о н о т е р а п и и .
В л и т е р а т у р е о п и с а н ы т р у д н о о б ъ я с н и м ы е ф а к т ы . Т а к , в нес к о л ь к и х р а б о т а х [411, 518, 519] подчеркнуто большее против
ожидания
расщепление
хелата
2пДТПА,
инъецированного
в дозе 1 м к м о л ь н а к р ы с у . В д в у х с о о б щ е н и я х [721, 824] п р я м о
говорится о большем распаде комплекса цинк — Д Т П А , чем
ц и н к — Э Д Т А . Э т о , видимо, о б у с л о в л е н о тем, что с о д е р ж а н и е
и з л у ч а т е л я в о р г а н а х в ы р а ж е н о в процентах от з а д е р ж а н н о й
в о р г а н и з м е р а д и о а к т и в н о с т и , которой, естественно, б о л ь ш е
в с л у ч а е х е л а т а ц и н к — Э Д Т А , п о э т о м у относительное с о д е р ж а ние р а д и о ц и н к а в о р г а н а х ниже.
И м е ю т с я д а н н ы е [279] о том, что х е л а т ы ц и н к а слабее прон и к а ю т через п л а ц е н т а р н ы й барьер, чем х л о р и д цинка, что м о ж е т б ы т ь о б у с л о в л е н о б ы с т р ы м в ы д е л е н и е м к о м п л е к с а из орган и з м а и неспособностью б и о м о л е к у л ы переносчика ц и н к а конк у р и р о в а т ь с к о м п л е к с о н о м за м е т а л л .
Д р у г а я серия и с с л е д о в а н и й п о с в я щ е н а воздействию к о м п л е к с о н о в на и н к о р п о р и р о в а н н ы й , а т а к ж е на э н д о г е н н ы й цинк.
И з в е с т н о , что отравление ц и н к о м на производстве ведет к развитию так называемой литейной лихорадки. В о з м о ж н ы т а к ж е
•случаи и з б ы т о ч н о г о п о с т у п л е н и я в о р г а н и з м р а д и о а к т и в н ы х
160
Т а б л и ц а 163
Содержание в тканях и выделениях крыс (% от введенной дозы) 65ZnCI2
без носителя или с добавлением 3 мкмоль стабильного цинка
•5Zn+
» 5 Zn
3 мкмоль
Ткани, выделения
а
Печень
Почки
Скелет
Остаток тушки
Моча
1-й день
2-й »
3-й
Кал
»
в
г
д
12,0
14,3
6,4
2,2
20,2
0,6
10,2
55,0
5,6
28,2
1,6
18,0
57,4
56,8
24,6
1,8
49,0
2,0
1,1
54,1
1,3
1,4
3,6
1,2
3,4
—
—
—
—
1,1
4,5
3,8
1,7
1,6
—
—
—
—
13,5
2,1
20,3
б
5,1
0,6
1,8
1-й день
1,9
2-й
»
1,5
3,3
1,8
3-й
»
1,2
1,0
Примечание,
а — контроль; 6 — 20 мкмоль Э Д Т А внутривенно через 2 мин;
в — 5 0 мкмоль Э Д Т А внутрибрюшинно через 48 ч после излучателя [206]; г — контроль;
д — 10 мкмоль Э Д Т А внутривенно через 2 мин [ 1 2 5 ] .
и з о т о п о в ц и н к а , в с в я з и с ч е м в а ж н о е з н а ч е н и е п р и о б р е т а ю т исс л е д о в а н и я по м о б и л и з а ц и и э т о г о м е т а л л а и з т к а н е й . В м е с т е
с тем подобные исследования позволяют оценить н а р у ш е н и я ,
вызываемые в организме при длительном использовании высоких доз комплексонов.
П о д а н н ы м н а ш е й л а б о р а т о р и и [125, 2 0 6 ] , р а н н я я и н ъ е к ц и я
10—20 мкмоль Э Д Т А повышает суточное выделение 65Zn с моч о й с 1,1 — 1 , 8 д о 4 9 — 5 4 % и с н и ж а е т в 2 — 4 р а з а д е п о н и р о в а н и е
его в т к а н я х ; в е с о м о с т ь ц и н к а п р и э т о м не и м е л а з н а ч е н и я
( т а б л . 3 7 ) . Э т о м о ж н о о б ъ я с н и т ь т е м , что, с о д н о й с т о р о н ы , изотопный носитель слабо сказывается на характере обмена 65Zn
в о р г а н и з м е [222], а с д р у г о й — в к р о в и и м е е т с я э н д о г е н н ы й
ц и н к , т а к что и н к о р п о р и р о в а н н ы й 6 5 Z n н е л ь з я
принимать
з а « н е в е с о м ы й » . О т с р о ч е н н о е п р и м е н е н и е Э Д Т А (через 4 8 ч,
с м . т а б л . 37)
менее э ф ф е к т и в н о — в ы д е л е н и е
излучателя
с
м о ч о й з а т р е т ь и с у т к и в о з р о с л о с 1,4 д о 3,4 %. Д р у г и е к о м п л е к с н ы п р и р а н н е м п р и м е н е н и и [125] п о в ы ш а л и с о д е р ж а н и е
65
Z n в м о ч е с о о б р а з н о п р и с у щ и м и м / С в ы т : Н Т А — д о 10,3 %,
Д Э Э Т А — д о 42 %, Д Т П А — д о 65 %. Т о л ь к о Ц Г Д Т А , у к о т о р о го Kzua/КсаА
в ы ш е (10 6 ' 2 ), чем у Э Д Т А (10 5 , 7 ), в ы в е л н е п р о п о р ц и о н а л ь н о м а л о и з л у ч а т е л я (19,4 % ) , ч т о м о ж н о о т н е с т и з а счет
замедленного образования хелата ^ п Ц Г Д Т А вследствие стерич е с к и х з а т р у д н е н и й . Т р е х к р а т н ы е и н ъ е к ц и и по 100 м к м о л ь
Э Д Т А ( з а о д и н ч а с д о в в е д е н и я и з л у ч а т е л я , через 6 и 24 ч) с н и 11 Заказ 89
161
Т а б л и ц а 39
Распределение по тканям и выделение CdCI2, меченного по 116MCd,
у самцов крыс через 24 ч после внутривенного или
подкожного введения, % от введенного
Введено
Введено
Т к а н и , выделения
Печень
Почки
Селезенка
Легкие
жкт
. . . .
внутри.
подкожно
ьенно
0 , 3 мг C d 1,25 мг C d
[467]
[253]
76,2
2,3
0,45
0,30
7,75
37,6
2,4
0,6
—
10,6
Ткани, выделения
Мягкие ткани
Гонады
Скелет
Моча
Кал
. .
внутриподкожно
венно
0 , 3 мг Cd 1,25 мг C d
[467]
[253]
7,6
—
2,44
0,24
2,75
1,0
—
2,3
0,9
з и л и с о д е р ж а н и е 6 5 Z n в о р г а н и з м е в 5,6 р а з а [86]. Т а к а я ж е
с х е м а п р и м е н е н и я Д Т П А д а л а 1 5 - к р а т н о е с н и ж е н и е [88, 9 3 ] .
У в е л и ч е н и е д о з ы С а Э Д Т А ( и н ъ е к ц и и п р о и з в о д и л и через 7, 14
и л и 28 д н е й о д н о к р а т н о п о с л е и н к о р п о р а ц и и 6 5 Z n ) с 1 д о
100 м к м о л ь н а к р ы с у п о в ы ш а л о в 10 р а з э ф ф е к т и в н о с т ь к о м п л е к с о н а . В тех ж е у с л о в и я х С а Д Т П А в ы в о д и л в 2 — 7 р а з больш е и з л у ч а т е л я , но его д о з н а я з а в и с и м о с т ь б ы л а менее в ы р а ж е н н о й [524].
В о з д е й с т в и е н а о б м е н э н д о г е н н о г о ц и н к а в ы р а ж а е т с я в пов ы ш е н и и его в с а с ы в а н и я из к и ш е ч н и к а , в м о б и л и з а ц и и из внек л е т о ч н о й ж и д к о с т и через п о ч к и [344]. Э т о в ы з ы в а е т у с и л е н н у ю
з а д е р ж к у в организме вновь поступающего цинка. Значительн о е п о в ы ш е н и е в ы д е л е н и я м е т а л л а с м о ч о й с о п р о в о ж д а е т с я нек о т о р ы м у м е н ь ш е н и е м его к о л и ч е с т в а в к а л е ; н а с о д е р ж а н и и
в
органах однократная инъекция комплексона
сказывается
мало.
П о д а н н ы м , п о л у ч е н н ы м в о п ы т а х н а ж и в о т н ы х [616], м о ж н о р а с с ч и т а т ь , ч т о д л я в ы в е д е н и я о д н о г о а т о м а ц и н к а п р и сод е р ж а н и и крыс на цинкдефицитном рационе необходимо 2 0 —
50 м о л е к у л Э Д Т А , а н а ц и н к и з б ы т о ч н о м — 5 0 — 1 0 0 . И н т е р е с н о ,
ч т о р а с ч е т по д а н н ы м , п о л у ч е н н ы м н а ч е л о в е к е
[838], д а е т
близкие результаты: на выведение одного атома цинка затрачивалось 21—42 молекулы Э Д Т А .
В ы с о к и е дозировки С а Д Т П А , особенно повторные инъекции
в ы з ы в а ю т обеднение ц и н к о м п л а з м ы крови, поджелудочной жел е з ы , т о н к о г о к и ш е ч н и к а , с к е л е т а , п о л о в ы х ж е л е з [306]. В осн о в н о м ц и н к в ы в о д и т с я из в н е к л е т о ч н о й ж и д к о с т и , но ч а с т и ч н о
и из к л е т о к [524].
О с о б ы й интерес п р е д с т а в л я ю т и с с л е д о в а н и я н а л ю д я х . С п е н сер и Р о з о в [820] и н ъ е ц и р о в а л и п а ц и е н т а м в н у т р и в е н н о х л о р и д 65Zn. Выделение и з л у ч а т е л я с мочой на 4 — 6 - й д н и составля162
ло 0,32—0,34 % от введенного. Д в у х ч а с о в а я и н ф у з и я 2 г
С а Д Т П А п о в ы с и л а выделение ц и н к а до 8 , 9 % ; на с л е д у ю щ и й
день оно опять в е р н у л о с ь к норме. П о в т о р н ы е и н ф у з и и н а 10-й
и 11-й д н и в ы з в а л и н о в ы й п о д ъ е м с о д е р ж а н и я ц и н к а в м о ч е д о
4,83 и 4,12 % соответственно. К 31-му д н ю естественное в ы д е л е ние и з л у ч а т е л я с о с т а в л я л о 0,06 %. а и н ф у з и я С а Д Т П А н а 34, 35
и 36-й д н и п о в ы с и л а его до 2,63, 1,44 и 1,88 %. М е н ь ш е й э ф ф е к т и в н о с т ь ю о б л а д а л С а Э Д Т А : на 16-й и 17-й д н и с о д е р ж а н и е
ц и н к а в моче возросло с 0,14 до 1,43 и 1,70 %, а на 41, 42 и
43-й д н и — с 0,04 до 0,72; 0,63 и 0,58 %• В ы с о к а я э ф ф е к т и в н о с т ь
Д Т П А п р о я в и л а с ь и з н а ч и т е л ь н о п о з ж е : на 114-й д е н ь в ы д е л е ние ц и н к а у в е л и ч и л о с ь с 0,04 до 1,13 %• Д е с я т и к р а т н о е п о в ы ш е ние в ы д е л е н и я ц и н к а при в н у т р и в е н н о й и н ф у з и и 1 3 — 2 2 г
С а Э Д Т А в течение 5 — 8 дней и ч е т ы р е х к р а т н о м п р и е м е в н у т р ь
42 г С а Э Д Т А в течение д в у х недель н а б л ю д а л и [672] у п а ц и е н тов с резко в ы р а ж е н н о й гиперхолистеринемией.
М н о г и е а в т о р ы [5, 6, 372, 393, 395, 399, 411, 477, 478, 643,
848] у с м а т р и в а ю т к о р р е л я ц и ю м е ж д у обеднением э н д о г е н н ы м
цинком и почечными поражениями,
связывают
токсические
симптомы, вызываемые длительным применением больших доз
комплексонов,
с подавлением
цинксодержащих
ферментов.
А . К а ч [399, 400, 402, 404, 411, 519] п о к а з а л , что х е л а т г п Д Т П А
значительно менее токсичен, чем С а Д Т П А и л и С а Э Д Т А , и осн о в н у ю роль в побочном действии к о м п л е к с о н о в н а о р г а н и з м играет д о с т у п н о с т ь д л я н и х эндогенного ц и н к а . О н п р е д л о ж и л использовать ц и н к о в ы е х е л а т ы в к л и н и ч е с к о й п р а к т и к е д л я д л и тельного лечения о т р а в л е н и й т о к с и ч е с к и м и м е т а л л а м и и и з л у чателями. С е й ч а с 2 п Д Т П А у т в е р ж д е н в качестве терапевтического п р е п а р а т а с м и н и м а л ь н ы м п о б о ч н ы м д е й с т в и е м [596].
Н а основании и м е ю щ и х с я литературных данных сделаны
[26] п о п ы т к и м а т е м а т и ч е с к о г о о п и с а н и я и з м е н е н и й с о д е р ж а н и я
ц и н к а в о р г а н а х и т к а н я х после о д н о к р а т н о й и л и м н о г о к р а т н ы х
и н ъ е к ц и й к о м п л е к с о н о в . Э т и р а б о т ы не в ы х о д я т з а р а м к и подбора « а д е к в а т н ы х моделей», с о о т в е т с т в у ю щ и х и з в е с т н ы м биол о г и ч е с к и м д а н н ы м ; они не в с к р ы в а ю т н о в ы х в з а и м о с в я з е й .
У с о в е р ш е н с т в о в а н и е и, главное, ч е т к а я п о с т а н о в к а з а д а ч и м о г у т
вывести это н а п р а в л е н и е на п р о г н о с т и ч е с к и й уровень.
Кадмий. П о физико-химическим свойствам к а д м и й — гомолог цинка, но C d ( O H ) 2 п р о я в л я е т более основные свойства, ч е м
Z n ( O H ) 2 . О д н а к о п р и в ы с о к и х разведениях, н а п р и м е р
10~ 6 М,
р Н н а ч а л а о с а ж д е н и я г и д р о о к и с и к а д м и я л е ж и т о к о л о 10,
а г и д р о о к и с и ц и н к а — о к о л о 8,5, т а к что этот п а р а м е т р не д о л ж е н и г р а т ь с у щ е с т в е н н у ю роль в определении р а з л и ч и й х а р а к тера поведения д а н н ы х м е т а л л о в в о р г а н и з м е . К а к о т м е ч а л о с ь
выше, по к о н с т а н т а м у с т о й ч и в о с т и х е л а т о в ц и н к б л и ж е к С о 2 + ,
чем к Cd 2 +. В е р о я т н о , это о б у с л о в л е н о тем, что у к а т и о н о в с зап о л н е н н ы м d - у р о в н е м о т с у т с т в у е т эффект с т а б и л и з а ц и и п о л е м
лиганда, и с т е р е о х и м и я и х соединений определяется т о л ь к о р а з 11*
163
Т а б л и ц а 39
Содержание в тканях и выделениях крыс 115 MCd через 24 ч после внутривенного введения раствора, содержащего 2,67 мкмоль стабильного кадмия, меченного 115 MCd, и восьмикратный избыток
комплексона, % от общего баланса введенной радиоактивности
(в скобках — % от контроля)
Ткани, выделения
Печень
Почки
Скелет
Мягкие ткани . .
Моча
Кал
саэдтА
Сс1ЦГДТА
садтпА
9,6(13)
3,5 (150)
0,9(36)
1,5(20)
80,9
3,6
1,4(2)
1,7(73)
0,02 (0,8)
0,35 (4,7)
95,1
1,4
0,65 (0,9)
0,85(37)
0,02 (0,9)
0,26 (3,4)
97,0
1,2
м е р а м и ионов, э л е к т р о с т а т и ч е с к и м и с и л а м и и к о в а л е н т н о с т ы о
с в я з е й [112]. И о н н ы е р а д и у с ы по П о л и н г у с о с т а в л я ю т у Z n 2 +
о
0,74, у C d 2 + 0,97, а у Со 2 + 0,72 А , что с б л и ж а е т его с ц и н к о м , нес м о т р я н а н е з а п о л н е н н о с т ь rf-оболочки Со 2 +, д о п у с к а ю щ е й стаб и л и з а ц и ю х е л а т о в п о л е м л и г а н д а . П р и п е р е х о д е от П М Д Т А
к его S - з а м е щ е н н о м у а н а л о г у — Д Э С Т А (см. т а б л . 3) к о н с т а н т ы устойчивости хелатов разных металлов слегка возрастают,
в т о м ч и с л е х е л а т о в ц и н к а н а 0,8 е д и н и ц ы л о г а р и ф м а , т о г д а к а к
у х е л а т о в C d 2 + это в о з р а с т а н и е с о с т а в л я е т 3,5. Т а к и е р а з л и ч и я
у элементов, имеющих сходную электронную
конфигурацию,
п р и н а д л е ж а щ и х к о д н о й п о д г р у п п е , п р е д с т а в л я ю т б о л ь ш о й инт е р е с в с в я з и с т е м , что по х а р а к т е р у п о в е д е н и я в о р г а н и з м е Z n
и C d с л и ш к о м н е с х о ж и : в п е р в ы е д н и п о с л е в н у т р и в е н н о й инъе к ц и и в печени и с к е л е т е д е п о н и р у е т с я по 14 % Z n , a C d 76 и
2,4 % с о о т в е т с т в е н н о ; в п е р в ы е 24 ч с м о ч о й и к а л о м в ы д е л я е т с я
7 и 12 % Z n , но л и ш ь 0,2 и 2,8 % C d .
К а д м и й , н а р я д у с м е д ь ю и р т у т ь ю , — о д и н из н а и б о л е е т о к сичных металлов. Например, их Л Д 5 0 при внутрибрюшппном
в в е д е н и и м ы ш а м с о с т а в л я е т 2,86—3,91 м г / к г , что в 1 0 — 2 0 р а з
м е н ь ш е , ч е м м а р г а н ц а , х р о м а , с в и н ц а [122]. Н а и б о л е е т я ж е л ы е
п р о я в л е н и я п р и х р о н и ч е с к о м о т р а в л е н и и с о л я м и к а д м и я — лег о ч н а я э м ф и з е м а , п о р а ж е н и е почек [491].
И з легких C d C b всасывается быстро, a C d S 0 4 задерживается в них довольно длительное время. П р и повторных ингаляциях
кроликам и собакам C d O наибольшие концентрации обнаружен ы в п о ч к а х , печени, л е г к и х [491]. П о с л е м н о г о к р а т н ы х п о д к о ж н ы х инъекций наблюдается преимущественное отложение хлор и д а к а д м и я в печени и п о ч к а х ; о т н о с и т е л ь н о в ы с о к и к о н ц е н т р а ц и и в селезенке, п о д ж е л у д о ч н о й , щ и т о в и д н о й ж е л е з а х , н а д п о ч е ч н и к а х , г о н а д а х [491]. И з Ж К Т р е з о р б ц и я к а д м и я не п р е в ы ш а е т 1 %. Н а ч а л ь н о е р а с п р е д е л е н и е в н у т р и в е н н о в в е д е н н ы х
крысе весомых количеств C d C l 2 характеризуется исключитель164
но в ы с о к и м д е п о н и р о в а н и е м в печени ( т а б л . 38); менее 3 % в ы д е л я е т с я с к а л о м и 0,24 % — с м о ч о й в п е р в ы е 24 ч. И з п е ч е н и
к а д м и й п р а к т и ч е с к и не м о б и л и з у е т с я , а в п о ч к а х идет п о с т е п е н ное н а к о п л е н и е [641]. С течением в р е м е н и м и к р о р а с п р е д е л е н и е
к а д м и я меняется: сперва он л о к а л и з у е т с я
преимущественно
в ц е н т р а л ь н о й ч а с т и почки, а п р и х р о н и ч е с к о м п о с т у п л е н и и н а к а п л и в а е т с я в к о р к о в о м в е щ е с т в е [491]. В к р о в и более 9 0 %
к а д м и я с н а ч а л а н а х о д и т с я в п л а з м е , а со в р е м е н е м к о н ц е н т р и р у е т с я в э р и т р о ц и т а х [467, 4 9 1 ] ; из б е л к о в п л а з м ы его к о м п л е к сует т о л ь к о а л ь б у м и н [278].
Комплексоны слегка повышают проницаемость для к а д м и я
ЖКТ
[742] и п л а ц е н т а р н о г о б а р ь е р а [279]. Х е л а т С ё Э Д Т А
( l g Д М А = 1 6 , 3 6 ) , и н ъ е ц и р о в а н н ы й в н у т р и в е н н о в виде р а с т в о р а ,
содержащего восьмикратный избыток комплексона, частично
д и с с о ц и и р у е т , о ч е м с в и д е т е л ь с т в у е т его н а к о п л е н и е в п е ч е н и
( 9 , 6 % ) и п о ч к а х ( 3 , 5 % ) ; о с н о в н а я м а с с а х е л а т а (81 %) в ы д е ляется
с мочой
([253]; табл. 39). Более стойкие х е л а т ы
С с Щ Г Д Т А и С с Щ Т П А ( l g Кма 19,93 и 19,0) п о л н о с т ь ю в ы д е л я ю т с я из о р г а н и з м а ; о с т а ю щ а я с я через с у т к и р а д и о а к т и в н о с т ь
в т к а н я х (3,5 и 1 , 8 % ) с в и д е т е л ь с т в у е т о т о м , что д а н н ы е х е л а ты, во в с я к о м с л у ч а е п р и в о с ь м и к р а т н о м и з б ы т к е к о м п л е к с о н а ,
не д и с с о ц и и р у ю т в у с л о в и я х о р г а н и з м а (см. т а б л . 3 9 ) .
О б р а щ а е т на с е б я в н и м а н и е очень в ы с о к о е о т н о с и т е л ь н о е н а копление кадмия, инъецированного в форме хелата, в п о ч к а х :
23 % от з а д е р ж а н н о г о в о р г а н и з м е в г р у п п е Э Д Т А и п о 48 %
в г р у п п а х Ц Г Д Т А и Д Т П А , что м о ж е т б ы т ь и с п о л ь з о в а н о д л я
селективного облучения радиоактивным кадмием почечных опух о л е й . Х е л а т ы к а д м и я д и с с о ц и и р у ю т в б о л ь ш е й степени, е с л и
вводимый раствор содержит меньший избыток
комплексона.
Т а к , в с л у ч а е и н ъ е к ц и и к р ы с а м 10 м к м о л е й к а д м и я с 10 % - н ы м
избытком
комплексона
[128]
с мочой
выделялось
77,5%
Сс1ЭДТА, 78,3% С с Щ Г Д Т А и 77,9% С с Щ Т П А . К а к видно и з
этих данных, различия м е ж д у группами были в ы р а ж е н ы слабее.
Существенно
отличаются
данные,
приводимые в работе
[465]: в ы д е л е н и е и н ъ е ц и р о в а н н ы х п о д к о ж н о х е л а т о в С с 1 Э Д Т А
и С с Щ Т П А , с о д е р ж а в ш и х 11 м к м о л е й к а д м и я н а 1 к г м а с с ы
к р ы с ы и 11-кратный избыток комплексона, составило в с е г о
л и ш ь 33 и 42 % от в в е д е н н о й д о з ы , а в печени м е т а л л а д е п о н и р о в а л о с ь з н а ч и т е л ь н о б о л ь ш е (46 и 35 % от к о н т р о л я ) . Э т и р а з личия, в е р о я т н о , м о ж н о о б ъ я с н и т ь с л е д у ю щ и м и о б с т о я т е л ь с т в а ми. В н а ш е й л а б о р а т о р и и х е л а т ы р а д и о н у к л и д о в в с е г д а и з г о т о в л я л и з а р а н е е , к а к п р а в и л о , з а 24 ч д о и х и н к о р п о р а ц и и . В р а боте [465] и з л у ч а т е л ь с м е ш и в а л с я в ш п р и ц е ex t e m p o r e с к о м п л е к с о н о м , вернее, с его н а т р и е в о й и л и н а т р и е в о - к а л ь ц и е в о й ф о р мой. Н е и с к л ю ч е н о т а к ж е н е к о т о р о е в л и я н и е и п у т и в в е д е н и я
х е л а т о в (у н а с — в н у т р и в е н н ы й , в р а б о т е [465] — п о д к о ж н ы й ) .
П р и раздельном введении эффективность к о м п л е к с о н а сильно з а в и с и т от м о м е н т а и с п о с о б а его п р и м е н е н и я . Т а к , в н у т р и 165
в е н н а я и н ъ е к ц и я 100 м к м о л е й С а Д Т П А через 2 — 3 м и н после
в н у т р и в е н н о г о введения 13 м к м о л е й к а д м и я на 1 кг м а с с ы к р ы с ы [253] п о в ы с и л а выделение и з л у ч а т е л я с м о ч о й с 0,24 до
•68,6 % • М е н е е м о щ н ы й Э Д Т А вывел 37,7 %, а наиболее м о щ н ы й
«из и с п ы т а н н ы х , Ц Г Д Т А , л и ш ь 19,5%; очевидно, с ы г р а л а роль
м е д л е н н о с т ь процесса х е л а т и р о в а н и я м е т а л л а к о м п л е к с о н о м
Ц Г Д Т А в крови. Е с л и к о м п л е к с о н ы и н ъ е ц и р о в а л и в н у т р и б р ю ш и н н о с р а з у после п о д к о ж н о г о введения к а д м и я п р и м е р н о в тех
ж е д о з и р о в к а х , что и в п р е д ы д у щ е м опыте, то Д Т П А в ы в о д и л
3 4 % , а Э Д Т А — 1 8 % с м о ч о й [465]. Отсроченное применение
к о м п л е к с о н о в менее э ф ф е к т и в н о [253, 465, 467, 490]. Т а к , через
с е м ь с у т о к после в н у т р и в е н н о й и н ъ е к ц и и выделение к а д м и я с
м о ч о й с о с т а в л я л о у к р ы с 0,005—0,017 % дозы; введенные внутр и в е н н о на в о с ь м о й день Э Д Т А , Ц Г Д Т А и Д Т П А (по 200 м к м о л е й к а л ь ц и е в ы х хелатов) п о в ы ш а л и выделение и з л у ч а т е л я соо т в е т с т в е н н о до 0,05, 0,10 и 0,20 % [253]. Т а к о г о с л а б о г о эффект а м ы не н а б л ю д а л и на д р у г и х м е т а л л а х .
Н а и б о л е е в ы р а ж е н н о е с н и ж е н и е д е п о н и р о в а н и я 1 1 5 M Cd в печ е н и и скелете в ы з в а л и Д Э С Т А (до 24 и 1 7 % от к о н т р о л я ) ,
Д Д Т Э Т А (27 и 22 % ) , Д Т П А (28 и 25 %) и Д Э Э Т А (36 и 24 % ) ,
и н ъ е ц и р о в а н н ы е в н у т р и б р ю ш и н н о непосредственно после внутр и в е н н о г о введения и з л у ч а т е л я [641]. Д о б а в л е н и е к излучател ю 0,2 м г с т а б и л ь н о г о C d не и з м е н и л о э ф ф е к т и в н о с т и к о м п л е к с о н о в . И м е ю т с я д а н н ы е [468] о том, что одновременное примен е н и е селенита н а т р и я у с и л и в а е т действие Д Т П А .
О д н о в р е м е н н о е применение к о м п л е к с о н о в значительно сниж а е т т о к с и ч н о с т ь к а д м и я . Т а к , если вслед за п о д к о ж н о й инъекц и е й а б с о л ю т н о л е т а л ь н о й д о з ы к а д м и я (82 м к м о л ь / к г ) инъецир о в а л и в н у т р и б р ю ш и н н о 268 м к м о л е й / к г С а Э Д Т А , то все
м ы ш и в ы ж и в а л и , х о р о ш о н а б и р а л и вес, вели себя нормально [55]. В десять раз более в ы с о к и е количества к о м п л е к с о о б р а з у ю щ и х веществ значительно п о в ы ш а л и ЛД50 к а д м и я [4, 8,
464, 465, 490] : наиболее э ф ф е к т и в н ы Д Т П А и Т Т Г А ( Ф У Д 2 =
= 7 — 1 0 ) , за н и м и с л е д у ю т Э Д Т А , О Э Д Т А , Ц Г Д Т А
(ФУД=
= 3 — 5 ) ; м а л о з а м е т н о в л и я н и е Б А Л , П А , Н Т А [441, 464, 742].
Х е л а т н ы е соединения к а д м и я с Д Т П А в 5 0 — 6 0 раз менее токс и ч н ы , а с Ц Г Д Т А — в 8 5 — 1 3 0 раз [465]. Р а н н е е применение
Д Т П А п р е д о т в р а щ а е т некроз яичек у к р ы с [880], а Б А Л — пад е н и е к р о в я н о г о д а в л е н и я [441], в ы з ы в а е м ы е к а д м и е м . В м е с т е
с т е м о т м е ч е н ы резко в ы р а ж е н н ы е ж и р о в а я и н ф и л ь т р а ц и я и пар е н х и м а т о з н а я д е г е н е р а ц и я почечных к а н а л ь ц е в у к р о л и к о в
п о с л е лечения Э Д Т А [490, 491] и Б А Л [641] к а д м и е в о й инток с и к а ц и и . П о э т о м у Ф р и б е р г [490] считает использование Э Д Т А
д л я лечения о т р а в л е н и й к а д м и е м п р о т и в о п о к а з а н н ы м .
2
ФУД — фактор увеличения дозы, показывающий, во сколько раз возрастает Л Д (т. е. падает токсичность) отравляющего соединения под воздействием терапевтического вещества; чем выше значение ФУД, тем эффективнее защитное вещество.
1.66
Ртуть. В с в о б о д н о м в и д е р т у т ь и ее с о е д и н е н и я и н е р т н ы .
И о н ы H g f + мало склонны к образованию координационных связей; о к с а л а т , с у к ц и н а т , и и р о ф о с ф а т , т р и п о л и ф о с ф а т д а ю т и о н ные связи с H g ! + - Наоборот, H g 2 + имеет с и л ь н у ю т е н д е н ц и ю
к к о м п л е к с о о б р а з о в а н и ю с к. ч. 2 ( л и н е й н ы е к о м п л е к с ы )
и
к. ч. 4 ( т е т р а э д р и ч е с к и е ) ; с в я з ь с л и г а н д о м к о в а л е н т н а . О с о б о е
сродство ртуть проявляет к с е р у с о д е р ж а щ и м л и г а н д а м [112J.
Э т и м о б ъ я с н я е т с я то о б с т о я т е л ь с т в о , что х е л а т Н д Э Д Т А с к о н с т а н т о й у с т о й ч и в о с т и 10 22 л е г к о р а с п а д а е т с я в к р о в и и т к а н я х ,
п р и ч е м его т о к с и ч н о с т ь д а ж е в ы ш е ( Л Д 5 0 д л я м ы ш и с о с т а в л я е т
2,70 м г / к г ) , ч е м п р о с т о й с о л и (3,91 м г / к г ) .
И з о с о б о т о к с и ч н ы х м е т а л л о в р т у т ь и ее с о е д и н е н и я н а и б о лее ш и р о к о п р и м е н я ю т с я в т е х н и к е , м е д и ц и н е , с е л ь с к о м х о з я й стве. О с о б у ю о п а с н о с т ь д л я ч е л о в е к а и о к р у ж а ю щ е й с р е д ы
п р е д с т а в л я е т ее в ы с о к а я л е т у ч е с т ь п р и о б ы ч н о й т е м п е р а т у р е .
Н а и б о л е е ч а с т ы отравления при в д ы х а н и и паров ртути, п о с т у п л е н и и в Ж К Т и л и н а к о ж н ы е п о к р о в ы ее солей, о р г а н и ч е с к и х
соединений. В ы р а ж е н н о е сродство к S H - г р у п п а м белка, ф е р м е н тов определяет к а к терапевтическое (бактерицидное, р а з д р а жающее, п р и ж и г а ю щ е е ) , так и токсическое воздействие м е т а л л а .
В ы д е л е н и е р т у т и из о р г а н и з м а п р о и с х о д и т п р е и м у щ е с т в е н н о
с калом, особенно в первые пять дней; соотношение к а л / м о ч а
з а в и с и т от т и п а с о е д и н е н и я и п у т и п о с т у п л е н и я . Т а к , в т е ч е н и е
н е д е л и после в н у т р и в е н н о й и н ъ е к ц и и H g C l 2 в ы д е л я е т с я с к а л о м
около 5 0 % , а с мочой — около 10%, причем отношение колебл е т с я м е ж д у 2 и 10. С х о д н о п о в е д е н и е и п р и д р у г и х п а р е н т е р а л ь н ы х способах введения. В е л и ч и н а отношения н а м н о г о больш е (до 100 и более) п р и п е р о р а л ь н о м п о п а д а н и и с о е д и н е н и й
р т у т и [8, 122], ч т о о б ъ я с н я е т с я н е п о л н ы м ее в с а с ы в а н и е м и з
Ж К Т . С к о р о с т ь в ы д е л е н и я р т у т и из о р г а н и з м а з а в и с и т о т в о з раста: она существенно в ы ш е у взрослых ж и в о т н ы х [551].
В крови 5 — 5 0 м к г ртути/л находятся в виде д и а л и з и р у е м ы х
низкомолекулярных и недиализируемых
высокомолекулярных
соединений. В п л а з м е к р о в и о б ы ч н о больше ртути, чем в э р и т р о ц и т а х [122]. К р и т и ч е с к и м о р г а н о м я в л я ю т с я п о ч к и , г д е н а к а п л и в а е т с я д о 80 % и н к о р п о р и р о в а н н о г о м е т а л л а .
Хотя в большом избытке С а Э Д Т А способен и н а к т и в и р о в а т ь
и о н ы H g 2 + в б и о л о г и ч е с к о й среде [29], он не з а щ и щ а е т ж и в о т н ы х от т о к с и ч е с к о г о д е й с т в и я к а т и о н о в м е т а л л а и л и д а ж е у с и л и в а е т его [29, 122, 531, 8 7 1 ] . Н а п о в е д е н и и 2 0 3 H g в ж и в о т н о м
организме комплексоны Э Д Т А , О Э Д Т А , Ц Г Д Т А оказывают слабое в л и я н и е [279, 281, 3 7 1 ] . З а м е т н о е в о з д е й с т в и е п р о я в л я ю т
с о е д и н е н и я , с о д е р ж а щ и е S H - г р у п п ы : Б А Л [8, 280, 301, 371, 5 5 1 ,
599, 642, 711, 8 7 1 ] , у н и т и о л [8, 497, 6 4 2 ] , с у к ц и м е р [8, 1 5 5 ] , П А
[8, 551, 599, 642] и д р у г и е [642]. Д о 1960 г. в о с н о в н о м п р и м е няли Б А Л , хотя он и о б л а д а л рядом недостатков ( м а л ы й терапевтический индекс, необходимость использовать л и ш ь в в и д е
внутримышечных инъекций).
167
В п о и с к а х новых, более п е р с п е к т и в н ы х веществ б ы л и сопос т а в л е н ы в т о к с и к о л о г и ч е с к и х о п ы т а х на к р ы с а х , о т р а в л е н н ы х
о д н о к р а т н о х л о р и д о м р т у т и (3 м г / к г в н у т р и б р ю ш и н н о р а в н ы
ЛД 8 б/зо), дистеин, Б А Л , П А и его аналоги, которые инъециров а л и в н у т р и м ы ш е ч н о в р а з н ы х д о з а х [301]: наиболее эффективн ы м оказался Б А Л — 1 6 0 мкмолей/кг полностью защищали жив о т н ы х от гибели; D - и з о м е р П А л и ш ь с н и ж а л смертность до
3 3 % , а вдвое б о л ь ш а я д о з а — до 2 5 % ; с х о д н ы й эффект д а л и
D L - П А , а L - и з о м е р П А и цистеин з а щ и т н о г о действия не проя в и л и . П е р о р а л ь н о е применение 160—320 м к м о л ь / к г D - П А сниз и л о г и б е л ь к р ы с до 40 %, д о з а в 480 и 640 м к м о л ь / к г — до 20 и
8 % соответственно. Более э ф ф е к т и в н ы м о к а з а л о с ь производное
N - а ц е т и л - О , L - п е н и ц и л л а м и н : при дозе 160 м к м о л е й с м е р т н о с т ь
п а д а л а до 20 %, а д о з а 320 м к м о л ь п о л н о с т ь ю з а щ и щ а л а ж и в о т н ы х . Ц и с т е и н и здесь не д а л эффекта. А в т о р р а б о т ы [3011 счит а е т ацетильное производное П А наиболее п е р с п е к т и в н ы м п р и
р т у т н ы х о т р а в л е н и я х , тем более что токсичность его н и ч т о ж н а .
Э т о первое вещество, о к а з а в ш е е с я э ф ф е к т и в н ы м при пероральн о м применении. К р о м е того, П А и его производные, в отличие
о т цистеина, п р а к т и ч е с к и не п о д в е р г а ю т с я м е т а б о л и ч е с к о м у разр у ш е н и ю в о р г а н и з м е , что считается одной из причин их в ы с о к о й
э ф ф е к т и в н о с т и . П о з ж е И . Е . О к о н и ш н и к о в а [155] у с т а н о в и л а ,
ч т о с и н т е з и р о в а н н ы й В . Л . Н и р е н б у р г в У р а л ь с к о м политехничес к о м институте с у к ц и м е р ( д и м е р к а п т о я н т а р н а я кислота) повыш а е т выделение 2 0 3 H g (с 1,9 до 5,95 %) д а ж е через 24 и 48 ч.
И с с л е д о в а н и я на к р ы с а х и в к л и н и к е показали, что наиболее
э ф ф е к т и в е н в выведении р т у т и с мочой и к а л о м унитиол, е м у
з н а ч и т е л ь н о у с т у п а е т с у к ц и м е р , который, однако, эффективнее,
ч е м D - П А [8]. С д р у г о й стороны, с у к ц и м е р не в ы з ы в а е т побочн ы х р е а к ц и й у пациентов, п о э т о м у его следует предпочесть, т а к
ж е к а к и П А при д л и т е л ь н о м и н т е н с и в н о м лечении.
О . Г. А р х и п о в а с с о а в т о р а м и [8] р е к о м е н д у ю т д л я п р о ф и л а к т и к и р т у т н ы х о т р а в л е н и й D - П А , а т а к ж е пектин, с н и ж а ю щ и й
в с а с ы в а н и е токсического м е т а л л а из Ж К Т ; они считают целесоо б р а з н ы м и с п о л ь з о в а т ь унитиол, с у к ц и м е р и D - П А д л я д и а г н о с т и к и о т р а в л е н и й п р е п а р а т а м и ртути.
И н т е р е с представляет сочетанное лечение при отравлении
ц и а н и с т о й р т у т ь ю [711]. П о с к о л ь к у при д и с с о ц и а ц и и H g ( C N ) 2
т о к с и ч н ы обе ч а с т и м о л е к у л ы , а в т о р ы п р и м е н и л и азотистокисл ы й н а т р и й и т и о с у л ь ф а т н а т р и я в качестве антидота против
C N и Б А Л — против H g . С о б а к а м и н ъ е ц и р о в а л и п о д к о ж н о разн ы е д о з ы H g ( C N ) 2 в виде 5 %-ного водного раствора ( Л Д г , о =
= 2,71 м г / к г ) и с р а з у внутривенно вводили 22,5 мг/кг N a N 0 2 и
5 0 0 м г / к г N a 2 S 2 0 3 , а через 30 м и н и н ф у з и р о в а л и очень медленно
в н у т р и в е н н о 7 м г / к г Б А Л в виде 10 %-ного м а с л я н о г о раствора;
з а т е м и н ъ е к ц и и Б А Л п о в т о р я л и через 2, 4, 6 и 10 ч, но у ж е внут р и м ы ш е ч н о . У леченых ж и в о т н ы х ЛД50 H g ( C N ) 2 в о з р а с т а л а
д о 8,66 мг/кг.
168
М а л е а т н а т р и я значительно усиливает [599] э ф ф е к т и в н о с т ь
П А в выведении ртути, но ослабляет эффективность Б А Л .
В е с о в а я д о з а ртути заметно с к а з ы в а е т с я на ее поведении в
организме [642]: предварительное введение с т а б и л ь н о й р т у т и
или ее добавление к и н ъ е ц и р у е м ы м внутривенно н е в е с о м ы м количествам 2 0 3 H g с н и ж а е т вдвое и более депонирование и з л у ч а теля в почках и повышает — в д р у г и х т к а н я х . С х о д н ы й э ф ф е к т
вызывает предварительное введение урана, висмута, к а д м и я , деп о н и р у ю щ и х с я в почках. Н и г р о в и ч [642] объясняет это о г р а н и ченностью определенных камер почки, а т а к ж е п о р а ж е н и е м ее
выделительной ф у н к ц и и в ы с о к и м и д о з а м и ртути. В е с о м о с т ь т о к сического м е т а л л а с к а з а л а с ь и на х а р а к т е р е действия х е л а н т о в ,
причем довольно неожиданно: во-первых, они с н и ж а л и д е п о н и р о вание весомой ртути в почках в ряде случаев в б о л ь ш е й степени,
чем невесомой, а во-вторых, резко с н и ж а л и депонирование весомой ртути и в тех органах, где п о в ы ш а л и отложение н е в е с о м о й .
В р а с с м а т р и в а е м о й работе было и с п ы т а н о 21 вещество. Н а и б о лее значительно п р е д о т в р а щ а л и отложение ртути в почках и д р у гих т к а н я х
вещества, с о д е р ж а щ и е
свободную
SH-rpynny:
М Э И Д А , Б А Л , П А , унитиол. Соединение Ц Т А , в о с с т а н а в л и в а ю щееся в организме до д в у х м о л е к у л цистеаминдиацетата, т а к ж е
резко с н и ж а е т отложение ртути в почках, но усиливает в д р у г и х
органах. О д н а к о , к а к у к а з ы в а е т автор, эти соединения, за и с ключением П А , токсичны, причем п о р а ж а ю т к а к раз почки, к о т о рые и без того с т р а д а ю т в н а и б о л ь ш е й степени при р т у т н о м о т равления. Более того, здесь в о з м о ж е н и синергизм т о к с и ч е с к о г о
действия.
З а м е т н о е снижение депонирования ртути в почках п р и о д н о временном и раннем применении в ы з ы в а ю т
ДЭЭТА,
ИДА,
Ц Г Д Т А , Д Т П А , Т Т Г А , но, к а к правило, у с и л и в а ю т д е п о н и р о в а ние м е т а л л а в д р у г и х тканях. П р и отсроченном применении (через 4, 72 и 120 ч) н а и л у ч ш и е р е з у л ь т а т ы получены с Б А Л и д и меркаптопропионовой кислотой.
9.5. Л А Н Т А Н И Д Ы
Л а н т а н и с л е д у ю щ и е за ним 14 р е д к о з е м е л ь н ы х э л е м е н т о в с
п о р я д к о в ы м и н о м е р а м и 57—71 относятся к III группе периодической с и с т е м ы элементов. Д л я них х а р а к т е р н о последовательное заполнение 4f электронной оболочки (табл. 40), к о т о р а я у
т р е х з а р я д н ы х катионов этих элементов э к р а н и р о в а н а в н е ш н е й
оболочкой 5s 2 5p 6 . С ю д а м о ж н о в к л ю ч и т ь и иттрий, т а к ж е п р и н а д л е ж а щ и й к III группе (Z—39),
у трехзарядного к а т и о н а
которого э л е к т р о н н а я оболочка построена по типу к р и п т о н а в
отличие от лантанидов, и м е ю щ и х о б о л о ч к у с л е д у ю щ е г о инертного газа —• ксенона. П о и о н н о м у р а д и у с у и с о о т н о ш е н и ю н а ч а л ь ного о т л о ж е н и я в печени и скелете иттрий д о л ж е н быть п о с т а в лен [453] м е ж д у э р б и е м ( Z = 6 8 ) и т у л и е м ( Z = 6 9 ) .
169
Таблица
40
Характеристика лантанидов
-Z
57
58
59
60
61
65
68
39
69
70
Изотоп
i40La'+
14,
Се 3 +
144p r 3 J147 N(13 +
147Ртз +
16°ТЬ3+
169 Е г З +
9iy3 +
17o
Tm 3 +
myb3+
Внешняя
оболочка
5s 2 5p e
4/ 1 5s 2 5p e
4/ 2 5s 2 5p 6
4/ 3 5s 2 5p 6
4/ 4 5s a 5p e
4/ 8 5s 2 5p e
4/ 11 5s 2 5p«
4s24p6
4/ l 2 5s 2 5p e
4/ l3 5s 2 5p 6
Ионный
радиус, A
1,061
1,034
1,013
0,995
0,979
0,923
0,88
0,88
0,869
0,858
Содержание [453],
% от введенного
в печен и4- 1
+кале
|
67
59
57
37
48
14
9
23
6
10
в
скелете
18
28
27
31
36
62
56
56
64
58
Л а н т а н и д ы о б р а з у ю т в о с н о в н о м и о н н ы е с в я з и , их х и м и ч е с к и е с в о й с т в а во м н о г о м о п р е д е л я ю т с я и о н н ы м р а д и у с о м . И м е н н о н а э т о й о с н о в е П . Д ю р б и н [453] в и с с л е д о в а н и я х с в ы с о к о о ч и щ е н н ы м и п р е п а р а т а м и радиоизотопов п о л у ч и л а четкую зав и с и м о с т ь величины о т л о ж е н и я лантанидов и иттрия в скелете и
печени крыс: с у м е н ь ш е н и е м ионного радиуса элементов возрас т а л о и х н а к о п л е н и е в с к е л е т е и с н и ж а л о с ь в печени.
А т о м н ы е р а з м е р ы европия и иттербия заметно выше, чем у
о с т а л ь н ы х л а н т а н и д о в , но р а д и у с ы и х т р е х з а р я д н ы х к а т и о н о в
н е в ы п а д а ю т из о б щ е й з а к о н о м е р н о с т и , у м е н ь ш а я с ь по м е р е возр а с т а н и я массового числа («лантанидное сжатие)». Параллельн о , но не л и н е й н о у в е л и ч и в а е т с я и к о н с т а н т а у с т о й ч и в о с т и о б р а зуемых
ими
комплексных
соединений.
Некоторые
члены
этой группы в определенных условиях
могут существовать в
д в у х - или четырехвалентном состоянии, довольно
устойчива
л и ш ь двуокись церия С е 0 г - п Н 2 0 , с которой также проведены
биологические исследования.
Л а н т а н и д ы легко образуют гидроокиси. Х о т я официально за
н и м и признается состав М ( О Н ) 3 , следует учитывать описанную
н а м и с л о ж н у ю картину гидролиза поливалентных катионов.
Влияние комплексонов на всасывание лантанидов из кишечн и к а . В ы ш е б ы л и р а с с м о т р е н ы о с н о в н ы е ч е р т ы п о в е д е н и я мет а л л о в в ж и в о т н о м организме, поэтому здесь остановимся л и ш ь
на некоторых особенностях. С л а б о е всасывание лантанидов из
Ж К Т с в и д е т е л ь с т в у е т о т о м , что э т ц к а т и о н ы не о б р а з у ю т соедин е н и й с м о л е к у л а м и - п е р е н о с ч и к а м и , п р и с у т с т в у ю щ и м и в прос в е т е и л и в с т е н к е к и ш е ч н и к а , н а п р и м е р с а п о ф е р р и т и н о м . В щел о ч н о й среде к и ш е ч н и к а р а с с м а т р и в а е м ы е э л е м е н т ы , р П Р к о т о р ы х л е ж а т в п р е д е л а х 1 9 — 2 4 , м о г у т в ы п а д а т ь в виде н е р а с т в о р и м о й гидроокиси при концентрациях Ю - 1 — Ю - 6 моль/л. Е с л и
п р и н я т ь , что о б ъ е м ж и д к о с т и в ж е л у д к е к р ы с ы с о с т а в л я е т 2 м л ,
170
то к о н ц е н т р а ц и я 9 1 Y без носителя (обычно вводят в э к с п е р и м е н т а х 10—100 м к к ю р и ) с о с т а в и т Ю - 8 — Ю - 9 моль/л, т. е. и з л у ч а тель д а л е к о не достигнет предельной к о н ц е н т р а ц и и . П о э т о м у н е т
о с н о в а н и й д л я о б ъ я с н е н и я н и з к о й резорбции л а н т а н и д о в п р и в л е к а т ь их г и д р о л и з в просвете к и ш е ч н и к а . З д е с ь м о г у т о б р а з о в ы в а т ь с я псевдоколлоиды, х а р а к т е р н ы е д л я в о д н ы х р а с т в о р о в
м и к р о к о л и ч е с т в этих элементов, и л и к о м п л е к с ы с б е л к а м и , м е м бранами и детритом разрушенных эпителиальных клеток, а такж е н е р а с т в о р и м ы е к а р б о н а т ы , о к с а л а т ы , фосфаты. И с с л е д о в а н и я
[85] п о к а з а л и , что п р о д у к т ы д е л е н и я у р а н а на 80 % с в я з а н ы с
белками кишечного сока и желчи.
Применение Э Д Т А в момент нахождения лантанидов в Ж К Т
п о в ы ш а е т их в с а с ы в а н и е в 2 0 — 2 0 0 раз [44, 2 0 6 ] . П о э т о м у п р и менение Э Д Т А и д р у г и х с х о д н ы х к о м п л е к с о н о в не р е к о м е н д у е т ся при п е р о р а л ь н о м о т р а в л е н и и л а н т а н и д а м и [42]. О с о б е н н о
о п а с н о с этой точки зрения п р о м ы в а н и е ж е л у д к а к о м п л е к с о н а ми, х о т я в э к с п е р и м е н т а х на к р ы с а х такое п р о м ы в а н и е д а ж е ч е рез полчаса после с к а р м л и в а н и я р а д и о ц е р и я у д а л я л о с п р о м ы в н ы м и в о д а м и до 9 0 % р а д и о а к т и в н о с т и [206]. Б о л е е м о щ н ы й
Д Т П А х о т я и п о в ы ш а е т в с а с ы в а н и е л а н т а н и д о в из к и ш е ч н и к а ,
но быстро выводит их через почки, с н и ж а я д е п о н и р о в а н и е в о
в н у т р е н н и х о р г а н а х [44, 228].
В о п р о с о с р о ч н ы х м е р о п р и я т и я х при п е р о р а л ь н о м о т р а в л е нии р а д и о н у к л и д а м и до к о н ц а не решен. Д о сих пор нет ч е т к о й
последовательности проведения н е о б х о д и м ы х о п е р а ц и й [42, 85,
193, 206]. О д н и р е к о м е н д у ю т в качестве первого м е р о п р и я т и я
р в о т н ы е средства и п р о м ы в а н и е , д р у г и е с ч и т а ю т более ц е л е с о о б р а з н ы м перед п р о м ы в а н и е м вводить сорбенты. В а ж н ы м п р и
о к а з а н и и срочной п о м о щ и я в л я е т с я к а к м о ж н о более р а н н е е
применение комплексонов, т а к к а к с к а ж д о й м и н у т о й д о ступность излучателя или токсического стабильного металла сниж а е т с я . П о э т о м у проведение и с с л е д о в а н и й д л я о к о н ч а т е л ь н о г о
р е ш е н и я вопроса о порядке мероприятий, а т а к ж е о в о з м о ж н о с т и быстрейшего и с п о л ь з о в а н и я х е л а т о т е р а п и и м ы
считаем
крайне необходимым.
И н г а л я ц и я л а н т а н и д о в . В н а ш е й л а б о р а т о р и и [159, 2 0 3 J
б ы л о показано, что до 50 % в л а ж н ы х аэрозолей оседает в н о с о глотке; к р о м е того, м е р ц а т е л ь н ы м э п и т е л и е м и м о к р о т о й з н а ч и т е л ь н а я часть и з л у ч а т е л я из т р а х е и и бронхов п е р е х о д и т в р о т о в у ю полость, а о т т у д а в Ж К Т . О к о л о 16 % п р о и н г а л и р о в а н н ы х
91
YC1 3 и 144 СеС1 3 с д и а м е т р о м ч а с т и ц 1 — 2 м к м д е п о н и р у ю т с я в
л е г о ч н о й ткани. В с а с ы в а н и е в к р о в ь церия протекает м е д л е н н е е ,
чем иттрия. Н а и б о л ь ш у ю о п а с н о с т ь представляет д е п о н и р о в а н н а я в альвеолах и м е л к и х б р о н х а х р а д и о а к т и в н о с т ь . Н е р а с т в о р и м ы е соединения (например, С е 0 2 ) ф а г о ц и т и р у ю т с я м а к р о ф а г а м и , и н к а п с у л и р у ю т с я соединительной т к а н ь ю , к а т и о н ы с п о с о б н ы в с т у п а т ь в связь с б е л к о в ы м и м о л е к у л а м и и д л и т е л ь н о з а д е р ж и в а ю т с я в л е г к и х . Н е к о т о р а я часть м е т а л л а
проникает
171
н е п о с р е д с т в е н н о в кровяное р у с л о или через л и м ф а т и ч е с к и е сосуды.
Н а м и [151, 203, 206, 385] впервые б ы л о и с п ы т а н о в э к с п е р и м е н т е и н г а л я ц и о н н о е введение аэрозолей Э Д Т А с целью ускорен и я в ы д е л е н и я п о с т у п и в ш и х в легкие аэрозолей 9 1 Y и 1 4 4 Се. Пер*
в а я и н г а л я ц и я к о м п л е к с о н а б ы л а проведена через три ч а с а после
и н г а л я ц и и р а д и о н у к л и д о в , а далее ежедневно (в о п ы т а х с итт р и е м ) и л и на 2-й и 4-й д н и ( о п ы т ы с ц е р и е м ) . Э т о с н и з и л о сод е р ж а н и е 9 1 Y в л е г к и х , скелете, печени и п о ч к а х в три — семь
р а з , в м ы ш ц а х и о с т а л ь н ы х м я г к и х т к а н я х в два раза, но повыс и л о в Ж К Т , что м о ж н о о б ъ я с н и т ь десорбцией и т т р и я к о м п л е к с о н о м со с л и з и с т ы х оболочек н о с о г л о т к и и ротовой полости с пос л е д у ю щ и м з а г л а т ы в а н и е м излучателя. В ы д е л е н и е и т т р и я с моч о й в первые 24 ч у в е л и ч и л о с ь в семь раз. В н у т р и б р ю ш и н н о е
п р и м е н е н и е Э Д Т А в те ж е с р о к и по 0,4—0,5 м м о л ь / к г д а л о нес к о л ь к о более в ы р а ж е н н ы й эффект, но м ы не знаем, к а к и е д о з ы
к о м п л е к с о н а п о с т у п и л и в легкие при его и н г а л я ц и и .
И н г а л я ц и я Э Д Т А с н и з и л а с о д е р ж а н и е 1 4 4 Се в л е г к и х в 2,5 раза, но соответственно п о в ы с и л о с ь его о т л о ж е н и е в печени и скел е т е . Очевидно, х е л а т С е Э Д Т А не стоек в крови. О т с р о ч е н н а я
н а четыре д н я и н г а л я ц и я Э Д Т А , к о г д а более половины и з л у ч а т е л я у ж е всосалось из л е г к и х , воздействовала слабо.
Д р у г и е а в т о р ы и з у ч а л и влияние более м о щ н о г о С а Д Т П А .
Е с л и с р а з у после и н г а л я ц и и 9 1 YC1 3 м о р с к и м с в и н к а м ингалировать С а Д Т П А ,
а затем ежедневно в течение недели
и н ъ е ц и р о в а т ь п о д к о ж н о по 0,1 м м о л ь С а Д Т П А , то с о д е р ж а н и е
и з л у ч а т е л я во всем теле о к а з ы в а е т с я в 15 раз, а в печени, легк и х , скелете, п о ч к а х соответственно в 64, 50, 36 и 28 раз н и ж е
1572].
А э р о з о л ь с л а б о р а с т в о р и м ы х ч а с т и ц 1 4 4 СеОг надолго задерж и в а е т с я в л е г к и х к р ы с ы , в ы з ы в а е т фиброз, рак. Е с л и к р ы с а м
и н г а л и р о в а л и в течение 30 м и н 25 % - н ы й раствор С а Д Т П А ,
з а т е м еще 13 раз на п р о т я ж е н и и 15 дней, то депонирован и е и з л у ч а т е л я в л е г к и х п а д а л о до 7 — 1 1 %, а в печени — д о 3 —
1 0 % от к о н т р о л я . Е с л и и н г а л я ц и и н а ч и н а л и через 24 ч, то сниж е н и е б ы л о в ы р а ж е н о слабее — до 15—31 % в л е г к и х и 11—22 %
в. печени [863]. Э т о очень з н а ч и т е л ь н ы й эффект, если у ч и т ы в а т ь
п л о х у ю р а с т в о р и м о с т ь д в у о к и с и церия.
В с х о д н ы х о п ы т а х на с о б а к а х [865] аэрозоли 144 СеС1з с час т и ц а м и д и а м е т р о м 0,33—0,51 м к м и н г а л и р о в а л и при п о м о щ и
м а с к и . Е с л и с р а з у и в п о с л е д у ю щ и е десять дней и н г а л и р о в а л и
3 5 % - н ы й С а Д Т П А по о д н о м у часу, затем в течение 17 недель
п р о в е л и 57 в н у т р и м ы ш е ч н ы х и н ъ е к ц и й по 4 2 — 5 5 м г С а Д Т П А / к г ,
т о с о д е р ж а н и е 1 4 4 Се в теле было в 27 раз ниже, чем у контрольн ы х ж и в о т н ы х , причем б о л ь ш е всего оно снизилось в печени и
скелете. А в т о р ы считают, что у м е н ь ш е н и е в скелете о б у с л о в л е н о
не выведением, а п р е д о т в р а щ е н и е м перекачки в него и з л у ч а т е л я .
О т с р о ч к а на пять с у т о к к у р с а и н г а л я ц и й с п о с л е д у ю щ и м и инъ-
172
е к ц и я м и С а Д Т П А д а в а л а л и ш ь ч е т ы р е х к р а т н о е с н и ж е н и е сод е р ж а н и я и з л у ч а т е л я в теле и з н а ч и т е л ь н о более с л а б ы й эфф е к т — по скелету и печени. В д в о е меньшее воздействие о к а з ы в а л и в н у т р и м ы ш е ч н ы е инъекции, если их н а ч и н а л и через 27 суток после и н г а л я ц и и >144Се.
В о п ы т а х на м а к а к а х и н г а л и р о в а л и в л а ж н ы й а э р о з о л ь разных доз L a C b , меченного по 1 4 0 La, а через о д и н час и н г а л и р о в а л и в течение 10 м и н 2 5 % - н ы й раствор С а Д Т П А . П р и д о з а х
м е т а л л а менее 10 м к г к о м п л е к с о н в ы в о д и л до 65 % р а д и о а к т и в ности; с п о в ы ш е н и е м д о з ы л а н т а н а его э ф ф е к т и в н о с т ь с н и ж а л а с ь [449]. Х е л а т Ь а Д Т П А в ы в о д и л до 90 % р а д и о а к т и в н о с т и .
Т а к о е усиление э ф ф е к т а при сочетании к о м п л е к с о о б р а з о в а н и я и
изотопного о б м е н а р а с с м а т р и в а л о с ь на примере м а р г а н ц а .
В о п р о с о д о з н о й з а в и с и м о с т и при и н г а л я ц и и м е т а л л о в предс т а в л я е т б о л ь ш о й интерес. Известно, что с п о в ы ш е н и е м м а с с ы
и н г а л и р у е м о г о м е т а л л а возрастает с к о р о с т ь его у д а л е н и я из
л е г к и х . Э т о к а к будто противоречит т о м у , что весомые к о л и ч е ства легче о б р а з у ю т н е р а с т в о р и м ы е соединения, в ы з ы в а ю т л о к а л ь н ы е в о с п а л и т е л ь н ы е процессы и м о г у т б ы т ь и н к а п с у л и р о в а ны о к р у ж а ю щ е й т к а н ь ю . Н о с легочной т к а н ь ю дело о б с т о и т
иначе. С у щ е с т в у е т к о р р е л я ц и я
между
скоростью
клиренса
частиц, с о д е р ж а щ и х р а д и о н у к л и д , и п р о д у к ц и е й ф а г о ц и т о в [862],
у к а з ы в а ю щ а я н а то, что причина у с к о р е н н о г о к л и р е н с а — стим у л я ц и я фагоцитоза; о д н а к о п о п ы т к и и с п о л ь з о в а т ь это я в л е н и е
д л я у д а л е н и я о к и с и р а д и о ц е р и я из л е г к и х не д а л и п о л о ж и т е л ь н ы х результатов. Н е э ф ф е к т и в н ы м и о к а з а л и с ь т а к ж е п р е п а р а т ы ,
в ы з ы в а ю щ и е р а с ш и р е н и е бронхов, с х о д н ы е по д е й с т в и ю с адреналином, а т а к ж е «плюроникс» — н е и о н и з и р о в а н н о е д и с п е р г и р у ю щ е е вещество [863].
В ряде с л у ч а е в в а ж н а не т о л ь к о х и м и ч е с к а я ф о р м а отравл я ю щ е г о вещества, но и его физическое состояние. Э т о д о в о л ь н о
убедительно п о к а з а н о на примере о к и с е й церия и п л у т о н и я , изготовленных р а з н ы м и с п о с о б а м и [626, 862].
И з приведенного м а т е р и а л а видно, что д а л е к о не в с е г д а м о ж но р а с с ч и т ы в а т ь на достаточно в ы с о к и й эффект х е л а т о т е р а п и и
при и н г а л я т о р н о м п о с т у п л е н и и т о к с и ч е с к о г о м е т а л л а и л и р а д и о н у к л и д а . В последние г о д ы п о к а з а н о [626, 679, 680, 863, 865], что
промывание, особенно поочередно, левого и п р а в о г о л е г к о г о
физиологическим раствором, с о д е р ж а щ и м С а Д Т П А ,
заметно
у с к о р я е т выделение из них п л о х о р а с т в о р и м ы х
соединений
металлов.
Парентеральное поступление лантанидов. В табл. 41—44
приведены р е з у л ь т а т ы , полученные в н а ш е й л а б о р а т о р и и , по
эффективности р а з л и ч н ы х к о м п л е к с о н о в в п р е д о т в р а щ е н и и депонирования в о р г а н а х (раннее применение) и в у с к о р е н и и моб и л и з а ц и и из н и х (отсроченное применение)
радиоактивных
и т т р и я и церия.
Э т и д а н н ы е п о з в о л я ю т сделать с л е д у ю щ и е основные в ы в о д ы :
173
Т а б л и ц а 176
Выделение
Комплексен
ДТПА
ДЭЭТА
ПЭПАПА
ПЭИА
ДМПТА
ПЭПАПА
УДА
ЭДТА
ПЭПАФ
15-Р
ПЭИФ
а-АДА
ЦГДТА
ГМФ
НТА
91
YC13 с мочой под воздействием комплексонов, инъецированных
в разное время, % от введенной дозы
Доза,
мкмоль через
2 мин
20
100
200
200
200
200
200
200
200
200
20
100
20
20
20
50
20
100
20
100
20
100
200
200
200
200
20
50
20
20
20
20
100
20
20
Время применения комплексона, дни
3-й
8-й
13-й
2,92
1,77
18-й
Источник
38-й
43-й
0,6
0,5
0,55
93,5
6,04
3,34
3,24
1,97
2,21
2,33
3,38
1,31
6,33
1,97
2,84
4,89
1,89
1,44
1,98
2,58
1,59
2,71
1,8
0,6
2,0
1,64
0,54 0,46
0,64
0,45
0,17 0,18
1,67
1,08
1,39
1,23
1,1
0,42 0,46
1,1
0,28 0,31
88,0
87,0
84,0
83,5
3,8
5,63
3,2
82,5
80,5
78
3,5
5,48
1,69
1,33
2,8
77
1,9
73
69
56
49
1,7
48
41
[254]
[254 J
[2501
[250]
[250]
[250]
12501
[214]
[214]
[214]
[254]
[254]
[202]
[202]
[28]
[28]
[243]
[243]
[207]
[207]
[207]
[254]
[214]
[214]
[214J
[28]
[2021
[202]
[56]
[202]
[207]"
[207]
[243]
[207]
П р и м е ч а н и е . Излучатель инъецировали внутривенно, комплексоны —
внутривенно через 2 мин., внутрибрюшинно — в остальные сроки. В контроле
10,2 — 14,3 %.
.... .
Таблица
42
Выделение
Период
наблюдения, дни
\
\
91
YCI3 под воздействием отсроченного применения комплексонов,
% от введенной дозы *
Выделено
Комплексон
и его доза,
мкмоль
Д н и инъекций
комплексона
с мочой
с калом
Источник
УДА, 100
8 и 13
4,3
5,4
[243]
ЦГДТА, 100
8 и 13
6,8
5,4
[243]
ДЭЭТА, 100
8 и 13
9,2
[254]
ПЭГТАПА, 100
8 и 13
7,8
6,1
5,7
[243]
ЭДТА, 100
8 и 13
6,2
6,7
[254]
С 3-ГО ЭДТА, 200
по 15-й ДТПА, 100
8 и 13
7,7
[214]
8 и 13
9,9
5,1
6,5
ДТПА, 200
8 и 13
11,3
6,1
[214]
ЭДТА, 200
13
6,0
5,3
ДТПА, 200
13
3, 8 и 13
8,1
10,2
5,1
ЭДТА, 200
ДТПА, 200
3, 8 и 13
14,9
5,4
Контроль
—
3,9-4,8
3,4—5,4
С 3-го
по 18-й
ДТПА, 200
18
6,4
4,0
ДТПА, 200
13 и 18
10,8
4,8
ДТПА, 200
8 и 18
12,5
5,4
ДТПА, 200
5 и 18
14,2
4,6
ДТПА, 200
3 и 18
15,2
4,6
ДТПА, 200
3, 8, 13 и 18
20,2
5,3
3,0
4,3
Контроль
—
3-го по 61-й
46,9
13,7
«
50
« 5-го « 61-й
44,9
16,7
«
50
« 8-го « 61-й
42,7
15.8
ДТПА, 50
« 3-го « 61-й
48,7
16.9
« 14-го « 61-й
46,8
15,0
19,0
13,4
с
«
50
Контроль
* Приведено
наблюдения.
кумулятивное
} [214]
1
)
[250]
Ежедневно
ЭДТА, 50
С 1-го
по 62-й
5,1
[254]
выделение с
мочой
или
калом
[250]
за указанный период
/
Таблица
Выделение
43
СеС13 с мочой под воздействием комплексонов, инъецированных
в разное время, % от введенной дозы
144
Время применения комплексона, дни
Комплексен
и его доза,
мкмоль
Д Т П А , 20
Д Т П А , 100
ДТПА, 100
Д Т П А , 200
Д Т П А . 200
ДТПА, 200
ДТПА, 200
ДТПА, 200
Д Т П А . 200
ПЭПАПА, 20
ПЭПАПА, 100
В-9, 20
ПЭПАФ 20
В-12, 20
В-11, 20
ДЭЭТА, 20
ДЭЭТА, 100
15-Р, 20
ГМФ, 20
ОДПТА, 20
ДМПТА, 20
УДА, 20
УДА, 100
ЭДТА, 20
ЭДТА, 100
а-А ДА, 20
ЦГДТА, 20
ЦГДТА, 100
НТА, 20
ОЭИДА, 20
Контроль
через
2 мин
3-й
8-й
13-й
6,4
6,0
3,1
3,0
2,6
18-й
81,0
1,37
2,86
4,97
4,96
2,26
1,28
2,17
1,5
1,75
1,35
0,1
0,13
0,27
0,24
0,35
0,2
83,5
70,0
66,7
65,0
66,0
62,5
55,0
55,0
53,0
42,5
34,5
34,5
32
28,0
26,0
18,0
1,1—2,1
Примечание.
0,73
2,97
Источник
[254]
1254]
|252]
|242]
|242(
[242 [
[242]
[242|
|242|
[243|
[243}
[56]
[202]
[561
|56]
[2Е41
1254]
156]
12071
|165]
[28|
[207]
[243]
[254]
[254|
[207]
[207]
[243]
[2071
[165]
Излучатель инъецировали внутривенно, комплексоны — в н у т р и венно через 2 мин, внутрнбрюшинно — в остальные сроки.
1. Р а н н е е п р и м е н е н и е к о м п л е к с о н а , к о г д а м а к с и м а л ь н о проя в л я е т с я его д е й с т в и е , в д о с т а т о ч н о й м е р е о т р а ж а е т его потенц и а л ь н у ю эффективность при отсроченном применении. О д н а к о
с л у ч а й с У Д А , к о г д а в ы с о к о е в ы д е л е н и е и т т р и я с м о ч о й (80,5 %)
п р и р а н н е й и н ъ е к ц и и к о м п л е к с о н а не к о р р е л и р о в а л о с его с л а б ы м в о з д е й с т в и е м п р и о т с р о ч е н н ы х и н ъ е к ц и я х (см. т а б л . 4 2 ) ,
у д е р ж и в а е т н а с от о б о б щ е н и я в ы с к а з а н н о г о п о л о ж е н и я ( м о ж н о
вспомнить т а к ж е влияние цитрата на выделение радиостронция).
2. Э ф ф е к т и в н о с т ь к о м п л е к с о н а с н и ж а е т с я с о т с р о ч к о й его
п р и м е н е н и я , ч т о о с о б е н н о з а м е т н о в п е р в ы е две н е д е л и п о с л е
176
Таблица
Выделение
44
U4
CeCI3 под воздействием отсроченного применения комплексонов, % от введенной дозы *
Комплексон
УДА
ЦГДТА
ЭДТА
ПЭПАПА
ДЭЭТА
ДТПА
ДТПА
ДТПА
Контроль
* Приведено
Доза.
мкмоль
100
100
100
100
100
200
100
200
V \
*
Выделено
Дни
инъекций
с мочой
8-й и 13-й
0,95
1,8
1,67
5,54
5,47
6,23
15,9
14,0
0,8-1,3
V
»
»
8-й
8-й и 13-й
3, 8 и 13-й
—
кумулятивное
—
выделение
с
|
с калом
30,5
28,8
29,7
29,8
30,5
38,6
37,8
47,0
28,6—29,8
мочой и калом за
Источник
1243]
[243]
[254]
[243]
[254[
[242]
]254]
[242]
[242]
период 3—15 с у т о к .
и н к о р п о р а ц и и и т т р и я и ц е р и я . С у д я по э ф ф е к т у п е р в ы х и н ъ е к ц и й Д Т П А на 8, 13 и 18-й д е н ь о п ы т а , к о г д а в ы д е л е н и е ц е р и я с
м о ч о й п о в ы ш а л о с ь с о о т в е т с т в е н н о д о 3,0; 2,86 и 2,97 %, в э т о т
отрезок времени доступность церия д л я комплексона остается
п р и м е р н о о д и н а к о в о й . Э т о х о р о ш о к о р р е л и р у е т с ранее п р и в е д е н н ы м и н а ш и м и д а н н ы м и об о д и н а к о в о й э ф ф е к т и в н о с т и Э Д Т А ,
п р и м е н е н н о г о в течение п е р в о г о и л и в т о р о г о м е с я ц а п о с л е и н к о р п о р а ц и и р а д и о ц е р и я [206].
3. Ч е т к о в и д н ы р а з л и ч и я в э ф ф е к т и в н о с т и п е р в о й и п о с л е д у ю щ и х инъекций, произведенных в один и тот ж е день опыта,
что г о в о р и т об и с т о щ е н и и д о с т у п н о й д о л и и з л у ч а т е л я д л я п о с л е д у ю щ и х и н ъ е к ц и й и с т а в и т в о п р о с об о п т и м а л ь н ы х п е р е р ы в а х
между сроками применения хелатотерапии.
4. О д и н и з с у щ е с т в е н н ы х в о п р о с о в х е л а т о т е р а п и и — т а к наз ы в а е м о е « п о с л е д е й с т в и е » . О с о б е н н о оно в ы р а ж е н о у Д Т П А в
отношении церия. Н а д р у г и х элементах, и в частности на иттрии,
оно м а л о з а м е т н о , е с л и с о п о с т а в л я т ь о т д е л ь н ы е с у т к и п о с л е
п р и м е н е н и я к о м п л е к с о н а . Б о л е е ч е т к и й ответ д а е т к у м у л я т и в н о е
в ы д е л е н и е , п р и к о т о р о м , к р о м е того, менее в ы р а ж е н р а з б р о с п а
временным точкам. К примеру, кумулятивное выделение 91Y с
м о ч о й с т р е т ь и х по 18-е с у т к и у к р ы с , п о л у ч и в ш и х по 200 м к м о л ь
Д Т П А н а 3 и 18-й д н и , с о с т а в л я е т 15,2 % (см. т а б л . 4 2 ) , а з а
т р е т ь и и 18-е с у т к и о н и в ы д е л и л и 6 , 0 4 + 1 , 9 7 = 8 , 0 1 % ( с м . т а б л .
41); разница в 15,2—8,01=7,2 % заметно превышает выделяемое
с т р е т ь и х по 18-е с у т к и к о л и ч е с т в о и т т р и я к о н т р о л ь н ы м и к р ы с а м и (3,0—4,3 % ) . О т с ю д а м о ж н о с д е л а т ь ч е т к и й в ы в о д о н а л и чии п о с л е д е й с т в и я у Д Т П А в о т н о ш е н и и и т т р и я .
К о м п л е к с о н ы о к а з ы в а ю т н е з н а ч и т е л ь н о е в л и я н и е на в ы д е л е н и е и т т р и я через Ж К Т . В э т о м о т н о ш е н и и ц е р и й я в л я е т с я н а х о д к о й д л я э к с п е р и м е н т а т о р а . К а к в и д н о из т а б л . 44, п о в ы ш е н и е
12 Заказ 89
177
Таблица
45
Влияние хелантов на депонирование и выделение органами крысы Sl YCI 3 (содержание излучателя в органах дано в %
от контроля, а в моче и кале — в % от введенной дозы)
Способ введения
..у
1
В.б.
I
ве
Вещество
Д о з а , мкмоль, и
момент применения
День Пезабоя чень
Почки
Селе- С к е зенка лет
"
1 щества
в. б.
в.в.
в. в.
СаЭДТА
»
»
»
Na 3 ЭДТА
в.б.
в. б.
СаЭДТА
»
»
в. в.
в. в.
Na 3 ЭДТА
в.в.
в. в.
в. б.
в. в.
Са ЭДТА
134,
134
155
170
20
за 3 ч
» 2 »
» 30 мин
» 30 »
»
10 »
3
86
3
2
1
37
52
11
21
20
9
58
4
4
3
28
55
10
17
15
9
90, совместно
155 »
170 »
20, через 1 мин
2
3
11
14
18
6
—
7
2
2
1
24
8
13
9
7
30
31
7
5
3
20
Мягкие
ткани
Моча *
Кал*
_
—
—
—
—
—
— •
—
—
—
—
—
7
—
—
—
—
—
—
—
—
—
10
—
—
17
24
19
18
—
—
24
29
44
55
—
—
—
—
—
— -
—
—
—
38
—
—
51
99
46
82
—
—
—
—
—
—
»
Na 3 ЭДТА
»
в.б.
в. б.
в.в.
в.в.
в. б.
в. в.
в.б.
в.б.
в. в.
в.в.
п. к.
в. б.
в. б.
в. в.
Са ЭДТА
»
»
Na 3 ЭДТА
»
Са ЭДТА
»
»
53
20
20
20
»
»
»
»
»
4
1
1
7
17
21
11
41
18
28
22
21
155
170
275
20
» 30 »
» 30 »
» 30 »
»
1 ч
3
3
2
7
18
18
49
71
22
22
46
54
5
1 »
600 »
4
170, через 24 ч
по 160, » 1,2, 3 , 4 дн. 4
275, « 7 , 9 , 11, 13 дн. 16
53
75
50
66
26
77
»
»
»
1
2
2
10
—
76
—
20
14
16
—
44
84
—
438
15
21
20
53
81
82,2:13,8
52,0:9,0
51,3:18,1
—
0,42
2,0:1,7
2,6:1,2
—
3,9:2,9
Источник
[179]
[179]
[229]
[180]
Наши данные
за 1951 г.
[414]
[229]
[180]
Наши данные
за 1951 г.
[144, 149]
[14]
[244]
Наши данные
за 1951 г.
[229]
[1801
[414]
Наши данные
за 1951 г.
[83]
[180]
[480]**
[414]
в. б.
Са ДТПА
в. в.
в. б.
в. в.
в. б.
в. б.
в. б.
в. б.
Са ТТГА
»
Zn ТТГА
»
CaZnTTrA
»
Zn 2 ТТГА
»
Са ТТГА
100, за 6 ч
100, » 3 ч.
100, » 2 »
85, » 30 мин
85, совместно
100, »
90, »
100, сразу после
10, »
»
1
»
»
250, через 2 мим
275, »
30 »
85. » 30 »
100, » 1 ч
100, » 24 »
85, » 24 »
250, » 2 дн.
100, » 2, 4, 6 дн.
10, » 2. 4, 6 »
1,
» 2, 4. 6 »
275, » 7, 9, 11, 13 дн.
50, » 45—50,58—63
70—75 дн.
100, сразу после
10
»
»
1
»
»
100
»
»
10
»
»
1
»
»
100
»
»
10
»
»
1
»
»
100
»
»
10
»
»
1
»
»
250 через 2 мин
3
2
3
3
4
5
9
15
3
58
5
2
0,5
0,4
1
0,7
7
15
27
36
18
17
13
57
64
50
42
53
74
36
6
8
15
22
8
14
26
8
16
25
15
23
45
42
52
14
16
16
19
23
8
87
10
5
2
3
5
—
—
.—
23
39
25
26
89
54
76
—
—
31
28
_
92
.—
—
— .
64
12
—
—
—
25
17
59
2
2
1
0,4
0,5
0,1
7
12
21
6
33
11
9
81
65
76
71
72
77
65
64
3
8
16
5
10
22
6
10
20
14
21
47
4
—
—•
—
—
[179]
[179]
[179]
[180]
[180]
—
[229]
[414]
[906]
[906]
[906]
[417]
zt414]
—
[180]
—
[229]
[417]
[180]
[417]
[906]
[906]
[906]
[414]
[179]
—
—
—
—
—
—
•—
—
—
—
— -
—
—
•—•
—
[906]
[417]
Продолжение
Способ ввели я
в iy
вещества
В. В.
В. В.
в. в.
в. б.
В. б.
в. б.
т а б л . 45
Вещество
»
»
»
Zn ТТГА
CaZnТТГА
Zn., ТТГА
СаДЭЭТА
»
»
»
В.
В.
В.
В.
В.
б.
в.
б.
в.
в.
в.
в.
в.
б.
в.
б.
»
»
»
»
»
»
»
»
»
В. в.
в. в.
Са ДЭГЭТА
»
Са ДЭСТА
Са ОЭДТА
Са ОЦГИДА
Са ЦГДТА
Са ДОЭГ
№,ДМПТА
Na,15-P
Доза, мкмоль, и
момент применения
100 » 24 ч
250 » 2 дн
100 » 2, 4, 6 дн
100 » 2, 4, 6 »
100 » 2, 4, 6 »
100 » 2, 4, 6 »
240 за 6 ч
240 » 3 ч
240 » 2 »
240 » 30 мин
240 » 30 »
240, совместно
90
240
275, через 30 мин
»
240 »
1ч
240 »
240 »
1 дн
120, 45—50, 58—63,
7 0 - 75 дн
90, совместно
275, через 30 мин
90, совместно
275, через 30 мин
»
275 »
»
275 »
»
275 »
2 мин
20 »
2 »
20 »
День Пезабоя чень
4
5
9
3
2
3
2
3
54
61
52
54
48
53
87
2
1
0,5
1
0,5
2
1
33
8
34
71
6
—
2
1
3
43
2
52
39
43
86
23
16
Почки
Селе зенка
68
88
47
14
12
14
17
16
15
22
58
25
34
73
12
16
74
16
43
39
62
97
29
70
89
4
4
3,3
—
2
—
4
24
44
75
3
26
Скелет
83
79
72
82
77
75
56
10
5
6
8
4,5
5
5
43
16
38
80
Мягкие
ткани
—
Моча
—
Источник
Кал
[417]
[417]
[906]
[906]
[906]
[906]
[179]
[179, 180]
[179]
[229]
[180]
[180]
1414]
[229]
[414]
[180]
[229|
[180]
[179]
—
68
8
49
5
67
40
60
97
11
30
]
i
1
I1
[414]
|
/
14
37
83,4:12,4
71,4:12,6
4,8:2,0
0,4:0,8
[28]
в. б.
в. б.
Na, В-11
Na.B-9
Na, В-12
Na.; В-7
Na, ПЭПАПА
Na, ГОПАФ
Na2 ПЭИА
Na, ПЭИФ
Са ЭДФА
Са ДТПФ
Са ДЭЭТФ
Са ЭДТФ
Na, ДМЭДТА
№,а-АДА
Naofi-АДА
Na, ДКЭДТА
Na, НИДАТ
Nal ЛДА
Na, ФНТА
Na, ФАДА
Na, МФАДА
в. б.
Nail Б Г
20
20
20
20
20
20
20
20
130, за 30 мин
130, совместно
130, через 30 мин
103, за 3 ч
103, совместно
103, через 1 ч
93, за 30 мин
93, совместно
93, через 1 ч
308, совместно
20, через 2 мин
20
» 2
» 2
20
20
» 2
» 2
20
» 2
20
» 2
20
» 2
20
20
» 2
200 мг на 1 кг
массы мыши,
через 1 ч, 2 4 дн.
* Отношение подопытной и контрольной групп.
* * Применен цитрат " ' Y .
46
80
170
55
17
17
19
12
13
12
38
32
19
37
14
9
50
17
52
18
12
24
57
88
43
54
82
76
30
26
13
120
0,6
2
8
8
7
42
3
6
86
79
276
21
14
27
50
12
22
16
40
6
7
15
18
5
43
36
24
57
18
20
51
71
79
71
75
68
95
103
95
9
52
77
59
14
24
18
25
82,8
70,5
49,2
43,0
87,1
77,2
83,8
69,0
12,6
12,6
12,6
12,6
12,4
12,4
12,4
12,4
1,4:0,8
2,0:0,8
1,9:0,8
6.0 0,8
2,1 2,0
3,8 2,0
1,9 2,0
1Д 2,0
[56]
[202]
—
[229]
21
74
49
57
70
45
123
44
100
81,0 13,8
52,3 13,8
48,6 13,8
40,0:13,8
36,0 13,8
36,0 13,8
32,0 13,8
22,7 13,8
15,4 13,8
М
2,3
2,1
4,1
2,0
1,9
3,2
2,0
0,8
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7 }
1,7
1,7
1,7
[244]
[83]
Таблица
46
Влияние комплексонов на депонирование и выделение органами
в % от контроля)
Способ введения
144
Се
Вещество
вещества
В.б.
в б.
СаЭДТА
»
в. в.
в.б.
в в.
в б.
в.в.
в.в.
в.в.
в в.
в б.
II о.
»
»
»
»
»
»
в. в.
в б.
в.в.
в в.
в.б.
в б.
в. в.
в.б.
в б.
в б.
№ 2 ЭДТА
СаЭДТА
»
»
Ш 2 ЭДТА
СаЭДТА
»
»
»
»
»
»
в.в.
в.б.
в.в.
в.б.
в
в
в
в
в.
б.
в.
б.
СаДТПА
»
»
»
»
Доза, мкмоль и время
применения
155, за 30 мин
170 » 30
90, совместно
»
155
»
170
97
»
250, сразу
»
300
»
300
266, через 2 мин
»
2 »
84
»
2 »
8,4
»
2 »
20
20
»
2 »
155, через 30 мин
»
30 »
170
170
»
1 дн.
160, на 1—4-й дн.
12 раз по 134 на 15—
26-й дн.
по 67 на 45—50-й, 5 8 63-й 70—75-й дн.
275 за 12 ч
100 » 6 »
275 » 1 »
85 » 30 мин
100 » 30 »
крысы
144
День
забоя
3
2
3
3
2
1
3
4
СеС13 (содержание излучателя в органах —
Печень
11
8
5
8
5
5
30
93
55
30
39
45
41
34
39
27
96
69
92
69
60
18
0,14
0,2
3
0,1
Почки
18
18
16
18
15
16
36
Селезенка
Источник
[229]
[180]
[408]
[229]
[180]
[376]
[416]
68
44
39
94
58
72
116
110
109
126
119
109
112
107
102
112
120
107
103
106
136
128
100
110
87
83
84
105
[179]
32
177
66
43
11
17
1
1
[413]
[179]
[413]
[180]
[230]
36
41
48
41
34
32
32
87
—
7
7
Скелет
4
4
—
1,1
1,7
2,1
[413]
[413]
[413]
[413]
[413]
[244]
[254]
[229]
[180]
[180]
[480]
[181]
в.в.
в.в.
в.б.
в.б.
п.о.
п.о.
в.в.
в.в.
в.в.
в.б.
п.о.
в.б.
п.о.
п.о.
в.б.
в.б.
в.б.
в.б.
в.б.
п.о.
в.в.
в.б.
п.о.
в.б.
в.б.
в.в.
в.б.
в.б.
п.о.
100 за 30 мин
100, совместно
»
100
»
90
»
100
»
85
»
20
»
100
100, сразу после
»
»
250
»
»
200
»
»
100
250, через 2 мин
»
2 »
275
» 10 »
100
» 30 »
500
» 30 »
85
» 30 »
100
100, через 1 ч
»
1 »
100
»
1 »
30
»
1 »
10
»
3 »
100
»
4,5 »
275
»
4,5»
100
»
4,5»
100
250, через ! дн.
»
1 »
250
»
1 »
85
»
2, 4, 6
100
»
3
100
»
3
30
»
3
10
»
3
250
»
4
250
2
3
2
3
15
3
4
20
3
9
15
?
20
0,4
0,9
0,5
0,2
0,1
0,2
0,2
106
358
1,2
17
2
1
1
82
42
11
9
9
25
46
49
0,45
9
58
72
21
13
23
15
43
67
91
28
26
14
25
13
15
14
11
43
900
9
10
3,3
—
2
2,7
84
19
19
623
274
17
26
27
36
38
49
22
54
71
47
69
67
85
86
75
94
6
—
20
52
70
74
82
10
61
74
76
107
5
3
2,5
1,1
1,3
1,8
2,3
46
660
8
30
13
10
6,6
53
65
14
15
25
44
51
60
6
51
100
106
72
74
79
68
77
80
95
72
76
[229]
[230]
[229]
[413]
[417]
[180]
[181]
[228]
[44]
[416]
[413]
[906]
[417]
[413]
[228]
[228]
[180]
[230]
[229]
[841]
[841]
[841]
[230]
[413]
[44]
[44]
[417]
[382]
[180]
[906]
[841]
[841]
[841]
[416]
[382]
выделения церия с калом вызывает только Д Т П Л . Чем раньше
инъецируется комплексон, тем больше выражено повышение
выделения излучателя через Ж К Т . В практическом отношении
в а ж н о подчеркнуть высокую способность Д Т П А мобилизовать
церий из органов, причем в основном из печени. Так, одна инъекция 200 мкмолей С а Д Т П А на 8-е сутки увеличила кумулятивное
суммарное (с мочой и калом за период 3—15 суток) выделение
радиоцерия по сравнению с контролем на 14,6%; инъекции по
100 мкмолей на 8 и 13-й день — на 23,5 %, а по 200 мкмолей на
3, 8 и 13-й дни — на 3 0 , 8 % . Это — очень значительный эффект.
Рассмотрим теперь обширную литературу по предотвращению
депонирования и мобилизации органами различных лантанидов
под воздействием комплексонов. Данных о содержании излучателей в моче и кале мало, так как большинство исследователей
предпочитает менее трудоемкое определение их содержания в
тканях. О б р а щ а е т на себя внимание параллелизм исследований
в разных лабораториях, хотя в табл. 45—46 собран далеко не весь
м а т е р и а л по данному вопросу. Остановимся на некоторых общих
моментах. К а к видно из табл. 45, наибольшее снижение депонирования иттрия дает предварительное введение комплексона или
совместное с излучателем. Увеличение интервала времени между инкорпорацией излучателя и комплексона как в ту, так и в
другую сторону приводит к снижению эффекта. Интересно, что
при совместном внутривенном или внутрибрюшинном введении
иттрия с Э Д Т А скелет значительно успешнее конкурирует за мет а л л , чем при введении смеси или комплекса с Д Т П А [180, 229,
414]. В первом случае он содержит в 4—9 раз больше иттрия,
чем печень, а во втором — примерно поровну.
При раннем применении Д Т П А четко проявляется зависимость
э ф ф е к т а от дозы комплексона [906], причем в одинаковой степени на печени и скелете; отсроченное применение Д Т П А на 2, 4
и 6-й дни несколько стирает эту зависимость, особенно по скелету.
Не уступает по эффективности мало изученный комплексон
ТТГА [906]. При предварительном или совместном применении
хорошо показали себя ДЭЭТА [179, 1 8 0 , 2 2 9 , 4 1 4 ] , Д Э Г Э Т А
[414], Д Э С Т А [414], Э Д Ф А [229], Д Т П Ф и Д Э Э Т Ф [229]. Через полчаса после введения иттрия Д Э Э Т А и Э Д Ф А значительно
лучше снижали депонирование излучателя в печени и скелете,
чем все остальные комплексоны, включая ДТПА.
Установлена [56] зависимость роста эффективности комплексонов в выведении иттрия с мочой от числа иминодиуксусных
групп в их молекуле. Так, 3-[ (N-дикарбоксиметил)-аминометил]4-окситрифенилметан (В-7), имеющий одну такую группировку,
примененный через две минуты после инкорпорации 91Y, вывел
43 % излучателя, его аналог с двумя иминодиуксусными группировками (В-12) — 4 9 , с тремя (В-9) — 7 0 , 5 % и, наконец, производное с четырьмя иминодиуксусными группами (В-11) — 8 2 , 8 %
184'
(см. рис. 9 и 10). На сходный эффект указывается и в работе
[175], где были сопоставлены 2-окси-4,6-диамино-1, 3, 5-триазинт е т р а а ц е т а т и 2, 4, 6-триамино-1, 3, 5-триазингексаацетат.
Относительно слабо влияли на поведение радиоиттрия грэхэмская соль [414], сульфосалициловая и а у р и н т р и к а р б о н о в а я
[144, 149] кислоты, Д Ф О А [644]. Совместное применение Э Д Т А
и различных диет [46] со 2-го по 16-й день опыта усилило снижение иттрия в скелете на 20—25 %. Наконец, диуретики не о к а з а ли влияния на эффективность Э Д Т А [14, 249].
Влияние ЭДТА и Д Т П А на обмен 144 Се в организме представлено в табл. 46. Характерно, что предварительное, раннее и
отсроченное применение ЭДТА или не меняет, или д а ж е усиливает
депонирование излучателя в скелете, в то время к а к Д Т П А резко
его снижает; повышенное накопление (до 660 % от контроля)
имело место лишь при раздельном пероральном введении 144 Се и
Д Т П А [144]. Д а н н ы е по мягким органам, а в случае Д Т П А —
и по скелету четко демонстрируют зависимость э ф ф е к т а от момента применения комплексона и его дозы.
Терапевтический индекс у Д Т П А в отношении 144 Се исключительно высок: д а ж е дозы 1 и 0,1 мкмоль на крысу статистически
достоверно снижают депонирование излучателя в т к а н я х [413].
Отклонение от степенной зависимости доза — эффект при больших количествах Д Т П А А. Кач [413] относит за счет п о р а ж е н и я
функций почек, ссылаясь на работу [232]. Вместе с тем приводимые им данные по С а Д Э Э Т А можно хорошо у л о ж и т ь в степенную зависимость д а ж е в более широком диапазоне доз. Следует
отметить широкий временной интервал эффективности Д Э Э Т А и,
в особенности, Д Т П А при предварительном применении; оптимальный эффект получен введением комплексонов примерно за
час до инкорпорации 144СеС1з.
Трудно согласиться с мнением о том, что доступная д о л я 144 Се
выводится у ж е первыми дозами комплексона [382], т а к к а к мы
наблюдали значительное повышение выделения и з л у ч а т е л я с мочой после инъекций Д Т П А на 31, 63, 126, 256 и 512-й день опыта
[252].
Хорошо выраженный эффект на поведение 144 Се о к а з ы в а е т
ГМФ при парентеральном и пероральном введении [144, 149].
Сочетание нескольких веществ, как правило, ухудшает результ а т [206, 413, 108].
Одним из важных вопросов хелатотерапии является мобилизация токсического металла или излучателя, локализованного
внутри клетки. А. Кач [386] показал, что электрически нейтральная молекула этилового эфира комплексона ОЭДТА, в отличие
от его натриевой соли, статистически достоверно с н и ж а е т содерж а н и е 144 Се в органах д а ж е при пероральном применении. Вместе с тем комплексон N, М'-бис-(2-оксициклогексил)-этилендиамин- N, Л^'-диацетат и его электрически нейтральный д и л а к т о н
оказались неэффективными.
185'
Несколько слов о других лантанидах. Еще в 1951 г. Ю. И. Моск а л е в показал, что ЭДТА ускоряет выделение 140 La из организма.
Очень высока эффективность Д Т П А в отношении 1 4 7 Р т [71, 108,
480, 503, 809]. Его раннее применение после интратрахеального
поступления 1 4 7 РтС1 3 резко снижает накопление излучателя в
легких, печени и скелете; отсроченное на два-четыре дня введение
Д Т П А успешно мобилизует прометий из мягких тканей.
Влиянию весовой дозы металла на эффективность комплексона посвящена работа [809], в которой были приняты меры к
тому, чтобы физико-химическое состояние разных доз прометия
было одинаковым (растворы фильтровали перед введением
ж и в о т н ы м ) . Вывод автора о том, что с повышением весовой
дозы прометия возрастает его доступность для ДТПА, не следует из приводимых результатов — действие комплексона меняется
только при максимальной весомости, но здесь использован в качестве носителя не прометий, а самарий, что не одно и то же. И з
другой работы [388] видно, что С а Д Т П А в одинаковой степени
мобилизует из мышечного депо 144 Се без носителя и с изотопным
носителем.
9.6. АКТИНИДЫ
Поскольку элементы этой группы радиоактивны (табл. 47),
многие из них у ж е не существуют в природе; в земной коре можно о б н а р у ж и т ь только долгоживущие элементы.
Трансурановые элементы, в особенности плутоний, широко
применяются в атомной промышленности, науке, технике, медицине. В биологических экспериментах и в практике наиболее
часто используются нитрат, цитрат и двуокись плутония.
Д л я плутония характерен медленный клиренс крови. Через
один час после внутривенной инъекции в ней содержится более
половины, а через сутки — около 15 % цитрата плутония; быстрее
выбывает азотнокислый плутоний. В плазме крови 90—95 % Р и 4 +
связано трансферрином, что и определяет медленный клиренс
[361, 362, 454, 830, 850]. Переход плутония в ткани объясняется
конкуренцией тканевых белков, поверхности клеток (эритроидный ряд, ретикулоциты), костных кристаллов, где особая роль
отводится высокой местной концентрации лимонной кислоты.
Обстоятельные данные по обмену актинидов приведены в работе [850]. Д л я америция и кюрия не установлено прочной связи
с трансферрином, не известны взаимоотношения и других актинидов с этим высокоспецифическим белком. Ввиду их склонности
к гидролизу и комплексообразованию они могут находиться в
крови в виде нерастворимых полимерных частиц или в связи
(сорбционной или комплексной) с другими белковыми молекулами. Костные гликопротеиды связывают Pu 4 +, А т 3 + , С т 3 + крепче,
чем основной белок кости — коллаген. Показана связь плутония
и америция с гемосидерином и другими железосодержащими бел186'
Таблица
63
Электронная конфигурация, ионные радиусы некоторых актинидов
Z
89
90
91
92
92
93
Изотоп
Ас3+
Th4+
Ра6+
238JJ3 +
238JJ6 +
237^р5 +
Электронная
конфигурация
иона
Радиус
иона,
5/°6s 2 6p e
5/°6s 2 6p 6
5/°6s 2 6p 6
5/ 3 6s 2 6p 6
5/°6s 2 6p G
5/ 2 6s 2 6p 6
1,11
0,99
0,90
1,03
0,83
0,88
z
Изотоп
A
94
95
96
97
98
99
239р ц 4 +
241ДтЗ+
242
Cm3+
249 B k 3 +
252QJ3 +
254 E s3 +
Электроннак
конфигурация
иона
Радиус
иона,
5f46s26p6
5/66s26p6
5/76s26p6
5/86s26pe
5/96s26p6
5/ 1 0 6s 2 6p°
0,90
0,99
0,98
A
—
0,94
—
ками в печени, селезенке, костном мозге, а т а к ж е с ферритином.
В клетках печени и других тканей мономеры и полимеры плутония, америция, кюрия захватываются лизосомами. (Интересно,
что искусственно изготовляемые лецитинхолестериновые микрокапсулы, «липосомы», проникая в клетку, поступают т а к ж е в
лизосомы. Отсюда — н а д е ж д а усилить выделение радионуклидов
из клетки при помощи Д Т П А , инкапсулированного в липосомы).
В костной ткани, в зонах резорбции, р Н ниже, что д о л ж н о способствовать высвобождению плутония из его трансферриновых и
гликопротеиновых комплексов. Этим, очевидно, и обусловлено
преимущественное депонирование излучателя в зонах резорбции,
а не в зонах кальцинации, где среда нейтральная или д а ж е щелочная. Накопление плутония на поверхности эндоста, видимо,
о т р а ж а е т интенсивность кровоснабжения. С л а б а я связь америция и других актинидов с белками определяет их отложение на
костных минералах в большей степени, чем плутония.
Представленный здесь характер поведения актинидов помогает понять те трудности, с которыми встречается экспериментатор при попытках ускорения выделения этих элементов из организма.
Впервые Д ж . Шуберту в 1949 г. [747] удалось высокой дозой
цитрата циркония (560 мкмоль на крысу), инъецированного внутрибрюшинно через полчаса после внутрибрюшинного введения
239
Ри-цитрата, резко повысить выделение излучателя с мочой (с
1,4 до 5 1 , 3 % ) . В 1950 г. в нашей лаборатории А. Кач, Г. П а н и и
И. П. Трегубенко (см. [3] в работе [206]) испытали № 2 Э Д Т А ,
ЫагНТА, ГМФ и другие соединения с целью ускорения выделения плутония из организма. Д о з ы 100—130 мкмоль Э Д Т А / к г оказ ы в а л и слабый эффект, а дозы 350 мкмоль/кг, инъецированные
через 10 мин после внутрибрюшинного введения 2 3 9 Ри-цитрата
[231], повышали выделение излучателя с мочой с 1,7 до 43,2 %
(табл. 48). В другой работе [207] доза Ы 2 ЭДТА в 130 мкмоль/кг
увеличила содержание плутония в четырехсуточной порции мочи
с 1,4 до 23 %, а ГМФ — д о 31 %. При этом, как видно из табли187
Таблица
48
Содержание
2з9
Ри-цитрата (в % от инъецированного внутрибрюшинно)
в органах и выделениях крыс через четверо суток
после воздействия №,ЭДТА (по [206, 231])*
Контроль
Органы и выделения
Печень
. . .
Почки
Селезенка . .
Скелет
. . .
Остаток тушки
Моча
Кал
.
12,3
0,8
0,7
58,2
20,4
1,7
5,9
.
.
.
Na23ATA,
мкмоль/кг
100
350
7,8
0,7
0,4
58,9
18,0
8,6
5,6
9,0
0,5
0,1
40,8
1,0
43,2
5,4
* Комплексен инъецировали через 10 мнн внутривенно (100 мкмоль на 1 к г )
внутрибрюшинно (350 мкмоль на 1 к г ) .
Таблица
или
49
Влияние отсроченного ежедневного внутрибрюшинного введения
по 280 мкмоль/кг Ыа2ЭДТА на содержание 239Ри-цитрата
в органах крысы *
Дни
введения
ЭДТА
Контроль
2—11-й
2—21-й
2—31-й
12—31-й
Печень
5,35 +
5,64 +
4,75 +
4,87 +
6,04 +
0,49
0,65
0,35
0,26
0,86
Почки
0,51 + 0,09
0,48 + 0,06
0,36 + 0,04
0,36 + 0,03
0,44±0,11
Селезенка
0,67 +
0,66 +
0,50 +
0,47 +
0,63 +
0,03
0,12
0,07
0,04
0,12
Скелет
49,9+1,00
38,4+1,72
3 6 , 2 + 1 ,73
36,4+1,96
3 6 , 2 + 1,74
* Крысы (по 10— 5 в группе) забит ы на 33-й день опь та.
Таблица
50
Влияние внутрибр! ошинного ввeдe^ ия по 280 мкмол ь/кг Ыа.ЭДТ \ или
NaXaCЭДТА со 2-го п о 21-й день на содержание !39Ри-цитрата
в орга нах крысы *
Органы
Печень
Почки
Селезенка
Скелет
Контроль
№,ЭДТА
5,35 + 0,49
4,75+0,35
0,51 + 0 , 0 9
0,36 + 0,04
0,67 + 0,03 0,50 + 0,07
49,92+1,00 36,20+1,73
* К р ы с ы (по 12 в группе) забиты на 23-й день опыта.
Ыа2СаЭДТА
6,54 + 0,51
0,43 + 0,05
0,60 + 0,06
36,10+1,82
цы, более высокая доза Э Д Т А выводит в основном ту долю излучателя, которая иначе депонируется в скелете и «остатках
тушки».
Естественное выделение плутония с мочой, начиная с третьего дня после его инкорпорации, не превышает 0,1 %; инъекции
ЭДТА на 10, 20, 27, 34 и 45-й дни опыта вызывают кратковременные скачки выделения радиоактивности с мочой при одновременном снижении его содержания в кале [206]. Ежедневные внутрибрюшинные инъекции по 280 мкмоль Ыа 2 ЭДТА/кг со 2-го по
11-й день опыта снижают содержание Ри в скелете с 49,9 д о
до 38,4 % от введенного (табл. 49); более длительное (в течение
20—30 суток), а т а к ж е отсроченное (с 12-го по 31-й день) д а ю т
примерно такой ж е эффект, с чем мы у ж е встречались в опытах
с иттрием и церием.
В теоретическом плане интересно отсутствие различий в действии Ыа 2 ЭДТА и Ыа 2 СаЭДТА (табл. 50): обе формы комплексона вывели из скелета по 27 % от содержащегося в нем плутония. Вспомним, что натриевая форма Э Д Т А лучше выводила
иттрий и церий из скелета, а кроме того, обе формы мобилизовали их легче из печени, чем из костной ткани.
Значительный прогресс в решении плутониевой проблемы наступил с появлением Д Т П А и других более мощных, чем Э Д Т А ,
комплексонов.
Пероральное применение комплексонов. Известно [486—488],
что иминополиуксусные кислоты слабо (на 5—10 %) всасываются из кишечника. Несмотря на это, имеются попытки перорального их применения, удобного в практической медицине. Р е з у л ь таты, приведенные в табл. 51, показывают, что большие дозы
веществ, скармливаемых или вводимых в желудок вскоре или
отсроченно после внутривенной или внутрибрюшинной инкорпорации плутония, заметно снижают отложение или мобилизуют
излучатель из органов-депо. Сопоставить комплексоны по их действию трудно, т а к к а к не известна величина их всасывания. Н е
включены в таблицу данные по ТТГА [308] ввиду отсутствия
контрольных цифр, однако приводимое в работе сравнение указывает на преимущества этого вещества перед Д Т П А к а к при
пероральном, так и внутрибрюшинном применении. Это не соответствует результатам других работ [36, 418, 851]. Особо следует подчеркнуть, что при наличии плутония в Ж К Т пероральное применение комплексонов заметно повышает всасывание
излучателя [33, 34, 321].
Внутримышечное введение актинидов. Через кожные покровы актиниды всасываются в разной степени в зависимости от их
физико-химической формы, вида животного, типа и состояния
кожных покровов. Нерастворимые соединения у р а н а практически не проникают через неповрежденную кожу, а растворимые
способны всасываться в количествах, приводящих к гибели подопытных животных [91]. Присутствие в растворе излучателя та189'
Т а б л и ц а 197
Влияние скармливания кальциевой формы комплексона на поведение
внутривенно или внутрибрюшинно инъецированного цитрата
239
Ри (содержание плутония дано в % от контроля)
Способ
введения
Ри
я о
о. я
Н £<у
>•>
я а
CQ
ДТПА
ДТПА
АЦГАТА
ДТПА+АЦГАТА
4
6
6
3+3
ДТПА
ДЭЭТА
ЭДФА
ДТПА
ДЭЭТА
ЭДФА
ДТПА
ДЭЭТА
ЭДФА
ДТПА
ДЭЭТА
ЭДФА
ДТПА
ДТПА
ДТПА
ДЭЭТА
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,1
1,1
1,1
1,1
1,1
1,1
1,1
^
я
я
3
XОСи
"О
К
СЬ
Н
с5
Таблица
Доза,
ммоль/кг
Комплексон
Время
скармл. после Скелет Печень Источник
инъекции Ри
1 Ч
1»
1 »
1 »
2 »
2 »
2 »
6 »
6 »
6 »
1 ДН.
1 »
1 »
1—13 д н .
1—13
»
1—13
31—42
50—61
69—80
69—80
»
дн.
»
»
»
43
25
62
30
52
13
42
15
[309]
56
70
47
58
65
66
80
83
97
58
65
92
61
61
61
83
43
76
65
73
96
82
78
100
94
15
60
63
22
22
22
45
[37]
52
Поведение простых и хелатных соединений плутония,
инъецированных внутримышечно
Содержание плутония в
Соединение
239
Pu(N03)4
Хелаты 2зэр и с
цитратом
ДТПА
ДТПА
ТТГА
ДФОА-Б
трансферрином
239
Pu(N0 3 ) 4
Хелаты 2 3 8 Рц с
цитратом
ЭДТА
белком
Примечание:
День
исследония
депо, % Д
скелете.
%Р
печени,
Источник
%Р
1
90
16,5
5,5
[887, 888]
1
1
1
1
1
7
30
38
4
70
0,2
0,5
2
10
65
10
20
0,1
[887, 888]
[887, 888]
30
30
30
—
_
—
7
—
—
8
10
20
35
57
—
—
—
—
[633]
—
—
—
% Д — % от введенной дозы; % Р — % от резорбированного.
кого универсального растворителя, как диметилсульфоксид [897],
или комплексона, а т а к ж е обработка места загрязнения хелатирующими веществами увеличивают всасывание плутония ч е р е з
интактную кожу. Сравнение показывает, что проницаемость кожи д л я четырехвалентного азотнокислого плутония у поросят
примерно в три раза ниже, чем у крыс и кроликов. Существенное значение имеет исследуемый участок тела: к о ж а л а д о н и менее проницаема, чем к о ж а тыла кисти или предплечья [94].
Нарушение целостности кожных покровов может быть в ы з вано растворителем, содержащим радиоизотоп, например 0,1 и.
кислотой. При поранении кожи всасывание актинидов в о з р а с т а ет. В эксперименте радиоактивный раствор вносят в к о ж н у ю
рану (колотую, резаную, ожоговую) или инъецируют п о д к о ж н о ,
внутримышечно. И з подкожной клетчатки всасывание 2 3 9 РиС1з,
растворенного в диметилсульфоксиде, протекает медленно [897]:
за 10 дней около 8 %. Интересна при этом картина распределения излучателя по тканям и его выделения (% от в с о с а в ш е г о с я ) :
в скелете 34, в печени 1, в крови 21, с калом 41, а с мочой только 3. По сравнению с поведением водного раствора 239 РиС1а
авторы отмечают более низкое содержание в скелете и печени,
более высокое выделение из организма. Причиной этого, а т а к ж е высокой концентрации плутония в крови является,, по их мнению, образование в диметилсульфоксиде комплекса, вследствие
чего излучатель остается в мономолекулярной форме, ассоциирующейся с белками плазмы. Двуокись 2 3 9 Ри всасывается и з
подкожной клетчатки собаки во много раз медленнее, чем нитрат плутония [898]. Многократное применение Д Т П А не в л и я е т
на содержание в органах двуокиси плутония, но резко с н и ж а е т
количество нитрата плутония; противоположным был э ф ф е к т
комплексона на те ж е соли 241 Аш. Эти опыты хорошо иллюстрируют значение физико-химической формы элемента в определении его поведения и эффективности комплексона.
Еще в 1948 г. Скотт и др. (цит. по [231]) показали, что скорость всасывания плутония из мышечного депо зависит от типа
соединения, а одна и та ж е соль различных актинидов резорбируется неодинаково. Согласно [633], из мышцы крысы в течение
одного месяца всасывание азотнокислых солей составляет, % :
233
Ри 70—85, 2 4 2 С т 55—80, 241 Am 60—70, 237 Np 65 и 2 3 9 Pu 10.
Всосавшаяся доля накапливается в основном в скелете (50—
60 % Ри, 35—40 % Am, Cm, N p ) .
Значительно мобильнее комплексный ион — цитрат плутония,
75 % которого всасывается из мышечного депо в течение одного
часа, а через шесть часов в нем остается не более 15% [231].
То ж е относится и к другим, растворимым комплексам плутония
и остальных актинидов (табл. 52). Так, если в депо через одни
сутки оставалось 90 % нитрата плутония, то цитрата 38 %, а хел а т а плутоний-ДТПА лишь 4 %.
Устойчивость всосавшихся в кровяное русло комплексных со191'
Таблица
199
Влияние лигандов на содержание в первичном депо и органах крысы внутримышечно инъецированного плутония
(% Д — % от введенной дозы излучателя, % К — % от контроля, % Р — % от резорбированного)
Плутоний
Лига ид
Доза,
мкмоль/кг
и способ
введения
30
30
В.М.
Цитрат
СаДТПА
гпДТПА
Нитрат
30
в.м.
СаДТПА
гпДТПА
30
»
1000 »
СаДТПА
1000 »
ДФОА
Цитрат
1000 »
СаДТПА+
500
»
+ ДФОА
500
»
СаДТПА
+ 500
500
»
+ циграт
500 »
ДФОА+
500
4- цитрат
СаДТПА
500
в.б.
гпДТПА
500 »
СаДТПА
35
»
35
»
гпДТПА
35 инг.
СаДТПА
гпДТПА
35 »
50
в.б.
ДФОА
»
50
в.м.
100 »
СаДТПА
»
100 »
»
100 »
»
100 »
»
100 »
»
Время введения после
инъекции
День
исследования
Депо
Содержание, % К (% Р ) , в
%Д
%Д %К
скелете
печени
32,3 85
41,5 109
53 (35)
85 (65)
33(6)
61 (13)
почках
15 мин
15 »
1
1
15 мин
15 »
1 ч
1 »
1 »
1 18,4 20,3 51 (1)
41 ( 0 , 3 )
1 25,4 28 84 ( 1 , 8 ) 7 9 ( 0 , 6 )
1 22,5 27 1 3 ( 0 , 7 ) 14(0,25) 206 (0,3)
1 18,1 22 2 5 ( 1 , 2 ) 5 6 ( 1 )
2060 (2,3)
1 56,9 69 493 (43) 450 (15)
315 (0,7)
1 »
1
12,2
1 »
1
15,4 18,5 1 5 ( 0 , 7 )
1 »
1 »
1 »
1 »
1 »
1 »
1 »
0,5; 6 и 24 ч
0,5; 6 и 24 ч
1—28 дн. (9 инъек.)
21 —120 дн. (29 инъек.)
21—40 дн. (6 инъек.)
21—90 дн. (20 инъек.)
21 —120 дн. (28 инъек.)
1
4
4
4
4
4
4
6
6
30
120
40
90
120
Выделено,
13,9
12
18
17,4
20
14
18,5
1,4
2,2
2
3
8
5,1
3,1
15
17
55
82
79
92
64
84
36
54
12
25
33
27
28
11 ( 0 , 5 )
Источник
с мо- с качой лом
f [886—888]
23 (0,4) 990 (1)
11 (0,2) 250 (0,3)
53 ( 2 , 4 ) 1 0 0 ( 1 , 6 ) 2400 (2,6)
17(8)
9(2,4)
57 (28)
20(5,6)
40(20)
30 (8,3)
88 (45)
57(16)
31 (15)
22 (6)
73 (37)
45(12,6)
40 (1,1) 36 (2,5)
54(3,8)
35(1)
82
12(6)
6,7(0,2)
38(17)
15 (0,3)
64
23 (1,1)
51
72 (27)
63
50 (16) 8 , 5 (0,4)
37 (17)
17 (0,4)
64
)
•
9
15
13
16
15
[811]
[849]
[849]
[620]
[620]
[638]
[638]
[638]
единений неодинакова. Это хорошо заметно по величине их депонирования в органах: практически не разрушается хелат плутоний-ДТПА, в связи с чем незначительно содержание излучателя в скелете ( 0 , 2 % ) и печени ( 0 , 1 % ) ; остальные х е л а т ы
(с цитратом, трансферрином, белком, ЭДТА) отдают большую
долю излучателя тканям.
По этим данным можно ориентироваться при выборе подходящего комплексона. Однако не всегда имеется соответствие
между величиной распада в организме готового хелата и способностью комплексона образовывать его в биологической среде.
Поэтому основную информацию следует черпать из работ, в которых изучалось воздействие комплексонов (вводимых в виде
натриевых солей, например Д Ф О А , кальциевых или цинковых
хелатов, например С а Д Т П А , 2 п Д Т П А ) на у ж е находящийся
в мышечном депо излучатель (инъецированный в виде простой
( P U ( N 0 3 ) 4 ИЛИ малостойкой
комплексной (Pu-цитрат) с о л и ) .
Такие исследования (табл. 53) показали, что цитрат натрия
связывает плутоний в мышечном депо и заметно ускоряет его
всасывание в кровяное русло, но значительно эффективнее все
ж е Д Т П А и Д Ф О А . Здесь мы имеем полную аналогию с рассмотренным у ж е поведением готовых хелатов к а к по степени
ускорения всасывания, т а к и отдачи излучателя тканям. Обычно накопление в тканях веществ, поступивших из первичных
депо в организме, в ы р а ж а ю т в процентах от резорбированной
доли. Поэтому к оценке эффекта комплексонов необходимо подходить осторожно, так к а к меньший процент от резорбированного может означать большее абсолютное накопление излучателя в данном органе.
Как нежелательное следует рассматривать свойство комплексона перекачивать излучатель или токсический стабильный
металл из ограниченного очага во внутренние органы. Поэтому
нельзя рекомендовать применение цитрата натрия, Э Д Т А [633].
Предпочтительнее комплексоны, образующие высокоустойчивые
хелаты, почти не разрушающиеся в крови и тканях ( Д Т П А ,
в ряде случаев Д Ф О А ) ; впрочем, Д Ф О А резко усиливает отложение м е т а л л а в почках. Интересно, что в этом случае, к а к и
при внутривенном введении радионуклидов, проявляется разница в эффективности С а Д Т П А и г п Д Т П А (см. табл. 53). Д Т П А
о к а з а л сильное влияние и на депо америция в мышечной ткани
[636, 661]: резко снижалось отложение радиоизотопа в о р г а н а х
и повышалось выделение с мочой.
Сочетанное применение комплексонов (см. табл. 53) д а е т более выраженное ускорение всасывания и несколько меньшее накопление излучателя в тканях. Д Ф О А и здесь проявляет свою
способность усиливать отложение плутония в почках, хотя и не
столь резко. Токсичность применяемых комбинаций пока не изучена.
Из сопоставления разных способов введения комплексонов
13 З а к а з 89
193
видно, что эффективность местного применения комплексона
(внутримышечного) выше, чем общего (системного).
В о л ь ф [888] о б р а щ а е т внимание на существенный ф а к т :
у человека клиренс крови от плутония протекает значительно
медленнее, чем, с к а ж е м , у крысы, поэтому эффективность комплексонотерапии у человека д о л ж н а с н и ж а т ь с я во времени медленнее, чем н а б л ю д а е т с я в л а б о р а т о р н ы х опытах.
Ингаляция актинидов. П о н а ш и м д а н н ы м [231], аэрозоль
плутония с д и а м е т р о м частиц 0,5—10 мк, ингалированный в виде
P u ( N O s ) 4 , з а д е р ж и в а е т с я на 25 % в дыхательных путях. Выдел е н и е и з л у ч а т е л я из легких протекает по двум экспонентам:
10 % — с Т 1/а = 30 дней, остальные 15 % — б ы с т р о в ы б ы в а ю щ а я
ф р а к ц и я . В течение шести недель из легких всасывается около
55 % М 8 Р и , 70 % 2 3 9 Ри и более 90 % 2 4 1 А т и 2 4 2 Сш, ингалированных в виде нитратов; л о к а л и з у ю т с я они преимущественно в скел е т е [633]. Методы мобилизации радионуклидов из легких можно р а з б и т ь на следующие группы: 1) ингаляция или инъекция
комплексонов; 2) промывание легких физиологическим раствор о м ; 3) стимуляция физиологических механизмов самоочищения
легких.
Р е з у л ь т а т ы , приведенные в т а б л . 54, показывают, что Д Т П А ,
примененный ингаляторно или внутрибрюшинно, существенно
(в д в а - т р и р а з а ) с н и ж а е т с о д е р ж а н и е плутония и америция в
легких, печени, скелете и повышает выделение излучателей
с мочой. Ч е м раньше применен комплексон, тем в ы р а ж е н н е е его
влияние. П р и слишком большой отсрочке [310, 433], а т а к ж е
малодоступном физико-химическом состоянии излучателя [433,
612, 862] эффективность лечения резко падает. Меньшее влияние о к а з а л и д и э т и л д и т и о к а р б а м а т и ТТГА [862]. В практическом отношении п р е д с т а в л я ю т интерес исследования
[134],
ц е л ь которых выявить возможности комплексонотерапии, вернее,
п р о ф и л а к т и к и при многократном вдыхании
радиоактивных
а э р о з о л е й (см. т а б л . 54). Профилактическое ингаляторное применение С а Д Т П А за 30 мин до ингаляции токсических доз
ц и т р а т а плутония резко с н и ж а л о депонирование излучателя в
легких (до 2 3 % от контроля) и скелете (до 4 3 % ) , а т а к ж е
д о з у облучения и увеличивало продолжительность ж и з н и в
2,5 р а з а [114].
В результате п р о м ы в а н и я легких гипертоническим физиологическим раствором [623—626] нерастворимые частицы у д а л я ются из легких, по-видимому, вместе с поглотившими их м а к р о ф а г а м и . В течение первого сеанса вымывается около 12 % от
поступивших в легкие актинидов и лантанидов. П р и многократном промывании, чередуя правое и левое легкое, м о ж н о у д а л и т ь
до 45 % токсического м е т а л л а . В о з м о ж н а и сочетанная терапия,
причем С а Д Т П А инъецируется внутривенно или вносится в
физиологический раствор. Отсрочка или м а л а я растворимость
а э р о з о л я резко с н и ж а ю т эффективность комплексона, в то в р е м я
194'
Таблица
54
Влияние СаДТПА на содержание в органах и выделениях крыс проингалированных актинидов, % от контроля
Излучатель
Цитрат
Цитрат
239
239
Ри
Ри
5 ингаляций
за 10 дн.
9
» 20 »
35 » 80 »
Нитрат
Нитрат
239
Ри
241
Ат
СаДТПА
За 30 мин
» 30 »
» 30 »
Через 5 мин
»
1 ч
»
4 »
» 24 »
Через 40 дн.
День
забоя
Легкие
Скелет
Печень
5
5
5
5
5
5
5
5
102
43
8
22
20
17
51
83
83
18
18
52
53
36
65
105
15
26
18
20
43
94
»
10
20
23
18
[134]
»
»
20
80
8
10
20
12
2,5
7
[134]
[134]
доза, мкмоль/кг,
и способ введения
время введения
25 в . В .
250
»
25 инг.
25 »
25 »
25 »
25 »
25 инг.
За 40 мин до каждой 2
ингаляции
2
2
Через 2 ч
»
24 »
»
24 »
20—30 дн.
20—60
»
20—100 »
600 в . б .
600
»
350 и . т .
3 мг,
3
3
4
4
4
30
60
100
94
91
86
84
67
59
45
48
52
71
20
23
40
30
23
26
10
31
21—40
1—60
1—60
100 в.м.
100 »
0,2 инг.
40
60
60
37
30
30
63
9
19
17
8
15
дн.
»
»
ИНГ.
»
»
Источник
[132,
[39]
[39]
[39]
[310]
[310]
[310]
133J
*
*
*
**
**
**
[637, 638] ***
[635, 636] ***
[635, 636] ****
* Раствор излучателя вводили интратрахеально ( и . т . ) .
** Ингалировали несколько раз раствор, содержавший 3 мг С а Д Т П А , начиная с 20-х суток после ингаляции нитрата 2 s 9 P u ; вес животных не указан.
*** В период 21—40-х суток после ингаляции нитрата 2 4 I A m сделано шесть инъекций внутримышечных по 100 мкмолей С а Д Т П А на 1 кг
массы тела крысы.
**** В период I — 6 0 - х суток после ингаляции крысам нитрата , 4 , А т сделано восемь внутримышечных инъекций или восемь ингаляций
СаДТПА.
Таблица
63
239
Величина отложения
Ри после внутривенного введения его хелатов
(за 100 % взято накопление цитрата плутония)
Лиганд
ТТГА
ТПГА
ДТПА
ДТПА
ДТПА
ДТПА
ДТПФ
ДТПФ
ЭДФА
Доза,
ммоль/кг
0,45
0,45
0,5
0,5
1,3
-2,5
0,5
1,3
0,5
Скелет
Печень
Источник
0,47
[36]
0,98
2 , 2 7 14,5
[36]
[260]
9,7
21,6
3 , 7 5 14,4
[35]
3,42 23,7
[36]
12,3
[736]
5,1
17
[260]
7,9
3,97
9,28
[36]
16,4
9,63
[35]
Лиганд
Доза,
ммоль/кг
ЭДТФ
ЭДДФ
ОЭДТФ
ДЭЭТА
ДЭСТА
НТФ
ГФ
ЭДДИФ
0,5
0,5
0,5
0,5
0,45
0,5
0,5
0,5
Скелет
Печень
2 3 , 3 17,0
28,2 70,5
29
18,2
32,8 30,2
4 0 , 7 10,6
71
50,3
5 7 , 7 26,1
88,8 80,3
Источник
[260]
[260]
[260]
[35]
[36]
[260]
[260]
[260]
как для промывания эти факторы практически не играют роли.
Попытки воздействия на физиологические процессы с целью
удаления секрета из легких не обнадеживают [121, 862].
Парентеральное применение комплексонов.
Наиболее
полно
историю декорпорации радионуклидов при помощи комплексонов можно проследить на плутонии. От первых опытов с цитратом, через ЭДТА и целый ряд других веществ пришли к наиболее эффективным Д Т П А и ДФОА, а в последнее время испытываются линейные и циклические тетракатехоиламиды.
Химия плутония настолько сложна, что нельзя требовать
строго соблюдения зависимости между константами устойчивости и способностью комплексонов предотвращать его отложение
или мобилизовывать из тканей. Кроме того, константы устойчивости хелатов плутония определены д л я очень ограниченного
числа комплексонов. Поэтому в качестве репера д л я дальнейших
сопоставлений можно принять величину их распада в организме
и у ж е это рассматривать как основную характеристику устойчивости.
Такое сопоставление (табл. 55) показывает, что в общем
субординация сохраняется — наиболее мощные в отношении
других катионов лиганды отдают плутоний тканям в наименьшей степени, однако коэффициент пропорциональности между
скелетом и печенью непостоянен. Намечается к а к бы некоторая
закономерность: мощные комплексоны отдают относительно
больше плутония печени, а слабые — одинаково и печени, и
скелету. Но именно среди последних наблюдается наибольший
разброс. Исследования такого рода представляют теоретический
интерес, но для сопоставления данных, полученных в разных
лабораториях, необходимо выработать некие стандартные условия проведения опытов.
И з т а б л . 56 видно, что момент применения комплексона
играет существенную, но не столь важную роль, как в отноше196
Момент ббедения комплексона
Рис. 15. Содержание
239
Ри в скелете (а) и печени (б) при одновременном или
отсроченном введении комплексонов.
/ —ЭДУФ; 2 — ДЭЭТА: 3 — ДТПФ; 4 — ДТПА; 5 — ДЭСТА; 6 — ТТГА; 7 — ТПГА.
нии других элементов. Это объясняется свойственным плутонию
медленным клиренсом крови. Неодинакова органная специфика
у разных веществ: одни лучше мобилизуют плутоний из с к е л е т а ,
другие — из мягких тканей. Легче выводятся комплексонами
цитраты актинидов, хуже — нитраты, а нерастворимые двуокиси
и фториды совсем не выводятся. Мономерный плутоний л у ч ш е
поддается комплексованию, чем полимерный;
внеклеточная
фракция более доступна, чем внутриклеточная. Наиболее мощные комплексоны — ТТГА, ТПГА, Д Т П А — разнятся по э ф ф е к тивности в ранние сроки, а при отсроченном применении воздействуют примерно одинаково (рис. 15). Д Ф О А эффективен
лишь при раннем использовании, несмотря на то, что объем его
разбавления в жидкостях организма (около 60 %) у к а з ы в а е т
на проникновение этого вещества внутрь клеток. К а к видно из
табл. 57 и 58, многократные инъекции комплексонов в ы в о д я т
дополнительные количества излучателей; при этом з а м е т н а зависимость эффекта от дозы. Некоторые противоречия в результатах, по-видимому, обусловлены именно этим фактором. Н а пример, при различных схемах применения Д Т П А н а и б о л ь ш е е
значение имеет (рис. 16) доза вводимого комплексона. Н е с м о т р я
на то, что в опытах производилось от двух до 18 инъекций
СаДТПА, причем в разные моменты, эффективность комплексона определялась в основном разовой дозой препарата, скорее
всего, первой инъекцией. Видно, что результаты хорошо у к л а дываются на прямой.
Р я д авторов призывает значительно снизить дозировки
веществ в опытах на животных, с одной стороны, д л я того,
чтобы приблизить их к условиям клиники, а с другой — потому,
что считает увеличение эффективности с дозой несущественным.
Нет единого мнения относительно оптимальной схемы приют
Таблица
56
Влияние однократной дозы лиганда на содержание
21>ри
Соединение
Цитрат
PU(NO S ) 4
Цитрат
Способ
введения
В.б.
»
в.в.
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
в.б.
»
»
»
»
»
256
Ри (% от контроля) в скелете и печени животных
Животное
Соединение
Крыса
»
Собака
»
»
»
»
Крыса
»
»
»
»
Мышь
»
»
»
»
»
Поросенок
Крыса
»
>
»
»
»
№3ЭДТА
СаЭДТА
СаДТПА
»
»
»
»
СаДТПА
КаДФОА
СаЭДТА
СаАЦГАТА
Са АЦГАТА
К'а 8 СаДТПФ
№ 6 Са 2 ДТПФ
СаДТПА
»
»
»
»
»
»
СаДЭЭТА
СаЭДФА
СаДТПФ
СаДЭСТА
* Дана доза на животное, так как в работе не указана масса тела.
Лиганд
Доза, ммоль/кг,
и способ введения
0,36
0,32
0,003
0,010
0,030
0,1
0,3
0,15*
в.б.
»
в.в.
»
»
»
»
в.б.
1,5
0,1
1,6
в.б.
»
»
1,4
»
Момент
введения
после Ри
10 МИН
10 »
30
30
30
30
30
40
0,88 »
1,5
»
0,1
»
1,7
»
0,88 »
0,3—0,45 в . в .
1,2—1,4 в . б .
1,2—1,4
»
1,2—1,4
»
1,2—1,4
»
1,2—1,4
»
1,2—1,4
»
»
»
»
»
»
»
40 »
1 ч
1 »
1 »
1 »
1 »
1 »
1 »
1 »
1 »
1 »
2 »
2 »
2 »
2 »
2 »
2 »
Время
забоя,
день
4
4
7
7
7
7
7
28
28
2
5
4
69
80
—
—
—
—
—
9
21
72
52
18
27
17
15
5
5
2
5
33
4
11
5
6
14
3
3
3
3
3
3
Источник
Скелет Печень
59
57
52
48
13
13
6
18
48
54
36
8
20
2,5
30
18
6
1,2
12
17
16
26
3,4
11
!0
34
35
18
18
22
39
31
[231]
[231]
[591]
j
[849]
[849]
[806]
[309]
[309]
[839]
[839]
[806]
[309]
[309]
[839]
[810]
[35]
[36]
[35]
[35]
[36]
[36]
Окончание
табл.
56
23»ри
Соединение
Цитрат
Лиганд
Способ
введения
в.б.
в.в.
»
»
»
Pu(N0 3 ) 4
Цитрат
»
и.т.
в.б.
»
»
»
»
в.в.
»
»
в.б.
Pu(N0 3 ) 4
и.т.
и.т.
Цитрат
239
PU(N0 3 ) 4
в.в.
в.в.
»
»
»
»
Животное
Соединение
Крыса
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
Мышь
»
»
»
»
• Содержание во всем организ^,
СаТТГА
СаДТПА
2пДТПА
№ДФОА
СаДТПА+ИаДФОА
гпДТПА+ЫаДФОА
СаДТПА
СаДЭЭТА
СаЭДФА
СаДТПА
СаДЭЭТА
СаЭДФА
СаДТПФ
СаГФ
СаДТПА
СаДТПА
СаДТПА
СаДТПА
СаЭДТФ
СаДТПА
Ма 8 СаДТПФ
На 6 Са 2 ДТПФ
№ в СаоДТПФ
№ в Са,ДТПФ
Момент
введения
после Ри
Доза, ммоль/кг,
и способ введения
1 ,2—1 ,4 В.б.
0,03
»
0,03
»
0,03
»
0 , 0 1 5 + 0 , 0 1 5 в.б.
0,015+0,015
»
0,6
»
2 ч
1,5 мин
1,5 »
1,5 »
1,5 »
1,5 »
2 ч
1,2—1,4
»
6
»
1,2—1,4
»
1,2—1,4
1,2—1,4
1,2—1,4
0,5 в.в.
0,5 »
0,5 »
»
»
»
6
6
24
24
24
24
24
»
»
»
»
»
»
»
1,2—1,4
0,6
0,35 и.т.
0,5 в.в.
0,88
»
1,4
1,32
0,88
0,44
»
»
»
»
в.б.
»
24 »
24 »
24 »
7
1
1
1
1
1
дн.
ч
»
»
Время
забоя,
день
3
3
3
3
3
3
7
7
7
7
7
,3
9
41
94
13
81
15 1 [888]
13
24
27
45
38
50
29
53
33
85
52
15
41
100
12
48
93
90
73
48
3
3
3
67
48
1.0
5
5
»
5
[36]
32
75
73
5
5
ник.
3,2
4
4
4
»
Источ-
Скелет Печень
[39]
j
>
[35]
!
[260]
[260]
[260]
53
34
23
[35]
[39]
[39]
79
87
[260]
14 *
26 *
15 *
16 *
26 *
29
/
[839]
Т а б л и ц а 56
Влияние повторных инъекций лиганда на содержание
2з9
Ри в скелете и печени животных, % от контроля
23»pU
соединение
239
Pu(N0 3 ) 4
Цитрат
238
Ри-цитрат
Цитрат
Комплексен
способ Животное
введения
соединение
доза, ммоль/кг,
и способ введения
в.в.
Крыса
№ДФОА
NaДTПA
0,05*
в.в.
Крыса
ШДТПА
0,5
0,05*
»
»
»
»
•
»
»
»
»
в.б.
0 , 5 ; 6; 24 ч
0 , 5 ; 6; 24 »
7
7
37
8,5
68
36
[849]
[849]
в.б.
»
5
7
7
7
7
9,3
9.2
9,5
4,7
5.3
2,9
7.4
33
6.5
6,5
[807]
[849]
[849]
[807]
[807]
0,5
0,5
»
в.м.
1;
1;
1;
1;
1;
в.б.
1 ч; 4 и 7 дн.
29
15
2,5
[736]
6,9
9,7
13
50
28
4
7,5
[33 , 35]
[33, 351
[33, 35)
[33, 35]
[36]
[36]
[36]
9,3
71
71
40
[36]
[35]
[32]
[191]
№ДФОА
»
»
схема инъекций, через
Время
забоя, Скелет Печень Источник
день
»
5;
5;
5;
5;
5;
24
24
24
24
24
ч
»
»
»
»
в.в.
Крыса
КаДТПА
5,6
в.в.
в.б.
Крыса
NaflTOA
0,48 в . б .
0,53 »
1—13 дн.
1 — 13 »
16
16
№ДЭЭТА
Са(ЫН 4 ) 2 ЭДФА
СаДЭСТА
СаТТГА
СаТПГА
0,53
0,45
0,45
0,45
1 — 13
1 — 12
1—12
1 — 12
»
»
»
»
16
16
16
16
29
34
41
74
88
40
36
1 — 12
1 — 12
1 — 13
5 раз
дн.
»
»
с 1-го
16
16
16
32
34
80
77
44
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
Й
Цитрат
в.б.
»
»
в.в.
Крыса
»
»
СаДТПА
СаЦГДТА
СаДТПА
0,45 в . б .
0,45
»
0,53
»
0,25 в.м.
* Дана доза на животное, так как в работе не указана масса тела.
по 30
Продолжение
табл.
57
23»pU
соединение
Комплексен
способ Животное
введения
доз , ммоль/кг.
и способ введения
соединение
PU(N0 3 ) 4
в.б.
Крыса
СаДТПА
0,53
в.б.
Мономер
в.в.
»
Мышь
»
СаДТПА
0,63
1,0
в.б.
»
3—11
3—5 или
в.в.
Мышь
0,73
0,14
1,0
в.б.
»
»
3—13
3—13
»
СаДТПА
ЭфирД Т П А
СаДТПА
»
»
0,63
Полимер
»
»
»
Цитрат
Полимер
Цитрат
Мономер
В.б.
»
»
»
Крыса
»
»
»
В.В.
»
Мышь
В.в.
Крыса
»
в.в.
»
»
»
Крыса
»
»
СаЭДТА
СаЦГДТА
»
»
0,53
0,14
0,58
1,4
»
в.б.
»
»
»
Время
забоя, Скелет Печень Источник
день
схема инъекций, через
1 — 13
3—5
дн.
или
3—11
»
3—20
»
»
3—14
16—19
11
»
6
»
»
и
14
14
6 ; 15
и 287
11
71
92
69*
71
75
80 *
[602]
[602]
[759]
53
100
[603]
44
59
62
[718]
[718]
20
23
[783]
[783]
25
12
[716]
[716]
СаДТПА
Na3ZnflTnA
1,0
1,0
в.б.
5;
5;
7;
7;
12
12
СаДТПА
»
0,1
* Усредненные данные разных серий.
[6031
[759]
[35]
[32, 35]
[32, 35]
[ 3 2 , 35]
41
89
»
98
3,5*
88
72
69
48
раз с 5-го по 41-й »
раз с 5-го по 89-й
в.б.
53
46*
88
96
82
82
13
29
0,02
[35]
20
19
19
19
в.б.
»
»
16
8 раз с 3-го по 17-й »
4—18
»
4—18
»
4—18
»
1,0
1,0
СаДТПА
»
21
23
10
10
»
»
12 раз с 6-го по 42-й
»
30
74
72
42
77
42
63
О к о н ч а н и е т а б л . 57
23»ри
соединение
Мономер
Комплексен
способ Животное
введения
соединение
в.в.
»
СаДТПА
»
Крыса
»
»
»
»
доза, ммоль/кг,
и способ введения
0,2
0,6
1,0
в.б.
»
»
В.б.
схема инъекций, через
Время
забоя, Скелет Печень Источник
День
»
»
»
42
42
42
51
56
50
10
6
6
[716]
[716]
[716]
14; 21
»
29
77
27
[736]
»
45
61
19
238
Ри-цитрат
в.б.
Крыса
СаДТПА
5,6
230
Ри-цитрат
в.в.
Крыса
СаДТПА
0,48
в.б.
30—43
»
»
»
»
0,48
0,53
0,53
0,45
0,45
0,45
0,53
0,53
»
»
»
»
»
»
»
»
30—43
»
30—43
»
30—43
»
30—43
»
30—43
»
30—43
»
31—44
»
38 дн. и несколько
раз в неделю
То же
45
45
45
45
45
45
45
64
61
73
84
71
72
94
84
51
14
30
111
16
24
100
55
13
[33, 35,
36]
[36]
[33, 35]
[33, 35]
[36]
[36]
[36]
[32, 35]
[806]
64
81
67
806
1 ч; 1—2 дн.
6 ч
6 »
6 »
6 ч ; 1 —4; 14 дн.
7 - 1 1 дн.
7—11 »
7—11 »
28
в.б.
в.в.
»
в.б.
»
»
»
в.в.
»
»
Са ДЭЭТА
СаЭДФА
СаТТГА
СаТПГА
СаДЭСТА
СаЦГДТА
СаДТПА
»
»
СаЭДТА
0,53
»
СаДТПА
1,5
3,0
1,5
0,75
3,0
1 ,5
1,5
1,5
в.б.
»
»
»
»
»
»
»
»
»
23S
PU(N0 3 ) 4
В.б.
»
»
»
»
»
»
»
»
Крыса
»
»
»
»
»
»
* Содержание во всем организме.
»
»
»
»
»
СаТТГА
СаЭДТА
6,1 *
10*
12 *
18 *
11 *
23 *
23 *
48 *
[851]
Т а б л и ц а 54
Влияние лигандов на содержание
Излучатель
24
'Am
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
В.б.
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
% от контроля
Комплексон
введения
в.б.
»
»
Хлорид
Аш в органах крысы,
Способ
В. в.
Цитрат
241
соединение
СаДТПА
гпДТПА
СаДТПА
гпДТПА
СаДТПА
гпДТПА
СаДТП А + Z n ДТП А
СаДТПА
гпДТПА
ДФОА
»
СаДТПА
»
»
»
СаДТПА
»
»
»
»
»
»
»
»
СаДЭСТА
СаДТПА
»
доза, ммоль/кг,
и способ введения
0,03 в . б .
0,03 »
0,03 В.в.
0,03 »
0,03 в . б .
0,03 »
0,03 »
0,03 »
0,03 »
0,15 * »
0,15* »
»
3,0
3,0
3,0
0,06
0,6
—0,06
3,1
0,06
0,6
—0,06
3,1
1,5
1,5
0,4
0,4
»
»
»
в.б.
»
инг.
и.о.
в.б.
»
инг.
п.о.
?
?
?
?
„
День
забоя
Скелет Печень Почки
Источник
время введения, через
1 ,5 мин
1,5 »
1,5 »
1,5 »
1,5 мин; 1—71 дн. (12) **
»
»
4—165 дн. (24)
»
0,5 ч; 22 ч (2)
7 - 8 дн. (2)
»
1 ч; 7; 14 дн. (3)
6 ч; 7; 14 дн. (3)
7—11 дн.; 14—17 дн. (9)
1 ч
1 »
1 »
1 »
8 дн.
8 »
8 »
8 »
1 »
1 »
1 - 1 3 дн. (13)
2 5 - 3 7 д я . (13)
* Приведена доза на животное, так как в работе не указана масса тела.
** В скобках — число инъекций за указанный промежуток времени.
7
7
7
7
78
78
78
172
172
172
172
172
28
28
28
28
45
19
23
15
27
17
54
58
115
87
43
17
26
51
10
20
11
16
5,5
6,5
3,5
22
16
106
106
12
0,5
0,8
1
27
41
19
24
И
17
10
60
53
94
53
12
3
3
3
3
11
11
11
11
3
3
16
40
29
7,2
36
12
91
66
81
58
51
78
22
63
13
4,3
38
12
37
15
46
21
28
48
38
28
19
39
27
75
73
75
55
48
80
33
73
И
—
—
—
[774]
[774]
[774]
[774]
[779]
[779]
[779]
[779]
[7'/9]
[849]
[849]
[849]
[851]
[851]
[851]
[167]
[38]
[38]
[38]
[38]
0
1
О
дозы L, ммоль/кг 5еса
-1
Рис. 16. Содержание инъецированного внутривенно (1, 2, 3, 5) или внутрибрюшинно (4 ) 239 Ри-цитрата в скелете (крестики) и печени (кружки)
мышей (1, 5) и крыс (2—4) под воздействием разных доз Са ДТПЛ, инъецированных внутрибрюшинно многократно:
1 - е 6-го по 39 й день раз в три дня, всего 12 инъекций по 0,02; 0.1; 0,2; 0,6 и 1.0;
забой через 42 дня [716]; 2 — через 1. 5 и 24 ч по 0,3; забой через 7 дней [849]; .4 — через 24 ч и ежедневно; всего 12 инъекций по 0.475; забой через 16 дней [33 и 35]; 4 —
через 1 ч, 4 и 7 дней по 5,6; забой через 29 дней [736]; 5 — через 3 дня п ежедневно;
всего 18 инъекций по 1,0; забой через 21 день [759].
менения комплексонов
(инъекция — инфузия — фракционирование) ; ясно только, что необходимы перерывы между инъекциями, способствующие накоплению доступного д л я комплексона излучателя. Здесь важное значение имеет последействие
п р е п а р а т а , которое лучше выражено у мощных комплексонов.
Р а с х о д я т с я мнения по вопросу ингаляционного применения
СаДТПА.
Приведенные в табл. 56—58 данные показывают, что эффективность 2 п Д Т П А ниже, чем С а Д Т П А , лишь на начальных
э т а п а х опыта; в отдаленные сроки он предпочтителен из-за
' меньшей токсичности.
И з других веществ заслуживает внимания Д Ф О А , не уступ а ю щ и й по эффективности ДТПА, но только при раннем применении. Он интересен тем, что объем его разбавления в жидкос т я х организма в три р а з а больше, а значит, он проникает
внутрь клеток; кстати, сочетанное с Д Т П А применение даст
аддитивный эффект. Недостаточно пока исследованы новые вещества — циклические и линейные тетракатехоиламиды [455,
910], обладающие исключительным сродством с плутонием.
И з механизмов, определяющих доступность излучателя для
комплексона, выяснено только взаимодействие лигандов с депонированным в скелете актинидом [544]: хелатирование происходит в момент высвобождения катиона в процессе резорбции
костной ткани под действием остеокластов. У леченных Д Т П А
не было редепозиции 241 Аш во вновь образуемой костной
ткани [689]. Одни излучатели выводятся равномерно из всех
частей кости, другие — по-разному из эпи-, мета- и диафиза.
' Клетки печени после обработки Д Т П А долго сохраняли способ- ность легко отдавать плутоний в культуральную среду [333].
<
После общего рассмотрения влияния комплексонов на поведение актинидов, где в основном были представлены плутоний
204'
и америций, остановимся кратко на отдельных элементах этой
группы.
Торий. Его широко использовали в рентгенодиагностике,
пока не установили, что он длительно з а д е р ж и в а е т с я в т к а н я х
и вызывает р я д нарушений. Всасывание солей тория из первичных депо (подкожная клетчатка, легкие, Ж К Т ) протекает медленно; главным местом з а д е р ж к и всосавшегося тория я в л я е т с я
костная ткань (органический матрикс), меньше его концентрируется в печени, и выделение из нее происходит довольно быстро. Введенный внутривенно в виде сульфата или коллоидной
двуокиси, торий быстро исчезает из кровяного русла и н а к а п л и вается преимущественно в печени и селезенке, откуда выделяется очень медленно. Это было подтверждено нами [102] в опытах с 234 Th (уран-Xi), а т а к ж е показано существенное влияние
изотопного и неизотопного носителя (церия) на распределение
тория между паренхиматозными органами и костью: из подкожной клетчатки всасывается 3—4 % невесомого у р а н а - Х ь тогда
как весомые количества практически не резорбируются. Всосавшаяся доля ведет себя иначе, чем внутривенно инъецированный
торий: намного большее отложение в скелете и почках, меньшее — в печени и селезенке.
Поскольку коллоидные частицы захватываются к л е т к а м и
РЭС, нами была испытана острая блокада этой системы (введение взвеси черной туши, колларгола) или ее стимуляция (баранья сыворотка, гистамин). Это привело к снижению отложения тория в печени и повышенному накоплению его в селезенке
и других органах. Очевидно, происходит мобилизация купферовских клеток печени в кровь, а затем они фагоцитируются
РЭС, в основном селезенки [103]. Группа авторов [135, 157]
показала, что после перорального введения разных солей и р а з ных доз тория всосавшаяся его доля связывается в основном
белками плазмы, преимущественно глобулинами; в т к а н я х
торий взаимодействует с белками, липидами, Р Н К , мукополисахаридами. При этом простые соли тория депонируются поровну в минеральной и органической частях кости, тогда к а к
ТЬЭДТА поступает в минеральную часть кости не более
11—18%, зато увеличивается его концентрация в коллагене,
альбумоидах, мукополисахаридах. Интересно, что ТЬЭДТА д а е т
в два-три р а з а большие концентрации в ядерной фракции и Д Н К
клеток, чем простая соль.
Мы пытались [101] воздействовать на поведение тория путем
изменения его физико-химического состояния в крови и т к а н я х .
Добавление к инкорпорируемому раствору излучателя лимонной кислоты значительно повышало всасывание тория из подкожной клетчатки и увеличивало отложение в костной ткани.
Если ежедневные инъекции по 50 мг цитрата натрия начинали
в тот момент, когда торий у ж е отложился в тканях, то к 28-му
дню разницы между контрольной и подопытной группами не
205'
было. Более ранняя инъекция, через полчаса после инкорпорации тория, значительно повышала [761] выделение излучателя
с мочой (с 9 до 35 % ) , в то время к а к инъекция цитрата циркон и я — до 2 5 % ; применение этих веществ через три дня оказалось, к а к и у нас, неэффективным.
Д Т П А , инъецированный через два дня после тория, повышал
его суточное выделение с мочой с 0,5 до 9 %. Усиленным было
выделение излучателя и в последующие два дня, в которые
инъекций Д Т П А не производили. Повторное применение комплексона на 6, 7 и 8-й дни т а к ж е увеличивало содержание тория
в моче. Коллоидный торий выводится Д Т П А значительно труднее: инъекции по 2,4 ммоль С а Д Т П А / к г через 3, 4, 5 и 6 суток
после внутривенного введения коллоида тория повысили его
выделение с 0,2 до 3,6 % [758]. Этого и следовало ожидать, т а к
к а к раньше нами [195] было показано, что на весомые количества инкорпорированного иттрия д а ж е ранняя инъекция комплексона оказывает во много раз меньшее воздействие, чем на
невесомые.
Исследования по воздействию на обмен тория десяти различных комплексонов [419] показали, что Д Т П А имеет явные
преимущества перед ЭДТА, но еще лучший эффект дает ТТГА.
Т а к , внутрибрюшинная инъекция 250 мкмолей комплексонов
с р а з у после внутривенного введения азотнокислого 234 Th в наибольшей степени снизила депонирование излучателя в скелете,
затем в почках и в наименьшей степени — в печени и селезенке,
% от введенного:
Печень
Контроль
ЭДТА
ДТПА
ТТГА
51,1
44,7
29,2
31,6
Селезенка
0,92
0,93
0,57
0,49
Почки
Скелет
1,47
1,35
0,38
0,30
41,8
28,9
5,45
2,73
Менее выражено влияние комплексонов при отсроченном применении, а т а к ж е при изотопном разбавлении тория. Нейтральные формы комплексонов — эфиры и дилактоны — воздействуют
т а к же, к а к и кальциевые хелаты. Липофильный аналог Д Т П А
не ускоряет выделение тория из организма [674]. Имеются
д а н н ы е [658], что торий (к. ч. 8) образует тройные комплексы
с шестидентатными Э Д Т А и Ц Г Д Т А , а т а к ж е с некоторыми
аминокислотами, устойчивость которых выше, чем бинарных
хелатов.
Уран. При отравлении ураном наиболее в ы р а ж е н а почечная
патология. Согласно И. И. Черняеву (цит. по [267]), уран почти
во всех соединениях представлен двухвалентным U O l + . В крови
20—25 % U связывается эритроцитами (по-видимому, с карбоксильными группами липопротеида мембраны или плазменного
белка, сорбированного клеткой), 30—33 % белками плазмы, а
206'
остальные 42—50 % содержатся в неорганической ее части в
основном в виде бикарбонатного комплекса [266, 918]. Ввиду
легкой фильтрации последнего через почки нарушается описанное равновесие. Восстановление его идет за счет р а з р у ш е н и я
менее стойких белковых хелатов, чем и можно объяснить быстрый клиренс крови от у р а н а [266]. Прочность его комплексов
с альбумином, Д Н К и Р Н К примерно одинакова [267].
В предупреждении резорбции 238 U, введенного в ж е л у д о к
крысы в виде раствора уранилнитрата, наиболее эффективными
из испытанных средств оказались фосфаты натрия [43]. И х пероральное применение через час снижает в 5,3 р а з а накопление
урана в органах. Длительное время после работ Доунса [63, 64]
бикарбонат натрия был единственным противоядием при у р а н о вых отравлениях. Заметно снижает гибель животных т а к ж е
полифосфат кальция, тогда как коммерческий ГМФ неэффективен [860].
Ион уранила образует менее стойкие хелаты с большинством
комплексонов (10 8 > 3 —10 10,3 ), а в особенности с Ц Г Д Т А (10 5 - 3 ),
чем U 4 + (с ЭДТА Ю25*7, Ц Г Д Т А 1027-6, Д Т П А Ю 28 - 76 ). Уранил
хорошо комплексует с яблочной, лимонной кислотами и бикарбонат ионом [63].
Трехкратные инъекции по 1 ммоль С а Э Д Т А / к г крысы через
2, 4 и 6 ч после внутрибрюшинного отравления п о в ы ш а ю т
ЛД50/30 уранилнитрата с 3,2 до 9,3 мг/кг, т. е. почти втрое [440].
Этот эффект авторы относят за счет ускорения выделения токсического металла, снижения его депонирования на 20—25 % в
мягких тканях и, в особенности, в почках (на 5—10 % ) , где у р а н
вызывает характерные изменения — гибель клеток дистальной
трети проксимальных извитых канальцев. Поскольку у р а н очень
быстро исчезает из крови, авторы предполагают, что более раннее применение С а Э Д Т А даст еще лучшие результаты.
В опытах на мышах внутрибрюшинная инъекция 2 ммолей
С а Э Д Т А / к г через полчаса после введения уранилнитрата повысила Л Д 5 0 / 2 8 с 6,7 до 12,4 мг/кг [379]. Р а з л и ч и я условий
опытов не позволяют сравнить эти данные с предыдущими.
С а Д Т П А оказался несколько более эффективным, повысил Л Д
уранилнитрата до 16,2 мг/кг; в меньшей степени, чем Э Д Т А ,
повлияла инъекция ТТГА и Т П Г А [379]. Конечно, столь слабое
влияние перечисленных веществ не может быть использовано
в клинике.
Вместе с тем имеются сообщения о том, что применение
Д Т П А и Д Э Э Т А за полчаса и спустя сутки после внутрибрюшинной инъекции уранилнитрата [116] или Д Э С Т А через ч а с
после подкожного введения токсического металла [80] вызывает резкое снижение содержания его в тканях и повышенное
выделение с мочой. Согласно М. Чевари [265], из 43 испытанных фармацевтических препаратов наибольшее выделение у р а н а
вызывают окситетрациклин и арсотонин.
207'
П о ж а л у й , наиболее интересными оказались аминоалкилфосфоновые кислоты [18, 19, 21, 96, 700, 918]. В монографии [18]
подробно изложена химия этих соединений, проанализировано
их действие на обмен урана и его токсичность. Основные полож е н и я сводятся к следующему: 1) из критического органа —
почек — у р а н лучше удаляют, а т а к ж е предотвращают его депонирование дифосфоновые кислоты ( Э Д Д И Ф ) , чем 4- и 5-фосфоновые (ЭДТФ, Д Т П Ф ) ; 2) фосфоновые кислоты более эффективны, чем их карбоновые аналоги (например, Д Т П А ,
Д Э С Т А и Д Э Э Т А при раннем применении выводят в 1,4—2,1
р а з а меньше урана с мочой, чем их фосфоновые а н а л о г и ) ;
3) если Д Э С Т А и Д Э Э Т А слабо з а щ и щ а л и крыс, затравленных
уранилом, то Д Т П А снижал их гибель с 80 до 20 %, а Д Т П Ф —
до нуля; 4) при профилактическом применении фосфоновые
кислоты оказывают более выраженное воздействие на выделение урана, чем карбоновые.
Эти различия обусловлены большей прочностью фосфоновых хелатов и особенностями их обмена.
В последнее время испытаны т а к ж е полимерные соединения
этих кислот — П Э П А Ф , П Э И Ф [81]: инъецированные через
одну минуту после подкожного введения уранилнитрата, они
с н и ж а ю т депонирование его в почках соответственно до 32 и
16 %, а в скелете — до 32 и 52 % от контроля. А. Т. Иванниковым [77, 78] использован т а к ж е другой способ воздействия на
поведение токсического металла — угнетение активности фермента карбоангидразы, участвующей в метаболизме угольной
кислоты. Применение д и а к а р б а или его комбинации с бикарбонатом натрия снижает гибель крыс, отравленных ураном, со
100 % до нуля, а т а к ж е его накопление в почках и скелете
соответственно в 4 и 1,7 раза, если вещества применяли через
одну минуту, и в 1,5 и 1,4 раза — при отсроченном на один ч а с
использовании.
Нептуний. В противоположность другим трансурапндам,
нептуний по характеру поведения в организме ближе не к лант а н и д а м , а к щелочноземельным элементам. В течение первых
суток его выделение достигает 25—30 %, столько же откладывается в скелете. Д Т П А не влияет на его обмен [621]. Хелат
нептуния с Д Т П А ведет себя подобно стронциевому: распределение излучателя и выделение из организма не меняются, а
отложение в скелете д а ж е несколько повышено. Это свидетельствует о полном распаде комплекса в крови.
Кюрий. Наиболее устойчиво трехвалентное соединение элемента. Всасывание хлорида кюрия из кишечника крысы одномесячного возраста составляет 0 , 1 9 % , а четырехмесячного —
0 , 0 8 % от введенного [194]. По обмену в организме близок к
другим трехвалентным актинидам — америцию, калифорнию
[360] и к лантанидам [634]. Накапливается преимущественно
в скелете. Субклеточное распределение кюрия характеризуется
208'
V
высокой начальной концентрацией в цитоплазме, где около 70 %
его связано с ферритином, 5 % с
высокомолекулярным
( ~ 200 ООО) и 25 % с низкомолекулярным белком (— 5 ООО).
П о з ж е он локализуется в митохондриях и лизосомах. Высока
начальная концентрация кюрия во фракции ядер, но к 20-му
дню она уменьшается в пять раз [360]. В крови мономерный
цитрат кюрия на 90 % связан сывороточными белками.
Всасывание хелата 2 4 4 СшДТПА в 10 раз выше, чем х л о р и д а ,
но зато выделение излучателя с мочой усиливается в 100—150
раз. Аналогично, но менее выражено влияние Э Д Т А и цитрата натрия [194], при этом цитратный комплекс в значительной степени разрушается в крови, вследствие чего повышено
отложение излучателя в скелете. Внутримышечно введенный
хелат С ш Д Т П А очень быстро всасывается [634]: через 30 ч
в месте инъекции остается 0 , 0 4 % , в печени 0 , 5 4 % , в скелете
0 , 0 5 % , выделяется с мочой 9 9 , 4 % . Это говорит об исключительной стойкости комплекса, логарифм константы устойчивости
которого равен 23.
Инъекция 0,1 ммоль Д Т П А на 1 кг веса крысы через одну
минуту после внутримышечного введения хлорида 2 4 2 Сш р е з к о
повышает [634] всасывание излучателя в кровь; выделение через
почки составляет 99,4 % от всосавшегося. При отсроченной на
полчаса или на 24 ч инъекции Д Т П А всасывание и з л у ч а т е л я
уменьшается до 62 и 57 % соответственно. В последнем случае
накопление в скелете составляет 9,3 %. Повторные инъекции
Д Т П А резко увеличивают выделение кюрия с мочой и слегка —
с калом. И з приведенных данных видно, что лечение Д Т П А повышает всасывание кюрия из депо, предотвращает его о т л о ж е ние в органах и ускоряет выделение.
Двуокись кюрия после ингаляции из легких поступает в
кровь [804] вследствие образования частичек, вероятно, гидроокиси размером около 1 нм, связываемых сывороточными белками; часть попадает в почки, где растворяется цитратом.
В течение семи дней после ингаляций человеку аэрозолей,
содержащих относительно растворимую форму 2 4 4 С т , с к а л о м
выделилось 202 нКи; радиометрией грудной клетки о б н а р у ж е н о
наличие 14 нКи, а через четыре дня — лишь 5 нКи. Д Т П А д а л
несущественное повышение выделения излучателя. При и н г а л я ции окиси 75 % 244 Сш и 25 % 241 Am активностью около 1200 н К и
за семь дней с калом выделилось 1172 нКи. Длительное применение Д Т П А (14 ингаляций с 50-го по 101-й день) о к а з а л о
слабое воздействие [?37].
Калифорний. Быстро всасывается из мышечного депо, накапливается в скелете ( 1 5 % через сутки, 2 9 % через м е с я ц ) ,
в печени (15 и 3 % ) , в почках (10 и 3 % ) ; выделяется с мочой
(15 и 3 5 % ) и калом (4,5 и 1 3 % ) . Комплекс С Щ Т П А очень
устойчив в организме (lg К = 2 2 , 6 ) : инъецированный внутримышечно, он выделяется с мочой до 96 % в первые пять часов.
' 4 Заказ 89
209
И н ъ е к ц и и Д Т П А через сутки после внутримышечного введения
252
Cf и затем два р а з а в неделю повысили выделение излучателя
ч е р е з почки в 2—2,5 раза и снизили в 2—4 р а з а его содержание
в скелете, в 8—30 раз в печени, в 2 раза в почках. Отсроченное
на 21-й день начало применения Д Т П А т а к ж е повышало вдвое
выделение калифорния с мочой и снижало содержание в органах [622].
Эйнштейний. И з внутримышечного депо цитрат эйнштейния
всасывается довольно быстро: через двое суток в скелете нак а п л и в а е т с я 3 7 , 5 % , в печени 7 %, выделяется с мочой 2 9 % и
с калом 1,2 %. Внутрибрюшинные инъекции мышам 3 мкМ
Д Т П А через два часа после введения 2 5 3 Es и затем ежедневно
в течение пяти дней повышали в 1,5 раза выделение излучателя
с мочой, заметно снижали содержание в печени и слегка — в
скелете [661, 662]. В общем Д Т П А оказал в этих опытах слабый эффект. Н а д о отметить неудовлетворительный баланс радиоактивности по отдельным мышам или группам мышей —
от 77 до 120 % от введенной дозы излучателя.
9.7. ДРУГИЕ ЭЛЕМЕНТЫ
Мышьяк. Сам мышьяк и его неорганические соли относительно плохо всасываются из кишечника, органические соединения^— лучше. В основном накапливается в печени, почках,
селезенке, легких, стенке кишечника, меньше — в мышцах и
центральной нервной системе; наиболее длительно задерживается в костях и волосах. Выводится преимущественно с мочой
(более 50 % в первые сутки) и менее 10 % с калом. Наблюдаю т с я видовые различия в обмене мышьяка. Депонируется в
о р г а н а х и тканях в виде комплексов с SH-группами белков,
частично связан и с липоидами. Очень быстро удаляется из
п л а з м ы крови, но длительно удерживается эритроцитами (особенно у крыс), где довольно прочно связан с гемоглобином.
К р а т к а я история антидотной терапии мышьяковых отравлений приведена в обзорной работе [139]. Известно, что токсическое действие мышьяка обусловлено особым сродством его с
биологически в а ж н ы м и сульфгидрильными соединениями, в том
числе с белками и ферментами. В результате этого взаимодействия нарушаются редокс-процессы в клетках. Добавление в
систему дитиолов, связывающих катионы мышьяка, предотвращ а е т токсическое действие. Р а б о т ы Питерса и его сотрудников [831], опубликованные лишь через десять лет после их
проведения, объяснили молекулярные механизмы токсичности
м ы ш ь я к а , а т а к ж е боевого отравляющего вещества люизита и
привели к созданию специфического антидота — Британского
антилюизита (БАЛ, 2,3-димеркаптопропанол). Это вещество,
хорошо растворимое в жирах и спирте, слабо — в воде, образует
циклические малотоксичные комплексные тиоарсениты, более
210'
устойчивые, чем другие дитиолы и нециклические монотиолы.
Б А Л предохраняет окислительные системы и цикл пировиноградной кислоты от действия различных мышьяковых соединений.
В опытах на крысах и кроликах было показано [831], ч т о
Б А Л существенно повышает выделение из организма люизита и
различных тиосоединений с мочой. И хотя это с о п р о в о ж д а л о с ь
временной альбуминурией, признаки функционального п о р а ж е ния почек отсутствовали. Внутримышечное введение Б А Л увеличивает концентрацию мышьяка в цельной крови и п л а з м е ,
что указывает на мобилизацию токсического элемента из т к а ней [710]. Кстати, это не наблюдается в опытах со свинцом
[732].
При отравлении
крыс смертельными дозами
люизита
(1,5 условно летальной дозы накожно) БАЛ, примененный ч е р е з
1—2 ч, з а щ и щ а л 67—83 % животных, а повторное его применение через 3,5 ч полностью предотвращало гибель [831]. Сходные опыты с мафарсеном на кошках (сверхлетальная д о з а
внутривенно) т а к ж е показали высокую эффективность Б А Л ;
еще лучше з а щ и щ а л этиловый эфир БАЛ, примененный в д о з а х
в 5—7 раз меньших [710].
Поскольку Б А Л относительно токсичен и вызывает р я д побочных явлений, поиски были направлены на синтез м а л о т о к сичных производных. Одно из них — глюкозид димеркаптопропанола, хорошо растворимый в воде и безвредный в опытах на
животных в довольно высоких дозировках (цит. по
[139]).
Другой препарат — унитиол, синтезированный В. Е. Петрунькиным [162], представляет собой 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия и обладает рядом существенных преимуществ перед
Б А Л . Эффективность его несколько выше, а токсичность значительно ниже.
Еще менее токсичной о к а з а л а с ь димеркаптоянтарная кислота, синтезированная В. Я- Постовским и В. Ниренбург, а испытанная на животных И. Е. Оконишниковой [155]. Это вещество
д а в а л о 100%-ную защиту крыс спустя час после о т р а в л е н и я
смертельными дозами окиси мышьяка или осарсола. Механизм
защитного действия заключается в связывании токсического
металла, что подтверждают данные о повышении выделения
76
As с мочой [155, 227]. Защитное действие димеркаптоянтарной
кислоты было показано т а к ж е на мышах, отравленных ангидридом мышьяка [227].
Цезий. Один из наиболее долгоживущих радионуклидов, входящих в состав осколков ядра урана,— I 3 7 Cs (период полурасп а д а — о к о л о 33 лет, р-излучение 0,51 и 1,17 М э В ) ; дочерним
продуктом его является 137 Ва (период полураспада 2,67 мин,
у-излучение 0,661 М э В ) . В растворе осколков ядра у р а н а шестимесячного возраста на долю излучения цезия приходится 0,1 % ,
а 2,5-годичного возраста — 8,5 %.
14*
211
По данным Ю. И. Москалева [203], 137 Cs распределяется
в организме равномерно, половина его содержится в мышцах.
После внутривенного введения выделяется преимущественно с
мочой — более 6 0 % в течение месяца и около 10% с калом.
Полностью всасывается из кишечника.
К а к одновалентный катион, цезий не образует устойчивых
хелатов и комплексоны не применимы для его выведения из
организма; например, ЫаЭДТА не оказывает воздействия на
обмен цезия. Единственным сообщением о заметном повышении выделения 137 Cs в первые дни после применения Д Т П А
я в л я е т с я работа [104], однако колебания в величинах выделения трудно отнести за счет комплексона. Оксим левулиновой
кислоты, инъецированный на шестой день после приема l 3 4 Cs,
вдвое повышает выделение излучателя; менее выраженный
эффект дает оксим кетоглутаровой кислоты [843]. Щ а в е л е в а я
кислота, вводимая с питьевой водой, увеличивает выделение
излучателя на 23 % в течение пяти дней, лимоннокислый натр и й — на 1 5 % , а в комбинации с глюконатом кальция — на
2 9 % [192]. Попытки воздействовать на выделение 134 Cs ежедневными подкожными инъекциями стабильного изотопа не
привели к существенным результатам [111, 707].
Опасность попадания радиоактивного цезия в организм заставляет искать самые разные способы ускорения его выделения. Были испытаны гормоны, К-, Na-диеты, высушенная щитов и д н а я железа, диуретики, хлорид аммония и пр. [111, 707, 740].
О к а з а л о с ь , что эффект диуретиков зависит от их способности
угнетать активность карбоангидразы. Так, ацетазоламид пов ы ш а л выделение излучателя в два-три р а з а в первые шесть
часов, а при повторных введениях — в течение первых четырех
дней. Механизм действия этого препарата тот же, что и на
К+ — повышение секреции в дистальных отделах канальцев
почек [740].
Наибольший эффект оказывает сульфатный осмотический
диурез; примерно такое ж е действие, но замедленное, получено
с гидрокортизоном и фонуритом [108,111].
Неудовлетворительные успехи заставляют обратить особое
внимание на предотвращение всасывания цезия из Ж К Т . Были
испытаны различные сорбенты, ионообменники, соли, дающие
нерастворимые соединения с цезием (Нигрович, 1963, 1965;
Д в о р ж а к , 1969; Мюллер, 1969; Бозоргзаде, Кач, 1972 — цит.
по [85, 3 9 9 ] ) . Лучшие результаты (99 %-ное предотвращение
резорбции 137 Cs) получены при раннем введении в желудок
феррицианоферрата, изготовленного добавлением 4FeCl3 к
3K4Fe(CN) 6 , берлинской
лазури — К Р е ш Р е п ( С М ) 6
особенно
коллоидно-растворимой берлинской лазури с соотношением
F e 3 + / F e ( C N ) б", равным 0,33. Ц и а н о ф е р р а т ы практически нетоксичны в эффективных дозах и могут с успехом использоваться в клинике. Отсроченное скармливание этих веществ с
212'
целью предотвращения вторичной реабсорбции поступившего из
тканей в кишечник излучателя т а к ж е высокоэффективно.
Таллий. Широкое применение т а л л и я в качестве д е п и л я т о р а
и крысиного яда вызывает отравления у людей и д о м а ш н и х
животных. Пока против него не найден подходящий антидот.
В виде Т1+ ведет себя в определенном отношении подобно иону
о
щелочных металлов. Его ионный радиус (1,51 А) сравним с
радиусом рубидия. Гидроокись т а л л и я растворима в воде, является сильным основанием, которое реагирует с С 0 2 воздуха с
образованием карбоната [112].
В отношении воздействия комплексонов на выделение т а л л и я
нет единого мнения. Одновременное внутрибрюшинное введение С а Э Д Т А мышам, получившим подкожно абсолютно л е т а л ь ные дозы T1 2 S0 4 , не з а щ и щ а л о животных [55]. С другой стороны, имеются сообщения [647] о повышении выделения м е т а л л а
под влиянием БАЛ, ЭДТА, улучшении клинического состояния,
отсутствии признаков алопеции у отравившихся пациентов.
Есть данные, что С а Э Д Т А замедляет выделение т а л л и я [257].
Д л я снижения всасывания т а л л и я из кишечника, а оно составляет 50 % [397], испытывали различные сорбенты, ионообменники [41], лучшим из которых о к а з а л с я фосфат циркония.
П о з ж е , когда были испытаны нерастворимая и к о л л о и д н а я
формы цианоферратов (см. «Цезий»), оказалось, что эти препараты в настоящее время наиболее эффективны в предотвращении резорбции Т1 из кишечника.
Свинец. Н а р я д у с ртутью, марганцем и медью свинец — один
из наиболее опасных и распространенных промышленных ядов.
Можно насчитать 360 профессий, в которых человеку приходится контактировать со свинцом (Вигдорчик, Куприц, 1930;
цит. по [8]), в основном металлическим, окисью, двуокисью,
азотнокислым, сернокислым, сернистым, а т а к ж е с его органическими соединениями [8].
Основная доля свинца в крови связана эритроцитами, причем наблюдаются значительные индивидуальные колебания.
Часть металла проникает внутрь эритроцита и становится недоступной для комплексона. М е н ь ш а я доля свинца связана
сывороточными белками. Д а н н ы е [305] о наличии в крови
фосфатов свинца оспариваются Тейсингером [859], считающим,
что д о л ж н ы иметься свободные ионы металла, которые покидают плазму крови, фильтруясь в почках. Однако учитывая
высокую способность свинца к комплексообразованию, едва ли
можно ожидать заметной концентрации свободных катионов в
такой сложной системе, к а к кровь. Вероятно, свинец с в я з а н
и другими низкомолекулярными биолигандами, например цитратом, который вполне может транспортировать его в почки.
Основным депо свинца является скелет, в котором з а д е р ж и в а ется 90—95 % хронически поступающего металла [582]. Большим сродством обладает свинец с тканевыми белками [67, 122,
213'
Т а б л и ц а 221
Содержание
210
РЬ и 2 l 0 P b + 3 — 5 мг Pb в органах самцов крыс в разные
сроки после внутривенного введения, % от введенной дозы (по
данным (213, 243, 254, 387J)
210рЬ
210
Органы
Печень
Почки
Селезенка
Мягкие ткани
Скелет
Р Ь + 3 — 5 мг P b
Дни
. . . .
1 -й
2-й
12-й
24-й
5,3
8,8
0,6
23,7
41,2
4,6
7,0
0,5
0,8
0,27
0,8
0,03
11
29,6
.—
—
—
— .
32
43,7
55-й
1 -й
0,13
0,24
0,01
9,7
25,6
40
5
2
39
10
2-й
31
10
—
12-й
2,3
3,0
—
—
_
22,7
32,7
Т а б л и ц а 60
Влияние ранней внутривенной инъекции Na 3 9flTA на отложение свиоща
(1 мг Pb (NO 3 ) 2 + 2 1 0 Pb), инъецированного внутривенно крысе,
% от введенного
Контроль
Орган, т к а н ь
Печень
Селезенка
Почки
Скелет
Мягкие ткани
. . . .
4,0+1,27
0,2 + 0,07
5,4+1,58
36,0 + 2,25
23,4 + 3,00
Через 1 мин
после инъекции
2,57 + 0,67
0,15 + 0,03
1,68 + 0,09
9,30+1,02
10,90+1,45
За 1 мин
до инъекции
0,60 + 0,15
0,05 + 0,01
0,51+0,01
2,0+0,01
6,87±3,08
Т а б л и ц а 61
Влияние раннего применения комплексонов на отложение в органах и выделение невесомого 210РЬ, % от контроля (по [243, 254])
Ткани, выделения
Печень
Почки
Скелет
Мягкие ткани
Моча
Кал
ык
1
. . . .
Р Ъ А
ё(КрЪА/КСаА)
УДА
ЦГДТА
ДЭЭТА
ЭДТА
ПЭПАПА
78
38
89
68
205
95
73
67
77
74
220
66
67
44
78
68
290
71
44
27
32
75
435
100
38
23
29
27
422
41
12
3,7
20,38
7,18
15,03
5,03
17,88
7,18
—
—
ДТПА
33
23
15
45
548
111
18,80
8,05
495], но он слабо взаимодействует с С О О Н и и м и д а з о л ь н ы м и
группами, а потому скорее связан через группу — S H , константа устойчивости комплекса с которой лежит около 1 0 п .
При внутривенном введении характер поведения свинца з а висит от его физико-химического состояния. Коллоидный P b S
следует типичному «ретикулоэндотелиальному» распределению
[67], которое характеризуется быстрым исчезновением коллоидных частиц из крови и высоким накоплением в печени, селезенке, костном мозге, легких. Со временем концентрация свинца
в печени снижается, а в других органах значительно н а р а с т а е т ,
что объясняется мобилизацией нагруженных купферовских клеток и переносом их в селезенку, костный мозг. Наоборот, микроколичества свинца быстро и в большом количестве н а к а п л и ваются в почках и скелете. Макроколичества ионнорастворенного свинца по своему поведению занимают промежуточное
положение, причем из больших паренхиматозных органов свинец быстро выделяется и накапливается в костях (табл. 5 9 ) .
Ежедневно с пищей и водой поступают малые количества
свинца — порядка 0,1 — 1 мг/кг (л), что поддерживает в о р г а н а х
концентрацию 0,01 — 0,1 мг на 100 г ткани [474]. В с а с ы в а н и е
из кишечника растворимых соединений свинца составляет
1 0 — 2 0 % , из легких — 2 0 % . Большинство случаев профессионального отравления связано с вдыханием паров свинца.
Н а ч а л ь н а я связь свинца с трабекулами кости относительно
слаба, он довольно легко обменивается с кровью и п р о я в л я е т
биологическую активность. П о з ж е свинец прочно фиксируется
кристаллической решеткой гидроксиапатита в виде т р и ф о с ф а т ного комплекса [582, 856]. Депо свинца тесно связано с обменом кальция; гормональные сдвиги [916], другие воздействия,
способствующие отложению или мобилизации кальция, аналогичным образом влияют и на свинец. Это видно т а к ж е из меньшей эффективности его выведения из тканей кальциевым хелатом в сравнении с натриевой солью Д Т П А [213], которые
инъецировали крысам по 50 мкмоль с 15-го по 24-й день опыта
{содержание свинца в тканях, % от контроля):
Ыа3ДТПА
Ыа2СаДТПА
Печень
Скелет
Мягкие
ткани
37
56
81
89
81
89
В норме у человека металл выделяется с калом (0,1—0,3 мг
в день), мочой (0—0,08), слюной, потом [582]. Крыса выделяет
с мочой около 0,3 мкг в сутки [319]. Концентрация свинца в
моче и в крови не пропорциональна его содержанию в т к а н я х
[514, 553, 732]. Особенно это относится к хроническим свинцовым отравлениям, когда в т к а н я х могут накапливаться огромные дозы металла, а концентрация его в моче лишь слегка превышает норму [512, 732, 832, 856, 859]. Иногда (причины пока
215'
не совсем выяснены) свинец усиленно поступает из костных
депо в кровь, вызывая вспышки свинцового отравления. У лиц,
не имевших контакта со свинцом, содержание его в эритроцитах
л и ш ь в 7—8 раз выше, чем в плазме, а у работавших со свинцом это отношение достигает 22—367, причем концентрация в
п л а з м е колеблется в узких пределах (3—9 м к г % ) , а в эритроцитах— от 65 до 1250 мкг % [732].
Внутривенно инъецированный невесомый 210 РЬ выделяется
в первые сутки преимущественно с мочой, а затем поровну почками и кишечником [243, 254] (% от введенного):
Дни
Моча
1-й
2-й
3-й
4-й
11 — 18
4,8
3,1
1,6
Кал
1,8—5,3
4,1—7,6
3,4
0,9
Дни
5-й
6-й
7-й
Моча
1,1
1,0
0,8
Кал
1,1
1,0
0,6
Весомые количества свинца ( 210 РЬ + РЬ) выделяются быстрее невесомых [67, 208], причем преимущественно с калом
[4, 8]. Через сутки после скармливания крысам д в а ж д ы по
52 мг свинца в виде ацетата выделение с мочой составляло
44,4-10~ 6 мг/ч [319]; согласно работе [374], из кишечника
крысы всасывается около 18 % ацетата свинца, а выделяется
с мочой в первые сутки 0 , 8 % . В первый день после иптратрахеального введения 6 мг РЬ в виде нитрата выделение
составляет с мочой 3 , 3 % , а с калом 1 , 9 % , но затем превалирует экскреция кишечником [4,8].
Н а примере лечения свинцовых отравлений во введении
было рассмотрено постепенное становление комплексопотерапии [305, 324, 325, 329—331, 363—365, 374, 438]. Вслед за
цитратом натрия, который долго еще испытывали и сравнивали
с другими средствами [514, 560—562, 581, 618, 732, 762, 763],
перешли к Б А Л [479, 552, 559, 618, 732], затем на длительное
время к ЭДТА в исследованиях на животных [197, 206, 302,
330, 364, 365, 374, 479, 495, 512, 532, 542, 552, 582, 639, 656,
657, 709, 789, 790, 858, 859, 861] и больных людях [324, 325,
329, 331, 363, 438, 458, 483, 515—517, 553, 559, 666, 708, 709,
726, 730, 731, 791, 855, 856]. Испытаны т а к ж е другие комплексоны, включая наиболее перспективный — Д Т П А [4, 8, 106,
319, 387, 398, 629, 832].
Эффективность терапевтических веществ и мероприятий
вообще оценивается по многим показателям: скорость выделения из организма токсического агента, снятие токсических явлений, ряд биохимических показателей. Д о 50-х годов считали,
что не следует применять лечение во время обострения свинцового отравления, так как чаще всего это приводило к усилению интоксикации; единственным средством, смягчавшим острые
симптомы, было введение препаратов кальция. Другие [483,
514, 875], наоборот, отмечали объективное улучшение, особенно
216'
Т а б л и ц а 63
Влияние ранней инъекции комплексонов на отложение в органах невесомого
свинца, введенного внутривенно, % от контроля (по [387])
Лиганд
АЭТ*
ПА
ЭДТА
Унитиол
ДТПА
ЦТА
МЭИ ДА
Доза,
мкмоль Печень Почки Скелет
50
50
50
50
50
50
50
80
71
47
18
31
20
16,5
79
76
35
20
21
8
4
100
66
34
33
14
8
5,4
Лиганд
ДДТЭТА
ОЭДТА
ЭДТА
ДЭСТА
ТТГА
ДТПА
Доза,
мкмоль Печень Почки Скелет
250
250
250
250
250
250
22
26
25
24
34
21
14
10
15
17
20
16
15
12
11
10
8,4
5,5
* А Э Т или Р-аминоэтилизотиуроний.
после цитрата натрия [514, 560—562]. В опытах на отравленных свинцом морских свинках цитрат т а к ж е увеличивал продолжительность жизни, тогда как Б А Л укорачивал ее [618].
В то ж е время Шуберт и Уайт [763] методом меченых атомов
показали, что цитрат натрия не влияет на поведение весомых
и невесомых количеств свинца в организме, цитрат циркония
втрое увеличивает выделение с мочой и снижает с о д е р ж а н и е
токсического металла в почках. Это натолкнуло их на м ы с л ь
о возможности клинического применения препарата.
Работа [763] была опубликована в 1952 г., а годом р а н ь ш е
в США и в нашей стране у ж е вели исследования по использованию при свинцовых отравлениях комплексона ЭДТА, который Белкнап [324] считает самым крупным открытием в этой
области. В наших исследованиях на молодых крысах ([6]
в работе [206]) было показано, что внутривенная инъекция
20 мкмоль Ыа 3 ЭДТА через минуту после внутривенного введения 1 мг азотнокислого свинца, меченного 2 1 0 РЬ, значительно
снижает депонирование токсического металла, особенно в почках и скелете; предварительная инъекция ЭДТА выводит более
8 0 % излучателя (табл. 60).
Различные комплексоны усиливают выделение РЬ с мочой
в 2—5,5 раза и практически не влияют на его с о д е р ж а н и е в
к а л е (табл. 61), причем эффективность их коррелирует с /СРЬА,
а т а к ж е с /СРЬА/^ССЭА, за исключением Ц Г Д Т А , о к а з а в ш е г о
несоразмерно слабое воздействие. Наиболее резкое снижение
депонирования 210 РЬ комплексоны вызвали
в почках (до
23—67 % от контроля) и скелете (15—89 %)•
Полимерный П Э П А П А (м. в. — 1500) имеет очень высокую
дентатность, а по эффективности сходен с восьмидентатным
Д Т П А . По-видимому, увеличение числа координируемых групп
неперспективно при поиске новых соединений для лечения
свинцовых отравлений.
217
А. Кач [387] исследовал широкий набор веществ, кальциевые комплексы которых он инъецировал внутривенно сразу
после внутрибрюшинного введения азотнокислого 210 РЬ без
носителя. Соединения, взятые нами из этой работы, располож е н ы (табл. 62) по их способности снижать отложение Pb в
скелете, где накапливается основная доля невесомого металла.
В отличие от трех- и более зарядных катионов, для которых
увеличение дентатности лиганда ведет к росту устойчивости
хелата, для свинца, как и для большинства двухвалентных
катионов, это не играет заметной роли (ср. в табл. 62 эффективность 6-, 8- и 10-дентатных ЭДТА, Д Т П А и ТТГА). Существеннее тип молекулы. И з всех испытанных соединений наиболее эффективен содержащий меркаптогруппу М Э И Д А , снизивший накопление свинца в скелете с 32,8 до 1,76 % от введенной дозы (5,4 % от контроля). Это неудивительно, поскольку
он обладает высоким значением /Срьд/^СсаА= Ю12'2. Несколько
уступает ему ЦТА, эфирносвязанная сера в молекуле которого
х у ж е координирует с катионом металла. Еще слабее — сходно
с Э Д Т А — воздействуют на обмен РЬ 2 + комплексоны Д Э С Т А
и Д Д Т Э Т А , у которых соответственно один или два атома серы
встроены в полиэтиленовый мостик.
И з меркаптосоединений, отличающихся по структуре от рассмотренных, выраженное воздействие оказал лишь унитиол.
М о л е к у л а АЭТ, хотя и не содержит свободной SH-группы,
быстро превращается в нейтральном водном растворе в меркаптоэтилгуанидин («трансгуанидирование»). Но это соединение едва заметно снижает отложение свинца в печени и почках. Более выражено влияние ПА, молекула которого, кром е — S H , содержит и карбоксильную группу. Оксиэтильная
группировка О Э Д Т А существенно не меняет эффективность
соединения по сравнению с ЭДТА. Несмотря на то, что по константе вытеснения кальция свинцом ТТГА занимает второе
место среди испытанных веществ (10 8 - 44 ), он уступает Д Т П А
(10 8 ). Это, по-видимому, следует отнести за счет меньшей скорости комплексования полидентатным лигандом.
Высокая эффективность М Э И Д А вызвала интерес и к другим меркаптосоединениям, в частности к алициклическим производным, содержащим H S и иминокарбоксильную группы,
а т а к ж е к их липоидорастворимым эфирам [398]. Эти соединения несколько уступают М Э И Д А , а при отсроченном применении и Д Т П А . Практическое использование указанных меркаптосоединений проблематично из-за их высокой токсичности; если
ЛД50 при внутрибрюшинном введении мышам С а Д Т П А составл я е т 12,5, то С а М Э И Д А только 1,82 ммоль/кг [398].
Н а обмен инъецированного внутривенно весомого свинца
(3—4,5 мг на крысу) М Э И Д А и Д Т П А оказывают заметно
меньшее воздействие [387]. В работах [4, 8] крысам инъецир о в а л и внутрибрюшинно по 30 мкмоль свинца (10 мг P b ( N 0 3 ) 2 )
218'
Т а б л и ц а 63
Кратность повышения суточного выделения 210РЬ с мочой под воздействием
100 мкмоль комплексонов внутрибрюшинно (по [243, 254J)
День
8-й
13-й
38-й
43-й
УДА
ДЭЭТА
ЦГДТА
ЭДТА
ПЭПАПА
ДТПА
1
1,6
1,5
1,5
1
1,1
1,5
1,9
1,6
2,9
3,1
2,9
2,3
4,4
4,3
4,8
2,1
4,9
5,3
4,9
2,4
4,6
5,0
4,0
и непосредственно после этого — по 30 мг комплексонов. Н а и более эффективным был Д Т П А , повысивший выделение м е т а л л а
с мочой с 1,17 до 54,7 %; меньшее воздействие о к а з а л и Д Э С Т А
( 5 0 % ) , ЭДТА ( 4 2 % ) и Д Э Э Т А ( 1 5 % ) . Такой ж е порядок
комплексонов по активности получен в работе [364]. Отсроченное на два часа после внутривенной инъекции крысам по 10 мг
P b ( N 0 3 ) 2 применение д а ж е высоких доз С а Э Д Т А (четыре р а з а
по 270 мкмоль внутрибрюшинно) увеличило экскрецию м е т а л л а
с мочой с 5 до 525 мкг, т. е. в пересчете на процент от введенного — с 0,05 до 5,25 %.
После депонирования токсического металла в т к а н я х клиренс крови приближается к нулю, в связи с чем скорость комплексообразования д о л ж н а играть меньшую роль в сравнении
с ранним применением веществ. Вероятно, поэтому Ц Г Д Т А
становится более эффективным, чем Д Э Э Т А (табл. 63), к а к ему
и положено по устойчивости образуемых хелатов; и все ж е он
значительно уступает равному по константам вытеснения кальция свинцом ЭДТА. О б р а щ а е т на себя внимание постоянство
кратности повышения комплексонами выделения свинца с 13-го
по 43-й день опыта. Это можно рассматривать как у к а з а н и е на
сходство действия комплексонов и естественных механизмов
мобилизации металла, а т а к ж е на идентичность (гистологическую и физико-химическую) мобилизуемых фракций.
Из каких ж е тканей преимущественно выводится свинец при
отсроченном применении комплексонов? Известно, что более
90 % его в крови связано эритроцитами. Под воздействием
комплексонов концентрация металла в плазме практически не
меняется, а повышенное выделение с мочой идет за счет снижения содержания его в эритроцитах [732, 832, 859]. Д в у х ф а з н о е
изменение концентрации свинца в цельной крови в первые шесть
часов после инъекции ЭДТА авторы работы [657] объясняют
неодинаковой доступностью депонированного в тканях м е т а л л а .
В опытах на переживающих органах показано [709, 858, 859],
что перфузия крови, содержащей ЭДТА, удаляет из печени
около 30 % свинца, а из почки еще больше. У молодых живот219
ных связь металла с биолигандами прочнее и соответственно
н и ж е эффективность ЭДТА и Б А Л [552].
В последние годы испытан новый тип комплексообразующих
соединений, так называемых криптатов, обладающих интересными свойствами [106, 319, 629, 870]. Одно из них — криптофикс-222 — образует с РЬ 2 + хелат с константой устойчивости
1012, а с Са 2 +—10 4 ' 4 . Инъекция 50 мкмоль криптофикса-222
или криптофикса-322 крысе сразу после подкожного введения
212
РЬ снизила содержание излучателя в организме с 73,6 до
42,2 % [629], а выделение с мочой повысила в 3,3 раза и с
к а л о м — в 1,5 раза. В повторном опыте эффект был несколько
м е н ь ш и м — с о д е р ж а н и е излучателя в организме снизилось с 69
до 4 9 % - О положительном воздействии этих веществ на обмен
свинца и других металлов сообщается т а к ж е в работах [106,
319J. /Недостатком их является в ы р а ж е н н а я
токсичность
(см. табл. 27).
Д л я профилактики и лечения в производственных и амбулаторных условиях удобен прием комплексонов внутрь в таблетированной форме [329, 730]. Однако при этом, за исключением
одной работы [374'], отмечают резкое усиление резорбции
свинца из кишечника с повышенным выделением через почки
[4, 50, 365, 708, 789]. Кроме того, поскольку резорбция ЭДТА
и Д Т П А не превышает 5—8 %, необходимо принимать в
10—20 раз большие дозы для получения заметного эффекта,
что может вызвать поражение кишечника. Поэтому большинство авторов считает прием внутрь С а Э Д Т А противопоказанным. Другой путь применения комплексонов — ингаляционный
[134, 151, 206, 329, 385, 811, 862, 863]. По-видимому, этот метод,
особенно в сочетании с промыванием легких при отравлении
аэрозолями труднорастворимых соединений свинца, следует
считать одним из лучших.
В отношении профилактического применения комплексонов
до сих пор нет единого мнения. Целесообразность такого мероприятия зависит от металла, его формы и пути поступления.
С этой точки зрения и следует рассматривать имеющиеся в
литературе данные о токсичности и поведении хелатов свинца.
М а л а я токсичность РЬЭДТА показана в опытах с относительно
низкими дозами [331, 861], а т а к ж е на кошках, которые, как
известно, особо устойчивы к свинцу [738, 739, 789]. На этом
основании его рекомендовали в качестве идеального контрастного вещества для рентгеноскопии мочевыводящих путей [738,
739]. Другие [122, 363, 542, 618] считают, что лиганд усиливает
токсичность металла. При парентеральном введении хелаты РЬ 2 +
с ЭДТА, Ц Г Д Т А и Д Т П А обладают примерно одинаковой токсичностью [789]. Гистологические исследования почек крыс,
которым внутривенно инъецировали 1—3 г/кг РЬЭДТА, выявили
через различные промежутки времени гиалиновые цилиндры в
проксимальных и дистальных извитых канальцах, в петле Генле>
220'
грануляции в цитоплазме эпителия, десквамацию клеток, отложение солей в прямых канальцах [542]; изменения были выражены резче, чем после эквивалентных доз обычно используемых контрастных веществ. На значительное поражение почек
при лечении ЭДТА свинцовых отравлений указывают и другие
работы [ 3 6 3 , 4 8 1 , 4 8 5 ] .
Клиницисты считают, что дозы Ыа 2 СаЭДТА выше 0,5 г п р а к тически ничего не добавляют к эффекту лечения при свинцовых
отравлениях. Конкретный материал весьма неоднозначен. Н а пример, в экспериментах на животных [302, 387, 398] при ранней инъекции Д Т П А или отсроченной на четверо суток инфузии
ЭДТА хорошо проявляется дозная зависимость, тогда к а к в
период 43—52-х суток опыта мы [213] не заметили различий
в эффективности ежедневных инъекций по 200 или 800 мкмоль/кг
С а Д Т П А . На пациентах с выраженным свинцовым отравлением [580] повышение дозы инфузируемого С а Э Д Т А с 2,3 д о
150 мкмоль/кг лишь в три раза усилило эффективность терапии.
К а к правило, первая инъекция или инфузия комплексона
менее эффективна в «застарелых» случаях, чем п о с л е д у ю щ а я
или д а ж е третья по счету [4, 8, 75, 553, 726, 791]. Одни считают
это характерным для детского [791] или молодого [726] организма, другие [75, 76, 98] не усматривают определенной закономерности и указывают, что реакция на хелатотерапию весьма
индивидуальна и не зависит от возраста, длительности к о н т а к т а
или «застарелости» случая. После длительного курса ежедневных инъекций эффективность комплексона сильно падает, а
потому требуется временное прекращение терапии. К а к правило,
наблюдается последействие в течение 1—3-х суток после инъекции или инфузии комплексона.
В экспериментах на кроликах [916] через 2,5 года после
пятимесячной затравки свинцом инъекция паращитовидного
гормона четко усиливала действие С а Э Д Т А ; менее эффективно сочетание С а Э Д Т А с витамином А [639].
Можно оценивать эффективность комплексонов по числу молекул, затраченных на выведение одного атома свинца. Ч а с т о
имеется индивидуальный разброс; например, у девяти пациентов [709] молярное отношение составляло 260, 355, 480, 642,
663, 670, 848, 1350 и 1720. Д а н н ы е других работ [331, 553, 726]
более кучны: во время первого курса лечения в семи случаях
отношение колебалось от 120 до 185, а в одном случае равнялось 68; во время второго курса оно колебалось в п р е д е л а х
142—238.
В заключение следует сказать, что Э Д Т А д а л е к от и д е а л а ;
в настоящее время в клинике используется Д Т П А , а эксперименты ведутся и с другими веществами.
Полоний. Большую опасность при попадании в организм
представляет 2 1 0 Ро, являющийся а-излучателем. И з кишечника
всасывается около 5 % излучателя, а через к о ж у — сотые доли
22 Г
ироцента [397, 536]. Накапливается преимущественно в РЭС,
высокие концентрации обнаруживаются в селезенке, лимфатических узлах, почках и на порядок величин меньше — в остальн ы х тканях. Выделяется преимущественно через кишечник [42,
•'67, 68, 883].
Д л я ускорения выведения полония из организма используют
в основном серусодержащие препараты: Б А Л , унитиол, диэтилд и т и о к а р б а м а т . Собакам вводили в желудок токсические дозы
210
Ро, а через один или три часа желудок промывали водой,
-затем инъецировали подкожно унитиол по определенной схеме
в течение нескольких дней с перерывами. Продолжительность
ж и з н и леченых собак, у которых промывание желудка провели
через час после з а р а ж е н и я , составила 108 дней, в группе с более
поздним промыванием — 73 дня, а в контроле — 26,6 дня [143].
Л у ч ш и м средством снижения всасывания Ро из кишечника
я в л я е т с я одно- и двухзамещенный фосфат натрия; применимо
т а к ж е противоядие от т я ж е л ы х металлов и др. [42, 43]. Чем
р а н ь ш е начато лечение при подкожном введении Ро, тем,
•естественно, лучше эффект, причем унитиол рекомендуют [82]
вводить подкожно или внутривенно, так к а к он плохо всасывается из кишечника. В этом случае лечение т а к ж е начинали
через час по описанной выше схеме. Выделение излучателя с
мочой возрастало в 30—80 раз, снижалось его содержание
в органах, но повышалось в почках. Однако дальнейшее применение унитиола выводило Р о и из почек [68]. В других опыт а х [160] унитиол начинали вводить сразу после подкожной
инъекции Р о и продолжали лечение по шесть раз в день в течение пяти суток. При этом выделение излучателя возрастало
с 30 до 39—79 % в зависимости от доз унитиола. Гибель животных с н и ж а л а с ь т а к ж е соответственно дозам препарата. Если
к р ы с а м инъецировали Р о подкожно пять р а з в течение месяца
и после к а ж д о г о р а з а вводили в течение трех дней трижды в
сутки по 80 мг унитиола/кг [69], то выживаемость крыс была
в 1,6 р а з а выше, чем в контроле. БАЛ, введенный через час
п о с л е инъекции Ро, удваивал выделение излучателя с мочой и
калом. Более позднее его применение не д а л о эффекта [535].
В работе [115] диэтилдитиокарбамат ( Д Д Т К ) применяли
через час после подкожного введения Ро м ы ш а м и затем ежедневно в течение 15 суток. При этом содержание излучателя в
организме снижалось пропорционально ежедневным дозам
Д Д Т К . В опытах на крысах резко возрастало выделение Ро с
калом, п а д а л о его содержание в селезенке и почках в четыре
р а з а , в лимфатических узлах в пять раз и в гонадах в два
р а з а ; в головном мозге его содержание возросло в три-пять раз.
Продолжительность жизни крыс увеличилась вдвое по сравнению с контролем. Интересно, что аналогичный опыт на собаках
не д а л повышения выделения Ро из организма, но продолжительность жизни возросла в три раза. Д Д Т К , примененный на
3.22
крысах через два месяца по 200 мг/кг в течение 15 дней, повысил выделение Ро с калом в три-десять раз, а с о д е р ж а н и е
его в организме снизил с 74 до 52 %.
Аналог унитиола — оксатиол (димеркаптопропокси-этансульфонат н а т р и я ) — з н а ч и т е л ь н о снижает уровень Р о в о р г а н а х
крыс, но в первые дни повышает концентрацию и з л у ч а т е л я в
почках. Однако ежедневные инъекции оксатиола у м е н ь ш а ю т
постепенно его содержание и в почках. Лучший эффект получен
на селезенке. Расчет излучения показал, что после двухмесячного применения оксатиола селезенка получила в десять р а з
меньшую дозу, считая с первых суток. В почках в первый д е н ь
доза была в 7,3 р а з а выше по сравнению с контролем, но
начиная с 12-х суток они облучались меньше и к 103-му д н ю
получили в 14 р а з меньшие дозы. В среднем все тело леченых
крыс абсорбировало в 5,4 р а з а меньшие дозы в течение 3,5 месяца [660].
Подробные исследования воздействия различных комплексообразующих веществ на депонирование и содержание Р о в о р г а нах в зависимости от дозы и срока применения [883, 884]
показали, что лучшим из них остается унитиол, за ним следуют
Д Д Т К , меркаптопропионилглицин, ПА, Д Т П А . Однако Д Д Т К
усиливает накопление Р о в печени и мозге, а другие тиолы —
в почках. Д Т П А и Д Э С Т А воздействуют слабо. Автор у к а з а н ных работ применял комплексоны одно- или двукратно, в связи
с чем не мог наблюдать последующего снижения с о д е р ж а н и я
излучателя в почках и печени, как описано выше. Н е э ф ф е к т и вен т а к ж е Д Э Э Т А [74].
Таким образом, отечественные препараты унитиол и его а н а лог оксатиол признаны в настоящее время лучшими при лечении отравлений полонием.
Неразделенный раствор продуктов деления урана ( П Д У ) .
По нашим данным, при внутривенном введении в ы д е р ж а н н о г о в
течение 2,5 года раствора П Д У в скелете депонируется 30 %,
в печени 21 % излучателей; к 120-му дню из организма выбывает около 75 %. И з Ж К Т всасывается 11—15 % от суммы излучателей; С а Э Д Т А не усиливает их резорбцию [201]. При ингаляционной затравке 19 % П Д У задерживается в легких и трахее,
27 % — в Ж К Т , 8 % — в остальных мягких тканях, 5 % — в скелете [159]. Применение цитрата циркония за полчаса и череу
час после ингаляции мышам искусственной смеси двух-трехдневных растворов П Д У снижает их депонирование в голове и скелете до 40 % > в легких и печени — до 60 % от контроля; Э Д Т А
неэффективен [435]. При внутрибрюшинной инъекции 255-дневного раствора П Д У крысам наиболее выраженное снижение
радиоактивности в органах дает профилактическое применение
цитрата циркония [435]: в скелете — до 3 3 % , в печени — до>
55 % от контроля; выделение излучателей возрастает с 35 д о
49%.
10. Э Ф Ф Е К Т И В Н О С Т Ь К О М П Л Е К С О Н О В
ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ ОРГАНИЗМА
ЛЕТАЛЬНЫМИ ДОЗАМИ РАДИОНУКЛИДОВ
Н е с м о т р я на эффективность комплексонов при индикаторных к о л и ч е с т в а х радиоизотопов, нам к а з а л о с ь целесообразной
п р о в е р к а с н и ж е н и я их о т р а в л я ю щ е г о действия ввиду в о з м о ж ного синергизма, а т а к ж е п о р а ж е н и я путей выделения, обусловленного п р о х о ж д е н и е м по ним повышенных количеств излучат е л я [215].
Н а б е л ы х л а б о р а т о р н ы х к р ы с а х были проведены исследования с т р е м я из н а и б о л е е опасных источников внутреннего облуч е н и я : 91 Y, неразделенного р а с т в о р а осколков я д р а урана (выд е р ж а н н о г о около одного года) — и н ъ е ц и р о в а л и внутривенно в
д о з а х по 4 мКи/кг, 2 3 9 Ри — в н у т р и б р ю ш и н н о по 1 мг/кг. Ч е р е з
3 мин после излучателей и н ъ е ц и р о в а л и однократно 8 мг
№ з Э Д Т А внутривенно или 20 мг внутрибрюшинно, 8—10 мг
Г М Ф внутривенно. Одной группе ж и в о т н ы х 91Y инъецировали
с д о б а в л е н и е м 0,5 мг стабильного изотопа иттрия (в ф о р м е
х л о р и д а ) , т а к к а к известно [195], что это сильно меняет х а р а к тер поведения и з л у ч а т е л я в организме. П р о с л е ж и в а л и распред е л е н и е смертности леченых и контрольных крыс во времени.
К р о м е того, у отдельных погибших к р ы с о п р е д е л я л и с о д е р ж а н и е
91
Y в печени, почках и скелете.
91
Y без носителя или с изотопным носителем вызвал гибель
100 % к р ы с в течение первого м е с я ц а (табл. 64). Хорошо совпад а ю т в обоих с л у ч а я х с р е д н я я п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь жизни (13 и
14 дней) и н а к л о н ы кривых суммарной смертности S (0,15
и 0,17). Введение Э Д Т А резко с н и ж а е т гибель ( 4 0 % к 30-му
и 53 % к 120-му дню) и у в е л и ч и в а е т среднюю п р о д о л ж и т е л ь ность ж и з н и до 110—130 дней; н а к л о н кривой гибели крыс при
этом значительно изменяется. К а к видно из т а б л . 65, весомые
к о л и ч е с т в а иттрия в значительно большей степени о т к л а д ы в а ю т с я в печени и в меньшей — в скелете, что соответствует прежним н а ш и м д а н н ы м . О д и н а к о в ы й ход кривых смертности крыс,
з а т р а в л е н н ы х весомым и невесомым иттрием, у к а з ы в а е т на то,
что х а р а к т е р р а с п р е д е л е н и я р а д и о а к т и в н о г о элемента по орган а м не я в л я е т с я р е ш а ю щ и м ф а к т о р о м в острой стадии отравл е н и я . П о д воздействием Э Д Т А о т л о ж е н и е невесомого иттрия
в скелете снизилось вдвое (табл. 6 5 ) .
224'
Т а б л и ц а 64
Влияние ЭДТА и весомости иттрия на смертность крыс, отравленных
Смертность, % ,
к дню
п
Группа
30-му
Иттрий без носителя . .
Весомый иттрий . . . .
ЭДТА, 20 мг
|
120-му
100
100
40
16
17
15
Средняя про должительность жизни,
дни
100
100
53,3
n
Y
S
0,15
0,17
1,00
13
14
110—130
Т а б л и ц а 65
Содержание
91
Y в органах отдельных погибших крыс, % введенного
Группа
День
гибели
Печень
8-й
8-й
5-й
9-й
16-й
16-й
24-й
1,7
3,7
25,8
11,2
1,0
1,3
0,3
Иттрий без носителя . .
Весомый иттрий
. . . .
ЭДТА, 20 мг
Почки
2,1
2,8
1,8
1,8
0,2
0,1
0,1
Скелет
35
35
20
23
15,4
16,2
19,2
Т а б л и ц а 66
Влияние ЭДТА и ГМФ на смертность крыс, отравленных неразделенным
раствором осколков урана
п
Группа
Контроль
ЭДТА, 20 мг
ГМФ, 8 мг
Средняя продолжительность жизни,
дни
10
10
10
11,5
20,4
20,0
s
0,067
0,137
0,134
Т а б л и ц а 67
Влияние ЭДТА и ГМФ на смертность крыс, отравленных плутонием
Группа
ЭДТА, 8 мг
Контроль
ГМФ, мг
Контроль
* Средняя
300 дней.
15 Заказ 89
продолжительность
п
Средняя продолжительность жизни, дни (для
Я—0,05)
20
20
19
20
49,6*
38,6
31,0(24,6—39,0)
33,0(23,7—46,3)
жизни
17 крыс;
остальные
s
—
0,20
0,17
три крысы жили более
При отравлении неразделенным раствором оскоЛков урана
(табл. 66) ЭДТА и ГМФ оказались одинаково эффективными,
статистически достоверно ( Р < 0 , 0 0 1 ) увеличивая вдвое продолжительность жизни крыс. Это, по нашим данным, соответствует
снижению содержания неразделенного раствора осколков урана
в организме с 4 до 2 мКи/кг. Наклон кривых гибели животных, получивших ЭДТА и ГМФ, примерно одинаков и т а к ж е
статистически достоверно ( Р < 0 , 0 5 ) отличается от наклона кривой гибели контрольных крыс. Меньшее влияние ЭДТА па выживаемость в данном опыте закономерно: в составе неразделенного раствора содержится около 60 % 144 Се, в отношении которого ЭДТА, как известно, значительно менее эффективен, чем
в отношении иттрия, а т а к ж е около 15 % радиостронция, на выделение которого ЭДТА вообще не оказывает воздействия.
В двух опытах с 2 3 9 Ри, поставленных в разное время, средняя
продолжительность
жизни контрольных крыс
различалась
(табл. 67), но л е ж а л а в пределах доверительных интервалов.
ГМФ не оказал влияния на распределение смертности во времени, тогда как ЭДТА заметно увеличил продолжительность
жизни крыс, причем три из них погибли позже 300-го дня опыта; они не вошли в расчеты, так как резко повысили бы среднюю продолжительность жизни леченых животных. П а р а л л е л ь ность кривых вымирания крыс во времени [215, 231] в обеих
группах свидетельствует о том, что ЭДТА снижает гибель лишь
за счет выведения из организма части плутония. Неэффективность ГМФ неожиданна, так как он тоже удаляет плутоний из
организма [231]. Возможно, это обусловлено тем, что ГМФ,
п р е д о т в р а щ а я депонирование излучателя в скелете, повышает
его отложение в мягких тканях.
Таким образом, защитный эффект комплексонов обусловлен
удалением из организма некоторой доли токсического металла,
однако причины изменения наклона кривых гибели животных,
отравленных 91Y и неразделенным раствором осколков ядра
урана, требуют специального исследования.
В работах JI. А. Ильина с сотр. [87, 93] крыс и мышей затравливали перорально или внутрибрюшинно однократной токсической дозой 65 Zn, 1311, 144 Се, 204Т1 или смесью излучателей,
содержащей в основном Sr, Y, I, La, Се. Определяли степень
всасывания из Ж К Т , содержание и поглощенные дозы радиации
в тканях. Они первыми применили Д Т П А для выведения 65 Zn,
204
Т1 и смеси излучателей. Комплексон, инъецированный предварительно, одновременно или через час после затравки 65 Zn,
примерно в одинаковой степени предотвращает депонирование
излучателя в печени (до 14% от контроля), скелете ( 4 % ) ,
почках (40 % ) . Меньший эффект получен на смеси излучателей.
С а Э Д Т А оказывает не такое выраженное воздействие, а унитиол
вообще неэффективен. В отношении т а л л и я ни одно из веществ
не о к а з а л о эффекта. Авторы указанных работ ставят вопрос о
226'
необходимости оценки действия препаратов не по снижению
содержания излучателя в органах, а по изменению накопления
во времени ионизационной дозы критическими органами. В подтверждение они приводят графики, из которых видно, что Д Т П А
снижает концентрацию 65 Zn в печени к 6-му часу в 57, а к 7-му
дню — только в 5 раз; в то же время поглощенная доза излучения отличалась у леченых и контрольных животных соответственно в 29 и 11 раз.
Многократное применение С а Д Э Э Т А [52, 53] или С а Д Т П А
[92] при отравлении лабораторных животных летальными дозами 144 Се значительно улучшает течение поражения, увеличивает
продолжительность жизни. Проведенный расчет тканевых доз
излучения [92] показал, что у леченых животных в течение
первых трех суток они в пять раз ниже, причем мощность дозы
облучения у них, в отличие от контрольных, резко п а д а е т во
времени. Позже и другие авторы [544, 660] пришли к выводу
о важности расчета радиационных доз.
234'
11. Д Р У Г И Е П Р И М Е Н Е Н И Я
КОМПЛЕКСОНОВ
Способность комплексонов о б р а з о в ы в а т ь стойкие х е л а т ы с
п о л и в а л е н т н ы м и м е т а л л а м и , в которых катион теряет свои химические, а следовательно, и биологические свойства, широко
используется в р а з л и ч н ы х о б л а с т я х биологии, медицины, сельского х о з я й с т в а :
1. В биологических исследованиях они применяются д л я изучения роли катионов в организме, в ферментативных процессах,
д л я д е к а л ь ц и н а ц и и гистологических срезов, диспергирования
к л е т о к в гомогенатах ткани.
2. В медицине — д л я борьбы с токсическим действием т я ж е л ы х металлов, д л я п р е д о т в р а щ е н и я свертывания крови [697],
р а с т в о р е н и я почечных камней [195, 356, 563, 564, 640, 646, 702],
л е ч е н и я помутнения роговицы, атеросклероза, склеродермии,
п о р ф и р и и [351, 424, 547, 672, 676, 677, 696], для избирательной
л о к а л и з а ц и и и з л у ч а т е л я в определенной ткани с целью радиод и а г н о с т и к и или р а д и о т е р а п и и [138, 450—452, 502, 534, 569];
меченные по м е т а л л у х е л а т ы с л у ж а т д л я изучения почечного
к л и р е н с а [136, 489, 534, 782, 823, 873, 892], диагностики анемии
[565]; х е л а т ы платины э ф ф е к т и в н ы в терапии злокачественных
опухолей; наконец, механизм действия большинства л е к а р с т в
основан на принципе к о м п л е к с о о б р а з о в а н и я [117, 424—426,
600] .
3. В сельском хозяйстве хелаты, например ж е л е з а , широко
и с п о л ь з у ю т с я д л я борьбы с хлорозом растений, в качестве
удобрений.
4. В экологических исследованиях — д л я изменения обмена
м е т а л л о в и излучателей в о к р у ж а ю щ е й среде, воздействия на
к о э ф ф и ц и е н т ы накопления их компонентами водоемов [118,
225, 226].
5. С помощью комплексонов у д а е т с я вскрыть такие механизмы м и н е р а л ь н о г о обмена, которые недоступны другим методам
исследования [251,776].
12. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Рассмотрим основные положения практического применения
комплексонов и пути достижения большей эффективности хелатотерапии.
Отравление токсическими стабильными или радиоактивными
изотопами может быть хроническим или отдаленным, когда
основная доля металла прочно фиксирована тканями. В этом
случае комплексоны малоэффективны. В аварийных ситуациях
обычно известно, с каким веществом контактировал пациент;
иначе необходима качественная, а если возможно, и количественная экспресс-диагностика. В а ж н о знать, какие средства
необходимы в данном конкретном случае. Вместе с тем зависимость время — эффект не позволяет слишком отсрочить лечебные мероприятия.
При пероральном или ингаляторном поступлении токсического агента требуется срочное промывание ж е л у д к а водой (рекомендуют и рвотные средства), прием сорбентов, ионообменников, цианоферратов. Хотя, согласно инструкции, в этих случаях противопоказано введение комплексонов в желудок, необходимы дальнейшие исследования, так к а к мощный комплексон,
например ДТПА, лучше воды десорбирует поливалентные металлы со слизистых желудка, пищевода, ротовой полости и носоглотки; по-видимому, целесообразно после промывания комплексоном удалить его остатки из ж е л у д к а водой. Вслед за
этим необходима срочная внутривенная инъекция допустимой
высокой дозы С а Д Т П А , а позже — инфузия или и н г а л я ц и я
С а Д Т П А , 7 п Д Т П А . При отравлении такими элементами, к а к
ртуть, мышьяк, медь, таллий, золото, полоний, перспективны
унитиол, ПА.
Когда срочные меры снизят депонирование токсического вещества в тканях, можно уточнить диагноз, решить вопрос о
целесообразности дальнейшей терапии, р а з р а б о т а т ь ее схему.
При этом следует учесть данные экспериментов на животных,
которые показали, что длительная инфузия значительно более
токсична, чем повторные инъекции, но слишком частое введение дробных порций токсичнее однократной дозы. Необходим
постоянный контроль за эффективностью хелатотерапии (радиометрия тела, пораженного участка, измерение с о д е р ж а н и я мет а л л а или излучателя в экскретах, промывных р а с т в о р а х ) . Это
16 Заказ 89
229
позволит решить вопрос о целесообразности продолжения лечения, изменении тактики. В случае слабого эффекта или после
достижения достаточно низкого уровня токсического агента в
организме или в критическом органе следует оценить вероятность вреда, который нанесет длительная хелатотерапия или
оставшийся в организме излучатель. При наличии доступного
депо токсического агента (подкожная клетчатка, мышечная
ткань) необходимо сочетать общую и местную хелатотерапию
с иссечением тканей, если это возможно. Местная концентрация
л и г а н д а должна быть максимально возможной.
С т а н д а р т н а я доза д л я человека равна 1 г С а Э Д Т А или
С а Д Т П А на массу в 70 кг, что соответствует 28 мкмоль/кг;
принята и вдвое меньшая доза; отдельные клиницисты успешно
применяют по 0,25 и д а ж е 0,1 г, но известно, что и доза 10 г
С а Э Д Т А или С а Д Т П А не влечет за собой заметных изменений
при длительном применении. Необходимо только убедиться в
том, что хелатотерапия не даст тератогенного эффекта спустя
многие годы.
При экстраполяции данных с мелких лабораторных животных на человека необходимо учитывать ряд различающихся
параметров: например, дозы комплексонов в эксперименте и
клинике, замедленное выделение комплексона у человека, различия в скорости и размерах ремоделирования костной ткани,
длительности последействия и др.
Пути достижения большей эффективности комплексонов
могут быть различными. Это и поиск более мощных лнгандов,
и более избирательных, и липофпльных, проникающих сквозь
клеточные мембраны. Не исключено и сочетание лигандов разного спектра действия. Теоретически возможно
образование
смешанных, разнолигандных хелатов с токсическим металлом,
хотя вероятность встречи трех молекул в динамических условиях
«многокамерного» организма крайне мала. (Здесь следует помнить об оплошности, допущенной Д ж . Шубертом [756, 757]
при сочетанном применении Д Т П А и салициловой кислоты, на
что вскоре последовали критические высказывания и проверочные эксперименты [366, 550, 590, 6 0 8 ] ) . Вместе с тем, сочетание Д Т П А и цитрата натрия [885], Д Т П А и Д Ф О А [890], ПА
и м а л е а т а натрия [599] дает лучшие результаты. Ионы железа
способствуют начальному более быстрому выделению ЭДТА
через почки [218, 232], а кроме того, блокируя трансферрин,
усиливают эффективность Д Т П А в выведении 2 3 9 Ри [191, 270].
Интересен принцип сочетания хелатирования с изоионным обменом [410, 473, 833]. Л а к т о н ы и эстеры комплексонов [386, 388,
602] и липофильные их дериваты [368, 674] пока дают сомнительные результаты. Возможность закрепления комплексона на
макромолекуле [367] может быть использована к а к для замедления клиренса крови, так и для иного поведения его в тканях.
230'
Применение в этой области липосом [337, 698, 699, 715] пока
не принесло успеха.
Не следует надеяться только на синтетические соединения.
С а м а природа создает вещества, обладающие исключительной
избирательностью, например сидерамины [297, 334, 558, 615,
675, 695, 714, 771]. Вероятно, не следует терять н а д е ж д ы и в
отношении краунэфиров [154], криптатов [870], тетрамерных
катехоиламидов [ 4 5 5 , 8 1 4 , 9 1 0 ] .
16*
ЛИТЕРАТУРА
1. А л ь б е р т Э. Избирательная токсичность. М.: Мир, 1971. 431 с.
2. А л ь б е р т Э., С е р ж е н т Е. Константы ионизации кислот и оснований: Пер. с англ. М.; Л.: Химия, 1964. 179 с.
3. А р х а н г е л ь с к а я Г. В., И л ь и н Л. А., Н о р е ц Т. А. Поведение
радиоактивного цинка в организме и ускорение его выведения.— В кн.: Распределение и биологическое действие радиоактивных изотопов. М.: Атомиздат, 1966, с. 520—531.
4. А р х и п о в а О. Г. Экспериментальные исследования действия комплексообразуклцих соединений при интоксикации металлами: Автореф.
.дис. . .. докт. мед. наук. М.: АМН СССР, 1967.
5. А р х и п о в а О. Г., Г о л у б о в и ч Е. Я., С п и р и д о н о в а В. И.
Влияние комплексонов на выведение кобальта и активность глицил-глицнндипептидазы.— Фармакология и токсикология, 1965, т. 28, № 1, с. 92—94.
6. А р х и п о в а О. Г., Д е м о к и д о в а Н. К Состояние некоторых
•ферментных систем при введении комплексонов.— Там же, 1967, т. 30, № 2,
с. 230—234.
7. А р х и п о в а О. Г., 3 е л ь ц е р М. Р., П е т у ш к о в А. А. Выведение радиоактивного бериллия из организма под влиянием комплексообразующих соединений.— Радиобиология, 1966, т. 6, вып. 5, с. 754—755.
8. А р х и п о в а О. Г., З о р и н а Л. А., С о р к и н а Н. С. Комплексоны в клинике профессиональных болезней. М.: Медицина, 1975. 160 с.
9. А р х и п о в а О. Г., И в а н о в а А. С., И в а н н и к о в А. Г. Токсичность и некоторые фармакологические свойства солей диэтилентриаминпентаметилфосфоновой кислоты: Тезисы докл. 2-й Всесоюзн. конф. по фармакологии противолучевых препаратов. М., 1972, с. 277—279.
10. А р х и п о в а О. Г., К о ч е т к о в а Т. А. Влияние комплексонов на
элиминацию Мп54 и течение интоксикации хлоридом марганца.— В кн.:
Материалы по токсикологии радиоактивных веществ: М.: Медицина, 1969,
вып. 7, с. 145—158.
11. А р х и п о в а О. Г., К о ч е т к о в а Т. А., Д е м о к и д о в а И. К.,
И в а н о в а А. С. Эффективность комплексообразующих соединений при
интоксикации металлами.— В кн.: Вопросы гигиены труда и профессиональной патологии в химической и машиностроительной промышленности. Харьков, 1966, с. 115—116.
12. А р х и п о в а О. Г., К о ч е т к о в а Т. А., Р у д о м и н о М. В. и др.
Влияние аминоалкилфосфиновых кислот на экспериментальное отравление
бериллием.— Докл. АН СССР, 1964, т. 158, № 5, с. 1235—1237.
13. А р х и п о в а О. Г., М е д в е д ь Т. Я., Р у д о м и н о М. В., К а б а ч н и к М. И. О некоторых вопросах механизма действия двунатриевой
соли этилендиаминбисизопропилфосфиновой кислоты (фосфицин).— Гигиена
труда и проф. забол., 1965, № 1, с. 46—49.
14. А р х и п о в а Т. П., С у х а ч е в а Е. И. Попытка ускорения выведения иттрия-91 из организма путем комбинированного применения ЭДТА
и диуретиков.— В сб.: Метаболизм радиоизотопов в животном организме.
Свердловск: УНЦ АН СССР, 1974, с. 53—56.
15. А с а т и а н и
В. С. Биологические таблицы. Тбилиси: Изд-во
АН Груз. ССР, 1960, ч. 1, 424 е.; 1961, ч. 2, 327 е.; 1962, ч. 3, 367 с.
16. Б а ж е н о в А. В. Попытка выведения иттрия-91 из печени комплек.232
соном ЭДТА.— В сб.: Моделирование поведения и токсического действия
радионуклидов. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1978, с. 3—5.
17. Б а ж е н о в А. В., М е н ь ш и к о в а Г. А. Зависимость величины
выведения иттрия-91 из организма от дозы и срока применения СаЭДТА.—
В сб.: Метаболизм радиоизотопов в животном организме. Свердловск: У Н Ц
АН СССР, 1974, с. 37—42.
18. Б а л а б у х а В. С., И в а н н и к о в А. Т., А р х и п о в а О. Г., Т и х о н о в а Л. И. Уран и бериллий. Проблемы выведения из организма. М.:
Атомиздат, 1976. 216 с.
19. Б а л а б у х а В. С., И в а н н и к о в А. Т., Р а з б и т н а я Л. М.
Эффективность аминоалкилфосфоновых кислот в выведении из организма
урана,— Гигиена труда и проф. забол., 1972, № 9, с. 29—32.
20. Б а л а б у х а В. С., Р а з б и т н а я Л. М., Р а з у м о в с к и й Н. О.,
Т и х о н о в а Л. И. Проблемы выведения из организма долгоживущих радиоактивных изотопов. М.: Госатомиздат, 1962. 168 с.
21. Б а л а б у х а В. С., Т и х о н о в а Л. И., Р а з б и т н а я Л. М. и д р .
Физико-химический подход к отбору органических соединений, предназначенных для выведения радиоактивных веществ из организма.— В кн.: Распределение и биологическое действие радиоактивных изотопов. М.: Атомиздат, 1966, с. 462—470.
22. Б а л а б у х а В. С., Ф р а д к и н Г. Е. Накопление радиоактивных
элементов в организме и их выведение. М.: Медгиз, 1958. 183 с.
23. Б а р б о р ж и к М., С е г н а л о в Г. Уровень марганца в крови if
его суточное выделение с мочой у электросварщиков.— Гигиена труда и
проф. забол. в Чехословакии. Реф. сб., 1967, т. 12, с. 67.
24. Б а с о л о Ф., П и р с о н Р. Механизмы неорганических реакций: Пер.
с англ. М.: Мир, 1971. 592 с.
25. Б е з е л ь В. С., А н д р е е в а Е. В., Б е л о в а М. Н. Изменение
электролитного состава мочи и крови животных как возможный механизм
токсичности комплексонов.— В сб.: Комплексообразование и метаболизм
радиоактивных изотопов. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1976, с. 62—66.
26. Б е з е л ь В. С., П о п о в Б. В. Математическое моделирование действия комплексона на метаболизм эндогенного цинка.— Там же, с. 52—61.
27. Б е к М. Химия равновесий реакций комплексообразования. Пер.
с англ. М.: Мир, 1973. 359 с.
28. Б е л о в а И. М., Л а т о ш Н. И., С е м е н о в Д. И. и др. Комплексоны на основе амино- и диаминопиридинов.— В сб.: Органический синтез
и биологическая активность. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1978, с. 70—86.
29. Б е л ь г о в а И. И. Экспериментальное изучение обезвреживания
солей ртути при помощи этилендиаминтетрауксусной кислоты.— Бюлл. экспер.
биол. и мед., 1957, т. 44, № 9, с. 77—79.
30. Б е л ь г о в а И. Н. Клешнеобразующие агенты (комплексоны) и
их использование в экспериментальной и клинической медицине.— Фармакол.
и токсикол., 1961, т. 24, вып. 2, с. 234—245.
31. Б е л я е в 10. А. Физико-химическое состояние плутония (Ри 239 ) в крови при внутривенном его введении.— Мед. радиология, 1959, т. 4, № %
с. 45—51.
32. Б е л я е в Ю. А. Влияние кальций-динатриевой соли диаминоциклогексантетрауксусной кислоты на обмен плутония у крыс.— Там же, I960,,
т. 5, № 2, с. 54—58.
33. Б е л я е в Ю. А. Возможные пути воздействия на выведение плутония из организма животных.— В кн.: Биологическое действие радиации и
вопросы распределения радиоактивных изотопов. М.: Госатомиздат, 1961,
с. 182—189.
34. Б е л я е в Ю. А. Влияние ионообменных смол и комплексонов на
распределение плутония, введенного в желудочно-кишечный тракт.— В кн.:
Плутоний-239. Распределение, биологическое действие и ускорение выведения.
М.: Медгиз, 1962, с. 151—155.
35. Б е л я е в Ю. А. Влияние некоторых комплексонов на удаление плутония у крыс.—Там же, с. 156—161.
23'
36. Б е л я е в Ю. А. Сравнительная эффективность некоторых комплексонов при удалении плутония-239 из организма животных.— Радиобиология,
1964, т. 4, № 5, с. 760—763.
37. Б е л я е в Ю. А. Удаление плутония у крыс при пероральном применении некоторых комплексонов.— В кн.: Распределение, биологическое
действие и ускорение выведения радиоактивных изотопов М.: Медицина,
1964, с. 338—342.
38. Б е л я е в Ю. А. Распределение америция-241 у крыс и влияние на
его выведение комплексообразующих веществ.— В кн.: Радиоактивные изотопы и организм. М.: Медицина, 1969, с. 139—145.
39. Б е л я е в Ю. А., Л е м б е р г В. К. Эффективность диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ДТПА) при интратрахеальном введении плутония.— Там же, с. 343—347.
40. Б о й к о Н. С. Ускорение выведения радиоактивного стронция-90 из
организма крыс некоторыми производными оксихинолина.— В кн.: Распределение, биологическое действие и миграция радиоактивных изотопов. М.:
Медгиз, 1961, с. 167—171.
41. Б о к к М. И., И л ь и н Л. А. Изыскание препаратов, уменьшающих
всасывание таллия-204 в желудочно-кишечном тракте.— Радиобиология, 1965,
т. 5, № 3, с. 434—439.
42. Б о р и с о в В. П., Ж у р а в л е в В. Ф., И в а н о в В. А., С е в е р и н С. Ф. Неотложная помощь при острых поражениях радиоактивными
веществами. М.: Атомиздат, 1968. 208 с.
43. Б о р и с о в В. П., И в а н н и к о в А. Т., М и х а й л о в и ч С. М.
Об антидотной терапии при поражении ураном и полонием.— В кн.: Распределение и биологическое действие радиоактивных изотопов. М.: Атомиздат, 1966, с. 531—537.
44. Б о р и с о в В. П., К р и в ч е и к о в а Р. С. Оценка некоторых средств
неотложной помощи при поражениях радиоактивными веществами.— В кн.:
Распределение, биологическое действие и ускорение выведения радиоактивных
изотопов. М.: Медицина, 1964, с. 291—298.
45. Б о р и с о в В. П., М а р к е л о в Б. А., Ш а п о ш н и к о в Г. И.
Испытание ряда препаратов для ускорения выведения Sr 90 из организма
крыс.— Сборник рефератов по радиационной медицине. М.: Медгиз, 1963,
с. 125—126.
46. Б о р и с о в а Н. Д. Влияние различных диет на поведение иттрия-91
и неразделенного раствора осколков урана.— В сб.: Обмен радиоизотопов
в животном организме. Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1966, с. 99—109.
47. Б у д к о Л. Н. Всасывание стронция-90 через неповрежденную кожу
крыс.— В кн.: Распределение, биологическое действие и миграция радиоактивных изотопов. М.: Медгиз, 1961, с. 87—89.
48. Б у д к о Л. Н. Влияние некоторых комплексообразователей на токсичность стронция-90.— Там же, с. 252—254.
49. Б у л д а к о в Л. А., Л ю б ч а и с к и й Э. Р., М о с к а л е в Ю. И.,
Н и ф а т о в А. П. Проблемы токсикологии плутония. М.: Атомиздат, 1969.
368 с.
50. В а с и л ь е в а О. Г. О некоторых сторонах действия CaNa 2 3flTA
при свинцовой интоксикации в эксперименте.— Гигиена и санит., 1961, № 3,
с. 22—25.
51. В а х н и ц к и й А. С. Влияние унитиола и CaNa2 ЭДТА па выведение микроэлементов.— Гигиена труда и проф. забол., 1965, № 9, с. 54—56.
52. В и с с о н о в Ю. В. Влияние унитиола и тетоксацина на пораженный Сё144 организм.— Сборник рефератов по радиационной медицине. М.:
Медгиз, 1963, т. 6, с. 121—122.
53. В и с с о н о в Ю. В. О применении тетоксацина и унитиола при лучевой болезни, вызванной Се144 (Предварительное сообщение).— В кн.: Патогенез, экспериментальная профилактика и терапия лучевых поражений. М.:
Медицина, 1964, с. 267—275.
54. В о й н а р А. О. Биологическая роль микроэлементов в организме
животных и человека. М.: Сов. наука, 1953. 495 с.
234'
55. В о р о б ь е в а Р. С., Ц ы с а р ь А. И. Предварительные данные о
возможности применения комплексонов для лечения интоксикации кадмием,
таллием, ванадием, кобальтом: Труды 1-го Московского мед. ин-та. М.,
1964, т. 28, с. 212—216.
56. В о р о н и н а Н. М., Т р е г у б е н к о И. П., Л а т о ш Н. И. и др.
Влияние комплексонов (иминодиацетатных производных окситрифенилметанового ряда) на поведение железа-59, цинка-65, стронция-90, иттрия-91,
церия-144 в организме.— В сб.: Теоретические вопросы минерального обмена.
Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1970, с. 68—75.
57. Г о р к и н В. 3. Роль металлов в каталитическом действии ферментов.— В кн.: Ферменты. Основы молекулярной биологии. М.: Наука,
1964, с. 192—214.
58. Г о р о д е ц к и й А. А., С и в а ч е й к о Т. П., Х о м у т о в с к и й О. А.,
Р я б о в а Э. 3. Ускорение выведения из организма радиоактивных фосфора
32
(Р ), стронция (Sr 89 ), кальция (Са45) и цезия (Cs134).— В кн.: Действие
ионизирующих излучений на животный организм. Киев: Госмедиздат УССР,
1960, с. 365—369.
59. Г р и г о р е с к у Ст., Н е д е л к у К., Н э с т а с е М. Влияние радиопротекторов, цистеина и адреналина на распределение Na 2 Cr 5I 04 в животном организме.— Радиобиология, 1967, т. 7, № 1, с. 123—126.
60. Г р и н б е р г А. А. Введение в химию комплексных соединений.
М.; JL; Госхимиздат, 1951. 464 с.
61. Д а н е ц к а я Е. В., Р а м з а е в П. В. Эффективность некоторых
защитных средств при хроническом поступлении в организм 137Cs и 90 Sr.—
Гигиена и санит., 1978, № И, с. 106—108.
62. Д а ш а ш А., П а н ф и л о в а И. К. Влияние пентацина (CaNa 3 ДТПА) на выведение меди у больных хронической интоксикацией свинцом.—
Гигиена труда и проф. забол., 1965, № 7, с. 46—49.
63. Д о у н с А. Л., Т и ш к о в Г. X., Ф а н т а П., Т я н ь Х о Л а н ь .
Химические свойства урановых соединений и их связь с биохимическими
и токсикологическими процессами.— В кн.: Фармакология и токсикология
урановых соединений: Пер. с англ. М.: Изд-во иностр. лит., 1951, с. 12—58.
64. Д о у н с А. Л., Т я н ь X о Л а н ь . Действие урана на ферменты
и белки.— Там же, с. 94—168.
65. Д у б р о в и н а 3. В. Пути снижения усвоения стронция-ЭО при
длительном его поступлении с пищевыми продуктами.— В кн.: Радиоактивные изотопы и организм. М.: Медицина, 1969, с. 175—182.
66. Д я т л о в а Н. М., Т е м к и н а В. Я., К о л п а к о в а И. Д. Комплексоны. М.: Химия, 1970. 417 с.
67. Е р м о л а е в а - М а к о в с к а я А. П., Л и т в е р Б. Я. Свинец-210
и полоний-210 в биосфере. М.: Атомиздат, 1978. 160 с.
68. Е ф и м о в В. И. О терапевтическом действии унитиола при остром
отравлении полонием.— В сб.: Комплексоны (синтез, свойства, применение
в биологии и медицине). Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1958,
с. 109—119.
69. Е ф и м о в В. И. О лечебном действии унитиола в условиях многократного введения Ро210 в организм,— Сборник рефератов по радиационной
медицине. М.: Медгиз, 1963, т. 6, с. 123.
70. Е ф и м о в В. И. Об эффективности применения ДТПА при попадании в организм радиоактивных бария и лантана.— Радиобиология, 1967,
т. 7, № 1, с. 90—92.
71. Ж а н а д и л о в Ш. Эффективность пентацина при ннтратрахеальном
введении прометия-147.— Гигиена труда и проф. забол., 1973, № 1, с. 42—45.
72. Ж и л и ч Е., З а б о л о т н а Р., Ш о т 3., Г ' а й з л е р Я. Выведение
изотопов из организма при помощи комплексных соединений, а также их
прохождение через плацентарный барьер.— Сборник материалов I радиобиологической конференции социалистических стран. Шпиндлерув Млын —
Бедржихов, ЧССР, 1974, с. 125.
73. 3 а к р ж е в с к и й Е. Б., К о в а л ь Ю. Ф., Е в л а н о в а Л. И.
Ускорение выведения из организма некоторых изотопов с помощью осмоти235'
ческого диуреза.—В кн.: Распределение и биологическое действие радиоактивных изотопов. М.: Атомиздат, 1966, с. 517—520.
74. З е л я к о в а Д. И. Испытание лечебного действия этил-эфир-диамннотетрауксуоной кислоты при поражении полонием.— Сборник рефератов
по радиационной медицине. М.: Медгиз, 1963, т. 6, с. 133—134.
75. 3 о р и н а Л. А. Опыт применения комплексонотерапии при хронической свинцовой интоксикации.— В сб.: Комплексоны (синтез, свойства,
применение в биологии и медицине). Свердловск: Урал, филиал АН СССР,
1958, с. 104—109.
76. 3 о р и н а Л. А., В а н ш т е й н И. А. К вопросу о терапевтическом
значении комплексонов при хронической интоксикации свинцом.— Гигиена
труда и проф. забол., 1959, № 1, с. 7—11.
77. И в а н н и к о в А. Т. О влиянии 2-ацетиламино-1,3,4-тиадназол-5сульфонамида на выведение урана из организма и течение острого уранового отравления.— В кн.: Распределение и биологическое действие радиоактивных изотопов. М.: Атомиздат, 1966, с. 537—545.
78. И в а н н и к о в А. Т. Влияние сочетанного применения диакарба
и двууглекислого натрия на выведение урана при разных путях его поступления в организм —Мед. радиология, 1967, № 8, с. 63—64.
79. И в а н н и к о в А. Т., Р а з б и т н а я Л. М., Б а л а б у х а В. С.
Метаболизм
амнноалкилфосфоновых
кислот.— Тезисы докл. 2-й Всесоюз. конф. по фармакологии противолучевых препаратов. М., 1972, с. 281 —
283.
80. И в а н н и к о в А. Т., Р а з б и т н а я Л. М., С м о л и н Д. В. Влияние N, N, N', N'-тетрауксусной кислоты 2,2/-диаминодиэтилсульфида на
выведение азотнокислого уранила и течение урановой интоксикации у крыс —
В кн.: Распределение, биологическое действие и ускорение выведения радиоактивных изотопов. М.: Медицина, 1964, с. 356—360.
81. И в а н н и к о в А. Т., Т и х о н о в а Л. И., Б а л а к и н В. М., Л и тв и н е ц Ю. И. Влияние полимерных комплексообразующих агентов на выведение урана из организма.— В сб.: Органический синтез и биологическая
активность. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1978, с. 101—105.
82. И з е р г и н а А. Г. Некоторые особенности выведения полония из
организма при введении унитиола подкожно и в желудок.— В сб.: Комплексоны (синтез, свойства, применение в биологин и медицине). Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1958, с. 119—132.
83. И л ь и н Л. А. Эффективность некоторых комплексонов при каузальной терапии острого отравления радиоактивным иттрием.— Мед. радиология, 1959, № 5, с. 72—76.
84. И л ь и н Л. А. О загрязнении кожных покровов радиоактивными
веществами и сравнительной эффективности некоторых методов очистки.—
Гигиена труда и проф. забол., 1960, № 3, с. 28—32.
85. И л ь и н Л. А. Основы защиты организма от воздействия радиоактивных веществ. М.: Атомиздат, 1977. 256 с.
86. И л ь и н Л. А., А р х а н г е л ь с к а я Г. В., Н о р е ц Т. А. Сравнительная эффективность некоторых комплексообразователей в ускорении
выведения цинка-65 из организма.— Радиобиология, 1964, т. 4, № 6,
с. 926—927.
87. И л ь и н Л. А., А р х а н г е л ь с к а я Г. В., Н о р е ц Т. А. и др.
Изыскание препаратов, способствующих выведению некоторых радиоактивных
изотопов из организма.— В кн.: Патогенез, экспериментальная профилактика
и терапия лучевых поражений. М.: Медицина, 1964, с. 275—281.
88. И л ь и н Л. А., А р х а н г е л ь с к а я Г. В., Н о р е ц Т. А., Щ е рб а н ь Э. И. Влияние комплексообразователей на выведение из организма
цинка-65.— Материалы 3-й научно-производств. конф. по радиационной гигиене. Л., 1963, с. 55.
89. И л ь и н Л. А., Б о р и с о в В. П., К е н д ы ш М. М. и др. Результаты испытаний синтетических сорбентов (адсобара и полисурьмина) для
ограничения резорбции радностронция,— Сборник материалов I радиобио236'
логической конференции социалистических стран. Шпиндлерув Млын — Бедржихов, ЧССР, 1974, с. 132.
90. И л Ы1 и Л. А., Б о р и с о в В. П., С к о м о р о х о в а Т. Н., С ел е ц к а я Л. И. О закономерностях экстраполяции с животных на человека
результатов лечебно-профилактического действия препаратов при поражении
радиоактивными веществами.— В кн.: Отдаленные последствия и оценка
риска воздействия радиации. М., 1978, с. 181 — 183.
91. И л ь и н Л. А., И в а н н и к о в А. Т. Радиоактивные вещества
и раны. Метаболизм и декорпорация. М.: Атомиздат, 1979. 255 с.
92. И л ь и н Л. А., Л у к а ш Н. И., Н о р е ц Т. А. Эффективность
диэтилентриаминпентауксусной кислоты при внутреннем заражении церием-144
в абсолютно смертельной дозе.— Радиобиология, 1964, т. 4, № 3, с. 435—439.
93. И л ь и н Л. А., Н о р е ц Т. А., А р х а н г е л ь с к а я Г. В., Щ е рб а п ь Э. И. Влияние комплексообразователей на величину тканевой дозы
излучения в почках при введении радиоактивных веществ внутрь.— Мед.
радиология, 1963, т. 8, № 12, с. 43—47.
94. И л ь и н Л. А., Н о р е ц Т. А., Ш в ы д к о Н. С., И в а н о в Е. В.
Радиоактивные вещества и кожа (метаболизм и дезактивация). М.: Атомиздат, 1972. 302 с.
95. И л ь и н Л. А., П о п о в В. А., 3 а л и к и н Г. А. и др. Обмен и
ускорение выведения америция-241 из организма при ингаляции изотопа,—
Радиобиология, 1975, т. 15, № 2, с. 252—255.
96. К. а б а ч н и к М. И., М е д в е д ь Т. Я., Д я т л о в а Н. М. и др.
Влияние гетероатомов на комплексообразующие свойства фосфорилированных производных полиаминов.— Изв. АН СССР. Серия хим., 1967, № 7,
с. 1501—1506.
97. К а з а р и н о в а Н. Ф., Л а т о ш Н. И., П о с т о в е к и й И. Я.
Исследование комплексонов производных аминокислот.— В сб.: Комплексоны
(синтез, свойства, применение в биологии и медицине). Свердловск: Урал,
фил. АН СССР, 1958, с. 39—52.
98. Ка х и X. А. Изучение эффективности и устойчивости лечебного
действия Са№гЭДТА при свинцовом отравлении.— Гигиена труда и проф.
забол., 1963, № 3, с. 33—37.
99. К а ч А. Ускорение выведения радиоактивного стронция из организма млекопитающих.— В кн.: Метаболизм стронция: Пер. с англ. М.: Атомиздат, 1971, с. 262—280.
100. К а ч А. Первая медицинская помощь при инкорпорации радиоактивных изотопов.— В кн.: Первая медицинская помощь при радиационных авариях: Пер. с немец. М.: Медицина, 1975, с. 155—171.
101. К а ч А. 3., Б о р и Г. И., С е м е н о в Д. И. Влияние цитрата натрия
на поведение тория в организме.— В кн.: Теоретические вопросы минерального обмена. М.: Наука, 1966, с. 32—37.
102. К а ч А. 3., С е м е н о в Д. И., Б о р н Г. И. Исследование зависимости поведения тория в организме от весовой дозы и способа введения.—
Там же, с. 14—26.
103. К а ч А. 3., С е м е н о в Д. И., С т р е л ь ц о в а В. Н., Б о р н Г. И.
Изменение распределения тория в организме путем воздействия на ретикулоэндотелиальную систему.— Там же, с. 27—31.
104. К и р и л л о в С. А., В и с с о н о в Ю. В. Случай поражения радиоактивными изотопами цезия.— Мед. радиология, 1968, т. 13, № 12, с. 20—25.
105. К л о т ц И. Природа некоторых комплексов белков и ионов.—
В кн.: Аминокислоты и белки: Пер. с англ. М.: Изд-во иностр. лит., 1952,.
с. 189—219.
106. К н а й ф л И., Ш м и д А. Новое комплексообразующее вещество в
экспериментальной терапии внутреннего заражения.— Сборник материалов I
радиобиологической конференции социалистических
стран.
Шпиндлеров
Млын-Бедржихов, ЧССР, 1974, с. 148.
107. К о в а л е н к о П. Н., Г е й д е р о в и ч О. И. Определение рН начала
растворения и произведения активностей гидроокиси иттрия.— Химия и хим.
технол. 1962, т. 5, № 1, с. 58—61.
237'
108. К о в а л ь Ю. Ф. Ускорение выведения из организма радиоактивных
изотопов. М.: Атомиздат, 1972. 200 с.
109. К о в а л ь Ю. Ф., К о н д р а ш е в В. М. Ускорение выведения из
организма бария-140.—Радиобиология, 1967, т. 7, № 3, с. 385—386.
110. К о в а л ь Ю. Ф., К о н д р а ш е в В. М. Ускорение выведения из организма Y91, La140, Се141, Р г ш , Nd147, Pm 147 .—Мед. радиология, 1967, т. 12, № 3,
с. 84—85.
111. К о в а л ь Ю. Ф., К о н д р а ш е в В. М. Ускорение выведения из организма цезия-134.— Радиобиология, 1969, т. 9, № 1, с. 94—97.
112. К о т т о н Ф., У и л к и н с о н Дж. Современная неорганическая химия: Пер. с англ. М.: Мир, 1969, ч. I, 224 е.; ч. II, 494 е.; ч. III, 592 с.
113. К о у т е н с к и й Я-, й о н а к о в а М., Э й б л В. К изучению метаболизма марганцевых комплексов аминополикарбоновых кислот.— Гигиена
труда и профзабол. в Чехословакии. Реф. сб., 1967, т. 12, с. 46.
114. К о ш у р н и к о в а Н. А., Л ю б ч а н с к и й Э. Р. Влияние профилактического вдыхания пентацина на отдаленные последствия ингаляции Ри239.—
Мед. радиология, 1969, т. 14, № 8, с. 29—34.
115. К р и в ч е н к о в а Р. С. Изучение действия диэтилдитиокарбампиата
натрия при поражении полонием,—Мед. радиология, 1960, т. 5, № 11, с. 53—56.
116. К р и в ч е н к о в а Р. С. Влияние пентацина и тетоксацина на отложение в организме Ри238.— Сборник рефератов по радиационной медицине. М.:
Медгиз, 1963, т. 6, с. 126—127.
117. К у л е в Л. П. О зависимости между комплексообразующей способностью и антимикробной активностью некоторых органических соединений.—
В сб.: Комплексоны (синтез, свойства, применение в биологии и медицине).
Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1958, с. 58—74.
118. К у л и к о в Н. В., М о л ч а н о в а И. В. Континентальная радиоэкология. М.: Наука, 1975. 184 с.
119. К у п ц о в а В. В., М и к ш е в и ч Н. В., Е г о р о в Ю. В., С е м е н е в Д. И. Определение сравнительной устойчивости комплексов иттрия-91 с
•белками.— В сб.: Комплексообразование и метаболизм радиоактивных изотопов. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1976, с. 3—7.
120. Л е в д и к Т. И., Л ю б ч а н с к и й Э. Р., П е с т е р н и к о в а В. С.
и др. Влияние отсроченной терапии кальций-ДТПА и цинк-ДТПА на отдаленные последствия поражения плутонием-239.— Тезисы Всесоюз. конф. «Отдаленные последствия и оценка риска воздействия радиации». М., 1978,
с. 99—101.
121. Л е в д и к Т. И., О с о в е ц С. В. Роль фагоцитоза и влияние разных
•солей ДТПА на механизм самоочищения легких от 239Ри.—• Мед. радиология,
1980, т. 25, № 10, с. 44—48.
122. Л е в и н а Э. Н. Общая токсикология металлов. Л.; Медицина, 1972.
184 с.
123. Л е к о х м а х е р С. С. Поведение хелатных комплексов цинка, кальция и марганца в организме животных. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1974,
с. 67—71.
124. Л е к о х м а х е р С. С. Поведение хелатных соединений металлов в
.животном организме: Дне. ... канд. биол. наук. Свердловск: Институт экологии
растений и животных УНЦ АН СССР, 1975.
125. Л е к о х м а х е р С. С. Выяснение конкурентной роли цинка в распаде хелатных соединений металлов в животном организме.— В сб.: Комплексообразование и метаболизм радиоактивных изотопов. Свердловск: УНЦ АН
СССР, 1976, с. 46—51.
126. Л е к о х м а х е р С. С., С е м е н о в Д. И. Возможный метод отбора
^комплексонов для ускорения выведения радионуклидов из организма.— Сборник материалов I радиобиологической конференции социалистических стран.
Шпиндлерув Млын-Бедржихов, ЧССР, 1974, с. 177.
127. Л е к о х м а х е р С. С., С у х а ч е в а Е. И. В какой форме выделяются с мочой инкорпорированные хелатные комплексы металлов?— В сб.:
Метаболизм радиоизотопов в животном организме. Свердловск: УНЦ
АН СССР, 1974, с. 64—66.
.238
128. Л е к о х м а х е р С. С., С у х а ч е в а Е. И. Поведение хелатных комплексов нттрия, церия, кадмия в организме животных.— Там же, с. 72—75.
129. Л е о н о в В. А., Д у б и н а Т. Л. Цинк в организме человека и животных. Минск: Наука и техника, 1971. 128 с.
130. Л ю б а ш е в с к и й Н. М., Б е з е л ь В. С., П о п о в Б. В., Б е л о в а М, Н. Роль эндокринного аппарата кальциевого обмена в выведении
цинка комплексоном,—В сб.: Моделирование поведения и токсического действия радионуклидов. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1978, с. 16—22.
131. Л ю б а ш е в с к и й Н. М., О к у н е в а М. К. Исследование участия
эндокринного аппарата кальциевого обмена в метаболизме инкорпорированного иттрия-91.— В сб.: Комплексообразование и метаболизм радиоактивных
изотопов. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1976, с. 125—144.
132. Л ю б ч а н с к и й Э. Р. Применение Ыа3Са-ДТПА (пентацина) для удаления Ри23э из организма крыс при ингаляционном поражении.— Мед. радиология, 1965, т. 10, № 1, с. 45—49.
133. Л ю б ч а н с к и й Э. Р. Применение Ыа 3 Са-ДТПА (пентацина) для
выведения Ри239 из организма крыс при ингаляционном поражении.— В кн.:
Распределение и биологическое действие радиоактивных изотопов. М.: Атомиздат, 1966, с. 471—476.
134. Л ю б ч а н с к и й Э. Р., К о ш у р н и к о в а Н. А. Профилактическое
применение аэрозолей ДТПА у крыс при хронической ингаляции Ри239.— Мед.
радиология, 1968, т. 13, № 10, с. 46—52.
135. Л я р с к и й П. П., П а в л о в с к а я Н. А., М а к е е в а Л. Г. и др.
Поведение тория и продуктов распада и связь его с биополимерами и минеральными веществами тканей при поступлении в организм в виде различных
химических соединений.— Материалы 5-й научно-производ. конф. по радиационной гигиене. Л., 1967, с. 112—113.
136. М а л е н ч е н к о А. Ф., М а м а е в а Г. Г., С п е с и в ц е в а В. Г.,
Ф р е н к е л ь В. X. Радиоизотопы в диагностике поражений почек у больных
диабетом. Минск: Наука и техника, 1974. 136 с.
137. М а л к о в А. М. Блокирование высокомолекулярных соединений железа с помощью фосфатов и других комплексообразователей.— Ж. орган, хим.,
1947, т. 17, № 3, с. 436—442.
138. М а т е Л., Ф а р к а ш Д., В а р г а Л. и др. Усиление выведения из
организма депонированного иттербия с помощью комплексонов,-— Сборник
материалов I радиобиологической конференции социалистических стран. Шпиндлерув Млын-Бедржихов, ЧССР, 1974, с. 198.
139. М е л ь н и к о в а В. Ф. Антидотная терапия мышьяковых интоксикаций (Обзор).— Фармакол. и токсикол., 1947, т. 10, № 6, с. 52—57.
140. М и к ш е в и ч Н. В. Физико-химические особенности поведения микроколичеств иттрия в водных протеинсодержащих растворах: Дис. ... канд.
хим. наук. Свердловск: Ин-т химии УНЦ АН СССР, 1978.
141. М и к ш е в и ч Н. В., Е г о р о в Ю. В., С е м е н о в Д. И., П у з а к о В. Д. Состояние микроколичеств иттрия-91 в водных протеинсодержащих
растворах. Растворы глобулина.—Радиохимия, 1975, т. 17, № 3, с. 458—460.
142. М и к ш е в и ч Н. В., К у п ц о в а В. В., С е м е н о в Д. И. и др. О состоянии микроколичеств иттрия-91 в водных альбумннсодержащих растворах,— Радиохимия, 1974, т. 16, № 4, с. 559—562.
143. М и х а й л о в и ч С. М. Комплесное лечение острой лучевой болезни,
вызванной введением полония.— В сб.: Комплексоны (синтез, свойства, применение в биологии и медицине). Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1958,
с. 133—141.
144. М о с к а л е в Ю. И. Влияние этилендиаминтетрауксусной, сульфосалициловой, ауринтрикарбоновой кислот и ряда других препаратов на распределение радиоактивных церия и иттрия.— Мед. радиология, 1958, т. 3, № 6,
с. 35—40.
145. М о с к а л е в Ю. И. Влияние полифосфатов на распределение Се144.—
Мед. радиология, 1959, т. 4, № 1, с. 65—72.
146. М о с к а л е в Ю. И. Распределение бария-140 в организме животного.—
239'
В кн.: Распределение, биологическое действие и миграция радиоактивных изотопов. М.: Медгиз, 1961, с. 27—40.
147. М о с к а л е в 10. И. Распределение лантана-140 в организме животного.— Там же, с. 40—53.
148. М о с к а л е в Ю. И. Актуальные вопросы распределения и кинетики
выведения радиоактивных изотопов.— В кн.: Diagnosis
and treatment of
radioactive poisoning. Vienna: IAEA, 1963, p. 287—306.
149. М о с к а л е в Ю. И., Б у д к о Л . H. О влиянии комплексообразователей на выведение радиоактивных изотопов стронция, иттрия и церия.— Мед.
радиология, 1958, т. 3, № 5, с. 50—58.
150. М о с к а л е в Ю. И., Б у л д а к о в Л. А. К механизму действия комплексообразователей. Влияние ЭДТА и ГМФ на кровяное давление и дыхание—Сборник рефератов по радиационной медицине. М.: Медгиз, 1962, т. 5,
с. 150—151.
151. М о с к а л е в Ю. И., С е м е н о в Д. И., Б у л д а к о в Л. А. Материалы по применению № 2 ЭДТА -после ингаляционного поступления церия и
иттрия в организм.— Там же, с. 153—154.
152. Н г у е н В а н Х э п . Влияние комплексона СаЫа2ЭДТА на выведение
кобальта у больных с хронической свинцовой интоксикацией.— В кн.: Промышленная токсикология и клиника профессиональных заболеваний химической
этиологии. М.: Медгиз, 1962, с. 295—297.
153. Н ь ю м е н У., Н ь ю м е н М. Минеральный обмен кости: Пер. с
англ. М.: Изд-во иностр. лит., 1961. 270 с.
154. О в ч и н н и к о в Ю. А., И в а н о в В. Т., Ш к р о б А. М. Мембраноактивные комплексоны. М.: Наука, 1974. 463 с.
155. О к о н и ш н и к о в а И. Е. Димеркаптоянтарная кислота — антидот
мышьяка и ртути.'—В кн.: Промышленная токсикология и клиника профессиональных заболеваний химической этиологии. М.: Медгиз, 1962, с. 205—207.
156. О л е н ш л е г е р Л. Первая медицинская помощь при ранениях,
осложненных радиоактивным загрязнением.— В кн.: Первая медицинская помощь при радиационных авариях: Пер. с немец. М.: Медицина, 1975, с. 121 —
135.
157. П а в л о в с к а я Н. А., М а к е е в а Л. Г., О р л я н с к а я Р. Л. Связывание тория с компонентами крови в зависимости от химической природы
вводимого соединения.— Гигиена и санит., 1970, № 2, с. 49—52.
158. П а н т е л е е в а А. П. Взаимодействие радиоактивных и стабильных
элементов щелочной и щелочноземельной групп с белками сыворотки крови:
Автореф. дне. ... канд. биол. наук. Челябинск: Челябинский мед. ин-т, 1974.
159. П е р о в В. С., Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. И. и др. Инга*
ляционная затравка крыс неразделенным раствором осколков урана.—В кн.:
Обмен радиоизотопов в животном организме. Свердловск: Урал, филиал
АН СССР, 1966, с. 41—49.
160. П е т р о в н и н М. Г. О механизме действия и некоторых условиях
эффективного применения унитиола при поражении полонием.— В кн.: Полоний. М.: Медицина, 1964, с. 179—188.
161. П е т р у н ь Н. М., Б а р ч е н к о Л . И. Химические вещества в тканях
и жидкостях организма человека. Киев: Госмедиздат УССР, 1961. 155 с.
162. П е т р у н ь к и н В. Е. Синтез и комплексообразующие свойства дитиолов.— В сб.: Комплексоны (синтез, свойства, применение в биологии и медицине). Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1958, с. 20—30.
163. П л о т н и к о в а Л. А., Б а й с о г о л о в Г. Д. Действие Ш 3 СаДТПА
(пентацина) на выведение Ри239 из организма человека.—Мед. радиология,
1964, т. 9, № 1, с. 49—52.
164. П о д г о р н а я И. В., И в а к и и А. А., К л я ч и н а К. Н. Исследование комплексообразующих свойств 1,3-диаминопропанол-2-тетрауксусной кислоты,—Ж- орган, хим., 1966, т. 36, № 12, с. 2052—2054.
165. П о д г о р н а я И. В., Л а т о ш Н. И., Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. И. Влияние комплексонов (окси- и сульфозамещенных ЭДТА и иминодиуксусной кислоты) на поведение церия-144 в организме,—В сб.: Теоретические вопросы минерального обмена. Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1970,
с. 76—82.
240'
166. П о д г о р н а я И. В., П о с т о в с к и й И. Я. Синтез и свойства диметилендиаминтетрауксусной кислоты и дикарбоксиэтилендиаминтетрауксусной
кислоты,— В сб.: Комплексоны (синтез, свойства, применение в биологии и медицине). Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1958, с. 32—39.
167. П о п о в Б. А. Влияние пентацина на ускорение выведения америция-241 из организма крыс.— Рукопись деп. в ВИНИТИ 30.10.72, № 4887-72.
Деп.
168. П о п о в Б. В., Б е з е л ь В. С. Математическая модель действия
комплексона.— В сб.: Метаболизм радиоизотопов в животном организме.
Свердловск: УНЦ АН СССР, 1974, с. 48—53.
169. П р ш и б и л Р. Комплексоны в химическом анализе: Пер. с чешского.
М.: Изд-во иностр. лит., 1960. 580 с.
170. П у ч к о в а С. М. Роль белков сыворотки крови и тканей в траспортировке и фиксации некоторых радиоактивных элементов: Автореф. дис. ....
канд. мед. наук. Челябинск: Челябинский мед. ин-т, 1969.
171. Р а з б и т н а я Л. М., Б а л а б у х а В. С. Характеристика состояния
радиоактивных изотопов Sr89, Y91, Се144 в крови,—В кн.: Химическая защита
организма от ионизирующих излучений. М.: Атомиздат, 1960, с. 117—125.
172. Р а з б и т н а я Л. М., Б а л а б у х а В. С. Влияние комплексообразователей на характер связи радиоизотопов в крови.— Там же, с. 125—130.
173. Р а з у м о в с к и й Н. О., Т о р ч и н е к а я О. Л. Распределение и
прочность связи Се144 в костной ткани.—Мед. радиология, 1960, т. 5, № 11,
с. 46—49.
174. Р а з у м о в с к и й Н. О., Т о р ч и н с к а я О. Л. Применение тиосульфата для ускорения выведения радиоактивного стронция из организма.—
Сборник рефератов по радиационной медицине. М.: Медгиз, 1962, т. 5,
с. 154—155.
175. Р а з у м о в с к и й Н. О., Т о р ч и и с к а я О. Л. Влияние тетра- и
гексауксусных кислот аминотриазина на отложение иттрия-91 у крыс.— Там
же, с. 161.
176. Р а з у м о в с к и й Н. О., Т о р ч и и с к а я О. Л. Влияние гипокальциемии и подкожного воспалительного очага на уровень радиоактивного
стронция в скелете.— В кн.: Распределение, биологическое действие, ускорение выведения радиоактивных изотопов. М.: Медицина, 1964, с. 329—333.
177. Р а з у м о в с к и й Н. О., Т о р ч и н е к а я О. Л. Влияние комплексообразующих агентов на величину отложения радиоактивного стронция в костях,—Там же, с. 334—337.
178. Р а з у м о в с к и й Н. О., Т о р ч и н с к а я О. Л., Б а л а б у х а В. С.
Характер и прочность связи Y91 в костной ткани.— В кн.: Химическая защита
организма от ионизирующих излучений. М.: Атомиздат, 1960, с. 130—136.
179. Р а з у м о в с к и й Н. О., Т о р ч и н с к а я О. Л., Б а л а б у х а В. С.
Ускорение выведения радиоактивных изотопов иттрия и церия (Y31 и Се144) из
организма крыс при помощи новых комплексонов.— Радиобиология, 1961, т. 1,
№ 4, с. 512—516.
180. Р а з у м о в с к и й Н. О., Т о р ч и н с к а я О. Л., Б а л а б у х а В. С.
Уменьшение отложения в организме Y91 и Се144 при помощи некоторых комплексообразователей.— Биофизика, 1961, т. 6, № 5, с. 610—614.
181. Р а з у м о в с к и й Н. О., Т о р ч и н с к а я О. Л., Б а л а б у х а В. С.,
У ш а к о в а В. Ф. К вопросу рационального применения комплексонов для
ускорения выведения радиоактивных изотопов (Се144).— Радиобиология, 1962,
т. 2, № 5, с. 773—779.
182. Р а з у м о в с к и й Н. О., Т о р ч и н с к а я О. Л., С м о л и н Д. Д.
и др. Применение некоторых тетрациклинов для выведения радиоактивного
стронция из организма.— В кн.: Распределение и биологическое действие радиоактивных изотопов. М.: Атомиздат, 1966, с. 476—482.
183. Р а з у м о в с к и й Н. О., Т о р ч и н с к а я О. Л., Я ш у н с к и й В. Г.
Влияние некоторых комплексонов на- уровень накопления радиоактивных изотопов циркония, ниобия и рутения в организме крыс.— Там же, с. 566—571.
184. Р е с л Вл., С ы к о р а И. Детоксикация шестивалентного хрома при
241'
помощи ЭДТА.— Гигиена труда и профзабол. в Чехословакии. Реф. сб., 1967,
т. 6, с. 67.
185. Р о г а ч е в а С. А. Всасывание церия-144 через кожу крыс и влияние
Каг-ЭДТА на всасывание.— В кн.: Распределение, биологическое действие и
миграция радиоактивных изотопов. М.: Медгиз, 1961, с. 90—93.
186. Р о г о з и н а Э. М., П о п о в Д. П., П о н и к а р о в а Т. М. Изучение
комплексообразования церия с пролином методом ионного обмена.— Радиохимия, 1967, т. 9, № 1, с. 125—127.
187. Р о й т р у б Б. А. К изучению связывания с белками радиоактивного
изотопа кобальта в различных его соединениях.— В кн.: Действие ионизирующего излучения на животный организм. Киев: Медгиз УССР, 1960, с. 405—407.
188. Р у б а н о в с к а я А. А. Влияние циклогександиаминотетрауксусной
кислоты (ЦДТУ) на выведение из организма радиоактивных стронция и кобальта.— В кн.: Материалы по токсикологии радиоактивных веществ. М :
Медгиз, 1960, вып. 2, с. 145—153.
189. Р у б а н о в с к а я А. А. Влияние кальций-динатриевой соли диаминоциклогексантетрауксусной кислоты (Са№ 2 ДЦТУ), кальций-динатриевой соли
этилен диаминотетрауксусной кислоты (CaNa 2 3flTA) и пектина на распределение и выведение из организма Fe59.— Там же, 1962, вып. 3, с. 160—169.
190. Р у б а н о в с к а я А. А. Поливинилпирролидон при поражении некоторыми радиоактивными изотопами.— Там же, с. 170—173.
191. Р у ш о н и к С. И., Ш в ы д к о Н. С., П о п о в Д. К., В о р о жц о в а Л. Н. Распределение и экскреция плутония-239 из организма крыс под
воздействием пентацина и макроколичеств железа с пентацином.— Радиобиология, 1978, т. 18, № 5, с. 719—723.
192. Р я б о в а Э. 3. Распределение радиоактивного цезия (Cs134) по органам и тканям и выведение его из организма.— В кн.: Выведение из организма некоторых радиоактивных веществ. Киев: Госмедиздат, 1959, с. 151 — 184.
193. С а ф р о н о в Е. И. Лучевая болезнь от внутреннего облучения. Л.:
Медицина, 1972. 136 с.
194. С е м е н о в А. И., М о с к а л е в IO. И. Влияние возраста и комплексонов на всасывание кюрия-244 из желудочно-кишечного тракта крыс.—•
Радиобиология, 1975, т. 15, № 5, с. 780—783.
195. С е м е н о в Д. И. Влияние комплексонов на поведение металлов и
излучателей в организме. I. Механизм действия комплексонов.— Сборник работ лаборатории биофизики. Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1957, вып. 9,
с. 4—19.
196. С е м е н о в Д. И. Влияние комплексонов на поведение излучателей
в организме и механизм действия комплексонов.— Бюлл. МОИП, Урал, отд.,
1958, вып. 1, с. 19—31.
197. С е м е н о в Д. И. Применение комплексонов в биологии и медицине.—
В кн.: Комплексоны (синтез, свойства, применение в биологии и медицине).
Свердловск: Урал. фил. АН СССР, 1958, с. 5—11.
198. С е м е н о в Д. И. Влияние ЭДТА на обмен катионов в организме:
Дне. ... канд. биол. наук. Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1958.
199. С е м е н о в Д. И. Влияние комплексонов на минеральный обмен в
организме: Труды Всесоюзной научно-техн. конф. по применению радиоактивных и стабильных изотопов и излучений в народном хозяйстве и науке
(4—12 апр. 1957 г.). Мед. радиология. М.: Изд-во АН СССР, 1960, с. 385—391.
200. С е м е н о в Д. И. Комплексоны и их значение в биохимии.— В кн.:
Биокомплексы и их значение. М.: Колос, 1965, с. 16—29.
201. С е м е н о в Д. И. Снижение резорбции излучателей из желудочнокишечного тракта и применение комплексонов для удаления из организма
резорбированной доли их.— В сб.: Обмен радиоизотопов в животном организме. Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1966, с. 151—158.
202. С е м е н о в Д. И., Б а л а к и н В. М., Л и т в и н е ц Ю. И. и др. Выведение из организма радиоактивных стронция-85, иттрия-91 и церия-144 поликомплексонамн — производными полиэтиленполиамина и иолиэтиленимина.—
В сб.: Органический синтез и биологическая активность. Свердловск: УНЦ
А Н СССР, 1978, с. 87—94.
242'
203. С е м е н о в Д. И., М о с к а л е в Ю. И., Б у л д а к о в Л . А . Поведение
в организме цезия, стронция, иттрия, церия, циркония, ниобия и рутения при
ингаляционном введении их крысам.—В сб.: Обмен радиоизотопов в животном
организме. Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1966, с. 49—87.
204. С е м е н о в Д. И., С у х а ч е в а Е. И., Л е к о х м а х е р С. С. Дозовая зависимость кинетики обмена простой соли и хелата иттрия-91 в организме—Сборник материалов 2-й радиобиологической конф. соц. стран. Варна,
НРБ, 1978, с. 305.
205. С е м е н о в Д. И., С у х а ч е в а Е. И., Л ю б а ш е в с к и й Н. М. и др.
Изучение роли альбумина в распределении иттрия-91 в организме.—В сб.: Моделирование поведения и токсического действия радионуклидов. Свердловск:
УНЦ АН СССР, 1978, с. 35—43.
206. С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. Влияние комплексонов на
поведение металлов и излучателей в организме. II. Этилендиаминтетраацетат.—
Сборник работ лаборатории биофизики. Свердловск: Урал, филиал АН СССР,
1957, вып. 9, с. 20—56.
207. С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. Действие комплексонов на
отложение в тканях и выделение из организма радиоиттрия, радиоцерия и
плутония.— Биохимия, 1958, т. 23, № 1, с. 59—65.
208. С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. О механизмах минерального
обмена и роли биокомплексонов в животном организме.— В кн.: Комплексоны
(синтез, свойства, применение в биологии и медицине). Свердловск: Урал,
филиал АН СССР, 1958, с. 75—88.
209. С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. Сравнение влияния различных комплексонов на поведение радиоизотопов в организме,— Там же,
с. 89—96.
210. С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. Влияние комплексонов на
поведение металлов и излучателей в организме. IV. Сравнение действия различных комплексонов.—Сборник работ лаборатории биофизики. II. Проблемы
биофизики. Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1960, вып. 12, с. 23—33.
211. С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. Закономерности ускорения
выделения металлов из организма при позднем применении комплексонов.—
Тез. докл. на 5-м Международном биохимическом конгрессе. М.: Изд-во АН
СССР, 1961, т. 2, с. 445—446.
212. С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. Основы количественного
метода определения содержания токсических металлов и радиоактивных изотопов в организме.— В кн.: Микроэлементы в сельском хозяйстве и медицине:
Тез. докл. 4-го Всесоюзн. совещ. Киев: Наукова думка, 1962, с. 323.
213. С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. Мобилизация церия-144 и
свинца-210 из тканей организма при позднем применении диэтилентриаминпентаацетата.— Биохимия, 1962, т. 27, № 2, с. 317—321.
214. С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. Доступность металла для
комплексонов и интенсивность его выделения.— В кн.: Теоретические вопросы
минерального обмена. М.: Наука, 1966, с. 64—73.
215. С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. Опыты по эффективности
комплексонов при отравлении организма радиоактивными излучателями.—
В сб.: Проблемы радиотоксикологии. Свердловск: Урал филиал АН СССР,
1967, с. 85—89.
216. С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. О доступности металлов
животного организма для комплексонов.— Тезисы докл. Выездной сессии
научного совета АН СССР, посвященной проблемам бионеорганической химии.
Краснодар, 1976, с. 92.
217. С е м е н о в Н. В. Биохимические компоненты и константы жидких
сред и тканей человека. М.: Медицина, 1971. 152 с.
218. С о х р а н и ч А. Л., Л ю б ч а и с к и й Э. Р. Связь Ри239 с некоторыми
компонентами костной ткани и влияние пентацина на эту связь.— Мед. радиология, 1978, т. 23, № 5, с. 63—64.
219. С у х а ч е в а Е. И. Влияние катионов цинка, марганца и железа на
выделение ЭДТА через почки.— В сб.: Метаболизм радиоизотопов в животном организме. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1974, с. 57—63.
243'
220. С у х а ч е в а Е. И., Л е к о х м а х е р С. С., А р х и п о в а Т. П. Уровень распада комплекса Y-ЭДТА в организме в зависимости от вводимой
дозы.— Там же, с. 43—47.
221. С у х а ч е в а Е. И., Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. И. Влияние
ЭДТА, ДДТА и ДТПА на поведение марганца-54 в организме.—В сб.: Теоретические вопросы минерального обмена. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1970,
с. 62—64.
222. С у х а ч е в а Е. И., Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. И. Влияние весовой дозы носителя на поведение радиоактивных металлов в организме.— В кн.: Комплексообразование и метаболизм радиоактивных изотопов.
Свердловск: УНЦ АН СССР, 1976, с. 82—98.
223. Т е й с и н г е р Я-, П р ж е р о . в с к а я И., Ш е д и в е ц В. и др. Попытка биологического определения активного свинца в организме при экспериментальном отравлении.— Гигиена труда и проф. забол. в Чехословакии. Реф
сб., 1969, т. 14, с. 76.
224. Т е й с и н г е р Я., С р б о в а Я. Диагностический метод мобилизации
свинца в амбулаторной практике.—Там же, 1961, т. 6, с. 69.
225. Т и м о ф е е в а - Р е с о в с к а я Е. А. К вопросу о влиянни ЭД'ГА на
коэффициенты накопления стронция, рутения, церия, кобальта, цинка, и цезия.— В сб.: Комплексоны (синтез, свойства, применение в биологии и медицине). Свердловск, 1958, с. 159—163.
226. Т и м о ф е е в а - Р е с о в с к а я Е. А. Распределение радиоизотопов, по
основным компонентам пресноводных водоемов: Труды Ин-та биологии Урал,
филиала АН СССР. Свердловск. 1963, вып. 30. 76 с.
227. Т о л с т о у х о в а Л. И., О к о н и ш н и к о в а И. Е. Влияние химических веществ типа комплексонов на выведение кобальта, вольфрама и мышьяка в эксперименте.— Труды конф. по радиационной гигиене (6—9 аир.
1959). Л.: Ленинградск. ин-т радиационной гигиены, 1960, с. 164—168.
228. Т о р ч и н с к а я О. Л., Р а з у м о в с к и й Н. О. О возмол<ности
перорального применения комплексонов для удаления из организма редкоземельных элементов (церия-144).— В кн.: Распределение, биологическое действие, ускорение выведения радиоактивных изотопов. М.: Медицина, 1564,
с. 348—355.
229. Т о р ч и н с к а я О. Л., Р а з у м о в с к и й Н. О., М и р о н о в а Е. А.
Эффективность фосфиновых аналогов комплексонов для выведения Y91 н Се144
из организма крыс,—В кн.: Распределение и биологическое действие радиоактивных изотопов. М.: Атомиздат, 1966, с. 488—494.
230. Т о р ч и н с к а я О. Л., Р а з у м о в с к и й Н. О., Я ш у н с к и й В. Г.
и др. Выведение радиоактивного церия из организма под влиянием триэтнлентетрамингексауксусной и тетраэтиленпентамингептауксусной кислот.— Радиобиология, 1963, т. 3, № 2, с. 270—275.
231. Т р е г у б е н к о И. П. Распределение плутония в организме и методы
экспериментального воздействия на темп его выделения: Дис. ... канд. мед.
наук. М.: Ин-т биофизики МЗ СССР, 1955.
232. Т р е г у б е н к о И. П. Влияние этилендиаминтетраацетата на функции почек,—Докл. АН СССР, 1956, т. 110, № 5, с. 874—876.
233. Т р е г у б е н к о И. П. О некоторых закономерностях в поведении
радиоактивных элементов в животном организме.— Бюлл. Урал. отд. МОИП,
1958, вып. 1, с. 3—17.
234. Т р е г у б е н к о И. П. Закономерности резорбции, распределения и
выделения радиоактивных элементов из организма.— Труды Всесоюзн. научно-*
техн. конф. по применению радиоактивных и стабильных изотопов и излучений
в народном хоз-ве и науке (4—12 апр. 1957 г.). Медицинская радиология; М.:
Изд-во АН СССР, 1960, с. 337—344.
235. Т р е г у б е н к о И. П. Закономерности поведения радиоактивных
излучателей в организме.— Сборник работ лаборатории биофизики ин-та биологии Урал, филиала АН СССР. Свердловск, 1960, вып. 13, с. 49—56.
236. Т р е г у б е н к о И. П. Поведение излучателей в организме и методы
ускорения их выделения.— В сб.: Радиоактивные загрязнения биосферы и- меры борьбы с ними. Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1962, с. 69—75.
244'
237. Т р е г у б е н к о И. П. Опыты по влиянию некоторых веществ на
поведение плутония в организме.—В сб.: Обмен радиоизотопов в животном
организме. Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1966, с. 143—146.
238. Т р е г у б е н к о И. П., К а ч А. 3., П а н и Г. Э. Влияние этилендиаминтетраацетата на поведение стронция и редкоземельных элементов в организме.—Там же, с. 131—142.
239. Т р е г у б е н к о И. П., Л е к о х м а х е р С. С., С е м е н о в Д. И.
Устойчивость хелатных комплексов.— Тезисы докл. Выездной сессии научного
совета АН СССР, посвященной проблемам бионеорганической химии. Краснодар, 1976, с. 93.
240. Т р е г у б е н к о И. П., М е н ь ш и к о в а Г. А., П л и ш к и н Ю. М.,
С е м е н о в Д. И. О доступности депонированного в организме радиоцерия-144
для мобилизации комплексоном ДТПА*— Материалы 2-й радиобиологической
конф. социалистических стран. Варна, НРБ, 1978, с. 345—346.
241. Т р е г у б е н к о И. П., М е н ь ш и к о в а Г. А., С е м е н о в Д. И.
Определение содержания стронция-90 в организме по величине выведения комплексоном ДТПА дочернего иттрия-90.— В сб.: Комплексообразование и метаболизм радиоактивных изотопов. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1976, с. 72—77.
. 242. Т р е г у б е н к о И. П., М е н ь ш и к о в а Г. А., С е м е н о в Д. И.
Доступность церия-144 для ДТПА.— В сб.: Моделирование поведения и токсического действия радионуклидов. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1978,
с. 90—96.
243. Т р е г у б е н к о И. П., П о д г о р н а я И. В., П о с т о в с к и й И. Я.,
С е м е н о в Д. И. Ускорение выделения иттрия, церия и свинца из организма
при помощи урамилдиацетата, 1, 2-диаминциклогексантетраацетата и полиэтиленполиамииополиацетата.—Радиобиология, 1962, т. 2, № 2, с. 200—207.
244. Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. И. Влияние комплексонов (производных аминокислот, этилендиаминтетрауксусной кислоты и тиомочевины)
на поведение стронция, иттрия и церия в организме.— В сб.: Комплексоны
(синтез, свойства, применение в биологии и медицине). Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1958, с. 96—102.
245. Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. И. Влияние комплексонов на
поведение металлов и излучателей в организме. III. Фосфаты.— В сб.: Проблемы биофизики. Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1960, с. 5—22.
246. Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. И. О закономерности выделения комплексонами токсических металлов из организма.— В сб.: Микроэлементы в сельском хозяйстве и медицине [Тезисы докл. 4-го Всесоюз. совещ.].
Киев: Наукова думка, 1962, с. 338.
247. Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. И. О логарифмической зависимости величины выделения металлов с мочой под воздействием позднего
применения комплексонов.— Тезисы докл. 1-го Всесоюзн. съезда биохимиков.
Л.: Изд-во АН СССР, 1964, вып. 3, с. 245.
248. Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. И. Влияние фактора времени
и фактора повторности инъекций на эффективность комплексонов.— В кн.:
Теоретические вопросы минерального обмена. М.: Наука, 1966, с. 74—83.
249. Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. И. Комбинированное воздействие комплексообразующих веществ и диуретиков на поведение излучателей
в организме.— В сб.: Обмен радиоизотопов в животном организме. Свердловск: Урал, филиал АН СССР, 1966, с. 147—149.
250. Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. И., М е н ь ш и к о в а Г. А.,
Б е л о в а М. Н. Попытка определения максимально возможной величины выделения иттрия-91 из организма комплексонами ЭДТА и ДТПА.— В сб.: Теоретические вопросы минерального обмена. Свердловск: Урал, филиал АН
СССР, 1970, с. 95—104.
251. Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. П., С у х а ч е в а Е. И. и др.
Доступность отложившегося в тканях организма нттрия-91 для ДТПА,—
Там же, с. 87—95.
252. Т р е г у б е н к о И. П., С е м е н о в Д. П., С у х а ч е в а Е. И. и др.
Доступность радиоцерня для выведения из организма диэтиленгрнаминпента245'
уксусной кислотой. Соотношение между выводимым количеством и содержанием в организме.— Там же, с. 81—87.
253. Т р е г у б е н к о И. П., С у х а ч е в а Е. И , Б е л о в а М. Н. и др.
Влияние ЭДТА, ЦГТА и ДТПА на поведение кадмия-115 в организме.— Там
же, с. 65—68.
254. Т р е г у б е н к о И. П., Я ш у н е к и й В. Г., С е м е н о в Д. И. Ускорение выделения иттрия, церия и свинца из организма при помощи этилендиаминтетрауксусной, диэтилентриаминпентауксусной кислот и диаминодиэтилового эфира тетрауксусной кислоты.—Биохимия, 1961, т. 26, № 1, с. 177—187.
255. У и л ь я м е Д. Металлы жизни: Пер. с англ. М.: Мир, 1975. 236 с.
256. У э б б Л. Ингибиторы ферментов и метаболизма: Пер. с англ. М.:
Мир, 1966. 862 с.
257. Ф и л и п о в а Я., С р б о в а Я. Кальцнй-двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТАКАЛ-Спофа) в терапии отравления таллием и висмутом,— Гигиена труда и профзабол. в Чехословакии. Реф. сб.,
1961, т. 5, с. 61.
258. Ф р а д к и н Г. Е. К вопросу о механизмах процессов накопления в
организме и выделения из него радиоактивных изотопов щелочноземельных,
редкоземельных и тяжелых элементов.— Мед. радиология, 1957, т. 2, № 2,
с. 13—18.
259. Ф р а д к и н Г. Е., У ш а к о в а В. Ф. Анализ эффективности комплексообразователей, ускоряющих выведение радиоактивных изотопов из организма.— В кн.: Химическая защита организма от ионизирующих излучений.
М.: Атомиздат, 1960, с. 136—151.
260. Х а л т у р и н Г. В., Д е м и н а Г. А., Р у д о м и н о М. В., Д я т л о в а Н. М. Влияние фосфорорганических комплексонов на ускорение выведения 239Ри из организма крыс.— Радиобиология, 1981, т. 21, № 2, с. 302—305.
261. Х о м у т о в с к и й О. А. Распределение радиоактивного стронция
(Sr 89 ) по органам и тканям и выведение его из организма.— В кн.: Выведение
из организма некоторых радиоактивных веществ. Киев: Г'осмедиздат, 1959,
с. 73—116.
262. Х о м у т о в с к и й О. А. Распределение радиоактивного кальция (Са45)
по органам и тканям и выведение его из организма.— Там же, с. 117—150.
263. Ц а р а п к и н Л. С., Ю к о в а Г. С. Влияние ЭДТА на частоту хромосомных аберраций у облученных проростков гороха.— В сб.: Межвузовская
конференция по экспериментальной генетике. Л.: Изд-во ЛГУ, 1961, с. 181.
264. Ц е в е л е в а И. А. Содержание плутония в белковых фракциях трубчатых костей крыс.— Биохимия, 1960, т. 25, № 4, с. 636—639.
265. Ч е в а р и М. Изучение возможности декорпорации урана при остром
урановом отравлении.— Материалы 1-й радиобиол. конф. социалистических
стран. Шпиндлерув Млын-Бедржихов, ЧССР, 1974, с. 367.
266. Ч е в а р и С., Л и х н е р Д. Комплексообразование естественного урана в крови.— Мед. радиология, 1968, т. 13, № 8, с. 53—57.
267. Ч е в а р и С., Л и х н е р Д. Исследование взаимодействия урана с
некоторыми биокомплексонами.—Мед. радиология, 1969, т. 14, № 7, с. 28—34.
268. Ш в а р ц е н б а х Г. Комплексометрическое титрование.— В кн.: Комплексометрия. Теоретические основы и практическое применение: Пер. с немец.
М.: Госхимиздат, 1958, 153 с.
269. Ш в ы д к о И. С. Кинетика обмена Ри239 в печени.— Мед. радиология, 1974, т. 19, № 10, с. 71—72.
270. Ш в ы д к о Н. С., И в а н о в а И. П., Р у ш о н и к С. И. и др. Влияние железа на кинетику связывания плутония компонентами крови и отложения его в тканях организма крыс,—Радиобиология, 1978, т 18, № 2,
с. 230—235.
271. Ш в ы д к о И. С., И л ь и н Л. А., Н о р е ц Т. А., А н т о н о в а В. А.
Взаимодействие Мо99 с биокомпонентами кожи.— Мед. радиология, 1970,
т. 15, № 2. с. 58—64.
272. Ш в ы д к о Н. С., И л ь и н Л. А., Н о р е ц Т. А., А н т о н о в а В. А.
Связывание радиоактивных изотопов различными биохимическими компонентами кожи —Мед. радиология, 1970, т. 15, № 6, с. 67—71.
246'
273. Ш в ы д к о Н. С., И л ь и н Л. А., Н о р е ц Т. А., А н т о н о в а В. А.
К вопросу о механизмах связывания Те132 отдельными биокомпонентами кожи.— Гигиена и санит., 1972, № 9, с . 42—45.
274. Ш в ы д к о Н. С., П о п о в Д. К., И л ь и н Л. А. Роль крови в транспорте некоторых осколочных радиоизотопов.— Мед. радиология, 1973, т. 18,
№ 3, с. 65—66.
275. Ш и ф е р д е к к е р X. Определение лучевой нагрузки на организм
человека при инкорпорации радиоактивных изотопов.— В кн.: Первая медицинская помощь при радиоактивных авариях: Пер. с немец. М.: Медицина,
1975, с. 136—154.
276. Ш т р а у б Ф. Б. Биохимия: Пер. с венгр. Будапешт: Изд-во АН
Венгрии, 1963. 716 с.
277. Э й б л В., й о н а к о в а М., К о у т е и с к и й Я. и др. К вопросу о
действии дибензилэтилендиаминовой соли Са-ЭДТА.— Гиг. труда и проф. забол в Чехословакии. Реф. сб., 1967, т. 11, с. 52.
278. Э й б л В., С и к о р а И., М е р т л Ф. Действие Са-ЭДТА и Са-ДТПА
при отравлении кадмием.— Там же, с. 46.
279. Э й б л В., С и к о р а И., М е р т л Ф. К прохождению цинка, кадмия, ртути и хелатов этих металлов через плацентарный барьер.— Там же,
с. 47.
280. Э й б л В., С и к о р а И., М е р т л Ф. К вопросу о влиянии хелатообразующих веществ на выделение и поведение ртути при остром отравлении
ртутью.— Там же, с. 47.
281. Э й б л В., С и к о р а И, М е р т л Ф. Влияние кальциевых комплексов
некоторых аминополикарбоновых кислот на выделение и поведение ртути при
отравлении ртутью.— Там же, 1971, т. 16, с. 61.
282. Я Ц и м и р с к и й К. Б., Б р а т у ш к о Ю. И., Б у д а р и н Л. И. и др.
Биологические аспекты координационной химии. Киев: Наумова думка, 1979.
267 с.
283. Я ц и м и р с к и й К- Б., В а с и л ь е в В. П. Константы нестойкости
комплексных соединений. М.: Изд-во АН СССР, 1959. 206 с.
284. Я ш у н с к и й В. Г. Комплексоны и их применение.— Мед. пром-сть
СССР, 1959, № 3, с. 28—35.
285. Я ш у н е к и й В. Г., Щ у к и н а М. Н., С е м е н о в Д. И., Т р е г у б е н к о И. П. Диэтилентриаминпентауксусная кислота — эффективный антидот ряда радиоактивных изотопов.— Тезисы докл. научной конф. по вопросам
профилактики и лечения лучевой болезни. Л., 1960, с. 38.
286. A c k e r m a n n Н., S c w a r z e n b a c h G. Komplexone XXII. Die
Kinetik der Komplexbildung: Der Austausch des Y - 4 zwischen Cd+ 2 und
2
Cu+ .—Helv. chim. acta, 1952, v. 35, f. 2, p. 485—497.
287. A d a m M., D e y l Z., R o s m u s J. Interaction of collagen with
V
metals in vivo.— Rozpravy Ceskoslovenske Akademie VED, Rada Matematickych
A Prirodnich VED, 1970, v. 80, N 9, 103 p. (Acadernia Praha).
288. A e b e h a r d t A., N i z z a P., R e m у J., B o i l l e a u G. Etude
comparee du metabolisme du cerium-144 en fonction de son etat physico-chimique chez le rat.—Int. j. radiat. biol., 1962, v. 5, N 3, p. 217—246.
289. A l b a h a r y C. Introduction to the general discussion.—In: Iron
metabolism. Berlin, Gottingen, Heidelberg: J. Springer, 1964, p. 580—587.
290. A l b a h a r y C., T r u h a u t R., B o u d e n e C. Impregnation plombique; epreuve de plomburie provoquee par aerosol de versenate de calcium
disodique. Possibilite d'une prophylaxie. A propos d'une enquete dans
une entreprise d'accumulateurs.— Arch. mal. prof., 1958, v. 19, N 5, p. 485—
487.
291. A l b e r t A. Quantitative studies of the avidity of naturally occurring
substances for trace metals. I. Amino acids having only two
ionizing
groups.—Biochem. j., 1950, v. 47, p. 531—538.
292. A l b e r t A. Design of chelating agents for selected biological activity.—Fed. Proc., 1961, v. 20, N 3, part 2, Suppl. N 10, p. 137—147.
293. A l b e r t A. The variety of effects of chelating agents on organisms.—Austral. j. sci., 1967, v. 30, N 1, p. 1—7.
247'
294. A l b e r t A., G l e d h i l l W. S. The choice of a chelating agent tor
inactivating trace metals. 1. A survey of commercially available chelating
agents.— Biochem. j., 1947, v. 41, N 4, p. 529—533.
295. A l b e r t A., M a g r a t h D. The choise of a chelating agent for
inactivating trace metals. 2. Derivatives of oxine (8-hydroxyquinoline).— Biochem. j., 1947, v. 41, N 4, p. 534—545.
296. A1 t e n s t e t t e r F., B o h n e F., C a t s c h A. Dekorporation von
Radionukliden (Einfluss der isotopischen Verdiinnung auf die Effectivitat von
DTPA).— Strahlentherapie, 1966, Bd 131, H. 3, S. 361—370.
297. A n d e r e g g G., E p l a t t e n i e r F., S c h w a r z e n b a c h Q.
Hydroxamatkomplexe III. Eisen (IIl)-Austausch zwischen Sideraminen und
Komplexonen. Diskussion der Bildungskonstanten der Hydroxamatkomplexe —
Helv. chim. acta, 1963, v. 46, f. 4, p. 1409—1422.
298. A n d e r s o n J. J. B , B a l k M. W., C r a c k e l W. С. a. o. Effects
of calcitonin on 85 Sr whole body retention in the dog.—Nature (New Biology),
1971, v. 232, N 29, p. 93—94.
299. A n d e r s o n
H. F., S h e e h a n W. E., M a n n J, R„ В i s t1 i n e R. W. Evaluation of accidental personnel exposure to plutoniuin-238:
whole body counting and bioassay results.—Health Phys., 1970, v. 18, N 6,
p. 631—639.
300. A n g h i l e r i L. J. Fate of intravenously injected iron compounds:
ferric-fructose complex, iron-EDTA, ferric hydroxide and iron-albumin labeled
with 59 Fe — Biochem. pharm., 1967, v. 16, N 10, p. 2033—2036.
301. A p o s h i a n H. V. Penicillamine and its analogues: metabolic properties and oral activities against the lethal effects of mercuric chloride.—
In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia— Montreal: Lippincott, 1960,
p. 290—295.
302. A r o n s o n A. L., H a m m o n d P. B. Effect of two chelating agents
on the distribution and excretion of lead.— J. pharm. exp. ther., 1964, v. 146,
N 2, p. 241—251.
303. A r o n s o n A. L., H a m m o n d P. В., S t r a u f u s s A. C. Studies
with calcium ethylenediaminetetraacetate in calves; toxicity and use in bovine
lead poisoning.— Toxicol, appl. Pharmacol., 1968, v. 12, p. 337—349.
304. A r o n s o n A. L., R o g e r s o n К. M. Effete of calcium and chromium chelates of ethylenediaminetetraacetate on intestinal permeability and
collagen metabolism in the rat.— Toxicol, appl. Pharmacol., 1972, v. 21, N 4,
p. 440—453.
305. A u b J. C., F a i r h a 11 L. Т., M i n о t A. S„ R e z n i к о f f P. Lead
poisoning.—Medicine, 1925, v. 4, p. 1—250.
306. A u t h U. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner.
XIII. Mitteilung: Einfluss von Ca-DTPA auf die Zn-Konzentration der Organe.—Strahlentherapie, 1973, Bd 146, H. 4, S. 490—497.
307. В a i r W. J., T o m b r o p o u l o s E. G., P a r k J. F. Distribution
and removal of transuranic elements and cerium deposited by the inhalation
route.— In: Diagnosis and Treatment of Radioactive Poisoning. Vienna: IAEA,
1963, p. 319—338.
308. В a 11 о u J. E. Removal of deposited plutonium by triethylenetetraminehexaacetic acid.—Nature, 1962, v. 193, N 4822, p. 1303—1304.
309. B a l l o u J. E. Preliminary evaluation of several chelating agents
for plutonium removal.—Health Phys., 1962, v. 8, N 6, p. 731—734.
310. B a l l o u J. E„ D a g l e G. E., M c D o n a l d
К. E„ B u s c h b o m R. L. Influence of inhaled Ca-DTPA on the long-term effects of inhaled
Pu nitrate —Health Phys., 1977, v. 32, N 6, p. 479—487.
311. B a l l o u J. E., H e s s J. O. Biliary plutonium excretion in the rat.—
Health Phys., 1972, v. 22, N 4, p. 369—372.
312. B a l l o u J. E., P a l o t a y J. L. Oral therapy for deposited plutonium.—Health Phys., 1966, v. 12, N 7, p. 895—899.
313. B a l l o u J. E„ P r i c e K. R., G i e s R. A., D o c t o r P. G. The
influence of DTPA on the biological availability of transuranics.— Health
Phys., 1978, v. 34, N 5, p. 445—450.
248'
314. B a n n e r m a n R. M., C a l l e n d e r S. Т., W i l l i a m s D. L. Effect of desferrioxamine and D. T. P. A. in iron overload.— Brit. med. j., 1962,
N 12, p. 1573—1577.
315. B a t e s G. W., B i l l u p s C„ S a l t m a n P. The kinetics and mechanism of iron (111) exchange between chelates and transferrin. I. The complexes of citrate and nitrilotriacetic acid.— J. biol. chem., 1967, v. 242, N 12,
p. 2810—2815.
316. B a t e s G. W., B i l l u p s C., S a l t m a n P. The kinetics and mechanism of iron (III) exchange between chelates and transferrin. II. The presentation and removal with ethylenediaminetetraacetate.— J. biol. chem., 1967,
v. 242, N 12, p. 2816—2821.
317. B a t e s Т. H., S m i t h H. Influence of sodium salicylate on radioactive strontium retention in rat and mouse.—Nature, 1966, v. 209, N 5025,
p. 824—825.
318. B a t s c h J., G e i s l e r J., S z o t Z. Removal of strontium-85 from
rat by kryptofix-222.— Nukleonika, 1978, v. 23, N 3, p. 305—310.
319. B a u d o t Ph., J a c q u e M., R o b i n M. Effect of a diazapolyoxa—
inacrobicyclic complexing agent on the urinary elimination of lead in leadpoisoned rats.— Toxicol, appl. pharmacol., 1977, v. 41, N 1, p. 113—118.
320. B a x t e r D. W., R o s e n t h a l M. W., L i n d e n b a u m A. Decorporation of monomeric Plutonium from the dog by Glucan and/or DTPA.—
Rad. res., 1973, v. 55, p. 144—152.
321. B a x t e r D. W., S u l l i v a n M. F. Gastrointestinal absorption and
retention of plutonium chelates.—Health Phys., 1972, v. 22, N 6, p. 785—786.
322. B e a c h S. A., D o l p h i n G. W. Determination of plutonium body
burdens from measurements of daily urine excretion.— In: Assessment of Radioactivity in Man, v. 2. Vienna: IAEA, 1964, p. 603—615.
323. B e a c h S. A., D o l p h i n G. W„ D u n c a n K. P., D u n s t e r H. J.
A basis for routine sampling of workers exposed to plutonium-239.— Health
Phys., 1966, v. 12, p. 1671—1682.
324. B e l k n a p E. L. EDTA in the treatment of lead poisoning.— Industr. med. surgery, 1952, v. 21, N 6, p. 305—306.
325. B e l k n a p E. L., P e r r y M. C. Treatment of inorganic lead poisoning with edathamil calcium—disodium.— Arch, industr. hyd. occup. med.,
1954, v. 10, p. 530.
326. B e n о M. The fetal utpake
of
cerium-144 — praseodimium-144
alter injection of its chelates to pregnant rat.— Health Phys., 1973, v. 25,
N 6, p. 575—580.
327. В e r s i n T h. Zur Kenntnis der pharmakologischen Eigenschaften
eines neuen Calciumpraparates.— Schweiz. med. Wschr., 1953, Bd 83, H. 26,
S. 608.
328. B e r s i n Th. Exchange adsorption in man.— In: Ion exchangers in
organic and biochemistry. N. Y.: Interscience publishers, inc. 1957, p. 486—
501.
329. B e r s i n Th. Prophylaxe und Therapie der larvierten Bleivergiftungen durch bleihaltige Kraftstoff — Abgase.— Zs. Aerosol-Forschg. Ther., 1958,
Bd 7, H. 2, S. 176—182.
330. B e r s i n Th., M f l l l e r A., S c h w a r z H. Zur pharmakologischen
Wirkung einiger anorganisch-organischer Komplexverbindungen.— Arch, biochem. biophys., 1957, v. 69, p. 507.
331. B e s s m a n S. P., R u b i n M., L e i k i n S. The treatment of lead
encephalopathy — a method for the removal of lead during the acute stage.—
Pediatries, 1954, v. 14, N 3, p. 201—208.
332. B h a t t a c h a r y y a M. H., L i n d e n b a u m A. Association of plutonium with isolated liver parenchymal cells following injection of monomeric
plutonium into mice.—Rad. res., 1976, v. 66, N 3, p. 552—565.
333. B h a t t a c h a r y y a M. H., P e t e r s o n D. P., L i n d e n b a u m A.
Action of DTPA on hepatic plutonium. II. DTPA-induced removal of monomeric plutonium from mouse liver parenchymal cells.— Rad. res., 1978, v. 76,
N 1, p. 180—186.
17 Заказ 89
249
334. B i c k e l H., K e b e r l e H., V i s c h e r E. Stoffwechselprodukte von
Mikroorganismen. 43 Mitteilung. Zur Kenntnis von Desferrioxamin В.—Helv.
chim. acta, 1963, v. 46, N 4, p. 1385—1389.
335. Bioassay of nitrilotriacetic acid (NTA) and nitrilotriacetic acid, trisodium salt, monohydrate (Na 3 NTA-H 2 0) for possible cancerogenicity. DHEW
Publication No (NIH) 77-806.
336. Bioassay of trisodium ethylenediaminetetraacetate trihydrate for possible cancerogenicity. DHEW Publication No (NIH) 77-811.
337. B l a n k M. L., C r e s s E. A., B y r d B. L., W a s h b u r n L e e C„
S n y d e r F r e d . Liposomal encapsulated Zn-DTPA for removing intracellular
169
Yb.— Health Phys., 1980, v. 39, N 6, p. 913—920.
338. B o e c k e r В. В., M u g g e n b u r g
B. A., M c C l e l l a n R. O.
a. o. Removal of 144Ce in fused clay particles from the beagle dog lung by
bronchopulmonary lavage.—Health Phys., 1974, v. 26, N 6, p. 505—517.
339. B o h m e P., C a t s c h A. Vergleichende Untersucnungen iiber die
Dekorporationseffektivitat von D — Penicillamin, Penicillosaure und Penillosaure.— Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 1967, Bd 17, H. 1, S. 19—22.
340. В о h n e F. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner. XIl Mitteilung: Wirking auf die DNS-Synthese in Kryptenzellen des
Rattendarms.— Strahlentherapie, 1972, Bd 143, H. 1, S. 106—112.
341. B o h n e F., H a r m u t h - H o e n e A.-E., K i i r z i n g e r K., H a v l i c e k F. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner. 5.Mitteilung:
Der physiologische Verdiinnungsraum des ADTA und DTPA.— Strahlentherapie, 1968, Bd 136, H. 5, S. 609—616.
342. B o h n e F., H a r m u t h - H o e n e A.-E., W e b e r К. M. Vergleichende Untersuchungen iiber die Wirksamkeit von Chelatbildnern bei der
experimentellen Eisenspeicherkrankheit der Ratte.— Arch. Pharinak.
exp.
Path., 1967, Bd 257, S. 409—419.
343. B o h n e F., L e s s m a n n J. Die Wirkung von Desferrioxamin В
und 2-(|3-Aminoathoxy) cyclohexylamintetraacetat bei der experimentellen
Eisenspeicherkrankheit der Ratte und bei der primaren Hamochromatose des
Menschen.—Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 1969, Bd 19, S. 944—947.
344. B o h n e F., N i g r o v i c V., H a r m u t h - H o e n e A . - E . Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner. 2. Mitteilung: Einfluss
von DTPA auf die enterale Resorption von Zink.—Strahlentherapie, 1967,
Bd 134, H. 2, S. 293—295.
345. B o m e r H. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner. XI Mitteilung: Einfluss auf die pranatale Entwicklung bei der Ratte.—Strahlentherapie, 1971, Bd 142, H. 3, S. 349—352.
346. B o m e r H. Modellversuch zur Frage der DTPA-Behandlung von
radioaktiv kontaminierten Verletzungen.— Strahlentherapie,
1972, Bd 143,
H. 6, S. 664—669.
347. В о n a t i F., G e 1 a t i M. Contributo alio studio del metabolismo
dell'acido etilendiaminotetracetico nell'uomo.— Ateneo parmense, 1957, v. 28,
f. 5, p. 692.
348. B o o c o c k G., P o p p l e w e l l D. S. Distribution of plutonium in
serum proteins following intravenous injection into rats.— Nature, 1965,
v. 208, N 5007, p. 282—283.
349. B o o c o c k G., P o p p l e w e l l
D. S. In vitro distribution of,
americium in human blood serum proteins.—Nature, 1966, v. 210, N 5042,
p. 1283—1284.
350. B o t t s J., C h a s h i n A., S c h m i d t L. Computation of metal
binding in bi-metal — bi-chelate systems.— Biochemistry, 1966, v. 5, N 4,
p. 1360—1364.
351. B o y l e A. J., C l a r k e N. E„ M o s h e r R. E„ M c C a n n D. S.
Chelation therapy in circulatory and sclerosing diseases.—Fed. Proc., 1961,
v. 20, N 3, part 2, Suppl. N 10, p. 243—252.
352. B r i c k I. В., R a t h С. E. Evaluation of trisodhim calcium diethylene-triamine penta-acetate in hemochromatosis and transfusion hemosi250'
derosis.— In: Iron metabolism. Berlin, Gottingen, Heidelberg: J. Springer,
1964, p. 568—579.
353. В r i e g e r H. The use of chelating agents in occupational medicine.— In: Metal-Bilding in Medicine. Philadelphia — Montreal: Lippincott,
I960, p. 200—204.
354. B r i n t z i n g e r
H., M u n k e l t
S. Komplexverbindungen
und
Salze der Athylendiamintetraessigsaure.— Zs. anorg. Chem., 1948, Bd 256,
H. 1-3, S. 65—74.
355. B r o c h n e r - M o r t e n s e n
J., G i e s e J., R o s s i n g N. Renal
Inulin
clearance
versus
total
plasma
clearance
of
5I
Cr-EDTA.— Scand.
j.
clin. lab. invest., 1969, v. 23, p. 301—305.
356. B r o z i n s k i M„ S e n g b u s c h R. v., T i m m e r m a n n A. Nierensteinauflosung beim Menschen durch Komplexbildung.— Urol, int., 1960,
v. 10, p. 307—325.
357. B r u c e R. S. Some factors nifluencing the absorption, retention
and elimination of ruthenium.— In: Diagnosis and Threatment of Radioactive
Poisoning. Vienna: IAEA, 1963, p. 207—224.
358. B r i i c k n e r R., H e s s R„ K e b e r l e H. u. a. Tierexperimentelle
pathologische Linsenveranderungen nach langdauernder Verabreichung hoher
Dosen von Desferal.— Helv phisiol pharmacol. acta, 1967, v. 25, p. 62—77.
359. B r u e n g e r
F. W„
Grube
В., A t h e r t o n
D. R„
Stev e n s W. Binding of 241Am by protein from skeletal tissue.— Rad. res.,
1973, v. 55, N 3, p. 513.
360. B r u e n g e r F. W„ G r u b e B. J., A t h e r t o n D. R. a. o. Subcellular distribution of curium in beagle liver.— Rad. res., 1976, v. 66, N 3,
p. 443—452.
361. B r u e n g e r
F. W., S t o v e r
B. J., S t e v e n s
W. 2 3 9 Pu(IV):
its subcellular distribution and association with ferritin in the canine liver.—Health Phys., 1971, v. 21, N 5, p. 679—687.
362.
Bruenger
F. W., S t o v e r
B. J., S t e v e n s W„ A t h e r t o n D. R. Exchange of 239 Pu IV between transferrin and ferritin in vitro.—
Health Phys., 1969, v. 16, N 3, p. 339—340.
363. B r u g s c h H. G. Fatal nephropathy during edathamil therapy in
lead poisoning.—Arch, industr. health, 1959, v. 20, N 4, p. 285—292.
364. B r y k a l s k i
D„ D e p c z y k
D. В. Влияние ЕДТА, BAETA и
ДТРА на задержку Pb 210 .—Med. pracy, 1963, v. 14, N 6, p. 439—447.
365. B r y k a l s k i D., W r o n o w a В. Влияние ЕДТА при его введении
внутрь на всасывание и выделение свинца, вводимого тем же путем.—
Med. pracy, 1963, v. 14, N 4, p. 313—320.
366. B u i m a n R. A., C r a w l e y F. E. H„ G e d e n D. A. Mixed
ligand chelation therapy.—Nature, 1979, v. 281, N 5730, p. 406.
367. В u 1 m a n R. A., G r i f f i n R. J. Investigations into techniques
for removing intracellular plutonium. II. Complexing agents bound to macromolecules.—Health Phys., 1981, v. 40, N 2, p. 228—231.
368. B u l m a n R. A., G r i f f i n R. J., R u s s e l A. T. An examination
of some complexing agents for ability to remove intracellular
deposited
plutonium.—Health Phys., 1979, v. 37, N 6, p. 729—734.
369. С a l d e r S. E., M a y s С h. W., T a y l o r G. N.. В r a m m e r T h.
Zn-DTPA safety in the mouse fetus.—Health Phys., 1979, v. 36, N 4.
370. С a l d e r S. E„ T a y l o r G. N„ L l o y d R. D. a. o. Zn-DTPA
administered by slow-release implant.—Health Phys., 1978, v. 35, N 6,
p. 785—790.
371. C a r d i n a l e A., D e S i m o n e G. F. The use of
sulphydryl
containing drugs and chelating agents to reduce renale irradiation during
i03
H g chlormerodrin scintigraphy — J . nucl. biol. med., 1968, v. 12, N 3.
372. С a г p у S. Inhibition de l'anhydrase carbonique erythrocytaire bovine В par differents agents chelateurs a pH 7,4,— Biochim. biophys. acta,
1968, v. 151, p. 245—259.
373. С a r t w r i g h t G. E„
H o d g e s R. E„
G u b l e r C. J. -a. o.
17*
251
Studies on copper metabolism XIII. Hepatolenticular degeneration.— J. clin.
invest., 1954, v. 33, N 11, p. 1487.
374. С a s t e 11 i n о N.. A ' l o j S. Azione del CaNa ? EDTA sulla cinetica della distribuzione ed escrezione dell'acetato di piombo (Pb 2, °) nel
ratto — Folia med., 1964, v. 47, f. 4, p. 381—403.
375. C a t s c h A. Ober das Verhalten von Metallen im Organismus
unter besonderer Berticksichtigung der Radionuclide.— Naturwiss.,
1956,
Bd 43, H. 11, S. 242—246.
376. C a t s c h A. Die Wirkung von Calcium- und Cer-diaminazyklohexantetraessigsaurem Natrium auf die Verteilung von Radiocer im Organismus der Ratte.—Naturwiss., 1956, Bd 43, H. 22, S. 520—521.
377. C a t s c h A. Der Einfiuss von Kondensierten Phosphaten und Zitrat auf das Verhalten von Radiostrontium im Organismus der Ratte.— Naturwiss., 1957, Bd 44, H. 4, S. 94.
378. C a t s c h A. Ober die Inkorporation radioaktiver Isotope und ihre
therapeutische Beeinflussbarkeit.— Therapeutische Umschau, 1957, Bd 14
H. 7, S. 197—203.
379. C a t s c h A. Die Wirking einiger Chelatbildner auf die akute Toxicitat von Uranylnitrat.—Klin. Wschr., 1959, Bd 37, H. 12, S. 657—660.
380. C a t s c h A. Neuere Ergebnisse bei der Dekorporation von Radionukliden.—Hamburger Arzteblatt, 1961, Bd 15, S. 4.
381. C a t s c h A. Die Dekorporation von Radionukliden.— Kerntechnik,
1961, Bd 3, H. 3, S. 97—102.
382. C a t s c h A. Die Dekorporation von Radionukliden (Untersuchungen an Radiocer und Diathylentriaminpentaessigsaure).— Strahlentherapie,
1961, Bd 114, H. 4, S. 561—572.
383. C a t s c h A. Therapeutische Moglichkeiten bei Inkorporation von
Radioisotopen.— In: Kiinstliche radioaktive Isotope in Physiologie, Diagnostic und Therapie. Berlin: Springer-Verlag, 1961, S. 405—416.
384. C a t s c h A. Untersuchungen iiber die Dekorporation von Radiostrontium durch Chelatbildner —Int. j. radiat. biol., 1961, v. 4, N 1, S. 75—83:
385. C a t s c h A. Radioactive metal mobilization. Fed.
Proc.,
1961,
v. 20, N 3, part 2, Suppl. 10, p. 206—219<
386. C a t s c h A. Dekorporation von Radionukliden durch veresterte
Polyaminopolycarbonsauren.— Int. j. appl. radiat. isotopes, 1961, v. 11,
p. 131—138.
387. C a t s c h A. Der Einfiuss von Chelatbildnern auf das Verhalten von
Blei
im Organismus.— Arzneim.-Forsch.
(Drug
Res.),
1962, Bd
12,
S. 924—930.
388. C a t s c h A. Principles and trends in therapeutic removal of internally deposited radionuclides.— Health Phys., 1962, v. 8, N 6, p. 725—730.
389. C a t s c h A. Untersuchungen iiber die Dekorporation von Radiostrontium.- Atomkernenergie, 1962, Bd 7, H. 2, S. 65—70.
390. C a t s c h
A. Dekorporierung radioaktiver Stoffe.— Strahlenschutz
in Forschung und Praxis, 1962, v. 3, S. 183—192.
391. C a t s c h A. Toxicology: radioaktive metals.—Ann. Rev. Pharm.,
1963, v. 3, p. 243—266.
392. C a t s c h A. Retention in the skeleton of radiostrontium as influenced by tetracycline.—Nature, 1963, v. 197, N 4864, p. 302.
393. C a t s c h A. Zur Toxikologie der Diathylentriaminpentaessigsaure.—
Arch. exp. Path. Pharm., 1964, Bd 246, S. 316—329.
394. C a t s c h A. Dekorporation von Metallionen durch Komplexbildner.—
Essays in Coordination Chem., 1964, Exper. Suppl. IX, S. 210—221.
395. C a t s c h A. Radioactive metal mobilization in medicine.— Springfield-Illinois, USA: Ch. C. Thomas, 1964. 170 p.
396. C a t s c h
A. Medikamente gegen Vergiftungen mit radioaktiven
Substanzen.—Nukleonik, 1966, Bd 8, H. 1, S. 56—59.
397. C a t s c h A. Biologie der Radionuklide.—In: Handbuch der Medizinischer Radiologie. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, 1966.
S. 372—437.
252'
398. C a t s c h A. Experimenteller Beitrag zur Frage der Bleidekorporation durch chelatbildner.— Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 1967, Bd 17,
S. 493—495.
399. C a t s c h A. Dekorporierung radioaktiver und stabiler Metallionen.
Therapeutischer Grundlagen. Miinchen: K. Thiemig, 1968, 176 p.
400. C a t s c h A.
Probleme der Chelat-Therapie.— Naturwiss.,
1968,
Bd 55, H. 10, S. 473-477.
401. C a t s c h A. Chelating agents.— Fundam.
Biochem.
Pharmacol.,
1970, p. 411—415.
402. C a t s c h A. Removal of transuranic elements by chelating agents.
Facts, open questions and prospects.— In: Diagnosis and treatment of incorporated radionuclides. Vienna: IAEA, 1976, p. 295—305.
403. C a t s c h A., H a r m u t h - H o e n e A.-E.
New developments in
metal antidotal properties of chelating agents.— Biochem. pharm., 1975, v. 24,
p. 1557—1562.
404. C a t s c h A.,
Harmuth-Hoene
A.-E.,
H a v l i c e k F.,
С a г p у S. Interaction between chelates and endogenous zinc.— In: Diagnosis and treatment of deposited Radionuclides. Richland, Wash.
USA;
Excerpta Med. Found., 1968, p. 413—418.
405. C a t s c h A., I m m e l - T e l l e r H., S c h i n d e w o l f - J o r d a n D.
Die Verteilung von Radiocer in den Leberzellen und ihre Beeinflussung durch
Diathylentriaminpentaessigsaure.—Zs. Naturf., 1961, Bd 16b, H. 3, S. 181—185.
406. C a t s c h А., К i e f e r H. Die Beeinflussung der Resorption von
Radiocer
aus einem intramuskularen Depot durch
Diathylentriaminpentaessigsaure.— Experientia, 1961, v. 17, f. 1, p. 22.
407. C a t s c h A., L ё D. Kh. Untersuchungen iiber therapeutische Moglichkeiten bei Vergiftungen mit radioaktiven Spaltprodukten 1. Mitteilung:
Der Einfluss von Chelatbildnern auf das Verhalten von Radiocer im Saugetierorganismus —Strahlentherapie, 1957, Bd 104, H. 4, S. 494—506.
408. C a t s c h A., L e D. Kh. Removal of internally deposited radiocerium by the use of chelating agents.— Nature, 1957, v. 180, N 4586, p. 609.
409. C a t s c h A., L ё D. К h. Untersuchungen iiber therapeutische Moglichkeiten bei Vergiftungen mit radioaktiven Spaltprodukten 3. Mitteilung:
Die Beeinflussung der Ausscheidung von Radiocer durch spat einsetzende
Verabreichung von Diathylentriaminpentaessigsaure.—Strahlentherapie, 1958,
Bd 107, H. 2, S. . 298—308.
410. C a t s c h A., L e D. Kh. Removal of Co60 and Zn65 from the mammalian body.—Experientia, 1965, v. 21, f. 12, p. 724.
411. C a t s c h A., L e D. Kh. Das Verhalten von Radiozink-Chelaten
in Saugetierorganismus.— Strahlentherapie, 1966, Bd 130, H. 4, S. 557—566.
412. C a t s c h A., L e D. Kh., C h a m b a u l t D. Evaluation of the efficacy of different metal chelates of DTPA in removing internally-deposited
radionuclides.—Int. j. rad. biol., 1964, v. 8, N 1, p. 35—43.
413. C a t s c h А., Е ё D. Kh., M e l c h i n g e r H. Untersuchungen iiber
therapeutische Moglichkeiten bei Vergiftungen mit radioaktiven Spaltprodukten 2. Mitteilung: Die Wirkung von Diaminodiathylathertetraessigsaure und
Diathylentriaminpentaessigsaure auf die Verteilung von Radiocer.— Strahlentherapie, 1958, Bd 106, H. 4, S. 606—626.
414. C a t s c h A., M e l c h i n g e r
H. Untersuchungen iiber therapeutische Moglichkeiten bei Vergiftungen mit radioaktiven Spaltprodukten 4.
Mitteilung: Der Einfluss von Chelatbildnern auf das biologische Verhalten
von Radioyttrium —Strahlentherapie, 1958, Bd 107, H. 3, S. 437—443.
415. C a t s c h A., M e l c h i n g e r
H. Untersuchungen iiber therapeutische Moglichkeiten bei Vergiftungen mit radioaktiven Spaltprodukten 6. Mitteilung: Die Beeinflussung des Verhaltens von Radiostrontium durch Erdalkalisalze —Strahlentherapie, 1959, Bd 109; H. 4, S. 561—572.
416. C a t s c h A., S c h i n d e w o l f - J o r d a n D. Vergleichende
Untersuchungen iiber die Dekorporationseffektivitat einiger neuerer Chelatbildner.—Experientia, 1961, v. 17, p. 205.
417. C a t s c h
A., S c h i n d e w o l f - J o r d a n
D. Removal of inter253'
"nally deposited radionuclides by triethylenetetraamine-hexaacetic acid.— Nature, 1961, v. 191, N 4789, p. 715.
418. C a t s c h A., S e i d l D. Rare earths and ruthenium. Metabolism
:and removal from the mammalian body.— In: Diagnosis and Treatment of
Radioactive Poisoning. Vienna: IAEA, 1963, p. 191—205.
419. C a t s c h A., T o c c h i n i - V a l e n t i n i G. P. Der Einfluss eini.ger Polyaminopolycarbonsauren auf die Verteilung von Thorium-234 in
<Organismus der Ratte.—Strahlentherapie, 1961, Bd 116. H. 3, S. 426—434.
420. C a t s c h
A., W e d e l s t a e d t
E. v o n . Vergleichende Untersuchungen iiber die Toxizitat der Ca- und Zn (II)-Chelate der Diathylentriaminpentaessigsaure.— Experientia, 1965, v. 21, p. 210.
421. C h a p m a n
D. Electronegativity and stability of metal complexes.—Nature, 1954, v. 174, N 4436, p. 887.
422. C h a r l e y Ph., R о s e n s t e i n M., S h o r e E„ S a 11 m a n P.
The role of chelation and binding equilibria in iron metabolism.— Arch,
bichem. biophys., 1960, v. 88, N 2, p. 222—226.
423. C h a r l e y P h . J., S a г к a r B„ S t i 11 C. F„ S a It in a n P.
Chelation of iron by sugars.— Biochim. biophys. acta, 1963, v. 69, N 2,
p. 313.
424. C h e n o w e t h M. B. Chelation as a mechanism of pharmacological action.— Pharmacol, rews., 1956, v. 8, p. 57—87.
425. C h e n o w e t h M. B. Known and suspected role of metal coordination in drug actions.— Fed. Proc., 1961, v. 20, N 3, part 2, Suppl. N 10,
p. 125—129.
426. C h e n o w e t h
M. B. Clinical uses of metal-binding drugs.—
Clin, pharm. ther., 1968, v. 9, N 3, p. 365—387.
427. C h i a d o t P., L a f u m a J. Toxicite aiguё des chelatants therapeuiiques utilisables dans l'industrie nucleaire.— Rev. d'hygiene med. soc., 1962,
v . 10, N 5, p. 391—401.
428. C h i l d G. P., L e o n a r d P. Inability of cobalt to produce polycythemia in rats treated with ethylenediamine tetracetic acid.— Fed. Proc.,
1951, v. 10, p. 286.
429. C h и I h., S e c o u r s V., T o f t P.
V i l l e n e u v e D. C. Effect
«f lead on tissue disposition of nitrilotriacetic acid (NTA) in rats.— Bull,
environ, contam. toxicol., 1977, v. 18, N 4, p. 462—465.
430. C l a r k B. J., T o m i c h E. G. Pharmacological studies on lead
E.D.T.A.—Brit. med. j., 1955, N 4943, p. 831—832.
431. CI e t o n F., T u r n b u l l A., F i n c h C. A. Svnthetic chelating
agents in iron metabolism.—J. clin. invest., 1963, v. 42, N 3, p. 327—337.
432. C o h e n N., G u i l m e t t e R. A., W r e n n M. E. Chelation of
24l
Am from the liver and skeleton of the adult baboon.— Rad, res., 1974,
v. 58, N 3, p. 439—447.
433. C o h e n N.. M c W r e n n D. E„ G u i l m e t t e R. A., S a s s o T. L.
Enhancement of 241Am excretion by intravenous administration of Na 3 (CaDTPA)
in man and baboon.— In: Diagnosis and Treatment of incorporated
radionuclides. Vienna: IAEA, 1976, p. 461—475.
434. C o h n S. H„ G o n g J. K., F i s h i e r M. C. Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) treatment of internal radioactive contamination.—
Nucleonics, 1953, v. 11, N 1, p. 56—61.
435. C o h n S. H„ G o n g J. K., M i l n e W. Z. Experimental treatment
of poisoning from fission products.—Arch, industr. health, 1956, v. 14, N 6,
p. 533—538.
436. С о m a r C. L., G e о r g i J. Assessment of chronic exposure to
radiostrontium by urinary assay —Nature, 1961, v. 191, N 8786, p. 390—391.
437. С о m a r C. L., W a s s e r m a n R. H„ T w a r d о с к A. R, L e n g e m a n n F. W. Effect of various substances on secretion of radiostrontium
into milk.—Health Phys., 1966, v. 12, N 12, p. 1661—1669.
438. C o t t e r L. H. Treatment of lead poisoning by chelation.— J.
Amer. med. assoc., 1954, v. 155, N 10, p. 906—908.
439. C u s w o r t h D. C., D e n t С. E. Renal clearances of amino acids
254'
in normal adults and in patients with aminoaciduria.—Biochem. j., 1960,
v. 74, N 3, p. 550—561.
440. D a g i r m a n j i a n R., M a y n a r d E. A., H o d g e H. C. The effects of calcium disodium ethylenediamine tetraacetate on uranium poisoning
in rats.—J. pharm. exptl. ther., 1956, v. 117, N 1, p. 20—28.
441. D a l h a m n Т., F r i b e r g L. The effect of cadmium on blood
pressure and respiration and the use of dimercaprol (BAL) as antidote.—
Acta pharm. toxicol., 1954, v. 10, p. 199.
442. D a 11 a S. P., R a b i n B. R. The chelation of metal ions by dfpeptides and related compounds.— Biochim. biophys. acta, 1956, v. 19»
p. 572-574.
443. D e a r n a l e y J. The interaction of yttrium with constituents of
bone and other compounds.—Int. j. rad. biol., 1963, v. 6, N 1, p. 39—47.
444. D e c k a r t H., F l e n t j e H., H e r z m a n n H. 51 Cr-DTPA in der
Nierendiagnostik.— Nucl. Med., 1968, v. 7, N 3, p. 205—211.
445. D o b s o n
E. L., G o f m a n J. W., J o n e s H. В. a. o. Studies
with colloids containing radioisotopes of ytrrium, zirconium, columbium and
lanthanum II. The controlled selective lacolization of radioisotopes of yttrium,
zirconium and columbium in the bone marrow, liver and spleen.— J. lab.
clin. med., 1949, v. 34, p. 305—312.
446. D o l p h i n G. W. Review of some problems and recent research
work associated with the use of chelating agents for the removal of incorporated radionuclides from humans.— In: Diagnosis and treatment of incorporated radionuclides. Vienna: IAEA, 1976, p. 403—416.
447. D o o l a n P. D., S c h w a r z S. L„ H a y e s J. R. a. o. An evaluation of the nephrotoxicity of ethylenediaminetetraacetate and diethylenertiaminepentaacetate in the rat.—Tox. appl. pharm., 1967, v. 10, N 3, p. 481—500.
448. D r e w s G. A., E n g e l W. K- Reversal of the ATPase reaction ire
muscle fibres by EDTA.—Nature, 1966, v. 212, N 5070, p. 1551 — 1553.
449. D u c o u s s o R„ B e r e z i a t G., P e r r a u l t G., P a s q u i e r C.
Influence de la charge pulmonaire en lanthane sur l'epuration precoce provoquee par un aerosol de DTPA.—Health Phys., 1971, v. 21, N 1, p. 21—29.
450. D u d l e y H. C. Influence of chelates on the metabolism of radioyttrium (Y-90).— J. lab. clin. med., 1955, v. 45, N 5, p. 792—799.
451. D u d l e y H. C., G r e e n b e r g J. Influence of chelates on the metabolism of radioyttrium (Y90) II,—J. lab. clin. med., 1956, v. 47, N 6, p. 891—
897.
452. D u d l e y H. C., G r e e n b e r g J. Influence of chelates on the metabolism of Radioyttrium (Y90) III.—J. lab. clin. med., 1958, v. 52, N 4,
p. 533—540.
453. D u r b i n P. W. Distribution of the transuranic elements in mammals.—Health Phys., 1962, v. 8, p. 665—671.
454. D u r b i n P. W., H o r o v i t z M. W„ C l o s e E. R. Plutonium deposition kinetics in the rat.—Health Phys., 1972, v. 22, N 6, p. 731—741.
455. D u r b i n P. W., J o n e s E. S„ R a y m o n d K. N„ W e i t l F. L .
Specific sequestering agents for the actinides 4. Removal of 238 Pu (IV) f r o m
mice by sulfonated tetrameric catechoyl amides.— Rad. Res., 1980, v. 81, N 2 ,
p. 179—187.
456. Dvorak P. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner..
8. Mitteilung: Ausscheidung von Natrium, Kalium, Magnesium und Zink.—
Strahlentherapie, 1970, Bd 139, H. 5, S. 611—618.
457. D v o r a k P., E h r i g U. Zur Frage der Gold. Dekorporierung durchPenicillamin.— Zs. ges. exp. Med., 1970, Bd 152, S. 352—355.
458. D v o f a k P., J e r a b e k V., M a 1 a t o v a I.,
T e i s i n g e r J.
Vylucovani 212Pb moci po aplikaci EDTA, DTPA u thorotrastovych pacientu.—
Prac. Lec., 1970, v. 22, N 3, p. 114.
459. D y c k e r h o f f H., M a r x R., L u d w i g B. Ober den Wirkungsmechanismus und die Verwendbarkeit einiger blutgerinnungshemmender organischer Substanzen.—Zs. gez. exp. Med., 1942, Bd 110, S. 412.
460. E b e 1 H. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner
255'
"XIV. Mitteilung: Wirkung von DTPA auf die Hamatopoese.— Strahlentherapie,
1975, Bd 149, H. 4, S. 450—456.
461. E i c h h o r n G. L. The role of metal ions in enzyme systems.— In:
Metal — Binding in Medicine. Philadelphia — Montreal: Lippineolt, 1960,
j), 19—26.
462. E i c h h o r n G. L. Metal chelate compounds in biological systems.—
Fed. Proc., 1961, v. 20, N 3, part 2, Suppl. N 10, p. 40—51.
463. E k m a n L., V a l m e t E., A b e r g B. Behaviour of yttrium-91 and
some lanthanons towards serum proteins in paper electrophoresis, density gradient electrophoresis and gel filtration.—Int. j. appl. rad. isotopes, 1961,
v. 12, N 1/2, p. 32—41.
464. E y b l V., S y k o r a J. Die Schutzwirkung von chelatbildnern bei der
akuten Kadmium-chloridvergiftung.— Acta biol. med. german., 1966, v. 16,
p. 61—64.
465. E y b l V., S y k o r a J., M e r t l F. Vliv kalciovych komplexu aminopolykarbonovych kyselin na experimentalni akutni otravu kadmiem.— Pracov.
Lek., 1963, v. 15, N 6, p. 234—238.
466. E y b l V., S y k o r a J., M e r t l F. Einfiuss der Chelatbildner auf die
Ausscheidung des Cadmiums bei Cadmiumvergiftung.— Arch. exp.
Path.
Pharm., 1965, Bd 252, S. 85—93.
467. E y b l V., S y k o r a J., M e r t l F. Wirkung von CaADTA und
CaDTPA bei der Kadmiumvergiftung.— Acta biol. med. german., 1966, v. 17,
p. 178—185.
468. E у Ы V., S y k o r a J., M e r t l F. Взаимодействие хелирующих веществ и селенита натрия с цинком, кадмием и ртутью в опытах на мышах.—
Plzen. lek. sbornik, 1975, v. 42, p. 65—72.
469. F a h e y J. L., R a t h С. E„ P r i n c i o t t o J. V. a. o. Evaluation of
trisodium calcium diethylene-triaminepentaacetate in iron storage disease.—
J. lab. clin. med., 1961, v. 57, N 3, p. 436—449.
470. F a l l a b S., S c h u s t e r M., E r l e n m e y e r H. Zur biologischen
Bedeutung von F e 3 t und Cu 2 + als Komplexbildner.— Experientia, 1956, v. 12,
f. 6, p. 207—208.
471. F a s i s k a В. C., B o h n i n g D. E., B r o d s k y A., H o r m J. Urinary excretion of 241Am under DTPA therapy.—Health Phys., 1971, v. 21,
N 4, p. 523—529.
472. F i g u e r o a W. G. The enhancement of iron excretion in iron-storage
diseases.— In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia — Montreal: Lippincott, I960, p. 146—153.
473. F i s h e r D. R., D u n a v a n t B. G. Internal decontamination of
radiocobalt.—Health Phys., 1978, v. 35, N 2, p. 279—285.
474. F l u r y F. Blei — Handb. exper. Pharmacol., 1934, 111/3.
475. F o r e m a n H. The use of chelating agents for accelerating excretion
of radioelements.— J. Amer. pharmaceut. assoc., 1953, v. 42, N 10, p. 629—
€32.
476. F o r e m a n H. Chelating agents.— Industr. med.
surgery, 1955,
v. 24, N 7, p. 287—292.
477. F o r e m a n H. The pharmacology of some useful chelating agents.—
In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia — Montreal: Lippincott, 1960,
p. 82—94.
478. F o r e m a n H. The application of chelating agents for hastening
excretion of radioelements.— In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia —
Montreal: Lippincott, 1960, p. 160—168.
479. F o r e m a n H. Use of chelating agents in treatment of metal
poisoning (with special emphasis on lead).— Fed. Proc., 1961, v. 20, N 3,
part 2, Suppl. N 10, p. 191—196.
480. F o r e m a n H., F i n n e g a n C. Effect of ethylenediaminetetraacetic
acid on deposition and excretion of certain rare earth elements.— J. biol.
chem. 1957, v. 226, N 2, p. 745—749.
481. F o r e m a n H., F i n n e g a n C., L u s h b a u g h С. C. Nephrotoxic
256'
hazard from uncontrolled edathamil calcium-disodium therapy.— J. Amer. med.
assoc., 1956, v. 160, N 9, p. 1042—1046.
482. F o r e m a n H., F u q u a P h . A., N o r w o o d W. D. Experimental
administration of ethylenediamine-tetraacetic acid in plutonium poisoning.—
Arch, industr. hyg. occup. med., 1954, v. 10, N 3, p. 226—231.
483. F o r e m a n H., H a r d y H. L., S h i p m a n T. L., B e l k n a p E. L.
Use of calcium ethylenediaminetetraacetate in cases of lead introxication.—
Arch, industr. hyg. occup. med., 1953, v. 7, N 2, p. 148—151.
484. F o r e m a n H., H u f f R. L., O d a J. M., G a r c i a J. Use of a
chelating agent for accelerating excretion of radioiron.— Proc. Soc. exp. biol.
med., 1952, v. 79, N 3, p. 520—524.
485. F o r e m a n H., H i g r o v i c V. Nephrotoxicity of chelating agents.—
In: Diagnosis and treatment of deposited radionuclides. Richland, Wash.
USA: Excerpta Med. Found., 1968, p. 419—423.
486. F o r e m a n H., T r u j i l l o T h . T. The metabolism of C 14 -labeled
EDTA in human beings.—J. lab. clin. med., 1954, v. 43, p. 566.
487. F o r e m a n H., T r u j i l l o Т. Т., J o h n s o n O., F i n n e g a n C.
CaEDTA and the excretion of plutonium.— Proc. Soc. exp. biol. med., 1955,
v. 89, N 3, p. 339—342.
488. F o r e m a n H., V i e r M., M a g e e M. The metabolism of C 14 -labeled ethylenediaminetetraacetic acid in the rat.— J. biol. chem., 1953, v. 203,
N 2, p. 1045—1053.
489. F o r l a n d M. P u l l m a n Th. N., L a v e n d e r A. R., A h o I. The
renal excretion of ethylenediaminetetraacetate in the dog.— J. pharm. exptl.
ther., 1966, v. 153, N 1, p. 142—147.
490. F r i b e r g L. Edathamil calcium-disodium in cadmium poisoning.
A study of the excretion, distribution and toxicity of cadmium in animals.—
Arch, industr. health, 1956, v. 13, N 1, p. 18—23.
491. F r i b e r g L. Chronic cadmium poisoning.— Arch, industr. health,.
1959, v. 20, N 5, p. 401—407.
492. F r i e d J. F., G r a u l E. H„ S с h u b e r t J., W e s t f a l l W. M.
Superior chelating agents for the treatment of plutonium poisoning.— Atompraxis, 1959, Bd 5, H. 1, S. 1—5.
493. F r i e d J. F., L i n d e n b a u m A., S c h u b e r t J. Comparison of
3 chelating agents in treatment of experimental manganese
poisoning.—
Proc. Soc. exp. biol. med., 1959, v. 100, N 3, p. 570—573.
494. F r i e d J. F., S c h u b e r t J. Effect of chelating agent administration on the removal of monomeric and polymeric thorium.— Rad. Res., 1961,
v. 15, N 2, p. 227—235.
495. F r i e d J. F., S c h u b e r t J., L i n d e n b a u m A. Action of edathamil (EDTA) analogs on experimental lead poisoning.— Arch, industr. health,
1959, v. 20, N 6, p. 473—476.
496. G a b a r d B. The influence of diethylenetriaminepentaacitate on the
synthesis of DNA, RNA and proteins in the regenerating rat liver.— Biochem. pharm., 1974, v. 23, p. 901—909.
497. G a b a r d B. Sodium-2,3-dimercaptapropanesulfonate: pharmacokinetic data and therapy of mercury poisoning.— Arch. Pharmacol., 1978, v. 302 r
Suppl. N 4654, R. 17.
498. G e m e n e t z i s E., V o l f V. DTPA treatment schedules for decorporation of 239Pu from simulated wounds.—Health Phys., 1977, v. 32, N 6,.
p. 489—492.
499. G о r i n i L. Le role du calcium dans l'activite et la stability de quelques proteinases bacteriennes.— Biochim. biophys. acta, 1950, v. 6, p. 237.
500. G о r i n i L. Role du calcium dans le systeme trypsine-serum-albumine.— Biochim. biophys. acta, 1951, v. 7, p. 318.
501. G r a c a J. G., D a v i s o n F. C., F e a v e l J. Comparative toxicity
of stable rare earth compounds II. Effect of citrate and edetate complexing:
on acute toxicity in mice and guinea pigs.— Arch, environ, health, 1962, v. 5V
N 4, p. 437—444.
502. G r e e n b e r g J., D u d l e y H. C. Chelates as vehicles for the in
257'
vivo introduction of radioisotopes.— In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia—Montreal: Lippincott, 1960, p. 245—248.
503. G r i g o r e s c u St., W e b e r К. M. The effect of carrier and DTP A
Jon the distribution of 147Pm in the rat.—Atom-kernenergie, 1969, Bd 14
i f g . 2, S. 147—148.
504. G r i m e s J. H. Chelating agents in the removal of radioisotopes
i r o m humans.— In: Diagnosis and treatment of incorporated radionuclides.
Vienna: IAEA, 1976, p. 410—460.
505. G u h l L. Dekorporation von Radionukliden. Uber die Eliminierung
-von inkorporiertem 144Ce mittels Zn-DTPA bei normalen und gestorter Nieirenfunktion.— Strahlentherapie, 1979, Bd 155, H. 3, S. 216—219.
506. G u i l m e t t e R. A., Moretti E. S., L i n d e n b a u m A. Toward an
optimal DTPA therapy for decorporation of actinides: Time-Dose relationship
for plutonium in the dog, I.—Rad. Res., 1979, v. 78, N 3, p. 415—428.
507. G ii n t h e r R. Der Einfluss von Chelatbildnern auf die Verteilung
und Ausscheidung von Radioeisen bei der Ratte.— Arch. Pharmak. exp. Path ,
1969, Bd 262, S. 405—418.
508. G u s t a f s о n P. F., M a r i n e 11 i L. D., H a t h a w a E. A. A case
of acidental puncture contaminated with Th227. Studies on elimination and
residual body activity — Radiology, 1956, v. 68, N 3, p. 358—366.
509. H a d d о с к E. P., Z a p о 1 s к i E. J., R u b i n M„ P r i n с i о tt o J. V. Biliary excretion of chelated iron.—Proc. Soc. exp. biol. med.,
1965, v. 120, N 3, p. 663—668.
510. H a m i l t o n J. G., S c o t t K. G. Effect of the calcium salt of Versene on metabolism of plutonium in the rat.— Proc. Soc. exp. biol. med.,
3953, v. 83, p. 301—305.
511. H a m m R. E. Complex ions of chromium. IV. The ethylcncdiaminetetraacetic acid complex with chromium (III).— J. Amer. chem. soc., 1953,
v. 75, N 22, p. 5670—5672.
512. H a m m o n d P. В., A r o n s o n A. L. The mobilization and excretion
of lead in cattle. A comparative study of various chelating agents.— Ann.
N. Y. Acad, sci., 1960, v. 88, N 2, p. 498—511.
513. H a n s m a n M., P e r i t i P. F., H i i l s e n W., C a t s c h A. Das
metabolische Verhalten von Radiocer in der Leberzellen.—Atompraxis, 1965,
Bd 11., H. 3, S. 134—140.
514. H a r d y H. L., B i s h o p R. С., M a l o o f С. C. Treatment of lead
poisoning with sodium cirtrate.—Arch, industr. hyg. occup. med., 1951, v. 3,
p. 267—278.
515. H a r d y H. Use of calcium ethylenediaminetetraacetate in treating
:heavy-metal poisoning.— Arch, industr. hyg. occup. med., 1953, v. 7, p. 137.
516. H a r d y H. L. Clinical experience with the use of calcium disodium
•ethylenediaminetetraacetate in the therapy of lead poisoning.— Fed. Proc.,
1961, v. 20, N 3, part 2, Suppl. N 10, p. 199—202.
517. H a r d y H. L„ E l k i n s H. B , R u o t o l o B. P. W. a. o. Use of
xnonocalcium disodium ethylene diamine tetra-acetate in lead poisoning.—
J . Amer. med. assoc., 1954, v. 154, p. 1171.
518. H a r m u t h - H o e n e A. - E. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner. I. Mitteilung: Vergleichende Untersuchungen iiber die
Ausscheidung von ADTA und DTPA im Urin der Ratte.—Strahlentherapie,
1967, Bd 134, H. 1, S. 110—122.
519. H a r m u t h - H o e n e
A. - E., C a t s c h
A.,
Nigrovic
V.,
B o h n e F. Excretion of 65 Zn-DTPA in the rat.—Int. j. rad. biol., 1966, v. 10,
N 5, p. 479—483.
520. H a r m u t h - H o e n e A. - E., V l a d a r M„ O h r t m a n n R. Iron
(III)-exchange between transferrin and chelates in vitro.— Chem.-biol. interactions, 1969/70, v. 1, p. 271—283.
521. H a r r i s o n J. D., D a v i d A. J. Experimental studies of the use
of DTPA and other agents to limit the systemic burden on plutonium after
wound contamination.—Rad. Res., 1979, v. 77, N 3, p. 534—546.
522. H a r t H. E., G r e e n b e r g J., L e w i n R. a. o. Metabolism of
.258
lanthanum and yttrium chelates.—J. lab. clin. med., 1955, v. 46, N 2, p. 182—
192.
523. H a r t H., L a s z 1 о D. Modification of the distribution and excretion of radioisotopes by chelating agents.—Science, 1953, v. 118, N 3053»
p. 24—25.
524. H a v 1 i с e к F. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner. 3. Mitteilung. Einfluss von EDTA und DTPA auf die Ausscheidung
von endogenem Zn.—Strahlentherapie, 1967, Bd 134, H. 2, S. 296—305.
525. H a l v i c e k F., B o h n e F., Z o r n H. Metabolismus and Toxizitat
therapeutischer Chelatbildner. 4. Mitteilung: Exkretion und metabolischer
Abbau von ADTA und DTPA —Strahlentherapie.
1968, Bd 136. H. 5,
S. 604—608.
526. H e a 1 у J. W. Estimation of plutonium lung burden by urine analysis.—Amer. industr. hyg. assoc. Quart., 1957, v. 18, N 3, p. 261—266.
527. H e l l e r H. J. Some aspects of chelation chemistry.— In: Diagnosis
and treatment of radioactive poisoning. Vienna: IAEA, 1963, p. 347—373.
528. H e l l e r H. J., С a t s с h A. Einige physikalisch-chemische Oberlegungen zur Dekorporation radioaktiver Metalle durch Komplexbildner.—
Strahlentherapie, 1959, Bd 109, H. 2-3, S. 464—482.
529. H e l l e r J., V o s t a l J. Renal excretion of calcium-disodium ethylenediaminetetraacetic acid — a new tubular secretory mechanism? — Experientia, 1964, v. 20, f. 2, p. 99—101.
530. H o l l a n d J. F., D a n i e l s o n E„ S a h a g i a n - E d w a r d s A. U s e
of ethylene diamine tetra acetic acid in hypercalcemic patients.— Proc. Soc.
exp. biol. med., 1953, v. 84, N 2, p. 359.
531. H o l m L. W. The use of calcium disodium salt of Versene in heavy
metal poisoning of livestock.— Proc. Amer. vet. med. assoc., 1954, p. 33—35;
532. H o l m L. W., R h o d e E. A., W h e a t J. D„ F i r c h G. Treatment
of acute lead poisoning in calves with calcium disodium ethylenediaminetetraacetate.—J. Amer. vet. med. assoc., 1953, v. 123, p. 528—533.
533. H o p p i n g J. M., R u 1 i f f s о n W. S. Effects of chelating agents
on radioiron absorption and distribution in rats in vivo.— Amer. j. physiol.,
1963, v. 205, N 5, p. 885—889.
534. H o s a i n F., Reba R. C., W a g n e r H. N., J r . Ytterbium-169 diethylenetriaminepentaacetic
acid
complex.— Radiology,
1968,
v. 91, N 6;
p. 1199—1203.
535. H u r s h J. The effect of BAL on the excretion and tissue distribution of Po in rats.—J. pharm. exp. ther., 1951, v. 103, N 4, p. 450.
536. I 1 у i n L. A., I v a n n i к о v А. Т., В a z h i n A. G. Intake of Po-210
into the body through the damaged skin and efficiency of some methods in
preventing its absorption —Health Phys., 1977, v. 32, N 2, p. 107—111.
537. I n t o r r e B. J., M a r t e l 1 A. E. Aqueous zirconium complexes. I L
Mixed chelates.—J. Amer. chem. soc., 1961, v. 83, N 17, p. 3618—3623.
538. I r v i n g H. M., W i l l i a m s R. J. P. Some factors controlling theselectivity of organic reagents.—The Analyst, 1952, v. 77, N 921, p. 813—829.
539. I s r a e l i Y. J. Constants of formation of mixed complexes containing glycine and ethylenediaminetetraacetate.— Bull. Soc. chim. France;.
1963, v. 8—9, p. 1979. Цит. no Chem. abstr., 1964, v. 60, p. 180e.
540. 1 1 о Y., T s u r u f u j i S., I s h i b a s h i S. a. o. Detoxication and
excretion of radioactive strontium. III. Effect of tricarballylic and lacticacids.— Chem. pharm. bull. (Tokyo), 1958, v. 6, p. 34—36. Цит. no Chem.
abstr., 1959, v. 53, p. 4552 e.
541. 11 о Y., T s u r u f u j i S., S h i к i t a M., I s h i b a s h i S. Detoxication and excretion of radioactive strontium. IV. Effect of sodium calcium;
citrate and the mode of action of citrate.— Chem. pharm. bull. (Tokyo), 1958„
v. 6, p. 287—290. Цит. no Chem. abstr., 1959, v. 53, p. 4552 g.
542. I v e m a r k В., S e l d i n g e r S. I. Renal damage in rats from the
lead salt of EDTA and from Umbradil— Acta radiol., 1957, v. 48, N 5»
p. 366—375.
543. J а с о b i H., P f 1 e g e г K., R u m m e 1 W. Komplexbildner und ak259'
•tiver Eisentransport durch die Darmwand.— Exp. Pathol. Pharmakol
1956
Bd 229, S. 198-206.
544. J a m e s A. C., T a y l o r D. M. DTPA therapy for chelation of
^ 39 Pu in bone: the influence of bone remodelling.—Health Phvs, 1971 v 21
N 1, p. 31—39.
' '
'
545. J a m m e r s W., C a t s c h A. Isotopischer Austausch von Zink
zwischen Proteinen und Polyamino-polycarbonylsauren.—Naturwiss , 1967
Bd 54, H. 22, S. 588.
546. J e c h J. J., A n d e r s e n В. V., ,H e i d K. R. Interpretation of
human urinary excretion of plutonium for cases treated with DTPA —Health
Phys., 1972, v. 22, N 6, p. 787—792.
547. J o h n s o n L. A., S e v e n M. J. Observations on the in vivo stability of metal chelates.— In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia —
Montreal: Lippincott, 1960, p. 225—229.
548. J o h n s o n L. J., W a t t e r s R. L„ L a g e r q u i s t C. R„ H a m m o n d S. E. Relative distribution of plutonium and americium following
experimental Pu0 2 implants.—Health Phys., 1970, v. 19, N 6, p. 743—749
549. J o l l y L., J r . , M c CI e a r e n H. A., P o d a G. A., W a l k e W. P.
Treatment and evaluation of a plutonium-238 nitrate contaminated puncture
wound. A two-year case history —Health Phys., 1972, v. 23, N 3, p. 333—
341.
550. J o n e s C. W., L l o y d R. D., M a y s С h. W. Salicylic acid failed
to increase the efficacy of Ca-DTPA in the decorporation of plutonium and
americium.—Rad. res., 1980, v. 84, N 1, p. 149—151.
551. J u g o S. The efficiency of chelating agents in eliminating 203Hg
from the bodies of young and adult rats.—Health Phys., 1980, v. 38, N 4,
p. 682—683.
552. J u g o S., M a l j к о v i e Т., K o s t i a l K. The effect of chelating
agents on lead excretion in rats in relation to age.— Environ, res., 1975,
v. 10, N 2, p. 271—279.
553. K a r p i n s k i F. E„ J r . , R i e d e r s F., G i r s h L. S. Calcium disodium versenate in the therapy of lead encephalopathy.— J. pediat., 1953,
v. 42, N 6, p. 687—699.
554. K a t z J., W e e k s M. H„ O a k l e y W. D. Relative effectiveness
of various agents for preventing the internal deposition of plutonium in the
rat —Rad. Res., 1955, v. 2, p. 166.
555. К a w i n B. Metabolism of Radioyttrium.— Arch, biochem. biophys.,
1953, v. 45, p. 230—231.
556. К a w i n B. Effects of cortisone acetate upon the distribution and
excretion of radioyttrium.—Nature, 1957, v. 179, N 4565, p. 871—872.
557 K a w i n B. Effects of cortisone and ethylenediaminetetraacetic acid
on the deposition of promethium-147.— Experientia, 1958, v. 14, p. 373.
558. К e b e r 1 e H. The biochemistry of desferrioxamine and its relation
to iron metabolism.—Ann. N. Y. acad. aci., 1964, v. 119, N 2, p. 758—768.
559. K e h o e R. A. Value of calcium disodium ethylenediaminctetraacetate and British anti-lewisite in therapy of lead poisoning.— Fed. Proc., 1961,
v. 20, N 3, part 2, Suppl. N 10, p. 196—199.
560. К e t у S. S. The lead citrate complex ion and its role in the physiology and therapy of lead poisoning.— J. biol. chem., 1942, v. 142, N 1,
p. 181—192.
561. K e t y S. S., L e t o n o f f E. V. Treatment of lead poisoning with
sodium citrate.— Proc. Soc. exp. biol. med., 1941, v. 46, N 3, p. 476—477.
562. K e t y S. S., L e t o n o f f Т. V. The treatment of lead poisoning
by sodium citrate.— Amer. j. med. sci., 1943, v. 205, N 3, p. 406—414.
563. К i s s i n В., L o c k s M. O. Urinary citrates in calcium urolithiasis.— Proc. Soc. exp. biol. med., 1941, v. 46, N 2, p. 216.
564. K i s s i n В., N a t e l s o n S. Chelating agents and urinary calculi.—
Science, 1950, v. 112, N 2909, p. 367.
565. K o r m a n S. Iron metabolism in man.—Ann. N. Y. acad. sci.,. 1960,
V. 86, N 2, p. 460—473.
260'
566. K o s t i a l K-, M a l j к о v i e Т., P a u l i c N., W e b e r O. A. The effect of THPC, a new cyclic analogue of BAETA on radiostrontium removal
in rats.—Health Phys., 1979, v. 37, N 1, p. 181.
567. K o s t i a l K , V o j v o d i c S., M a i j к о v i e T. Djelovanje nekih
komplexsona na metabolisam radioktivnog stroncija.— Arh. hig. rada, 1967,
v. 18, N 2, p. 111—123.
568. K r i e g e l H., M e l c h i n g e r H. Untersuchungen iiber die Ausscheidungsintensivierung von inkorporiertem radiostrontium.—Atompraxis, 1959,
Bd 5, S. 425—430.
569. K r o l l H., K o r m a n S„ S i e g e l E. a. o. Excretion of yttrium
and lanthanum chelates of cyclohexane 1,2-trans diamine tetraacetic acid and
diethylenetriamine pentaacetic acid in fan.—Nature, 1957, v. 180, N 4592,
p. 919—920.
570. К u h n A. Dekorporation von Radio-Mangan durch Isotopen-Austausch —Naturwiss., 1968, Bd 55, H. 1, S. 38—39.
571. K u h n A. Dekorporation von Radionukliden (Untersuchungen an
Radiomangan).— Strahlentherapie, 1969, Bd 137, H. 1, S. 101—109.
572. L a f u m a J., N e n o t J.-C., М о г i n M. Methode nouvelle d'etude
de l'efficacite des chelateurs de la serie des acides polyamines pour la decontamination interne.—Rapp. CEA-R-3519, 1968, p. 1—16.
573. L a f u m a J., N e n o t J.-C., M o r i n M. Problems of using urinary
excretion data for evaluating body burden.— In: Assessment radioactive contamination in man. Vienna: IAEA, 1972, p. 235—244.
574. L a g e r q u i s t C. R., A l l e n I. В., H о 1 m a n К L. Plutonium
excretion following contaminated acid burns prompt DTPA treatment.— Health
Phys. 1967, v. 13 N 1, p. 1—4.
575. L a n g h a m W. H. Physiological properties of plutonium and assessment of body burden in man.— In: Assessment of Radioactivity in Man.
Vol. 2. Vienna: IAEA, 1964, p. 565—580.
576. L a r s e n B. A., B i d w e l l R. G. S„ H a w k i n s W. W. The effect
of ingestion of disodium ethylenediaminetetraacetate on the absorption and
metabolism of radioactive iron by the rat.—Can. j. biochem. physiol., 1960,
v. 38, p. 51. Цит no Chem. Abstr., 1960, v. 45, 4923 h.
577. L a s z l o D., S p e n c e r H., S a m a c h s o n J., K r o l l H. Radiostrontium metabolism and decontamination in man; chelation in biology and
medicine.— In: Progress in Nuclear Energy. Ser. 7, v. 2. Medical Sciences,
1950, p. 151 — 168.
578. L e D. Kh. Distribution of cobalt-60 in the rat as influenced by
chelating agents.—Nature, 1964, v. 204, N 4959, p. 696—697.
579. L e D. Kh. Neue Moglichkeiten der Chelat-Therapie der Hamosiderose.— Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 1965, Bd 15, S. 387—388.
580. L e c k i e W. J. H., T o m p s e t t S. L. The diagnostic and therapeutic use of edathamil calcium disodium (EDTA) in excessive inorganic lead
absorption.—Quart, j. med., 1958, v. 27, N 105, p. 65—82.
581. L e t o n o f f Т. V., K e t y S. S. The effect of sodium citrate administration on excretion of lead in urine and feces.— J. pharm. exp. ther., 1943,
v. 77, p. 151—153.
582. L i e g e o i s F., D e r i v a u x J., D e p e l c h i n A. L'intoxication saturnine chez les animaux.— Ann. med. veterinaire, 1961, v. 105, N 2, p. 57—81.
583. L i n c o l n T. A. The use of DTPA and induced sputum as diagnostic
techniques after internal contamination.— In: Diagnosis and treatment of incorporated radionuclides. Vienna: IAEA, 1976, p. 203—208.
594. L i n d e n b a u m A., R o s e n t h a l M. W„ B a x t e r D. W. Effect
of DTPA and glucan on decorporation of monomeric plutonium in the beagle
dog.—Rad. Res., 1973, v. 55, N 3, p. 516.
585. L i n d e n b a u m A., R u s s e l J. J. Effect of early and delayed
DTPA therapy on retention of plutonium citrate in mouse and dog testis.—
Health Phys., 1978, v. 35, p. 913.
586. L i n d e n b a u m A., S c h u b e r t J. Sustained action of injected
chelating agents.—Nature, 1960, v. 187, N 4737, p. 575—576.
261'
587. L i n d e n b a u m A., S c h u b e r t J., F r i e d J. F. Rhodizonsauffe (I)
und Tetraoxychinon (II) zur Entfernung radioaktiven Strontiums aus1 dem
Korper.— Angew. Chem., 1958, Bd 70, H. 15, S. 481.
588. L i n d s k o g S„ M a l m s t r o m B. G. Metal binding and Catalytic
activity in bovine carbonic anhydrase.— J. biol. chem., 1962, v. 237, N 4,
p. 1129—1137.
589. L l o y d R. D., B o s e m a n J. J., T a y l o r G. N. a. o. Decorporation from beagles of a mixture of monomeric and particulate plutonium using
Ca-DTPA and Zn-DTPA: dependence upon frequency of administration.—
Health Phys., 1978, v. 35, N 2, p. 217—227.
590. L l o y d R. D„ J o n e s C. W„ M a y s C. W. a. o. Failure to detect
synergism of salicylic acid and DTPA in decorporation.—Health Phys., 1979,
v. 37, N 6, p. 821—822.
591. L l o y d R. D„ J o n e s C. W., T a y l o r G. N. a. o. Pu and Am
decorporation in beagles: effect of magnitude of initial Ca-DTPA injection
upon chelation efficacy.—Rad. res., 1979, v. 79, N 3, p. 630—634.
592. L l o y d R. D., M c F a r l a n d S. S„ T a y l o r G. N. a. o. Decorporation of 241 Am in beagles by DTPA.—Rad. Res., 1975, v. 62, N 1, p. 97—106.
593. L l o y d R. D„ T a y l o r G. N., M a y s С h. W. a. o. Dependency of
chelation efficacy upon time after first DTPA injection.— Rad. Res., 1979,
v. 78, N 3, p. 448—454.
594. L l o y d R. D„ T a y l o r G. N„ M a y s С h. W. a. o. DTPA therapy
of 241Am from a simulated wound site.— Health Phys., 1975, v. 29, N 5,
p. 808—811.
595. L o h b r e i e r J. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner 15. Mitteilung: Wirkung von Ca-DTPA und Zn-DTPA auf die Blutgerinnung.—Strahlentherapie, 1977, Bd 153, H. 10, S. 704—710.
596. L u s h b a u g h С. C„ W a c h b u r n L. C. FDA IND approval for
Zn-DTPA, new clinical agent for decorporation therapy of actinides.— Health
Phys., 1979, v. 36, N 3, p. 472.
597. M a c G r e g o r J., N o r d i n В. E. C., R o b e r t s o n W. G. Solubility of renal stones.—Nature, 1965, v. 207, N 4999, p. 861.
598. M а с P h e r s о n A., H e m i n g w a y R. G. The effect of Intravenous injection of chelating agents on urinary copper excretion by sheep.—
Brit, veterinary j., 1967, v. 123, p. 410.
599. M a g o s L„ S t o y t c h e v T. Combined effect of sodium maleate
and some thiol compounds on mercury excretion and redistribution in rats.—
Brit. j. pharm., 1969, v. 35, N 1, p. 121—126.
600. M a l m s t r o m B. G., N e i l a n d s J. B. Metalloproteins.— Ann. rev.
biochem., 1964, v. 33, p. 331—354.
601. M a l y R. Die Wirkung eines Komplexbildners und von Metallionen
auf die Auspragung des snaky- und Monstra-Charakters bei Paramaecium
Aurelia.— Zs. Vererbungslehre, 1960, Bd 91, S. 333—337.
602. M a r k l e y J. F. Removal of polymeric plutonium from mice by
combined therapy with the calcium chelate and penta-ethyl ester of DTPA —
Int. j. rad. bioi., 1963, v. 7, N 4, p. 405—407.
603. M a г к 1 e у J. F„ R o s e n t h a l M. W., L i n d e n b a u m A. Distribution and removal of monomeric and polymeric plutonium ni rats and
mice.— Int. j. rad. biol., 1964, v. 8, N 3, p. 271—278.
604. M a r t e l l A. E. The relationship of chemical structure to metalbinding action.— In: Metal-binding in medicine. Philadelphia — Montreal:
Lippincott, I960, p. 1—18.
605. M a r t e l l A. E„ C a l v i n M. Chemistry of the metal chelate
compounds —Englewood Cliffs, N. Y.: Prentice — Hall, Inc., 1956. 613 p.
606. M a r t e l l A. E„ S m i t h R. M. Critical stability constants. V. 1:
Amino acids. New York, London: Plenum Press, 1974. 469 p.
607. M a t e о s J. M. P. Value of chemical determination of iron in the
urine in the diagnosis of hemochromatosis.— Rev. clin. espan., 1959, v. 73,
p. 325—328. Цит. no Chem. abstr., 1960, v. 54, p. 1702e.
608. M a y P. M., W i l l i a m s D. R. Synergistic chelation therapy or
262'
mixed ligand complexes for plutonium and cadmium poisoning? — Nature,
1979, v. 278, N 5704, p. 581.
609. M а у n a r d L. S., F i n k S. The influence of chelation on radiomanganese excretion in man and mouse.— J. clin. invest., 1956, v. 35, p. 831.
610. M a z z u o l i G., S a m a c h s o n J., L a s z l o D. Interrelationship
between serum calcium levels: calcium-45 and strontium-85 metabolism in
man.—J. lab. clin. med., 1958, v. 52, N 4, p. 522—532.
611. M c C l a n a h a n B. J., K o r n b e r g H. A. Treatment of plutoniumcontaminated wounds with diethylenetriaminepentaacetic acid in rats.— In:
Diagnosis and treatment of deposited radionuclides. Richland Wash. USA:
Excerpta Med. Found., 1968, p. 395—402.
612. M c D o n a l d К. E„ D i l l e y J. V., S o n d e r s C. L„ M a h a f f e y J. A. The influence of DTPA on the metabolism of inhaled 239 PuF 4 in
beagles.—Health Phys., 1979, v. 36, N 5, p. 632—634.
613. M c L a r e n J. R., G a l a m b o s J. Т., D r e w W. D. Hepatic and
renal studies with iron-59 EDTA in patients with and without liver or kidney disease.—Radiology, 1963, v. 81, N 3, p. 447—453.
614. M c M a h o n F. G. Comparison of the effect of Fe-3-specific (N, Ndihydroxyethylglycine), versenol and calcium disodium versenate on urinary
iron excretion in a patient with hemochromatosis.— J. lab. clin. med., 1956,
v. 48, p. 589-602.
615. M e y e r - B r u n o t H. G., K e b e r l e H. Biliary excretion of ferrioxamines of varying liposolubility in perfused rat liver.— Amer. j. physiol.,
1968, v. 214, N 5, p. 1193—1200.
616. M i l l a r M. J., F i s c h e r M. I., M a w s o n C. A., E l c o a t e P. V.
Influence of Ethylenediamine-tetra-acetic acid on the excretion of zinc by the
rat.—Nature, 1954, v. 174, N 4436, p. 881.
617. M i l l e r J. K., B y r n e W. F. Absorption, excretion and tissue
distribution of orally and intravenously administered radiocerium as affected
by EDTA.—J. dairy sci., 1970, v. 53, N 2, p. 171—175.
618. M o e s c h l i n S., S c h e c h t e r m a n L. Comparatives studies on the
therapeutic effect of BAL and sodium citrate in experimental lead poisoning.—Schweiz. med. Wschr., 1952, Bd 82, S. 1164.
619. M o r g a n R. M„ S m i t h H. Histological changes in kidney, liver
and duodenum of the mouse following the acute and subacute administration
of diethylenetriaminepentaacetic acid.— Toxicology, 1974, v. 2, p. 153—163.
620. M о r i n M., N e n о t J. C., L a f u m a J. Metabolic and therapeutic study following administration to rats of 238Pu nitrate — a comparison with
239
Pu.—Health Phys., 1972, v. 23, N 4, p. 475—480.
621. М о г i n M., N e n o t J. C., L a f u m a J. The behavior of 237Np in
the rat.—Health Phys., 1973, v. 24, N 3, p. 311—315.
622. M о r i n M., N e n o t J. C., L a f u m a J. Distribution and removal
by DTPA of injected 252Cf in the rat —Health Phys., 1974, v. 26, N 4
p. 323—326.
623. M u g g e n b u r g B. A., F e 1 i с e 11 i S. A., S i 1 b a u g h S. A. Removal of inhaled radioactive particles by lung lavage — a review.— Health
Phys., 1977, v. 33, p. 213—220.
624. M u g g e n b u r g B. A., M e w h i n n e y J. A., M i g l i o J. J. a. o.
The removal of inhaled 239Pu and 238 Pu from beagle dogs by lung lavage
and chelation treatment.— In: Diagnosis and treatment of incorporated radionuclides. Vienna: IAEA, 1976, p. 341—355.
625. M u g g e n b u r g B. A., M e w h i n n e y J. A. Removal of inhaled
24,
Am oxide particles of various sized from beagle dogs using lung lavage
and chelation treatment.—Health Phys., 1981, v. 41, N 1, p. 123—133.
626. M u g g e n b u r g B. A., P f l e g e r R. C., C u d d i h y R. G„ M c C l e l l a n R. O. The removal of inhaled 144CeCl3 from beagle dogs. III.
Bilateral bronchopulmonary lavage with a DTPA solution.— Health Phys.,
1972, v. 23, N 5, p. 611—619.
627. M u 11 e r W. A. Die Sattigung des Saugetierknochens mit Strontium.—Naturwiss., 1962, Bd 49, H. 2, S. 38—39.
263'
628. M ii 11 e r W. Н. Sr-85 decorporation with a cryptating agenti—
Naturwiss., 1970, Bd 57, H. 5, S. 248.
/
629. M i i l e r W. H„ M fl 11 e r W. A. Enhanced 224Ra/212Pb excr/tion
provoked by cryptating agents in rats.—Naturwiss., 1974, Bd 61, HI 10,
S. 455.
/
630. N a d o l n y W. Metabolismus und Toxizitat therapeutische/ Chelatbildner. X. Mitteilung: Die Ausscheidung von endogenem Mangan.f- Strahlentherapie, 1974, Bd 141, H. 1, S. 100—105.
631. N e b e l D. Potentiometrische Untersuchungen des Gleicjigewichtes
Pu I V -Citrat in wassiger Losung —Zs. Physic. Chem., 1966, Bd 232, S. 368—
376.
632. N e l s o n A. Attempts to influence the uptake, retention and excretion
of radiostrontium in animals.— In: Diagnosis and treatment of radioactive poisoning. Vienna: IAEA, 1963, p. 95—117.
633. N e n o t J. C., M a s s e R., М о г i n M., L a f u m a J. An experimental comparative study of the behavior of 237Np, 238Pu, 239Pu, 241Am and
242
Cm ni bone.—Health Phys., 1972, v. 22, N 6, p. 657—665.
634. N e n o t J. C., M o r i n M., L a f u m a J. Etude experimentale des
contaminations par le curium-242 et de leur traitement.— Health Phys., 1970,
v. 18, N 6, p. 613—622.
635. N e n o t J. C., M o r i n M., L a f u m a J. Etude metabolique et therapeutique des contaminations respiratoires par certains actinides en solutions.—Health Phys., 1971, v. 20, N 2, p. 167—177.
636. N e n o t J. C., M o r i n M., L a f u m a J. Contaminations experimentales par l'americium en solution et leur traitement.— Health Phys., 1971,
v. 20, N 4, p. 383—391.
637. N e n o t J. C., M o r i n M., L a f u m a J. Etude experimentale de
la decontamination du squelette apres inhalation de nitrate d'americium.—
Health Phys., 1971, v. 21, N 3, p. 395—400.
638. N e n o t J. C., M o r i n M., L a f u m a J. Experimental removal of
144
Ce, 241Am, 242Cm and 238 Pu from the rat skeleton —Health Phys., 1972,
v. 23, N 5, p. 635—640.
639. N e r u r k a r M. K., S a h a s r a b u d h e M. B. Influence of combined administration vitamin A and calcium ethylenediamine tetraacetate
on the elimination of radium D in rats.— Proc. Indian acad. sci., 1956, v. 44B,
p. 73—78.
640. N i e d i e c k В., v o n S e n g b u s c h R., T i m m e r m a n n A. Versuche zur experimentellen und klinischer Oxalatsteinauflosung.— Urol, int.,
1960, v. 10, p. 291—306.
641. N i e m e i e r B. Der Einfluss von Chelabildnern auf Verteilung und'
Toxizitat von Cadmium.— Int. Arch. Gewerbepath. Gewerbehyg., 1967, Bd 24,
S. 160—168.
642. N i g r o v i c V. Der Einfluss von Chelatbildnern auf das Verhalten
von Quecksilber im Organismus.— Arzneim.-Forsch (Drug Res.), 1963, Bd 13,.
S. 787—792.
643. N i g r o v i c V. In vivo-Inaktivierung der alkalischen Phosphatase
durch DTPA und ADTA.—Arch. exp. Path. Pharmak., 1964, Bd 249, S. 206—
214.
644. N i g r o v i c V., C a t s c h A. Dekorporation von Radionukliden (Vergleichende Untersuchungen an Desferrioxamin В und Diathylentriaminpentaessigsaure).—Strahlentherapie, 1965, Bd 128, H. 2, S. 283—286.
645. N i g r o v i c V., C a t s c h A. Tierexperimentelle Untersuchungen zur
Behandlung der akuten Eisenvergiftung.— Arch. exp. Path. Pharmak., 1965,
Bd 251, S. 225—232.
646. N o d d a c k - T a c k e I. Chemical solution of stones in the human
kidney.—Vitalstoffe Zivilisationskrankh., 1963, Bd 8, H. 2, S. 44—47.
647. N о i r f a I i s e A., V e r s i e R. L'intoxication thallique et ses antidotes.—Ann. biol. clin., 1966, v. 24, N 5—6, p. 717—725.
648. N o r w o o d W. D. DTPA-efectiveness in removing internally depo264'
sited plutonium from humans.—J. occup. med., 1960, v. 2, p. 371—376.
649. N o r w o o d W. D. Removal of plutonium and other transuranie
elements from man.—In: Diagnosis and Treatment of Radioactive Poisoning.
Vienna: IAEA, 1963, p. 307—318.
650. O g a w a E., F u k u d a R., S u z u k i S h „ S h i b a t a K. Studies
on the elimination of radioactive strontium. 1. Effect of the administration
of chelating agents.— Gunma j. med. sci., 1961, v. 10, N 2, p. 109. Цит. no
Biol. abstr., 1962, v. 37, N 2, p. 4805.
651. O g a w a E„ S u z u k i S., F u k u d a R. Studies of elimination of
radioactive strontium. 3. Effects of admitistration of various salts.— Gunma
j. med. sci., 1962, v. 11, N 3, p. 205—213.
652. О h le n s c h 1 a g e r L., S c h i e f e r d e c k e r H. Comparison of results of drug therapy of 239Pu incorporation after wound contamination.— In:
Diagnosis and treatment of incorporated radionuclides. Vienna: IAEA. 1976,.
p. 491—496.
653. O h l e n s c h l a g e r L.,
Schieferdecker
H.,
SchmidtM a r t i n W. Efficacy of Zn-DTPA and Ca-DTPA in removing plutonium
from the human body.—Health Phys., 1978, v. 35, N 5, p. 694—699.
654. O k a m o t o Ju., N u k a z a w a T. Distribution in body and excretion
of some radioactive substances in particular reference to the effect of calcium
salt of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA-Ca).— Dai-2-Kai Nippon Isotope Kaigi Hobunshu, 1958, v. 2, p. 193—198. Цит. no Chem. abstr., 1961,
v. 55, p. 6697e.
655. O ' R e i l l y S., B a n k W. New oral chelating agent for treatment
of Wilsons's disease.—Nature, 1966, v. 212, N 5070, p. 1597—1598.
656. О r i t a J. Effect of calcium ethylenediaminetetraacetic acid on lead
poisoning.— Kokumin Eisei, 1956, v. 25, p. 22—25.
657. O r i t a J., H a r a d a A., H a m a m i T. Variation of lead level in
blood after intravenous injection of monocalcium-disodium ethylenediaminetetraacetate.—Kokumin Eisei, 1956, v. 25, p. 130. Цит. no Chem.
abstr.,
1957, v. 51, 8992 d.
658. P a c h a u r i O. P., T a n d o n J. P. Mixed ligand chelates of Th (IV)
with EDTA & CDTA as primary ligands & glycine, dl-a-alanine & phenylalanine as secondary
ligands.—Indian j. chem., 1976, v. 14A, N 7,
p. 513—515.
659. P a l m e r H ,E., N e l s o n I. C., C r o o k G. H. The uptake, distribution and excretion of promethium in humans and the effect of DTPA on
these parameters —Health Phys., 1970, v. 18, N 1, p. 53—61.
660. P a r f e n o v Yu. D., I s e r g i n a A. G., M i k h a i l o v i c h S. M.
a.o. Effect of oxathiol on the uptake of absorbed doses from polonium-210
in the rat —Health Phys., 1974, v. 26, N 2, p. 199—202.
661. P a r k e r H. G., L o w - B e e r A. d e G., I s a a c E. L. Comparison
of retention and organ distribution of 24,Am and 252Cf ni mice: The effect
of in vivo DTPA chelation.— Health Phys., 1962, v. 8, N 6, p. 679—684.
662. P a r k e r H. G., W r i g h t S. R., L o w - B e e r A. d e G., Y a eg e r D. J. The metabolism of 263Es in mice.—Health Phys., 1972, v. 22, N 6,
p. 647—651.
663. P a s q u i e r C., D u c o u s s o R. Traitement d'urgence des radiocontaminations internes. Principe et realisation pratique.—In: Diagnosis and
treatment of incorporated radionuclides. Vienna: IAEA, 1976, p. 553—563.
664. P a u 1 i'c N.,
I v i c i c N.,
J a k o p c i c K,
S i m e o n VI.,
W e b e r O. A. New heterocyclic analogues of EDTA. Synthesis and physical
properties.—J. inorg. nucl. chem., 1977, v. 39, N 11, p. 2094—2095.
665. P e a c o c k e A. R., W i l l i a m s P. A. Binding of calcium, yttrium
and thorium to a glycoprotein from bovine cortial bone.— Nature, 1966,
v. 211, N 5054, p. 1140—1141.
666. P e r r a u l t M., T r u h a u t R., K l o t z В. a. o. Sur l'efficacite de
I'EDTA calcique dans l'intoxication saturnine professionnelle.— Arch. mal.
prof., 1956, v. 17, p. 423—429.
667. P e r r i n D. D. Stability of metal complexes with salicylic acid and
18 Заказ 89
265
related substances.—Nature, 1958, v. 182, N 4637, p. 741—742.
/
668. P e r r i n D. D. The distribution of metal ions among mixturei of
complexing agents: A model for biological systems.— Suom. Kemist., i969,
v. 42, N 9, p. 205—213.
/
669. P e r r i n D. D., S a y c e I. G. Computer calculation of equilibrium
concentrations in mixtures of metal ions and complexing species.—Talanta,
1967, v. 14, p. 833—842.
670. P e r r i n D. D., S a y c e I. G. Complex formation by nickel and
zinc with penicillamine and cysteine.—J. Chem. soc. (A), 1968, N 1, p. 53—57.
671. P e r r y H. M., J r . Chelation therapy in circulatory and sclerosing
diseases.—Fed. "Proc., 1961, v. 20, N 3, part 2, Suppl. N 10, p. 254—257.
672. P e r r y H. M., J r . , C a m e l G. H. Some effects of CaNa 2 EDTA
on plasma cholesterol and urinary zinc in man.— In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia— Montreal: Lippincott, 1960, p. 209—215.
673. P e r r y H. M., P e r r y E. F. Normal concentrations of some trace
metals in human urine: changes produced by ethylenediaminetetraacetate.—
J. clin. invest., 1959, v. 38, N 7, p. 1452—1463.
674. P e t e r E., V o l f V. Efficiency of Puchel, a lipophilic derivative
of DTPA in removing thorium from the rat.— Health Phys., 1981, v. 40,
N 5, p. 753—755.
675. P e t e r s G., K e b e r l e H., S c h m i d t K., B r u n n e r H. Distribution and renal excretion of desferrioxamine and ferrioxamine in the dog and
in the rat — Biochem. pharm., 1966, v. 15, p. 93—109.
676. P e t e r s H. A. Chelation therapy in acute chronic and mixed porphyria.— In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia—Montreal: Lippincott,
1960, p. 190—199.
677. P e t e r s H. A. Trace minerals, chelating agents and the porphyrias.—Fed. Proc., 1961, v. 20, N 3, part 2, Suppl ; N 10, p. 227—234.
678. P f i s t e r G., C a t s c h A., N i g r o v i c V. Antidote bei der akuten
Eisenvergiftung. Tierexperimentelle Untersuchungen.—Arzneim.-Forsch., 1967,
Bd 17, S. 748—751.
679. P f l e g e r R. C., M u g g e n b u r g B. A., C u d d i h y R. G.,
M c C l e 11 a n R. O. The removal of inhaled 144СеС1з from beagle dogs. li.
Intravenous administration of a DTPA solution.—Health Phys., 1972, v. 23,
N 5, p. 605—609.
680. P f l e g e r R. C., M u g g e n b u r g B. A., S e s l i n e D. H. a. o.
The removal in inhaled I44CeCl3 from beagle dogs. 1. Unilateral bronchopulmonary lavage with a DTPA solution —Health Phys., 1972, v. 23, N 5, p: 595—603.
681. P l a n a s - B o h n e
F. Pharmakokinetische
Untersuchungen
an
,4
C-markiertem Penicillamin.— Arzneim.-Forsch. (Drug. Res.), 1972, Bd 22,
S. 1426—1433.
682. P l a n a s - B o h n e F. Untersuchungen zur Bildung gemischter
Disulfide zwischen D-Penicillamin und Serum-proteinen.— Res. exp. Med.,
1973, Bd 161, S. 289—297.
683. P l a n a s - B o h n e F. On the metabolism of D-Penicillamine.— Zs.
Naturf., 1973, Bd 28 с, H. 11/12, S. 774.
684. P l a n a s - B o h n e F. Untersuchungen zur Beeinflussung der renalen
Exkretion von D-Penicillamin bei der Ratte.— Res. exp. Med., 1974, Bd 163,
S. 39—45.
685. P l a n a s - B o h n e F. Dekorporation von Radionukliden. Zur Frage
des "Nachklangeffects" von DTPA —Strahlentherapie, 1974, Bd 147, II. 3,
S. 315—318.
686. P l a n a s - B o h n e F., E b e l H. Dependence of DTPA-toxicity on
the treatment schedule.—Health Phys., 1975, v. 29, N 1, p. 103—106.
687. P l a n a s - B o h n e F., L o h b r e i e r J. Toxicological studies on
DTPA.— In: Diagnosis and treatment of incorporated radionuclides. Vienna:
IAEA, 1976, p. 505—515.
688. P о с h i n E. E. Bases for the detection and measurement of deposited radionuclides.— In: Diagnosis and treatment of deposited
radionuclides. Richland, Wash. USA: Excerpta Medica Found., 1968, p. 127—134.
266'
689. Р о 1 i g Е. Topographic analysis of the microdistribution of 241Arrr
in the rat femur as influenced by DTPA treatment.— Rad. Res., 1976, v. 67,
N 1, p. 128—141.
690. P o l i g E., P l a n a s - B o h n e F. Compartmental study on the
pharmacokinetics of D-penicillamine.— Biophysik, 1973, Bd 10, S. 321—336.
691. P o p o v i c i A., G e s c h i c k t e r С h. F., R e i n o v s k y A., R u b i n M. Experimental control of serum calcium levels in vivo.— Proc. Soc.
exp. biol. med., 1950, v. 74, N 2, p. 415—417.
692. P o p p l e w e l l D. S. Plutonium uptake by cell cultures in presence
of some chelating agents.—Health Phys., 1973, v. 25, N 4, p. 413—420.
693. P o p p l e w e l l D. S„ S t r a d l i n g G. N.. H a m G. J. The
chemical form of plutonium in urine.— Rad. Res., 1975, v. 62, p. 513—519.
694. P r e d a N„ D i n i s с h i о t u G. Т., P i 1 a t L„ I о n e s с u C. Etudes
sur la decharge plombique par le B. A. L. et son utilisation pour le diagnostic du saturnisme.— Arch. mal. prof., 1957, v. 18, N 2, p. 145—151.
695. P r e 1 о g V. Iron-containing antibiotics and microbic growth factors.—Pure appl. chem., 1963, v. 6, N 3, p. 327—338.
696. P r i c e J. M., B r o w n R. R. The influence of metal-binding agents
on tryptophan metabolism in man.— In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia—Montreal: Lippincott, 1960, p. 179—189.
697. P r o e s c h e r F. Anti-coagulant properties of ethylene bis-iminodiacetic acid.— Proc. Soc. exp. biol. med., 1951, v. 76, n 4, p. 619—620.
698. R a h m a n Y., R o s e n t h a l M. W. A new approach to the therapy
of metal poisoning: liposome encapsulation of chelating agents.— Rad. Res.,
1973, v. 55, N 3, p. 516.
699. R a h m a n Y., R o s e n t h a l M. W., С e r n у E. A. Intracellular
plutonium: removal by liposome-encapsulated chelating agent.— Science, 1973,
v. 180, N 4083, p. 300—302.
700. R a j a n K. S., M u r a s e I., M a r t e l l A. E. New multidentate ligands. VII. Ethylenediamine-N, N'-diacetic-N,
N'-di(methylenephosphonic)
acid.—J. Amer. chem. soc., 1969, v. 91, N 16, p. 4408—4412.
701. R a m s d e n E. N. A review of experimental work on radio-yttrium
comprising 1. The tissue distribution, 2. The mechanism of deposition in bone,
and 3. The state in the blood.—Int. j. rad. biol., 1961, v. 3, N 4, p. 399—410.
702. R a y m o n d S., G e h r e s R. Ethylenedinitrilotetraacetic acid as a
solvent for urinary calculi.— Proc. Soc. exp. biol. med., 1950, v. 74, N 4,
p. 715.
703. R e d d y D., S e t h u r a m В., N a v a n e e t h R a o T. Physicochemical studies of ternary chelates in solution: Part I. Potentiometric study of
Ni (Il)-glycine-phenylacetohydroxamic acid system.—Indian j. chem.,
1977,
v. 15A, N 10, p. 899—903.
704. R e m a g e n W. Ober Veranderungen am Skelet des Kaninchens bei
Vergiftung mit Alhylen-diamin-tetra-Essigsaure.— Arch. Pathol. Anat. Physiol., 1959, Bd 332, S. 153—165.
705. R e u b e r M. D. Accentuation of Ca-edetate nephrosis by cortisone.—
Arch. Pathol., 1963, v. 76, p. 382.
706. R e u b e r M. D., S c h m i e l e r G. C. Edetate kidney lesions in
rats —Arch, environm. health, 1962, v. 5, N 4, p. 430—436.
707. R i c h m o n d C. R. Accelerating the turnover of internally deposited
radiocesium.— In: Diagnosis and treatment of deposited radionuclides. Richland, Wash. USA: Excerpta Med. Found., 1968, p. 315—328.
708. R i e d e r s F. Current concepts in the therapy of lead poisoning.—
In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia — Montreal:
Lippincott, I960,
p. 143—145.
709. R i e d e r s F., D u n n i n g t o n W. G., B r e i g e r H. The efficacy
of edathamil calcium disodium in the treatment of occupational lead poisoni n g — I n d u s t r . med. surgery, 1955, v. 24, N 5, p. 195—202.
710. R i k e r W. F., R o s e n f e l d G. Effect of 2, 3-dimercaptopropanoI
(BAL) on the whole blood and plasma concentrations of arsenic after mapharsen in cats.—J. Pharmacol., 1946, v. 87, Suppl., p. 72.
18*
267
J
711. R o s e С h. L., C h e n К. K-, H a r r i s P. N. Mercuric
cyanide
poisoning and its treatment in dogs.— Proc. Soc. exp. biol. med., 1964,
v. 116, N 2, p. 371—373.
712. R o s e n J. C„ G u r D., P a n S. F„ W a l d N.. B r o d s k y A, Longterm removal of 241 Am using Ca-DTPA.—Health Phys., 1980, v. 39, N 4,
p. 601—609.
713. R o s e n b a u m J. L., G o l d b e r g H. Effects of sudden hypocalcemia in normal man.— Fed. Proc., 1965, v. 24, N 2, p. 322.
714. R o s e n t h a l M. W., L i n d e n b a u m A. Effect of desferoxamine
B-methane sulfonate (DFOM) on removal of plutonium in vitro and in vivo.—
Proc. Soc. exp. biol. med., 1964, v. 117, N 3, p. 749—750.
715. R o s e n t h a l M. W , R a h m a n Y. Improved removal of plutonium
from mice by encapsulation of DTPA within liposomes.—>Rad. Res., 1973,
v 55 p 515
716.' R o s e n t h a l M. W„ R u s s e l J. J., M o r e t t i E. S., L i n d e n b a u m A. Effective dose of DTPA, spaced at 3 day intervals, in removal
skeletal plutonium.—Health Phys., 1969, v. 16, N 6, p. 806—808.
717. R o s e n t h a l M. W„ S c h u b e r t J. Kinetics of body distribution
of plutonium as influenced by zirconium.— Rad. Res., 1957, v. 6, N 3,
p. 349—354.
718. R o s e n t h a l M. W., S m o l e r M., L i n d e n b a u m A. Combined
reticuloendothelial stimulation and long — term, intermittent DTPA therapy
in poisoning by polymeric plutonium.— In: Diagnosis and treatment of deposited radionuclides. Richland, Wash. USA: Excerpta Med. Found., 1968,
p. 403—412.
719. R o s o f f B. The interaction of yttrium chelates with serum constituents—Ann. N. Y. acad. sci., 1960, v. 88, p. 479—485.
720. R o s o f f В., L e w i n R., H a r t H. E. a. o. Interaction of yttrium
compounds with serum and serum constituents in vitro.—Arch, biochem. biophys., 1958, v. 78, p. 1—9.
721. R o s o f f В., M e t h f e s s e l A., S p e n c e r H. Excretion of zinc —
chelates in man.—Fed. Proc., 1965, v. 24, N 2, p. 170.
722. R o s o f f В., R i t t e r S., S u l l i v a n К. a. o. Effect of chelating
agents on the removal of yttrium and lanthanum from man.— Health Phys.,
1961, v. 6, N 3/4, p. 177—182.
723. R o t h s t e i n A. Ion exchange properties of cells and tissues.— In:
Ion exchangers in organic and biochemistry. N. Y.: Intersci. publ., inc., 1957,
p. 213—234.
724. R u b i n M. Design of chelates for therapeutic objectives.— Fed.
Proc., 1961, v. 20, N 3, part 2, Suppl. N 10, p. 149—156.
725. R u b i n M., A l e x a n d e r R., L i n d e n b l a d G. Utilization of
synthetic chelates for study of calcium metabolism.— Ann. N. Y. acad. sci.,
1960, v. 88, N 2, p. 474—478.
726. R u b i n M., G i g n a c S., B e s s m a n S. P., B e l k n a p E. L. Enhancement of lead excretion in humans by disodium calcium ethylenediamine
tetraacetate —Science, 1953, v. 117, N 3050, p. 659—660.
727. R u b i n M., H o u l i h a n J., P r i n c i o t t o J. V. Chelation and
iron metabolism I. Relative iron binding of chelating agents and siderophilin
in serum.—Proc. Soc. exp. biol. med., 1960, v. 103, N 4, p. 663—666.
728. R u b i n M., P r i n c i o t t o J. V. Synthetic amino acid chelating
agents and iron metabolism.— Ann, N. Y. acad. sci., 1960, v. 88, N 2,
p. 450—459.
729. R u b i n M., S l i w i n s k i A., P h o t i a s M. Influence of chelation
on gold metabolism in rat —Proc. Soc. exp. biol. med., 1967, v. 124, N 1,
p. 290—296.
730. R u o t o l o B. P. W., E l k i n s H. B. Lead and coproporphyrin excretion of patients treated with EDTA.— Arch, industr. hyg. occup. med.,
1954, v. 9, N 3, p. 205.
731. R i i z i c k a J. Pouziti metody stanoveni olova po mobilizaci komp268'
lexonem EDTA v sestihodinovem vzorku moci.— Prac. Lek., 1963, v. 15, N 6,
p. 242—245.
732. R y d e r H. W., C h o i а к J., K e h o e R. A. Influence of dithiopropanol (BAL) on human lead metabolism.—Science, 1947, v. 106, N 2742,
p. 63—64.
733. S a l t m a n P a u l . The role of chelation in iron metabolism.— J.
chem. educ., 1965, v. 42, N 12, p. 682—687.
734. S a l t m a n P., C h a r l e y P. J. The regulation of iron metabolism
by equilibrium binding and chelation.— In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia—Montreal: Lippincott, 1960, p. 241—244.
735. S a n d e r s C. L., В a i r W. J. The effect of DTPA and calcium on
the translocation of intraperitoneally administrated 2 3 9 Pu0 2 particles.— Health
Phys., 1970, v. 18, N 2, p. 169—173.
736. S a n d e r s C. L., Meier D. M. Effects of DTPA on excretion and
tissue distribution of injected 238 Pu in fed and fasting rats.— Health Phys.,
1973, v. 25, N 4, p. 405—411.
737. S a n d e r s С. M., J r . Excretion of 241Am and 244Cm following two
cases of accidental inhalation.—Health Phys., 1974, v. 27, N 4, p. 359—365.
738. S a p e i к a N. Lead EDTA complex. A water-soluble contrast medium.— South Afr. med. j., 1954, v. 28, N 36, p. 759—762.
739. S a p e i k a N. Lead calcium EDTA —South Afr. med. j., 1955,
v. 29, N 5, p. 108—109.
740. S a s t r y В. V. R., B u s h M. T. Enhancement of the renal excretion
of cesium-137 in rats treated with acetazolamide and related compounds.—
J. pharm. exp. therap., 1964, v. 143, N 1, p. 30—41.
741. S c h a l e s O. New inhibitors of enzymatic proteolysis.—Proc. Soc.
exp. biol. med., 1952, v. 79, N 1, p. 75—78.
742. S c h a r p f L. G., Jr., R a m o s F. J., H i l l I. D. Influence of Nitrilotriacetate (NTA) on the toxicity, excretion and distribution of cadmium in
female rats.—Toxicol, appl. pharmacol., 1972, v. 22, N 2, p. 186—192.
743. S c h e i n b e r g I. N., S t e r n b i e b I. Penicillamine as the basis of
therapy in Wilson's disease.—In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia —
Montreal: Lippincott, 1960, p. 275—289.
744. S c h m i d t k e I. Removal of inhaled radioactive yttrium by the use
of diethylenetriamine-pentaacetic acid (DTPA).—Health Phys., 1964, v. 10,
N 12, p. 1235—1241.
745. S c h o f i e l d G. В., L y n n J. C. A measure of the effectiveness of
DTPA chelation therapy in cases of plutonium inhalation and
plutonium
wounds.—Health Phys., 1973, v. 24, p. 317—327.
746. S c h u b e r t J. Treatment of plutonium poisoning by metal displacement—Science, 1947, v. 105, N 2728, p. 389—390.
747. S c h u b e r t J. An experimental study of the effect of zirconium and
sodium citrate treatment on the metabolism of plutonium and radioyttrium —
J. lab. clin. med., 1949, v. 34, p. 313—325.
748. S c h u b e r t J. Estimating radioelements in exposed
individuals.
I —Nucleonics, 1951, v. 8, N 2, p. 13—28.
749. S c h u b e r t J. Interactions of metals with small melecules in relation to metall-protein complexes.— In: Chemical specificity in biological
interactions. N. Y.: Academic Press, 1954, p. 114—163.
750. S c h u b e r t J. Removal of radiolements from the mamalian body.—
Ann. rev. nucl. sci„ 1955, v. 5, p. 369—412.
751. S c h u b e r t J. Einige medizinische und biologische Anwendungen
von Chelatkomplexen.— Chimia, 1957, v. 11, f. 5, p. 113—124.
752. S c h u b e r t J. Radioelement removal by chelating
agents: application of mass action laws and other factors.— Fed. Proc., 1961, v. 20, N 3,
part 2, Suppl. N 10, p. 219—221.
753. S c h u b e r t J. The chemical basis of chelation.— In: Iron metabolism. Berlin, Gottingen, Heidelberg: Springer-Verlag, 1964, p. 466—496.
754. S c h u b e r t J. Heavy metals-toxicity and environmental pollution.—
Adv. exp. med. biol., 1973, v. 40, p. 239—297.
276'
/
755. S c h u b e r t J. Mixed ligand chelate therapy for plutonium and cadmium poisoning.—Nature, 1979, v. 281, N 5730, p. 406.
756. S c h u b e r t J., D e r r S. K. Mixed ligand chelate therapy for plutonium and cadmium poisoning.—Nature, 1978, v. 275, N 5678, p. 311—313.
757. S c h u b e r t J., D e r r S. K. Schubert and Derr Reply.—Nature,
1979, v. 278, N 5704, p. 581—582.
758. S c h u b e r t J., F r i e d J. F. Chelating agents in the treatment of
poisoning by polymerizable radioelements.— Nature, 1960, v. 185, N 4712,
p 55i 552.
759. S c h u b e r t J.,
F r i e d J. F., R o s e n t h a l
M. W., L i n d e nb a u m A. Tissue distribution of monomeric and polymeric plutonium as modified by a chelating agent.—Rad. Res., 1961, v. 15, p. 220—226.
760. S c h u b e r t J., L i n d e n b a u m A. A mechanism of action of chelating agents on metallic elements in the intact animal.— In: Metal-Binding
in medicine. Philadelphia — Montreal: Lippincott, 1960, p. 68—74.
761. S c h u b e r t J., W a l l a c e H. The effect of zirconium and sodium
citrate on the distribution and excretion of simultaniously injected thorium
and radiostrontium — J . Biol. chem., 1950, v. 183, p. 157—166.
762. S c h u b e r t J., W h i t e M. The effect of different dose levels of
zirconium on the excretion and distribution of plutonium and yttrium.—
J. biol. chem., 1950, v. 184, p. 191.
763. S c h u b e r t J., W h i t e M. R. Effect of sodium and zirconium citrate on distribution and excretion of injected radiolead.— J. lab. clin. med.,
1952, v. 39, p. 260.
764. S c h u l t e H. F., W h i p p l e H. O. Chelating agents in plutonium
deposition — a minority view.— In: Diagnosis and treatment of deposited
radionuclides. Richland, Wash. USA: Exverpta Med. Found., 1968, p. 587—590.
765. S c h i i s s l e r H. Der Abbau der Penicillosaure und Penillosfiure
zu Penicillamin in vivo.— Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 1967, Bd 17, H. 3,
S. 364.
766. S c h i i s s l e r H. Ober die chromatographische Auftrennung sowie
Aktivierung und Inaktivierung der alkalischen Phosphatase aus Hiihnerdarm.—
Biochim. biophys. acta, 1968, v. 151, p. 383—393.
767. S c h w a r t z S. L„ H а у e s J. R., Ide R. S. a. o. Studies of the
nephrotoxicity of ethylenediaminetetraacetic acid.— Biochem. pharrn., 1966,
v. 15, N 3, p. 377—389.
768. S c h w a r t z S. L., I d e R. S., D о о 1 a n P. D. Changes in renal
lysosomes following the administration of EDTA.— Fed. Proc., 1965, v. 24,
N 2, p. 131.
769. S c h w a r z e n b a c h G., A c k e r m a n n H., R u c k s t u h l P. Komplexone XV. Neue Derivate der Imino-diessigsaure und ihre Erdalkalikomplexe.
Beziehungen zwischen Aciditat und Komplexbidung.— Helv. chim. acta, 1949,
v. 32, f. 4, p. 1175—1186.
770. S c h w a r z e n b a c h
G.,
Anderegg
G.,
Schneider
W.,
S e n n H. Komplexone XXVI. Ober die Koordinationstendenz von N-substituierten Iminodiessigsauren.— Helv. chim. ecta, 1955, v. 38, f. 5, p. 1147—1170.
771. S c h w a r z e n b a c h G., S c h w a r z e n b a c h K. Hydroxamatkomplexe I. Die Stabilitat der Eisen (HI)-Komplexe einfacher Hydroxamsauren
und des Ferrioxamins B.— Helv. chim. acta, 1963, v. 46, f. 4, p. 1390—1400.
772. S e g e w i t z G. Liganden- und Isotopenaustausch im System: Serumproteine — Zink — Polyaminopolycarbonsauren.— Zs. Naturf., 1972, Bd 27b,
H. 11, S. 1370—1375.
773. S e i d e 1 A. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner. 7. Mitteilung: Blutchemische und hamatologische
Screening-Tests.—
Strahlentherapie, 1970, Bd 139, H. 5, S. 603—610.
774. S e i d e l A. Comparison of the effectiveness of CaDTPA
and
ZnDTPA in Removing 24lAm from the rat.— Rat. Res., 1973, v. 54, N 2,
p. 304—315.
775. S e i d e l A. Retention of J , ! Am by some endocrine organs of the
270
rat and its response to DTPA-treatment — Int. j. rad. biol., 1973, v. 23. N 4,
p. 415—416.
776. S e i d e 1 A. A multivariate analysis of Ca-DTPA-effectiveness in
removing 241Am from the rat.—Zs. Naturf., 1973, Bd 28c, H. 5/6, S. 316—318.
777. S e i d e 1 A. Removal by DTPA of internally deposited 241 Am: a comparative study on rats and Syrian hamsters.—Int. j. nucl. med. biol., 1974,
v. 1, p. 197—200.
778. S e i d e 1 A. Removal from the rat of internally deposited 241 Am by
long-term treatment with Ca- and
ZnDTPA.—'Rad. Res.,
1975, v. 61,
p. 478—487.
252
241
779. S e i d e 1 A. Removal of
Cf and
Am from the rat by means of
Ca-DTPA and Zn-DTPA.— In: Diagnosis and treatment of incorporated radionuclides. Vienna: IAEA, 1976, p. 323—339.
780. S e i d e 1 A. Excorporation efficacy with Ca-DTPA of 2 , l A m and
2S2
Cf in the skeleton, liver, and kidney of the rat and Syrian and Chinese
hamsters. Lack of correlation with the biological half-times.— Rad. Res.,
1978, v. 76, N 1, p. 60—69.
781. S e i d e l D., C a t s c h A., S c h w e e r K - H . Dekorporation
von
Radionukliden (Untersuchungen an Radioruthenium.— Strahlentherape, 1963,
Bd 122, H. 4, S. 595—610.
782. S e i d e l A„ V o l f V. Plasmaclearance von Na( 5 I Cr-ADTA)
und
Inulin- 14 C bei Ratten.—Experientia, 1970, v. 26, p. 1325—1326.
783. S e i d e l A., V o l f V. Removal of internally deposited transuranium
elements by Zn-DTPA.—Health Phys., 1972, v. 22, N 6, p. 779—783.
784. S e i d e l A., V o l f V. Die Wirkung von Diathylentriaminpentaacetat
auf den 24, Am-Gehalt in verschiedenen Knochen der Ratte.— Naturwiss., 1972,
Bd 59, H. 12, S. 652.
785. S e i d e l A., V o l f V., C a t s c h A. Effectiveness of Zn-DTPA in
removal of plutonium from rats.— Int. j. rad. biol.,
1971, v. 19, N 4,
p. 399—400.
786. S e m e n o v D. I., T r e g u b e n k o I. P. Regularities of metal excretion from organisms on late application of complexons.— Nature, 1962,
v. 193, N 4813, p. 391—392.
787. S e v e n M. J. Observations on the toxicity of intravenous chelating
agents.— In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia — Montreal: Lippincott,
1960, p. 95—103.
788. S e v e n M. J., P e t e r s o n R .E. Studies on in vivo stability of
an iron chelate.—Proc. Soc. exp. biol. med., 1958, v. 97, N 2, p. 382—384.
789. S h a p i r o R. Chelates in contrast roentgenography.— In: MetalBinding in Medicine. Philadelphia — Montreal: Lippincott, 1960, p. 249—254.
790. S h i b a t a S. Pharmacological studies on the antidotal action of
chelating agents.— Nippon Yakurigaku Zasshi, 1957, v. 53,
p. 602—613.
Цит. no Chem. abstr., 1958, v. 52, p. 15740b.
791. S i d b u r y J. В., B y n u m J. C„ F e t z L. L. Effect of chelating
agent on urinary lead excretion: comparison of oral and intravenous administration.—Proc. Soc. exp. biol. med., 1953, v. 82, N 2, p. 226—228.
792. S i g e 1 H. Stabilitat, Struktur und Reaktivitat von ternaren Cu 2 +Komplexen.— Angew. Chemie, 1975, Bd 87, H. 11, S. 391—400.
793. S i l l e n L. G., M a r t e l l A. E. Stability constants of metal ion
complexes. Suppl. N 1. Part 2. London: Burlington House, 1971, p. 235—865
794. S i v a r a m a S a s t r y K., V i s w a n a t h a n L., R a m a i a h A.
S a r m a P. S. Studies on the binding of 65 Zn by equine erythrocytes ir
•vitro.—Biochem. j., 1960, v. 74, N 3, p. 561—567.
795. S i v a r a m a k r i s h n a n V. M., S r e e n i v a s a n N. G., S e k h a r :
V a r m a T. N., B r a h m a n a n d a m S. Influence of chelating agents on th
distribution of cobalt-60 in albino rats —Nature,
1962, v. 193, N 4821
p. 1195—1196.
796. S к u p i n s к i W., L a f u m a J. Uber den Stoffwechsel von intr;
venos zugefiihrtem kolloidalem Cerium 144 und seine Beeinflussung dure
DTPA.—Strahlentherapie, 1967, Bd 134, H. 4, S. 595—608.
278'
797. S l a t В., V o j v o d i c S., M a l j k o v i c Т., K o s t i a l K. Effet du
BADE sur l'elimination du radiostrontium de l'organisme.— Arh. hig. rada
toksikol., 1968, v. 19, N 1, p. 41—45.
798. S 1 о b о d i e n M. J., В г о d s к у А., К e Ch. H„ Н о г ш I. Removal
of zinc from humans by DTPA chelation therapy.— Health Phys., 1973, v. 24,
N 3, p. 327—330.
799. S m i t h H. The efficience of tetracycline in removing radiostrontium
from rats.—Int. j. rad. biol., 1963, v. 6, N 2, p. 197—198.
800. S m i t h H. Experiences in the removal of radioactive strontium
from animals by modifying physiological parameters.— In: Diagnosis and
treatment of deposited radionuclides. Richland, Wash. USA: Excerpta Med.
Found., 1968, p. 372—385.
801. S m i t h H., B a t e s Т. H. Removal of radionuclides from the
body.—Nature, 1965, v. 207, N 4999, p. 799—804.
802. S m i t h H., C h a p m a n I. V. Use of citrate in mobilizing plutonium in rat.—Nature, 1969, v. 223, N 5206, p. 642—643.
803. S m i t h H., C h a p m a n I. V., M a r 1 о w C. G. Efficiency of low
level DTPA therapy in removing plutonium from mice.— Nature, 1969, v. 222,
N 5194, p. 676.
804. S m i t h H., S t r a d l i n g G. N.. C o o p e r J. R„ H a m S. E. Experimental studies on the use of citrate and succinate to enchcance the urinary
excretion of curium in the rat.—Health Phys., 1979, v. 37, N 5, p. 701—703.
805. S m i t h R. M., A l b e r t y R. A. The apparent stability constants of
ionic complexes of various adenosine phosphates with divalent cations.—
J. Amer. chem. soc., 1956, v. 78, N 11, p. 2376—2380.
806. S m i t h V. H. Removal of internally deposited plutonium.—Nature,
1958, v. 181, N 4626, p. 1792—1793.
807. S m i t h V. H. Prevention of plutonium deposition by desferrioxamine-B —Nature, 1964, v. 204, N 4961, p. 899—900.
808. S m i t h V. H. Therapeutic removal of internally deposited transuranium elements.—Health Phys., 1972, v. 22, N 6, p. 765—778.
809. S m i t h V. H. The effect of mass on promethium retention and removal from the rat —Health Phys., 1972, v. 23, N 1, p. 31—39.
810. S m i t h V. H„ B a l l o u J. E„ C l a r k e W. J., T h o m p s o n R. C.
Effectiveness of DTPA in removing plutonium from the pig.— Proc. Soc.
exp. biol. med., 1961, v. 107, N 1. p. 120—123.
811. S m i t h V. H., B a l l o u J. E„ L u n d J. E. a. o. Aspects of inhaled DTPA toxicity in the rat, hamster and beagle dog and treatment effectiveness for excorporation of plutonium from rat.— In: Diagnosis and treatment of incorporated radionuclides. Vienna: IAEA, 1976, p. 517—530.
812. S m i t h V. H„ G e l m a n R. A., D a g l e G. E„ R a g a n H. A.
Studies of inhaled Ca-DTPA to the rat lung.—Health Phys., 1978, v. 35,
N 6, p. 913.
813. S n y d e r W. S., F o r d M. R., W a r n e r G. G. The use of excretion
data to predict the systemic body burden of plutonium.— In: Diagnosis and
treatment of deposited radionuclides. Richland, Wash. USA: Excerpta Med.
Found., 1968, p. 279—290.
814. S o f e n S. R.,
A b u - D a r i K.,
F г e у b e r g D. P.,
Raym o n d K. N. Specific sequestering Agents for the actinides. 2. A ligand field
effect in the crystal and molecular structures of tetrakis (catecholato) uranate
(IV) and -thorate (IV).—J. Amer. chem. soc., 1978, v. 100, N 25,
p. 7882—7887.
815. S o w b y F. D., T a y l o r D. M. Removal of internally deposited
americium by chelating agents.— Nature, 1960, v. 187, p. 612.
816. S p e n c e r H. Studies of the effect of chelating agents in man.—
Ann. N. Y. acad. sci., 1960, v. 88, N 2, p. 435—449.
817. S p e n c e r H., B r o t h e r s M., B e r g e r E. a.o. Strontium 85 metabolism in man and effect of calcium on strontium excretion.— Proc. Soc. exp.
biol. med., 1956, v. 91, p. 155—157.
.72
818. S p e n c e r H., K r a m e r L., H a r d y E. P., J r . Effect of phosphorus on the M Sr balance in man —Health Phys., 1977, v. 33, N 5, p. 417—423.
819. S p e n c e r H., R o s o f f B. Metabolism and removal of rare earths
in man.— In: Diagnosis and treatment of radioactive poisoning.
Vienna:
IAEA, 1963, p. 171—189.
820. S p e n c e r H., R o s o f f B. Effect of chelating agents on the removal of zinc-65 in man.—Health Phys., 1966, v. 12, N 4, p. 475—480.
821. S p e n c e r H., S a m a c h s o n J., L a s z l o D. Effect of ethylenediaminetetraacetic acid on radiostrontium excretion in man.— Proc. Soc. exp.
biol. med., 1958, v. 97, N 3, p. 565—567.
822. S p r e n g P. Effect of parathyroid hormone and vitamin A on the
retention of radiostrontium in the rat.— Nature, 1967,
v. 214, N 5087,
p. 513—514.
823. S t a c y B. D., T h o r b u r n G. D. Chromium-51 ethylenediaminetetraacetate for estimation of glomerular filtration.—Science,
1966, v. 152,
N 3725, p. 1076—1077.
824. S t a n d F., R o s o f f В., W i 1 i a m s G. L., S p e n c e r H. Tissue
distribution studies of ionic and chelated Zn65 in mice.—J. pharm. exp. ther.,
1962, v. 138, N 3, p. 399—404.
825. S t a t h e r J. W„ R o d w e 11 P. The use of Ca-DTPA as a treatment
for plutonium inhaled in mixed oxide aerosols of plutonium and sodium.—
Health Phys., 1980, v. 39, N 5, p. 801—805.
826. S t a t h e r J. W., S m i t h H., J a m e s A. C„ R o d w e l l P. The
experimental use of aerosol and liposomal forms of Ca-DTPA as a treatment
for plutonium contamination.— In: Diagnosis and treatment of incorporated
radionuclides. Vienna: IAEA, 1976, p. 387—400.
827. S t e i n b a c h К-- H., W e b e r E„ G i s s M. Einfluss einer DTPABehandlung auf die Inkorporation von 90Y, das aus dein Zerfall von 90 Sr
entsteht.—Strahlentherapie, 1970, Bd 139, H. 3, S. 318—322.
828. S t e v e n s E„ R o s o f f В., W e i n e r M., S p e n c e r H. Metabolism of the chelating agent diethylenetriamine pentaacetic acid (C 14 DTPA)
in man.—Proc. Sos. exp. biol. med., 1962, v. I l l , N 2, p. 235—238.
829. S t e v e n s W„ B r u e n g e r F. W. Interaction of 249Cf and 252Cf
with constituents of dog and human blood.— Health Phys., 1972, v. 22, N 6,
p. 679—683.
830. S t e v e n s W„ B r u e n g e r F. W„ S t o v e r B. J. In vitro studies
of the interactions of Pu IV with blood proteins.— Rad. Res., 1965, v. 26,
p. 114—123.
831. S t o c k e n
L. A., T h о m p s о n R. H. S. British antilewisite. I.
Arsenic derivatives of thiol proteins.— Biochem. j., 1946, v. 40, p. 529.
832. S t o v e r B. J., R u h m a n n A. G„ A t h e r t o n D. R. The action of
chelating agents on 212Pb in the blood: the particular value of the steady
state after 228Th administration to the beagle.— Int. j. rad. biol., 1966, v. 11,
N 1, p. 27—34.
833. S t r a i n W. H„ D a n a h y D. Т., O ' R e i l l y R. J. a. o. Promotion
of radioisotope excretion.— J. nucl. med., 1967, v. 8, p. 110—116.
834. S u l l i v a n T. J. The effects of metalic edetates on the growth and
blood formation of rats.—Arch. int. pharmacodyn., 1960, v. 124, N 1—2,
p. 225—236.
835. S u n d e r m a n F. W., Jr., K a s p r z a k К , H a r a k E. a. o. Effects of triethylenetetramine upon the metabolism and toxicity of e3 NiCl 2
in rats.— Toxicol, appl, pharmacol., 1976, v. 38, N 1, p. 177—188.
836. S y k o r a J., K O c h e r Z„ E y b l V. Der Einfluss von CaNa ? EDTA
auf die experimentelle metallvergiftung II. Mitt.: Einfluss der Dosis von
CaNa 2 EDTA und andere Faktoren auf die Ausscheidung von Mn bei der
experimentellen Vergiftung mit MnCl2.— Arch, intern, pharmacodyn., 1958,
v. 115, N 1—2, p. 158—163.
837. S y k o r a J., K o c h e r Z., E y b l V. Metabolism of MnNa 2 -edathamyl.—Arch, industr. health, 1960, v. 21, p. 24.
838. S z o t Z., G i e s l e r J., C z e c h o w s k a Z. Effect of increased cit273'
rate content induced by fluoroacetate on the metabolism of ,44Ce in some
organs of rat —Nukleonika, 1969, v. 14, N 3, p. 307—317.
839. S z o t Z., Z a b l o t n a R., G e i s l e r J„ P o c z y n a j l o A. Removal of 239 Pu internally deposited in mice, by means of diethylenetriaminepentamethylenephosphonates.— Int. j. rad. biol., 1978, v. 34, N 2, p. 187—193.
840. T a k a d a K. Effectiveness of DTPA for the removal of in vivo
144
Ce accompanied with different levels of carrier.— Health Phys., 1972, v. 23
N 4, p. 481—489.
841. T a k a d a K. Effects of low doses of DTPA on the excretion and
organ retention of 144Ce in the rat.—Strahlentherapie, 1977, Bd 153, IT. 3,
S. 195—199.
842. T a k a d a K., F u j i t a M. Effects of frequency of administration of
DTPA on the excretion and tissue retention of 144Ce from contaminated
wound in the rat.—Health Phys., 1979, v. 37, N 3, p. 401—405.
843. T a k a m i y a K. Studies on the utilization of levulinic acid. II. Promotive action of acid oximes on the excretion of radoactive cesium.— Arch,
biochem. bioph., 1960, v. 89, N 2, p. 325—327.
844. T a n d o n S. K. Chelation in metal intoxication. VI. Influence of
PAS and CDTA on the excretion of manganese in rabbits given MnO> —
Toxicology, 1978, v. 9, p. 379—385.
845. T a n d o n S. K., G a u r J. S. Chelation in metal intoxication. IV.
Removal of chromium from organs of experimentally poisoned animals —
Clin. toxicol., 1977, v. 11, N 2, p. 257—264.
846. T a n d o n S. K., M a t h u r A. K. Chelation in metal intoxication.
III. Lowering of nikel content in poisoned rat organs.— Acta Pharmacol,
toxicol., 1976, v. 38, N 5, p. 401—408.
847. T a n f o r d Ch. The effect of pH on the combination of serum albumin with metals.—J. Amer. chem. soc., 1952, v. 74, N 1, p. 211—215.
848. T a r u i S. Studies on zinc metabolism. 1. The influences of chelating agents on urinary excretion of metals.—Med. j. Osaka univ., 1960,
v. 10, N 3-4, p. 499.
849. T a y l o r D. M. The effects of desferoxamine on the retention of
actinide elements in the rat.—Health Phys., 1967, v. 13, N 2, p. 135—140.
850. T a y l o r D. M. Interactions between transuranium elements and the
components of cells and tissues.—Health Phys., 1972, v. 22, N 6, p. 575—581.
851. T a y l o r D. M„ S o w b y F. D. The removal of americium and
plutonium from the rat by chelating agents.— Phys. med. biol., 1962, v. 7,
N 1, p. 83—91.
852. T a y l o r G. N„ L l o y d R. D., B o s e m a n J. J. a. o. Removal of
plutonium from beagles using Ca-DTPA and Zn-DTPA: Effects of initial
DTPA injection.—Health Phys., 1978, v. 35, N 2, p. 201—210.
853. T a y l o r G., M a y s С h. W. Fetal injury induced by Ca-DTPA in
dogs.— Health Phys., 1978, v. 35, N 6, p. 858—860.
854. T a y l o r G. N., W i l l i a m s J. L., R o b e r t s L. a. o. Increased
toxicity of Na 3 CaDTPA when given by protracted administration.— Health
Phys., 1974, v. 27, N 3, p. 285—288.
855. T e i c h m a n n W. Kasuistischer Beitrag zur Behandlung der Bleivergiftung mit dem Chelatbildner Na2-ADTA in niedriger Dosierung.— Zs. ges.
inn. Med. Grenzgeb., 1963, Bd 18, H. 13, S. 597.
856. T e i s i n g e r J a . Biochemical responses to provocative chelation by
Edetate disodium calcium.—Arch, environ, health, 1971, v. 23, p. 280—283.
857. T e i s i n g e r J., F i s e r o v a - B e r g e r o v a V. Ober den Einfiuss
der zur Therapie der Bleivergiftung angevendeten calcium-dinatrium salzes
der Athylendiamintetraessigsaure auf den Eisen- und Kupferspiegel im Blut
und Urin.—Arch, gewerbepath. Gewerbehyg., 1958, Bd 16, S. 478—489.
858. T e i s i n g e r J., L u s t i n e c K. S i b o v a J. Effect of Edathamit
calcuim-disodium on retention of lead in the liver.—Arch, industr. health,
1958, v. 17, N 3, p. 302—306.
859. T e i s i n g e r J., Z u m a n o v a R., Z e z u 1 a I. Effect of Edathamil
274'
calcium-disodium on the lead content of Red blood cells and blood proteins.—
Arch, industr. health, 1958, v. 17, N 3, p. 295—301.
860. T i d b a 11 C. S„ G о s s e 1 i n R. E„ D o w n s W. E. a. o. The toxicology of a phosphate polymer and its use as a uranium antidote.— Arch,
industr. hyg. occup. med., 1953, v. 7, N 1, p. 76.
861. T i m m F., A r n o l d M. Histochemische Studien zur Ausscheidung
des Bleisalzes der Athylendiamintetraessigsaure durch die Rattenniere.— Arch,
exp. Path. Pharm., 1958, v. 233, N 4, p. 422—430.
862. T o m b r o p o u l o s E. G. Review of therapeutic procedures for removal of inhaled radioactive materials.— Health Phys., 1964, v. 10, N 12,
p. 1251—1257.
863. T o m b r o p o u l o s E. G., B a i r W. J. Treatment for removal of
inhaled radioactive Ceria ( 144 Ce0 2 ) from the lungs of rats.—Nature, 1962,
v. 196, N 4849, p. 82—83.
864. T o m b r o p o u l o s E. G., B a i r W., P a r k J. F. Effect of diethylenetriamine-pentaacetic acid and polypropylenoglycolethylene oxide polymer
on excretion of inhaled 2 3 9 Pu0 2 in dogs.—Nature, 1963, v. 198, N 4881,
p. 703—704.
865. T o m b r o p o u l o s E. G., B a i r W. J., P a r k J. F. Removal of
inhaled Ce144— Pr144 oxide by diethylentriaminepentaacetic acid (DTPA) treatment. I. Ce144— Pr144 oxide prepared by peroxide oxidation.— Health Phys.,
1969, v. 16, N 3, p. 333—338.
866. T o r i z u k a K. Metabolism of radioactive strontium (Sr 89 ' 90 ). II.
Influence of various chemical agents on the distribution of Sr89-90 in animals.—Naika Hokan, 1959, v. 6, p. 76; Цит no Chem. abstr., 1960, v. 54,
p. 10009i.
867. T r i p o d J. A pharmacological comparison of the binding of iron
and other metals.— In: Iron metabolism. Berlin: J. Springer, 1964, p. 503—517.
868. T r u h a u t R., B o u d e n e CI., L u t z M. Recherches dans la serie
des complexones.—Ann. biol. clin., 1966, v. 24, N 3—4, p. 419—439.
869. T r u h a u t R„ B o u d e n e CI., L u t z M„ M e t i v i e r T. Sur l'efficacite comparee de la desferrioxamine et du D.T.P.A. comme agents d'elimination du plutonium chez le rat intoxiquee.— Arch. mal. prof., 1966, v. 27,
N 9, p. 669—676.
870. T r u t e r M. R., P e d e r s e n C. J. Cryptates.—Endeavour, 1971,
v. 30, N 111, p. 142—146.
871. T u r r i a n H., G r a n d j e a n E„ B a t t i g K., T u r r i a n V. Die
Wirkung des Calcium-Dinatriumsalzes der Aethylendiamintetraessigsaure auf
die Quecksilber — Intoxikation bei Ratten.— Helv. physiol. acta, 1956, v. 14,
N 1, p. 5 0 - 5 8 .
872. U с h i у a m a M., U к i t a T. Protection of mammalia from the
poisoning of radioactive strontium. IV. Aluminium citrate.— Chem. pharm.
bull., 1960, v. 8, N 5, p. 384—388.
873. U e d a M., M i к i M., M а с h i d а Т. a. o. The measurement of glomerular filtration rate with 169 Yb-DTPA.—Radioisotopes, 1972, v. 21, N 9,
p. 566—573.
874. U n t e r s p a n n S., B u r a g g i G. L., P r p i c B. Tierexperimentelle
Verteilungsstudien von DTPA-Metallkomplexen: 113m In, 72Ga, ^'Cr.— Nucl.
med. Forsch., 1968, Bd 7, H. 3, S. 286—292.
875. Use of calcium ethylenediaminetetraacetate in treating heavy-metal
poisoning.—Arch, industr. hyg. occup. med., 1953, v. 7, N 2, p. 137—147.
876. U z m a n L. L. Experience with tissue copper in Wilson's disease
and results of treatment.— In: Metal-Binding in Medicine. Philadelphia —
Montreal: Lippincott, 1960, p. 269—274.
877. V a n d e r B o r g h t 0., V a n P u y m b r o e c k S„ C o l a r d J.
Intestinal absorption and body retention of 226-radium and 47-calcium in
mice: effect of sodium alginate, measured in vivo with a Ge(Li) detector.—
Health Phys., 1971, v. 21, N 2, p. 181—196.
878. V a u g h a n J. M„ T u t t M. L. Use of ethylene diamine tetraacetic
275'
acid (Versene) for removing fission products from the skeleton.— Lancet,
1953, v. 265, p. 856—859.
879. V o h r a P., K r a t z e r F. H. Influence of various chelating agents
on the avialability of zinc.—J. nutr., 1964, v. 82, N 2, p. 249—256.
880. V о i g t G. E„ S к б 1 d G. Ober den Schutzef fekt der Diathylentriaminpentaessigsaure (DTPA) bei der akuten experimentellen Cadmiumvergiftung.— Zs. ges. exp. Med., 1963, Bd 136, S. 326—330.
881. V o l f V. The effect of sodium rhodizonate on the metabolism of Sr 90
in the rat.—Physiol. Bohemoslov., 1960, v. 9, N 5, p. 423—427.
882. V o l f V. Effect of EDTA on the distribution pattern of acetate- M C
in rats.— Experientia, 1970, v. 26, p. 593.
883. V o l f V. Dekorporierung von Radionukliden
(Untersuchung an
Polonium).—Strahlentherapie, 1973, Bd 145, H. 1, S. 101—115.
884. V o l f V. The effect of chelating agents on the distribution of 2l0 Po
in rats.—Experientia, 1973, v. 29, p. 307.
885. V o l f V. Combined effect of DTPA and citrate on. an intramuscular
239
Pu deposit in rats.—Health Phys., 1974, v. 27, N 1, p. 153—153.
886. V o l f V. Experimental background for promt treatment with DTPA
of 239 Pu-contaminated wounds —Health Phys., 1974, v. 27, N 3, p. 273—277.
887. V o l f V. The effect of combinations of chelating agents on the
translocation of intramuscularly deposited 239Pu nitrate in the rat.— Health
Phys., 1975, v. 29, N 1, p. 61—68.
888. V o l f V. Plutonium decorporation in rats. Experimental evidence
and practical implications.— In: Diagnosis and treatment of incorporated
radionuclides. Vienna: IAEA, 1976, p. 307—322.
889. V o l f V., S e i d e l A. Decorporation of 239Pu and 241Am in the rat
and hamster by Zn-DTPA.—Rad. Res., 1974, v. 59, p. 638—644.
890. V o l f V., S e i d e l A., T а к a d a K. Comparative effectiveness of
Ca-DTPA, Desferrioxamine В and their combination in removing transuranium elements from rats.—Health Phys., 1977, v. 32, N 3, p. 155—157.
891. V o l f V., S e i d e l A., V l a d a r M. The metatbolism of calcium
and yttrium chelates of EDTA in the rat.— Atomkernenergie, 1970, Bd 15,
Lfg. 2, S. 141—146.
892. V o l f V., V l a d a r M„ S e i d e l A. Distribution of labelled calcium*, yttrium- and chromium-chelates of EDTA in rats.— Arch. int. pharmacodyn. ther., 1971, v. 190, N 1, p. 110—123.
893. W a l s e r M. Ion association. VI. Interactions between calcium,
magnesium, inorganic phosphate, citrate and protein in normal human
plasma.—J. clin. invest. 1961, v. 40, p. 723—730.
894. W a l s h e J. M. Studies on the action of penicillamine.—In: MetalBinding in Medicine. Philadelphia — Montreal: Lippincott, 1960, p. 265—268.
895. W a n n i n e n E. Diethylentriaminepentaacetic acid, a new complexforming reagent —Suom. Kemist., 1955, v. 28B, N 9, p. 146—152.
896. W a n n i n e n E. A nomogram for the evaluation of conditional
constants for a number of metal ion-EDTA complexes.—Suom. Kemist., 1958,
v. 31 B, p. 303.
897. W a t t e r s R. L„ J o h n s o n J. E. Skin absorption of plutonium in
DMSO solution —Health Phys., 1970, v. 19, N 2, p. 318—320.
898. W a t t e r s R. L„ L e b e 1 J. L. Progress in the beagle studies at
Colorado state university.—Health Phys., 1972, v. 22, N 6, p. 811—814.
899. W e b e r К. M. Anderungen des Glykogengehaltes in der Niere von
Ratten nach Injektionen von
Na2Ca-ADTA.— Experientia,
168, v. 24,
p. 703—704.
900. W e b e r К. M. Die Wirkung von Na 3 Ca-DTPA auf den Glykogengehalt von Niere und Leber der Ratte.—Experientia, 1969, v. 25, p. 509—511.
901. W e b e r К. M. Die Schadigung des Darmes durch ADTA und DTPA
bei der Ratte.—Zs. ges. exp. Med., 1969, Bd 150, S. 354—360.
902. W e b e r К. M. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner. 6. Mitteilung: Die histoautoradiographische Lokalisation von ADTA
in Organen der Ratte.—Strahlentherapie, 1969, Bd 137, H. 6, S. 708—711.
276'
903. W e b e r К. M. Ober die hydropische Degeneration in der Rattenniere nach Verabfolgung der Chelatbildner Na 2 [Ca-ADTA] und Na 3 [Ca-DTPA].—
Arch. Zellpath., 1970, Bd 5B, S. 3 9 - 5 9 .
904. W e b e r К. M., B o h n e F., R a b e U. Decrease of DNA synthesis
in duodenal crypt cells of rats treated with Na 3 (Ca-DTPA).—Europ. j.
pharm., 1970, v. 11, N 1, p. 117—118.
905. W e b e r О. A., P a u 1 i с N., P u r e e L. Sythese de l'acide cyclopentane-diamine-tetraacetique, un nouveau chelateur pour la decontamination
interne du radiostrontium.—Arh. hig. rada, 1968, v. 19, p. 55—59.
906. W e d e 1 s t a e d t E. v o n . , C a t s c h A. Dekorporation von Radionukliden (Untersuchungen iiber den therapeutischen Index der Triathylentetraaminhexaessigsaure).—Strahlentherapie, 1965, Bd 128, H. 3, S. 385—395.
907. W e e k s M. H., O a k l e y W. D., T h o m p s o n R. C. Influence
of plutonium concentration on effectiveness of therapeutic agents.— Rad.
Res., 1955, v. 2, N 3, p. 237—239.
908. W e i n b e r g E. D. Known and suspected role of metal coordination in actions of antimicrobial drugs.— Fed. Proc., 1961, v. 20, N 3, part 2,
Suppl. N 10, p. 132—135.
909. W e i n e r M. The influence of the physiologic disposition of chelates on their use in medicine.— Ann, N. Y. acad. sci., 1960, v. 88, N 2,
p. 426—434.
910. W e i t l F. L„ R a y m o n d K. N., S m i t h W. L„ H o w a r d T h . R.
Specific Sequestering agents for the actinides. 1. N, N1, N n , N m - t e t r a (2,
3-dihydroxybenzoyl) tetraazacyclotetra- and -hexadecanes.— J. Amer. chem.
soc., 1978, v. 100, N 4, p. 1170—1172.
911. W e s t e r f e l d W. W. Effect of metal-binding agents on metallproteins.—Fed. Proc., 1961, v. 20, N 3, part 2, Suppl. N 10, p. 158—176.
912. W i l l J. J., V i l t e r R. W. A study of the absorption and utilization of an iron chelate in iron-deficient patients.— J. lab. clin. med., 1954,
v. 44, N 4, p. 499—505.
913. W i l l i a m s R. J. P. Metal ions in biological systems.—Biol. revs.
Camb. philos. soc., 1953, v. 28, N 4, p. 381—415.
914. W i n c h e l l H. S„ P o l l y c o v e M., L a w r e n c e J. H. Total
body irradiation using D.T.P.A. chelated Y90.—Clin. res., 1960, v. 8, N 2,
p. 220.
915. W d h l e r F. Diagnosis of iron storage diseases with d e s f e r o x a mine (Desferal test).—Acta haemat., 1964, v. 32, f. 6, p. 321—337.
916. Y a m a g u с h i S., K o g a T. An experimental study on the relation
between lead and calcium metabolism.— Kyushu j. med. sci., 1960, v. 11,
p. 137—146.
917. Y a m a u c h i O., N a k a o Y., N a k a h a r a A. Mixed ligand copper
(II) complexes of amino acids and related compounds with possible ligand
— ligand interactions.— Bull. Chem. soc. Japan, 1975, v. 48, N 9, p. 2572—2578.
о
918. Z a b l o t n a R., Z i l i c z E., S z o t Z b. a. o. Removal of uranium
(VI) from the rat body with the acid of DTPA, DTPP and EDDIP.— Nukleonika, 1977, v. 22, N 8, p. 703—711.
919. Z o r n H. Metabolismus und Toxizitat therapeutischer Chelatbildner.
9. Mitteilung: Zur Frage der Metabolisierung von ADTA und DTPA.—
Strahlentherapie, 1970, Bd 140, H. 4, S. 452—459.
ПРИНЯТЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ ХЕЛАНТОВ
АДА
АЦГАТА
АЦГДПА
БАЛ
БГ
ГМФ
ГФ
ДДТК
ДДТЭТА
ДКЭДТА
ДМПА
ДМПТА
ДМЭДТА
ДОЭГ
ДТПА
ДТПФ
ДТТА
ДФОА
ДЦГТА
ДЭГЭТА
ДЭДТА
ДЭСТА
ДЭЭТА
ДЭЭТФ
ИДА
Крнптанд-222
КЭДТТА
КЭТА
ЛДА
МИДА
МФАДА
МЭДТА
МЭИДА
НИДАТ
НТА
ИТФ
ОДПТА
ОДТТА
ОЦГИДА
ОЭДТА
ОЭДТФ
ОЭИДА
ПА
ПМДТА
ПЭИА-3
ПЭИА-70
ПЭИФ
278'
i
— аланиндиуксусная кислота
— 2-(Р-аминоэтокси)циклогексиламинтетрауксусная
— аминоэтилциклогексилдиамннпентауксусная
—2, 3-димеркаптопропанол
—бензгндрнламинодиуксусная
— гексаметафосфат
— глициндиметилфосфоновая
— диэтилднтиокарбамат
— диаминодиэтилтиогликолевый эфир теграуксусная
— 1, 2-дикарбоксиэтилендиаминтетрауксусная
— димеркаптопропионовая
— диаминометилпиридинтетрауксусная
— днметилэтилендиаминтетрауксусная
— диоксиэтилглицин
— диэтилентриаминпентауксусная
— диэтилентриаминпентаметилфосфоновая
— диэтилентриаминтетрауксусная
— десферри-ферриоксамин (десферриоксамин)
— см. ЦГДТА
—диаминодиэтилгликолевый эфир тетрауксусная
— диэтилендиаминтетрауксусная
— диаминодиэтиловый тиоэфир тетрауксусная
— диаминодиэтиловый эфир тетрауксусная
— диаминодиэтиловый эфир тетраметилфосфоновая
— иминоднуксусная
—13, 16, 21, 24-гексаокса-1, 10-диазабицнкло-(8, 8, 8)-гексакозан
— карбоксиэтилдиэтилентриамннтетрауксусная
— см. КЭДТТА
— лейциндиуксусная
— метилиминодиуксусная
— метоксифенилаланиндиуксусная
— метилэтилендиаминтетрауксусная
— меркаптоэтилиминоднуксусная
— нафтилиминодиуксусная
— нитрилотриуксусная
— нитрилотриметилфосфоновая
—2-окси-1, 3-диаминиропантетрауксусная
— (Р-оксиэтил) диэтилентриамннотетрауксусная
— (2-оксициклогексил) иминоднуксусная
— оксиэтилэтилендиаминтриуксусная
— (2-оксиэтил)этилендиамннтрнметилфосфоновая
— оксиэтилиминодиуксусная
— пеницилламин
— пентаметилендиаминтетрауксусная
—полиэтиленимин-Г^-уксусная (м. в . = 3 000)
—
»
»
(м. в. = 70000)
— полиэтиленимин-1Ч-метилфосфоновая
ПЭПАПА
ПЭПАФ
ТКК
ТМДТА
ТПГА
ТТГА
УДА
Унитиол
ФАДА
ФНТА
ФОА
ЦГ
ЦГДТА
ЦГИДА
ЦПДТА
ЦТА
ЭГТА
ЭДДИФ
ЭДДФ
ЭДМФ
ЭДОФГ
ЭДТА
ЭДТП
ЭДТФ
ЭДУФ
ЭДФА
— полиэтиленполиаминполиуксусная
— полиэгиленполиамин-Ы-метилфосфоновая
— трикарболлиловая
— триметилендиаминтетрауксусная
— тетраэтиленпентамингептауксусная
— триэтилентетрамингексауксусная
— урамилдиуксусная
•— 2, 3-димеркаптопропансульфонат
— фенилаланиндиуксусная
— фенилнитрилотриуксусная
— ферриоксамин
— см. ЦГДТА
— 1, 2-циклогександиаминтетрауксусная
— циклогексилиминодиуксусная
•— циклопентандиаминтетрауксусная
— цистаминтетрауксусная
— см. ДЭГЭТА
— этилендиаминдинзопропилфосфоновая
—см. ЭДМФ
— этилендиаминдиметилфосфоновая
— этилендиаминдноксифенилацетат
(этилендиоксифенилглицин)
— этилендиаминтетрауксусная
-т- этилендиаминтетрапропионовая
— этилендиамннтетраметилфосфоновая
—см. ЭДФА
— этилендиаминдиметилфосфоновая диуксусная
279'
СОДЕРЖАНИЕ
Введение
1. Экскурс в историю
2. Химия комплексных соединений .
2.1. Краткая историческая справка
.
.
.
2.2. Поведение комплексонов в водном растворе . . .
2.3. Поведение катионов металлов в водном растворе .
2.4. Образование хелатов металлов в растворе . . .
2.5. Устойчивость хелатов, константы равновесия
.
.
3. Поведение радионуклидов в организме
3.1. Микро- и макроконцентрации
3.2. Специфика внутренней среды организма (биолиганды и металлы)
3.3. Связь металлов с биолигандами плазмы крови .
.
3.4. Конкретные данные и расчеты модельных систем .
3.5. Демонирование и выделение металлов тканями .
.
4. Обмен комплексонов в организме
5. Обмен металлохелатов в организме
<6. Факторы, определяющие эффективность комплексонов .
.
6.1. Константы устойчивости комплексов
6.2. Доза и момент применения комплексона . . . .
6.3. Длительность введения комплексона
6.4. Способ введения комплексона
6.5. Структура, форма комплексона и физико-химическое
состояние металла
6.6. Доступность металла для комплексона . . . .
6.7. Последействие комплексона
7. Оценка содержания в организме радионуклида или токсического металла
•8. Токсичность комплексонов
8.1. Кальциевый обмен
8.2. Влияние на обмен других эндометаллов . .
.
.
8.3. Действие комплексонов на ферменты
. . .
.
8.4. Общая токсичность
8.5. Кровь
8.6. Почки
8.7. Желудочно-кишечный тракт
8.8. Печень
8.9. Легкие
8.10. Влияние комплексонов на зародыши и потомство
8.11. Другие ткани
8.12. Общие симптомы
8.13. Механизмы токсичности
'9. Выведение токсических металлов и радионуклидов .
.
.
9.1. Группа щелочноземельных металлов
9.2. Первый ряд переходных элементов
9.3. Второй и третий ряды переходных элементов
.
.
9.4. Группа: цинк, кадмий, ртуть
9.5. Лантаниды
9.6. Актиниды
9.7. Другие элементы
10. Эффективность комплексонов при остром отравлении организма летальными дозами радионуклидов
П . Другие применения комплексонов
12. Заключение
Литература
3
9
13
13
18
20
21
22
38
38
42
46
48
58
63
70
76
77
86
89
91
91
93
103
109
112
112
114
115
116
117
119
121
122
122
123
124
124
125
127
130
140
156
159
169
186
210
224
228
229
232
О П Е Ч А Т К И
("Комплексоны в биологии и медицине" Д„И„Семенов, И о П„Тр0гу€внко)
граница
Ст|юка
и
21 ов
13
7 ен
6 сн
32
33
42
55
4
7
i
8
60
61
66
74
90
102
103
104
105
•КО
114
.5
16
9
22
9
15
15
2
11
14
13 и,
-116
т
125
•132
168
185
185
187
216
219
225
230
Напечатано
ев
е&
SB
sh
одтать
140
№24"~ЭДГА
Мag-ЭДТА
[631]
А5 2 '' 0
MOEb/л
Ре(0Н)|+
ев
хлоридов тисеуяьфата
сн
Те
св
[431]
ек
[72]
он
эф(Ьективнев
ов
6S7
он
[47]
св
частях
[420]
СЕ
сн
[719]
14 св
[201 [38, 3721
" ' О » . 38]"
8 сн
табл.26
6 сн
[218]
22 ев
[85,1
17
таблица 8 графа 4
14 СБ
четырехкратном
(см.рис<>9 и 10)
1 SB
16 ев
[144]
П^ДТД
3 сн
1 сн
объективное
26 сн
до 5,25% .
2 сн
ШФ, мг
8 ск
[2181
w- J
Тираж 800
Следует
Ъа
j/ag-ЭДТЛ
На4-ЭДТЛ
[527]
кф+
- fg моль/я
Ре2(0Н)|+
хлоридов (тиосульфата
тг
[331]
[721]
эффективны
0,07
часах
[333]
• 1б073
[261 [ 5 1 , 6 7 3 ]
[50,51]
табл.27
[219]
[4851
.67
четарахкражое при
(см,рис.8)
N
Ма^ДТА
объективное
до 5.2Э& [ 5 1 5 ] .
ГМФ, 10 мг
]219]
Заказ 39
ЗакД374