Московский государственный медико
реклама
Московский государственный медико-стоматологический университет Национальное научно-практическое общество скорой медицинской помощи РОЛЬ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И ИХ КОМБИНАЦИИ С ГИДРОХЛОРТИАЗИДОМ В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ . Методические рекомендации Москва 2008 2 Учреждения-разработчики: Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО «Московский Росздрава» государственный и Национальное медико-стоматологический научно-практическое университет общество скорой медицинской помощи (ННПОСМП). Составители: профессор Вёрткин А.Л. врач Скотников А.С. Предназначение: для кардиологов, терапевтов и для врачей общей практики и скорой медицинской помощи Данный документ не подлежит тиражированию и распространению без соответствующего разрешения Департамента здравоохранения Правительства Москвы Москва 2008 3 Содержание: Список сокращений ………………………………………………...………………4 1. Определение, классификация, степени артериальной гипертензии …………5 2. Роль почек и РААС в патогенезе артериальной гипертензии ……...…...........6 3. Общая классификация антигипертензивных препаратов …………….……...15 4. Клиническая фармакология ингибиторов АПФ ……………………………...21 5. Клиническая фармакология тиазидных диуретиков …………....……………24 6. Обзор клинических исследований с участием квинаприла..…………….…..27 Список литературы ………………………………………………………………..39 «Аккупро»®: аннотация ………………………………………...………...............40 «Аккузид»®: аннотация ……………………………………………………….......45 4 Список сокращений АД – артериальное давление АГ – артериальная гипертензия РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система ВЧД – внутричерепное давление УОС – ударный объем сердца МОС – минутный объем сердца НПВП – нестероидный противовоспалительный препарат АПФ – ангиотензин-превращающий фермент иАПФ – ингибитор ангиотензин-превращающего фермента АТ-I (II) – ангиотензин I (II) ОВЖ – объем внеклеточной жидкости СКФ – скорость клубочковой фильтрации ОЦК – объем циркулирующей крови ЭТ-1 – эндотелин-1 ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ХПН – хроническая почечная недостаточность ХСН – хроническая сердечная недостаточность ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка ДАН – диабетическая автономная нейропатия ИБС – ишемическая болезнь сердца 5 1. Определение, классификация, степени артериальной гипертензии Артериальная гипертензия – это повышение систолического артериального давления выше 139 мм. рт. ст. и/или диастолического давления выше 89 мм. рт. ст. у лиц, не принимающих гипотензивные средства. Классификация артериальной гипертензии I) Первичная (эссенциальная) – заболевание, обусловленное повышением АД, причина которого неясна. В отечественной номенклатуре оно носит название, предложенное Г.Ф. Лангом «Гипертоническая болезнь». На долю этого заболевания приходится 90 % случаев артериальной гипертензии. (табл. 1) II) Вторичная (симптоматическая) 1. Почечная артериальная гипертензия • Реноваскулярная • Ренопаренхиматозная 2. Эндокринная артериальная гипертензия • Феохромоцитома • Гиперкортицизм • Гиперпаратиреоз 3. Нейрогенная артериальная гипертензия • Повышение ВЧД (опухоль, травма мозга, инсульт) • Диэнцефальный синдром 4. Сердечно-сосудистая (гемодинамическая) артериальная гипертензия • Атеросклероз аорты (изолированная систолическая АГ) • Коарктация аорты • Открытый артериальный проток • Недостаточность аортального клапана • Полная атриовентрикулярная блокада • Застойная сердечная недостаточность • Эритремия • Гипертиреоз 5. Лекарственная (ятрогенная) артериальная гипертензия • Эстрогены • Глюкокортикостероиды • НПВП • Катехоламины • Отмена антигипертензивных препаратов (особенно клофелина) 6. Токсическая артериальная гипертензия • Злоупотребление алкоголем • Острое отравление свинцом 7. Артериальная гипертензия различного генеза • Гиперкальциемия 6 • Порфирия • Поздний токсикоз беременных По патогенезу: I) Артериальная гипертензия выброса – увеличение УОС и МОС II) Гипертензия сопротивления – повышение тонуса артериол III) Объемная (гиперволемическая) гипертензия – полицитемия По течению: I) Доброкачественная II) Злокачественная – острое развитие повреждения сосудистой стенки в виде ретинопатии и/или почечной недостаточности на фоне некупирующегося высокого АД Категория Оптимальное Нормальное Высокое нормальное Артериальная гипертензия 1-й степени Артериальная гипертензия 2-й степени Систолическое < 120 120–129 и и/или Диастолическое < 80 80–84 130–139 140–159 160–179 и/или и/или и/или 85–89 90–99 100–109 Артериальная гипертензия 3-й степени ≥ 180 и/или ≥ 110 Изолированная систолическая АГ* ≥ 140 и < 90 *Изолированную систолическую артериальную гипертензию подразделяют на степени (1, 2, 3), исходя из значений систолического артериального давления в указанных диапазонах, при условии, что диастолическое давление < 90 мм рт. ст.). Таблица 1. Классификация уровней АД и определение артериальной гипертензии 2. Роль РААС в патогенезе артериальной гипертензии Одну из ведущих ролей в генезе АГ играет патологическая активность РААС с образованием ренина и АT-II, с экспрессией генов ренина в стенке сосудов и тканях. (рис. 1, 2 а, б, в, г, д) В настоящее время выделено до семи различных форм белка ангиотензина, но наиболее изученным и одним из самых активных и мощных конечных продуктов РААС является АT-II. Он обладает сильным вазоконстрикторным эффектом, повышает реабсорбцию натрия и воды в проксимальных канальцах и непрямым путем, через активацию альдостерона, усиливает реабсорбцию Na в собирательных трубочках нефрона. 7 Рисунок 1. Роль РААС в патогенезе артериальной гипертензии Рисунок 2а. Роль РААС в сердечно-сосудистой патологии Рисунок 2б. Гипертрофия миокарда Рисунок 2в. Кардиосклероз 8 Рисунок 2г. Атеросклероз Рисунок 2д. Нефроангиосклероз Ангиотензин II кроме мощного вазоконстрикторного эффекта, также воздействует на органы мишени: эндотелий сосудов, сердце и почки. Поэтому кроме артериальной гипертензии РААС также играет роль и в патогенезе ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности. (рис. 2а) Так, в основе гипертрофии миокарда лежит увеличение саркоплазмы кардиомиоцитов, размеров их ядер, числа и массы величины миофибрилл, митохондрий, т.е. гиперплазия внутриклеточных ультраструктур. (рис. 2б) При этом объем мышечных волокон увеличивается, а также происходит содружественная гиперплазия волокнистых структур стромы, интрамуральных сосудистых ветвей, элементов нервного аппарата сердца. Разрастание соединительной ткани в сердечной мышце (кардиосклероз) приводит к нарушению сократительной функции миокарда, проявляющейся в сердечной недостаточности и нарушениях ритма сердца. Микроскопически кардиосклероз представляет собой белесоватые периваскулярные очажки и полоски, которые равномерно разбросаны в сердечной мышце. (рис. 2в) Миофиброз характеризуется диффузным утолщением и огрублением стромы миокарда за счет новообразования в ней соединительной ткани. Атеросклероз в своем развитии проходит ряд стадий, таких как липоидоз, липосклероз, (рис. 2г) атероматоз, изъявление, атерокальциноз, каждая из 9 которых характеризуется накоплением в интиме сосудов липидов и соединительной ткани с последующим распадом эластичных и коллагеновых волокон, разрывом сформировавшееся бляшки и обызыствлением. Атеросклероз аорты часто осложняется тромбозом, тромбоэмболией и эмболией атероматозными массами с развитием инфарктов (например, почек) и гангрены (например, кишечника). Нередко на фоне атеросклероза аорты развивается ее аневризма, которая чревата ее разрывом. Атеросклероз венечных артерий лежит в основе ишемической болезни сердца. Атеросклероз артерий головного мозга является основой цереброваскулярных заболеваний, ведет к дистрофии и атрофии коры головного мозга, а следовательно атеросклеротическому слабоумию. При атеросклерозе почечных артерий в почках развиваются клиновидные участки атрофии паренхимы с коллапсом стромы и замещением этих участков соединительной тканью, гиалиноз клубочков, либо инфаркты с последующей их организацией и формированием втянутых рубцов – возникает атеросклеротический нефросклероз. (рис. 2д) Клиническое хроническая выражение почечная артериолосклеротического недостаточность, нефросклероза завершающаяся – азотемической уремией. Артериальная гипертония и почки Почки являются одним из главных органов, регулирующих водносолевой обмен и поддерживающих постоянство артериального давления. С другой стороны, повышенное АД оказывает повреждающее действие на сами почки и усугубляет течение почечной патологии. До сих пор изучение связи между почками и артериальной гипертонией является одной из актуальных проблем патофизиологии и внутренней медицины. Еще в 1836 г. R. Bright (рис. 3) на основании результатов вскрытия 100 больных с «альбуминурией» высказал предположение о наличии связи между гипертрофией миокарда и болезнью почек у этих больных при отсутствии заболеваний сердечно-сосудистой системы. 10 Рисунок 3. Ричард Брайт В конце XIX в. A. Mahomed уже высказал идею о том, что АГ может привести к склеротическому поражению сосудов почек. Существование тесной связи между почками и развитием АГ получила настоящее признание только в начале XX в., во многом благодаря классическим работам F. Volhard и T. Fahr, которые выделили нефросклероз в отдельную форму поражения почек, тесно связанную с повышением АД, и представили связь между почками и АГ в виде порочного круга, где почки были одновременно и причиной повышения АД, и органом-мишенью. В 1898 г. R. Tigerstedt и P. Bergmann впервые показали наличие в почках кролика фактора, повышающего АД, в дальнейшем получившего название «ренин». В 1934 г. H. Goldblatt в серии классических опытов с перевязкой почечной артерии у собак заложил основы знаний о почечной эндокринной системе, способной регулировать АД. Своими опытами они показали прессорное действие ишемизированных почек. Тем самым, исследователями было установлено, что задолго до развития нефросклероза почка может быть причиной повышения АД, предположительно вследствие выработки некоторого прессорного фактора. Продолжение экспериментальных исследований позволило предположить, что этим гуморальным фактором является тот самый ренин. К 11 концу 30-х годов E. Braun-Menendez и K. Kohlstaedt независимо друг от друга обнаружили, что активным вазопрессорным агентом является не ренин, а его продукт воздействия на ангиотензиноген — ангиотензин. В 1960 г. J. Genest и J. Laragh установили влияние ангиотензина на обмен натрия, происходящий посредством стимуляции секреции альдостерона. Вещество, переводящее ангиотензин I в его наиболее активную биологическую форму - ангиотензин II - (АТ-II) было описано в 1970 г. и получило название ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Способность почек вырабатывать вещество, снижающее АД, было впервые показано в 1932 году A. Chanutin и E. Ferris в эксперименте, при котором АГ развивалась у мышей с частичной нефроэктомией. Наличие простагландинов в почечной ткани, имеющих вазодилятирующий эффект на гладкомышечные клетки, было показано в 1967 г. J.B. Lee и E.E. Muirhead посредством снижения АД после пересадки медуллярных интерстициальных клеток в брыжейку мышей с АГ. Уже в 70-х гг. в исследованиях A.C. Guyton представления о важной роли первично-почечной задержки натрия и воды в развитии АГ были расширены. В дальнейшем было установлено, что регуляция АД почками осуществляется при помощи поворотно-противоточной множительной (выведение натрия и воды) и эндокринной систем. Важнейшим заболевании патогенетическим почек является фактором ретенция натрия повышения и АД увеличение при объема внеклеточной жидкости. Поражение почечных клубочков с последующим снижением массы действующих нефронов, активный иммуновоспалительный процесс в почечной ткани и нарушение прессорного натрийуреза, который является важным гомеостатическим механизмом, увеличивающим экскрецию натрия в ответ на повышение АД, приводит к задержке натрия. В 1980 г. R. Furchgott и F. Zawadzki показали, что расширение сосудов под действием ацетилхолина происходит только в присутствии интактного эндотелия и простагландинов. не предотвращается Авторы назвали введением выделяемое 12 ингибитора эндотелием синтеза вещество «эндотелийпроизводным релаксирующим фактором». В дальнейшем была доказана природа этого вещества — это оксид азота (NO), образуемый при помощи фермента NO-синтазы из аминокислоты L-аргинин. В 1988 г. M. Yanashigawa открыл три изоформы эндотелина (ЭТ 1-3). Среди них эндотелин1 (ЭТ-1) является самым мощным из известных эндогенных вазоконстрикторов. Таким образом, стало известно о функции эндотелия — мощного паракринного органа, выстилающего сосудистое русло и способного продуцировать биологически активные вещества, регулирующие АД. Описанные выше механизмы — такие, как задержка натрия, накопление Са в цитозоле, приводящие к набуханию и повышению чувствительности сосудистой стенки к вазоактивным агентам, повышение общего периферического сосудистого сопротивления и наличие самой гипертонии — приводят к дисфункции и дисрегуляции эндотелия, со снижением синтеза NO и увеличением концентрации в крови эндотелинов, что приводит к повышению АД. Еще одним из механизмов развития АГ при патологии почек является повышение активности симпатической нервной системы. В 1977 г. McGrath (и, в дальнейшем, другие исследователи) подтвердили роль активации симпатической нервной системы в повышении АД у больных терминальной стадией ХПН, показав снижение АД после назначения симпатолитиков и адреноблокаторов. Однако только в последних работах было показано, что склеротически измененная почка сама является источником сильных афферентных сигналов в гипоталамус, под действием которых активируется секреция катехоламинов. Одновременно была установлена роль РААС, в частности АТ-II, в активации симпатической нервной системы через стимуляцию пресинаптических рецепторов и угнетение действия барорецепторов. Стимуляция почечной симпатической системы вызывает снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) из-за повышения внутриклубочкового сосудистого сопротивления, снижение гидростатического градиента в клубочке и, тем самым, 13 уменьшение коэффициента ультрафильтрации. Морфологические изменения, развивающиеся под влиянием повышенной симпатической активности, характеризуются снижением диаметра клубочков, сокращением не только мезангиальных клеток, но также ножек подоцитов, что ведет к нарушению их функции. В настоящее время активно изучается проблема генных нарушений в патогенезе АГ при хронических заболеваниях почек. Имеются данные о патогенетической роли экспрессии гена ренина, генных нарушений в рецепции гормонов калликреин-кининовой системы, фермента NO-синтетазы, рецепторов эндотелинов. Особое внимание привлечено к полиморфизму гена АПФ, как к одному из факторов развития и становления АГ и, в то же время, определяющему ее тяжесть, степень поражения органов-мишеней и определяющему темп прогрессирования почечной недостаточности. Следует также подчеркнуть, что хотя каждый из механизмов может стать единственной причиной развития АГ, однако у большинства больных с прогрессирующими нефропатиями развитие АГ, в основном, связано с воздействием нескольких взаимосвязанных факторов. Повреждающее воздействие повышенного АД на почки осуществляется двумя основными путями. Во-первых, при длительном, стойком повышении АД сказывается разрушающее действие гидродинамического фактора и пропитывание стенки прегломерулярных сосудов белками плазмы. Это приводит к характерным структурным изменениям — таким как гиперплазия и гиалиноз интимы, которые впоследствии вызывают деформацию, утолщение стенок и уменьшение их просвета. Это, в свою очередь, способствуют тромбозам, и может привести к ишемии клубочков и развитию диффузного гломерулосклероза. Стойкое повышение АД нарушает механизм ауторегуляции, при котором прегломерулярные артерии и артериолы теряют способность измененять тонус в ответ на повышение системного АД. При этом происходит передача высокого давления в магистральных сосудах на капилляры клубочка, с развитием внутриклубочковой гипертензии, проявляющийся феноменом повреждающей почки гиперфильтрации. Впервые феномен гиперфильтрации был изучен B. Brenner и T. Hostetter, 14 создавшими модель гемодинамического прогрессирования нефропатий. В условиях, когда число нормально функционирующих клубочков снижается, оставшиеся начинают работать с повышенной нагрузкой за счет сужения постгломерулярной (выносящей) артериолы, что обеспечивается воздействием локально-почечного АТ-II с развитием внутриклубочковой гипертонии и гиперфильтрации. Эти механизмы наряду с последующей гипертрофией почечного клубочка можно рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на поддержание депурационной функции почек. Внутриклубочковая гипертензия ведет увеличению прохождения макромолекул через мезангий, к повышенной продукции коллагена и его накоплению в области мезангия с пролиферацией мезангиальных клеток и стимулирующих увеличения продукции матрикса, а также нарушает структуру и проницаемость базальной мембраны клубочков. Это приводит к формированию нефросклероза. Важное неблагоприятное воздействие на почки оказывают и вазоконстрикторные гормоны, активность которых повышена при АГ. Так, АТ-II кроме индуцирования внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации, стимулирует через свои специфические рецепторы гипертрофию клеток эпителия канальцев, синтез белков внеклеточного матрикса (коллаген IV) и образование свободных радикалов посредством повышения экспрессии гена трансформирующего фактора роста (TGF-β). АТ-II также стимулирует продукцию ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), тормозя тем самым переход металлопротеиназ в активную форму и способствуя аккумуляции внеклеточного матрикса. Кроме того, AT-II модулирует иммунные реакции в почках посредством индукции провоспалительных хемокинов, таких как моноцитарный хемоаттракантный протеин (MCP-1) и RANTES (Regulation upon Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted). На молекулярном уровне было показано, что AT-II активирует ядерный фактор транскрипции NF-κB, регулирующего гены экспрессии MCP-1, RANTES и ангиотензиногена. Все эти механизмы, активируемые под действием AT-II, потенцируя действия друг друга, ответственны за развитие и поддержание 15 процессов воспаления, пролиферации и способствуют формированию фиброза и склерозирования в почечной ткани. Таким образом, внутриклубочковая гипертония и гиперфильтрация усугубляются под воздействием повышенного системного АД и, в итоге, ведут к прогрессированию снижения функции почек. Патологическая активность локально-почечной РААС является одной из основных причин не только повышения АД при хронических прогрессирующих заболеваниях почек, но и усиления выраженности протеинурии, формирование интерстициального фиброза, и, тем самым, ускорению гломерулосклероза и развитию почечной недостаточности. 3. Общая классификация антигипертензивных препаратов С чем раньше связывали лечение артериальной гипертензии? • Средние века – кровопускание – Гален уделял ему большое внимание, считая одним из самых важных лечебных средств. (рис. 4, 5) В частности, болезни мозга он делил на две группы: происходящие от малокровия и от полнокровия. Рисунок 4. Кровопускание 16 Рисунок 5. Таблица кровопусканий Парацельса, 1524 г. • 20 век – начало: витаминотерапия • 50-60 годы прошлого века: ганглиоблокаторы, препараты раувольфия, симпатолитики (исмелин), альфа-метилдофа, магнезия, папаверин, дибазол, клонидин) Что же изменилось за это время? (рис. 6) Рисунок 6. Современный рынок гипотензивных препаратов 17 Классификация антигипертензивных препаратов: 1) Нейротропные средства центрального действия • клофелин • метилдофа • моксонидин • рилменидин • магния сульфат • нитропуссид натрия 2) Нейротропные средства периферического действия А) Симпатолитики • резерпин • гуанетидин Б) Ганглиоблокаторы • бензогексоний • арфонад • гигроний В) α-адреноблокаторы • октадин • фенталамин • тропафен • празозин • доксазозин 3) Средства миотропного действия А) Венозные вазодилататоры • нитроглицерин • изосорбита динитрат • молсидомин Б) Вазодилататоры смешанного действия • нитропруссид натрия В) Артериальные вазодилататоры • Активаторы калиевых каналов – диазоксид • Смешанного механизма действия – гидралазин 4) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора • каптоприл • эналаприл • лизиноприл • рамиприл • квинаприл 5) β-адреноблокаторы • пропранолол • метопролол • атенолол 18 • лабетолол 6) Блокаторы ангиотензиновых рецепторов • лозартан • вальсартан 7) Блокаторы медленных кальциевых каналов • верапамил • нифедипин • дилтизем • индапамид Классификация диуретических средств: I) По характеру вызываемого диуретического эффекта А) Вызывающие преимущественно водный диурез – осмотические диуретики • маннитол • мочевина Б) Усиливающие выведение из организма преимущественно Na, K, Cl – салуретики • петлевые диуретики • хлорталидон • клопамид В) Усиливающие выделение ионов Na и блокирующие экскрецию ионов K – калийсберегающие диуретики • спиронолактон • амилорид • триамтерен II) По локализации и механизму действия А) Диуретики, действующие на проксимальные извитые канальцы нефрона • ингибиторы карбоангидразы (диакарб) • осмотические диуретики (маннитол, мочевина) Б) Петлевые диуретики • фуросемид • буметанид • этакриновая кислота В) Диуретики, действующие преимущественно в области дистальных извитых канальцев • тиазидные производные сульфаниламидов (гидрохлортиазид) • нетиазидные производные сульфаниламидов (клопамид, оксодолин) Г) Диуретики, действующие преимущественно в области собирательных трубочек • прямые антагонисты альдостерона (спиронолактон) • непрямые антагонисты альдостерона (триамтерен, амилорид) 19 III) По влиянию на КЩС крови А) Вызывающие выраженный метаболический ацидоз • аммония хлорид • диакарб Б) Вызывающие умеренный метаболический ацидоз при длительном лечении высокими дозами • амилорид • спиронолактон • триамтерен В) Вызывающие умеренный метаболический алкалоз при длительном лечении высокими дозами • буметанид • фуросемид IV) По влиянию на выведение ионов K А) Калийуретики с выраженным эффектом • тиазидные производные сульфаниламида Б) Калийуретики со средней выраженностью эффекта • петлевые диуретики В) Малые калийуретики • осмотические диуретики Г) Калийсберегающие диуретики • спиронолактон • триамтерен • амилорид V) По влиянию на экскрецию Ca А) Уменьшающие экскрецию Ca • тиазидные производные сульфаниламида Б) Увеличивающие экскрецию Ca • петлевые диуретики VI) По влиянию на содержание мочевой кислоты в крови А) Увеличивающие содержание мочевой кислоты в крови • петлевые диуретики и препараты, действующие на начальный отдел дистальных извитых канальцев Б) Не влияющие на содержание мочевой кислоты в крови • остальные диуретики VII) По силе действия А) Сильные диуретики • петлевые диуретики Б) Диуретики средней силы действия • тиазидные производные сульфаниламида • нетиазидные производные сульфаниламида В) Слабые диуретики • калийсберегающие диуретики 20 • ингибиторы карбоангидразы Классификация гипотензивных препаратов по влиянию на обмен веществ: Положительное метаболическое действие • ингибиторы АПФ • селективные альфа1-блокаторы • антагонисты рецепторов ангиотензина II • агонисты имидазолиновых рецепторов Нейтральное метаболическое действие • антагонисты кальция пролонгированного действия • ультраселективные бета блокаторы (небиволол, бисопролол) • тиазидоподобные диуретики (индапамид) Неблагоприятное метаболическое действие • неселективные бета - блокаторы • тиазидные, петлевые диуретики В 1960 году бразильцем Sergio Ferreiro (рис. 7) в яде одной из южноафриканских змей было обнаружено вещество, приводящее укушенных ей к развитию длительной и порой фатальной артериальной гипотензии. За это открытие он был удостоен награды, врученной ему на легендарном стадионе Маракана. (рис.8) Рисунок 7. Сергио Феррейро Рисунок 8. Стадион Маракана (Бразилия) 21 4. Клиническая фармакология ингибиторов АПФ Фармакодинамика Ренин взаимодействует с α2-глобулином (ангиотензиногеном) с образованием слабоактивного декапептида ангиотензина I. Последний, под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), превращается в октапептид ангиотензин II. Ангиотензин II оказывает выраженное сосудосуживающее действие, а также стимулирует выработку альдостерона и способствует задержке Na в организме, увеличению ОЦК и калийурезу. Кроме того, конвертирующий фермент усиливает разрушение брадикинина, участвует в биохимических превращениях нейропептидов: метэнкефалина, нейротензина. АПФ содержится в крови и многих клетках, в частности эндотелиальных, нервных (в том числе в головном мозге), моноцитах, эпителии почечных канальцев, семенных придатков. Ингибиторы АПФ вызывают повышение содержания в плазме крови ренина. Они снижают концентрацию ангиотензина II, а также препятствуют разрушению брадикинина и уменьшают выделение альдостерона. В результате развиваются соответствующие вазопрессорное, брадикинина. антидиуретическое Имеются простагландины фармакологические данные, сосудистой что стенки и эффекты: натрийуретическое ингибиторы и исчезает действие АПФ активируют самостоятельно оказывают вазодилатирующее действие. Препараты этой группы вызывают уменьшение тонуса сосудов, главным образом артериол, вследствие чего снижаются АД, ОПСС и, соответственно, постнагрузка, что способствует увеличению сердечного выброса. Снижение содержания альдостерона приводит к выделению из организма Na и задержке K (особенно при применении больших доз препаратов). В отличие от многих вазодилататоров, ингибиторы АПФ, как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. Одновременно происходит увеличение концентрации брадикинина (активный вазодилататор). В результате сложного механизма сосудорасширяющего действия ингибиторы АПФ расширяют и венозные сосуды, в связи, с чем уменьшают возврат крови к 22 сердцу (преднагрузку) и давление в малом круге кровообращения. На фоне применения ингибиторов АПФ у пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек практически не изменяются или иногда увеличиваются почечный кровоток и клубочковая фильтрация. Уменьшая образование ангиотензина II не только в плазме крови, но также, например, в сердце, ингибиторы АПФ препятствует прогрессированию дилатации левого желудочка, и вызывают обратное развитие его гипертрофии. Ингибиторы АПФ благоприятно влияют на коронарный кровоток, увеличивая его объемную скорость и уменьшая напряжение стенок желудочков. Они могут оказать противоаритмическое действие, связанное с влиянием на трофические процессы в миокарде, увеличением содержания K и Mg в крови, снижением содержания адреналина. В связи с тем, что ангиотензин II активирует симпатические центры продолговатого мозга, усиливая симпатическое влияние на сердце и сосуды, а также стимулирует передачу импульсов в симпатических нервных окончаниях и вегетативных ганглиях, стимулирует секрецию адреналина в мозговом слое надпочечников, введение ингибиторов АПФ приводит к уменьшению влияния симпатической нервной системы на тонус сосудов. Ингибиторы АПФ не оказывают воздействия на мозговое кровообращение. Кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне снижения АД. Препараты этой группы не влияют на обмен липидов, мочевой кислоты, предотвращают отрицательное влияние диуретиков на электролитный баланс. Ингибиторы АПФ не вызывают подъема АД и увеличения постнагрузки сразу после их отмены, т.е. для них нехарактерен синдром отмены, что особенно важно при их применении на фоне сопутствующей сердечной недостаточности. К тому же при применении ингибиторов АПФ происходит накопление в крови брадикинина, что помимо благоприятных для пациента эффектов, может способствовать и развитию побочных эффектов (например, появлению сухого кашля, ангионевротического отека). 23 Фармакокинетика Ингибиторы АПФ по своим фармакокинетическим свойствам могут быть разделены на: 1. Ингибиторы АПФ, содержащие сульфгидрильные группы и оказывающие прямое угнетающее действие на АПФ. 2. Предшественники ингибиторов АПФ, пролекарства, превращающиеся в активную форму путем гидролиза эфирной связи при прохождении через слизистую оболочку ЖКТ и печени. Действие препаратов этой группы развивается медленнее и длится дольше. Препараты первой группы быстро всасываются из ЖКТ (при приеме во время еды всасывание снижается на 30 – 40 %, поэтому препарат лучше принимать за 1 час до еды). Примерно половина, поступившего в организм препарата, метаболизируется в основном до неактивных дисульфидных конъюгатов. Эти метаболиты способны снова превращаться в исходную химическую структуру препарата. Квинаприл также подвергается метаболизму в печени. Период полувыведения этих препаратов составляет 45 – 120 минут, а его метаболитов 9 – 12 часов. Они выводятся главным образом почками (75 – 95 %). Связывание с белками плазмы незначительно. При нарушении функции почек может происходить их накопление в организме, а время их полувыведения увеличивается до 21 – 32 часов. Данная группа препаратов проникает через фетоплацентарный барьер, в низких концентрациях их обнаруживают в женском молоке. Через гематоэнцефалический барьер не проникают. Всасывание препаратов второй группы происходит быстро, а прием пищи на него не влияет, что позволяет принимать препараты после еды. В результате биотрансформации пролекарства образуют активные формы. 70 % препарата метаболизируется в печени при первом прохождении. Пик концентрации в крови препарата через 0,5 – 2 часа, а его активного метаболита через 3 – 4 часа после приема. Период полувыведения препаратов данной группы составляет 10 – 18 часов. Препараты выводятся почками преимущественно в виде активных 24 метаболитов. 33 % выводится через кишечник. В течение 24 часов из организма выводится 95 % препарата. При нарушении функции почек, их экскреция уменьшается, как правило, пропорционально снижению клиренса креатинина. Пролекарства и их активные метаболиты связываются (соответственно 73 и 56 %) с белками плазмы крови. В качестве примера рассмотрим один из представителей иАПФ – квинаприл, представленный на отечественном фармацевтическом рынке препаратом «Аккупро», который обладает наибольшей тропностью к тканевой РААС и имеет основательную доказательную базу. 5. Клиническая фармакология тиазидных диуретиков Фармакодинамика и фармакокинетика: Вследствие диуретической активности гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме крови, повышает секрецию альдостерона, снижает концентрацию калия в сыворотке крови и увеличивает выведение калия с мочой. Гидрохлоротиазид является диуретиком, оказывающим непосредственное влияние на почку, усиливая выведение натрия и хлора, а вместе с ними и соответствующего объема воды. Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию калия и бикарбонатов, уменьшает выведение кальция. Продолжительное ренина в плазме применение крови в гидрохлоротиазида повышает 2–6 перорального раз. После активность приема гидрохлоротиазида его стимулирующее влияние на диурез начинается приблизительно через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и длится 6–12 ч. Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном состоянии почками. Период полувыведения из плазмы крови составляет 4–15 ч. Около 61% пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проникает сквозь плацентарный барьер и не проникает сквозь ГЭБ. Основываясь на выявлении квинаприла и его метаболитов в моче, объем абсорбции составляет приблизительно 60%. Всасывание гидрохлоротиазида происходит медленнее (от 1 до 2,5 ч) и более полно (50–80%). 25 В чем же состоит идея комбинации иАПФ и диуретика? Недостатки монотерапии АГ: • Толерантность и гетерогенность АГ • Наращивание дозы при неэффективности вызывает побочные эффекты • Последовательная монотерапия уменьшает комплаентность Данная комбинация является наиболее популярной в терапии АГ благодаря высокой гипотензивной эффективности, защите органов–мишеней, хорошей безопасности и переносимости, а также привлекательным фармакоэкономическим показателям. Препараты потенциируют действие друг друга за счет взаимодополняющего влияния на основные звенья регуляции АД и блокирования контррегуляторных мезанизмов. Снижение объема циркулирующей жидкости вследствие салуретического действия тиазидных диуретиков приводит к стимуляции ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), чему противодействует ингибитор АПФ. У пациентов с низкой активностью ренина плазмы ингибиторы АПФ обычно недостаточно эффективны, и добавление тиазидного диуретика (ТД), приводящего к повышению активности РААС, позволяет ингибитору АПФ реализовать свое действие. Это расширяет круг больных, отвечающих на терапию, и целевые уровни АД достигаются более чем у 80% пациентов. Ингибиторы АПФ предотвращают гипокалиемию и уменьшают негативное влияние ТД на углеводный, липидный и пуриновый обмен. В крупных рандомизированных исследованиях успешно применялись различные комбинации гипотензивных препаратов. (рис. 9) 26 Рисунок 9. Европейские рекомендации по артериальной гипертонии, 2007 г. Высокая активность АПФ усиливает резорбцию костной ткани Комбинация квинаприла с гипотиазидом («Аккузид»): • Увеличивает реабсорбцию кальция почечными канальцами • Благоприятно влияет на образование костной ткани • Оказывает положительный эффект на состояние костной ткани, который является дозозависимым и наиболее выражен у женщин Итак, как же выбрать гипотензивный препарат, который бы: • Повысил эффективность терапии? • Предупредил осложнения заболевания? • Минимизировал побочные эффекты лечения? • Улучшил дальнейший прогноз? 27 6. Обзор клинических исследований с участием квинаприла Совет первый: необходимо иметь представление об оригинальных препаратах Оригинальный препарат (бренд) – это препарат, выпускающийся по оригинальной технологии, запатентованный компанией-разработчиком. Удалось установить, что дисфункция сосудистого эндотелия, во многом, связана с гиперактивацией тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). (рис. 10) С теоретической точки зрения максимальную эффективность следует ожидать от тех ингибиторов АПФ, которые обладают наибольшей аффинностью (сродством) к тканевой (эндотелиальной) РААС. [1] 10% 90% Циркулирующая РААС Тканевая РААС Рисунок 10. Соотношение тканевой и циркулирующей РААС Как было показано сразу в нескольких исследованиях, по оценке степени сродства различных иАПФ к АПФ, выполненных с помощью метода радиолигандного связывания АПФ, среди известных иАПФ наибольшим сродством к тканевой РААС обладает квинаприл. [2] Его активные метаболиты по показателю тканевой аффинности в два раза превосходит активные метаболиты периндоприла, в 3 раза — рамиприла и в 15 раз — эналаприла. (рис. 11) 28 25 20 15 10 5 0 кв инаприл каптоприл фозиноприл эналаприл рамиприл периндоприл Рисунок 11. Сродство ингибиторов АПФ к плазменной и тканевой РААС Совет второй: знать информацию о доказательной базе выбранного препарата Исследование ATIME (Quinapril Titration Interval Managerment Evalution Study): эффективность квинаприла у больных артериальной гипертензией (АГ) (число больных – 2935, срок наблюдения – 18 недель). Рандомизированное открытое исследование в параллельных группах, 2935 пациентов (возраст 21-75 лет, 53% женщин) с мягкой и умеренной гипертонией. Начальная доза квинаприла в исследовании составила 20 мг, препарат назначался один раз в сутки. Все пациенты были рандомизированы на две 2 группы. В первой группе – быстрое титрование дозы квинаприла (каждые две недели) в том случае, если не был достигнут целевой уровень < 140/90 мм. рт. ст., максимально до 80 мг в сутки. У пациентов второй группы – доза квинаприла титровалась медленного – через каждые 6 недель. Были получены следующие результаты: • Исходное АД - 152/95 мм рт. ст., среднее АД в конце исследования 134/83 мм рт. ст. • Среднее снижение АД – (САД) – на 18 мм рт. ст., (ДАД) – на 12 мм рт. ст. • 7 пациентов из 10 достигали целевого уровня АД < 140/90 мм рт. ст. Таким образом, медленное предпочтительно, т.к. обеспечивает титрование дозы квинаприла более лучшее снижение АД и небольшое 29 количество побочных эффектов. [3] Исследование EUREKA: эффективность и безопасность квинаприла у больных АГ (число больных – 6082, срок наблюдения – 3 месяца). [4] Исследователи установили, что за 3 месяца терапии САД уменьшилось на 14,8% от исходного, а ДАД – на 15% (табл. 2) Доза: 40 мг/сут САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.) Исходно 169 100 Конец исследования 144 85 Средние изменения - 25* - 15* *p<0.001 по сравнению с исходным Таблица 2. Гипотензивный эффект квинаприла Исследование Manzato: эффективность и безопасность квинаприла у больных АГ. [5] Результаты исследования представлены в таблице 3. Доза: 10 - 40 мг/сут САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.) Исходно 172 102 Конец исследования 149 87 Средние изменения - 23* - 15* *p<0.001 по сравнению с исходным Таблица 3. Эффективность квинаприла Совет третий: быть уверенным в защитном действии на органы-мишени выбранного препарата (гипертрофия и ремоделирование левого желудочка, почечная функция и сосудистый эндотелий) Исследование Franz: влияние квинаприла на массу миокарда левого желудочка. [6] В этом исследовании 38% больных показали 30 полную регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка (индекс <125 г/м2 у мужчин и <110 г/м2 у женщин) после лечения кванаприлом на протяжении 7,5 месяцев. Полная регрессия отмечена у более 90% больных после 31,8 месяцев лечения. Так как через 7,5 месяцев лечения было достигнуто существенное снижение АД при амбулаторных измерениях, которое оставалось стабильным исследования, а полная регрессия до окончания достигалась через 31 месяц терапии, то авторы полагают, что для регрессии гипертрофии левого желудочка требуется более длительное лечение, чем для нормализации АД. (рис.12) Рисунок 12. Динамика индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) Гипертоническая болезнь является одной из главных причин развития ХПН (наряду с сахарным диабетом и диффузным гломерулонефритом). Поэтому существует предположение, что иАПФ благодаря воздействию на тканевую РААС почек, обладают отчетливым нефропротекторным действием у больных АГ и исходно нарушенной или нормальной функцией почек. иАПФ ослабляют вазоконстрикторное действие A-II на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков, что ведёт к увеличению почечного плазмотока и снижению повышенного внутриклубочкового давления. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) может снижаться в начале терапии иАПФ, 31 однако не изменяется или несколько повышается при их длительном применении. иАПФ уменьшают экскрецию альбумина с мочой, что объясняется не только снижением внутриклубочкового давления, но и улучшением состояния стенки клубочковых капилляров; уменьшают реабсорбцию натрия и воды в проксимальных почечных канальцах. Кроме того, снижая секрецию альдостерона, иАПФ косвенным образом уменьшают реабсорбцию натрия в обмен на ионы калия в дистальных почечных канальцах. Поскольку развитие почечной патологии при АГ во многом зависит от активности РААС и, прежде всего, её тканевого (локального) компонента, уместным будет предположить, что среди иАПФ наибольшей эффективностью в плане замедления прогресса патологических изменений в почках будут обладать те иАПФ, у которых отмечается более выраженная аффинность к тканевому АПФ. Подтверждением этому предположению могут служить результаты исследования Dominguez L. и др. (1995 г.), в котором изучалось влияние квинаприла на течение микроальбуминурии у 24 пациентов с СД II типа и имеющих АГ, а также у 30 пациентов с первичной АГ. [7] За довольно короткий срок наблюдения (8 недель) в обеих группах на фоне приёма квинаприла отмечалось не только достоверное снижение АД, но и достоверное уменьшение экскреции альбумина с мочой. (рис. 13) Рисунок 13. Эффективность квинаприла у больных с сахарным диабетом и АГ 32 Исследование TREND: влияние квинаприла на функцию эндотелия коронарных артерий (129 больных ИБС, продолжительность лечения 6 месяцев) Способность квинаприла восстанавливать функцию эндотелия показана в исследовании TREND, которое по своему дизайну было двойным слепым рандомизированным плацебо контролируемым. Целью исследования эндотелиальную функцию явилось у изучение больных с влияния квинаприла подтверждённым на коронарным атеросклерозом, но без признаков АГ, ХСН, кардиомиопатии или серьёзных нарушений липидного обмена. Такие условия включения позволяли минимизировать независимое влияние этих патологий на функцию эндотелия. 129 пациентам дважды была выполнена коронарография (до назначения квинаприла в дозе 40 мг/сут и спустя 6 месяцев наблюдения), при проведении которой оценивалась реакция эпикардиальных коронарных артерий на введение ацетилхолина. Для конечного анализа были взяты те сегменты артерий, в которых исходно наблюдалась максимальная вазоконстрикция. Основные результаты исследования представлены на рисунке 14. Рисунок 14. Влияние квинаприла на эндотелиальную функцию 33 Видно, что если в группе квинаприла наблюдалась нормализация сосудистой реакции в ответ на введение ацетилхолина – разница оказалась высоко достоверной при применении больших доз ацетилхолина, то в группе плацебо картина осталась без изменений. Квинаприл обеспечивал улучшение функцию эндотелия независимо от его действия на АД. [8] Исследование BANFF: влияние квинаприла на эндотелий зависимую дилатацию плечевой артерии у больных ИБС. [9] Квинаприл продемонстрировал наибольшее воздействие на эндотелий зависимую вазодилатацию. (рис. 15) Рисунок 15. Влияние квинаприла на эндотелий зависимую дилатацию сосудов Совет четвертый: знать российский опыт использования препарата В России было проведено многоцентровое исследование эффективности и безопасности аккупро (квинаприла) у больных АГ в условиях амбулаторной практики. В исследовании участвовали 16 центров из 13 городов РФ. Было задействовано 258 больных АГ, а длительность лечения составила 12 недель. [10] Аккупро продемонстрировал эффективное снижение систолического и диастолического АД. Достоверное снижение АД наблюдалось уже через 2 недели лечения на стартовой дозе препарата 10 мг в сутки, а эффективность 34 нарастала к 12 неделе лечения. Аккупро значительно снизил, как систолическое АД – в среднем на 25,4 мм рт. ст., так и диастолическое АД – на 14,7 мм рт. ст. (рис. 16) Также было отмечено урежение частоты сердечных сокращений. Кроме того, у больных, принимавших аккупро, отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина – это обстоятельство наряду с хорошим контролем АД имеет большое значение в долговременной терапии больных АГ. Также отмечалась хорошая переносимость рекомендуемой схемы лечения препаратом «Аккупро» (однократно в сутки) в значительной степени повышала приверженность больных лечению (92,6% включенных больных закончили исследование). Рисунок 16. Гипотензивный эффект аккупро Как видно из рисунка 17, к концу исследования 64% пациентов достигли целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.). В целом положительный антигипертензивный эффект был достигнут у 88% пациентов (нормализация АД и снижение АД более, чем на 10%). Среднее АД в конце исследования составило 134/84 мм рт ст. 35 Рисунок 17. Достижение целевого АД Ценность полученных результатов состоит еще и в том, что у большинства включенных в исследование больных (78% больных стратифицированы в группы высокого и очень риска) имелся высокий риск осложнений, многие из них имели органные поражения. Известно, что достичь целевого уровня АД у таких больных крайне сложно! Исследование СНЕГОВИК (Сердечная НЕдостаточность при артериальной Гипертонии: Оценка Возможности Использования Квинаприла (аккупро)). В исследование было включено 750 пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I-III функционального класса. Продолжительность лечения составила 12 недель. [11] Результаты исследования представлены на рисунке 18 и в таблице 4. Рисунок 18. Динамика уровня АД в процессе лечения 36 Квинаприл Контроль Кашель 5 8 Аллергический дерматит 1 0 Гипотония 2 1 Плохой эффект 0 1 Отказ 2 3 10 (2,1%) 13 (3,7%) Таблица 4. Побочные реакции и досрочное окончание программы Совет пятый: знать сравнительную эффективность и преимущества выбранного препарата Исследование «МЕРКУРИЙ.RU» - двойное открытое параллельное исследование по изучению влияния аккупро в сравнении с лизиноприлоМ на дисфункцию эндотЕлия у куРящих пациентов, страдающих мягКой и Умеренной артеРиальной гИпертензией в сочетании со стенокардиеЙ и имеющих микроальбуминурию и дислипидемию. Как видно из рисунков 19 и 20, целевое АД в группе аккупро достигли 73% пациентов по сравнению с 57% в группе лизиноприла, а также у пациентов, принимавших аккупро, через 3 месяца терапии значительно реже выявлялась ишемия миокарда. [12] Рисунок 19. Достижение целевого АД 37 Рисунок 20. Выявление ишемии при нагрузочных тестах через 90 дней терапии Антигипертензивные препараты автономной нейропатии не при АГ на фоне диабетической должны увеличивать сокращений, длину и дисперсию интервала QT, частоту сердечных вызывать ортостатические реакции (Kempler P.,2002). В открытом параллельном исследовании квинаприла при АГ у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, в которое вошли 24 пациента с СД 2 типа, рандомизированные на 2 группы (квинаприл 20 мг или ничего) после 2-х месячного наблюдения было выявлено, что: • применение квинаприла увеличило инсулин-стимулируемую эндотелиальную функцию (p = 0.005), не изменяя утилизацию глюкозы тканями • достигается повышение эндотелиальной функции • повышается генная экспрессия адипонектина в биоптатах жировой ткани Таким образом, исследователями был сделан вывод, что квинаприл улучшает эндотелиальную функцию, что обусловлено его влиянием на экспрессию генов. [13] Влияние аккупро на эректильную функцию нашло отражение в проведенном исследовании эффективности аккупро (квинаприла) у больных АГ с эректильной дисфункцией. 38 Согласно его результатам, через 3 и 6 месяцев лечения атенололом и метопрололом, по данным анкеты МКФ, у больных с АГ отмечено ухудшение эрекционной составляющей копулятивной функции в среднем на 4,5±1,2 и 4,1±1,1 балла соответственно. [14] В группе пациентов, которым проводилось лечение бисопрололом и квинаприлом подобного ухудшения не выявлено. (рис. 21) [15] Рисунок 21. Влияние аккупро на эрекционную составляющую Таким образом, согласно приведенным данным, аккупро: 1. Оригинальный препарат 2. Обладает наибольшим подавлением тканевого АПФ 3. Имеет обширную доказательную базу: ATIME, EUREKA, Franz и т.д. 4. Обладает кардио- и нефропротективным действием 5. Восстанавливает нарушенную функцию эндотелия улучшает клиническое течение у больных ИБС 6. Имеет Российский опыт применения: «Снеговик», «ЭКО» 7. Выгодно отличается от других иАПФ: «Меркурий.RU» 39 и Список литературы: 1. Dzau V.J. Arc Intern Med 1993;153 2. Fabris 1990; Jonston,1989 3. Flack et al., Arch Intern Med, 2000 4. Pueyo C, et al. Clin Drug Invest. 2000; 20:81-88 5. Manzato E, et al. J Int Med Res. 1993; 21:15-25. 6. Franz I-W, et al. Am J Hypertens. 1998; 11:631-639. 7. Am J. Hypertens., 1996, 9, 551-559 8. Mancini G et al., Circulation, 1996 9. Anderson TJ, JACC;1998:31 10. Карпов Ю.А., Кардиология № 6, 2003 г 11. Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев, «Ингибиторы АПФ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, 2002 12. Г.П. Арутюнов, Ж.Д. Кобалава, Ю.А. Карпов. Сердце, август, т. 6 №4, 2007 13. Hermann et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1001-1008 14. Верткин А.Л., Лоран О.Б., Сегал А.С., 2000 15. Верткин А.Л., Демидов Н.А., Полупанова Ю.С., 2004 40 «Аккупро»®: аннотация Международное наименование: Квинаприл (Quinapril) Групповая принадлежность: Ингибитор АПФ Описание действующего вещества (МНН): Квинаприл Лекарственная форма: таблетки покрытые оболочкой Регистрационный номер №: таб., покр. оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг: 30 шт. П №014329/01-2002 27.08.02 Прочие ингредиенты: магния карбонат, магния стеарат, лактоза, желатин, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид, макрогол 400, воск канделила, Opadry White OY-S-7331 Показания: • Артериальная гипертензия • Хроническая сердечная недостаточность • Систолическая дисфункция • Инфаркт миокарда • Нефропатии различного генеза Противопоказания • ангионевротический отек в анамнезе, связанный с лечением ингибиторами АПФ • детский и подростковый возраст до 18 лет • повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Перекрестная чувствительность к другим ингибиторам АПФ не изучалась. С осторожностью следует назначать препарат при наличии в анамнезе ангионевротического отека, не связанного с применением ингибиторов АПФ, пациентам с симптоматической гипотензией, ранее принимавшим диуретики и соблюдающим диету с ограничением потребления соли или находящимся на гемодиализе, при тяжелой сердечной недостаточности у пациентов с высоким риском выраженной гипотензии, при снижении объема ОЦК (в т.ч. при рвоте или диарее), при гиперкалиемии, угнетении костномозгового кроветворения, аортальном стенозе, цереброваскулярных заболеваниях, состоянии после трансплантации почек, при двустороннем стенозе почечных артерий или артерии единственной почки, при нарушении функции почек, тяжелых аутоиммунных системных заболеваниях соединительной ткани, нарушении функции печени (особенно при одновременном применении с диуретиком), при комбинированной терапии с калийсберегающим диуретиком, при сахарном диабете, обширных хирургических вмешательствах и общей анестезии. 41 Побочные действия Нежелательные явления при применении Аккупро являются слабо выраженными и преходящими. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль (7.2%), головокружение (5.5%), повышенная утомляемость (3.5%), депрессия(0.5-1%), повышенная возбудимость (0.5-1%), сонливость (0.5-1%), вертиго (0.5-1%), ослабление зрения(0.5-1%). Со стороны дыхательной системы: кашель (3.9%)(непродуктивный, стойкий и проходит после прекращения лечения), ринит (3.2%). Со стороны пищеварительной системы: тошнота и/или рвота (2.8%), сухость во рту или горле (0.5-1%), метеоризм (0.5-1%), панкреатит (менее 0.5%). Со стороны костно-мышечной системы: миалгия (2.2%), артралгия (0.5-1%). Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация, стенокардия, сердцебиение, тахикардия (0.5-1%), постуральная гипотензия, обморок (менее 0.5%). Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения (менее 0.5%); в единичных случаях - агранулоцитоз и нейтропения, хотя их связь с приемом Аккупро остается неясной. Дерматологические реакции: зуд, усиление потоотделения, сыпь (0.5-1%), алопеция, пузырчатка, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность (менее 0.5%). Со стороны мочевыводящей системы: инфекции мочевыводящих путей (0.5-1%). Повышение (более чем в 1.25 раза по сравнению с верхней границей нормы) уровня креатинина в сыворотке крови и азота мочевины крови наблюдалось у 2% и 2% больных, получавших монотерапию квинаприлом, соответственно. Вероятность увеличения этих показателей у больных, одновременно получающих диуретики, выше, чем на фоне приема одного Аккупро. При продолжении терапии оба показателя часто возвращаются к норме. Со стороны половой системы: снижение потенции (0.5-1%). Аллергические реакции: анафилактические реакции (менее 0.5%). У больных, получавших квинаприл, зарегистрированы случаи ангионевротического отека (0.1%). При использовании других ингибиторов АПФ наблюдались случаи эозинофильного пневмонита и гепатита, которые при лечении квинаприлом встречались редко. Прочие: отек периферический и генерализованный (0.5-1%), гиперкалиемия. Взаимодействие Эффект усиливают: • Гипотензивные препараты • Диуретики • Нейролептики (в т.ч. имипрамин) Эффект ослабляют: • Поваренная соль • НПВП (ацетилсалициловая кислота, индометацин) При сочетании с калийсберегающими диуретиками (спиронолактоном, амилоридом, триамтереном) или на фоне приема препаратов лития увеличивается концентрация калия и лития в сыворотке крови. При одновременном применении с аллопуринолом, иммунодепрессантами (цитостатиками, иммуносупрессорами, кортикостероидами), прокаинамидом повышается риск развития лейкопении. 42 Всасывание уменьшается антибиотиками тетрациклинового ряда. Препарат потенцирует действие алкоголя. Беременность и лактация Лечение ингибиторами АПФ при беременности может привести к развитию заболеваний и смерти плода и новорожденных. При назначении квинаприла беременным женщинам необходимо учитывать возможность нежелательных эффектов на плод. Если женщина забеременела во время лечения Аккупро, препарат следует отменить. При использовании ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности описаны случаи артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гипоплазии костей черепа и/или смерти новорожденных. Также описаны случаи олигогидроамниона, предположительно связанные со снижением функции почек у плода; на фоне этого состояния регистрировали контрактуры конечностей, деформации лицевой части черепа, гипоплазию легких и задержку внутриутробного роста плода. При лечении ингибиторами АПФ только в I триместре беременности указанные нежелательные эффекты не развивались, тем не менее женщин, получавших препарат этой группы в I триместре, следует информировать о нежелательных явлениях. У женщин, которым требуется терапия ингибиторами АПФ во II и III триместрах беременности, необходимо оценивать потенциальный риск нарушения развития плода; с целью выявления олигогидроамниона (который может развиться уже после необратимого повреждения ткани плода) следует регулярно проводить УЗИ. При появлении признаков олигогидроамниона хинаприл следует отменить за исключением тех случаев, когда его применение жизненно необходимо для матери. Другие возможные осложнения у плода/новорожденного, подвергшегося воздействию ингибиторов АПФ, включают в себя задержку внутриутробного роста, недоношенность и незаращение артериального протока; описаны также случаи смерти плода. Остается неясным, связаны ли эти нежелательные явления с терапией ингибиторами АПФ или с заболеванием матери. Неизвестно также, способно ли применение ингибитора АПФ только в I триместре беременности оказать нежелательное действие на плод. Новорожденных, подвергавшихся внутриутробно воздействию ингибиторов АПФ, следует наблюдать с целью выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При появлении олигурии следует поддерживать АД и перфузию почек. Ингибиторы АПФ, включая квинаприл, в ограниченной степени выводятся с грудным молоком. В связи с этим следует соблюдать осторожность при использовании квинаприла у женщин в период лактации (грудного вскармливания). Особые указания и меры предосторожности Не рекомендуется применение Аккупро при выраженных нарушениях функции почек (при КК менее 30 мл/мин), первичных заболеваниях или нарушениях функции печени, тяжелой форме сердечной недостаточности в фазе декомпенсации, а также у детей до 14 лет. Перед началом лечения Аккупро пациентам необходимо исследование функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования Аккупро с учетом значений КК. Необходимо 43 соблюдать осторожность при назначении Аккупро пациентам со сниженным ОЦК (в т.ч. в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления NaCl, проведении гемодиализа, поносе и рвоте) из-за повышенного риска развития внезапного снижения АД после применения даже начальной дозы АПФ. В случае чрезмерного снижения АД больного переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем, при необходимости инфузируют физиологический раствор (для увеличения объема ОЦК). При дефиците жидкости и натрия перед началом терапии Аккупро необходимо провести коррекцию указанных нарушений. Перед началом лечения Аккупро за 2-3 дня необходимо отменить предшествующую терапию диуретиками, кроме больных со злокачественной или трудно поддающейся лечению гипертензией. У этих больных применение Аккупро можно начинать немедленно, в сниженной дозе, под тщательным медицинским наблюдением (в течение 2 ч после приема и дополнительно 1 ч до стабилизации АД) и осторожном увеличении дозы. Больные злокачественной артериальной гипертензией или сопутствующей тяжелой сердечной недостаточностью должны начинать лечение Аккупро в условиях стационара. До и во время лечения Аккупро необходим мониторинг АД, функции почек, содержания K в плазме, контроль содержания гемоглобина в периферической крови, креатинина, мочевины, контроль концентрации электролитов и "печеночных" ферментов в крови. При одновременном применении Аккупро с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия необходим регулярный контроль уровня калия в крови. Перед началом терапии ингибиторами АПФ, в т.ч. Аккупро, необходим подсчет общего числа лейкоцитов, а также контроль за лейкоцитарной формулой 1 раз в месяц в первые 3-6 месяцев лечения, и с периодическими интервалами до 1 года у больных с повышенным риском нейтропении. Особенно это касается пациентов с аутоиммунными заболеваниями, получающих иммунодепрессанты. Во время лечения Аккупро нельзя проводить гемодиализ с использованием полиакрилонитрильных мембран (AN69), т.к. повышен риск возникновения анафилактических реакций. В период применения Аккупро не допускать употребления алкоголя, поскольку происходит усиление действия последнего. Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или жаркой погоде из-за риска дегидратации и гипотензии вследствие уменьшения объема жидкости. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении Аккупро и других ингибиторов АПФ. Способ применения и режим дозирования Внутрь (независимо от приема пищи). При проведении монотерапии артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза Аккупро у больных, не получающих диуретики, составляет 10 мг или 20 мг 1 раз/сутки. В зависимости от клинического эффекта дозу можно повышать (увеличивая вдвое) до поддерживающей дозы 20 мг или 40 мг/сутки, которую обычно назначают в 1 прием или делят на 2 части. Как правило, менять дозу следует с интервалами в 4 недели. У большинства больных добиться адекватного контроля АД при длительном лечении удается путем применения препарата 1 раз/сутки. Максимальная суточная доза - 80 мг. 44 У больных, продолжающих прием диуретиков, рекомендуемая начальная доза Аккупро составляет 5 мг; в последующем ее повышают (как указано выше) до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект. При хронической сердечной недостаточности применение препарата показано в качестве дополнения к диуретикам и/или сердечным гликозидам. Рекомендуемая начальная доза у больных с хронической сердечной недостаточностью составляет 5 мг 1 или 2 раза/сут; после приема препарата пациента следует наблюдать с целью выявления симптоматической артериальной гипотензии. Если переносимость начальной дозы Аккупро хорошая, то ее можно повышать до эффективной дозы, которая обычно составляет 10-40 мг/сут в 2 приема в сочетании с сопутствующей терапией. При нарушении функции почек рекомендуемая начальная доза Аккупро составляет 5 мг у пациентов с КК более 30 мл/мин и 2.5 мг у пациентов с КК менее 30 мл/мин. Если переносимость начальной дозы хорошая, то на следующий день Аккупро можно назначить 2 раза/сутки. При отсутствии выраженной артериальной гипотензии или значительного ухудшения функции почек дозу можно увеличить с недельными интервалами с учетом клинического и гемодинамического эффектов. С учетом клинических и фармакокинетических данных у пациентов с нарушениями функции почек начальную дозу рекомендуется подбирать следующим образом. Рекомендуемая начальная доза Аккупро у пожилых пациентов составляет 10 мг 1 раз/сутки; в последующем ее повышают до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами На фоне приема Аккупро необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, т.к. возможно головокружение, особенно после начальной дозы Аккупро у больных, принимающих диуретические средства. Условия хранения Хранить в сухом, темном месте при контролируемой комнатной температуре (от 15° до 30°С). Срок годности 3 года. Условия отпуска из аптек - препарат отпускается по рецепту. Описание препарата Аккупро не предназначено для назначения лечения без участия врача 45 Аккузид®: аннотация Квинаприл (Quinapril) Гидрохлортиазид Групповая принадлежность: Ингибитор АПФ Описание действующего вещества (МНН): Квинаприл, Гидрохлортиазид Лекарственная форма: таблетки покрытые оболочкой Регистрационный номер №: таб., покр. оболочкой, 10 мг + 12,5 мг, 20 мг + 12,5 мг 30 шт. - № UA/3031/01/01 от 07.04.2005 до 07.04.2010, № UA/3031/01/02 от 07.04.2005 до 07.04.2010 Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния карбонат, повидон, кросповидон, магния стеарат, опадри розовый (OY-S-6937), воск канделильский. Фармакологические свойства Комбинированный препарат, состоящий из ингибитора АПФ квинаприла и диуретика гидрохлоротиазида. Одновременное применение квинаприла и гидрохлоротиазида больше снижает АД, чем каждый из препаратов в отдельности, и не оказывает негативного влияния на их фармакокинетику. Показания Артериальная гипертензия у больных, нуждающихся в комбинированной терапии квинаприлом и диуретиком. Противопоказания Повышенная чувствительность к компонентам препарата; ангионевротический отек, связанный с применением ингибитора АПФ в анамнезе, период беременности и кормления грудью, анурия, известная гиперчувствительность к производным сульфонамида. Побочные эффекты При применении квинаприла и гидрохлоротиазида с частотой свыше 1% наблюдались такие побочные реакции — головная боль, головокружение, кашель, усталость. Следует отметить, что кашель обычно сухой, стойкий и исчезает после прекращения терапии. Побочные реакции были обычно незначительными, кратковременными и не зависели от возраста, пола, расы или длительности применения. Прекращение приема препарата вследствие возникновения побочных эффектов отмечено у 2% больных. Наиболее частой причиной отмены препарата была головная боль, сопровождавшаяся кашлем и тошнотой и/или рвотой. При применении квинаприла/гидрохлоротиазида в контролируемых исследованиях наблюдались головная боль, головокружение, кашель, повышенная утомляемость, миалгия, вирусная инфекция, ринит, тошнота и/или рвота, боль в животе, боль в 46 спине, диарея, инфекция верхних дыхательных путей, бессонница, сонливость, бронхит, диспепсия, астения, фарингит, вазодилатация, вертиго, боль в груди. Способ применения и режим дозирования Больным, ранее не применявшим диуретик и которым назначалась монотерапия квинаприлом, рекомендованная начальная доза Аккузида составляет 10/12,5 мг. Соответственно клиническому эффекту доза может быть повышена до 20/12,5 мг. Эффективный контроль АД в большинстве случаев достигается при приеме от 10/12,5 мг до 20/12,5 мг препарата. Диапазон дозирования препарата позволяет гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Больным, у которых диуретик применяли раньше, для предотвращения чрезмерного снижения АД рекомендованная начальная доза квинаприла составляет 5 мг. В дальнейшем доза препарата подбирается индивидуально. Если подобранное соотношение квинаприла и гидрохлоротиазида соответствует таковому в таблетке, можно перейти на прием Аккузида 10 или Аккузида 20. Аккузид не следует применять в качестве стартового препарата у больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин). У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина в пределах 30–60 мл/мин) терапия начинается с назначения 5 мг квинаприла с дальнейшим титрованием дозы. При необходимости дополнительного назначения диуретиков их дозу можно титровать, применяя Аккузид. Стартовая доза составляет 10/12,5 мг. Когда возникает необходимость применения диуретиков в сочетании с квинаприлом у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует отдать предпочтение петлевым диуретикам, а не тиазидным. Терапевтический эффект препарата при применении одинаковых доз был аналогичен как у больных пожилого, так и зрелого возраста. Повышение частоты побочных эффектов у больных пожилого возраста не отмечали. Безопасность и эффективность Аккузида при лечении детей не установлена. Особые указания Для стабилизации АД иногда может понадобиться 2 недели лечения. При возникновении ларингеального стридора или ангионевротического отека лица, языка или голосовой щели применение комбинации квинаприл/гидрохлоротиазид следует немедленно прекратить и провести необходимые лечебные мероприятия, тщательно наблюдая за состоянием больного до исчезновения отека. Квинаприл/гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью. У некоторых больных тиазиды могут обусловить азотемию, а при повторном назначении этот эффект становится более выраженным. Пациенты с клиренсом креатинина <60 мл/мин требуют более низкой дозы квинаприла. Дозу для таких пациентов следует титровать от низшей до необходимой, ориентируясь на терапевтический эффект; необходимо также тщательно контролировать функцию почек, даже если начальные исследования не выявили ухудшения почечной функции. При применении квинаприла у некоторых больных без проявлений заболеваний сосудов почек может повышаться уровень азота мочевины и креатинина сыворотки крови. Обычно такие проявления являются незначительными и транзиторными, встречаются чаще при применении квинаприла в сочетании с диуретиками. Подобные случаи чаще наблюдаются у больных с уже 47 нарушенной функцией почек. Таким пациентам следует снизить дозу. Обследование больных с АГ всегда должно предусматривать изучение функции почек. Прекращение терапии квинаприлом вследствие гиперкалиемии было необходимым в 0,1% случаев. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, применение препаратов, содержащих калий и его соли. Применение калийсберегающих диуретиков одновременно с Аккузидом не рекомендуется. И наоборот, при применении тиазидных диуретиков может возникать гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Гипокалиемия повышает чувствительность миокарда к препаратам наперстянки и усиливает их токсичность. Риск возникновения гипокалиемии выше у больных с циррозом печени, полакиурией, в случае недостаточного перорального замещения потери электролитов, одновременного применения ГКС и адренокортикотропного гормона. Тиазиды уменьшают выведение кальция. Тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Применение ингибиторов АПФ может сопровождаться гипогликемией у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические средства. Поэтому следует тщательно следить за состоянием таких больных. У больных, принимавших ингибиторы АПФ, включая квинаприл, иногда возникал кашель. Обычно кашель был сухой, постоянный и исчезал после прекращения терапии. Кашель, индуцированный применением ингибиторов АПФ, должен рассматриваться при проведении дифференцированного диагноза кашля. В случае необходимости серьезного хирургического вмешательства следует учитывать, что ингибитор АПФ может блокировать вторичное образование ангиотензина II при компенсаторном выбросе ренина. Это может вызвать гипотензию, которая корригируется в/в введением р‑ров в достаточном объеме. Взаимодействия Применение тетрациклина вместе с квинаприлом снижает абсорбцию тетрациклина приблизительно на 28–37%. Это обусловлено присутствием в препарате карбоната магния как наполнителя. Следует иметь в виду возможность такого взаимодействия при одновременном назначении квинаприла/гидрохлоротиазида с тетрациклином или с другими препаратами, реагирующими с магнием. Литий обычно не назначают вместе с диуретиками. Мочегонные средства снижают его почечный клиренс и повышают риск токсического влияния. Повышение концентрации лития в сыворотке крови и симптомы отравления литием как следствие потери натрия под действием квинаприла/гидрохлоротиазида выявляли у больных, одновременно принимавших литий и ингибиторы АПФ. При применении квинаприла/гидрохлоротиазида риск литиевой интоксикации может повышаться. Одновременное применение этих препаратов должно проводиться с осторожностью; рекомендован частый контроль уровня лития в сыворотке крови. Сопутствующее применение диуретика может повысить риск токсичности лития. При применении квинаприла с пропранололом, гидрохлоротиазидом, дигоксином или циметидином не наблюдалось клинически важных фармакокинетических взаимодействий. Антикоагулянтный эффект разовой дозы 48 варфарина (оцененный по протромбиновому времени) существенно не изменялся при одновременном введении квинаприла 2 раза в день. Алкоголь, барбитураты или наркотики — может возникнуть ортостатическая гипотензия. Противодиабетические средства (пероральные гипогликемические средства и инсулин) — может возникнуть необходимость в повышении дозы противодиабетических средств. Другие антигипертензивные средства — аддитивный эффект или потенцирование эффекта. ГКС, адренокортикотропный гормон — увеличение потери электролитов, особенно гипокалиемия Прессорные амины (например норэпинефрин) — возможно некоторое снижение ответа на применение этих препаратов Недеполяризирующие миорелаксанты (например тубокурарин) — возможно повышение ответа на применение миорелаксантов НПВП — у некоторых больных применение НПВП может уменьшать диуретическое, натрийуретическое и антигипертензивное действие петлевых, калийсберегающих и тиазидных диуретиков. Поэтому при одновременном применении квинаприла/гидрохлоротиазида и НПВП больные нуждаются в тщательном наблюдении для получения желаемого эффекта от Аккузида. Препараты, повышающие уровень калия в сыворотке крови, — квинаприл может снижать уровень альдостерона, что в свою очередь может обусловить задержку калия. Поэтому одновременное применение квинаприла и препаратов калия или препаратов, содержащих соли калия, должно быть осторожным, с соответствующим контролем концентрации калия в сыворотке крови. Анионообменные смолы — всасывание гидрохлоротиазида ухудшается под влиянием таких анионообменных смол, как колестирамин и колестипол. Одновременное применение анионообменной смолы связывает гидрохлоротиазид и уменьшает его всасывание из пищеварительного тракта до 85 и 43% соответственно. Передозировка Информации о передозировке Аккузида в процессе лечения людей отсутствует. Основными клиническими проявлениями мототерапии гидрохлоротиазидом являются симптомы, связанные с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), и дегидратация вследствие стимуляции диуреза. При сопутствующем применении препаратов наперстянки гипокалиемия может усиливать аритмию сердца. Информация о специфической терапии передозировки квинаприла/гидрохлоротиазида отсутствует. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа незначительна. Лечение симптоматическое. Условия хранения В сухом, защищенном от света месте при температуре 15–25 °С. Срок годности 3 года. Условия отпуска из аптек - препарат отпускается по рецепту. Описание препарата Аккузид не предназначено для назначения лечения без участия врача 49
