Ìîñêâà 2009 - Департамент здравоохранения города Москвы

Ïðàâèòåëüñòâî Ìîñêâû
äåïàðòàìåíò çäðàâîîõðàíåíèя
"Ñîãëàñîâàíî”
Ïðåäñåäàòåëü ÓÌÑ
Äåïàðòàìåíòà çäðàâîîõðàíåíèÿ
“Óòâåðæäàþ”
Ðóêîâîäèòåëü Äåïàðòàìåíòà
çäðàâîîõðàíåíèÿ
Ë.Ã.Êîñòîìàðîâà
À.Ï.Ñåëüöîâñêèé
грипп, вызванный новым пандемическим
вирусом a / h1n1 swl:
клиника, диагностика, лечение
Ìåòîäè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè
(¹ 28)
Ãëàâíûé инфекционист
Äåïàðòàìåíòà çäðàâîîõðàíåíèÿ
Н.А. Малышев
Ìîñêâà 2009
Ó÷ðåæäåíèå-ðàçðàáîò÷èê: ИКБ №1 Департамента здравоохранения
города Москвы, НИИ вирусологии
им. Д.И. Ивановского РАМН
Ñîñòàâèòåëè:
д.м.н. академик РАМН Д.К. Львов,
д.м.н. профессор Н.А. Малышев,
д.м.н. профессор Л.В. Колобухина,
к.м.н. Л.Н. Меркулова, д.м.н. Е.И. Бурцева,
к.м.н. М.Ю. Щелканов, к.м.н. М.В. Базарова
Ðåöåíçåíò: Заведующий лабораторией биотехнологии
НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН,
д.б.н. профессор М.М. Гараев
Ïðåäíàçíà÷åíèå:äëÿ âðà÷åé инфекционистов, педиатров,
госпитальных эпидемиологов и врачей других
специальностей ЛПУ Москвы, врачей скорой и
неотложной медицинской помощи, слушателей
кафедр инфекционных и детских болезней высших
учебных заведений и факультетов последипломного
образования
Методические рекомендации одобрены решением Ученого
совета НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН
(протокол № 5 от 31.08.2009 года).
Äàííûé äîêóìåíò ÿâëÿåòñÿ ñîáñòâåííîñòüþ
Äåïàðòàìåíòà çäðàâîîõðàíåíèÿ Ïðàâèòåëüñòâà Ìîñêâû
è íå ïîäëåæèò òèðàæèðîâàíèþ è ðàñïðîñòðàíåíèþ
áåç ñîîòâåòñòâóþùåãî ðàçðåøåíèÿ
1. Введение
11 июня 2009 г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ)
объявила о начале очередной пандемии гриппа 1. Последний раз ВОЗ
провозглашала начало пандемии этого заболевания почти 41 год назад 2,
в августе 1968 г.
Летопись предыдущих пандемий гриппа в период 3 XIX—XX вв.
свидетельствует о том, что они чередуются примерно через каждые 10—40
лет (табл. 1). Современная пандемия, начавшаяся в 2009 г., этиологически связана с вариантом вируса гриппа А / H1N1 swl (т. е. swine-like),
который несколько отличается от эпидемических вариантов субтипа
H1N1 4, представляя собой реассортант двух генотипов свиного гриппа
(см. подробности в п. 2).
Табл. 1. Научно охарактеризованные пандемии XIX—XX вв.
Пандемический
период
Межпандемический
период
Субтип вируса гриппа А
1889 - 1892
41 год
H2N2
1918 - 1919
26 лет
H1N1 («испанка»)
1957 - 1958
38 лет
H2N2 («азиатский грипп»)
1968 - 1969
10 лет
H3N2 («гонконгский грипп»)
2009 - …
40 лет
H1N1 («свиной грипп»)
Уроки пандемий прошлого показывают, что:
— начало пандемии может не совпадать с началом подъема сезонной заболеваемости гриппом;
— вакцина против гриппа должна производиться на основе актуального для текущего периода времени штамма возбудителя;
— на первом этапе развития пандемии (2—6 мес.) вакцина против
пандемического вирусного варианта будет отсутствовать — в этот пери1. http://www.euro.who.int/influenza/AH1N1/20090611_11?
2. Крупная эпидемия 1977-1978 гг. не получила наивысший – пандемический – уровень опасности
3. Первое дошедшее до нас описание гриппа сделал, по-видимому, Гиппократ (460377 до н.э.), проанализировав в 412 г. до н.э. симптомы «перинфского кашля». Однако
научные факты стали появляться лишь после 1930‑х гг. после открытия этиологического агента гриппа. Информация о пандемиях 1889–1892 гг. и 1918–1919 гг. получена методами «палеовирусологии» в результате анализа биологического материала,
сохранившегося в лабораториях, банках крови и захоронениях криолитозоны
4. В том числе, ранее входивших в состав медицинских противогриппозных вакцин
3
од лечебно-профилактические мероприятия должны основываться на
применении противовирусных и иммунокоррегирующих препаратов;
— карантинные мероприятия на уровне отдельных стран и
регионов малоэффективны — только мероприятия (в первую очередь
— вакцинные), предпринимаемые в масштабах всей планеты, являются
адекватной мерой по сдерживанию распространения пандемического
варианта вируса гриппа;
— государство должно брать на себя всю полноту ответственности
за обеспечение населения вакцинными и противовирусными препаратами, поскольку рыночные механизмы будут неэффективны;
— массовая заболеваемость и смертность в результате распространения пандемического варианта гриппа способны стать настолько мощным дестабилизирующим фактором, что их следует рассматривать как
инструмент реальной политики — поэтому эколого-вирусологический
мониторинг вируса гриппа А, сохранение научного потенциала, развитие производственных мощностей для изготовления вакцины, наличие
отечественного производства и накопление национальных запасов
противовирусных и антибактериальных препаратов являются элементами системы биологической безопасности государства.
К августу 2009 г., на момент написания данных методических
рекомендаций, по-видимому, заканчивается первая волна пандемии.
Следующий этап может оказаться намного сложнее, так как формирование в человеческой популяции иммунной прослойки против
пандемического вируса неминуемо заставит последний активизировать
антигенный дрейф, что может повлиять на биологические свойства
патогена. Еще более катастрофический сценарий возможен в случае
реассортации имеющегося пандемического штамма с вариантами
сезонного эпидемического гриппа А. Следует также помнить о том,
что на вновь освоенных территориях пандемический вирус «вернется»
в популяции сельскохозяйственных, а затем — и диких животных, что
создаст возможность реассортации с широким спектром вирусных вариантов, в том числе — высоковирулентным гриппом А / H5N1 птиц.
В создавшихся условиях клинические подразделения должны
располагать современными данными о клинических особенностях,
эффективных методах лечения и алгоритмах диагностики (включая
корректные методы сбора биологического материала) нового пандемического гриппа A / H1N1 swl. Это и является предметом настоящих
методических рекомендаций.
4
2. Этиология
2.1. Грипп свиней: история вопроса
Изоляция вируса гриппа А от свиней (Artiodactyla: Suidae, Sus)
была осуществлена американским ученым Ричардом Шоупом (Shope)
(1901—1966) в 1930 г. — на три года раньше, чем этот вирус был изолирован от людей английскими исследователями: Вильсоном Смитом
(Smith) (1897—1965), Кристофером Эндрюсом (Andrewes) (1896—1987)
и Патриком Лейдлоу (Laidlaw) (1881—1940).
В 1928—1930 гг. по штату Айова США прокатилась мощная эпизоотия гриппа среди свиней с 1—4%-ой смертностью. К тому времени,
Р. Шоуп уже приступил к работе под руководством Пауля Левиса (Lewis)
(1879—1929) в отделе патологии животных Рокфеллеровского Института. Вероятно, П. Левис ознакомил Р. Шоупа с работой C.N. Mc Bryde
с соавт. 5, в которой американские ветеринары инфицировали свиней
материалом от больных людей, и в отдельных случаях им удалось наблюдать клинические симптомы поражения дыхательного тракта.
Однако следует иметь в виду, что, во-первых, этиологический агент
гриппа людей был еще неизвестен, и, во-вторых — как следствие — не
были проведены необходимые процедуры идентификации инфекционного агента.
В своей пионерской работе Р. Шоуп 6 привлекает внимание читателей « … к некоторым признакам отчетливой схожести эпизоотического
гриппа свиней и эпидемического гриппа среди людей» 7. Несмотря на
осторожную формулировку, это была очень смелая для своего времени
гипотеза, поскольку вирусы гриппа А различного происхождения
рассматривались тогда как разные виды вирусов, и потребовалось несколько десятилетий, прежде чем утвердилась современная концепция
зооантропонозной природы вируса гриппа А. Позднее Р. Шоуп показал
возможность экспериментального заражения свиней эпидемическими
вариантами вируса гриппа А.
Результаты исследований Р. Шоупа породили целую волну изоляций инфекционных агентов от свиней, страдающих респираторными
заболеваниями. Многие из этих штаммов так и не были идентифицированы как вирусы гриппа А. Как отмечают А.С. Горбунова и Т.В. Пысина , «выделение от свиней штаммов, идентичных известным штаммам
5. McBryde N.C., Niles W.B., Moskey H.E. Investigations on the transmission and etiology
of hog flu // J. Amer. Vet. Med. Ass., New Series. – 1928. – V. 26. – P. 331–337
6. Shope R.E. Swine influenza: III. Filtration experiments and etiology // J. Exp. Med. –
1931. – V. 54. – P. 373–385
7. Цитата на языке оригинала (С. 385): «Attention has been called to some features of
marked similarity between epizootic swine influenza and epidemic influenza in man»
5
вируса гриппа человека, было встречено с недоверием 8; неоднократно
высказывались предположения о лабораторной контаминации» (С. 17).
Перелом в отношении к этой ситуации наступил после развития пандемии «гонконгского гриппа» (H3N2) в 1968—1970 гг. (табл. 1), когда
от свиней стали массово изолировать штаммы, идентичные новым
пандемическим H3N2.
Таким образом, стало понятно, что в процессе тесных популяционных взаимодействий людей и свиней вирус гриппа А способен проникать от людей к свиньям, закрепляться в популяциях свиней и циркулировать там длительное время. В процессе длительной циркуляции
вирусы адаптируются к организму свиней, и постепенно превращаются
в вирусные варианты, которые принято обозначать «истинно свиные»,
или просто «свиные». В работах последних 10—15 лет дифференцировка
штаммов вируса гриппа А, изолированных от свиней, на «человеческие»
и «свиные» надежно осуществляется с помощью секвенирования.
Однако возможен и обратный процесс — от свиней людям. В связи
с этим, следует особо подчеркнуть, что вирус гриппа А может проникать в популяции свиней также от птиц и — более того — свиньи могут
заражаться как птичьими вариантами вируса (имеющими рецепторную
специфичность к α2’-3’-сиалозидам), так и эпидемическими вариантами (имеющими рецепторную специфичность к α2’-6’-сиалозидам).
Одновременная циркуляция птичьих и эпидемических штаммов в
организме свиньи создает условия для реассортации этих вариантов
и появления штаммов с резко измененными свойствами. Так, пандемические штаммы «азиатского» и «гонконгского» гриппа, вероятнее
всего, сформировались путем реассортации птичьих штаммов в организме свиней и — адаптировавшись к клеткам млекопитающих — выплеснулись в человеческую популяцию.
Уникальностью современных пандемических штаммов, появившихся в 2009 г., стала реассортация (см. п. 2.2) двух «свиных» вариантов
вируса (хотя следует помнить о том, что до их адаптации к свиньям они
циркулировали среди птиц и людей).
2.2. Ранее зарегистрированные случаи заболевания людей, этиологически связанного со «свиными» вариантами вируса гриппа А
Первое документированное подтверждение заражения человека
«свиным» вариантом гриппа А (Hsw1N1) было сделано чехословацкими
учеными в 1958 г. с помощью серологических методов 9.
В июле 1974 г. штамм «свиного» гриппа A/Mayo Clinic/103/1974
8. Горбунова А.С., Пысина Т.В. Грипп животных (млекопитающих и птиц). – М.: Колос, 1973. – 232 с.
9. Kluska V, Macku M, Mensik J. Demonstration of antibodies against swine influenza
viruses in man // Cesk. Pediatr. – 1961. – V. 16. – N 408–414
6
(Hsw1N1) был изолирован 10 от больного работника свинофермы (США,
штат Миннесота), впоследствии скончавшегося, у которого была ослаблена иммунная система вследствие болезни Ходжкина.
В январе 1976 г. на фоне циркуляции сезонного эпидемического
гриппа A / H3N2 на военной базе, расположенной в Форт-Дикс (США,
штат Нью-Джерси), возникла эпидемическая вспышка гриппа среди
новобранцев (230 случаев заболевания; из них 4 (1,7%) были осложнены пневмонией, один (0,4%) летальный), этиологический агент
которой (прототипный штамм A/New Jersey/8/1976) 11 был типирован
как Hsw1N1, антигенно близкий к A/Mayo Clinic/103/1974.
В феврале 1979 г. штамм A/Texas A&M/26/1979 (Hsw1N1), родственный A/New Jersey/8/1976, был изолирован 12 от больного студента
ветеринарного колледжа, который за неделю до начала заболевания,
находясь на сельскохозяйственной выставке, не только много контактировал со свиньями, но даже спал в помещениях для животных.
В феврале 1982 штамм вируса гриппа А / Hsw1N1 был изолирован
из назофарингеальных смывов четырехлетней девочки 13 (США, штат
Невада), страдавшей острым лейкозом, которая была госпитализирована с тяжелой формой пневмонии и спустя 8 сут. умерла. Точные данные
о непосредственном контакте больной со свиньями отсутствовали.
Зимой 1986 г. два штамма «свиного» вируса гриппа А / H1N1 были
изолированы от больных людей в Швейцарии и один — в Нидерландах 14. Контакты со свиньями и передача вируса от человека человеку
установлены не были. В сентябре 1988 г. вирус гриппа А / H1N1 стал
причиной развития ОРЗ, перешедшего в тяжелую пневмонию, и смерти 32-хлетней женщины на 3-м триместре беременности в США, штат
Висконсин 15.
10. Smith T.F., Burgert E.O. Jr., Dowdle W.R., Noble G.R., Campbell R.J., Van Scoy R.E.
Isolation of swine influenza virus from au­topsy lung tissue of man // N. Engl. J. Med. –
1976. – V. 294. – V. 708–
11. Gaydos J.C., Top F.H. Jr., Hodder R.A., Russell P.K. Swine influenza A outbreak, Fort
Dix, New Jersey, 1976 // Emerg. Infect. Dis. – 2006. – V. 12. – P. 23–28
12. Dacso C.C., Couch R.B., Six H.R., Young J.F., Quarles J.M., Kasel J.A. Sporadic
occurrence of zoonotic swine influenza virus infections // J. Clin. Microbiol. – 1984. –
V.20. – N 4. – P. 833–835
13. Patriarca P.A., Kendal A.P., Zakowski P.C., Cox N.J., Trautman M.S., Cherry
J.D., Auerbach D.M., McCusker J., Belliveau R.R., Kappus K.D. Lack of significant
person-to-person spread of swine influenza-like virus following fatal infection in an
immunocompromised child // Am. J. Epidemiol. – 1984. – V. 119. – P. 152–158
14. De Jong J.C., Paccaud M.F., de Ronde-Verloop F.M., Huffels N.H., Verwei C., Weijers
T.F., Bangma P.J., van Kregten E., Kerckhaert J.A., Wicki F. Isolation of swine-like
influenza A (H1N1) viruses from man in Switzerland and The Netherlands // Ann. Inst.
Pasteur. Virol. – 1988. – V. 139. – P. 429–437
15. McKinney W.P., Volkert P., Kaufman J. Fatal swine influenza pneumonia during late
pregnancy // Arch. Intern. Med. – 1990. – V. 150. – P. 213–215
7
В июле 1991 г. штамм А/Maryland/12/1991 (H1N1) 16 был изолирован из бронхиального секрета 27-милетнего зоотехника (США, штат
Мериленд), отобранного на 4-ые сут. после развития бактериальной
пневмонии (еще через 9 сут. пациент скончался от острого респираторного ДС-синдрома).
Эпизоотия среди детей в Нидерландах, имевшая место зимой
1993 года, была вызвана вариантами вируса гриппа А / H3N2, которые
циркулируют среди свиней в Европе. Было установлено, что прототипные штаммы — A/Netherlands/5/1993 (H3N2) и A/Netherlands/35/1993
(H3N2) — в свою очередь, являются реассортантами человеческих и
птичьих вариантов вируса 17.
Штамм A/Hong Kong/1774/1999 (H3N2) 18, изолированный из
назофарингеальных смывов больного ребенка в Таиланде в сентябре
1999 года, оказался близок к представителям этого субтипа, циркулирующим среди свиней в Европе.
В период 2005—2009 годы в США были зафиксированы 11 случаев
заболевания людей американским генотипом вируса гриппа А / H1N1,
который представляет собой триассортант: 5 сегментов взяты от классических североамериканских свиных штаммов; PB1 — человеческого
происхождения; РВ2 и РА — от птиц. 19
2.3. Схема реассортации, приведшая к появлению современного
пандемического вируса гриппа А / H1N1 swl
Геном вируса гриппа А представлен 8 сегментами однонитевой
РНК негативной полярности: PB2, PB1, PA (кодируют белки полимеразного комплекса); НА (гемагглютинин, содержащий рецепторный
сайт связывания с клеткой мишенью и несущий основные антигенные
детерминанты); NP (белок нуклеокапсида, связывающийся с вирусной
РНК); NA (нейраминидаза); М (М1 — матриксный белок, формирующий внутренний слой оболочки вириона; М2 — формирующий
16. Wentworth DE, Thompson BL, Xu X, Regnery HL, Cooley AJ, McGregor MW, Cox
NJ, Hinshaw VS. An influenza A (H1N1) virus, closely related to swine influenza virus,
responsible for a fatal case of human influenza // J. Virol. – 1994. – V. 68. – P. 2051–2058
17. Claas E.C., Kawaoka Y., de Jong J.C., Masurel N., Webster R.G. Infection of children
with avian-human reassortant influenza virus from pigs in Europe // Virology. – 1994. – V.
204. – P. 453–457
18. Gregory V., Lim W., Cameron K., Bennett M., Marozin S., Klimov A., Hall H., Cox N.,
Hay A., Lin Y.P. Infection of a child in Hong Kong by an influenza A H3N2 virus closely
related to viruses circulating in European pigs // J. Gen. Virol. – 2001. – V. 82. – P. 1397–
1406
19. Shinde V., Bridges C.B., Uyeki T.M., Shu B., Balish A., Xu X., Lindstrom S., Gubareva
L.V., Deyde V., Garten R.J., Harris M., Gerber S., Vagasky S., Smith F., Pascoe N., Martin
K., Dufficy D., Ritger K., Conover C., Quinlisk P., Klimov A., Bresee J.S., Finelli L. Triplereassortant swine influenza A (H1) in humans in the United States, 2005-2009 // N. Engl.
J. Med. – 2009. – V. 360. – N 25. – P. 2616–2625
8
протонные каналы, необходимые для проникновения нуклеокапсида
в клетку-мишень). NS (NS1 — взаимодействует с белками клеткихозяина, усиливая репродукцию вируса; NS2 (NEP) — участвует в
экспорте рибонуклеопротеидов дочерних вирусных частиц из ядра
инфицированной клетки).
Подобно большинству вирусов с сегментированным геномом,
вирус грипп А способен к реассортации, которая является одним из
основных механизмов его генетического разнообразия.
Реассортацией называется обмен целыми сегментами генома
(реассортация отличается от рекомбинации, при которой происходит
обмен фрагментами генетических сегментов, принадлежащих разным
вариантам вируса).
Рис. 1. Схема реассортации американского и европейского генотипов
вируса гриппа А свиней, приведшая к появлению современного
пандемического вируса гриппа А / H1N1 swl
Современный пандемический вирус гриппа А / H1N1 swl представляет собой результат реассортации двух генотипов вируса гриппа А
свиней: так называемого «американского» 20 (ставшего источником сегментов PB2, PB1, PA, HA, NP и NS), принадлежащего субтипу H1N2, и
«европейского» (NA и M), принадлежащего субтипу H1N1 (см. рис. 1).
2.4. Молекулярно-генетические свойства современного пандемического вируса гриппа А / H1N1 swl
Имеющиеся представления о молекулярных механизмах функционирования белков вируса в процессе его репродукции позволяют
достоверно идентифицировать многие биологические свойства на
основании анализа вирусного генома.
Анализ рецептор-связывающего сайта гемагглютинина показывает, что грипп А / H1N1 swl имеет тропизм к α2’-6’-сиаловым кислотам,
содержащимся на поверхности эпителиальных клеток дыхательного
тракта млекопитающих.
20. Среди вариантов вируса гриппа А свиней американского генотипа широко встречаются различные сочетания НА и NA: H1N1, H1N2, H2N1, H2N3, H3N1, H3N2
9
Белок РВ2 содержит Е627, хотя именно другая мутация — К627
— повышает тропизм к клеткам млекопитающих (однако это показано
для птичьих, но не для свиных штаммов).
Особенностью современного пандемического вируса гриппа
А/H1N1 swl является его исходная резистентность к препаратам
адамантанового ряда — ингибиторам функционирования протонных
каналов — ремантадину и амантадину. Молекулярными маркерами
такой резистентности является наличие сайта N31 (вместо S31 у чувствительных штаммов) в белке М2.
Вместе с тем, белок NA содержит E119, H275, R293, N295, что
является маркером чувствительности вируса к ингибитору нейраминидазы осельтамивиру (Тамифлю) (резистентные варианты содержат
V119, Y275, K293, S295).
Субъединица НА2 гемагглютинина содержит аминокислоты Q27,
Q42, K51, K116, что свидетельствует о чувствительности к арбидолу (в
то время как резистентные варианты содержат N27, H42, N51, R116).
Прямые эксперименты in vitro и данные клинических исследований подтверждают резистентность штаммов современного пандемического вируса гриппа А / H1N1 swl к ремантадину и их чувствительность
к осельтамивиру, арбидолу, а также к Ингавирину.
3. Клиника
3.1. Клиническая картина неосложненного гриппа А / H1N1 swl
Клиническая картина (рис. 2) характеризуется развитием синдромов интоксикации и поражения дыхательных путей с первых суток
заболевания.
Инкубационный период составляет от 2 до 7 сут., нередко укорачивается до 2-х сут. Начало болезни острое, у большинства больных
можно отметить продромальный период в виде недомогания, сухого
кашля, зачастую с явлениями трахеита, першения в горле.
Озноб предшествовал температуре, которая в первые сутки повышалась до 38,0°С, а максимальные значения (39—40°С) достигаются
на 2 сут. Частота случаев заболевания с субфебрильной температурой
(до 38°С) составляет 28,6 %, умеренная лихорадка (38,1—39,0°С) у 54,3%
больных, высокая (39,1°С и выше) — у 17,1%. С первых дней болезни
одновременно с симптомами интоксикации — головной болью (64,3%),
головокружением (39,3%), болью в суставах и мышцах (89,3%), тошнотой и рвотой (3,6%) — появляется сухой кашель (96,4%), который, в
большинстве случаев, сопровождается болью за грудиной по ходу трахеи
(46,4%). Кашель становится продуктивным примерно через 8—10 дней.
У большинства больных (82,0%) кашель сохраняется в течение 2—3
недель, а иногда и дольше. При аускультации в легких выслушивается
10
жесткое дыхание, нередко — сухие хрипы. При рентгенографическом
исследовании в легких в первые двое суток болезни определяется усиление сосудисто-интерстициального рисунка и умеренное расширение
корней легких. При повторном исследовании на 7—8 день изменения
на рентгенограмме сохраняются.
Рис. 2. Частота клинических симптомов у больных с неосложненной формой
гриппа А / H1N1 swl
При осмотре больных отмечаются бледность кожных покровов,
инъекция сосудов склер, гиперемия конъюнктив, цианоз губ, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки с цианотичным оттенком,
отечность язычка и дужек, зернистость мягкого неба, фолликулы на
слизистой оболочке задней стенки глотки.
Признаки поражения органов дыхания при гриппе, вызванном
вирусом гриппа А / H1N1 swl, имеются уже в первые сутки болезни
практически у всех больных. При аускультации в легких выслушивается
жесткое дыхание, нередко сухие хрипы. При отсутствии осложнения
одышки нет. На рентгенограмме определяется усиление сосудистоинтерстициального рисунка и умеренное расширение корней легких.
Со стороны сердечно-сосудистой системы определяется приглушенность тонов сердца, тахикардия, может прослушиваться систолический шум. Показатели артериального давления при среднетяжелой
форме заболевания нормальные, снижение артериального давления
(систолическое < 90 мм рт. ст.; диастолическое < 60 мм рт. ст.) наблюдается, как правило, при тяжелой форме.
11
Дисфункция кишечника — отличительная особенность гриппа,
вызванного новым вирусом гриппа А / H1N1 swl. Больные отмечают
дискомфорт в животе, диарея развивается на 2—3 сут. от начала болезни.
Характер стула водянистый, без патологических примесей с частотой от
2—11 раз/сут. Функция кишечника, как правило, нормализуется через
1—2 сут. Печень и селезенка не увеличены.
Поражение ЦНС (синдром менингизма), которое нередко встречается при сезонном эпидемическом гриппе, не отмечено.
Слабость, повышенная потливость, снижение аппетита быстро
исчезают после нормализации температуры, однако у некоторых больных в периоде ранней реконвалесценции отмечается астенический
синдром.
3.2. Клиническая картина гриппа А / H1N1 swl, осложненного пневмонией
Пневмония является наиболее частым осложнением гриппа и во
многом определяет тяжесть болезни. При пневмонии, развившейся в
первые 2—3-ое сут. гриппа, характерно сочетание симптомов вирусной инфекции и поражение легочной ткани. Чем тяжелее грипп, тем
чаще возникают ранние пневмонии. На фоне яркой картины гриппа
появляются такие симптомы как локальная боль в груди, одышка,
цианоз, примесь крови в мокроте, развивается гипоксемия, свидетельствующая о дыхательной недостаточности. Эти больные, как правило, тяжелые, с высоким риском развития отека легких, причиной
которого, в большей степени, является повышение проницаемости
альвеоло-капиллярной мембраны. Развивается интерстициальный
и альвеолярный отек легких. Альвеолы содержат клетки крови, продукты разрушения клеток, фибрин.
Бактериальные возбудители, преодолев защитные барьеры легких, нарушенные вирусной инфекцией, достигают альвеол, оседают в
терминальных бронхиолах, где интенсивно размножаются. В результате формируется первичный воспалительный очаг внутри ацинуса. Для
пневмонии, развившейся на ранних этапах гриппозной инфекции,
характерно преобладание сосудистых нарушений, расстройство микроциркуляции с развитием отека и кровоизлияний в паренхиму легких, а
также сочетание поражения альвеол с воспалительными изменениями
слизистой оболочки бронхов.
Пневмонии чаще бывают очаговыми, с крупнофокусными затемнениями неоднородной структуры на рентгенограммах, а также
сливными, очаговыми полисегментарными и долевыми, в ряде случаев
присоединяется плеврит. Тяжесть состояния таких больных обусловлена
значительной интоксикацией, сердечно-сосудистой и легочной недо12
статочностью. Особой тяжестью отличаются пневмонии при гриппе у
больных с отягощенным преморбидным фоном. Такие больные помимо
этиотропной терапии пневмонии антибактериальными препаратами
нуждаются в респираторной поддержке. Задачей респираторной поддержки является обеспечение нормального газообмена (РаО2 > 60—75
мм рт. ст.; SaО2 > 90%).
Вторичная (вирусно-бактериальная) пневмония развивается у
больных гриппом, как правило, после 7—10 дня болезни. Наиболее
частым возбудителем является Streptococcus pneumoniae (50% случаев).
Характерной особенностью является повторное повышение температуры, озноб, появление болей в грудной клетке, нарастание симптомов
интоксикации, усиление и изменение характера кашля: усиление (появление слизистой и слизисто-гнойной мокроты, увеличение количества лейкоцитов в периферической крови).
Возникающие бактериальные осложнения способствуют сохранению активности вирусной инфекции, которая в свою очередь влияет
на течение бактериального процесса.
Среди других осложнений следует отметить развитие отита, гайморита, инфекционно-аллергического миокардита, а также обострения
хронических заболеваний бронхолегочной системы, почек.
4. Диагностика
4.1. Рекомендуемый клинический материал для лабораторной диагностики
Носоглоточные мазки (смывы). Образцы мазков следует отбирать
не позднее 2—3-го дня заболевания при помощи палочки с ватным
тампоном из нижней носовой раковины каждой ноздри при глубоком
введении (вплоть до слез у пациента), поворачивая палочку круговыми
движениями. Затем необходимо поместить ее в специальную пробирку
с транспортной средой, убедиться, что ватный тампон полностью
погружен в среду. Пробирки для сбора мазков должны содержать от
1,0 до 3,0 мл среды для транспортировки вируса. Примерный состав
транспортной среды для изоляции вируса и постановки ПЦР: на 450 мл
питательной среды 199, белковый стабилизатор — 0,5—1,0% бычьего
сывороточного альбумина; антибиотики, препятствующие размножению бактерий — 1,0 мл гентамицина. Для выполнения только ПЦР
можно использовать стерильный физиологический раствор в объеме
0,5—1,0 мл / пробирку. Может использоваться универсальная транспортная среда производства компании BD (Бектон и Дикинсон) 21.
Все образцы, взятые из дыхательных путей, следует хранить при
21. http://www.bd.com/ds/productCenter/220240/asp
13
+ 4°С не более 24 ч. При хранении образцов короткий период (1—2
недели) образцы необходимо заморозить при минус 20°С, а более длительно — при минус 70°С. Клинические образцы должны перевозиться
квалифицированным персоналом в сухом льду в соответствующей
упаковке.
Выделение вируса грипп A / H1N1 swl является диагностическим
критерием инфекции, но может не дать своевременных результатов
для лечения клинического заболевания. Отрицательный результат,
полученный при культивировании вируса, не исключает возможность
наличия инфекции, вызванной вирусом гриппа A / H1N1 swl.
Взятие парных проб сыворотки крови. Для проведения серологической диагностики гриппозной инфекции проводят забор парных
проб крови — в первые 2—3-ое сут. заболевания и через 3—4 недели
от начала заболевания. После взятия проб крови необходимо отобрать
сыворотку и хранить ее при минус 20°С.
Выявление уровней (титров) специфических антител проводят
в РТГА, предварительно обработав сыворотки от неспецифических
ингибиторов.
4.2. Лабораторное подтверждение инфекции, вызванной вирусом
гриппа A / H1N1 swl
Подтвержденным случаем инфекции, вызванной вирусом гриппа
A / H1N1 swl, считается случай, при котором у человека имеет место
острое фебрильное респираторное заболевание и положительные результаты лабораторной диагностики (одного или нескольких методов):
— ПЦР или ПЦР в реальном времени;
— выделение вируса;
— 4-кратный и более прирост титров специфических антител к
антигенам штаммов вируса гриппа A / H1N1 swl в парных сыворотках
переболевших.
5. Лечение
Антивирусная терапия является важнейшей составляющей
комплексного лечения гриппа. Безопасная и эффективная терапия
гриппозной инфекции является серьезной проблемой, которая в условиях новой пандемии, связанной с вирусом гриппа А / H1N1 swl стоит
особенно остро.
Пандемические штаммы вируса гриппа А / H1N1 swl исходно
содержали молекулярные маркеры резистентности к ремантадину (см.
п. 2.4), что было подтверждено экспериментально. Однако вирус гриппа А / H1N1 swl чувствителен к озельтамивиру и занамивиру, а также
ингавирину и арбидолу.
14
Лечение больных гриппом должно быть этиотропным и патогенетически обоснованным.
Тактика назначения противовирусных препаратов опубликована
в информационном бюллетене ВОЗ от 21 августа 2009 г. «Рекомендации
по применению противовирусных препаратов. Пандемический грипп
(H1N1) – 2009. Краткое сообщение №8»:
— противовирусные препараты должны применяться при лечении
пациентов с гриппом с целью предупреждения развития тяжелых форм
заболевания, осложнений и летальных исходов;
— противовирусные препараты следует назначать не позднее 48
часов от появления первых симптомов болезни. Это стандарт противовирусной терапии, обеспечивающий лучшую клиническую эффективность.
Эти рекомендации применимы ко всем группам пациентов, включая беременных женщин, детей раннего и грудного возраста, пожилых
людей и пациентов с сопутствующими нарушениями здоровья.
5.1. Этиотропная терапия
Стационарное лечение рекомендуется больным с высоким риском тяжелого и осложненного течения гриппа. К ним относятся дети
раннего возраста, лица с сопутствующими хроническими заболеваниями органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, ЦНС, болезнями
крови, сахарным диабетом и др.
Показаниями для экстренней госпитализации являются:
— нарушение сознания;
— судорожный и менингеальный синдромы;
— дыхательная недостаточность;
— сердечно-сосудистая недостаточность.
При лечении больных в условиях стационара противогриппозные
химиопрепараты можно применять в комплексе с рекомбинантными
α2-интерферонами (Виферон, Реаферон). Полученные ранее экспериментальные данные и собственный опыт позволяют рекомендовать
интерфероны второго поколения:
а) Виферон (ректальные суппозитории) по 500 000 МЕ 2 раза / сут.
(через 12 ч) в течение 5 дней;
б) Реаферон в ингаляциях 1 000 000 МЕ / сут. в течение 5 дней.
Для беременных женщин (после 14 недель беременности)
рекомендуются суппозитории Виферона по 500 000 МЕ 2 раза / сут. в
течение 5—10 дней.
15
Табл. 2. Лечебные и профилактические схемы применения средств этиотропной
терапии гриппа
Лечебная схема
Экстренная профилактика
Озельтамивир (Тамифлю)
75 мг 2 раза / сут. в течение 5 дней
75 мг 1 раз / сут. в течение 10 дней
Занамивир для ингаляций (Реленза)
2 ингаляции (2 Х 5 мг) 2 раза / сут.
в течение 5 дней
2 ингаляции (2 Х 5 мг) 1 раз / сут.
в течение 10 дней
Ингавирин
90 мг 1 раз / сут. в течение 5—7 дней
90 мг 1 раз / сут. в течение 7 дней
Арбидол
200 мг 4 раза / сут. в течение 5 дней
200 мг ежедневно — 10—14 дней
Кагоцел в комбинации с Арбидолом
Кагоцел 72 мг в 1-е сут.,
36 мг / сут. во 2—4 сут.;
Арбидол по 800 мг / сут. на 4 приема по
200 мг каждые 6 ч в течение 7—10 дней
Кагоцел по 24 мг / сут. в 1—2-е сут.,
перерыв 7 дней,
24 мг / сут. в 10—11 сут.
5.2. Патогенетическая терапия
Патогенетическая терапия направлена на борьбу с интоксикацией,
нарушением микроциркуляции, инфекционно-токсическим шоком.
Вводятся детоксицирующие растворы для инфузий: реамберин
1,5%, раствор глюкозы 5%, солевые растворы. Количество вводимой
жидкости определяется по динамике показателей диуреза. Одновременно следует назначать препараты, уплотняющие сосудистую стенку
и уменьшающую проницаемость капилляров: рутин (аскорутин), 5%
раствор аскорбиновой кислоты, ингибиторы протеолиза (Контрикал
4000 ЕД или Гордокс 100 000 ЕД 4—5 раз / сут.), Трентал 100 мг для
внутривенного введения.
При тяжелом течении гриппа, осложнившемся инфекционнотоксическим шоком, в комплексной терапии наряду с дезинтоксикационными средствами назначаются глюкокортикостероиды: Дексаметазон, Преднизолон, при угрозе отека легких и/или мозга — Лазикс.
При развитии сердечной недостаточности вводятся сердечные гликозиды (Коргликон, Строфантин), 10% раствор сульфокамфокаина,
проводится респираторная поддержка интраназальная или через маску
оксигенотерапия. Часть больных нуждается в интубации трахеи ИВЛ.
Режим антибактериальной терапии пневмонии должен охватывать широкий спектр бактериальных возбудителей. Рекомендуется
назначение парентеральных цефалоспоринов третьего или четвертого
поколения в сочетании с фторхинолонами четвертого поколения и/или
16
парентеральным антибиотиком из группы макролидов. Применение
ранних фторхинолонов не показано из-за их невысокой активности в
отношении Streptococcus pneumoniae. Продолжительность антибактериальной терапии составляет 7—10 сут., при этом необходимо соблюдать
строго стандартизованный режим дозирования антибактериальных
препаратов.
5.3. Симптоматическая терапия
Большинство больных гриппом нуждаются в симптоматической
терапии. При гипертермии рекомендуются Парацетамол и Диклофенак. Возможно применение ректальных суппозиториев — например,
Цефекон Н. Строго противопоказан Аспирин и литические смеси —
например, раствор Димедрола и Анальгина.
При сухом болезненном кашле назначаются препараты, снижающие чувствительность рецепторов трахеобронхиального дерева
и угнетающие кашлевой центр: Эреспал, Глаувент, Либексин. После
5—6-х сут. болезни, когда кашель меняет характер на более мягкий, назначаются препараты с муколитическим и отхаркивающим эффектом:
Бромгексин, Амброксол и др. Муколитические средства можно применять и в виде ингаляций. При продолжительном кашле рекомендуется
грудные сборы № 1, 2, 3, Доктор Мом, Мукалтин.
Показаны антигистаминные препараты: Супрастин, Диазолин,
Тавегил и др. Сосудосуживающие назальные капли применяют при
выраженных симптомах ринита.
5.4. Специфическая профилактика
Самым эффективным путем профилактики пандемического гриппа и его тяжелых последствий является вакцинация. Среди здоровых
взрослых людей вакцина может предотвратить заболеваемость гриппом на 70—90%. Среди пожилых людей вакцина уменьшает количество
тяжелых заболеваний и осложнений на 60% и случаев смерти – на 80%.
Учитывая одновременную циркуляцию сезонных и пандемического
штаммов вируса гриппа, ВОЗ рекомендует проводить вакцинацию
против сезонного и пандемического штаммов (Информационный
бюллетень ВОЗ №211, апрель 2009 г.).
Принимая во внимание тот факт, что пандемия поражает, в
основном, относительно более молодые возрастные группы населения
и особенно случаями тяжелой или смертельной болезни, регистрацию
повышенного риска заболевания во время беременности, высокий риск
развития тяжелой и смертельной болезни у людей с сопутствующими
нарушениями здоровья, эксперты ВОЗ рекомендуют в первую очередь
проводить вакцинацию следующих групп населения (ВОЗ «Пред17
варительная информация, имеющая важное значение для понимания
текущей ситуации. Пандемический грипп (H1N1) – 2009 – Краткое
сообщение №4». 24 июля 2009 г.; ВОЗ «Подготовка ко второй волне:
уроки, извлеченные из нынешних вспышек болезни. Пандемический
грипп (H1N1) – 2009 – Краткое сообщение №9. 28 августа 2009 г.»):
1. Беременные женщины.
2. Медицинский персонал.
3. Лица с кардиоваскулярной патологией и патологией дыхательной системы, онкологическими заболеваниями, диабетом.
4. Подростки.
5. Дети старше 6 месяцев.
6. Взрослые: а) от 15 до 49 лет; б) от 50 до 64 лет; в) старше 65 лет.
В России планируется вакцинировать 90% населения.
НПЦ ЭМП
Тираж 100 экз.