Лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии Ч ерника обыкновенная (Vaccinium myrtillis L.) – растение семейства вересковых (Ericaceae), произрастает в горной местности и лесах Европы и Северной Америки. На протяжении нескольких столетий плоды черники использовались в качестве продукта питания благодаря своей высокой пищевой ценности, она и сейчас желанный десерт на нашем столе. История медицинского применения черники восходит к периоду Средневековья, когда она эпизодически использовалась лекарями. Широкое распространение черники в качестве лекарственного растения начинается с XVI века, когда в лечебниках появляются первые документальные сообщения о ее эффективности при лечении желчно-каменной болезни, цинги, кашля, туберкулеза. Несколько поз- Дельфинидин Цианидин Петунидин Мальвидин R1 -OH -OH -OH -OCH3 R2 -OH -H -OCH3 -OCH3 Воронов Г.Г., Покачайло Л.И., Рождественский Д.А., Якимович И.Ф., Клыга Е.К. Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении , Минскинтеркапс , Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения днее экстракт из плодов черники начинают применять при лечении диареи, дизентерии, воспалительных процессах слизистых оболочек полости рта и глотки. Отвар листьев черники использовали как сахаропонижающее средство при лечении сахарного диабета. В настоящее время научные медицинские исследования, посвященные применению препаратов черники, в основном связаны с изучением ее эффективности при сосудистой офтальмологической патологии и сосудистых осложнениях сахарного диабета. Химический состав. Из плодов черники выделено несколько видов фармакологически активных веществ. Черника содержит сахара: глюкозу, фруктозу, сахарозу (5,3–7,4% от массы свежего плода); органические кислоты: лимонную, яблочную, янтарную, хинную, щавелевую и молочную (0,90–1,28%); пектины (0,14–0,69%) и дубильные вещества (до 12% от массы сухих плодов). В плодах также обнаружены витамины: β-каротин (0,75–1,6 мг на 100 г свежих плодов), рибофлавин (0,08 мг), никотиновая кислота (2,1 мг на 100 г свежих плодов), аскорбиновая кислота [3,10,36]. Черника содержит легкоусвояемые соединения марганца и железа, фенолкарбоновые кислоты: кофейную, хинную и хлорогеновую. Плоды черники богаты флавоноидами (содержание которых достигает 460–700 мг на 100 г массы плодов), представленными преимущественно кверцитрином, изокверцитрином, рутином, гиперином и астрагалином. Наиболее важными с фармакотерапевтической точки зрения среди флавоноидов черники являются антоцианозиновые флавоноиды (антоцианидины), 124 КЛИНИКА которые придают плодам их неповторимый иссиня-черный цвет. Основными антоцианидинами черники являются флавоноиды, сахаристую часть которых образуют остатки глюкозы, галактозы или арабинозы, а агликоновая часть представлена дельфинидином, цианидином, петунидином и мальвидином. При этом смесь эфиров дельфинидина и мальвидина в составе черники образует красящий пигмент – миртиллин. Уровень антоцианидинов в свежих плодах черники составляет всего лишь 0,1–0,25% и несколько повышается при их высушивании. Все применяемые в настоящее время в медицинской практике коммерческие препараты экстракта черники должны быть стандартизованы по содержанию антоцианидинов, содержание которых менее 25% в экстракте недопустимо. Фармакологическая активность. Несмотря на столь сложный химический состав плодов черники и получаемого из них экстракта, а также широкий спектр фармакологической активности этих продуктов, подавляющее большинство современных работ, посвященных оценке фармакологической активности лекарственных средств на основе черники касается изучения действия антоцианидинов. Антоцианидины обладают сильной антиоксидантной активностью [17], стабилизируют молекулы коллагена и ускоряют его биосинтез [18,21,28], снижают проницаемость и ломкость капилляров [2], подавляют агрегацию тромбоцитов. Антоацинидины предотвращают выделение и биосинтез провоспалительных медиаторов, таких как гистамин, простагландины и лейкотриены [18,21,25,28]. Цианидин и мальвидин обладают цитотоксическим действием, вызывая остановку клеток в фазу G2/M клеточного цикла и индуцируя апоптоз. Показатели IC50 для цианидина и мальвидина в культуре клеток человеческой моноцитарной лейкемии составили 60 и 40 мкг/мл [22,23]. Дельфинидин способствует подавлению развития опухоли, блокируя активность МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ) – основного фактора индукции деления клеток [2]. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Офтальмологическая патология. До настоящего времени механизмы реализации «Рецепт» № 2 (52), 2007 терапевтического эффекта черники при патологии глаз не совсем ясны. Полагают, что здесь могут играть роль как улучшение кровообращения и доставки кислорода в сетчатку глаз, так и нейтрализация свободнорадикальных процессов, которые повреждают коллагеновые структуры глаза и способствуют развитию таких заболеваний, как макулярная дегенерация и катаракта. Кроме того, полагают, что антоцианидины имеют высокую тропность к пигментному эпителию сетчатки, где происходит синтез зрительного пурпура, а также палочковидным клеткам сетчатки, обеспечивающим функцию различия света и тьмы (сумеречное или черно-белое зрение) [8,14]. Впервые способность экстракта черники повышать остроту зрения была обнаружена французскими исследователями при наблюдении летчиков британских ВВС во время Второй мировой войны, которые использовали перед ночными вылетами черничный джем в качестве одного из компонентов предстартовой подготовки. Применение черничного джема улучшало сумеречное зрение летчиков, ускоряло темновую и световую адаптацию [26,39]. Исследования, которые были выполнены в 60–70 е гг. XX века подтвердили наличие данного эффекта и у экстракта черники [13,20]. Однако исследования, проведенные в 2000 г. в рамках двойного слепого плацебоконтроля с перекрестным дизайном на группе летчиков ВМС США, как будто не подтвердили столь обнадеживающих результатов применения экстракта черники у здоровых лиц [34]. Это противоречие заставило исследователей более взвешенно оценить терапевтический эффект черники и при выполнении повторных оценок предыдущих работ [20,27] было четко показано, что статистически достоверное улучшение периферического и сумеречного зрения наблюдается только в группах лиц с исходной офтальмологической патологией: гемералопией, пигментным ретинитом. Canter P.H. и Ernst E. систематизировали плацебо-контролируемые исследования сухого экстракта черники посвященные изучению его влияния на сумеречное зрение. Из 30 исследований только в 4 были получены отрицательные результаты, что было связано с исходно низкой приверженностью пациен- 125 Лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии тов к лечению или неудачной методологией эксперимента. Несмотря на то что гипотеза о положительном влиянии антоцианидинов на сумеречное зрение основывается на еще достаточно ограниченном количественно экспериментальном материале, авторы рекомендуют использовать сухой экстракт черники для людей с ослабленным ночным зрением [7]. Положительное влияние экстракта черники на течение глаукомы, как полагают, может быть связано с его воздействием на состояние и биосинтез коллагеновых структур глаза. Как правило, при глаукоме постепенное возрастное уменьшение силы натяжения коллагеновой сети волокон в стареющем глазе приводит к нарушению оттока внутриглазной жидкости, повышению интраокулярного давления и снижению периферического зрения. В небольшом исследовании, выполненном в 1985 г. L. Caselli, однократный прием экстракта черники в дозе 200 мг приводил к достоверному улучшению показателей электроретинографии у лиц с глаукомой, что, по мнению исследователя, было связано с коллаген-стабилизирующим эффектом экстракта на трабекулярные щели передней камеры глаза и улучшением оттока внутриглазной жидкости [8]. Положительный терапевтический эффект черники при лечении катаракты был продемонстрирован как в экспериментальных исследованиях на животных [12,35], так и у человека. G. Bravetti в 1989 г. при обследовании 50 пациентов с сенильной катарактой установил, что применение экстракта черники (120 мг 2 раза в день) и α-токоферола приводит к прекращению прогрессирования заболевания у 96,0±2,8% пациентов [6]. Наиболее мощной является доказательная база применения экстракта черники для лечения и профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета – диабетической ретинопатии [11,24,30,38,41]. В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с диабетической и гипертонической ангиопатией в условиях двойного слепого контроля было продемонстрировано улучшение состояния больных, принимавших экстракт черники в дозе 115 мг/сут. по антоцианидинам в течение месяца, по сравнению с группой плацебо. У 78,6±11,0% было обнару- жено улучшение показателей состояния глазного дна при офтальмоскопии, а у 85,7±9,4% пациентов наблюдалось и улучшение результатов ангиографического обследования [11]. Сосудистая патология. Экстракт черники улучшает микроциркуляцию в тканях. Исследования на животных показали, что под влиянием антоцианидинов черники снижается сосудистая проницаемость, улучшается тонус сосудистой стенки и усиливается линейная скорость тока крови [15,30]. Клинические испытания у человека дали аналогичные результаты. В исследовании, выполненном Pennarola R. et al. в 1980 г. у 15 пациентов с полиневритами вследствие недостаточности периферических сосудов назначение экстракта черники по 480 мг/сут приводило к улучшению микроциркуляции в тканях и нормализации неврологического статуса пациентов [40]. В аналогичном исследовании у 47 пациентов с различными формами венозной недостаточности экстракт черники способствовал восстановлению микроциркуляции, устранению стагнации и стаза крови в сосудах нижних конечностей [19]. Всего за 15 лет с 1979 по 1985 гг доказательная база применения экстракта черники у пациентов с венозной недостаточностью увеличилась до 568 наблюдений, в которых был доказан позитивный терапевтический эффект экстракта как в отношении венозного кровообращения, так и состояния микроциркуляторного русла [5]. Антидиабетическая активность. Гипогликемизирующая активность наиболее выражена у антоцианидинов листьев черники. Полагают, что это обусловлено более высоким, по сравнению с плодами, содержанием в них миртиллина. В экспериментах на собаках с моделью сахарного диабета миртиллин обеспечивал сохранение эугликемического состояния не только натощак, но и на фоне сопутствующей инфузии глюкозы [1,4]. В настоящее время полагают, что антоцианидины черники могут обеспечить если не улучшение гликемического профиля, то профилактику сосудистых и неврологических нарушений при сахарном диабете. Прочие терапевтические эффекты от применения экстракта черники: • В экспериментах на животных с моделью 126 КЛИНИКА ревматоидного артрита экстракт черники оказывал умеренный противовоспалительный эффект [37]. • У женщин с дисменореей применение экстракта черники в дозе, соответствующей 115 мг антоцианидинов в сутки, в течение 3 дней до начала месячных и на протяжении менструации сопровождалось снижением интенсивности тазовых болей, чувства напряжения в молочных железах, тошноты, тяжести и отеков ног [9]. • В дозе 480 мг/сут. на протяжении 30–60 суток экстракт черники оказывал выраженное антиагрегационное действие у человека [16]. • На экспериментальных моделях пептической язвы у животных была показана противоязвенная активность экстракта черники [31]. • Экстракт черники оказывает антиоксидантное протекторное действие в отношении ЛПНП, предупреждая их медь-опосредованное окисление. Данный эффект проявляется уже в малых концентрациях антоцианидинов черники в плазме крови (15–20 мкг/мл) и, как полагают, по своей выраженности превосходит эффект аскорбиновой кислоты [29]. Профиль безопасности лекарственных средств на основе экстракта черники. Препараты на основе экстракта черники малотоксичны. В экспериментах, выполненных на крысах, введение экстракта в дозах до 400 мг/кг не сопровождалось сколько-нибудь значительным токсическим действием. Аналогичные исследования у здоровых добровольцев, которые получали экстракт черники в дозе 180 мг/кг антоцианидинов в течение 6 месяцев не обнаружили какого-либо проявления токсического действия экстракта [33]. Благодаря наличию гипогликемизирующей активности и антиагрегантным свойствам, полагают, что применение экстракта черники у лиц, которые получают пероральные сахароснижающие средства, антиагреганты и антикоагулянты может вызывать эффект усиления действия данных средств (синергический эффект). При оценке профиля безопасности, выполненной более чем на 2000 пациентов, были обнаружены только умеренные нежелательные эффекты в виде диспепсических «Рецепт» № 2 (52), 2007 расстройств (боли в животе, диарея), кожных реакций и неврологических симптомов (головокружение, головная боль) [33]. Современный белорусский рынок лекарственных средств на основе экстракта черники. На отечественном рынке с 2006 г. УП «Минскинтеркапс» выпускает лекарственное средство «Черника-МИК» на основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники. Одна капсула «Черники-МИК» содержит 177 мг сухого экстракта черники, что соответствует 44,25 мг антоцианидинов. Количество антоцианидинов, аналогичное 1 капсуле «Черники-МИК», содержится в приблизительно в 1200–1800 г свежих плодов черники. Исследование эффективности «ЧерникиМИК» в сравнении с плацебо в рамках двойного слепого рандомизированного контролируемого испытания у 50 пациентов с диабетической и/или гипертонической ретинопатией было выполнено на базе ГУ «Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения». Средний возраст пациентов в опытной группе составил 55,5±12,5 лет, анамнез заболевания артериальной гипертензией 5–12 лет, сахарным диабетом – 2,5–18 лет. В группе плацебо возраст пациентов составлял 55,1±12,1 лет, а давность заболевания артериальной гипертензией и диабетом составляла 3–20 и 10–16 лет соответственно. Группы пациентов были сопоставимы по целевой (ретинопатия) и сопутствующей патологии (таблица 1), а также по проводимой фармакотерапии (таблица 2). В ходе испытания было установлено, что применение препарата внутрь в дозе 1 капсула 3 раза в день в течение месяца сопровождается улучшением состояния пациентов по ряду параметров. Несмотря на то, что в группе пациентов, получавших «Чернику-МИК», не было изменений остроты зрения до начала курса фармакотерапии и после его завершения, у этой категории больных достоверно улучшались показатели периферического зрения (по данным аппаратной периметрии). В среднем по вертикальным осям увеличение полей зрения составило 7–15% в группе лиц, получавших 127 Лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии Таблица 1 Распределение добровольцев по нозологическим формам в группах Диагноз Артериальная гипертензия Сахарный диабет ИБС Хр. пиелонефрит Хр. панкреатит Хр. гастродуоденит Общее кол-во пациентов Плацебо 22 (85%) 15 (62,5%) 2 (8%) 1 (4%) 1 (4%) 1 (4%) 26 «Чернику-МИК», и только 4–6% в группе плацебо; по горизонтальным осям эти показатели составили 5–8% в группе «Черники-МИК», без изменения в группе плацебо. Во всех случаях указанные отличия носили достоверный характер. Еще более значительными были изменения в группе лиц, получавших «Чернику-МИК» при анализе результатов офтальмоскопии с применением фундус-линзы и разделением пациентов на подгруппы в зависимости от этиологии ретинопатии. Если при анализе отличий в группах суммарно по пациентам с гипертонической и диабетической ретинопатией отличия носили недостоверный характер и такие же недостоверные отличия наблюдались в группах пациентов с гипертонической ретинопатией после применения «Черники-МИК» и плацебо, то в группе лиц с диабетической ретинопатией имела место четкая положительная динамика (таблица 3). При этом наблюдалось достоверное уменьшение пролиферативных изменений сосудов глазного дна и кровоизлияний в сетчатку по «Черника-МИК» 19 (79%) 10 (42%) 3 (12,5%) 1 (4%) 1 (4%) 3 (12,5%) 24 сравнению с аналогичной группой пациентов, получавших плацебо. При оценке безопасности терапии «Черникой-МИК» путем анкетирования пациентов по шкале «Udvald for kliniske unedrsogelser scale» (1987) в развернутом варианте опросника ни по одному из показателей анкеты количество проставленных баллов не отличалось от 0. Таким образом, «Черника-МИК» не вызывала каких-либо негативных проявлений в процессе фармакотерапии и ее переносимость была сопоставима с переносимостью в группе плацебо. У одного пациента испытание было досрочно прекращено в связи с развитием гемофтальма, потребовавшего коррекции в условиях стационара. По мнению исследовательского коллектива, данная нежелательная реакция не имела прямой причинно-следственной закономерности с приемом исследуемых лекарственных средств. После вскрытия рандомизацинных кодов по завершении испытания было установлено, что указанный пациент принимал плацебо. Таблица 2 Дополнительная фармакотерапия у добровольцев Лекарственное средство Инсулин Производные сульфонилмочевины Производные бигуанида β-адреноблокаторы ИАПФ Тиазидные диуретики Клофелин/агонисты имидазолиновых рецепторов БКК: дигидропиридины БКК: недигидропиридины 128 Плацебо 6 6 7 7 13 3 1 4 2 «Черника-МИК» 8 2 1 11 13 4 1 2 0 КЛИНИКА Таблица 3 Результаты офтальмоскопии по квадрантам при осмотре с применением фундус-линзы ПОКАЗАТЕЛЬ Извитость вен, баллы Извитость артерий, баллы Мягкие экссудаты, баллы Твердые экссудаты, баллы Аневризмы, баллы Геморрагии, баллы «Черника-МИК» До начала В конце 3,3±1,5 1,9±1,8 2,8±1,9 2,7±2,0 0,0±0,0 0,0±0,0 0,4±1,3 0,1±0,0 1,6±2,1 1,1±0,6 1,3±1,9 0,9±0,7 ЗАКЛЮЧЕНИЕ В настоящее время бурное развитие биомедицинских технологий, безусловно, приведет к появлению лекарственных средств, которые смогут оказать глубокое терапевтическое воздействие на течение сосудистых осложнений сахарного диабета и артериальной гипертензии. При этом очевидно, что препараты на основе стандартизованного экстракта черники и сейчас позволяют добиться удовлетворительного контроля над офтальмологическими осложнениями течения сахарного диабета. Как показали результаты плацебо-контролируемого двойного слепого исследования эффективности и безопасности препа- Плацебо До начала В конце 3,3±1,5 3,3±1,5 3,3±1,5 3,2±1,7 0,1±0,3 0,1±0,3 1,3±1,9 1,1±1,8 0,5±1,4 0,3±1,0 1,6±1,9 1,5±1,9 p 0,04 >0,05 >0,05 0,04 >0,05 0,04 рата «Черника-МИК» (производства УП «Минскинтеркапс») на основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники: • на фоне применения препарата в дозе 531 мг/сут на протяжении месяца происходит улучшение периферического зрения на 7–15% по вертикальным и 5–8% по горизонтальным осям по данным аппаратной периметрии; • «Черника-МИК» вызывает достоверное уменьшение пролиферативных изменений сетчатки при диабетической ретинопатии и сдерживает тем самым прогрессирование поражений сетчатки у больных сахарным диабетом. ЛИТЕРАТУРА 1. Allen FM. Blueberry leaf extract. Physiologic and clinical properties in relation to carbohydrate metabolism // JAMA. – 1927. – Vol.89. – P. 1577–1581. 2. Anthocyanidins inhibit activation protein 1 activity and cell transformation: structure-activity relationship and molecular mechanisms / D.X. Hou, K.Kai, J.J. Li et al. // Carcinogenesis. – 2004. – Vol.25, №1 – P. 29–36. 3. Benigni R, Capra C, Cattorini PE. Plante Medicinali – Chimica Farmacologia E Terapia. Vol.II. – Milano, Italia: Inverni della Beffa. – 1962. – P. 951–958. 4. Bever B, Zahnd G. Plants with oral hypoglycemic action // Quart J Crude Drug Res. – 1979. – Vol.17. – P. 139–196. 5. Bratman S, Kroll D. The Natural Pharmacist: Clinical Evaluation of Medicinal Herbs and Other Therapeutic Natural Products. – Roseville, CA: Prima Publishing. – 1999. – Bilberry. – P. 1–5. 6. Bravetti G. Preventive medical treatment of senile cataract with vitamin E and anthocyanosides: clinical evaluation // Ann Ottalmol Clin Ocul. – 1989. – Vol.115. – P. 109. 7. Canter Ph., Ernst E. Anthocyanosides of Vaccinium myrtillus (bilberry) for night vision a systematic review of placebo-controlled trials // Surv. Ophthalmol. – 2004. – Vol.49, №1 – P. 38–50. «Рецепт» № 2 (52), 2007 129 Лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии 8. Caselli L. Clinical and electroretinographic study on activity of anthocyanosides // Arch Med Int. – 1985. – Vol.37. – P. 29-35. 9. Colombo D, Vescovini R. Controlled trial of anthocyanosides from Vaccinium myrtillus in primary dysmenorrhea // G Ital Ost Ginecol. – 1985. – Vol.7. – P. 1033-1038. 10. Content and profile of flavonoid and phenolic acid compounds in conjunction with the antioxidant capacity for a variety of north-west Vaccinium berries / T.G. Taruscio, D.L. Barney, J. Exon. // J. Agric. Food Chem. – 2004. – Vol.52, №10 – P. 3169-3176. 11. Diabetic and hypertensive retinopathy therapy with Vaccinium myrtillus anthocyanosides (Tegens): Double-blind placebo controlled clinical trial / Perossini M, et al. // Ann Ottalmol Clin Ocul. – 1987. – Vol.113. – P. 1173. 12. Dietary prevention of cataracts in the pink-eyed RCS rat / Hess H, Knapka JJ, Newsome DA, et al. // Lag Anim Sci. – 1985. – Vol.35. – P. 47-53. 13. Effect of anthocyanosides on visual performances at low illumination / Sala D, Rolando M, Rossi PL, Pissarello L. // Minerva Oftalmol. – 1979. – Vol.21. – P. 283-285. 14. Effects of anthocyanosides on photoreceptors. Cytoenzymatic aspects / Wegmann R, Maeda K, Tronch P, Bastide P. // Ann Histochim. – 1969. – Vol.14. – P. 237-256. 15. Effects of Vaccinium myrtillus anthocyanosides on arterial vasomotion / Colantuoni A, Bertuglia S, Magistretti MJ, Donato L. // Arzneim Forsch. – 1991. – Vol.41. – P. 905-909. 16. Ex vivo study of the inhibitory effects of Vaccinium myrtillus anthocyanosides on human platelet aggregation / Puilleiro G, et al. // Fitoterapia. – 1989. – Vol.60. – P. 69-75. 17. Flavonoids and Bioflavonoids 1981 / Salvayre R, Braquet P, Perruchot T. Douste-Blazy L. – Amsterdam-Oxford-New York: Elsevier Press. – 1982. P. 437-442. 18. Gabor M. Pharmacologic effects of flavonoids on blood vessels // Angiologica. – 1972. – Vol.9. – P. 355-374. 19. Ghiringhelli C, Gregoratti L, Marastoni F. Capillarotropic activity of anthocyanosides in high doses in phlebopathic stasis // Minerva Cardioangiol. – 1978. – Vol.25. – P. 255-276. 20. Gloria E, Peria A. Effect of anthocyanosides on the absolute visual threshold // Ann Ottalmol Clin Ocul. – 1966. – Vol.92. – P. 595-607. 21. Harvsteen B. Flavonoids, a class of natural products of high pharmacological potency // Biochem Pharmacol. – 1983. – Vol.32. – P. 1141-1148. 22. Hyun J.W., Chung H.S. Cyanidin and Malvidin from Oryza sativa cv. Heugjinjubyeo mediate cytotoxicity against human monocytic leukemia cells by arrest of G(2)/M phase and induction of apoptosis // J. Agric. Food Chem. – 2004. – Vol.52, №8 – P. 2213-2217. 23. Induction of apoptosis in cancer cells by Bilberry (V. Myrtillus) and the anthocyanins. / N. Katsube, K. Iwashita, T. Tsushida et al. // J. Agric. Food Chem. – 2003. – Vol.51, №1 – P. 68-75. 24. Inhibition of human lens aldose reductase by flavonoids, sulindac and indomethacin / Chaundry PS, Cambera J, Juliana HR, Varma SD. // Biochem Pharmacol. – 1983. – Vol.32. – P. 1995-1998. 25. Inhibition of mast cell histamine release by flavonoids and bioflavonoids / Amella M, Bronner C, Briancon F et al. // Planta Medica. – 1985. – Vol.51. – P. 16-20. 26. Jayle GE, Aubert L. Action des glucosides d’anthocyanes sur la vision scotopique et mesopique du sujet normal // Therapie. – 1964. – Vol.19. – P. 171-185. 27. Junemann G. On the effect of anthocyanosides on hemeralopia following quinine poisoning // Klin Monatsbl Augenheilkd. – 1967. – Vol.151. – P. 891-896. 28. Kuhnau J. The flavonoids. A class of semi-essential food components. Their role in human nutrition // Wld Rev Nutr Diet. – 1976. – Vol.24. – P. 117-191. 29. Laplaud PM, Lelubre A, Chapman MJ. Antioxidant action of Vaccinium myrtillus extract on human low density lipoproteins in vitro: initial observations // Fundam Clin Pharmacol. – 1997. – Vol.11. – P. 35-40. 30. Lietti A, Cristoni A, Picci M. Studies on Vaccinium myrtillus anthocyanosides. I. Vasoprotective and anti-inflammatory activity // Arzneim Forsch. – 1976. – Vol.26. – P. 829-832. 130 КЛИНИКА 31. Magistretti MJ, Conti M, Cristoni A. Antiulcer activity of anthocyanidin from Vaccinium myrtillus // Arzneim Forsch. – 1988. – Vol.38. – P.686-690. 32. Mian E, Curri SB, Lietti A, Bombardelli E. Anthocyanosides and the walls of the microvessels: further aspects of the mechanism of action of their protective effect in syndromes due to abnormal capillary fragility / Mian E, Curri SB, Lietti A, Bombardelli E. // Minerva Med. – 1977. – Vol.68. – P.3565-3581. 33. Morazzoni P, Bombardelli E. Vaccinium myrtillus I // Fitoterapia. – 1996. – Vol.67. – P. 3-29. 34. Muth ER, Laurent JM, Jasper P. The effect of bilberry nutritional supplementation on night visual acuity and contrast sensitivity // Altern Med Rev. – 2000. – Vol.5. – P. 164-173. 35. Pautler EL, Ennis SR. The effect of diet on inherited retinal dystrophy in the rat // Curr Eye Res. – 1984. – Vol.3. – P. 1221-1224. 36. Qualitative and quantitative evaluation of Vaccinium myrtillus anthocyanins by high-resolution gas chromatography and high-performance liquid chromatography / Baj A, Bombardelli E, Gabetta B, Martinelli EM. // J Chromatography. – 1983. – Vol.279. – P.365-372. 37. Rao CN, Rao VH, Steinman B. Influence of bioflavonoids on the collagen metabolism in rats with adjuvant induced arthritis // Ital J Biochem. – 1981. – Vol.30. – P. 54-62. 38. Scharrer A, Ober M. Anthocyanosides in the treatment of retinopathies // Klin Monatabl Augenheilkd. – 1981. – Vol.178. – P. 386-389. 39. Terrasse J, Moinade S. Premiers resultats obtenus avec un nouveau facteur vitamininique P «les anthocyanosides» extraits du Vaccinium myrtillus // Presse Med. – 1964. – Vol.72. – P. 397-400. 40. The therapeutic action of the anthocyanosides in microcirculatory changes due to adhesiveinduced polyneuritis / Pennarola R, et al. // Gazz Med Ital. – 1980. – Vol.139. – P. 485-491. 41. Varma SD, Mizuno A, Kinoshita JH. Diabetic cataracts and flavonoids // Science. – 1977. – Vol.195. – P. 87-89. «Рецепт» № 2 (52), 2007 131