лекарственные средства на основе черники в современной

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов
Г.Г. Воронов, Л.И. Покачайло, Д.А. Рождественский,
И.Ф. Якимович, Е.К. Клыга
Лекарственные средства на основе черники
в современной офтальмологии
________________________________________
Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении,
УП «Минскинтеркапс»,
Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения, Минск
Черника обыкновенная (Vaccinium myrtillis L.) – растение семейства вересковых (Ericaceae). Благодаря высокой пищевой ценности на протяжении
нескольких столетий плоды черники использовались в качестве продукта
питания.
Широкое распространение черники в качестве лекарственного растения начинается с XVI в., и в лечебниках появляются первые документальные сообщения о
ее эффективности при лечении желчнокаменной болезни, цинги, кашля, туберкулеза. Позднее экстракт из плодов черники начинают применять в терапии диареи,
дизентерии, воспалительных процессов слизистых оболочек полости рта и глотки.
Отвар листьев черники употребляли как сахаропонижающее средство.
В настоящее время научные медицинские исследования, посвященные
применению препаратов черники, связаны в основном с изучением ее эффективности при сосудистой офтальмологической патологии и сосудистых
осложнениях сахарного диабета.
Химический состав. Из плодов черники выделено несколько видов фармакологически активных веществ. Черника содержит сахара: глюкозу, фруктозу,
сахарозу (5,3—7,4% массы свежего плода); органические кислоты: лимонную,
яблочную, янтарную, хинную, щавелевую и молочную (0,90—1,28%); пектины
(0,14—0,69%), дубильные вещества (до 12% массы сухих плодов). В плодах
обнаружены витамины: b-каротин (0,75—1,6 мг на 100 г свежих плодов), рибофлавин (0,08 мг), никотиновая кислота (2,1 мг), аскорбиновая кислота [4,
34, 38]. Черника содержит легкоусвояемые соединения марганца и железа,
фенолкарбоновые кислоты. Плоды черники богаты флавоноидами (460—600
мг на 100 г массы плодов), представленными преимущественно кверцитрином, изокверцитрином, рутином, гиперином и астрагалином. Наиболее важ130
Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014
Черника-Мик
ными с фармакотерапевтической точки зрения являются антоцианозиновые
флавоноиды (антоцианидины), которые придают плодам иссиня-черный цвет.
Основные антоцианидины черники — флавоноиды, сахаристую часть которых
образуют остатки глюкозы, галактозы или арабинозы, а агликоновая часть
представлена дельфинидином, цианидином, петунидином и мальвидином.
Смесь эфиров дельфинидина и мальвидина образует красящий пигмент –
миртиллин. Уровень антоцианидинов в свежих плодах черники составляет
0,1—0,25% и несколько повышается при их высушивании. Все применяемые в
настоящее время в медицинской практике коммерческие препараты экстракта черники должны быть стандартизованы по антоцианидинам, содержание
которых в экстракте менее 25% недопустимо.
Фармакологическая активность. Несмотря на столь сложный химический
состав плодов черники и получаемого из них экстракта, а также на широкий спектр фармакологической активности этих продуктов, подавляющее
большинство современных работ, посвященных оценке фармакологической
активности лекарственных средств на основе черники, касается изучения
действия антоцианидинов. Антоцианидины обладают мощной антиоксидантной активностью [36], стабилизируют молекулы коллагена и ускоряют его
биосинтез [13, 16, 23], снижают проницаемость и ломкость капилляров [18],
подавляют агрегацию тромбоцитов. Антоцианидины предотвращают выделение и биосинтез провоспалительных медиаторов, таких как гистамин, простагландины и лейкотриены [2, 13,16, 23].
Цианидин и мальвидин обладают цитотоксическим действием, вызывая
остановку деления клеток в фазу G2/M клеточного цикла и индуцируя апоптоз. Показатели IC50 для цианидина и мальвидина в культуре клеток человеческой моноцитарной лейкемии составляют 60 и 40 мкг/мл [19, 22]. Дельфинидин способствует подавлению развития опухоли, блокируя активность
МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ) – основного фактора индукции
деления клеток [18].
Клиническое применение
Офтальмологическая патология. До настоящего времени механизмы реализации терапевтического эффекта черники при патологии глаз не совсем
ясны. Полагают, что здесь может играть роль как улучшение кровообращения
и доставки кислорода в сетчатку глаз, так и нейтрализация свободнорадикальных процессов, которые повреждают коллагеновые структуры глаза и
способствуют развитию таких заболеваний, как макулярная дегенерация и ка131
Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014
Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов
таракта. Кроме того, полагают, что антоцианидины имеют высокую тропность к
пигментному эпителию сетчатки, где происходит синтез зрительного пурпура,
а также к палочковидным клеткам сетчатки, обеспечивающим функцию различения света и тьмы (сумеречное или черно-белое зрение) [10, 41].
Впервые способность повышать остроту зрения у экстракта черники
была обнаружена французскими исследователями при наблюдении летчиков британских ВВС во время Второй мировой войны, которые в качестве
одного из компонентов предстартовой подготовки перед ночными вылетами
использовали черничный джем. Применение черничного джема улучшало
сумеречное зрение летчиков, ускоряло темновую и световую адаптацию [20,
39]. Исследования, выполненные в 60—70-е гг. XX в., подтвердили наличие
данного эффекта и у экстракта черники [15, 35]. Однако исследования, проведенные в 2000 г. в рамках двойного слепого плацебо-контроля с перекрестным дизайном в группе летчиков ВМС США, не подтвердили столь обнадеживающих результатов применения экстракта черники у здоровых лиц
[29]. Это противоречие заставило исследователей более взвешенно оценить
терапевтический эффект черники, и при повторной оценке предыдущих работ [15, 21] было четко показано, что статистически достоверное улучшение
периферического и сумеречного зрения наблюдается только в группах лиц
с исходной офтальмологической патологией: гемералопией, пигментным
ретинитом.
P.H. Canter и E. Ernst систематизировали плацебо-контролируемые исследования сухого экстракта черники, посвященные изучению его влияния
на сумеречное зрение. Из 30 исследований только в четырех были получены
отрицательные результаты, что связали с исходно низкой приверженностью
пациентов к лечению или с неудачной методологией экс-перимента. Несмотря на то что гипотеза о положительном влиянии антоцианидинов на сумеречное зрение основывается на достаточно ограниченном количественно
экспериментальном материале, авторы рекомендуют использовать сухой
экстракт черники у людей с ослабленным ночным зрением [8].
Положительный эффект экстракта черники в отношении течения глаукомы,
как полагают, может быть связан с его воздействием на состояние и биосинтез
коллагеновых структур глаза. Как правило, при глаукоме постепенное возрастное уменьшение силы натяжения коллагеновой сети волокон в глазе приводит
к нарушению оттока внутриглазной жидкости, повышению интраокулярного
давления и снижению периферического зрения. В небольшом исследовании,
132
Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014
Черника-Мик
выполненном в 1985 г. L. Caselli, однократный прием экстракта черники в дозе
200 мг приводил к достоверному улучшению показателей электроретинографии
у лиц с глаукомой, что, по мнению автора, было связано с коллаген-стабилизирующим эффектом экстракта в отношении трабекулярных щелей передней
камеры глаза и с улучшением оттока внутриглазной жидкости [9].
Положительный терапевтический эффект черники при лечении катаракты был продемонстрирован как в экспериментальных исследованиях [17,
30], так и у человека. G. Bravetti в 1989 г. при обследовании 50 пациентов с
сенильной катарактой показал, что применение экстракта черники (120 мг
2 раза в день) и a-токоферола приводит к прекращению прогрессирования
заболевания в 96,0±2,8% случаев [7].
Наиболее мощной является доказательная база применения экстракта
черники для лечения и профилактики сосудистых осложнений сахарного
диабета – диабетической ретинопатии [10, 25, 32, 37, 40]. В небольшом рандомизированном контролируемом испытании у пациентов с диабетической
и гипертонической ангиопатией в условиях двойного слепого контроля было
продемонстрировано улучшение состояния больных, принимавших экстракт
черники в дозе 115 мг/сут по антоцианидинам в течение месяца, по сравнению с группой плацебо. У 78,6±11,0% обследованных обнаружено улучшение
показателей состояния глазного дна при офтальмоскопии, а у 85,7±9,4% наблюдалось и улучшение результатов ангиографического обследования [32].
Сосудистая патология. Экстракт черники улучшает микроциркуляцию в
тканях. В экспериментах показано, что под влиянием антоцианидинов черники снижается сосудистая проницаемость, улучшается тонус сосудистой
стенки и усиливается линейная скорость тока крови [11, 25]. Клинические
испытания у человека дали аналогичные результаты. В исследовании, выполненном R.Pennarola et al. в 1980 г. среди 15 пациентов с полиневритами
вследствие недостаточности периферических сосудов, назначение экстракта черники по 480 мг/сут приводило к улучшению микроциркуляции в
тканях и нормализации неврологического статуса [31]. В аналогичном исследовании среди 47 больных с различными формами венозной недостаточности экстракт черники способствовал восстановлению микроциркуляции,
устранению стагнации и стаза крови в сосудах нижних конечностей [14]. За
15 лет, с 1979 по 1985 г., доказательная база применения экстракта черники
у пациентов с венозной недостаточностью увеличилась до 568 наблюдений,
в которых был доказан позитивный терапевтический эффект экстракта в от133
Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014
Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов
ношении как венозного кровообращения, так и состояния микроциркуляторного русла [6].
Антидиабетическая активность. Гипогликемизирующая активность особенно выражена у антоцианидинов листьев черники. Полагают, что это обусловлено более высоким по сравнению с плодами содержанием в них миртиллина.
В экспериментах на собаках с моделью сахарного диабета миртиллин обеспечивал сохранение эугликемического состояния не только натощак, но и на
фоне сопутствующей инфузии глюкозы [1, 5]. Полагают, что антоцианидины
черники могут обеспечить если не улучшение гликемического профиля, то
профилактику сосудистых и неврологических нарушений при сахарном диабете.
Прочие терапевтические эффекты экстракта черники
• В экспериментах на животных с моделью ревматоидного артрита
экстракт черники вызывал умеренный противовоспалительный эффект [34].
• У женщин с дисменореей применение экстракта черники в дозе, соответствующей 115 мг антоцианидинов в сутки, в течение 3 дней до начала
месячных и на протяжении менструации сопровождалось снижением интенсивности тазовых болей, чувства напряжения в молочных железах, тошноты,
тяжести и отеков ног [12].
• Прием экстракта черники в дозе 480 мг/сут на протяжении 30—60
суток вызывал выраженное антиагрегационное действие у человека [33].
• На экспериментальных моделях пептической язвы у животных была
продемонстрирована противоязвенная активность экстракта черники [26].
• Экстракт черники оказывает антиоксидантное протекторное действие в отношении ЛПНП, предупреждая их медь-опосредованное окисление. Данный эффект проявляется уже в малых концентрациях антоцианидинов черники в плазме крови (15—20 мкг/мл) и, как полагают, по своей
выраженности превосходит эффект аскорбиновой кислоты [24].
Профиль безопасности лекарственных средств на основе экстракта
черники. Препараты на основе экстракта черники малотоксичны. В экспериментах, выполненных на крысах, введение экстракта в дозах до 400 мг/кг
не сопровождалось сколько-нибудь значительным токсическим действием.
Аналогичные исследования у здоровых добровольцев, которые получали
экстракт черники в дозе 180 мг/кг антоцианидинов в течение 6 мес, не обнаружили каких-либо проявлений токсического действия [28].
Благодаря наличию гипогликемизирующей активности и антиагрегантным свой134
Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014
Черника-Мик
ствам полагают, что применение экстракта черники у лиц, которые получают пероральные сахароснижающие средства, антиагреганты и антикоагулянты, может вызвать эффект усиления действия данных средств.
При оценке профиля безопасности, выполненной более чем у 2 000 пациентов, обнаружены только умеренные нежелательные эффекты в виде
диспепсических расстройств (боли в животе, диарея), кожных реакций и неврологических симптомов (головокружение, головная боль) [28].
С 2006 г. УП «Минскинтеркапс» выпускает лекарственное средство
«Черника-МИК» на основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники. Одна капсула содержит 177 мг сухого экстракта черники,
что соответствует 44,25 мг антоцианидинов. Количество антоцианидинов,
аналогичное одной капсуле «Черники-МИК», содержится приблизительно в
1200 — 1800 г свежих плодов черники.
Исследование эффективности Черники-МИК в сравнении с плацебо в
рамках двойного слепого рандомизированного контролируемого испытания у 50 пациентов с диабетической и (или) гипертонической ретинопатией
было выполнено на базе Республиканского центра медицинской реабилитации и бальнеолечения. Средний возраст больных в опытной группе составил
55,5±12,5 года, давность заболевания артериальной гипертензией — 5—12
лет, сахарным диабетом – 2,5—18 лет. В группе плацебо средний возраст
пациентов составлял 55,1±12,1 года, давность заболевания артериальной
гипертензией и диабетом — 3—20 и 10—16 лет соответственно. Группы больных были сопоставимы по целевой (ретинопатия) и сопутствующей патологии (табл. 1), а также по проводимой фармакотерапии (табл. 2).
В ходе испытания установлено, что применение препарата внутрь в дозе 1
капсула 3 раза в день в течение месяца сопровождается улучшением состояния
пациентов по ряду параметров.
Несмотря на то что в группе обследованных, получавших Чернику-МИК, не
было изменений остроты зрения до начала курса фармакотерапии и после
его завершения, у этой категории больных достоверно улучшались показатели периферического зрения по данным аппаратной периметрии. В среднем
по вертикальным осям увеличение полей зрения составило 7—15% в группе
лиц, получавших Чернику-МИК, и только 4—6% в группе плацебо; по горизонтальным осям эти показатели составили 5—8% в группе Черники-МИК и без
изменения в группе плацебо. Во всех случаях указанные отличия носили достоверный характер.
135
Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014
Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов
Еще более значительными были изменения в
группе лиц, получавших
Диагноз
Плацебо
Черника-МИК
Чернику-МИК, при анаАртериальная гипертензия
22 (85%)
19 (79%)
лизе результатов офСахарный диабет
15 (62,5%)
10 (42%)
тальмоскопии с примеИБС
2 (8%)
3 (12,5%)
нением фундус-линзы и
Хрон. пиелонефрит
1 (4%)
1 (4%)
Хрон. панкреатит
1 (4%)
1 (4%)
разделением пациентов
Хрон. гастродуоденит
1 (4%)
3 (12,5%)
на подгруппы в зависиОбщее кол-во пациентов
26
24
мости от этиологии ретиТаблица 2 нопатии. Если в группах
Дополнительная фармакотерапия у добровольцев
суммарно по пациентам
с гипертонической и диаЧерникаЛекарственное средство
Плацебо
бетической ретинопатиМИК
ей отличия носили неИнсулин
6
8
достоверный характер и
Производные сульфонилмочевины
6
2
Производные бигуанида
7
1
такие же недостоверные
b-Адреноблокаторы
7
11
отличия наблюдались в
ИАПФ
13
13
группах пациентов с гиТиазидные диуретики
3
4
пертонической ретинопаКлофелин/агонисты имидазолиновых
1
1
тией после применения
рецепторов
БКК: дигидропиридины
4
2
Черники-МИК и плацебо,
БКК: недигидропиридины
2
0
то в группе лиц с диабетической ретинопатией
имела место четкая положительная динамика (табл. 3). При этом наблюдалось достоверное уменьшение пролиферативных изменений сосудов глазного дна и кровоизлияний в сетчатку по сравнению с аналогичной группой
пациентов, получавших плацебо.
При оценке безопасности терапии Черникой-МИК путем анкетирования
пациентов по шкале «Udvald for kliniske unedrsogelser scale» (1987) в развернутом варианте опросника ни по одному из показателей анкеты количество
проставленных баллов не отличалось от 0. То есть Черника-МИК не вызывала каких-либо негативных проявлений в процессе фармакотерапии и ее
переносимость была сопоставимой с таковой в группе плацебо. У одного пациента испытание было досрочно прекращено в связи с развитием гемофтальма, потребовавшего коррекции в условиях стационара. После вскрытия
Таблица 1
Распределение добровольцев
по нозологическим формам
136
Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014
Черника-Мик
Таблица 3
Результаты офтальмоскопии по квадрантам при осмотре в фундус-линзе (баллы)
Черника-МИК
Показатель
Извитость вен
Извитость артерий
Мягкие экссудаты
Твердые экссудаты
Аневризмы
Геморрагии
Плацебо
До начала
лечения
В конце
До начала
лечения
В конце
Р
3,3 ± 1,5
2,8 ±1,9
0,0 ±0,0
0,4 ±1,3
1,6 ±2,1
1,3 ±1,9
1,9 ±1,8
2,7 ±2,0
0,0 ±0,0
0,1 ±0,0
1,1 ±0,6
0,9 ±0,7
3,3 ±1,5
3,3 ±1,5
0,1 ±0,3
1,3 ±1,9
0,5 ±1,4
1,6 ±1,9
3,3 ± 1,5
3,2 ± 1,7
0,1 ± 0,3
1,1 ± 1,8
0,3 ± 1,0
1,5 ± 1,9
0,04
>0,05
>0,05
0,04
>0,05
0,04
рандомизационных кодов по завершении испытания было установлено, что
пациент принимал плацебо.
В настоящее время бурное развитие биомедицинских технологий, безусловно, приведет к появлению лекарственных средств, которые смогут оказать
значительное терапевтическое воздействие на течение сосудистых осложнений сахарного диабета и артериальной гипертензии. При этом очевидно,
что препараты на основе стандартизованного экстракта черники и сейчас позволяют добиться удовлетворительного контроля над офтальмологическими
осложнениями течения сахарного диабета.
Результаты плацебо-контролируемого двойного слепого исследования
эффективности и безопасности препарата «Черника-МИК» (УП «Минскинтеркапс») на основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники показали:
• на фоне применения препарата в дозе 531 мг/сут на протяжении
месяца происходит улучшение периферического зрения на 7—15% по вертикальным и на 5—8% по горизонтальным осям по данным аппаратной периметрии;
• Черника-МИК вызывает достоверное уменьшение пролиферативных
изменений сетчатки при диабетической ретинопатии и сдерживает прогрессирование поражений сетчатки у больных сахарным диабетом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Allen F. M. // JAMA. – 1927. – V.89. – P. 1577—1581.
2. Amella M., Bronner C., Briancon F. et al. // Planta Medica. – 1985. – V. 51. – P. 16—20.
3. Baj A., Bombardelli E., Gabetta B., Martinelli E.M. // J. Chromatography. – 1983. – V. 279. – P. 365—372.
4. Benigni R., Capra C., Cattorini P.E. // Plante Medicinali – Chimica Farmacologia E Terapia. V. II. – Milano,
Italia: Inverni della Beffa,1962. – P. 951—958.
137
Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014
Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов
5. Bever B., Zahnd G. // Quart. J. Crude Drug Res. – 1979. – V.17. – P. 139—196.
6. Bratman S., Kroll D. // The Natural Pharmacist: Clinical Evaluation of Medicinal Herbs and Other Therapeutic
Natural Products. – Roseville, CA: Prima Publishing, 1999. – Bilberry. – P. 1—5.
7. Bravetti G. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. – 1989. – V.115. – P. 109.
8. Canter Ph., Ernst E. // Surv. Ophthalmol. – 2004. – V.49, N1. – P. 38—50.
9. Caselli L. // Arch. Med. Intern. – 1985. – V.37. – P. 29—35.
10. Chaundry P.S., Cambera J., Juliana H.R., Varma S.D. // Biochem. Pharmacol. – 1983. – V.32. – P. 1995—1998.
11. Colantuoni A., Bertuglia S., Magistretti M.J., Donato L. // Arzneim. Forsch. – 1991. – V.41. – P. 905—909.
12. Colombo D., Vescovini R. // G. Ital. Ost. Ginecol. – 1985. – V.7. – P. 1033—1038.
13. Gabor M. // Angiologica. – 1972. – V.9. – P. 355—374.
14. Ghiringhelli C., Gregoratti L., Marastoni F. // Minerva Cardioangiol. – 1978. – V.25. – P. 255—276.
15. Gloria E., Peria A. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. – 1966. – V.92. – P. 595—607.
16. Harvsteen B. // Biochem. Pharmacol. – 1983. – V.32. – P. 1141—1148.
17. Hess H., Knapka J.J., Newsome D.A. et al. // Lag. Anim. Sci. – 1985. – V.35. – P. 47—53.
18. Hou D.X., Kai K., Li J.J. et al. // Carcinogenesis. – 2004. – V.25, N1. – P. 29—36.
19. Hyun J.W., Chung H.S. // J. Agric. Food Chem. – 2004. – V.52, N 8. – P. 2213—2217.
20. Jayle G.E., Aubert L. // Therapie. – 1964. – V.19. – P. 171—185.
21. Junemann G. // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. – 1967. – V.151. – P. 891—896.
22. Katsube N., Iwashita K., Tsushida T. et al. // J. Agric. Food Chem. – 2003. – V.51, N1. – P. 68—75.
23. Kuhnau J. // World Rev. Nutr. Diet. – 1976. – V.24. – P. 117—191.
24. Laplaud P.M., Lelubre A., Chapman M.J. // Fundam. Clin. Pharmacol. – 1997. – V. 11. – P. 35—40.
25. Lietti A., Cristoni A., Picci M. // Arzneim. Forsch. – 1976. – V.26. – P. 829—832.
26. Magistretti M.J., Conti M., Cristoni A. // Arzneim. Forsch. – 1988. – V.38. – P.686—690.
27. Mian E., Curri S.B., Lietti A., Bombardelli E. // Minerva Med. – 1977. – V. 68. – P. 3565—3581.
28. Morazzoni P., Bombardelli E. // Fitoterapia. – 1996. – V.67. – P. 3—29.
29. Muth E.R., Laurent J.M., Jasper P. // Altern. Med. Rev. – 2000. – V.5. – P. 164—173.
30. Pautler E.L., Ennis S.R. // Curr. Eye Res. – 1984. – V.3. – P. 1221—1224.
31. Pennarola R. et al. // Gazz. Med. Ital. – 1980. – V.139. – P. 485—491.
32. Perossini M. et al. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. – 1987. – V.113. – P. 1173.
33. Puilleiro G. et al. // Fitoterapia. – 1989. – V.60. – P. 69—75.
34. Rao C.N., Rao V.H., Steinman B. // Ital. J. Biochem. – 1981. – V.30. – P. 54—62.
35. Sala D., Rolando M., Rossi P.L., Pissarello L. // Minerva Oftalmol. – 1979. – V.21. – P. 283—285.
36. Salvayre R., Braquet P., Perruchot T. Douste-Blazy L. //Flavonoids and Bioflavonoids 1981. — AmsterdamOxford-New York: Elsevier Press, 1982. — P. 437—442.
37. Scharrer A., Ober M. // Klin. Monatabl. Augenheilkd. – 1981. – V.178. – P. 386—389.
38. Taruscio T.G., Barney D.L., Exon J. // J. Agric. Food Chem. – 2004. – V.52, N10. – P. 3169—3176.
39. Terrasse J., Moinade S. // Presse Med. – 1964. – V.72. – P. 397—400.
40. Varma S.D., Mizuno A., Kinoshita J.H. // Science. – 1977. – V.195. – P. 87—89.
41. Wegmann R., Maeda K., Tronch P., Bastide P. // Ann. Histochim. – 1969. – V.14. – P. 237—256.
138
Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014