роль глиальных клеток в патогенезе бокового
реклама
Jurate Lasiene, Laboratory for Motor Neuron Disease, RIKEN Brain Science Institute, Hirosawa, Wako-Shi, Saitama, Japan Koji Yamanaka, Laboratory for Motor Neuron Disease, RIKEN Brain Science Institute, Hirosawa, Wako-Shi, Saitama; CREST, Japan Science and Technology Agency, Tokyo; Department of State-of-the-Art and International Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan ÐÎËÜ ÃËÈÀËÜÍÛÕ ÊËÅÒÎÊ Â ÏÀÒÎÃÅÍÅÇÅ ÁÎÊÎÂÎÃÎ ÀÌÈÎÒÐÎÔÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ Резюме. Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой заболевание двигательных нейронов у взрослых и характеризуется преждевременной гибелью верхних и нижних мотонейронов. Два процента случаев БАС вызвано доминантными мутациями в гене, кодирующем супероксиддисмутазу-1 (СОД1), и связано с приобретением токсических свойств мутантным белком. Результаты генетических и гибридных исследований у мышей с использованием моделей с мутантной СОД1 свидетельствуют о том, что в нейродегенерации важную роль играют ненейрональные клетки путем задействования неклеточноавтономных механизмов. Мы выполнили обзор вклада каждого типа глиальных клеток в развитие БАС исходя из данных исследований на моделях грызунов и у пациентов с БАС. Астроглиоз и микроглиоз являются не просто выраженными маркерами болезни: интенсивность активации микроглии коррелирует с тяжестью повреждения мотонейронов у пациентов с БАС. Нарушение таких функций астроцитов, как устранение избытка внеклеточного глутамата и высвобождение нейротрофических факторов, также вносит вклад в развитие болезни. Более того, повреждения внутри астроцитов и микроглии также вовлечены в ускорение прогрессирования заболевания. Наконец, другие глиальные клетки, такие как NG2-клетки, олигодендроциты и шванновские клетки, подвергают интенсивным исследованиям для того, чтобы оценить их вклад в формирование БАС. Накапливающиеся знания об активной роли глиальных клеток в развитии болезни должны с осторожностью применяться к пониманию патогенеза приобретенных форм БАС и разработке терапии, воздействующей на глиальные клетки. Ââåäåíèå Боковой амиотрофический склероз (БАС) характеризуется преждевременной смертью верхних и нижних мотонейронов, начинающейся в зрелом возрасте. БАС характеризуется патологическим накоплением нерастворимых и неправильно свернутых белков в дегенерирующих мотонейронах. Смерть нейронов влечет за собой прогрессирующий паралич, который в типичных случаях спустя 2–5 лет после его начала приводит к летальному исходу вследствие развития дыхательной недостаточности. Считается, что лишь 10 % случаев БАС носит врожденный (наследственный) характер, в то время как остальные являются приобретенными (ненаследственными), хотя их причина не ясна. Двадцать процентов от всех врожденных случаев БАС связаны с мутациями в гене, кодирующем супероксиддисмутазу-1 (СОД1) [1, 2]. СОД1 представляет собой фермент, экспрессирующийся по всему организму; его функция сводится к каталитическому превращению активного супероксида в кислород и 198 перекись водорода. Сегодня хорошо известно, что все мутации гена СОД1 (как с сохранением активности фермента, так и при ее отсутствии) однотипно приводят к развитию клеточной токсичности, но не за счет потери функции, а скорее, наоборот, за счет усиления функции, когда накопление белка в нейронах и глии вызывает токсичность. Однако точный механизм и природа токсичности неизвестны [3, 4]. Сегодня существует мнение о большом количестве механизмов токсичности, которые могут опосредовать развитие БАС, связанного с мутациями в гене СОД1. К наиболее важным механизмам относят глутаматную эксайтотоксичность, нарушение работы механизмов деградации белка, стресс эндоплазматического ретикулума, повреждение митохондрий, образование супероксида вследствие нейровоспаления, нарушение аксонального транспорта и капиллярные микрогеморрагии спинного мозга [5–11]. Накоплены доказательства о вовлечении всех перечисленных механизмов в патологический процесс; по-видимому, именно их комбинация и приводит к развитию БАС. Ìåæäóíàðîäíûé íåâðîëîãè÷åñêèé æóðíàë N¹ 2(48), 2012 Выяснение роли мутаций СОД1 в развитии БАС привело к разработке моделей на животных, в ходе которых удалось воспроизвести БАС-подобную патологию. Избыточная выработка мутантного человеческого белка СОД1 у мышей приводила к развитию прогрессивного нейродегенеративного заболевания, которое очень сильно напоминало соответствующую патологию у людей: наблюдались селективная гибель мотонейронов и глиоз вместе с накоплением неправильно свернутых белков [12]. Факт селективной гибели мотонейронов первоначально привел исследователей к мысли о задействовании клеточно-автономных механизмов. Однако результаты генетических и гибридных исследований у мышей показали, что гибель мотонейронов у них может быть связана с неклеточноавтономными механизмами, что, следовательно, может наблюдаться и при БАС. Во-первых, когда экспрессия мутантной СОД1 была ограничена мотонейронами или астроцитами (но не в обоих типах клеток одновременно), это не приводило к развитию БАС [13–15]. В одном из последних исследований удалось вызвать очень позднее начало заболевания у мышей в условиях, когда мутантный белок экспрессировался во всех нейронах [16]. Однако тяжесть и скорость прогрессирования заболевания у этих мышей были намного более умеренными по сравнению с теми мышами, у которых тот же самый мутантный ген экспрессировался во всех типах клеток (нейрональных и глиальных). Во-вторых, у гибридных мышей, имеющих как нормальные, так и мутантные СОД1-экспрессирующие клетки, нормальные нейроны приобретали фенотип БАС после окружения их глиальными клетками, несущими мутацию СОД1 [17]. Наконец, подавление экспрессии мутантных СОД1 в астроцитах или микроглии (путем использования фланкирования СОД1-гена с помощью LoxP-сайтов, осуществляемого Cre-рекомбиназой) приводило к замедлению прогрессирования болезни и увеличению длительности жизни [18–21]. Иммуногистологические исследования также выявили вовлечение глиальных клеток в развитие БАС — обнаруживаемый астроглиоз и микроглиоз относят к характерным признакам болезни [22, 23]. Среди ненейрональных типов клеток наиболее хорошо была изучена роль глиальных клеток в развитии БАС. В рамках настоящего обзора мы рассмотрим вклад каждого типа глиальных клеток в формирование БАС на основе данных, накопленных при изучении моделей грызунов и больных с БАС. Ìèêðîãëèÿ Микроглию, берущую свое начало от гемопоэтической клеточной линии, обычно рассматривают в качестве основных иммунных клеток центральной нервной системы (ЦНС). Микроглия распределена по всей ЦНС и непрерывно «наблюдает» за окружающей обстановкой с помощью мобильных ветвящихся клеточных отростков. В обычных условиях эти N¹ 2(48), 2012 клетки называют «покоящейся микроглией», однако применимость этого термина была поставлена под вопрос, поскольку удалось выяснить, что в действительности эти клетки осуществляют непрерывный «надзор» в нервной системе [24]. Они реагируют на многие типы повреждений, таких как микробная инфекция, плазменная микрогеморрагия кровеносных сосудов, образование комплексов «антиген — антитело», продукция дефектных белков, наблюдаемая при нейродегенеративных заболеваниях. В ответ на подобные стимулы микроглия меняет свою морфологию с ветвистой на амебоидную форму, мигрирует к поврежденным клеткам и впоследствии очищает детрит от погибших клеток. В ходе этих процессов микроглия высвобождает активные формы кислорода, провоспалительные цитокины, факторы комплемента и нейротоксические молекулы, приводящие к дальнейшей дисфункции нейронов и гибели этих клеток. Все это представляет собой порочный круг, называемый нейровоспалением [25]. Глиоз давно был известен в качестве одного из компонентов БАС, причем наличие микроглиоза было признано в последние 20 лет [26, 27]. В новых исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии были получены прямые доказательства обширной активации микроглии в головном мозге у пациентов с БАС [28]. Интенсивность активации микроглии коррелировала с тяжестью повреждения верхних мотонейронов, что предполагает непосредственное вовлечение активации микроглии в формирование болезни. Наличие обширного микроглиоза и воспаления, сопровождаемого повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, было воспроизводимо показано в моделях БАС у трансгенных мышей с мутантной СОД1 [22, 23]. Молекулы, высвобождаемые из активированной микроглии, включают провоспалительные цитокины (фактор некроза опухолей , интерлейкин-1, интерлейкин-12, интерферон- и др.), активные формы кислорода (супероксид, оксид азота и их производные), хемокины и митогенные факторы (моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1, макрофагальный колониестимулирующий фактор), противовоспалительные цитокины (фактор роста опухолей ) и нейротрофические факторы (инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1)) [29, 33]. Вредоносная роль мутантной СОД1 в микроглии впервые была продемонстрирована в клеточной культуре. Микроглия, экспрессирующая мутантную СОД1, высвобождала более высокие уровни фактора некроза опухолей и интерлейкина-6 по сравнению с обычной микроглией в условиях стимуляции липополисахаридами (LPS) [34]. Неклеточно-автономные эффекты мутантной микроглии получили дальнейшее подтверждение в экспериментах, в которых было показано снижение выживаемости первично-культивированных мотонейронов при их совместном культивировании с мутантной микроглией [35]. www.neurology.mif-ua.com 199 Непосредственная роль микроглии в прогрессировании болезни была продемонстрирована в трех независимых экспериментах. Избирательное уменьшение количества мутантной СОД1 в микроглии/макрофагах с использованием системы Cre-Lox приводило к замедлению прогрессирования болезни у СОД1 G37R и СОД1 G85R мышей [20]. Комплементарный подход с использованием замены микроглии/макрофагов путем трансплантации костного мозга привел к тем же самым результатам — было показано, что нормальные микроглия/макрофаги замедляют прогрессирование болезни у СОД1 G93A мышей [36]. Были проведены исследования, чтобы идентифицировать факторы, которые активируют микроглию. Врожденный иммунитет является первой линией защиты против внедряющихся патогенов, которые распознаются главным образом с помощью toll-подобных рецепторов (TLR). Было выяснено, что у мышей, имеющих мутантную СОД1, повышены уровни рецепторов врожденного иммунитета, таких как TLR2 и CD14. Кроме того, дефицит в костном мозге MyD88 (миелоидный фактор дифференциации 88; представляет собой эссенциальный адапторный белок для передачи основной части TLR-сигнализации) приводит к ускорению прогрессирования болезни у СОД1 G37R мышей [37]. Это связано, по-видимому, с эффектом иррадиации в процесс формирования гибридных мышей [38, 39]. В самом деле, делеция гена MyD88 не влияла на течение болезни у СОД1 G37R мышей [37]. По состоянию на сегодняшний день к известным факторам, которые высвобождаются из поврежденных нейронов в моделях БАС, относят АТФ и внеклеточную СОД1, активирующие микроглию in vitro путем активации пуринергических рецепторов и CD14 соответственно [40, 41]. Другие ключевые факторы, принимающие участие в коммуникации между поврежденными мотонейронами и микроглией, а также роль врожденного иммунитета в формировании БАС подлежат дальнейшему изучению. В противоположность врожденному иммунитету роль приобретенного иммунитета в формировании БАС совсем недавно была подробно исследована. Присутствие Т-лимфоцитов в моделях БАС у мышей, а также у пациентов с ненаследственным БАС [42] указывает на вовлечение п р и о б р е т е н н о г о и м м у н и т е т а в р а з в и т и е Б АС . Генетическая абляция CD4+ Т-клеток или функциональных Т-клеток (делеция гена RAG2) приводила к ускорению прогрессирования заболевания у мышей с БАС [43, 44]. В этих исследованиях присутствие CD4+ Т-клеток было расценено как направленное на то, чтобы стабилизировать статус микроглиальной активации со сниженным уровнем провоспалительных цитокинов и увеличить содержание нейротрофического фактора IGF-1. В другом исследовании было показано, что перенос активированных CD4+CD25+ клеток приводил к увеличению длительности жизни мышей с мутант- 200 ной СОД1 [45] Эти исследования подтверждают протективную роль специфической популяции Т-лимфоцитов за счет установления контролируемой активации микроглии. Àñòðîöèòû Астроциты играют важную роль в обеспечении работы и питании нейронов ЦНС. Одна из их основных функций сводится к поддержанию внеклеточной концентрации глутамата на низком уровне. Астроциты удаляют избыток глутаматного нейротрансмиттера из синаптической щели, главным образом с помощью глутаматного транспортера EAAT2/GLT-1. Избыток глутамата приводит к развитию эксайтотоксичности нейронов вследствие выраженной их импульсации и соответствующего увеличения входа кальция. Накапливаемые данные свидетельствуют о том, что в случаях приобретенного и наследственного БАС у людей, а также у моделей грызунов с мутантной СОД1 функция астроцитов по удалению глутамата нарушается вследствие утраты транспортера EAAT2/GLT-1 [5, 46, 47]. Эффективность рилузола — фармакологического средства, которое уменьшает высвобождение глутамата из нервных окончаний и в настоящее время является единственным средством, одобренным для клинического применения у больных с БАС, также подтверждает роль эксайтотоксичности в формировании БАС. Наконец, астроциты с мутантной СОД1 секретируют факторы, которые снижают экспрессию GluR2-субъединицы глутаматных рецепторов, что приводит к появлению в мотонейронах большего количества проницаемых для ионов кальция AMPAрецепторов. Однако если астроцитов с мутантной СОД1 нет, то наличие мутантной СОД1 только лишь в мотонейронах не приводит к развитию того же самого эффекта, что снова подтверждает вклад неклеточно-автономных механизмов гибели клеток в развитие БАС [48]. Следующий момент, отражающий нарушенную функцию астроцитов при БАС, сводится к недостаточному высвобождению ими нейротрофических факторов, которые являются важными для поддержания нормальной функции нейронов. Астроциты высвобождают такие факторы, как глиальный нейротрофический фактор, нейротрофический фактор головного мозга, цилиарный нейротрофический фактор, сосудистый эндотелиальный фактор роста; все они важны для сохранения мотонейронов [49, 50]. Утрата нейротрофинов может стать прямой или непрямой причиной гибели нейронов. Вдобавок к нейротрофинам астроциты могут высвобождать еще и ряд «вредных» факторов. В исследованиях in vitro было показано, что факторы, высвобождаемые астроцитами с мутантной СОД1 в питательную среду, могут вызывать апоптоз в культурах мотонейронов. Одним из идентифицированных токсических факторов является нейротрофический фактор роста (NGF) [51]. Нормальные мотонейроны, полученные из эмбриотических стволовых (ES) клеток, при со- Ìåæäóíàðîäíûé íåâðîëîãè÷åñêèé æóðíàë N¹ 2(48), 2012 вместном культивировании с GFAP-позитивными астроцитами, экспрессирующими мутантную СОД1, подвергаются дегенерации и гибнут. Это указывает на вовлечение неклеточно-автономных механизмов дегенерации [52–55]. Роль астроцитов в формировании БАС хорошо установлена и общепризнана. Астроциты стали одной из интересных терапевтических мишеней, и им посвящается много новых исследований. Фактор транскрипции Nrf2 регулирует экспрессию генов, содержащих антиоксидант-чувствительный элемент (ARE), которые активируются преимущественно в астроцитах. Попытка активации ARE/Nrf2 в астроцитах была успешной в отношении защиты соседних нейронов in vitro, а также увеличения выживаемости мышей с БАС [56]. С другой стороны, в нашем исследовании, где пролиферирующие астроциты были мишенью селективной абляции, ни начало, ни прогрессирование болезни не претерпевали каких-либо изменений у мышей с мутантной СОД1 [57]. Было также показано, что абляция астроцитов в моделях повреждения не улучшает исходы, поскольку астроциты могут оказывать протективное действие [58]. В противоположность этому трансплантация здоровых глиальных клеток-предшественников, которые позднее дифференцировались в астроциты, обеспечивала нейропротекцию и продление времени жизни в модели с мутантной СОД1 [59]. Польза от трансплантации здоровых глиальных клеток согласуется с данными работ, в которых селективная (в GFAP-позитивных астроцитах) Cre-опосредованная абляция трансгенов мутантной СОД1 увеличивала продолжительность жизни мышей с БАС [18, 21]. Îëèãîäåíäðîöèòû è NG2-êëåòêè Было выяснено, что микроглия и астроциты являются основными «игроками» в формировании БАС. Однако другие глиальные клетки, такие как NG2-клетки (иногда называемые синаптоцитами или перицитами) и олигодендроциты, не были исследованы достаточно хорошо. Имеется очень немного сообщений, свидетельствующих о том, что эти глиальные клетки могут быть вовлечены в патогенез БАС. Исследование посмертной ткани людей с БАС выявило наличие миелиновой бледности в переднелатеральных столбах, связанной с микроглиальной инфильтрацией, и снижение количества малых волокон, по всей видимости, вследствие внутренних повреждений спинного мозга [60]. В недавней работе состояние миелина при БАС исследовали более детально и обнаружили, что такая патология миелина, как утрата компактного миелина, разъединение пластин и снижение содержания липидов, обнаруживалась в досимптомном периоде. Более выраженная морфологическая и биохимическая дегенерация миелина выявлялась в симптоматическом периоде у крыс с мутантной N¹ 2(48), 2012 СОД1 [61]. Пока еще слишком рано говорить о том, играют ли олигодендроциты или миелиновые оболочки какую-либо роль в развитии и прогрессировании БАС, однако в нескольких исследованиях, посвященных данному вопросу, было отмечено, что дальнейший поиск в этом направлении может дать интересные результаты. Напротив, результаты одного из новейших исследований на гибридных мышах наводят на мысль о том, что олигодендроциты могут не иметь большого значения для формирования БАС. Исследователи изучали гибридных мышей, у которых все мотонейроны и олигодендроциты экспрессировали высокий уровень мутантной СОД1. Начало заболевания у мышей было существенно отсрочено, что свидетельствует о вовлечении неклеточно-автономных механизмов, когда другие типы клеток, отличные от мотонейронов и олигодендроцитов, вносят основной вклад в развитие и, возможно, прогрессирование БАС [62]. NG2-клетки (маркированы антителами к протеогликану, называемому нервным/глиальным антигеном 2) в контексте БАС-патологии исследованы очень мало. NG2-клетки относятся к одним из первых клеток, которые отвечают на любые изменения внутри ЦНС. Они активируются и начинают делиться при любых повреждениях или нарушениях ЦНС, внося вклад в изменение клеточного окружения, поскольку из них образуются новые астроциты, олигодендроциты и, в некоторых областях ЦНС, нейроны. В первом из опубликованных сообщений было продемонстрировано увеличение клеточного деления, связанное с прогрессированием БАС, и было отмечено, что часть NG2-клеток становится астроцитами, по всей видимости, за счет влияния провоспалительной цитокиновой сигнализации [63]. Однако в одном из последних исследований было показано, что большая часть NG2-клеток остается приверженной олигодендроцитарной линии как у взрослых здоровых мышей, так и у мышей с мутантной СОД1 G93A и наличием симптомов болезни. Эти данные предполагают, что NG2-клетки не играют большой роли в формировании астроглиоза [64]. NG2-клетки могут участвовать не только в развитии астроглиоза, но и в других, еще не до конца понятных процессах. Одной из причин, по которым важно понять роль NG2-клеток в развитии БАС, является и то, что регенераторная способность этих клеток может быть использована для образования новых клеток, а секретируемые ими вещества — для улучшения исходов БАС. Øâàííîâñêèå êëåòêè Шванновские клетки — клетки, образующие периферический миелин, тесно связаны с аксонами двигательных нейронов и способствуют аксональному развитию и регенерации. В настоящее время очень немногое известно о вовлечении шванновских клеток в развитие БАС. Исследования у людей с БАС свидетельствуют об изменениях периферического www.neurology.mif-ua.com 201 миелина вдоль аксонов мотонейронов, что связано, по-видимому, с аксональной дегенерацией [65]. Результаты последних исследований свидетельствуют об ограниченном вовлечении шванновских клеток в прогрессирование болезни, а иногда их роль становится и вовсе неожиданной. В ходе одного из исследований экспрессия трансгена мутантной СОД1 G93A наблюдалась только в протеин-зеро-позитивных (P0) шванновских клетках. И такие мыши были идентичны контрольным животным, без каких-либо изменений в локомоции, гибели нейронов или аксональной дегенерации [66]. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют об отсутствии специфического причинного вовлечения миелинизирующих P0-шванновских клеток в развитие БАС или его прогрессирование. В другом исследовании был использован иной подход: вместо индукции более интенсивного синтеза СОД1 исследователи удалили мутантную СОД1 G37R из шванновских клеток с помощью Cre-опосредованного «вырезания» гена. На удивление, были получены неожиданные результаты: начало болезни не менялось, однако существенно ускорялось ее прогрессирование, что свидетельствует о наличии связи между прогрессированием БАС и протективным эффектом мутантной СОД1 G37R в шванновских клетках. Кроме того, авторы показали, что снижение экспрессии мутантной СОД1 сочеталось со сниженным уровнем инсулиноподобного фактора роста 1 [67]. Тесная взаимосвязь между шванновскими клетками и аксонами мотонейронов станет, несомненно, поводом для дальнейших исследований, позволяющих нам глубже понять суть патологических процессов при развитии БАС. Âûâîäû è ïåðñïåêòèâû Активный вклад глиальных клеток в формирование БАС был отчетливо продемонстрирован в новых исследованиях, что отражено в настоящем обзоре. Однако еще предстоит выяснить, н а с к о л ь к о п о л е з н ы р е з у л ьт а т ы и с с л е д о в а н и й , выполненных у грызунов с мутантной СОД1, для понимания и разработки лечения приобретенных (ненаследственных) форм БАС. По состоянию на сегодняшний день было проведено несколько клинических исследований с использованием препаратов, воздействующих на глиальные клетки, у пациентов с приобретенным БАС. Ранее эти препараты оказались эффективны у мышей с мутантной СОД1. Антибиотик миноциклин и ингибитор циклооксигеназы 2-го типа целекоксиб увеличивали время жизни мышей с мутантной СОД1 [68–71]. Однако пациенты с БАС плохо переносили миноциклин, и в клиническом исследовании фазы III не было получено данных, свидетельствующих о замедлении прогрессирования болезни [72]. В одном из последних исследований у мышей, в котором миноциклин вводился после развития заболевания, данный препарат обострял течение 202 нейровоспаления, что и объясняет неудачные результаты клинического исследования у людей [73]. Одновременно клинические исследования целекоксиба у пациентов с приобретенным БАС также оказались неудачными, хотя доза целекоксиба, используемого в исследовании, не снижала уровень простагландина Е2 в цереброспинальной жидкости [74]. Неудачи переноса результатов исследований, полученных у грызунов, для лечения пациентов с приобретенными формами БАС были связаны с целым рядом причин [75]. Во-первых, во многих доклинических исследованиях препараты вводили животным до развития заболевания. Однако ничего подобного не наблюдается у пациентов с приобретенным БАС, поскольку лечение начинается после установления диагноза. Во-вторых, во многих случаях эффекты препаратов, направленные на увеличение продолжительности жизни мышей, были умеренными, а размер групп животных был недостаточно большим. Из вышеизложенного следует, что при проведении исследований у грызунов необходимо тщательно следить за тем, чтобы размер групп был достаточным и правильно выбиралось время начала терапии [76]. В-третьих, механизмы развития врожденного (наследственного) БАС, опосредованного мутантной СОД1, могут отличаться от таковых при приобретенной форме БАС. Открытие новых генов TDP-43 и FUS, ответственных за формирование БАС, позволяет исследовать новые модели болезни у животных [77, 78]. Ожидается появление новых моделей грызунов, пригодных для тестирования новых потенциально эффективных препаратов. Наконец, молекулы, содержание которых в глиальных клетках патологически менялось при БАС, опосредованном мутантной СОД1, должны быть заново оценены для случаев приобретенного БАС у людей. При других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, контроль нейровоспаления и взаимодействие с иммунной системой также находились в центре внимания [79, 80]. Более глубокое понимание молекулярной патологии внутри глиальных клеток будет иметь значение для дальнейшей разработки препаратов, которые будут замедлять прогрессирование приобретенной и наследственной формы БАС. Ñïèñîê ëèòåðàòóðû 1. Rosen D.R., Siddique T., Patterson D. et al. Mutations in Cu/ Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis // Nature. 1993, vol. 362, № 6415, p. 59-62. 2. Pasinelli P., Brown R.H. Molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis: insights from genetics // Nature Reviews Neuroscience, 2006, vol. 7, № 9, p. 710-723. 3. Bruijn L.I., Miller T.M., Cleveland D.W. Unraveling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS // Annual Review of Neuroscience, 2004, vol. 27, p. 723-749. 4. Turner B.J., Talbot K. Transgenics, toxicity and therapeutics in rodent models of mutant SOD1-mediated familial ALS // Progress in Neurobiology, 2008, vol. 85, № 1, p. 94-134. Ìåæäóíàðîäíûé íåâðîëîãè÷åñêèé æóðíàë N¹ 2(48), 2012 5. Rothstein J.D., van Kammen M., Levey A.I., Martin L J., Kuncl R.W. Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 amyotrophic lateral sclerosis // Annals of Neurology, 1995, vol. 38, № 1, p. 73-84. 6. Yang Y., Gozen O., Watkins A. et al. Presynaptic regulation of astroglial excitatory neurotransmitter transporter GLT1 // Neuron, 2009, vol. 61, № 6, p. 880-894. 7. Kikuchi H., Almer G., Yamashita S. et al. Spinal cord endoplasmic reticulum stress associated with a microsomal accumulation of mutant superoxide dismutase-1 in an ALS model // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006, vol. 103, № 15, p. 6025-6030. 8. Liu J., Lillo C., Jonsson P.A. et al. Toxicity of familial ALSlinked SOD1 mutants from selective recruitment to spinal mitochondria // Neuron, 2004, vol. 43, № 1, p. 5-17. 9. Harraz M.M., Marden J.J., Zhou W. et al. SOD1 mutations disrupt redox-sensitive Rac regulation of NADPH oxidase in a familial ALS model // Journal of Clinical Investigation, 2008, vol. 118, № 2, p. 659-670. 10. Williamson T.L., Cleveland D.W. Slowing of axonal transport is a very early event in the toxicity of ALS-linked SOD1 mutants to motor neurons // Nature Neuroscience, 1999, vol. 2, № 1, p. 50-56. 11. Zhong Z., Deane R., Ali Z. et al. ALS-causing SOD1 mutants generate vascular changes prior to motor neuron degeneration // Nature Neuroscience, 2008, vol. 11, № 4, p. 420-422. 12. Gurney M.E., Pu H., Chiu A.Y. et al. Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu,Zn superoxide dismutase mutation // Science, 1994, vol. 264, № 5166, p. 1772-1775. 13. Lino M.M., Schneider C., Caroni P. Accumulation of SOD1 mutants in postnatal motoneurons does not cause motoneuron pathology or motoneuron disease // Journal of Neuroscience, 2002, vol. 22, № 12, p. 4825-4832. 14. Pramatarova A., Laganière J., Roussel J., Brisebois K., Rouleau G.A. Neuron-specific expression of mutant superoxide dismutase 1 in transgenic mice does not lead to motor impairment // Journal of Neuroscience, 2001, vol. 21, № 10, p. 3369-3374. 15. Gong Y.H., Parsadanian A.S., Andreeva A., Snider W.D., Elliott J.L. Restricted expression of G86R Cu/Zn superoxide dismutase in astrocytes results in astrocytosis but does not cause motoneuron degeneration // Journal of Neuroscience, 2000, vol. 20, № 2, p. 660-665. 16. Jaarsma D., Teuling E., Haasdijk E.D., de Zeeuw C.I., Hoogenraad C.C. Neuron-specific expression of mutant superoxide dismutase is sufficient to induce amyotrophic lateral sclerosis in transgenic mice // Journal of Neuroscience, 2008, vol. 28, № 9, p. 2075-2088. 17. Clement A.M., Nguyen M.D., Roberts E.A. et al. Wild-type nonneuronal cells extend survival of SOD1 mutant motor neurons in ALS mice // Science, 2003, vol. 302, № 5642, p. 113-117. 18. Yamanaka K., Chun S.J., Boillee S. et al. Astrocytes as determinants of disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis // Nature Neuroscience, 2008, vol. 11, № 3, p. 251-253. 19. Boillée S., Yamanaka K., Lobsiger C.S. et al. Onset and progression in inherited ALS determined by motor neurons and microglia // Science, 2006, vol. 312, № 5778, p. 1389-1392. 20. Wang L., Sharma K., Grisotti G., Roos R.P. The effect of mutant SOD1 dismutase activity on non-cell autonomous degeneration in familial amyotrophic lateral sclerosis // Neurobiology of Disease, 2009, vol. 35, № 2, p. 234-240. 21. Wang L., Gutmann D.H., Roos R.P. Astrocyte loss of mutant SOD1 delays ALS disease onset and progression in G85R transgenic mice // Human Molecular Genetics, 2011, vol. 20, № 2, p. 286-293. 22. Hall E.D., Oostveen J.A., Gurney M.E. Relationship of microglial and astrocytic activation to disease onset and progression in a transgenic model of familial ALS // GLIA, 1998, vol. 23, № 3, p. 249-256. N¹ 2(48), 2012 23. Alexianu M.E., Kozovska M., Appel S.H. Immune reactivity in a mouse model of familial ALS correlates with disease progression // Neurology, 2001, vol. 57, № 7, p. 1282-1289. 24. Hanisch U.K., Kettenmann H. Microglia: active sensor and versatile effector cells in the normal and pathologic brain // Nature Neuroscience, 2007, vol. 10, № 11, p. 1387-1394. 25. Heneka M.T., Rodríguez J.J., Verkhratsky A. Neuroglia in neurodegeneration // Brain Research Reviews, 2010, vol. 63, № 1-2, p. 189-211. 26. McGeer P L., Itagaki S., Tago H., McGeer E.G. Reactive microglia in patients with senile dementia of the Alzheimer type are positive for the histocompatibility glycoprotein HLA-DR // Neuroscience Letters, 1987, vol. 79, № 1-2, p. 195-200. 27. Engelhardt J.I., Appel S.H. IgG reactivity in the spinal cord and motor cortex in amyotrophic lateral sclerosis // Archives of Neurology, 1990, vol. 47, № 11, p. 1210-1216. 28. Turner M.R., Cagnin A., Turkheimer F.E. et al. Evidence of widespread cerebral microglial activation in amyotrophic lateral sclerosis: an [11C](R)-PK11195 positron emission tomography study // Neurobiology of Disease, 2004, vol. 15, № 3, p. 601-609. 29. Almer G., Vukosavic S., Romero N., Przedborski S. Inducible nitric oxide synthase up-regulation in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis // Journal of Neurochemistry, 1999, vol. 72, № 6, p. 2415-2425. 30. Elliott J.L. Cytokine upregulation in a murine model of familial amyotrophic lateral sclerosis // Molecular Brain Research, 2001, vol. 95, № 1-2, p. 172-178. 31. Yoshihara T., Ishigaki S., Yamamoto M. et al. Differential expression of inflammation-and apoptosis-related genes in spinal cords of a mutant SOD1 transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis // Journal of Neurochemistry, 2002, vol. 80, № 1, p. 158-167. 32. Hensley K., Fedynyshyn J., Ferrell S. et al. Message and protein-level elevation of tumor necrosis factor (TNF) and TNFmodulating cytokines in spinal cords of the G93A-SOD1 mouse model for amyotrophic lateral sclerosis // Neurobiology of Disease, 2003, vol. 14, № 1, p. 74-80. 33. Hensley K., Floyd R.A., Gordon B. et al. Temporal patterns of cytokine and apoptosis-related gene expression in spinal cords of the G93A-SOD1 mouse model of amyotrophic lateral sclerosis // Journal of Neurochemistry, 2002, vol. 82, № 2, p. 365-374. 34. Weydt P., Yuen E.C., Ransom B.R., Möller T. Increased cytotoxic potential of microglia from ALS-transgenic mice // GLIA, 2004, vol. 48, № 2, p. 179-182. 35. Xiao Q., Zhao W., Beers D.R. et al. Mutant SOD1 microglia are more neurotoxic relative to wild-type microglia // Journal of Neurochemistry, 2007, vol. 102, № 6, p. 2008-2019. 36. Beers D.R., Henkel J.S., Xiao Q. et al. Wild-type microglia extend survival in PU.1 knockout mice with familial amyotrophic lateral sclerosis // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006, vol. 103, № 43, p. 1602116026. 37. Kang J., Rivest S. MyD88-deficient bone marrow cells accelerate onset and reduce survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis // Journal of Cell Biology, 2007, vol. 179, № 6, p. 1219-1230. 38. Ajami B., Bennett J.L., Krieger C., Tetzlaff W., Rossi F.M.V. Local self-renewal can sustain CNS microglia maintenance and function throughout adult life // Nature Neuroscience, 2007, vol. 10, № 12, p. 1538-1543. 39. Mildner A., Schmidt H., Nitsche M. et al. Microglia in the adult brain arise from Ly-6ChiCCR2+ monocytes only under defined host conditions // Nature Neuroscience, 2007, vol. 10, № 12, p. 1544-1553. 40. D’Ambrosi N., Finocchi P., Apolloni S. et al. The proinflammatory action of microglial P2 receptors is enhanced in SOD1 models for amyotrophic lateral sclerosis // Journal of Immunology, 2009, vol. 183, № 7, p. 4648-4656. www.neurology.mif-ua.com 203 41. Zhao W., Beers D.R., Henkel J.S. et al. Extracellular mutant SOD1 induces microglial-mediated motoneuron injury // GLIA, 2010, vol. 58, № 2, p. 231-243. 42. Engelhardt J.I., Tajti J., Appel S.H. Lymphocytic infiltrates in the spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis // Archives of Neurology, 1993, vol. 50, № 1, p. 30-36. 43. Beers D.R., Henkel J.S., Zhao W., Wang J., Appel S.H. CD4+ T cells support glial neuroprotection, slow disease progression, and modify glial morphology in an animal model of inherited ALS // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008, vol. 105, № 40, p. 15558-15563. 44. Chiu I.M., Chen A., Zheng Y. et al. T lymphocytes potentiate endogenous neuroprotective inflammation in a mouse model of ALS // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008, vol. 105, № 46, p. 17913-17918. 45. Banerjee R., Mosley R.L., Reynolds A.D. et al. Adaptive immune neuroprotection in G93A-SOD1 amyotrophic lateral sclerosis mice // PLoS ONE, 2008, vol. 3, № 7, article e2740. 46. Fray A.E., Ince P.G., Banner S.J. et al. The expression of the glial glutamate transporter protein EAAT2 in motor neuron disease: an immunohistochemical study // European Journal of Neuroscience, 1998, vol. 10, № 8, p. 2481-2489. 47. Howland D.S., Liu J., She Y. et al. Focal loss of the glutamate transporter EAAT2 in a transgenic rat model of SOD1 mutantmediated amyotrophic lateral sclerosis (ALS) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2002, vol. 99, № 3, p. 1604-1609. 48. Van Damme P., Bogaert E., Dewil M. et al. Astrocytes regulate GluR2 expression in motor neurons and their vulnerability to excitotoxicity // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, vol. 104, № 37, p. 1482514830. 49. Ekestern E. Neurotrophic factors and amyotrophic lateral sclerosis // Neurodegenerative Diseases, 2004, vol. 1, № 2-3, p. 88-100. 50. Dewil M., Lambrechts D., Sciot R. et al. Vascular endothelial growth factor counteracts the loss of phospho-Akt preceding motor neurone degeneration in amyotrophic lateral sclerosis // Neuropathology and Applied Neurobiology, 2007, vol. 33, № 5, p. 499-509. 51. Pehar M., Cassina P., Vargas M.R. et al. Astrocytic production of nerve growth factor in motor neuron apoptosis: implications for amyotrophic lateral sclerosis // Journal of Neurochemistry, 2004, vol. 89, № 2, p. 464-473. 52. Nagai M., Re D.B., Nagata T. et al. Astrocytes expressing ALS-linked mutated SOD1 release factors selectively toxic to motor neurons // Nature Neuroscience, 2007, vol. 10, № 5, p. 615-622. 53. Di Giorgio F.P., Boulting G.L., Bobrowicz S., Eggan K.C. Human embryonic stem cell-derived motor neurons are sensitive to the toxic effect of glial cells carrying an ALS-causing mutation // Cell Stem Cell, 2008, vol. 3, № 6, p. 637-648. 54. Di Giorgio F.P., Carrasco M.A., Siao M.C., Maniatis T., Eggan K. Non-cell autonomous effect of glia on motor neurons in an embryonic stem cell-based ALS model // Nature Neuroscience, 2007, vol. 10, № 5, p. 608-614. 55. Marchetto M.C.N., Muotri A.R., Mu Y., Smith A.M., Cezar G.G., Gage F.H. Non-cell-autonomous effect of human SOD1 G37R astrocytes on motor neurons derived from human embryonic stem cells // Cell Stem Cell, 2008, vol. 3, № 6, p. 649-657. 56. Vargas M.R., Johnson D.A., Sirkis D.W., Messing A., Johnson J.A. Nrf2 activation in astrocytes protects against neurodegeneration in mouse models of familial amyotrophic lateral sclerosis // Journal of Neuroscience, 2008, vol. 28, № 50, p. 13574-13581. 57. Lepore A.C., Dejea C., Carmen J. et al. Selective ablation of proliferating astrocytes does not affect disease outcome in either acute or chronic models of motor neuron degeneration // Experimental Neurology, 2008, vol. 211, № 2, p. 423-432. 58. Faulkner J.R., Herrmann J.E., Woo M.J., Tansey K.E., Doan N.B., Sofroniew M.V. Reactive astrocytes protect tissue and 204 preserve function after spinal cord injury // Journal of Neuroscience, 2004, vol. 24, № 9, p. 2143-2155. 59. Lepore A.C., Rauck B., Dejea C. et al. Focal transplantationbased astrocyte replacement is neuroprotective in a model of motor neuron disease // Nature Neuroscience, 2008, vol. 11, № 11, p. 1294-1301. 60. Hayashi S., Sakurai A., Amari M., Okamoto K. Pathological study of the diffuse myelin pallor in the anterolateral columns of the spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis // Journal of the Neurological Sciences, 2001, vol. 188, № 1-2, p. 3-7. 61. Niebroj-Dobosz I., Rafałowska J., Fidzianska A., Gadamski R., Grieb P. Myelin composition of spinal cord in a model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in SOD1G93A transgenic rats // Folia Neuropathologica, 2007, vol. 45, № 4, p. 236-241. 62. Yamanaka K., Boillee S., Roberts E.A. et al. Mutant SOD1 in cell types other than motor neurons and oligodendrocytes accelerates onset of disease in ALS mice // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008, vol. 105, № 21, p. 7594-7599. 63. Magnus T., Carmen J., Deleon J. et al. Adult glial precursor proliferation in mutant SOD1G93A mice // GLIA, 2008, vol. 56, № 2, p. 200-208. 64. Kang S.H., Fukaya M., Yang J.K., Rothstein J.D., Bergles D.E. NG2+ CNS glial progenitors remain committed to the oligodendrocyte lineage in postnatal life and following neurodegeneration // Neuron, 2010, vol. 68, № 4, p. 668-681. 65. Perrie W.T., Lee G.T., Curtis E.M., Sparke J., Buller J.R., Rossi M.L. Changes in the myelinated axons of femoral nerve in amyotrophic lateral sclerosis // Journal of Neural Transmission, Supplement, 1993, № 39, p. 223-233. 66. Turner B.J., Ackerley S., Davies K.E., Talbot K. Dismutasecompetent SOD1 mutant accumulation in myelinating Schwann cells is not detrimental to normal or transgenic ALS model mice // Human Molecular Genetics, 2009, vol. 19, № 5, p. 815-824. 67. Lobsiger C.S., Boillee S., McAlonis-Downes M. et al. Schwann cells expressing dismutase active mutant SOD1 unexpectedly slow disease progression in ALS mice // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2009, vol. 106, № 11, p. 4465-4470. 68. Kriz J., Nguyen M.D., Julien J.P. Minocycline slows disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis // Neurobiology of Disease, 2002, vol. 10, № 3, p. 268-278. 69. Drachman D.B., Frank K., Dykes-Hoberg M. et al. Cyclooxygenase 2 inhibition protects motor neurons and prolongs survival in a transgenic mouse model of ALS // Annals of Neurology, 2002, vol. 52, № 6, p. 771-778. 70. Zhu S., Stavrovskaya I.G., Drozda M. et al. Minocycline inhibits cytochrome c release and delays progression of amyotrophic lateral sclerosis in mice // Nature, 2002, vol. 417, № 6884, p. 74-78. 71. Van den Bosch L., Tilkin P., Lemmens G., Robberecht W. Minocycline delays disease onset and mortality in a transgenic model of ALS // NeuroReport, 2002, vol. 13, № 8, p. 1067-1070. 72. Gordon P.H., Moore D.H., Miller R.G. et al. Efficacy of minocycline in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a phase III randomised trial // Lancet Neurology, 2007, vol. 6, № 12, p. 1045-1053. 73. Keller A.F., Gravel M., Kriz J. Treatment with minocycline after disease onset alters astrocyte reactivity and increases microgliosis in SOD1 mutant mice // Experimental Neurology, 2011, vol. 228, № 1, p. 69-79. 74. Cudkowicz M.E., Shefner J.M., Schoenfeld D.A. et al. Trial of celecoxib in amyotrophic lateral sclerosis // Annals of Neurology, 2006, vol. 60, № 1, p. 22-31. 75. Benatar M. Lost in translation: treatment trials in the SOD1 mouse and in human ALS // Neurobiology of Disease, 2007, vol. 26, № 1, p. 1-13. Ìåæäóíàðîäíûé íåâðîëîãè÷åñêèé æóðíàë N¹ 2(48), 2012 76. Ludolph A.C., Bendotti C., Blaugrund E. et al. Guidelines for preclinical animal research in ALS/MND: a consensus meeting // Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2010, vol. 11, № 1-2, p. 38-45. 77. Pesiridis G.S., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Mutations in TDP-43 link glycine-rich domain functions to amyotrophic lateral sclerosis // Human Molecular Genetics, 2009, vol. 18, p. R156-R162. 78. Lagier-Tourenne C., Polymenidou M., Cleveland D.W. TDP-43 and FUS/TLS: emerging roles in RNA processing and neurodegeneration // Human Molecular Genetics, 2010, vol. 19, № 1, p. R46-R64. 79. Hirsch E.C., Hunot S. Neuroinflammation in Parkinson’s disease: a target for neuroprotection? // Lancet Neurology, 2009, vol. 8, № 4, p. 382-397. 80. Lucin K.M., Wyss-Coray T. Immune activation in brain aging and neurodegeneration: too much or too little? // Neuron, 2009, vol. 64, № 1, p. 110-122. Перевод А.В. САВУСТЬЯНЕНКО Оригинал статьи опубликован в Neurology Research International, vol. 2011 Получено 06.04.12 Jurate Lasiene, Laboratory for Motor Neuron Disease, RIKEN Brain Science Institute, Hirosawa, Wako-Shi, Saitama, Japan Koji Yamanaka, Laboratory for Motor Neuron Disease, RIKEN Brain Science Institute, Hirosawa, Wako-Shi, Saitama; CREST, Japan Science and Technology Agency, Tokyo; Department of State-of-the-Art and International Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan Jurate Lasiene, Laboratory for Motor Neuron Disease, RIKEN Brain Science Institute, Hirosawa, Wako-Shi, Saitama, Japan Koji Yamanaka, Laboratory for Motor Neuron Disease, RIKEN Brain Science Institute, Hirosawa, Wako-Shi, Saitama; CREST, Japan Science and Technology Agency, Tokyo; Department of State-of-the-Art and International Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan ÐÎËÜ Ã˲ÀËÜÍÈÕ Ê˲ÒÈÍ Ó ÏÀÒÎÃÅÍÅDz Á²×ÍÎÃÎ À̲ÎÒÐÎÔ²×ÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÓ GLIAL CELLS IN AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS Резюме. Бічний аміотрофічний склероз (БАС) являє собою захворювання рухових нейронів у дорослих і характеризується передчасною загибеллю верхніх і нижніх мотонейронів. Два проценти випадків БАС викликані домінантними мутаціями в гені, що кодує супероксиддисмутазу-1 (СОД1), і пов’язані з набуттям токсичних властивостей мутантним білком. Результати генетичних і гібридних досліджень у мишей із використанням моделей із мутантною СОД1 свідчать про те, що в нейродегенерації важливу роль відіграють ненейрональні клітини шляхом залучення неклітинно-автономних механізмів. Ми виконали огляд внеску кожного типу гліальних клітин у розвиток БАС з огляду на дані досліджень на моделях гризунів та в пацієнтів із БАС. Астрогліоз і мікрогліоз є не просто вираженими маркерами захворювання: інтенсивність активації мікроглії корелює з тяжкістю пошкождення мотонейронів у пацієнтів із БАС. Порушення таких функцій астроцитів, як усунення надлишку позаклітинного глутамату й вивільнення нейротрофічних факторів, також робить внесок у розвиток захворювання. Більше того, пошкодження всередині астроцитів і мікроглії також залучені в прискорення прогресування захворювання. Нарешті, інші гліальні клітини, такі як NG2-клітини, олігодендроцити й шваннівські клітини, піддають інтенсивним дослідженням для того, щоб оцінити їх внесок у формування БАС. Знання про активну роль гліальних клітин у розвитку захворювання, що накопичуються, повинні обережно застосовуватися до розуміння патогенезу набутих форм БАС і розробки терапії, що впливає на гліальні клітини. Summary. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an adult motor neuron disease characterized by premature death of upper and lower motor neurons. Two percent of ALS cases are caused by the dominant mutations in the gene for superoxide dismutase 1 (SOD1) through a gain of toxic property of mutant protein. Genetic and chimeric mice studies using SOD1 models indicate that non-neuronal cells play important roles in neurodegeneration through non-cell autonomous mechanism. We review the contribution of each glial cell type in ALS pathology from studies of the rodent models and ALS patients. Astrogliosis and microgliosis are not only considerable hallmarks of the disease, but the intensity of microglial activation is correlated with severity of motor neuron damage in human ALS. The impaired astrocytic functions such as clearance of extracellular glutamate and release of neurotrophic factors are implicated in disease. Further, the damagewithin astrocytes andmicroglia is involved in accelerated disease progression. Finally, other glial cells such as NG2 cells, oligodendrocytes and Schwann cells are under the investigation to determine their contribution in ALS. Accumulating knowledge of active role of glial cells in the disease should be carefully applied to understanding of the sporadic ALS and development of therapy targeted for glial cells. Церебролизин представляет собой препарат, содержащий пептиды и аминокислоты, полученные путем стандартизированной переработки белков мозга свиньи. Доказано, что Церебролизин оказывает нейротрофическое действие у мышей с дефицитом аполипопротеина Е (Masliah E. и др., 1999), улучшает когнитивные функции и настроение у лиц с болезнью Альцгеймера (Alvarez X.A. и др., 2006; Ruther E. и др., 2000), благоприятно влияет на когнитивную сферу и клинический исход у больных в посттравматический период острой черепно-мозговой травмы (Alvarez X.A. и др., 2003). Данный препарат увеличивает количество клеток в зубчатой извилине гиппокампа, улучшает пространственную память у здоровых взрослых крыс (Tatebayashi Y. и др., 2003). Такое нейрогенное действие препарата может быть объяснено наличием в его составе пептидов по меньшей мере четырех нейротрофических факторов — цилиарного (CNTF), глиальных клеток (GDNF), инсулиноподобного фактора роста 1, 2 (IGF-1 и IGF-2), и в особенности наличием большего количества активных пептидов CNTF. Применение CNTF, GDNF, IGF-1 и IGF-2, или их пептидов, или малых молекул, структурно подобных данным пептидам, является многообещающей перспективой, в частности, возможно их терапевтическое применение с целью повышения способностей к обучению, улучшения памяти у людей с ухудшением данной сферы в связи с возрастом, но особенно у пациентов с нарушением памяти при болезни Альцгеймера. H. Chen et al. // Neurobiology of Aging 2007; 28: 1148–1162 N¹ 2(48), 2012 www.neurology.mif-ua.com 205
