Статья для Пфайзер
реклама
Евсегнеева Е.Р. Использование сертралина в детском и подростковом возрасте Опубликовано Здравоохранение . -2007. - №4. С. 66-70 Депрессии и тревожные расстройства (паническое, генерализованное тревожное, обсессивно-компульсивное и др.) являются, как известно, самыми распространенными формами психической патологии. Вызываемый ими социально-экономический ущерб чрезвычайно велик и включает в себя снижение производительности труда, временную нетрудоспособность и инвалидность, грубое нарушение социального функционирования, снижение качества жизни, суициды, а также огромные затраты, обусловленные ненужными обследованиями и неэффективным лечением, которое получают эти пациенты в общесоматической медицинской помощи в связи с тем, что их жалобы долгое время расцениваются как проявления того или иного соматического заболевания. В детском и подростковом возрасте неблагоприятные последствия этих расстройств выражаются в виде трудностей обучения, развития коморбидных психических расстройств, в том числе химических зависимостей, нарушениях развития жизненных и социальных навыков, и, как следствие, неблагополучия во взрослой жизни. Поэтому своевременное выявление и активное лечение данных расстройств чрезвычайно важно как в медицинском, так и в широком социальном плане [3,12,14,15]. Психофармакотерапия в детском возрасте требует специфических, отличных от взрослой практики, подходов. В силу специфики метаболизма у детей и поэтапного развития психической сферы, что проявляется клиническими особенностями психических расстройств, возникает необходимость применения лишь абсолютно безопасных, высокоэффективных и дающих быстрый эффект медикаментов. Для детей характерно более быстрое всасывание и попадание препарата в кровь и ускоренное его выведение, а также более низкий уровень связывания препаратов с белками крови, что приводит к появлению большего количества свободных фракций в крови и более быстрому наступлению как лечебного эффекта, так и явлений интоксикации [1,2]. Препараты, применяемые в педиатрической практике, должны иметь широкое «терапевтическое окно», чтобы не представлять опасность для жизни в случае передозировки - особенно у подростков, являющихся группой риска в отношении суицидальной активности [1,2]. Кроме того, этим препаратам необходим благоприятный профиль межлекарственных взаимодействий и как можно меньше нежелательных симптомов, возникающих при совместном назначении нескольких препаратов. 1 Частота возникновения побочных эффектов у препаратов для педиатрической практики должна быть минимальной. Побочные эффекты должны быть по возможности легко выраженными и быстро проходящими [2]. Еще одним важным обстоятельством является значительно бóльшая, чем у взрослых, сложность проведения клинических испытаний новых лекарственных препаратов. Вполне понятно, что для того, чтобы психотропный препарат мог быть рекомендован для использования его в детском возрасте, необходимо проведение большого числа методологически грамотных с позиций доказательной медицины исследований (двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых) с использованием стандартизированных оценочных инструментов и убедительной статистики. Понятно, что у пациентов детского возраста это сопряжено с куда большим числом сложностей, чем у взрослых (соображения этического порядка, требования безопасности, относительно меньшая, чем у взрослых, встречаемость этих форм патологии и т.д.) Как известно, на протяжении многих лет (1950-1980 гг.) препаратами первого выбора при лечении депрессий, в том числе и в педиатрической практике являлись трициклические антидепрессанты (ТЦА). Это связано с длительным опытом их применения, широкой распространенностью и изученностью их действия, а также достаточно высокой эффективностью. Однако многолетний опыт их использования показал, что ТЦА помимо всех своих достоинств, имеют также ряд существенных недостатков [2,15]. Так, стало очевидным, что ТЦА: 1. имеют значительное число побочных эффектов, в том числе и довольно серьезных (прежде всего холинолитических), в связи с чем нередко снижают качество жизни пациента в период лечения; 2. могут быть токсичны; 3. начинают оказывать терапевтический эффект лишь после нескольких (3-4 и более) недель приема; 4. требуют относительно много времени, необходимого для наращивания дозы от стартовой до терапевтической; 5. опасны в отношении суицида в связи с малой широтой «терапевтического окна»; 6. нередко обладают неблагоприятным профилем межлекарственных взаимодействий. Все это послужило предпосылкой для интенсивных поисков новых более эффективных и безопасных антидепрессантов, лишенных недостатков своих предшественников. В результате научного поиска в 1980-х гг. в психиатрическую 2 практику вошла новая группа препаратов – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRIs). В последующие годы широта применения и перечень показаний для их использования быстро расширились, и сегодня в значительном большинстве стран СИОЗС - это препараты первого выбора, в том числе и в педиатрической практике, при лечении не только депрессий, но и целого ряда других психических расстройств. Одним из первых препаратов группы СИОЗС, который начал использоваться в Республике Беларусь с 1997 г. стал сертралин (Золофт), созданный компанией Пфайзер. В последние годы сертралин, как и другие СИОЗС, все шире используется врачами нашей страны, постепенно тесня традиционные трициклические антидепрессанты в лечении депрессии и почти полностью заменяя транквилизаторы-бензодиазепины в лечении патологической тревоги [6]. Динамика продаж наиболее широко применяемых в Республике Беларусь антидепрессантов за последние 3 года отражена в таблице 1. Помимо роста удельного веса использования СИОЗС, обращает на себя также внимание существенный (почти в 2 раза) рост применения антидепрессантов в целом. Таблица 1 Объем продаж пяти наиболее широко используемых в Республике Беларусь антидепрессантов (по МНН) в динамике за 2004- 3 квартал 2006 гг. (по данным компании Фармэксперт, в долларах США) МНН 2004 г 2005 г 1-3 кв. 2006 Мапротилин 172 094 314 459 298 730 Сертралин 67 902 146 395 191 583 Амитриптилин 111 155 119 875 109 024 Флувоксамин 70 584 82 241 80 487 Тианептин 23 479 69 254 60 010 Антидепрессанты всего 536 065 887 684 946 612 Среди всех шести используемых сегодня в мире антидепрессантов-СИОЗС препаратом, чаще всего применяемым в педиатрической практике является сертралин – в целом ряде стран он является единственным препаратом этой группы, разрешенным к использованию в детском возрасте. Не исключением стала и Республика Беларусь – в нашей стране сертралин (Золофт) так же является единственным представителем СИОЗС, разрешенным к использованию в педиатрической практике. Фармакокинетические характеристики сертралина представлены в табл.2. Такие характеристики объясняют возможность однократного назначения препарата в сутки, быстрое для антидепрессанта наступление эффекта и безопасность при приеме [18]. 3 Таблица 2 Основные фармакокинетические характеристики сертралина Период полураспада, часов 26 Период полураспада активных метаболитов, часов 62-104 Период приема до наступления клинического эффекта, дней 7-10 Связывание с белками крови, % 98 Одним из показателей безопасности и степени токсичности лекарственного препарата (в частности, антидепрессанта) является так называемый «индекс фатальной токсичности», отражающий количество зарегистрированных смертей от различных причин (суициды путем отравления препаратом, травмы, соматические болезни и др.) на 1 млн. назначений. На рис. 1 представлен анализ смертности пациентов, принимавших различные антидепрессанты в Великобритании в 1993-1999 г.г., проведенный Buckley N. с соавт. [10]. 38,0 33088. 0 Смертей на 1 млн. назначений Пароксетин Флуоксетин Сертралин Циталопрам Нортриптилин Кломипрамин 16,5 12,5 13,2 Венлафаксин Тримипрамин Амитриптилин 5,5 1,9 0,7 0,9 1,2 Следовательно, применение сертралина, как и других препаратов-СИОЗС в сравнении с СИОЗС ТЦА Рис. 1. Индекс фатальной токсичности для различных антидепрессантов Следовательно, применение сертралина, как и других СИОЗС в сравнении с ТЦА куда более безопасно, как в отношении его токсических эффектов, так и в отношении суицидальной активности пациента, его принимающего. 4 Золофт (сертралин) является препаратом, фармакокинетические характеристики которого в детском и подростковом возрасте изучены наиболее полно из всех других СИОЗС. Период полураспада (Т½) сертралина у детей и взрослых примерно одинаков, а максимальная концентрация (С макс.) и клиренс в крови у детей несколько выше, а у подростков несколько ниже, чем у взрослых, что находит отражение в режимах дозирования препарата у разных категорий пациентов (рис. 2, [8]). 3107 2570 2296 165 123 142 C макс, нг\л 26 27 27 Клиренс, нг/л/ч Дети (до 12лет) Т 1\2,ч Подростки (12-17 лет) Взрослые Рис 2. Фармакокинетические характеристики сертралина в педиатрической практике (Alderman J. с соавт., 1998) Основным механизмом действия сертралина является выраженное селективное торможение обратного захвата серотонина и более слабое - обратного захвата дофамина в головном мозге, чем объясняется его противотревожный и легкий стимулирующий эффект при отсутствии седации. Прием сертралина, как правило, не сказывается на массе тела и крайне редко приводит к проявлениям синдрома отмены при прекращении терапии [1,5,15]. Профиль межлекарственных взаимодействий сертралина по сравнению с трициклическими антидепрессантами значительно более благоприятен и безопасен (табл.3, [18]). 5 Таблица 3 Профиль межлекарственных взаимодействий Сертралин Вещество Галлюциногены Ингибиторы МАО ТЦА Триптофан Варфарин Алкоголь Эффект Механизм Учащаются флэшбэки при приеме ЛСД Серотониновый синдром Возрастает токсичность ТЦА Серотониновый агонизм Серотониновый синдром Снижение концентрации варфарина в крови ТЦА Седация, атаксия Блокаторы кальциевых каналов Карбамазепин Увеличение концентрации ТЦА в крови Снижение концентрации ТЦА в крови Циметидин Увеличение концентрации ТЦА в крови Клонидин Антагонизм антгипертензивного эффекта Эстроген Увеличение концентрации ТЦА в крови Галоперидол\фенотиазины Увеличение концентрации в крови антипсихотика Метадон Увеличение концентрации ТЦА в крови Ингибиторы МАО Серотониновый синдром Стимуляторы Увеличение концентрации ТЦА в крови Серотониновый синергизм Ингибирование различных систем цитохрома Серотониновый синергизм Ингибирование цитохрома 2С Синергизм депрессантов ЦНС Угнетение оксидации ТЦА Индукция ферментов печени Угнетение метаболизма ТЦА Обратный захват норэпинефрина Угнетение оксидации ТЦА Ингибиция цитохрома 2СD6 Угнетение метаболизма ТЦА Серотониновый синергизм Угнетение метаболизма ТЦА Неблагоприятные межлекарственные взаимодействия ТЦА с такими широко используемыми психотропными препаратами, как карбамазепин и галоперидол, также могут заставить врача отказаться от применения ТЦА в качестве симптоматического лечения некоторых психических расстройств, таких как шизофрения, биполярные аффективные расстройства, эпилептическая болезнь. Побочные эффекты сертралина чаще всего носят легкую или умеренную степень тяжести и крайне редко становятся причиной прекращения терапии. По данным литературы при применении сертралина для лечения различных психических расстройств в педиатрической практике встречались лишь единичные случаи прекращения лечения изза выраженных побочных эффектов [12,14,15]. Парадоксально, но зачастую эти случаи 6 имели место и среди пациентов, принимавших плацебо. Побочные эффекты сертралина включают в себя диспептические расстройства, тремор, раздражительность. Даже среди представителей своего класса сертралин отличается благоприятным профилем побочных эффектов [7]. Все вышеперечисленное открывает широкие возможности использования сертралина в лечении не только взрослых, но также детей и подростков. Его применение возможно, начиная уже с 6-летнего возраста. Обычный алгоритм его дозирования в педиатрической практике следующий: в возрасте до 12 лет стартовая доза составляет четверть начальной взрослой (1 мг\кг\сут) однократно на вечерний прием, затем через 4-7дней приема дозу увеличивать в зависимости от индивидуальной переносимости и ответа. Максимальная суточная доза 200 мг. У подростков старше 12 лет стартовая доза составляет половину взрослой (2мг\кг\сут) в один вечерний прием, затем по прошествии 4-7 дней доза повышается до клинического ответа или достижения максимально переносимой дозы. Максимальная суточная дозировка такая же, как у взрослых. [1,5, 12,14,15]. Необходимо иметь в виду, что при лечении расстройств, в клинике которых выражена тревога (генерализованное тревожное, паническое, обессивно-компульсивное, социальные фобии), необходимо более медленное, чем при лечении депрессивного эпизода, увеличение дозы. Это связано с возможным усилением тревоги в начале терапии как первых проявлений клинического эффекта. Показаниями для применения Золофта (сертралина) в педиатрической практике сегодня являются: Депрессия (депрессивный эпизод) Генерализованное тревожное расстройство Обсессивно-компульсивное расстройство Паническое расстройство Социальные фобии Посттравматическое стрессовое расстройство Ранний детский аутизм (в качестве симптоматического лечения) Булимия, анорексия (при сопутствующей депрессивной симптоматике) Расстройства контроля над импульсами (трихотилломания, патологическая азартная игра) Эффективность сертралина и других СИОЗС при таком широком спектре расстройств объясняется тем, что нарушения обмена серотонина в головном мозге лежат в основе не только депрессии, но и целого ряда других психических расстройств. Одним из 7 подтверждений этому служит частая встречаемость при этих состояниях коморбидной депрессии: 48% больных с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), от 50 до 65% больных с паническим расстройством (ПР), от 34 до 70% больных с социальными фобиями (СФ), от 8 до 39% больных с генерализованным тревожным расстройством (ГТР) и 67% лиц с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) обнаруживают отчетливые симптомы депрессии (рис.4, [4,9,11,13,16,17]). Необходимо отметить также способность сертралина устранять многочисленные соматические симптомы этих психических расстройств. 48% пациентов с ПТСР 50-65% пациентов с ПР Депрессия 34-70% пациентов с СФ 8-39% пациентов с с ГТР 67% пациентов с ОКР Рис.4. Коморбидность депрессии с другими психическими расстройствами Далее рассмотрим на примере Золофта (сертралина) особенности использования СИОЗС при разных формах психической патологии у детей. Депрессия. Клиническая депрессия отмечается у 2% детей и 4-8% подростков. В возрасте 15-18 лет ее встречаемость возрастает до 13-15%. Депрессия приводит к нарушениям социального функционирования и школьной успеваемости. Страдающие депрессией подростки значительно чаще совершают суицидальные попытки и в дальнейшей жизни имеют больше трудностей карьерного плана, а также затруднений в семейной и социальной жизни. В возрастной группе 10-14 лет завершенный суицид является четвертой по частоте причиной смерти, а в возрасте 14-19 лет выходит на третье место. Депрессия в подростковом возрасте часто сочетается с потреблением психоактивных веществ, девиантным поведением, нарушенными отношениями с семьей и окружением [15]. Это большое количество негативных последствий обусловливает важность ранней диагностики и активного лечения депрессии у детей и подростков. Чем 8 раньше депрессия распознана, тем менее тяжелыми будут ее последствия. Чем раньше начато лечение, тем меньше усилий и времени оно потребует, и тем лучше будет результат. Имеется большое число данных, говорящих о высокой эффективности сертралина в лечении депрессии у детей и подростков. Так, одним из наиболее крупных является международное мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности лечения депрессии сертралином у детей и подростков, куда были включены 376 человек в возрасте 6-17 лет, чей диагноз соответствовал критериям большого депрессивного расстройства согласно DSM-IV [15]. Пациенты, включенные в основную группу, принимали сертралин (Золофт) в дозе от 50 до 200 мг в сутки в течение 10 недель. В качестве оценочных инструментов использовались Children Depression Rating Scale-Revised (CDRSR) и Clinical Global Impression (CGI). Достоверное улучшение показателей у детей, принимающих сертралин, стало отмечаться уже к 7-му дню приема. Побочные эффекты в виде диареи, тошноты и ажитации отмечались лишь у 7 человек, 6 из которых относились к группе принимающих плацебо, что иллюстрирует лишь крайне высокую плацебо-реактивность, характерную для детского возраста. Генерализованное тревожное расстройство. Тревожные расстройства весьма широко распространены среди детей и подростков – по данным разных авторов их распространенность в общей популяции составляет от 9 до 17,3%. Около 4% всех детей и подростков отвечают критериям ГТР. Дети, страдающие ГТР, часто страдают от низкой самооценки, пугливости, раздражительности, социальной изоляции, плохого развития социальных навыков, академической неуспеваемости и таких соматических проблем, как головные боли и гастроинтестинальные нарушения, а также коморбидной депрессии. В целом страдающие ГТР обращаются за помощью реже, чем больные, например, с паническими приступами. Как правило, первичное обращение происходит к терапевтам, неврологам, гастроэнтерологам по поводу соматических проявлений ГТР. Понятно, что лечение отдельных симптомов у интернистов не приводит к желаемому результату [14]. ГТР в педиатрической популяции необходимо выявлять и тщательно лечить. Сертралин (Золофт) в этом случае является средством первого выбора. Примером опыта применения сертралина (Золофта) в лечении ГТР может быть двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, проведенное Rynn M. с соавторами [14], куда было включено 22 человека в возрасте 5-17 лет, чей диагноз соответствовал критериям ГТР согласно DSM-IV. В качестве оценочных инструментов использовались Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) и CGI. Дети и подростки, включенные в исследование, первую неделю получали Золофт в дозе 25 мг, затем на протяжении 2-9 недель – в дозе 50 мг в 9 сутки. Начиная с 4-й недели лечения, показано статистически достоверное улучшение показателей всех субшкал двух оцениваемых шкал у лиц, принимавших Золофт. Достоверных различий в отношении побочных эффектов между группами не было обнаружено. Примечателен тот факт, что принимавшие Золофт в сравнении с теми, кто принимал плацебо, реже жаловались на такие побочные эффекты, как боли в желудке, головокружение и тошноту. Обсессивно-компульсивное расстройство. Им страдает приблизительно 1% детей и 2-4% подростков. Обычно обсессии связаны с такими негативными переживаниями, как страх заражения или ущерба, сомнениями, чувством своей некомпетентности. Дети, страдающие ОКР, обычно стараются подавлять или нейтрализовать эти чувства посредством совершения компульсивных действий, которые являются повторяемыми стереотипными ритуалами (мытье рук) или мыслями (навязчивый счет). У 70-80% пациентов состояние усугубляется присоединением депрессии. Несмотря на то, что это расстройство существенно осложняет жизнь ребенка и его семьи, даже в странах с развитой системой оказания психиатрической помощи лишь небольшая часть детей и подростков обращается к врачу, который устанавливает правильный диагноз. Дети, особенно младшего возраста, не воспринимают обсессии как нечто чуждое и нелепое, а компульсивное поведение возникает у них не на людях, а дома, в одиночестве. Если родители таких детей и обращаются за помощью, то причиной этого чаще является непонятное ухудшение успеваемости ребенка в школе, вызванное плохой концентрацией внимания, так как ребенок все время поглощен обсессиями и ритуалами [3,12]. Еще относительно недавно, 10-15 лет назад, в лечении этого расстройства в нашей стране чаще всего использовались транквилизаторы-бензодиазепины и даже нейролептики. Сегодня повсеместно считается, что и те и другие при ОКР неэффективны, хотя бензодиазепины и могут использоваться на короткое время для снятия острой тревоги. Наиболее эффективная форма медикаментозного лечения ОКР – использование антидепрессантов из группы СИОЗС, среди которых Золофт (сертралин) является средством первого выбора. Они воздействуют как на компульсии и обсессии, так и на вторичную депрессию. В качестве примера изучения эффективности СИОЗС при ОКР обращает на себя внимание исследование March J. с соавт. [12]. В нем участвовало 107 детей в возрасте 6-12 лет и 80 подростков 13-17 лет, страдающих ОКР. В качестве инструментов использовались Children Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) и CGI. Схема лечения была следующей - в начале назначался Золофт 25 мг для детей и 50 мг в сутки 10 для подростков с наращиванием дозы на 50 мг в неделю до достижения суточной дозы 200 мг или максимальной переносимой дозы в течение первых 4 недель. Длительность лечения составляла 12 недель. В результате пациенты, получавшие Золофт, продемонстрировали статистически достоверное улучшение по всем шкалам в сравнении с плацебо-группой, проявившееся на 3-й неделе от начала лечения. Итак, сертралин (Золофт) имеет ряд преимуществ перед традиционно используемыми в педиатрической практике ТЦА, Золофт - нетоксичен, обладает выгодными фармакокинетическими характеристиками, демонстрирует благоприятный профиль межлекарственных взаимодействий и достаточно мягкие и редко встречающиеся побочные эффекты, а так же высокоэффективен при лечении целого ряда расстройств, часто встречающихся в практике детского психиатра. Помимо этого во всем мире накоплен наиболее обширный опыт использования сертралина (Золофта) в педиатрической популяции и целесообразность его назначение подтверждена множеством методологически грамотных с позиций доказательной медицины исследований. В Республике Беларусь Золофт является единственным представителем СИОЗС, разрешенным к использованию в педиатрической практике. Таким образом, Золофт (сертралин) - сегодня препарат первого выбора в лечении депрессии и ряда тревожных расстройств в педиатрической практике. Литература 1. Бочнер Ф, Дж. Аллардайс, Д. Эймс и др., Психотропные средства : Справ. практикующего врача/ М.: , 2004. 2. Джекобсон Д., Джекобсон А., /Секреты психиатрии/ – М., 2005 3. Евсегнеев Р.А. Психиатрия для всех. – Минск, 2006. 4. Международная классификация болезней (10–й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике - С.П., 1994. 5. Руководство по клинической детской и подростковой психиатрии: Пер с англ. /Под ред. К.С.Робсона.- М., 1999. 6. Хрустицкая Л.Б./Вестник Белорусской психиатрической ассоциации. 2006.вып.12.- С. 67-73 7. Aberg-Wistedt S. et al.//J Clin Psychopharm.- 2000; Vol 20, P 645-52. 8. Alderman J. et al . // JAACAP. – 1998, Vol 37(4), P 386-394. 9. Brawman-Mintzer F. et al. //J Clin Psychiatry. - 1996; Vol. 57 P 3-8 10. Buckley N. , Peter R.,//BMJ. 2002; Vol. 325, P1332-1333. 11. Kessler R. , Sounega A.//Arch Gen Psychiatry. 1995. Vol 52, P 1048-1060 12. March J. et all,//JAMA , 1998. Vol. 280, P 20 13. Rasmussen N.et al. //Psychopharmacol Bull. 1988; Vol. 24, P 466-70 14. Rynn M., Siqueland L., Rickel K. // Am J Psychiatry. 2001, Vol. 158, N12, P 2008-2014 15. Sharp S., Hellings J.// Clin Drug Invest 2006, Vol 26, N 5, P 247-255. 16. Stein M. , Yin K. // Am J Psychiatry. 2000, Vol 157, P1606-13 17. Van Ameringen M. et al.// J Affect Disord. 1991, Vol 21, P 93-99 18. Zohar J., Schatzberg A., Debattista C. The international black book of psychotropic dosing and monitoring/N.Y/MBL Communication, Inc., 2006. 11
