Генетические основы изменчивости организмов

Геном человека
Расшифровка генома человека – событие столь же важное в истории
человечества, как открытие электричества, изобретение радио или создание
компьютеров.
Немного истории. В 1988 году Национальный институт здоровья США начал
проект «Геном человека», возглавил который нобелевский лауреат Джеймс
Уотсон. Основная цель проекта – выяснить последовательность нуклеотидных
оснований во всех молекулах ДНК человека и установить локализацию, т.е.
полностью картировать все гены человека.
Планировалось,
что
работа
но
определению
нуклеотидной
последовательности ДНК человека (секвенирование ДНК) должна окончиться в
2005-м году. Однако после первого года работы стало ясно, что скорости
секвениронания ДНК очень низкие и для полного завершения работы такими
темпами потребуется около 100 лет.
Стало очевидно, что необходим поиск новых технологий секвенирования,
создание новой вычислительной техники и оригинальных компьютерных программ.
Это было невыполнимо в рамках отдельно взятого государства, и к программе
подключились другие страны.
Широкомасштабные координированные исследования стали проводиться под
эгидой международной организации Human Genom Organisation (HUGO). С 1989
г. в проект включилась и Россия. Все хромосомы человека были поделены между
странами-участницами, и России для исследования достались 3-, 13- и 19-я
хромосомы. В проекте оказались задействованы несколько тысяч ученых из 20
стран.
В 1996 были созданы всемирные банки данных по ДНК человека. Любая
вновь определенная последовательность нуклеотидов размером более 1 тыс.
оснований должна была быть обнародована через Интернет в течение суток после
ее расшифровки, в противном случае статьи с этими данными в научные журналы
не принимались. Любой специалист в мире мог воспользоваться этой информацией.
К началу 1998 г. было секвенировано всего около 3% генома. В это время к
работе неожиданно подключилась частная американская компания из штата
Мериленд «Celera Genomics» под руководством Крега Вентера, которая объявила,
что закончит свою работу на 4 года раньше международного консорциума.
Началась беспримерная в науке гонка. Два коллектива работали независимо,
не жалея сил, чтобы придти к финишу первыми. В ходе выполнения проекта «Геном
человека» было разработано много новых методов исследования, большинство из
которых значительно ускоряет и удешевляет работу по расшифровке ДНК. Эти
методы анализа сейчас используются в медицине, криминалистике и т.д.
В июне 2000 года два конкурирующих коллектива объединили свои данные,
официально объявив о завершении работ. А в феврале 2001 года появились
научные публикации чернового варианта структуры генома человека. Качество
секвенирования достаточно высокое и предполагает всего 1 ошибку на 50 тыс.п.н.
1
«Геном человека» вошел в историю как один из самых трудоемких и
дорогостоящих проектов. На него было потрачено в сумме более 6 миллиардов
долларов.
Возникает естественный вопрос: геном какого же человека определен в результате этих
титанических усилий, кто этот конкретный человек? Согласно имеющимся данным, фирма Celera
в основном ориентировалась на геном одного человека, о котором известно лишь, что это белый
мужчина среднего возраста. Скорее всего, это был сам глава корпорации Крег Вентер.
Международный консорциум использовал в своей работе материал не менее семи различных
людей.
Геном человека состоит из 24 хромосом и 3,2 млрд. п.н. Хромосомы человека
были пронумерованы согласно размеру: наибольший - у хромосомы 1,
наименьший — у хромосомы 22. Со временем выяснилось, что хромосома 22
содержит больше ДНК, чем хромосома 21, но порядок нумерации не стали менять,
чтобы не вносить путаницу. Отдельно идут две половые хромосомы: X и Y (условно
их можно назвать томами № 23 и № 24 Энциклопедии человеческого генома).
В геноме женщин содержится лишь 23 хромосомы из 24-х, и все они
представлены в соматических клетках двумя экземплярами. У мужчин в клетках
содержится полная Энциклопедия человека, все 24 хромосомы, но две из них
(хромосомы X и Y) существуют в единичных экземплярах.
Разные хромосомы сильно отличаются друг от друга по числу и свойствам
генов (в первой, самой большой, хромосоме содержится 263 млн. п.н.,
составляющих 2237 гена, а в 21 хромосоме – 50 млн.п.н. и 82 гена). www.ensembl.org
Также отличаются хромосомы и по важности записанной в них информации.
Число генов, ассоциируемых с различными болезнями больше всего в Х
хромосоме – 208; в 1 хмс – 157; и в 11 хмс – 135. Меньше всего таких генов в Y хмс
– всего 3. Тем не менее, только совокупность всех хромосом обеспечивает клетки
полной информацией, позволяющей человеку нормально развиваться и жить. В
отсутствие любой из пар хромосом жизнь конкретного индивидуума
становится невозможной.
При потере по каким-либо причинам только одной из пары хромосом
состояние человека сильно отличается от нормы. Например, частичная моносомия
5-ой хромосомы приводит к синдрому кошачьего крика. У детей с этой
аномалией отмечается необычный плач, что обусловлено изменением гортани, а
также черепа и лица.
В клетках человека также имеется ДНК, расположенная не в хромосомах, а в
митохондриях. Это тоже часть генома человека, называемая М-хромосомой. В
отличие от ядерного генома митохондриальные гены располагаются компактно, как
в геноме бактерий, и имеют свой собственный генетический код (своеобразный
«генетический жаргон»). МитДНК ответственна в клетке за синтез всего лишь
нескольких белков. Но эти белки очень важны для клетки, поскольку участвуют в
обеспечении клетки энергией.
Предполагают, что митохондрии появились в клетках эукариот в результате
симбиоза высших организмов с аэробными бактериями.
2
МитДНК передается из поколения в поколение только по женской линии.
При оплодотворении в яйцо проникает сперматозоид с набором отцовских
хромосом, но без отцовских митохондрий. Только яйцеклетка предоставляет
зародышу свою митДНК. Поэтому митДНК удобно использовать для определения
степени родства как внутри вида, так и между различными таксонами.
Одной из целей исследования генома человека являлось построение точной и
подробной карты всех хромосом. Генетическая карта представляет собой схему,
описывающую порядок расположения на хромосоме генов и других генетических
элементов. (снипсы-повторы-гены).
В кодировании белков принимает участие не более 1,5 % хромосомной ДНК
человека (т.е. генетические инструкции по формированию человеческого
индивидуума занимают лишь 3 см на двухметровой молекуле ДНК человека).
Анализ генома человека позволил выявить у него порядка 40 тыс. генов (на
сегодня). Самые короткие гены содержат всего 20 п.н. (гены эндорфинов,
вызывающих ощущение удовольствия). Самый длинный ген, кодирующий один из
белков мышц (миодистрофин), содержит порядка 2,5 млн. п.н.
Плотность расположения генов в хромосомах сильно различается. Средняя
плотности составляет около 10 генов на 1 млн.п.н. Однако в хромосоме 19
плотность составляет 20 генов, а в Y-хромосоме — всего 1,5 гена на млн. Если
сравнить плотность генов с плотностью расселения людей, то Y-хромосома
напоминает нашу Сибирь, а хромосома 19 — Европейскую часть России. Плотность
расположения генов падает по мере эволюционного усложнения организмов. Для
сравнения: в геноме бактерий содержится свыше 1000 генов на 1,0 млн. и. н., у
дрожжей около 450 генов на 1,0 млн. п. н., а у червя С. elegans - около 200.
Как у людей имеются семьи, так и гены объединяют в семейства по их
схожести. В геноме человека присутствуют около 1,5 тыс. таких семейств. Причем
только около сотни из них специфичны для человека и позвоночных животных.
Основная же масса генных семейств имеется как у человека, так и у дождевого
червя.
Разные гены одного семейства возникали в ходе эволюции из одного генапредшественника как следствие мутаций. «Родственные» гены чаще всего
выполняют сходную функцию. Например, геном человека имеет около 1 000 геноврецепторов обоняния.
В семействах генов иногда встречаются псевдогены. Это гены, утратившие
способность к экспрессии. Перед их названием ставят греческую букву . He
совсем ясно, зачем геному нужны такие гены, почему он сохранил их в эволюции и
не избавился от них. В геноме человека имеется около 20 000 таких псевдогенов. В
частности, в огромной семействе генов обоняния около 60% являются
псевдогенами. Считается, что массивная потеря функциональных генов произошла
за последние 10 млн. лет в связи со снижением роли обоняния у человека по
сравнению с другими млекопитающими.
3
Около 20 % генов человека функционируют во всех типах клеток человека.
Остальные же гены работают только в определенных тканях и органах. Например,
глобиновые гены экспрессируются только в клетках крови, поскольку основная их
функция – обеспечивать перенос кислорода.
Примером высочайшей специализации генов служат обонятельные гены. В
каждой клетке органа обоняния человека – обонятельной луковице - работает только
1 ген из 1000 возможных. Сильнейшее недоумение ученых вызвал тот факт, что
некоторые из этих генов, кроме обонятельной луковицы, активизируются еще в
одном типе клеток – сперматозоидах. Как это связано с восприятием запаха, пока
не совсем ясно.
Картирование хромосом также позволило выявить локализацию участков,
отвечающих за некоторые болезни человека.
Например, в первой хромосоме гены связанны с раком протоков молочной
железы. Во второй – с ожирением. В третьей – с шизофренией. В четвертой
хромосоме обнаружен ген, мутации которого приводят к развитию алкоголизма.
Мутации в концевом участке Х-хромосомы вызывают предрасположенность к
гомосекесуализму.
Внимание специалистов также привлекли гены, связанные с некоторыми
особенностями поведения человека. Эти гены кодируют белки, участвующие в
передаче сигналов между нервными клетками (например, белок серотонин). Ген,
кодирующий рецептор серотонина, ученые назвали «геном самоубийства». Мутации
по этому гену вызывают у людей склонностью к отрицательным эмоциям и
суицидные наклонности.
Другой передатчик сигналов в нервной системе — дофамин – вещество,
играющего ключевую роль в работе центров удовольствия мозга. Избыток
дофамина вызывает у животных исследовательскую гиперактивность.. Было
обнаружено, что один из генов, кодирующих белки-рецепторы дофамина, может
существовать в разных аллельных формах (длинной и короткой). Люди с длинной
аллелью больше склонны к поиску новых впечатлений, поэтому обнаруженный ген
так и назвали «геном поиска новизны». У американцев длинная аллель гена
рецептора дофамина встречается в 25 раз чаще, чем, скажем, у жителей Южной
и Восточной Азии. Из истории мы знаем, как заселялась Америка европейцами. В
первую очередь, это были энергичные люди, склонные к авантюризму, любопытные
и импульсивные. Вот они то и внесли длинную аллель «гена поиска новизны» в
современную американскую популяцию.
Недавно обнаружены два гена, которые отвечают за материнские инстинкты
(эти гены так и были названы генами «материнского инстинкта»). При этом, ко
всеобщему удивлению, выяснилось, что оба гена дочки получают от отцов.
Животные, у которых гены «материнского инстинкта» отсутствовали, не заботились
о новорожденных.
Необходимо подчеркнуть, что, в отличие от генов, ответственных за
физические параметры, наличие «больных» генов, формирующих психику и
поведение, еще не означает стопроцентную обреченность человека па определенные
отрицательные проявления. Во-первых, как правило, не один, а совокупность
4
генов отвечает за душевные характеристики. Между ними существует очень
сложное и порой весьма неоднозначное взаимодействие, эффект которого зависит от
множества различных факторов. Во-вторых, как считает большинство ученых,
психика и поведение человека лишь процентов на 50 определяются генами.
Одним из методов изучения влияния окружающей среды на проявление
генотипа является наблюдение за однояйцовыми близнецами. Такой подход в
генетике получил название «близнецовый метод».
Однояйцовые близнецы образуются в результате деления одной и той же
зиготы и содержат идентичные геномы. Хотя появление близнецов — довольно
редкое явление (считается, что у человека одна двойня приходится па 80—85
родов), тем не менее, имеющихся случаев достаточно для проведения
соответствующих исследований.
Одним из наиболее четких способов идентификации человека являются
отпечатки пальцев. Характерные «узоры» закладываются у зародыша уже на
третьем месяце развития и сохраняются без изменения в течение всей жизни. При
сравнении кожных «узоров» у близнецов было выявлено, что они очень похожи, но,
что удивительно, не всегда полностью идентичны.
При исследовании ряда других признаков также наблюдали их небольшие
вариации у близнецов: цвет глаз и волос, форма уха.
Крупномасштабное сравнение однояйцовых близнецов друг с другом
показало, что возникновение таких инфекционных заболеваний, как корь,
коклюш, ветряная оспа практически полностью зависит от возбудителя заболевания,
а вот полиомиелит и туберкулез определяются кроме того наследственными
свойствами человека. В частности, заболеваемость туберкулезом обоих
однояйцовых близнецов более чем в 3 раза выше, чем у двух разнояйцовых
близнецов.
Исследование близнецов, проведенное в Каролинском институте в
Стокгольме, убедительно показало существенное воздействие факторов
окружающей среды (курения, загрязнений, питания, образа жизни) на развитие
некоторых форм злокачественных заболеваний. Вместе с тем отмечено влияние
генетических факторов на возникновение рака простаты, рака прямой кишки и
рака груди.
При анализе близнецов удалось выяснить, что умственное развитие также
могут объясняться генетически. Если один из пары однояйцовых близнецов
слабоумен, то второй оказывается таким же почти всегда.
Российскими учеными было проведено исследование детей-близнецов в
возрасте от 7 до 12 месяцев на предмет того, в какой мере генетика и среда влияют
на агрессивность, раздражительность, активность и общительность. Оказалось,
что первые три черты темперамента находятся под жестким генетическим
контролем: агрессивность поведения младенца:на 94 процента определяется его
генотипом, активность — па 89 процентов, раздражительность — па 85 процентов.
5
А общительность почти на 90% формируется под влиянием среды, которую создают
родители.
Благодаря методу близнецового анализа на генетический уровень вышла и
широко обсуждаемая проблема гомосексуализма. Уже имеются достоверные
данные, что около 57% однояйцовых близнецов, братьев мужчин-гомосексуалов
также являются гомосексуалами. Для женщин-лесбиянок эта цифра составляет
приблизительно 50%.
Осознание гомосексуализма как наследственной болезни возможно поможет
решить как проблему гомофобии (плохо ненавидеть больных людей), так и
проблему агрессивного гомосексуализма (эти люди требуют признания их
здоровыми и полноценными, порой даже гордятся своей особенностью). Однако,
если рассматривать гомосексуализм как болезнь, как патологию, ситуация
кардинально меняется. Трудно представить себе человека, гордо стоящего с
плакатом: «Я страдаю шизофренией, поэтому требую к себе уважения, как к
полноценному члену общества!».
Согласно современным оценкам, продолжительность жизни человека, также
связана с генетическими факторами, роль которых оценивается на уровне 65—70%.
Многочисленные и разнообразные данные позволяют утверждать, что геном
определяет многое в нас, но и окружающая среда весьма заметно вмешивается в
нашу сущность. Взаимосвязь между генами и окружающей средой ученые
иногда сравнивают с заряженным пистолетом и курком. Пистолет не выстрелит,
пока не будет нажат курок. Также обстоит ситуация и в клетке, где в качестве
заряженного пистолета служит ген, а функцию курка выполняют всевозможные
факторы окружающей среды. Имеется и другое сравнение — с карточной игрой:
хороший игрок может выиграть и с плохими картами.
Чтобы разобраться в тех многочисленных взаимосвязях, которые существуют
между проявлением отдельных вариантов генов и влиянием па этот процесс
различных факторов окружающей среды, был создан специальный международный
проект — The Environmental Genome Project. Среди множества задач данного
проекта главной является, конечно же, изучение влияния окружающей среды па
продолжительность жизни, а также на возникновение и развитие различных
заболевании человека. В конечном итоге этот проект может оказаться не менее
важным и сложным, чем знаменитый и очень дорогостоящий проект по
секвенированию генома человека. А в том, что он будет продолжаться по времени
значительно дольше, чем геномный проект, нет никакого сомнения.
6