Генетические маркёры риска атеросклеротических заболеваний

(Генетика КБС)
Генетические маркёры риска
атеросклеротических заболеваний
(коронарной болезни сердца)
Н.А.Грацианский
Центр атеросклероза
и лаборатория клинической кардиологии
НИИ Физико-Химической Медицины ФМБА РФ
athero.ru
04.10.2012
Размещено
21.10.2012
Указания на генетическую предрасположенность к КБС
Фремингем – КБС или инсульт в семье – риск КБС × 2.4 раза у мужчин
× 2.2 раза у женщин
У родственников первой степени больных КБС - риск × 2-3 раза
В семьях, где случаи КБС <46 лет - почти 100% риск
Гомозиготные/гетерозиготные близнецы – риск КБС 44%/14%
INTERHEART – family history (семейный анамнез) КБС –
- риск 1.5-1.45 после учёта других факторов риска
Примечание. «Эпидемиологические работы показывают, что генетическая
предрасположенность имеет место по существу для всех болезней»
Цит. по Roberts R, Stewart AFR. Genetics of Coronary Artery Disease in the 21st Century.
Clin Cardiol 2012; 35: 536*.
athero.ru
Уже в течение нескольких лет
пациентам предлагаются коммерческие тесты
для выяления предрасположенности
к атеросклеротическим заболеваниям – генетические тесты
athero.ru
http://www.decodehealth.com/complete-scan
athero.u
Заболевания и состояния
охватываемые
«полным сканом deCODE»
Подчёркнуто имеющее
отношение к атеросклерозу
и атеросклеротическим
заболеваниям
Тест предлагался довольно давно
и с тех пор не пересматривался
(возможно, из-за критики?).
Оправдано ли
подобное тестирование
в настоящее время?
http://www.decodehealth.com/complete-scan
athero.u
Сложности изучения ассоциаций
между генетическими вариантами и КБС
Исследования генов кандидатов – невоспроизводимость (!):
малые группы, разные группы, разнородные группы.
Подбор групп – основной и контрольной.
Условие – большие выборки.
Необходимы
верификация случаев – верификация болезни
верификация контроля – верификация отсутствия болезни.
«… качество исследований сцепления и ассоциаций [генов]
хорошо только настолько, насколько хороша
наша способность измерять [определять] фенотипы».
Relevance of Genetics and Genomics for Prevention and Treatment
of Cardiovascular Disease. A Scientific Statement From the AHA Councils ... .
Circulation 2007; 115: 2878.
Слайд Н.Грацианского
GWAS – Genome Wide Association Study
общегеномное исследование ассоциаций
Сравнение частоты маркёров ДНК у случаев
(cases) – людей с подтверждённой болезнью и контролей – людей без болезни (что тоже должно быть подтверждено).
Б’ольшая частота маркёров (SNPs – однонуклеотидных полиморфизмов)
у «случаев» указывает на то, что этот SNP-ОНП расположен
в тесной близости к генетическому варианту,
повышающему риск заболевания.
Обязательное требование – воспроизведение того, что маркёр связан
(ассоциирован) с заболеванием (КБС) на проверочной независимой популяции
больных (cases) и здоровых (controls).
Так как ОНП-SNP распределены по всему геному, то такой поиск ассоциаций
называется Общегеномным Исследованием Ассоциаций (GWAS).
athero.ru
Roberts R, Stewart AFR. Genetics of Coronary Artery Disease in the 21st Century.
Clin Cardiol 2012; 35: 536*.
Методики (DNA, SNP microarray), позволяющие осуществить
общегеномное исследование ассоциаций (GWAS)
DNA microarray позволяет учёным выполнять
эксперименты одновременно на тысячах генов
Каждый участок на microarray содержит
множественные идентичные нити ДНК
Последовательность ДНК
в каждом участке уникальна.
Каждый участок представляет
один ген
Тысячи участков расположены
правильными рядами и колонками
на твёрдой поверхности
(обычно стекле)
Точная локализация
и последовательность
каждого участка зарегистрирована
в компьтерной базе данных
Microarrays могут быть размером
с предметное стекло микроскопа
или даже меньше
http://learn.genetics.utah.edu/content/labs/microarray/analysis/
athero.ru
http://www.liv.ac.uk/lmf/about_microarrays.htm/
Общегеномные исследования ассоциаций
Genomic-wide association (GWA) study
«Исследования, в которых изучаются статистические ассоциации
между фенотипом и очень большим числом генетических
маркеров, …».
«Так как исследования GWA не опираются на a priori известное,
то они могут привести к открытию новых причин заболевания».
Генетика сердечнососудистых заболеваний.
От единичных мутаций к целому (полному) геному.
Cambien F, Tiret L. Circulation 2007; 116: 1714
«Эти исследования, не основанные на какой-либо гипотезе,
идеально подходят для открытия непредсказуемых
механизмов заболеваний».
Miller D.T., Ridker P.M., Libby P., Kwiatkowski D.J.
Atherosclerosis. The Path From Genomics to Therapeutics.
JACC 2007; 49:1589.
Слайд Н.Грацианского
Первые общегеномные исследования ассоциаций
(GWAS),
выявившие связь (ассоциацию) локуса на хромосоме 9
с коронарной болезнью сердца
Слайд Н.Грацианского
Всегеномное исследование ассоциаций
14000 случаев семи распространенных заболеваний
и 3000 контролей
Консорциум случай-контроль фонда Веллком. Nature, 7 июня 2007
Слайд Н.Грацианского
Результаты сканирования генома для выявления
ассоциаций с хроническими заболеваниями
Коронарная
болезнь
Болезнь Крона
-log10(P)
Гипертония
ассоциаций с заданной
статистической значимостью
не найдено (!)
Ревматоидный
артрит
Диабет типа 1
Диабет типа 2
Хромосомы
The Wellcome Trust Case Control Consortium. Nature 2007 447, 7 June
Слайд Н.Грацианского
Области генома с наименьшими значениями Р.
Коронарная болезнь, хромосома 9
Ген ингибитора
киназ р16INK4a*.
-log10(P)
Участвует в
регулировании
клеточного цикла.
Ген ингибитора
киназ р16INK4a*.
Участвует в
регулировании
клеточного цикла.
Экспрессируется
в макрофагах
фиброзно-жировых
бляшек.
Положение в хромосоме
* Первые кандидаты
на патогенетическое объяснение
ассоциации локуса 9р21 с КБС
The Wellcome Trust Case Control Consortium. Nature 2007 447, 7 June
Слайд Н.Грацианского
Всегеномный поиск ассоциаций
с коронарной болезнью
Комбинированый анализ
двух всегеномных
исследований
ассоциаций.
1. WTCC: 1926 больных КБС и 2398 контролей.
2. Немецкое семейное исследование инфаркта миокарда:
875 больных (ИМ до 60 лет + один 1 родственник
с преждевременной КБС) и 1644 контроля.
Samani NJ et al, for the WTCCC and the Cardiogenics Consortium
N Engl J Med 2007;357:443.
Слайд Н.Грацианского
Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs)
с коронарной болезнью или инфарктом миокарда
в общегеномном анализе ассоциаций (1)
Исследование
WTCC
Немецкое
семейное
исследование
инфаркта
миокарда
Samani NJ et al, for the WTCCC
and the Cardiogenics Consortium
N Engl J Med 2007; 357:443.
Хромосомы
Слайд Н.Грацианского
Другие консорциумы для изучения (выявления)
генетических маркёров КБС
CARDIoGRAM
(Coronary Artery Disease Genome-Wide Replication and Meta-Analysis) –
86995 (22333 «случая», 64762 «контроля».
Проверочная популяция 56682 (европейцы).
Coronary Artery Disease (C4D) Genetic Consortium – n= 71075
IBC50K Consortium – n=50588 (15596 «случаев», 34992 «контроля»);
проверочная популяция - n=57594 (17121 «случай», 40473 «контроля».
...
За 5 лет идентифицировано 36 генетических вариантов,
ассоциированных с повышенным риском КБС
Roberts R, Stewart AFR. Genetics of Coronary Artery Disease in the 21st Century.
Clin Cardiol 2012; 35: 536*.
athero.ru
Ген (гены)
Ассоциация
с (традиционными)
факторами риска
Исследования
(ссылки)
Отношение
шансов
Частота
аллели
Аллель
риска
ОНП (SNP)
риска
Область
генома
No локуса
Независимые варианты риска
в 32 локусах подверженности КБС, идентифицированных GWAS (1)
Более или менее ясные ассоциации с установленными факторами риска (прим. докл.)
Prins BP et al., Genetics of coronary artery disease: Genome-wide association studies and beyond, Atherosclerosis (2012),
doi:10.1016/j.atherosclerosis. 2012. 05.015
athero.ru
Ген (гены)
Ассоциация
с (традиционными)
факторами риска
Исследования
(ссылки)
Отношение
шансов
Частота
аллели
Аллель
риска
ОНП (SNP)
риска
Область
генома
No локуса
Независимые варианты риска
в 32 локусах подверженности КБС, идентифицированных GWAS (2)
Prins BP et al., Genetics of coronary artery disease: Genome-wide association studies and beyond, Atherosclerosis (2012),
doi:10.1016/j.atherosclerosis.2012.05.015
athero.ru
Ген (гены)
Ассоциация
с (традиционными)
факторами риска
Исследования
(ссылки)
Отношение
шансов
Частота
аллели
Аллель
риска
ОНП (SNP)
риска
Область
генома
No локуса
Независимые варианты риска
в 32 локусах подверженности КБС, идентифицированных GWAS (3)
Явно воспроизводимая
ассоциация !
Prins BP et al., Genetics of coronary artery disease: Genome-wide association studies and beyond, Atherosclerosis (2012),
doi:10.1016/j.atherosclerosis.2012.05.015
athero.ru
Рекомендации рабочей группы EGAPP по профилированию
генома для оценки сердечнососудистого риска
с целью улучшения сердечнососудистого здоровья
Согласно оценкам дополнительная польза от добавления
геномных маркеров к традиционным факторам риска ничтожна.
Наиболее надёжные указания на ассоциацию ген-болезнь
относятся к 9р21 ОНП маркерам и заболеваниям сердца
(но не инсульта).
Ассоциация высоко воспроизводима, ее подверженность
основным biases (факторам, способствующим искажению
истинного положения) мало вероятна,
и у неё наибольшая документированная величина эффекта.
Остаётся неизвестным биологический механизм ассоциации
этого наиболее убедительного маркера (9р21)
с сердечнососудистыми заболеваниями.
Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group*
Recommendations from the EGAPP Working Group: Genomic profiling to assess cardiovascular risk to improve cardiovascular health. Genetics in Medicine 2010; 12, (12 Dec): 839
athero.ru
CARDIoGRAM
(Coronary Artery Disease Genome-Wide Replication And Meta-analysis)
консорциум
Предпосылка: в типичном все-(полно)геномном исследовании
ассоциаций (GWAS) с ~ 1000 случаев и контролей возможность
выявить эффекты на строгом уровне достоверности низка.
Для увеличения возможностей (мощности) образован консорциум,
объединяющий данные всех опубликованных и многочисленных
неопубликованных GWAS с КБС и инфарктом миокарда (ИМ).
Основан на предшествовавшем успешном сотрудничестве в отдельных
исследованиях. В этих исследованиях «случай-контроль» или
проспективных когортных исследованиях осуществлялось детальное
фенотипирование КБС или/и ИМ, а контрольные субъекты
брались из популяционных исследований.
Статистические методы между исследованиями стандартизованы
и используются методы анализа, позволяющие выполнить
суммарный анализ ассоциаций с КБС, ИМ, и близкими фенотипами.
Preuss M on behalf of the CARDIoGRAM Consortium. Circ Cardiovasc Genet 2010;3:475
athero.ru
CARDIoGRAM
данные всех опубликованных и нескольких неопубликованных
GWAS у Европейцев по происхождению, включавших
>22000 «случаев» КБС, ИМ, или того и другого, и >60000 контролей*
Суммарный анализ ассоциаций
ОНП на хромосоме 9р21 в CARDIoGRAM
ОНП (SNP)
OР
95% ДИ
P*
rs1333049
1.29
1.22, 1.36
2.06 ×10-20
rs2383206
1.28
1.22, 1.35
1.64 ×10-20
rs10757278
1.28
1.21, 1.35
5.79 ×10-19
rs10811661
1.02
0.98, 1.05
0.3693
* Объединены данные Atherosclerotic Disease VAscular functioN and genetiC Epidemiology study,
CADomics, Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology, deCODE, the German
Myocardial Infarction Family Studies I, II, and III, Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Heath
Study/AtheroRemo, MedStar, Myocardial Infarction Genetics Consortium, Ottawa Heart Genomics Study,
PennCath, and the Wellcome Trust Case Control Consortium.
Preuss M on behalf of the CARDIoGRAM Consortium. Circ Cardiovasc Genet 2010;3:475
athero.ru
Отношение
шансов
Анализ ассоциаций в подгруппах для ОНП (SNP) r1333049
(CARDIoGRAM)
Женщины Мужчины
Старые Молодые
≥ 50 лет
< 50 лет
Значения Р
N случаев/
контролей
Preuss M on behalf of the CARDIoGRAM Consortium. Circ Cardiovasc Genet 2010;3:475
athero.ru
Подтверждения наличия ассоциации
между ОНП (SNP) на 9р21 и КБС
(атеросклеротическими заболеваниями сосудов)
продолжают накапливаться и касаются разных этнических групп
athero.ru
Каталог опубликованных общегеномных исследований ассоциаций
A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies
+
четыре
новых
локуса
предрасположенности
к КБС
(заболеванию
коронарных
артерий
athero.u
http://www.genome.gov/gwastudies/index.cfm?pageid=26525384#searchForm
Модель
Только
риска с
обычные
обычными факторы
риска
факторами
(CFR)
риска
Значимое
улучшение
Пробанды
в проспективном
исследовании
Средняя
длительность
наблюдения, г
Предсказание риска с учётом генотипа и без него
Реклассификация:
значимое
улучшение
CRF indicates conventional risk factors; Chr9p21, chromosome 9p21; NPHS II, Northwick Park
Heart Study II; FRS, Framingham Risk Score; ARIC, Atherosclerosis Risk in Communities; ACRS,
Atherosclerosis Risk in Communities Cardiovascular Risk Score; WHS, Women’s Health Study;
CHS, Cardiovascular Health Study; m, men; f, women; MDC, Malmö Diet and Cancer Study.
*InВ particular
in “intermediate
high”
and “intermediate
low” низкой
risk categories.
особенности
в промежуточно
высокой
и промежуточно
категориях риска
†Genetic risk score comprising Chr9p21 plus 12 additional single-nucleotide polymorphisms
identified in genome-wide association studies before June 2009.
athero.ru
Holdt LM, TeupserD. Recent Studies of the Human Chromosome 9p21 Locus,
Which Is Associated With Atherosclerosis in Human Populations. ATVB 2012;32:196.
Рекомендации рабочей группы EGAPP по профилированию
генома для оценки сердечнососудистого риска
с целью улучшения сердечнососудистого здоровья
Согласно оценкам дополнительная польза от добавления
геномных маркеров к традиционным факторам риска ничтожна.
Наиболее надёжные указания на ассоциацию ген-болезнь
относятся к 9р21 ОНП маркерам и заболеваниям сердца
(но не инсульта).
Ассоциация высоко воспроизводима, ее подверженность
основным biases (факторам, способствующим искажению
истинного положения) мало вероятна,
и у неё наибольшая документированная величина эффекта.
Остаётся неизвестным биологический механизм ассоциации
этого наиболее убедительного маркера (9р21)
с сердечнососудистыми заболеваниями.
Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group*
Recommendations from the EGAPP Working Group: Genomic profiling to assess cardiovascular risk to improve cardiovascular health. Genetics in Medicine 2010; 12, (12 Dec): 839
athero.ru
Существуют данные GWAS
о наличии ассоциаций генетических вариантов
с уровнями липидов и липопротеинов крови
Jeemon P et al.
Implications of discoveries from genome-wide association studies in current cardiovascular practice.
World J Cardiol 2011 July 26; 3(7): 230-247
athero.ru
Значимые данные общегеномных исследований ассоциаций
в отношении общего холестерина
Significant genome-wide association study findings in total cholesterol. TMEM57: Transmembrane protein 57; DOCK7: Dedicator of cytokinesis 7; CELSR2:
Cadherin, EGF LAG seven-pass G-type receptor 2; LDLRAP1: Low-density lipoprotein receptor adaptor protein 1; EVI5: Ecotropic viral integration site 5; IRF2BP2:
Interferon regulatory factor 2 binding protein 2; APOB: Apolipoprotein B; ABCG5: ATP-binding cassette sub-family G member 5; RAB3GAP1: RAB3 GTPase activating
protein subunit 1 (catalytic); RAF1: V-raf-1 murine leukemia viral oncogene homolog 1; HMGCR: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase; TIMD4: T-cell
immunoglobulin and mucin domain containing 4; HLA: Human leukocyte antigen (HLA) complex; C6orf106: Chromosome 6 open reading frame 106; FRK: Fynrelated kinase; DNAH11: Dynein, axonemal, heavy chain 11; NPC1L1: NPC1 (Niemann-Pick disease; type C1, gene)-like 1; TRIB1: Tribbles Homolog-1 (Trib1);
CYP7A1: Cytochrome P450, family 7, subfamily A, polypeptide 1; TRPS1: Trichorhinophalangeal syndrome 1; GPAM: Glycerol-3-phosphate acyltransferase,
mitochondrial; FADS: Fatty acid desaturase; SPTY2D1: Suppressor of Ty, domain containing 1 (S. cerevisiae); UBASH3B: Ubiquitin associated and SH3 domain
containing B; BRAP:BRCA1 associated protein; HNF1A: Hepatocyte nuclear factor-1 α; HPR: Haptoglobin-related protein; LDLR: Low-density lipoprotein receptor;
NCAN: Neurocan; TOMM40: Translocase of outer mitochondrial membrane 40 homolog; CILP2: Cartilage intermediate layer protein 2; ERGIC3: Endoplasmic
reticulum-Golgi intermediate compartment protein 3; MAFB: V-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B.
athero.ru
Jeemon P et al. World J Cardiol 2011 July 26; 3(7): 230-247
Значимые данные общегеномных исследований ассоциаций
в отношении холестерина липопротеинов высокой плотности
athero.ru
Jeemon P et al. World J Cardiol 2011 July 26; 3(7): 230-247
Значимые данные общегеномных исследований ассоциаций
в отношении холестерина липопротеинов низкой плотности
athero.ru
Jeemon P et al. World J Cardiol 2011 July 26; 3(7): 230-247
Значимые данные общегеномных исследований ассоциаций
в отношении триглицеридов
athero.ru
Jeemon P et al. World J Cardiol 2011 July 26; 3(7): 230-247
Полиморфизмы, ассоциируемые с холестерином,
и риск сердечнососудистых событий (1)
5414 человек из сердечнососудистой когорты Malmö Diet and Cancer Study.
Наблюдение 10.6 г (медиана). 238 человек с 1-м сердечнососудистым событием
ХС ЛНП
rs693
rs7575840
rs4420638
rs12654264
rs1529729
rs688
rs11591147
ХС ЛВП
rs3890182
rs1800775
rs1800588
rs328
Ген
APOB
APOB 3′
APOE cluster 5′
HMGCR *
LDLR
LDLR
PCSK9 **
ABCA1 ***
CETP 5′
LIPC 5′
LPL
*3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase
**proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
***ATP-binding cassette subfamily A member 1,
athero.ru
Свобода от (выживание без)
сердечнососудистых событий
ОНП (SNP)
Genotype score – по числу аллелей, связанных
с более высоким ЛНП и низким ЛВП ХС
Годы наблюдения
Kathiresan S et al. N Eng J Med 2008;358:1240
Полиморфизмы, ассоциируемые с холестерином,
и риск сердечнососудистых событий (2)
Receiver-Operating-Characteristic (ROC) кривые для
ИМ, инсульта, смерти от КБС за 10 лет наблюдения
Истинно положительные
Модель –
14 клинических
факторов,
чёрная линия –
с genotype score,
красная линия –
без genotype score
Ложно положительные
Kathiresan S et al. Polymorphisms Associated with Cholesterol and Risk of Cardiovascular Events.
N Eng J Med 2008;358:1240
athero.ru
Использование набора генотипов (genotype score),
ассоцированных с уровнями липидов,
не улучшало клиническое предсказание риска
по сравнению с тем,
которое обеспечивали обычные клинические факторы
The use of the genotype score did not improve the clinical risk prediction
Kathiresan S et al. Polymorphisms Associated with Cholesterol and Risk of Cardiovascular Events.
N Eng J Med 2008;358:1240
athero.ru
Рекомендации рабочей группы EGAPP* по профилированию
генома для оценки сердечнососудистого риска
с целью улучшения сердечнососудистого здоровья
(EGAPP) Working Group Recommendations : Genomic profiling to assess cardio-vascular risk
to improve cardiovascular health. Genetics in Medicine 2010; 12, (12 Dec): 839
…
Наиболее надёжные указания на ассоциацию ген-болезнь
относятся к 9р21 ОНП маркерам и заболеваниям сердца ….
…
[Но] остаётся неизвестным биологический механизм ассоциации
этого наиболее убедительного маркера (9р21)
с сердечнососудистыми заболеваниями.
*EGAPP - Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention - Оценка геномных
приложений (применения геномики) в практике и профилактике (предупреждении болезней)
http://www.egappreviews.org/default.htm.
athero.ru
Возможные механизмы
реализации влияния 9р21
В настоящее время механизм, благодаря которому locus 9p21
оказывает влияние на различные сосудистые фенотипы,
остаётся неясным.
Варианты, связанные с риском находятся в «пустынной» области
генома. Ближайшие гены - CDKN2A и CDKN2B. Это гены подавления
опухолей ингибиторами циклинзависимых киназ, которые играют роль
регуляторов прогрессирования клеточного цикла
и оказывают антипролиферативный эффект.
Currently, the exact mechanism by which the 9p21 locus exerts its influence on these various vascular
phenotypes remains unclear. Notably, the at-risk variants lie in a “desert” region of the genome...
These tumor suppressor genes are cyclin dependent kinase inhibitors with established regulatory roles in cellcycle progression and documented antiproliferative effects.
Damani SB, Topol EJ. Emerging Genomic Applications in Coronary Artery Disease. JACC Intv 2011;4:473.
CDKN2B (p15INK4b), CDKN2A (p16INK4a, p14ARF) … обильно
экспрессируются в атеросклеротических повреждениях (бляшках)
CDKN2B (p15INK4b), CDKN2A (p16INK4a, p14ARF), … are abundantly expressed in atherosclerotic lesions.
Holdt LM et al. Atherosclerosis 214 (2011) 264
athero.ru
Расположение ОНП (SNPs) из воспроизведённых ассоциаций
хромосомы 9p21 (Chr9p21) с сердечнососудистыми заболеваниями
Воспроизведённые
ассоциации Chr9p21
с сердечнососудистыми
заболеваниями
Некодирующая РНК
Протенкодирующие гены
athero.ru
Holdt LM, TeupserD. Recent Studies of the Human Chromosome 9p21 Locus… ATVB 2012;32:196.
Известные гены в области хромосомы 9р
Участок высокого риска КБС совпадает с ANRIL
– геном, кодирующим некодирующую РНК
ANRIL экспрессируется в атероматозных сосудах человека
(абдоминальная аневризма аорты, пробы, взятые при каротидной
эндартерэтомии) и в тканях с клеточным профилем
близким к таковому поражённой атеросклерозом коронарной артерии.
ANRIL экспрессируется в сосудистых эндотелиальных клетках,
происходящих из моноцитов макрофагах, и гладких мышцах
коронарных сосудов (все они вовлечены в атеросклеротический процесс)
Функция ANRIL мало изучена
Мишени его воздействия только предстоит установить
Broadbent HM for the PROCARDIS consortium. Human Molecular Genetics 2008; 17: 806
athero.ru
ANRIL (1)
ANRIL (antisense noncoding RNA in the INK4 locus)
длинная некодирующая РНК
«ANRIL в настоящее время рассматривается как первичный
кандидат на [объяснение] связи с атеросклерозом локуса Chr9p21.
ANRIL экспрессируется в тканях и типах клеток,
которые поражаются атеросклерозом».
В ряде исследований продемонстрирована
ассоциация экспрессии ANRIL c генотипом Chr9p21.
Исследователи признают, что данные
о механизме ассоциации ANRIL c атеросклерозом противоречивы
Holdt LM, Teupser D. Recent Studies of the Human Chromosome 9p21 Locus
Which Is Associated With Atherosclerosis in Human Populations. ATVB 2012; 32:196.
athero.ru
ANRIL (2)
… putative explanation underlying the association between ANRIL and miscellaneous unrelated
diseases has emerged from a study concerning the decline in the replicative function of the stem cell
with advancing age.
… mechanisms that suppress the development of cancer, such as senescence and apoptosis, which
rely on telomere shortening and the activities of p53 and p15/CDKN2B-p16/CDKN2A-p14/ARF-ANRIL
locus, may also induce an unwanted consequence: a decline in the replicative function of certain
stem cell types with advancing age.
… вовлечённость ANRIL в старение клеток … предоставило
привлекательную объединяющую гипотезу для объяснения
ассоциации ANRIL с различными факторами риска
подверженности к заболеваниям.
… the implication of ANRIL in cellular aging via the regulation of the
p15/CDKN2B-p16/CDKN2A-p14/ARF locus, has provided an attractive unifying
hypothesis to explain its association with various susceptibility risk factors.
Eric Pasmant E et al. ANRIL, a long, noncoding RNA, is an unexpected major hotspot in GWAS.
FASEB J. 2011; 25, 444. www.fasebj.org
athero.ru
Ассоциация генетического варианта 9р21 с КБС
и другие факторы риска – ARIC Study (1)
Данные о белых участниках проспективного популяционного исследования
Риск атеросклероза в коммунальных образованиях (Atherosclerosis Risk in
Communities – ARIC Study) – одной из наиболее крупных когорт длительного
наблюдения.
Существует ли ассоциация между 9p21 ОНП (SNP) (rs10757274)
и другими маркёрами риска в отношении возникновения КБС
(модифицируется ли ассоциация 9p21 SNP с КБС другими маркёрами риска)
Набор факторов риска включал новые биомаркеры,
взаимодействие которых с 9р21 ранее не изучалось.
Окончательная когорта (после исключений по различным причинам) - 9877.
Средний период наблюдения 17.4 года, 1653 события КБС
Folsom AR, et al., Effect of 9p21 genetic variation on coronary heart disease
is not modified by other risk markers. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study,
Atherosclerosis (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.08.007
athero.ru
Корригированные отношения рисков (ОР) и 95% ДИ (CI)
возникновения КБС в зависимости от генотипа 9p21,
стратифицированные по исходному риску
Folsom AR, et al., Atherosclerosis (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.08.007
athero.ru
Корригированные отношения рисков (ОР) и 95% ДИ (CI)
возникновения КБС в зависимости от генотипа 9p21,
стратифицированные по биомаркерам риска.
Влияние генетического варианта 9р21 на риск возникновения КБС
не модифицируется другими маркёрами риска
Folsom AR, et al., Atherosclerosis (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.08.007
athero.ru
Исследование ARIC
Влияние генетического варианта 9р21
на риск возникновения КБС
не модифицируется другими маркёрами риска
Эти обсервационные данные (данные, полученные в исследовании,
основанном на наблюдении группы людей) … не означают,
что эффекты 9p21 не будут модифицированы фармакологическими
вмешательствами или вмешательствами в образ жизни
These observational data showing no interactions do not mean that the
effects of 9p21 will not be modified by either pharmacologic or lifestyle interventions.
Folsom AR, et al., Effect of 9p21 genetic variation on coronary heart disease
is not modified by other risk markers.
The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study,
Atherosclerosis (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.08.007
athero.ru
Влияние вариантов хромосомы 9р21 на сердечнососудистые заболевания может быть модифицировано диетой:
свидетельства из исследований случай/контроль и проспективного
В глобальном исследовании INTERHEART
генотипированы четыре ОНП (SNPs) 9p21 у 8,114 человек.
Все 4 варианта были ассоциированы с ИМ
с отношением шансов от 1.18 до 1.20.
Выделены типы диет, в т.ч. «разумная» (prudent ) диета (сырые овощи,
фрукты, зелёные листовые овощи , орехи и молочные продукты)
Do R et al on behalf of the INTERHEART investigators. The Effect of Chromosome 9p21 Variants
on Cardiovascular Disease May Be Modified by Dietary Intake: Evidence from a Case/Control
and a Prospective Study. PLoS Medicine 2011 , .8, issue 10 : e1001106. www.plosmedicine.org
athero.ru
Разумная
диета
модифицирует
влияние
варианта
rs2383206
хромосомы
9р21
на ОИМ
в
исследовании
INTERHEART.
Все
Европейцы
Южные Азиаты
Китайцы
Латиноамериканцы
Do R et al on behalf
of the INTERHEART
investigators.
PLoS Medicine 2011 , 8,
issue 10 : e1001106.
www.plosmedicine.org
athero.ru
Разумная диета (prudent diet) модифицирует влияние
варианта rs4977574 хромосомы 9р21
на сердечнососудистые заболевания в исследовании FINRISK
Prudent diet is derived from a composite score of fruit, vegetable, and berry intake.
HRs and 95% confidence intervals are shown in blue.
«Разумность» диеты определена на основании суммы баллов,
отражающих потребление фруктов, овощей и ягод
Разумность
диеты
ОР
ДИ
Отношение рисков и 95%ДИ
Do R et al on behalf of the INTERHEART investigators. The Effect of Chromosome 9p21 Variants
on Cardiovascular Disease May Be Modified by Dietary Intake: Evidence from a Case/Control
and a Prospective Study. PLoS Medicine 2011 , .8, issue 10 : e1001106. www.plosmedicine.org
athero.ru
Are we ready to perform routine genetic testing?
Готовы ли мы к рутинному генетическому тестированию?
«Простой ответ – нет».
Основной аргумент: Пока мы не изменим лечение,
нет оснований для генетического скрининга
The simple answer is no. Some would argue, rightfully so, that until we alter management,
there is no reason for genetic screening.
Один из возможных уже сейчас подходов:
«человек с повышенным ХСЛНП, не имеющий других общепринятых
факторов риска, но с ≥1 генетическим фактором (таким, как 9р21)
может быть отнесён в группу более высокого риска,
что приведёт к более интенсивному лечению ХСЛНП».
… an individual with elevated LDLC, with no other conventional risk factors but having ≥1 genetic risk factors
such as 9p21, could be to categorize[d] … into a higher risk category, resulting in more intensive treatment of LDL-C.
Roberts R. and Stewart A.F.R. Genetics of CAD in the 21st century
Clin Cardiol. 35, 9, 536–540 (2012)
athero.ru
См. также [ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]
athero.ru