На правах рукописи Гладких Любовь Николаевна

На правах рукописи
Гладких Любовь Николаевна
КЛИНИЧЕСКОЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ ПРИ ДИСПЛАЗИИ
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Ставрополь – 2015
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ставропольский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Ягода Александр Валентинович
Официальные оппоненты:
Елисеева Людмила Николаевна, доктор медицинских наук, профессор,
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский
университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
заведующая кафедрой факультетской терапии
Чернышова Татьяна Евгеньевна, доктор медицинских наук, профессор,
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская
академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры врача общей практики и внутренних болезней с курсом
скорой медицинской помощи
Ведущая организация: государственно бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится «15» сентября 2015 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при Ставропольском государственном
медицинском университете (355017, Ставрополь, ул. Мира, 310).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольского государственного медицинского университета и на сайте www.stgmu.ru.
Автореферат разослан «–––––» ––––––––––––––––– 2015 г.
Учёный секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук,
профессор
Калмыкова Ангелина Станиславовна
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Понятие «дисплазия соединительной
ткани» включает структурно-функциональные нарушения соединительнотканного каркаса полигенно-мультифакториальной природы, объединённые на основе общности внешних и/или висцеральных признаков, которые не классифицируются в конкретные наследственные синдромы. В
связи с тем, что клинические проявления ДСТ, представленные, например, долихостеномелией, деформациями позвоночника и грудной клетки,
арахнодактилией, гипермобильностью суставов, плоскостопием, ПМК,
миопией, нефроптозом, во многом идентичны наследственным моногенным синдромам, выделяют следующие диспластические фенотипы: марфано- и элеросоподобный, марфаноидную внешность, доброкачественную
гипермобильность суставов, неклассифицируемый фенотип (Земцовский
Э. В. и соавт., 2013).
Значительная популяционная частота (9,8–48,0 %), высокая распространённость среди лиц молодого возраста, вероятность развития осложнений, преимущественно кардиоваскулярных, привлекают внимание клиницистов к проблеме ДСТ (Нечаева Г. И. и соавт., 2007; Рубанова Н. А. и
соавт., 2013). Вместе с тем данная патология остаётся недостаточно изученной, что отчасти обусловлено её клинической гетерогенностью и несовершенством критериев диагностики. Это диктует целесообразность внесения дополнений в стандарты обследования пациентов с ДСТ, а также
решения вопросов стратификации индивидуального риска диспластикозависимых осложнений и сопутствующих заболеваний.
Поскольку в основе системного дефекта соединительной ткани со
свойственными этому состоянию внешними и/или висцеральными аномалиями лежат нарушения синтеза и распада белков экстрацеллюлярного
матрикса, дисфункция клеточных регуляторов вполне ожидаема. В ряде
исследований подтверждена возможность участия в формировании скелетных и кардиальных дисплазий медиаторов межклеточных взаимодействий – цитокинов (Малев Э. Г. и соавт., 2013; Attias D. и соавт., 2009).
Роль в становлении диспластического фенотипа молекул адгезии, представленных селектинами, интегринами, иммуноглобулинами (ICAM-1,
РЕСАМ-1, VCAM-1) и способных контролировать морфогенез, эмбриональное развитие, формирование и деградацию внеклеточного матрикса,
дифференцировку стволовых клеток, эндотелиальную функцию, иммунный ответ, – практически не изучена. Между тем имеются данные об увеличении экспрессии субъединиц интегрина в межпозвоночных дисках с
грыжеобразованием (Xia М. и соавт., 2008). Доказано участие Е-селектина
и ICAM-1 в развитии возникающих на фоне бронхопульмональной дисплазии воспалительных заболеваний (Ramsay P. L. и соавт., 1998).
3
Современные исследования свидетельствуют о существовании тесной
взаимосвязи адгезивных молекул с сердечно-сосудистой патологией. Так,
доказано, что гиперэкспрессия VCAM-1 является предиктором постоперационной фибрилляции предсердий; высокие уровни ICAM-1, VCAM-1
и Р-селектина обычно предшествуют ретромбозу после стентирования у
больных ишемической болезнью сердца, а гиперпродукция Е-селектина
лежит в основе ремоделирования миокарда (Акимцева Е. А. и соавт, 2012;
Verdjeo H. и соавт., 2014).
Следует отметить, что знания о молекулярных механизмах патологии
в конечном счёте оказываются ключевыми в определении тактики ведения больных. В связи с этим изучение клинического и диагностического
значения молекул адгезии при ДСТ представляет несомненный теоретический и практический интерес, так как не только позволит конкретизировать механизмы развития соединительнотканных нарушений, установить их связь с клиническими проявлениями и особенностями эволюции
ДСТ, но и даст возможность обосновать предпосылки к формированию
ассоциированной патологии, а, возможно, и предложить новые критерии
дифференцированного диагностического подхода и формирования групп
диспансерного наблюдения.
Цель: установить клиническое значение молекул адгезии при дисплазии соединительной ткани для повышения возможностей диагностики и
оценки индивидуального риска диспластикозависимых осложнений.
Задачи исследования:
1. Определить содержание E-, L-, Р-селектинов, молекул адгезии 1
типа (межклеточной, сосудистой, тромбоцитарно-эндотелиальной) в
плазме крови у пациентов с дисплазией соединительной ткани.
2. Установить взаимосвязь дисбаланса адгезивных молекул с особенностями диспластического фенотипа.
3. Выявить наиболее значимые отклонения адгезивных молекул, определяющие ремоделирование миокарда и крупных сосудов, возникновение аритмий, дисрегуляцию артериального давления, присутствие у пациентов с соединительнотканной дисплазией хронических очагов инфекции.
4. Разработать алгоритм стратификации пациентов с дисплазией соединительной ткани для выделения групп риска дисбаланса адгезивных
молекул и ассоциированных с ним осложнений.
Научная новизна. Впервые представлены данные о плазменном содержании L-, E-, Р-селектинов, ICAM-1, PECAM-1, VCAM-1 у пациентов
с дисплазией соединительной ткани. Выявлено высокое содержание Еселектина, ICAM-1, VCAM-1 и низкий уровень PECAM-1, что характеризует механизмы дисрегуляции соединительнотканного гомеостаза и до-
4
полняет существующие представления о патофизиологических проявлениях ДСТ.
Впервые определены особенности дисбаланса адгезивных молекул в
зависимости от характера диспластического фенотипа и профиля кардиальных аномалий, а также от наличия ассоциированных с дисплазией соединительной ткани сосудистых проявлений – «гипертонии белого халата», артериальной гипотензии, от присутствия хронических очагов инфекции верхних дыхательных путей.
Впервые определены возможности индивидуального прогнозирования
прогрессирующего ремоделирования сердца, аритмических осложнений у
больных с дисплазией соединительной ткани с использованием пороговых значений Е-селектина, ICAM-1 и VCAM-1.
Впервые разработан и научно обоснован алгоритм стратификации пациентов с дисплазией соединительной ткани для ранней диагностики дисбаланса адгезивных молекул и формирования групп больных, подлежащих диспансерному наблюдению.
Практическая значимость работы. Разработан оригинальный алгоритм обследования пациентов с ДСТ, основанный на сочетании клинических признаков с содержанием молекул адгезии в плазме крови. Использование данного алгоритма позволяет на первом этапе осуществлять
предварительную (клиническую) оценку возможного дисбаланса адгезивных молекул, выделяя таким образом группы риска сердечно-сосудистых
осложнений для выработки индивидуальной стратегии диспансерного
наблюдения. С этих позиций классифицируемый диспластический синдром/фенотип может быть использован в качестве скринингстратификации высоких уровней Е-селектина и VCAM-1; гемодинамически значимый ПМК, множественные малые аномалии сердца, «гипертония белого халата», артериальная гипотензия – как показатели возможной
гиперпродукции ICAM-1; ПМК с диаметром аорты на уровне синусов
Вальсальвы ≥2,38 см, хронический тонзиллит – в качестве возможного
признака высокого уровня Е-селектина.
Доказана целесообразность (при наличии соответствующих клинических данных) последующего определения «пороговых» значений Еселектина для выделения больных с высокой вероятностью прогрессирования ремоделирования миокарда левого желудочка, увеличения диаметра
аорты на уровне синусов Вальсальвы, развития гемодинамически значимого аритмического синдрома. Доказана аналогичная необходимость определения уровня ICAM-1 для диагностики ремоделирования миокарда,
дисрегуляции АД и обоснованы показания к определению содержания
VCAM-1 в плазме крови для оценки повышенной чувствительности ритма
5
сердца к симпатическим влияниям, возможности возникновения желудочковой экстрасистолии.
Результаты исследований могут быть использованы для совершенствования диагностических и профилактических подходов к молодым пациентам с дисплазией соединительной ткани.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Увеличение при дисплазии соединительной ткани плазменных
концентраций E-селектина, ICAM-1, VCAM-1 и снижение уровня
PECAM-1. Сопряжённость классифицируемого диспластического синдрома/фенотипа (преимущественно синдрома пролапса митрального клапана) с максимальным содержанием Е-селектина и VCAM-1 в крови.
2. Связь высокого уровня Е-селектина в плазме крови больных ПМК с
увеличением среднего диаметра аорты на уровне синусов Вальсальвы.
Особенности концентрации растворимых молекул адгезии при различных
вариантах кардиальных аномалий. Значение повышенного уровня ICAM-1
в крови в диагностике ремоделирования миокарда, а высокого содержания
Е-селектина – в его прогрессировании у пациентов с дисплазией соединительной ткани.
3. Взаимосвязь повышенного уровня Е-селектина и VCAM-1 с риском
нарушений сердечного ритма, в том числе гемодинамически значимых
тахиаритмий, а высокого уровня ICAM-1 в случаях соединительнотканной дисплазии – с дисрегуляцией АД в виде «гипертонии белого халата» и
артериальной гипотензии.
4. Алгоритм обследования пациентов с дисплазией соединительной
ткани, включающий предварительную оценку уровня адгезивных молекул
на основании фенотипических и клинических признаков и последующую
стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений на основе количественного определения отдельных молекул в крови.
Личный вклад автора. Диссертантом лично составлен обзор литературы, охватывающий современные представления о нарушении клеточной
регуляции при дисплазии соединительной ткани. Автор самостоятельно
провела сбор и анализ жалоб обследуемых, анамнестических данных, выполнила фенотипическое обследование. Курировала больных в течение
всего времени наблюдения, участвовала в проведении лабораторных и
инструментальных исследований. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно. На основе
всего этого сделаны достоверные, обоснованные выводы и практические
рекомендации.
Практическое использование полученных результатов. Результаты
исследования внедрены в практику работы врачей ГБУЗ СК «Ставрополь-
6
ская краевая клиническая больница», «Городская клиническая поликлиника № 1» г. Ставрополя.
Теоретические положения и практические рекомендации используются при обучении студентов 5 и 6 курсов лечебного факультета, клинических ординаторов, аспирантов на кафедрах госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ (Медицинский вестник Северного Кавказа, 2014, 2015;
Вестник аритмологии, 2014; Анналы аритмологии, 2014). Материалы исследования доложены и обсуждены на I съезде терапевтов Республики
Дагестан (Махачкала, 2014), II съезде терапевтов Северо-Кавказского Федерального округа (Ставрополь, 2014), 11-й научно-практической конференции врачей Карачаево-Черкесской республики с международным участием «Инновационные технологии в медицине» (Черкесск, 2014), межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием на английском языке «Актуальные вопросы медицины»
(Ставрополь, 2015).
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней Ставропольского
государственного медицинского университета (Ставрополь, 2015).
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, глав,
включающих обзор литературы, клиническую характеристику больных и
методы исследования, результаты собственных наблюдений, из обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает
171 источник, из которых 86 отечественных и 85 иностранных. Работа
изложена на 135 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 29
таблицами и 34 рисунками, 4 клиническими примерами.
Диссертационное исследование выполнено на кафедре госпитальной
терапии Ставропольского государственного медицинского университета в
соответствии с планом научных исследований университета. Номер государственной регистрации 01201064384.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. Под наблюдением находились
102 пациента с ДСТ (мужчин – 79, женщин – 23, средний возраст 21,9±4,4
лет), проходивших обследование в ГБУЗ СК «Краевой клинический кардиологический диспансер» г. Ставрополя.
7
Пациенты, %
Критерии включения: наличие внешних и/или висцеральных признаков ДСТ; мужчины и женщины в возрасте от 18 до 35 лет; подписание
добровольного информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии исключения: моногенные наследственные синдромы (Марфана, Элерса-Данло и др.); другая сердечно-сосудистая патология (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, некоронарогенные
заболевания миокарда, пороки сердца и др.); диффузные болезни соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и
др.); острые и хронические в периоде обострения заболевания внутренних
органов; эндокринная патология; беременность и послеродовый период;
злокачественные новообразования; отказ от дальнейшего участия в исследовании на любом из его этапов.
Пациенты отрицали злоупотребление алкоголем, приём наркотических
веществ. Курение (1–2 сигарет/день в течение 3–4 лет) отметили 7,8 %
пациентов.
Бóльшая часть обследованных предъявляла многочисленные и разнообразные жалобы, преимущественно астеновегетативного характера: боль
в области сердца (50,9 %), головокружение при переходе из горизонтального в вертикальное положение тела (34,3 %) или в душном помещении
(4,9 %), чувство нехватки воздуха в душном помещении (22,5 %), учащённое сердцебиение (22,5 %), общая слабость, быстрая утомляемость
(13,7 %), обмороки в душном помещении или при взятии крови из вены
(4,9 %).
Системное вовлечение соединительной ткани определялось у 97,1 %
пациентов и в среднем составило 2 [1,0–3,0] балла.
30
25
20
15
10
5
0
27,5 %
27,5 %
18,6 %
7,8 %
8,8 %
1,9 %
1
2
3
4
5
6
1,9 %
7
2,9 %
8
Балл
Рис. 1. Распределение пациентов по степени системного вовлечения
соединительной ткани
Среди внешних диспластических признаков преобладали сколиотическая деформация грудного отдела позвоночника I-II степени (42,2 %),
продольное плоскостопие I-II степени (32,4 %), нарушения роста и скученность зубов (27,5 %), арахнодактилия (21,6 %), долихостеномелия
8
(20,6 %). Распространёнными малыми аномалиями развития были «ямка»
на подбородке (42,2 %), 3-й тип мочки уха (33,3 %), «крыловидные» лопатки (20,6 %).
Различные варианты сердечных аномалий диагностированы у всех обследуемых. Наиболее частыми были аномально расположенные хорды в
полости левого желудочка (93,1 %) и ПМК (89,2 %), реже диагностировались аневризма межпредсердной перегородки (16,7 %), открытое овальное
окно (14,7 %), двустворчатый аортальный клапан (3,9 %), пролапс трикуспидального клапана (0,9 %), удлинённый Евстахиев клапан (0,9 %).
Степень ПМК соответствовала I-й (от 3 до 9 мм) у 97,8 % пациентов и II-й
(от 6 до 9 мм) – у 2,2 %. Митральная регургитация I-й степени зарегистрирована у 45,1 % и II-й – у 54,9 % больных ПМК. Эхокардиографические
признаки миксоматозной дегенерации выявлены у 1,9 % пациентов. Степень аортальной регургитации в случаях двустворчатого аортального клапана не превышала вторую. Пролабирование трикуспидального клапана
соответствовало I степени с регургитацией I–II степени. Кардиальные
аномалии встречались как одиночные варианты (10,8 %) и сочетания по
2–4 (89,2 %).
В 7,8 % наблюдений ДСТ верифицирована «гипертония белого халата», в 15,7 % – артериальная гипотензия.
Нарушения сердечного ритма и проводимости зарегистрированы у
63,7 % пациентов, характеризовались значительным разнообразием и сочетанием. Согласно классификации Ю. В. Шубика (2001), аритмии, обнаружение которых не позволяет считать пациента здоровым (желудочковая
тахикардия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия
при длительности более 5 QRS), были выявлены в 12,3 % наблюдений;
нарушения ритма, не характерные для здоровых, регистрация которых
требует дообследования (паузы на фоне синусовой аритмии более 2 сек.,
атриовентрикулярная блокада, узловой ритм) – в 20 %; аритмии, наличие
которых не даёт основания для вынесения суждения «здоров или болен»
(экстрасистолия) – в 53,9 %; аритмии, связанные с нарушением вегетативного тонуса и которые могут наблюдаться у здоровых людей (синусовая
аритмия, миграция водителя ритма по предсердиям) – в 13,8 % случаев.
Отклонения от нормативных лимитов циркадного индекса (122–144 %)
зафиксированы в 21,6 % наблюдений, в том числе в виде его усиления – в
17,6 %.
У 13,7 % пациентов с ДСТ был отмечен хронический тонзиллит в стадии ремиссии.
Контрольную группу сформировали 10 здоровых людей (7 мужчин, 3
женщины, средний возраст 22,5±2,9 лет) без признаков ДСТ.
9
Наряду со стандартным клинико-лабораторным обследованием, проводили диагностику диспластических синдромов и фенотипов (Российские рекомендации, 2012), эходопплеркардиографию («Vivid-7», Израиль), регистрацию ЭКГ («Shiller AT-1», «Shiller AG», Швейцария), холтеровское мониторирование ЭКГ и АД («Кардиотехника-04», Россия), иммуноферментный анализ плазменных уровней E-, L- и P-селектинов,
ICAM-1, PECAM-1 и VCAM-1 («Bender MedSystems GmbH», Австрия). У
части больных (n=21) был осуществлён динамический анализ ЭхоКГ с
периодом наблюдения 3 года.
Для статистического анализа данных применяли пакеты программ
«Biostat 4.0» и «AtteStat 10.5.1». Выборки с нормальным распределением
представлены средней величиной (М) и стандартным отклонением (SD),
непараметрические количественные величины – медианой (Ме) и интерквартильным интервалом [25p–75p]. Качественные признаки описаны
абсолютными значениями (n) и процентными долями (%). Использовали
t-критерий Стьюдента или Манна-Уитни (U); критерии Ньюмена-Кейлса
или Крускала-Уоллиса, Данна; 2; коэффициент корреляции Спирмена
(rs); проводили ROC-анализ; определяли ОШ и 95 % ДИ. Достоверными
считали различия при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Статистический анализ показал, что в общей группе пациентов с ДСТ
плазменное содержание Е-селектина, ICAM-1 и VCAM-1 было значительно выше, а PECAM-1, наоборот, ниже, чем у здоровых людей (табл. 1).
Таблица 1
Концентрация молекул адгезии в плазме (нг/мл) у пациентов с
ДСТ и здоровых людей (Ме [Р25-Р75])
Показатель
E-селектин
L-селектин
P-селектин
ICAM-1
PECAM-1
VCAM-1
Пациенты с ДСТ (n=102)
42,3 [33,1–54,9]*
5000,0 [4460,0–5100,0]
110,4 [79,8–147,9]
655,0 [543,8–848,4]*
50,5 [40,2–64,6]*
925,0 [690,0–1189,6]*
Здоровые (n=10)
36,8 [25,7–37,9]
4560,0 [3495,0–5200,0]
110,5 [93,4–151,9]
572,9 [570,0–605,9]
56,7 [55,8–66,3]
535,0 [382,5–645,0]
* – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Манна-Уитни)
Выявленные отклонения в концентрациях циркулирующих молекул
адгезии предполагают их участие в патогенезе ДСТ. Кроме того, высокое
содержание E-селектина, ICAM-1 и VCAM-1 отражает процесс активации
эндотелия, а низкий уровень РЕСАМ-1, по-видимому, обусловлен генетически предопределёнными изменениями взаимосвязи «тромбоцит – сосудистая стенка» при доминировании гипоагрегационных сдвигов у значительного числа пациентов (Кадурина Т. И. и соавт., 2009). Высокие уров-
10
ни E-селектина, ICAM-1 и VCAM-1 могут также свидетельствовать о персистирующей активности провоспалительного потенциала (Tumer N. A. и
соавт., 2011).
Фенотипическое обследование позволило верифицировать наибольшую частоту синдрома ПМК (86,3 %). В единичных наблюдениях диагностированы доброкачественная гипермобильность суставов (1,9 %), неклассифицируемый фенотип (2,9 %) и повышенная диспластическая
стигматизация (8,8 %), в том числе висцеральная (3,9 %). Последняя, как
известно, не классифицируется в конкретный синдром или фенотип.
В зависимости от характера диспластического фенотипа пациенты с
ДСТ были разделены на 2 группы: 1-я (n=93) – c систематизированными в
конкретный синдром или фенотип признаками (синдром ПМК, доброкачественная гипермобильность суставов, неклассифицируемый фенотип) и
2-я (n=9) – с недиагностическими заключениями о нарушении соединительной ткани (повышенная диспластическая стигматизация). У больных
ДСТ с классифицируемыми синдромами и фенотипами выявлено увеличение концентрации Е-селектина (42,7 [33,0–55,5] нг/мл; р<0,05) и
VCAM-1 (925,0 [705,0–1204,0] нг/мл; р<0,05) по сравнению со здоровыми.
В то время как в случаях повышенной диспластической стигматизации
плазменное содержание изучаемых молекул существенно от нормы не
отличалось, за исключением тенденции к повышению уровня VCAM-1
(920,0 [655,0–1150,0] нг/мл; р>0,05).
Не было установлено корреляции между содержанием Е-, L-, Pселектинов, ICAM-1, PECAM-1, VCAM-1 и балльной оценкой степени
системного вовлечения соединительной ткани (rs соответственно +0,12,
+0,03, +0,09, –0,12, +0,14, +0,11; р>0,05). Зависимости содержания адгезивных молекул от наличия костно-мышечных дисплазий (воронкообразной деформации грудной клетки I степени, долихостеномелии, арахнодактилии, сколиотической деформации позвоночника I–II степени, протрузии вертлужной впадины, высокого «арковидного» нёба, нарушения
роста и скученности зубов, грыж, гипермобильности суставов, продольного плоскостопия I-II степени) также не определялось (р>0,05).
В связи с доминированием в нашем исследовании ПМК, сравнительное изучение показателей молекул адгезии было проведено с учётом выраженности митральной регургитации. Оказалось, что у пациентов с митральной регургитацией II степени (n=50) содержание Е-селектина (43,3
[36,1–54,9] нг/мл), ICAM-1 (695,5 [594,6–916,1] нг/мл) и VCAM-1 (910,0
[705,0–1413,8] нг/мл) было значительно выше, чем у здоровых (р<0,05). В
случаях регургитации I степени (n=41) контрольные величины превышал
лишь показатель VCAM-1 (985,0 [734,5–1194,5] нг/мл; р<0,05). Ранее уже
указывалось на наличие связи гиперсекреции ICAM-1 и VCAM-1 с гемо-
11
динамическими изменениями в большей степени, чем с воспалительной
активностью, в частности, у пациентов с хронической ревматической болезнью сердца (Saikia U. N. и соавт., 2012).
Характерно, что у больных с более выраженной митральной регургитацией снижения РЕСАМ-1 не наблюдалось (52,1 [43,6–62,1] нг/мл;
р>0,05), что, возможно, свидетельствует о начальном отклонении соотношения тромбоцит-сосудистая стенка в сторону гиперагрегации. РЕСАМ-1,
как известно, способен осуществлять трансмембранную передачу сигнала
межклеточного взаимодействия, приводящего в конечном счёте к тромбозу, а большинство случаев тромбоэмболических осложнений первичного
ПМК зафиксировано именно у больных со значительной митральной регургитацией (Сторожаков Г. И. и соавт., 2001).
Следует отметить, что в группе ПМК с увеличенным Е-селектином
(n=60) достоверно бóльшим оказался диаметр аорты на уровне синусов
Вальсальвы (рис. 2).
Диаметр аорты, см
2,6
U=1153,0; р=0,030
2,5
2,4
2,3
2,2
2,5
2,3
2,1
2
ПМК с гиперсекрецией
Е-селектина
ПМК без гиперсекреции
Е-селектина
Рис. 2. Диаметр аорты у пациентов с ПМК в зависимости от количества Е-селектина
Диагностическая значимость в отношении повышенного плазменного
уровня Е-селектина в случаях ПМК выявлена для диаметра аорты на
уровне синусов Вальсальвы ≥2,38 см (площадь под ROC-кривой 0,619; 95
% ДИ 0,501–0,738; чувствительность 61,7 %, специфичность 61,3 %).
Представленный факт находит объяснение в данных J. R. Matos-Souza и
соавт. (2010) о ПМК как независимом предикторе бóльшего размера аорты в популяции с неизменёнными в остальном показателями ЭхоКГ. По
всей видимости, высокий уровень Е-селектина при ПМК может быть рассмотрен в патогенетическом аспекте расширения восходящего отдела
аорты.
Нами установлена прямая зависимость между плазменным уровнем
ICAM-1 и количеством кардиальных аномалий (рис. 3 А), в том числе сопутствующих ПМК (рис. 3 Б).
12
rs =+0,30, р=0,004
ICAM-1, нг/мл
rs =+0,29, р=0,003
А
Б
Количество аномалий
Рис. 3. Корреляция количества кардиальных аномалий с уровнем
ICAM-1
Указанная взаимосвязь в определенной мере согласуется с существующими данными о более значительных изменениях экстрацеллюлярного матрикса сердца в случаях множественных кардиальных аномалий
(Одинец Ю. В. и соавт., 2005). В пользу представления о более значительных изменениях экстрацеллюлярного матрикса сердца при множественных кардиальных аномалиях свидетельствуют и данные о возможности
развития кардиомиопатии у этих больных (Земцовский Э. В. и соавт.,
2014).
Начальный этап ремоделирования миокарда у пациентов с ДСТ происходит в направлении относительного увеличения конечного диастолического размера левого желудочка (4,9±0,4 против 4,6±0,1 см в контроле;
р<0,05), скоростей трансмитрального (96,1±13,6 и 80,0±10,1 см/с; р<0,05)
и трансаортального (135,6±22,4 и 108,7±30,0 см/с; р<0,05) кровотоков,
кровотока на лёгочном клапане (102,8±13,2 и 90,0±14,7 см/с; р<0,05),
ударного индекса (40,3±6,5 и 34,9±7,8 мл/м2; р<0,05). В этом периоде нами установлена лишь слабая взаимосвязь между некоторыми показателями эхокардиографии и уровнями растворимых молекул адгезии.
Учитывая тот факт, что индекс массы миокарда левого желудочка является самостоятельным независимым предиктором риска сердечнососудистых осложнений, представляло интерес изучение вклада молекул
адгезии в гипертрофический процесс миокарда при ДСТ (табл. 2). Оказалось, что секреция ICAM-1 в случаях повышенного индекса массы миокарда левого желудочка была максимальной, в то время как показатели Еселектина и VCAM-1 характеризовались высокими значениями независимо от величины индекса.
Поскольку ICAM-1 экспрессируется на различных типах клеток – эндотелиальных, фибробластах, стимулированных Т-лимфоцитами тканевых макрофагах (Smith C. W., 2008), его гиперпродукция может быть одним из факторов увеличения массы миокарда левого желудочка при нор-
13
мальном АД, так как известно о существовании взаимодействия между
сигнальными путями ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и таких, например, межклеточных медиаторов как цитокины по механизму
положительной связи с возможностью потенцирования неблагоприятных
клеточных событий в рамках желудочкового ремоделирования. К таковым
относится в том числе стимуляция гипертрофии миоцитов (Беловол А. Н.
и соавт., 2013).
Таблица 2
Концентрация молекул адгезии в плазме (нг/мл) при ДСТ в зависимости от ИММЛЖ (Ме [Р25-Р75])
Все пациенты с ДСТ (n=102)
Здоровые
с повышенным
с нормальным
(n=10)
ИММЛЖ (n=21)
ИММЛЖ (n=81)
E-селектин
42,3 [33,3–45,0]*
42,3 [33,0–55,0]*
36,8 [25,7–37,9]
L-селектин
5000,0 [4580,0–5080,0] 5000,0 [4460,0–5200,0] 4560,0 [3495,0–5200,0]
P-селектин
92,3 [68,6–157,4]
112,7 [85,4–143,9]
110,5 [93,4–151,9]
ICAM-1
720,2 [620,6–1107,5]*
640,2 [558,2–778,9]
572,9 [570,0–605,9]
PECAM-1
50,8 [41,0–64,8]
50,2 [40,0–64,1]
56,7 [55,8–66,3]
VCAM-1
970,0 [685,0–1150,0]*
920,0 [705,0–1194,5]*
535,0 [382,5–645,0]
* – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерии Крускала-Уоллиса, Данна)
Показатель
Полагают, что в процессе прогрессирования ремоделирования сердца
при ДСТ также принимают участие множество белковых субстанций
(гормоны, рецепторы, внутриклеточные посредники) с генетически детерминированным в определенной степени уровнем активности (Земцовский Э. В., 2007).
У обследованных нами больных ДСТ с прогрессированием сердечного
ремоделирования (n=11) в виде увеличения диаметра аорты, размера левого предсердия, толщины задней стенки левого желудочка, межжелудочковой перегородки, степени митрального пролабирования и регургитации,
объёмных показателей исходно имела место гиперсекреция Е-селектина
(42,3 [37,6–53,3] нг/мл; р<0,05) и ICAM-1 (683,2 [597,9–841,8] нг/мл;
р<0,05).
Для определения порогового значения уровня Е-селектина и ICAM-1 в
оценке прогрессирования ремоделирования сердца проведён ROC-анализ.
Характеристика анализируемой площади под кривой (0,744; 95% ДИ
0,534–0,954) демонстрирует хорошую прогностическую значимость (чувствительность 72,7 %, специфичность 72,7 %) показателя Е-селектина с
точкой разделения значения ≥42,0 нг/мл (рис. 4 А). Плазменный уровень
ICAM-1 ≥957,4 нг/мл позволяет прогнозировать прогрессирование ремоделирования миокарда и аорты с чувствительностью лишь 27,3 % при
специфичности 100,0 % (площадь 0,628; 95 % ДИ 0,391–0,865) (рис. 4 Б).
14
Чувствительность, %
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
А 0
20
40
60
80
Б
100
0
20
40
60
80
100
1 – специфичность, %
Рис. 4. Характеристика ROC-кривой, полученной с использованием
значений Е-селектина (А) и ICAM-1 (Б), у пациентов с ДСТ с учётом прогрессирования ремоделирования сердца
Анализ отношения шансов выявил высокое прогностическое значение
показателя Е-селектина в определении риска прогрессирования ремоделирования сердца и крупных сосудов (ОШ 10,5; 95 % ДИ 1,4–81,1) и отсутствие такового у ICAM-1 (ОШ 8,6; 95 % ДИ 0,4–191,5).
Свойственное соединительнотканной дисплазии сердца нарушение
межклеточного взаимодействия связано не только с ремоделированием
сердца, но и с частотой аритмий. В нашем исследовании начальный этап
ремоделирования миокарда у молодых пациентов с ДСТ как будто бы не
оказывал влияния на аритмический синдром, хотя характеризовался более
низкой фракцией выброса левого желудочка в случаях гемодинамически
значимых тахиаритмий (желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия) (64,1±4,7 против 69,4±2,8 % в контроле; р<0,05).
Не установлено также зависимости аритмологического статуса от степени (лёгкой или умеренной) митральной регургитации. Так, частота
митральной регургитации I степени в группах ПМК с аритмией и без таковой составила соответственно 43,1 и 48,5 % (χ 2=0,1; р>0,05), а II степени
– 56,9 и 51,5 % (χ2=0,2; р>0,05).
Вместе с тем выявлено, что нарушения сердечного ритма и проводимости ассоциированы с повышением уровня Е-селектина (табл. 3).
Характерно, что максимальные значения Е-селектина наблюдались в
случаях пароксизмальных тахиаритмий (72,0 [41,0–88,8] нг/мл; р<0,05).
Гиперсекреция VCAM-1 ≥615 нг/мл была связана с риском возникновения
желудочковой экстрасистолии (ОШ 11,0, 95 % ДИ 1,1–113,7).
В этой связи заслуживают внимания данные об определяющем значении молекул адгезии в аритмогенезе, полученные преимущественно в
эксперименте (Li J. и соавт., 2006), и сведения о растворимых Е-селектине
15
и VCAM-1 как маркёрах эндотелиоза (Акимцева Е. А. и соавт., 2012) при
том, что роль эндотелиального повреждения в патогенезе некоторых видов аритмий считается доказанной (Verdjeo H. и соавт., 2014).
Таблица 3
Концентрация молекул адгезии в плазме (нг/мл) у пациентов с
ДСТ в зависимости от аритмического синдрома [Ме (Р25-Р75)]
Случаи ДСТ (n=102)
с аритмиями (n=65)
без аритмий (n=37)
44,0 [35,0–58,0]*
38,5 [29,5–44,5]
5000,0 [4460,0–5100,0] 5000,0 [4580,0–5200,0]
111,1 [85,7–142,5]
109,7 [78,8–157,4]
645,6 [541,2–924,2]
669,1 [558,2–732,3]
49,8 [40,0–65,4]
50,8 [40,9–62,7]
930,0 [710,0–1210,0]* 880,0 [665,0–1105,0]*
Показатель
E-селектин
L-селектин
P-селектин
ICAM-1
PECAM-1
VCAM-1
Здоровые (n=10)
36,8 [25,7–37,9]
4560,0 [3495,0–5200,0]
110,5 [93,4–151,9]
572,9 [570,0–605,9]
56,7 [55,8–66,3]
535,0 [382,5–645,0]
* – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерии Крускала-Уоллиса, Данна)
С высокими концентрациями Е-селектина и VCAM-1 сочетался увеличенный циркадный индекс, свидетельствующий о повышенной чувствительности ритма сердца к симпатическим влияниям (рис. 5).
нг/мл
нг/мл
60
*
1200
50
1000
40
800
30
600
20
400
10
200
0
Е-селектин
*
*
ДСТ с повышенным ЦИ
ДСТ с нормальным ЦИ
Здоровые
0
VCAM-1
Рис. 5. Концентрации Е-селектина и VCAM-1 у пациентов с ДСТ в зависимости от циркадного индекса.
* – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерии Крускала-Уоллиса, Данна)
Возможно, причастность Е-селектина и VCAM-1 к изменению чувствительности сердца к симпатическим влияниям представляет один из путей (механизмов) участия адгезивных молекул в аритмогенезе.
Взаимосвязи между показателями Е-, L-, P-селектинов, ICAM-1,
PECAM-1, VCAM-1, с одной стороны, и градацией желудочковой экстрасистолии (классификация B. Lown и M. Wolf в модификации M. Ryan и
соавт.) – с другой, у пациентов с ДСТ не наблюдалось (rs соответственно –
16
0,04, +0,04, +0,03, –0,03, –0,08, –0,08; р>0,05). Вместе с тем не исключено,
что повышенные концентрации указанных молекул в случаях отсутствия
прогностически значимых аритмий могут реализовать возникновение последних в дальнейшем. При наличии состояний, ассоциированных с риском развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти, даже единичные экстрасистолы могут быть предиктором возникновения клинически значимых нарушений ритма (Макаров Л. М., 2008). К одному из таких
состояний, как известно, относится ДСТ (Григорян Я. С., 2011; Anders S. и
соавт., 2007).
Данные о высоком уровне ICAM-1 у больных ДСТ с «гипертонией белого халата» (885,8 [702,4–1095,0] нг/мл; р<0,05) и артериальной гипотензией (866,7 [628,2–977,7] нг/мл; р<0,05) являются основой для активного
систематического контроля уровня артериального давления (офисного,
внеофисного, суточного), поскольку известна роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании стабильной артериальной
гипертензии.
Полученные результаты об увеличенной секреции Е-селектина (52,8
[44,6–60,6] нг/мл; р<0,05) у больных ДСТ в период ремиссии хронической
инфекции свидетельствуют об отсутствии снижения провоспалительного
потенциала. В литературе имеются сообщения о выраженном влиянии
хронических очагов инфекции на развитие дисфункции эндотелия сосудистой стенки у молодых пациентов с нейроциркуляторной астенией
(Булгаков М. С. и соавт., 2014). Становится очевидным, что у пациентов с
ДСТ, имеющих очаги хронической инфекции, при формировании эндотелиальной дисфункции маркёром которой может быть увеличенный уровень Е-селектина, необходимо осуществлять тщательную санацию очагов.
Суммируя полученные данные, мы предложили алгоритм ранней диагностики дисбаланса адгезивных молекул у молодых пациентов с ДСТ,
состоящий из двух этапов: скрининг-стратификации и иммуноферментного анализа.
Первый этап – скрининг-стратификация пациентов в отношении дисбаланса адгезивных молекул на основе фенотипического и клинического
обследования. Как уже было отмечено, повышенные уровни Е-селектина
и VCAM-1 определялись в случаях классифицируемых синдромов/фенотипов, что позволяет выделять данную категорию пациентов в
группу риска дисбаланса адгезивных молекул. Высокий уровень Еселектина, кроме того, характеризовали ПМК с диаметром аорты на уровне синусов Вальсальвы ≥ 2,38 см, присутствие хронического очага инфекции. Гиперсекреция ICAM-1 ассоциирована с множественностью кардиальных аномалий, митральной регургитацией II степени при ПМК, наличием «гипертонии белого халата» или с артериальной гипотензией.
17
Второй этап предполагает формирование групп риска неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений в зависимости от критериальных
значений адгезивных молекул (табл. 4).
Таблица 4
Диагностическая информативность плазменных уровней молекул
адгезии в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ДСТ
Уровень,
Сердечно-сосудистое осложнение
ОШ
нг/мл
Е-селектин ≥42,0
прогрессирование ремоделирования
10,5
сердца и крупных сосудов
повышенная чувствительность ритма
6,1
сердца к симпатическим влияниям (увеличенный циркадный индекс)
≥44,7
нарушения сердечного ритма и прово2,8
димости
≥60,5
гемодинамически значимые аритмии
8,8
(желудочковая тахикардия, фибрилляция
предсердий, суправентрикулярная тахикардия)
ICAM-1
≥682,1 увеличение индекса массы миокарда
5,2
левого желудочка
VCAM-1
≥615,0
желудочковая экстрасистолия
11,0
≥900,0
повышенная чувствительность ритма
5,0
сердца к симпатическим влияниям (увеличенный циркадный индекс)
Молекула
95 % ДИ
1,4–81,1
1,6–22,8
1,2–6,9
1,8–43,9
1,7–15,5
1,1–113,7
1,3–18,6
Установлены количественные значения Е-селектина, имеющие диагностическое значение в отношении прогрессирования ремоделирования
сердца и крупных сосудов, повышенной чувствительности ритма сердца к
симпатическим влияниям, нарушений сердечного ритма и проводимости,
в том числе гемодинамически значимых аритмий. Определены уровни
ICAM-1, способствующие увеличению массы миокарда левого желудочка
как признака сердечного ремоделирования. Обоснованы критериальные
значения VCAM-1, характеризующиеся присутствием желудочковой экстрасистолии, повышением чувствительности ритма сердца к симпатическим влияниям.
Таким образом, проведённый в настоящем исследовании анализ циркулирующих молекул адгезии позволил не только выявить нарушения в
регуляции соединительнотканного гомеостаза, но и определить наличие
закономерностей в динамике изучаемых молекул в зависимости от клинических проявлений дисплазии соединительной ткани. Такой подход к решению проблемы позволит, с одной стороны, на основе фенотипического
и клинического обследования стратифицировать пациентов по уровню
секреции таких молекул адгезии, как Е-селектин, ICAM-1 и VCAM-1, а, с
18
другой, обусловливает необходимость определения их пороговых уровней, имеющих значение в развитии неблагоприятных сердечнососудистых событий. Последнее позволяет разработать новые критерии
дифференцированного диагностического подхода и формирования групп,
подлежащих диспансерному наблюдению.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с дисплазией соединительной ткани определяется повышение плазменных уровней Е-селектина, молекул межклеточной и сосудистой адгезии 1 типа и снижение содержания тромбоцитарноэндотелиальной адгезивной молекулы 1 типа. Максимальный уровень Еселектина и сосудистой молекулы адгезии установлен при классифицируемых синдромах и фенотипах (преимущественно синдроме пролапса
митрального клапана с системным вовлечением соединительной ткани в 2
и более баллов).
2. Высокое содержание Е-селектина у больных с пролапсом митрального клапана ассоциировано с увеличением среднего диаметра аорты на
уровне синусов Вальсальвы. Определены особенности растворимых молекул адгезии с учётом вариантов кардиальных аномалий и их количества
(множественности), а также присутствия у больных с дисплазией соединительной ткани хронического очага инфекции. Степень системного вовлечения соединительной ткани, наличие костно-мышечных дисплазий не
были сопряжены с плазменной концентрацией адгезивных молекул.
3. Вероятность выявления увеличенной массы миокарда левого желудочка как одного из начальных признаков ремоделирования у больных
соединительнотканной дисплазией возрастает с увеличением плазменного
уровня молекулы межклеточной адгезии. Отрицательная динамика ряда
эхокардиографических показателей ремоделирования в течение трёх лет
наблюдения определена у пациентов с исходно высоким уровнем Еселектина.
4. Повышенная чувствительность ритма сердца к симпатическим
влияниям (увеличенный циркадный индекс) наблюдалась при наличии
высоких уровней Е-селектина и сосудистой молекулы адгезии 1 типа. Установлены их критериальные значения для выявления риска сердечных
аритмий, включая гемодинамически значимые тахиаритмии. Не выявлено
взаимосвязи плазменных уровней адгезивных молекул с градацией желудочковой экстрасистолии.
5. Высокий уровень молекулы межклеточной адгезии 1 типа ассоциирован у больных дисплазией соединительной ткани с дисрегуляцией артериального давления в виде «гипертонии белого халата» и артериальной
гипотензии.
19
6. Клинико-фенотипический анализ позволяет оценить возможность
изменения адгезивных молекул, а их количественное определение – стратифицировать больных с дисплазией соединительной ткани в группы риска неблагоприятных сердечно-сосудистый проявлений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для оценки индивидуального риска ассоциированных с дисплазией
соединительной ткани осложнений использовать следующий алгоритм.
I этап – скрининг-стратификация дисбаланса адгезивных молекул:
 классифицируемый диспластический синдром/фенотип → высокий
уровень Е-селектина и сосудистой молекулы адгезии 1 типа;
 пролапс митрального клапана с диаметром аорты на уровне синусов
Вальсальвы ≥ 2,38 см, хронический тонзиллит → высокий уровень Еселектина;
 гемодинамически значимый пролапс митрального клапана, множественные малые аномалии сердца, «гипертония белого халата», артериальная гипотензия → высокий уровень молекулы межклеточной адгезии 1
типа.
II этап – иммуноферментный анализ молекул адгезии:
Е-селектина, молекул межклеточной и сосудистой адгезии 1 типа.
III этап – формирование групп, подлежащих диспансерному наблюдению:
1) Повышенный уровень Е-селектина → риск ремоделирования миокарда, увеличения диаметра аорты, появления аритмий, присутствия хронических очагов инфекции.
2) Повышенное содержание молекулы межклеточной адгезии 1 типа
→ риск увеличенной массы миокарда левого желудочка, дисрегуляции
артериального давления.
3) Высокий уровень сосудистой молекулы адгезии 1 типа → риск нарушений сердечного ритма.
СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Гладких Л. Н. Экспрессия селектинов у пациентов с диспластическими синдромами и фенотипами // Медицинский вестник Северного
Кавказа. 2013. № 4. С. 80–81.
2. Ягода А. В., Гладких Л. Н., Гладких Н. Н. Роль селектинов и молекул адгезии в развитии желудочковых аритмий у пациентов с дисплазией
соединительной ткани // Вестник аритмологии. 2014. № 78. С. 36–41.
3. Ягода А. В., Гладких Л. Н., Гладких Н. Н. Взаимосвязь нарушений
сердечного ритма с ремоделированием миокарда и экспрессией молекул
20
адгезии при пролапсе митрального клапана // Анналы аритмологии. 2014.
№ 3. С. 152–160.
4. Ягода А. В., Гладких Л. Н., Гладких Н. Н. Молекулы адгезии: вклад
в формирование диспластического фенотипа // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2015. № 1. С. 55–60.
5. Гладких Л. Н. Роль молекул адгезии в стратификации клинических
вариантов первичного пролапса митрального клапана : сб. тезисов II съезда терапевтов Северо-Кавказского федерального округа (Ставрополь, 11–
12 сентября 2014 г.) / Ставрополь, 2014. С. 54.
6. Гладких Л. Н., Ягода А. В., Гладких Н. Н. Адгезивная функция эндотелия у пациентов с диспластическими фенотипами : сб. тезисов II
съезда терапевтов Северо-Кавказского федерального округа (Ставрополь,
11–12 сентября 2014 г.) / Ставрополь, 2014. С. 54–55.
7. Ягода А. В., Гладких Л. Н., Гладких Н. Н. Растворимые селектины
и молекулы клеточной адгезии при различных вариантах малых аномалий
сердца / Инновации и прогресс в кардиологии : материалы Российского
национального конгресса кардиологов (Казань, 24–26 сентября 2014 г.) /
Казань, 2014. С. 533.
8. Ягода А. В., Гладких Л. Н., Гладких Н. Н. Митральная регургитация и адгезивная функция эндотелия у пациентов с первичным пролапсом
митрального клапана / Инновационные технологии в терапии: от клинических исследований к практике : материалы межрегиональной конференции терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 23–24 октября 2014 г.) /
Ростов-на-Дону, 2014. С. 170–175.
9. Ягода А. В., Гладких Л. Н., Гладких Н. Н. Сердечно-сосудистое сопряжение и циркулирующие молекулы адгезии у пациентов с первичным
пролапсом митрального клапана / Материалы IV научно-образовательной
конференции кардиологов и терапевтов Кавказа (Владикавказ, 28–29 октября 2014 г.) / Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2014. № 3 (прил. 1). С. 58–59.
10. Ягода А. В., Гладких Л. Н., Гладких Н. Н. Плазменный уровень
растворимых молекул адгезии у пациентов с диспластическими фенотипами и дисрегуляцией артериального давления / IX Национальный конгресс терапевтов (Москва, 12–14 ноября 2014 г.) / М., 2014. С. 213–214.
11. Гладких Л. Н. Растворимые молекулы адгезии и клинический полиморфизм врожденных нарушений (дисплазий) соединительной ткани //
Вестник молодого ученого. 2014. № 1–2. С. 18–22.
12. Гладких Л. Н., Гладких Н. Н., Ягода А. В. Молекулы адгезии как
предикторы желудочковых нарушений ритма при синдроме пролапса
митрального клапана / Противоречия современной кардиологии: спорные
21
и нерешенные вопросы : материалы III Всероссийской конференции (Самара, 7–8 ноября 2014 г.) / Самара, 2014. С. 102–103.
13. Gladkikh L. N. Increased circadian index as a marker of endothelial dysfunction in patients with inherent connective tissue dysplasia / Topical issues of
medicine : abstracts of the inter-university scientific conference for students
and young researchers with international participation in English / Stavropol:
StGMU, 2015. С. 29–31.
14. Гладких Л. Н. Молекулы адгезии и адаптационный потенциал кардиоваскулярной системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани
// Вестник молодого ученого. 2015. № 2. С. 3–7.
АД
ДИ
ДСТ
ИММЛЖ
ОШ
ПМК
ЦИ
ЭКГ
ЭхоКГ
ICAM-1
РЕСАМ-1
VCAM-1
СОКРАЩЕНИЯ
– артериальное давление
– доверительный интервал
– дисплазия соединительной ткани
– индекс массы миокарда левого желудочка
– отношение шансов
– пролапс митрального клапана
– циркадный индекс
– электрокардиограмма
– эхокардиограмма
– молекула межклеточной адгезии 1 типа
– тромбоцитарно-эндотелиальная адгезивная молекула 1 типа
– сосудистая молекула адгезии 1 типа
22