Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Иркутский государственный медицинский университет

Государственное образовательное учреждение
Высшего профессионального образования
Иркутский государственный медицинский университет
Министерства здравоохранения и социального развития
Охремчук Л.В.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ,
ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Учебное пособие
Иркутск, 2008 г.
Печатается по решению ЦКМС Иркутского государственного медицинского университета
(протокол N 9 от
25.03 2008 года)
Учебное пособие» клиническая фармакология лекарственных препаратов, применяемых
при артериальной гипертензии, подготовлено ассистентом кафедры эндокринологии и
клинической фармакологии ИГМУ к.м.н. Охремчук Л.В.
В настоящем пособии рассматриваются вопросы этиологии, основные концепции
патогенеза, симптомы, осложнения артериальной гипертензии. В разделах освещены вопросы
клинической
фармакологии:
диуретиков,
бета-адреноблокаторов,
ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина 2,
антагонистов кальция, гипотензивных средств центрального действия. Представлены
классификации препаратов, фармакокинетические, фармакодинамические характеристики,
особенности их применения, возможные нежелательные реакции, взаимодействия.
Данное пособие предназначено для студентов старших курсов фармацевтического
факультета для аудиторной работы.
Рецензенты:
Геллер Л.Н. - заведующий кафедрой управления и экономики фармации ИГМУ,
к.ф.н., доцент.
Орлова Г.М. – заведующая кафедрой госпитальной терапии ИГМУ, д.м.н.
2
Содержание
стр.
Список сокращений…………………………………………………………………………….................5
Студент должен уметь…………………………………………………………………………………….6
Студент должен знать……………………………………………………………………………………..6
Вопросы для самоконтроля по теме занятия………………………………………………….................7
Предисловие…………………………………………………………………………………….................7
Определение артериальной гипертензии………………………………………………………………..7
Механизмы регуляции АД……………………………………………………………………..................8
Этиология и патогенез первичной (эссенциальной, идиопатической) АГ…………………................8
Классификация вторичных, симптоматических АГ………………………………………….................9
Классификация уровня АД……………………………………………………………………………...10
Симптомокомплекс при АГ……………………………………………………………………………..10
Органы мишени при АГ…………………………………………………………………………………10
Течение и тяжесть заболевания…………………………………………………………………………10
Методы обследования и диагностика…………………………………………………………………..11
Цели лечения АГ…………………………………………………………………………………………11
Нкмедикаментозная терапия АГ………………………………………………………………………..12
Медикаментозная терапия АГ…………………………………………………………………………..12
Рекомендации по выбору лекарственных препаратов при лечении АГ……………………………...13
Клиническая фармакология диуретиков……………………………………………………………….13
Петлевые (мощные ) диуретики………………………………………………………………………...15
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики…………………………………………………………….16
Ингибиторы карбоангидразы…………………………………………………………………………...18
Калийсберегающие диуретики…………………………………………………………………………20
Антагонисты альдостероновых рецепторов…………………………………………………………..20
Бета-адреноблокаторы………………………………………………………………………………….22
3
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента………………………………………………...28
Блокаторы рецепторов ангиотензина – 2……………………………………………………………...32
Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов)……………………………………………34
Альфа-адреноблокаторы……………………………………………………………………………….39
Клиническая фармакология гипотензивных средств центрального действия……………………..41
Агонисты центральных альфа-2 рецепторов…………………………………………………………41
Агонисты имидазолиновых рецепторов………………………………………………………………43
Комбинированные препараты…………………………………………………………………………45
Устаревшие препараты…………………………………………………………………………………45
Тестовый контроль………………………………………………………………………………………46
Литература……………………………………………………………………………………………….51
4
Список сокращений





























АГ
АД
АДГ
АПФ
АТ
БАБ
ВСА
ГБ
ГК
ГКС
ИБС
ИМ
ЛС
МОК
НЛР
ОПН
ОЦК
ПС
РААС
СН
ССЗ
УО
ФР
ХС
ХСН
ХПН
ЧСС
ЭКГ
ЭхоКГ
артериальная гипертензия
артериальное давление
антидиуретический гормон
ангиотензинпревращающий фермент
ангиотензиновые рецепторы
бета-адреноблокаторы
внутренняя симпатомиметическая активность
гипертоническая болезнь
гипертонический криз
глюкокортекостероиды
ишемическая болезнь сердца
инфаркт миокарда
лекарственные средства
минутный объем крови
нежелательные лекарственные реакции
острая почечная недостаточность
объем циркулирующей крови
периферическое сопротивление
ренин-ангиотензин-альдостероновая система
сердечная недостаточность
сердечно-сосудистые заболевания
ударный объем
фактор риска
холестерин
хроническая сердечная недостаточность
хроническая почечная недостаточность
частота сердечных сокращений
электрокардиография
эхокардиография
5
Тема: клиническая фармакология лекарственных препаратов, применяемых при артериальной
гипертензии.
Цель занятия: познакомить студентов фармацевтического факультета с клиническими
симптомами и
синдромами артериальной гипертензии (АГ), осложнениями, основными
концепциями патогенеза. Изучить клиническую фармакологию: диуретиков, бетаадреноблокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторов
рецепторов ангиотензина 2, антагонистов кальция, гипотензивных средств центрального действия
особенности их применения.
Студент должен уметь:





Определять группы лекарственных препаратов, применяемых при гипертонической болезни
(ГБ).
Осуществлять выбор наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств,
применяемых при лечении ГБ.
Определять оптимальный режим дозирования, выбирать лекарственную форму препарата,
дозу, кратность и длительность введения лекарственных (ЛС), применяемых при лечении ГБ.
Разъяснять больным способ и время приема ЛС, при лечении ГБ.
Информировать врачей о фармакодинамике, фармакокинетики новых ЛС применяемых при
лечении ГБ, поступающих в аптечную сеть, предлагать рациональную замену при отсутствии
препаратов.
Студент должен знать:










Основные симптомы и синдромы ГБ.
Этиологию, патогенез, осложнения и лечение ГБ.
Классификацию лекарственных средств, применяемых при ГБ.
Клиническую фармакологию ингибиторов АПФ: классификацию, фармакокинетику,
фармакодинамику, препараты, особенности применения, побочные эффекты.
Фармакодинамические различия между ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов
ангиотензина 2.
Клиническую фармакологию бета-адреноблокаторов. Характеристику неселективных,
кардиоселективных и препаратов с комбинированным механизмом действия. Выбор
лекарственных средств у больных с АГ и с различными синдромами. Критерии эффективности
безопасности, нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и противопоказания бетаадреноблокаторов.
Клиническую фармакологию диуретиков: тиазидных и тиазидноподобных, петлевых,
калийсберегающих, ингибиторов карбоангидразы, осмотических. Применение диуретиков в
фармакотерапии АГ.
Основные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики указанных выше ЛС
с учетом возраста, пола и сопутствующих заболеваний.
Основные побочные эффекты при назначении выше указанных препаратов.
Особенности дозирования ЛС, применяемых при ГБ в зависимости от возраста и характера
заболевания.
6
Вопросы для самоконтроля по теме занятия.









Определение понятия АГ.
Классификация уровня артериального давления (АД).
Основные этиологические факторы АГ.
Механизмы регуляции АД.
Основные концепции патогенеза АГ.
Классификация препаратов для лечения АГ.
Клиническая фармакология диуретиков: классификация, основные фармакодинамические,
фармакокинетические характеристики, показания, критерии эффективности и безопасности,
противопоказания к назначению, НЛР, взаимодействия.
Клиническая
фармакология
бета-адроноблокаторов:
классификация,
основные
фармакодинамические,
фармакокинетические
характеристики, показания,
критерии
эффективности и безопасности, противопоказания к назначению, НЛР, взаимодействия.
Клиническая
фармакология
ингибиторов
АПФ:
классификация,
основные
фармакодинамические,
фармакокинетические
характеристики, показания,
критерии
эффективности и безопасности, противопоказания к назначению, НЛР, взаимодействия.
Предисловие
По определению экспертов ВНОК (Всероссийского научного общества кардиологов), «АГ
является величайшей в истории человечества неинфекционной пандемией», так как она
определяет структуру сердечнососудистой заболеваемости, а значит — и смертности населения. В
течение последних 20 лет нарастает смертность от основных осложнений АГ - ишемической
болезни сердца (ИБС) и мозгового инсульта. По данным ВОЗ (2004), Россия по смертности от этих
причин занимает одно из первых мест в мире. Распространенность АГ в России (по данным Р. Г.
Оганова, С. А. Шальнова, 2000) составляет 39,2 % среди мужчин и 41,1 % среди женщин, а у лиц
старше 60 лет частота ее превышает 50 % . Женщины лучше мужчин информированы о наличии у
них заболевания (58,9 против 37,1 %), чаще лечатся (46,7 против 21,6 %), в том числе эффективно
(17,5 против 5,7 %).
Приведенные данные свидетельствуют не только о высокой распространенности АГ в российской
популяции, но и о плохой осведомленности больных о наличии у них заболевания и низком
уровне лечебных мероприятий, обеспечивающих профилактику сердечнососудистых осложнений.
А между тем на всех этапах своего развития, независимо от возраста и пола пациентов, АГ
выступает мощным, но потенциально устранимым фактором риска (ФР) сердечнососудистых
осложнений. Именно в связи с этим АГ — наиболее интенсивно изучаемая проблема не только в
кардиологии, но и во всей внутренней медицине.
Определение. Артериальная гипертензия — синдром, при котором систолическое
артериальное давление (АД) составляет 140 мм рт. ст. и более и/или диастолическое АД - 90 мм
рт. ст. и более у лиц, которые не получали гипотензивную терапию.
Чаще всего единой этиологической причины повышения АД выявить не удается – это так
называемая эссенциальная (первичная или идиопатическая) АГ. В 90—95 % случаев АГ является
проявлением гипертонической болезни. Гипертоническая болезнь — хроническое заболевание.
Если причины повышения АД известны, говорят о вторичной АГ.
Все случаи АГ связаны с нарушениями в механизмах регуляции АД.
7
Механизм регуляции артериального давления
Физиологический уровень АД поддерживается двумя взаимосвязанными параметрами –
минутным объемом крови (МОК) и периферическим сопротивлением (ПС). МО обусловлен
частотой сердечных сокращений (ЧСС) и величиной ударного объема (УО). ПС определяется
несколькими параметрами. Самый главный из них суммарное поперечное сечение мелких артерий
и артериол. Оно зависит от тонуса сосудов и регулируется многими факторами: нервной системой
(симпатической и парасимпатической) и их медиаторами – (норадреналином, адреналином,
ацетилхолином), гормонами (адреналином, альдостероном, вазопрессином), почечными
факторами (ренином-ангиотензином), местными тканевыми факторами (гистамином,
серотонином, кининами). В поддержании ПС играют роль вязкость крови и эластичность
крупных сосудов.
Механизмы регуляции АД включают две системы контроля. Система краткосрочного
(оперативного) контроля по своей природе – это первично нервная функция. Она включается
быстро, через 20 с – 20 мин, но быстро истощается. Сдвиги АД как в сторону повышения, так и
понижения опосредуются баро- и хеморецепторами, расположенными в крупных сосудах и в
самом сердце. Афферентная информация направляется в центры регуляции сосудистого тонуса и
сердечной деятельности (продолговатый мозг). Эфферентная информация адресуется сосудам,
сердцу и почкам. Если АД повышается, то сосуды расширяются, ЧСС и УО уменьшаются, а почка
снижает выброс ренина. В итоге уменьшается МО, ПС, а АД приходит к исходному. При
снижении АД тонус сосудов, ЧСС, УО и выработка ренина увеличиваются и в конечном итоге МО
и ПС тоже повышаются.
Система долгосрочного контроля включается через 3-4 ч и действует непрерывно долго. По
своей природе это чисто гуморальный механизм. Суть его состоит в том, что изменение АД в
почечных сосудах прямо опосредуется почкой, изменяя ее функцию по выделению натрия и воды.
Механизм давление-диурез реализуется через систему ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС).
Снижение АД в почечной артерии приводит к снижению почечного кровотока, в ответ на эти
изменения в юкстагломерулярном аппарате почки секретируется ренин, действует на
ангиотензиноген (образуется в печени), в результате чего образуется ангиотензин 1, который
превращается в ангиотензин 2 при участии АПФ. Ангиотензин 2 является мощным
вазоконстриктором, стимулирующим высвобождение альдостерона из коркового вещества
надпочечников, который в свою очередь действует на дистальные канальца почек, собирательные
трубки и вызывает задержку натрия, хлора и воды, диурез уменьшается. Объем циркулирующей
жидкости увеличивается, давление повышается. И наоборот, чем выше давление, тем меньше
ренина вырабатывается в почках и в конечном итоге – снижается уровень ангиотензина 2 и
альдостерона. В этих условиях значительно увеличивается выделение натрия, хлора и воды
(диурез увеличивается), объем циркулирующей жидкости уменьшается, МО снижается. При
меньшей концентрации ангиотензина 2 снижается и ПС. Все это ведет к нормализации АД.
Этиология и патогенез первичной (эссенциальной, идиопатической) АГ
Причины этой формы АГ до конца неизвестны. Предполагается, что развитию заболевания
способствует ряд факторов. К наиболее существенным из них относят:
 генетическую предрасположенность – АГ у родственников
 избыточную массу тела
 избыточное потребление поваренной соли
 другие особенности питания (недостаточное употребление калия, магния, кальция)
 курение
 злоупотребление алкоголем
 низкую физическую активность
 стрессы
 возраст
8
В патогенезе АГ ведущая роль отводится двум основным прессорным системам организма –
симпатической нервной системе и РААС. В результате длительного психоэмоционального
перенапряжения увеличивается продукция и выброс катехоламинов (адреналина, норадреналина),
что приводит к учащению сердечных сокращений, усилению сократимости миокарда и
повышению тонуса артериальных сосудов.
Основным эффекторным гормоном РААС является ангиотензин 2, действие его на клетки
опосредуется через специфические рецепторы: ангиотензин 1 (АТ1) и ангиотензин 2 (АТ2).
Последствия воздействия ангиотензина 2 на АТ1- и АТ2 – рецепторы










АТ1 - рецепторы
Задержка натрия и воды
Вазоконстрикция
Угнетение блуждающего нерва
Высвобождение катехоламинов и
альдостерона
Повышение
активности
симпатической нервной системы
Гипертрофия кардиомиоцитов
Пролиферация
гладкомышечных
клеток в сосудистой стенке
Пролиферация мезангиальных клеток
в почечных клубочках
Угнетение функции эндотелия
Транспорт липопротеидов низкой
плотности в интиму (ЛПНП)



АТ2 - рецепторы
Снижение реабсорбции натрия и воды
Вазодилатация
Торможение
пролиферации
эндотелиальных,
гладкомышечных
клеток.
Классификация вторичных, симптоматических АГ
1. Почечные (нефрогенные):
 паренхиматозные (хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, поликистоз,
амилоидоз почек, нефрокарцинома, диабетическая нефропатия, дистопия почек, АГ при
хроническом гемодиализе, после трансплантациипочек);
 реноваскулярные (стеноз почечной артерии, сдавление почечных артерий, аневризмы
почечных артерий,патологическая подвижность почек).
2.Эндокринные:
 надпочечниковые (первичный
гиперальдостеронизм, синдром Иценко-Кушинга,
феохромоцитома);
 гипофизарные (болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия);
 тиреоидные (тиреотоксикоз, гипотиреоз).
3.Гемодинамигеские:
 коартация аорты;
 атеросклероз аорты;
 недостаточность аортального клапана;
4.АГ при органигеских поражениях ЦНС:
 абсцессы, опухоли головного мозга;
 менингиты, энцефалиты;
 травмы черепа;
5.Ятрогенные АГ: связанные с приемом лакрицы, оральных контрацептивов, нестероидных
противовоспалительных средств, кокаина, амфетамина, эритропоэтина, циклоспоринов,
кортикостероидных гормонов, симпатомиметических средств и др.
Чаще всего встречаются почечные и эндокринные АГ.
9
Классификация уровня АД
Категория
Оптимальное
Нормальное
Повышенное нормальное
Гипертензия
степень
Пограничная подгруппа
степень (умеренная)
степень (тяжелая)
Изолированная
систолическая
Систолическое АД, мм рт.ст.
Диастолическое АД мм рт.ст.
<120
<80
<130
<85
130-139
85-89
Основывается на среднем из 2 измерений и более при 2
посещениях после первичного выявления и более
140-159
90-99
140-149
90-94
160-179
100-109
≥180
≥110
≥140
<90
Симптомокомплекс АГ
Нередко заболевание остается бессимптомным, что затрудняет его своевременную
диагностику. Больные АГ наиболее часто жалуются на головные боли, головокружение, тошноту,
мелькание «мушек» перед глазами, боли в области сердца, сердцебиение, быструю утомляемость,
носовые кровотечения, общее плохое самочувствие.
АГ может сопровождаться резким внезапным повышением АД до индивидуально высоких
величин при минимальной субъективной и объективной симптоматике рассматривают как
«неосложненный гипертонический криз», а при наличии бурных клинических проявлений
(выраженная головная боль, головокружение, тошнота, рвота, ощущение жара, потливость,
сердцебиение, чувство нехватки воздуха) называют «осложненным гипертоническим кризом».
Органы мишени при АГ
Одним из последствий длительного повышения АД является поражение внутренних
органов, так называемых органов- мишеней. К ним относят сердце, головной мозг, почки, сосуды.
Поражение сердца при АГ может проявляться: гипертрофией левого желудочка, стенокардией,
инфарктом миокарда (ИМ), сердечной недостаточностью и внезапной сердечной смертью.
Поражение головного мозга – тромбозами и кровоизлияниями, гипертонической энцефалопатией.
Почек – микроальбуминурией, протеинурией, хронической почечной недостаточностью (ХПН).
Сосудов – вовлечением в процесс сосудов сетчатки глаз, сонных артерий, аорты (аневризма). У
нелеченных пациентов с АГ 4/5 летальных исходов обусловлены сердечными причинами, из них
43% - хронической сердечной недостаточностью (ХСН), 36% - недостаточностью венечных
артерий. Цереброваскулярные и почечные причины летального исхода менее часты – 14 и 7%
соответственно.
Течение и тяжесть заболевания
Вторичная АГ развивается, как правило, в молодом возрасте, быстро прогрессирует и
сопровождается частыми кризами. Эссенциальная АГ, напротив, прогрессирует медленно и может
многие годы оставаться бессимптомной (повышение АД у таких больных впервые отмечается в
возрасте старше 30-40 лет). Постепенно с прогрессированием заболевания появляются поражения
органов-мишеней и развиваются другие заболевания сердечно-сосудистой системы. Появление
осложнений свидетельствует о тяжелом течении заболевания и увеличении риска развития ИМ и
инсульта.
Тяжесть заболевания оценивается по величине АД, так как от этого показателя в первую
очередь зависят риск осложнений и продолжительность жизни больных. Кроме того, поражения
10
органов-мишеней и ряд сопутствующих состояний, а также курение и пожилой возраст
отрицательно влияют на прогноз АГ.
Методы обследования и диагностика
Диагноз АГ ставят на основании повышенного АД (повышение АД должно быть
зарегистрировано в положении больного сидя не менее 2 раз при 2 последовательных посещениях
врача).
Лабораторные методы при АГ:
 гемоглобин, гематокрит
 общий анализ мочи
 уровень глюкозы крови (исключение сахарного диабета)
 общий холестерин (ХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХЛПВП),
холестерин липопротеидов низкой плотности (ХЛПНП), холестерин липопротеидов очень
низкой плотности (ХЛПОНП) (повышение уровня ХЛПНП, ХЛПОНП и снижение ХЛПВП
свидетельствует о прогрессировании атеросклероза сосудов, а, следовательно, о
повышении риска осложнений – ИМ, инсульт и др.)
 мочевая кислота, креатинин крови (повышение уровня этих показателей свойственно
почечной недостаточности)
 калий сыворотки крови (при понижении уровня в крови могут быть аритмии)
 исследование гормонов щитовидной железы, кортизола (гормон коры надпочечников),
катехоламинов, метаболитов катехоламинов в моче (уровень метаболитов катехоламинов
повышен при феохромоцитоме), альдостерона, ренина крови.
Инструментальные методы при АГ:
 электрокардиография (ЭКГ) – метод регистрации электрической активности клеточных
структур сердца. Метод позволяет диагностировать явления гипертрофии, нарушения
сердечного ритма, ИМ.
 эхокардиография (Эхо-КГ) – (ультразвуковое исследование сердца). Метод позволяет
получить данные о размере полостей сердца, толщине его стенок и перегородок, размере
аорты, легочной артерии, наблюдать движение створок клапанов, судить об их форме,
видеть провисание створок. Эхокардиографически определяют воспалительный выпот,
опухали, тромбы.
 ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости – позволяет выявить ряд
заболеваний почек и надпочечников, вызывающих АГ.
 ультразвуковая допплерография почечных артерий позволяет выявить стеноз (сужение)
почечных артерий (при стенозе снижается приток крови к почкам, что в свою очередь
вызывает активацию РААС).
 рентгенография черепа (область турецкого седла) для исключения опухали гипофиза
 компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга
– для выявления опухолей мозга.
Цели лечения артериальной гипертензии
Цель лечения больных АГ – максимальное снижение общего риска сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Это предполагает не только снижение АД, но и
коррекцию всех выявленных факторов риска, и воздействие на пораженные органымишени.
Краткосрочная цель – снижение АД до хорошо переносимого уровня. Для решения этой
задачи отводится от 1 до 6 мес.
Среднесрочная цель – предупреждение появления или прогрессирования поражения
органов-мишеней при достижении целевого уровня АД, устранение других факторов риска. Эти
задачи решаются не ранее, чем через 6 мес. от начала лечения.
Долгосрочная цель – предупреждение сердечно-сосудистых осложнений и снижение
риска летальности, связанной с ними.
11
Немедикаментозная терапия артериальной гипертензии







нормализация массы тела
отказ от курения
повышение физической активности
ограничение приема алкогольных напитков (предполагает для мужчин дозировку не более
20-30 мл чистого этанола в день – примерно 500 мл пива, 200-250 мл сухого вина, 50-60 мл
водки, а для женщин не более 15 мл этанола в день.)
ограничение приема соли (не более 6 г NaCI/сут.)
ограничение приема жиров животного происхождения
адекватное потребление продуктов, содержащих К, Са, Мg (увеличение потребления
фруктов, овощей, рыбы, морепродуктов, обезжиренных молочных продуктов)
Медикаментозная терапия артериальной гипертензии
Начинают лечение одним ЛС в минимальной суточной дозе (эта рекомендация не касается
больных с тяжелой АГ или лиц, у которых предшествующая терапия была неэффективной). В
дальнейшем одновременно следует прибавлять не более одного нового ЛС. Применение новых
препаратов следует начинать с низких доз, целью каждого этапа лечения должно быть снижение
АД на 5-10 мм рт. ст. Если АД не снижается до желаемого уровня, дальнейшее лечение
осуществляется путем постепенного, шаг за шагом, увеличения доз или присоединения новых ЛС.
Неэффективные ЛС (не вызывающие снижения АД на 5-10 мм рт. ст.) и препараты, вызывающие
НЛР, следует отменить. На всех этапах лечения следует предотвращать перегрузку жидкостью
(диета с низким содержанием поваренной соли и при необходимости назначение диуретиков).
Гипотензивные Л С больной должен принимать сразу после пробуждения или после 4 ч утра, если
больной проснулся раньше.
Необходимо разъяснить больному цели лечения и обучить измерению АД (самостоятельно
или при помощи близких), научить правильному поведению в конкретных клинических ситуациях
(например, при гипертоническом кризе). Следует разъяснить необходимость немедикаментозных
лечебных мероприятий (ограничение поваренной соли, снижение массы тела и т.д.).
Выбор Л С зависит от возраста, пола и сопутствующих заболеваний, в целом для терапии
АГ наиболее часто применяют диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, а у пожилых
больных блокаторы медленных кальциевых каналов. У больных с тяжелой АГ и при
неэффективности лечения одним препаратом применяют комбинации ЛС:
диуретик + |3-адреноблокатор;
диуретик + ингибитор АПФ;
блокатор медленных кальциевых каналов (дигидропиридинового ряда) +бета-адреноблокатор;
блокатор медленных кальциевых каналов + ингибитор АПФ;
альфа 1-адреноблокатор + бета-адреноблокатор.
Менее эффективные комбинации: блокатор медленных кальциевых каналов + диуретик; бетаадреноблокатор + ингибитор АПФ.
12
Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных АГ
Группа препаратов
Диуретики
Бетаадреноблокаторы
Антагонисты
кальция
(блокаторы
кальциевых каналов)
Ингибиторы АПФ
Альфаадреноблокаторы
Антагонисты
рецепторов
ангиотензина 2
Установленные
показания
ХСН, пожилой возраст,
изолированная
систолическая АГ
Стенокардия, после
перенесенного ИМ,
тахиаритмии
Возможные
показания
Сахарный диабет,
остеопороз
Изолированная
систолическая АГ,
пожилой возраст,
стенокардия.
атеросклероз
периферических
артерий, сонных
артерий, мигрень,
тахиаритмии, ИМ,
Почечная
недостаточность
ХСН, перенесенный ИМ,
диабетическая
нефропатия
Доброкачественная
гиперплазия
предстательной железы
Непереносимость
ингибиторов АПФ
ХСН,
беременность,
мигрень,
гипертиреоидизм
Нарушение
толерантности к
глюкозе
ХСН
Противопока-зания
Подагра
Бронхиальная астма,
обструктивные
болезни легких,
нарушение
проводимости.
Нарушение
проводимости, ХСН
Беременность,
гиперкалиемия,
двусторонний стеноз
почечных артерий
Ортостатическая
гипотензия
Беременность,
гиперкалиемия,
двусторонний
стеноз почечных
артерий
Клиническая фармакология антигипертензивных препаратов
Клиническая фармакология диуретиков
Диуретики относят к препаратам первого ряда – препаратам выбора для начальной терапии
АГ, так как во многих крупных контролируемых исследованиях была продемонстрирована их
способность, предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ.
«Диуретики представляют собой один из наиболее ценных классов антигипертензивных
препаратов. Показано, что схема антигипертензионной терапии, в основе которой лежат
диуретики, предотвращает развитие наиболее серьезных сердечно-сосудистых осложнений,
включая мозговой инсульт и ИБС» (ВОЗ/МОАГ, 1999).
Физиологические механизмы диуреза
Диурез – объем мочи, выделяемый почками за определенный промежуток времени.
Структурно-функциональной единицей почки является нефрон. В каждой почке взрослого
человека насчитывается около миллиона нефронов. Нефрон состоит из сосудистого клубочка,
окруженного капсулой, системы извитых и прямых канальцев, кровеносных и лимфатических
сосудов, нейрогуморальных элементов. Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови
через мембраны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы. Через поры этих мембран
проходит почти вся плазма, за исключением белков с большой относительной молекулярной
массой и веществ, с ними связанных, а также липидов. В результате фильтрации в клубочках
13
почек образуется фильтрат (первичная моча), содержащий воду, глюкозу, аминокислоты, ионы
бикарбонатов, фосфатов и другие соединения (ежедневно в организме образуется около 200 л
клубочкового фильтрата) из которых выделяется с мочой только 1,5 л. Клубочковая фильтрация
зависит от гидростатического давления крови в капиллярах почки, онкотического давления
плазмы и от количества функционирующих клубочков. В дальнейшем при продвижении
фильтрата по системе канальцев происходит его концентрирование, 99% воды и электролитов
подвергается обратному всасыванию – реабсорбции. Замедление реабсорбции всего на 1%
приводит к увеличению объема мочи в 2 раза.
В проксимальных канальцах осуществляется активная реабсорбция ионов натрия.
Одновременно пассивно реабсорбируются ионы хлора и вода. При участии фермента
карбоангидразы происходит реабсорбция гидрокарбоната (НСО3). Практически полностью
реабсорбируются ионы калия. В целом в проксимальных канальцах подвергается реабсорбции
около 70 – 80% фильтрата.
В нисходящей части петли нефрона реабсорбция натрия практически не происходит, но вода
свободно диффундирует из канальцев.
В восходящей части петли нефрона происходит активная реабсорбция ионов хлора и ионов
натрия. Для воды этот участок нефрона малопроницаем.
В дистальных канальцах в их начальной части происходит реабсорбция ионов натрия (и хлора)
без реабсорбции воды. Однако в конечной части канальцев реабсорбируется и вода. Характерна
для дистальных канальцев пассивная секреция ионов калия, а также ионов водорода.
Завершается мочеобразование в собирательных трубках. Здесь (и в дистальных канальцах)
происходит зависимая от минералокортикоида альдостерона реабсорбция ионов натрия и секреция
ионов калия. Кроме того, активная реабсорбция ионов натрия осуществляется и независимо от
альдостерона. Важным этапом является пассивная реабсорбция воды, регулируемая гормоном
задней доли гипофиза – вазопрессином (антидиуретический гормон - АДГ). Наряду с этим
происходит секреция ионов калия и водорода.
Процесс мочеобразования находится под контролем нейрогуморальных факторов. Большую
роль играют гормональные влияния. Как уже отмечалось, антидиуретический гормон задней доли
гипофиза (вазопрессин) регулирует реабсорбцию воды. Гормоны коры надпочечников влияют на
выведение электролитов. Кроме того, из кардиомиоцитов предсердий выделен так называемый
предсердный натрийуретический фактор, вызывающий выраженный натрийурез и соответственно
повышающий диурез.
Классификация диуретиков
Название
группы
Петлевые
диуретики
Тиазидные
и им
подобные
Препараты
Фуросемид.
Этакриновая
кислота.
Буметанид.
Торасемид.
Пиретанид.
Гидрохлоротиазид.
Хлорталидон
Клопамид
Индапамид
Торговые
наименования
Лазикс.
Урегит.
Буфенокс.
Место
действия
Восходящая часть
петли
нефрона
Гидрохлор- Дистальтиазид.
ный
Гипотиазид каналец
Дихлотиазид.
Гигротон.
Оксодолин.
Сила
действия
Механизм
действия
Мощная
Ингибиторы
транспорта
натрия,калия
хлора
Умеренная
Ингибиторы
транспорта
натрия,хлора
Химическая
характеристика
Сульфонамидные
производные
Сульфонамидные
тиазидные и
нетиазидные
производные
Арифон.
14
Индапсан.
Ингибитор
ы
карбоангид
разы
Калийсбере
гающие
диуретики
Ацетазоламид
Антагонисты
альдостероновых
рецепторов
Спиронолактон
Диакарб
Триамтерен
Амилорид
Канренон
Верошпирон.
Альдактон.
Проксимальный
каналец
Слабая
Ингибитор
Сульфонкарбоангидра амидное
зы
производное
Конечная
часть
проксимального
канальца
и собирательные
трубочки
То же
Слабая
Блокаторы
натриевых
каналов
эпителия
почек
Несульфонамидные
соединения
разной
структуры
Слабая
Блокатор
альдостероновых
рецепторов
Стероидное
соединение
Петлевые (мощные) диуретики
ЛС представлены химически разнообразными соединениями. Все они, за исключением
этакриновой кислоты, имеют в своей структуре сульфонамидную группу. Препараты действуют в
толстом сегменте восходящей части петли нефрона и оказывают мощное, но относительно
короткое диуретическое действие. В России зарегистрированы фуросемид, буметанид, пиретанид
торасемид, ксипамид и этакриновая кислота.
Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики
ЛС этой группы обладают способностью блокировать активный транспорт натрия. Эффект
реализуется через ингибирование транспортного белка, обеспечивающего перенос ионов натрия,
калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.
Петлевые диуретики повышают экскрецию не только натрия, но также калия, хлора, кальция и
магния. Сульфонамидные ЛС, за исключением буметанида и пиретанида, способны блокировать
карбоангидразу и за счет этого повышать экскрецию бикарбонатов и фосфатов.Однократное
применение петлевых диуретиков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а
регулярный прием снижает ее экскрецию.
ЛС этой группы могут в разной степени повышать почечный кровоток. Возможно, этот эффект
опосредуется простациклином, синтез которого диуретики увеличивают. Препараты не изменяют
скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выражено
стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают
рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы
внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает
дальнейшие потери электролитов и воды.
Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению
давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и
проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия ЛС.
Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих
тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы
внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.
Петливые диуретики достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя
индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах.
15
Место в терапии
Основной областью применения мощных диуретиков является лечение отечного синдрома,
вызванного задержкой натрия при ХСН, ХПН, ОПН, нефротический синдром, цирроз печени,
острая левожелудочковая недостаточность (отек легких), острые интоксикации. Благодаря
способности повышать экскрецию кальция петлевые диуретики можно использовать для лечения
гиперкальциемии, при которой их вводят в сочетании с изотоническим раствором натрия хлорида
для предотвращения излишних потерь жидкости и электролитов.
При ежедневном приеме мочегонный эффект мощных диуретиков ослабляется, что связано с
компенсаторной активацией выработки ренина в ответ на снижение объема внеклеточной
жидкости. Для сохранения диуретического эффекта ЛС рекомендуется применять в прерывистом
режиме.
Из-за выраженного, но короткого действия мощные диуретики не являются ЛС выбора для
длительного лечения АГ. Однако их можно назначать для купирования гипертонического криза
или больным с недостаточным гипотензивным эффектом других диуретиков.
Побочные эффекты
Большая часть побочных эффектов петлевых диуретиков связана с нарушением
электролитного и водного баланса. Истощение запасов натрия в организме и уменьшение объема
экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться артериальной гипотонией, снижением
скорости клубочковой фильтрации, сосудистым коллапсом, тромбоэмболическими осложнениями
и у больных с заболеваниями печени печеночной энцефалопатией. Гипокалиемия и
гипомагниемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих
сердечные гликозиды. Возможно развитие гипокальциемии, но она редко становится причиной
судорог. Быстрое внутривенное введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может
привести к развитию различных нарушений слуха и даже глухоте, которые в большинстве
случаев, но не всегда, обратимы. Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию и
гипергликемию, которые редко сами по себе способны стимулировать развитие подагры и
сахарного диабета. Длительный прием петлевых диуретиков вызывает повышение уровней
липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой
плотности. Среди других побочных эффектов встречаются кожная сыпь, фоточувствительность,
парастезии, тромбоцитопения, агранулоцитоз и желудочно-кишечные нарушения.
Противопоказания и предостережения
Противопоказания к назначению петлевых диуретиков включают состояния, связанные с
выраженной гиповолемией и гипонатриемией, гиперчувствительностью к сульфонамидам и
анурию (отсутствие мочи), не отвечающую на введение соответствующих доз диуретика.
Взаимодействия
 Петлевые диуретики усиливают действие: антикоагулянтов, гипотензивных средств, других
диуретиков и недеполяризующих миорелаксантов.
 Повышают риск развития побочных эффектов: амидогликозидов, сердечных гликозидов,
выводящих калий диуретиков, ГКС.
 Снижают эффекты: пероральных гипогликемических средств.
 Действие самих мощных диуретиков может снижаться при одновременном применении с
индамитацином и другими НПВС.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Эта группа ЛС включает в себя сульфонамидные производные бензотиадиазина
(гидрохлоротиазид) и нетиазидные сульфонамиды (хлорталидон, клопамид, индапамид).
Основным местом действия всех этих ЛС является начальный отдел дистального извитого
канальца. Проксимальный отдел рассматривается как дополнительное место действия. Все
16
диуретики этой группы оказывают умеренное мочегонное действие.
продолжительность диуретического эффекта позволяет назначать ЛС 1 р/сут.
Достаточная
Механизм действия и фармакологические эффекты
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий
перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего снижается реабсорбция
этих ионов в дистальных отделах канальцев. Некоторые ЛС этой группы обладают слабой
способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают
экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных
трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия.
Однократный прием ЛС повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики вызывают слабую магнийурию, которая при
длительном приеме диуретиков может иметь клиническое значение, особенно у пожилых
больных. При регулярном приеме препаратов наблюдается снижение экскреции кальция.
Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают
скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях.
В отличие от тиазидных диуретиков первого поколения индапамид увеличивает скорость
клубочковой фильтрации и оказывает антигипертензивное действие у больных АГ как с
нормальной, так и с нарушенной функцией почек.
Диуретики способны снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект.
Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение
концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к
снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки
становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия
диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности
ренина.
Индапамид по основному механизму действия является периферическим вазодилататором.
Предполагаются следующие механизмы его вазодилатирующего действия: блокада кальциевых
каналов, стимуляция синтеза простагландина 12 (простациклина), простагландина Е2, обладающих
вазодилатирующими свойствами, агонизм в отношении калиевых каналов. При назначении в
высоких дозах индапамид способен оказывать диуретическое действие.
Фармакокинетика
ЛС обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь. Благодаря достаточной
липофильности и умеренно выраженной связи с белками плазмы тиазидные диуретики хорошо
проникают во многие органы иткани. Они секретируются в проксимальном отделе канальца с
помощью механизмов активного транспорта, небольшая их часть фильтруется через почечные
клубочки. Гидрохлоротиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью
почками в неизменном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной
метаболизации и лишь небольшая часть активного ЛС экскретируется почками.
Место в терапии
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики используют в качестве мочегонных средств для
лечения отеков при ХСН, нефротическом синдроме, ХПН, остром гломерулонефрите, циррозе
печени, а также отеков при применении глюкокортикостероидов (ГКС), эстрогенов.
Диуретический эффект ЛС начинается примерно через 1-2 часа, достигая максимума действия
через 3-6 часов. Продолжительность действия тиазидных сульфонамидов и клопамида составляет
6-15 ч, индапамида около 24 ч, а хлорталидона 24-72 ч.
Тиазидные диуретики широко применяют для длительного лечения АГ. С этой целью их
назначают ежедневно длительно в малых дозах (не более 25 мг/сут гидрохлоротиазида или
хлорталидона). Гипотензивный эффект в большинстве случаев развивается после 2-4 нед.
регулярного приема. Гипотензивный эффект индапамида появляется после нескольких дней
17
лечения и постепенно нарастает, достигая максимума после 12 недель регулярного приема
препарата. Индапамид равномерно снижает АД в течение 24 часов и эффективно предотвращает
подъем АД в ранние утренние часы. Он оказывает антигипертензивное действие у больных, как с
нормальной, так и с нарушенной функцией почек. Наряду с антигипертензивным действием
индапамид вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с АГ
и обладает ренопротективными свойствами. У больных с диабетической нефропатией индапамид
значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой.
Тиазидные диуретики иногда используют при гиперкальцийурии и при остеопорозе для
ограничения потерь кальция. Тиазидные диуретики применяют для уменьшения полиурии у
больных несахарным диабетом, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в
проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи.
Новая область применения индапамида – вторичная профилактика у больных, перенесших
нарушение мозгового кровообращения.
Побочные эффекты
 Электролитные:истощение запасов внеклеточной жидкости, артериальная гипотония,
гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, метаболический алкалоз, гипомагниемия,
гиперкальциемия, гиперурикемия.
 Нарушения ЦНС: головокружение, головная боль, слабость, парестезии.
 Желудочно-кишечные: анорексия, тошнота, рвота, колика, диарея, запоры, холецистит,
панкреатит.
 Сексуальные: импотенция, снижение либидо.
 Гематологические: тромбоцитопения.
 Дерматологические: кожная сыпь, фотосенсибилизация.
 Прочие: гипергликемия, повышение в крови уровня общего холестерина, повышение
уровня триглицеридов, повышение уровня липопротеидов низкой плотности.
Взаимодействия
 Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают эффект противоподагрических средств,
препаратов сульфонилмочевины, инсулина.
Они могут усиливать действие анестетиков, диазоксида, сердечных гликозидов, препаратов
лития и петлевых диуретиков.
 Такие ЛС, как НПВС и холестирамин, снижают эффективность диуретической терапии, а
амфотерицин В и кортикостероиды могут усилить гипокалиемический эффект тиазидных и
тиазидоподобных диуретиков.
Ингибиторы карбоангидразы
В настоящее время ЛС этой группы имеют ограниченное применение в качестве
диуретических средств. В России используется один препарат – ацетазоламид – диакарб,
являющийся сульфаниламидным производным.
Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики
Ацетазоламид ингибирует мембранную и цитоплазматическую формы фермента
карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме
эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца обмениваются
на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальных клеток. В
просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и
гидроксильный ион. В результате ингибирования карбоангидразы снижается реабсорбция ионов
натрия (из-за недостатка ионов водорода) и одновременно повышается выведение
гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением рН мочи до 8
и развитием метаболического ацидоза.
18
Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек,
где ЛС блокируют карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что
также вносит свой вклад в повышение рН мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает
реабсорбцию воды. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате,
поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции
электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная
концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его обмена на ионы
калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает
экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию ионов кальция и магния. Диуретический
эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по
мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно
после 4 дней регулярного приема ЛС. При прекращении приема ацетазоламида щелочные резервы
восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы
обуславливает необходимость прерывистого режима лечения этими ЛС.
Ингибиторы карбоангидразы снижают почечный кровоток и скорость клубочковой
фильтрации.
Фермент карбоангидраза имеется и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет
клиническое значение только (кроме почек) в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования
гидрокарбоната приводит к уменьшению секреции жидкости в передней камере глаза и
уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично
обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично прямым противосудорожным
действием.
Ацетазоламид практически полностью всасывается из ЖКТ. В плазме крови до 95% ЛС
связывается с белками. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью
экскретируется почками в неизменном виде. Его Т1/2 составляет 6-9 ч.
Место в терапии
Основные показания: открытоугольная глаукома, вторичная глаукома, предоперационное
снижение внутриглазного давления. При приеме внутрь действие ЛС начинается через 1-1,5ч,
достигает наибольшей выраженности через 2-4 ч. и продолжается в течение 6-12 ч. Быстрое
развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида в качестве противосудорожного
средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алкалоза,
вызванного другими диуретиками.
Побочные эффекты
Большая часть побочных эффектов ингибиторов карбоангидразы вызваны ощелачиванием
мочи и развитием метаболического ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у
больных с циррозом печени, камнеобразование и развитие почечной колики, усиление
метаболического или дыхательного ацидоза. ЛС могут вызывать гипокалиемию и гипонатриемию.
Тяжелые токсические реакции (подавление костномозгового кроветворения, поражение почек)
развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи. Высокие дозы ацетазоламида могут
вызывать парестезии и сонливость, что объясняется ингибированием карбоангидразы в тканях
ЦНС.
Противопоказания к назначению
Заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, сахарный
диабет, тяжелая дыхательная недостаточность).
Взаимодействия
Ингибиторы карбоангидразы вступают во взаимодействие с препаратами лития, что приводит
к снижению эффекта диуретиков.
19
Калийсберегающие диуретики
Триамтерен, амилорид, спиронолактон. Действуют в конечной части дистальных канальцев и
системе собирательных трубочек и вызывают слабый диуретический эффект.
Механизм действия и фармакологические эффекты
По механизму действия калийсберегающие диуретики можно разделить на 2 подгруппы:
средства, блокирующие натриевые каналы эпителиальных клеток почек, и антагонисты
альдостерона (блокаторы альдостероновых рецепторов).
Блокаторы натриевых каналов. Триамтерен и амилорид блокируют мембранные натриевые
каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные
трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является электродвижущей силой
в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвете канальцев
и снижают потери калия. Диуретический эффект выражен слабо.
Место в терапии
Калийсберегающие диуретики применяют как вспомогательные средства при состояниях,
связанных с задержкой жидкости, отеками, особенно когда желателен калийсберегающий эффект:
при декомпенсации ХСН, циррозе печени, нефротическом синдроме, которые часто
сопровождаются вторичным гиперальдостеронизмом.
Калийсберегающие диуретики применяют как вспомогательное средство при АГ, для
предупреждения и устранения гипокалиемии, в том числе при терапии петлевыми и тиазидными
диуретиками.
Побочные эффекты, противопоказания и предостережения
Наиболее опасный побочный эффект – гиперкалиемия.
Противопоказаны: при почечной недостаточности, приеме других калийсберегающих ЛС –
ингибиторов АПФ, или ЛС содержащих калий. У больных циррозом печени триамтерен может
повысить вероятность развития мегалобластного тпа кроветворения. В редких случаях триамтерен
может снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию и МКБ (плохо
растворим, и может давать осадок в моче).
Наиболее частые побочные эффекты амилорида – тошнота, рвота, запоры, головная боль.
Триамтерен чаще вызывает – тошноту, рвоту, судороги икроножных мышц.
Антагонисты альдостероновых рецепторов.
К этой группе ЛС относятся спиронолактон и его активный метаболит канренон.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Оба вещества, имея стероидную структуру, конкурентно по отношению к альдостерону
связываются с рецепторами альдостерона, блокируя, таким образом, биологические эффекты
последнего. Спиронолактон повышает экскрецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия,
водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолактона зависит от
уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат
неэффективен. Мочегонное действие проявляется через 3-5 дней и сохраняется в течение 2-3 дней
после окончания приема.
Помимо почечных канальцев и надпочечников, альдостероновые рецепторы обнаружены в
головном мозге, сердце и стенке артерий. Повышенные концентрации альдостерона в плазме
крови являются одной из причин развития фиброза миокарда и его гипертрофии, а также
утолщения средней оболочки артерий. Спиронолактон может тормозить активность
альдостеронсинтетазы и таким образом уменьшать синтез альдостерона.
20
Спиронолактон блокирует не только альдостероновые рецепторы, но и рецепторы к
андрогенам. ЛС оказывает слабое неспецифическое антиандрогенное действие и может быть
использован для лечения гирсутизма, вызванного избытком андрогенов.
Фармакокинетика
Спиронолактон медленно всасывается из ЖКТ и уже при первом прохождении через печень
подвергается выраженной биотрансформации. При этом образуются несколько метаболитов, два
из которых проявляют ту же фармакологическую активность, что и спиронолактон. Связь
спиронолактона с белками превышает 90%, период полувыведения – 1,6 ч, однако период
полувыведения его активного метаболита канренона достигает 10-16 ч, что удлиняет
биологический эффект спиронолактона.
Место в терапии
 Хроническая СН в сочетании с другими диуретиками для усиления их эффекта и
уменьшения потерь калия.
 Как самостоятельный диуретик при клинически значимой гиперурикемии, гипокалиемии и
при снижении толерантности к глюкозе.
 Лечение первичного гиперальдостеронизма (аденома, двусторонняя гиперплазия
надпочечников)
 Лечение вторичного гиперальдостеронизма (цирроз печени, нефротический синдром).
 Лечение поликистоза яичников.
Побочные эффекты, противопоказания
Вызывает гиперкалиемию, метаболический ацидоз у больных циррозом печени, тошноту,
рвоту, диареи, гастриты, пептические язвы, головокружения, головные боли. В редких случаях
могут отмечаться: сонливость, атаксия, кожная сыпь. При длительном приеме – гинекомастия,
нарушения эрекции,нарушение менструального цикла и изменение голоса у женщин.
Спиронолактон противопоказан при состояниях, сопровождающихся гиперкалиемией,
гиперкальциемией, гипонатриемией, при ОПН, тяжелых формах ХПН.
Взаимодействия
 Спиронолактон может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови и увеличивать
риск развития его побочных эффектов, включая аритмии.
 Сочетанное применение ЛС с ингибиторами АПФ, индометацином может привести к
развитию гиперкалиемии (особенно на фоне почечной недостаточности).
 НПВС, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие
спиронолактона.
21
Бета-адреноблокаторы
Локализация бета- адренорецепторов и результаты их блокады
Тип бетаЛокализация
адренорецепторов
Бета 1
Синусовый узел
Результат блокады
Снижается возбудимость,
уменьшается ЧСС
Уменьшается сила
сокращений
Снижается проводимость
Снижается автоматизм
Бета 1
Миокард
Бета 1
Бета 1
Атриовентрикулярный узел
Пучок и ножки Гиса
Бета 1
Бета 2
Печень, скелетные мышцы
Сосуды
Бета 2
Гладкая мускулатура бронхов
Бета 2
Беременная матка
Бета 2
Островковая ткань
поджелудочной железы
Окончания симпатических
нервных волокон
Угнетение гликогенолиза
Сначала преобладание
вазоконстрикции и
повышение тонуса
периферических сосудов.
В дальнейшем тонус
сосудов возвращается к
норме или снижается
Повышение тонуса
бронхов
Усиление сократительной
активности
Снижение секреции
инсулина
Снижение освобождения
медиатора
Бета 2
Окончания холинергических
нервных волокон
Снижение освобождения
ацетилхолина
Бета 2
Жировая ткань
Угнетение липолиза
Бета 1 и Бета 2
Юкстагломерулярная ткань в
почках
Уменьшается продукция
ренина
Бета 2
Блокаторы бета-адренергических рецепторов, или бета-адреноблокаторы, или бета-блокаторы
(ББ) - группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо
блокировать бета-адренергические рецепторы. Они используются в клинике с начала 60-х годов,
их значимость для медицины оказалась столь высока, что в 1988 г. ученые, принимавшие участие
в создании ББ, были награждены Нобелевской премией.
Классификация.
В клинической практике используют более 30 БАБ, которые подразделяют на следующие группы:
1.препараты, действующие на бета1- и бета2-адренорецепторы, или неселективные:
Пропранолол – (Анаприлин, Обзидан, Индерал). Тимолол – (Тимоптик). Надолол – (Коргард,
Анабет). Соталол – (Соталекс, Сотакар). Окспренолол – (Тразикор, Пиндолол, Вискен).
Карведилол – (Кредекс, Дилатренд).
2.действующие на бета1-адренорецепторы, или кардиоселективные: Метопролол – (Беталок,
Эгилок, Карвитол, Вазокардин). Атенолол – (Тенолол, Тенормин, Ормидол, Принорм, Унилок,
Хайпотен). Бетаксолол – (Локрен). Бисопролол – (Конкор). Эсмолол – (Бревиблок). Ацебутолол –
(Сектрал, Сектраль). Небиволол – (Небилет).
22
3.препараты с внутренней симпатомиметической активностью: Пиндолол. Ацебуталол.
4.препараты без внутренней симпатомиметической активности: Пропранолол. Надолол.
5.препараты с мембраностабилизирующим эффектом: Пропранол. Окспренолол. Пиндолол.
Талинолол.
6.препараты без мембраностабилизирующего эффекта: Надолол.
7.препараты с комбинированным механизмом действия:
блокада бета- и бета-адренорецепторов - Лабеталол – (Трандат).
неселективная бета-блокада + блокада бета 1-рецепторов - Карведилол – (Дилатренд, Кредекс).
неселективная бета-блокада + бета2-агонизм - Дилевалол.
высокоселективная блокада бета 1-рецепторов + прямой вазодилатирующий эффект, связанный с
активацией системы монооксида азота эндотелиального происхождения -Небиволол.
Фармакодинамика
Блокада бета-рецепторов уменьшает активность аденилатциклазы, вследствие чего снижается
концентрация внутриклеточного кальция, клетка становится менее возбудимой.
Миокард. БАБ, являясь конкурентными антагонистами катехоламинов, уменьшают
симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему, снижают АД. Уменьшают ЧСС,
сократимость миокарда, а значит,и потребность миокарда в кислороде. Это обуславливает
антиангинальную активность препаратов, хотя при их применении увеличиваются время изгнания
и объем левого желудочка, а коронарный кровоток не изменяется или даже снижается. При
физической или психоэмоциональной нагрузке БАБ способствуют стабилизации лизосомальных
мембран, повышению устойчивости клеток к ишемии.
Мембраностабилизирующее действие связано со способностью некоторых бета-блокаторов
влиять на мембранные калиевые каналы и стабилизировать содержание внутриклеточного калия,
хотя оно не играет значительной роли и при применении терапевтических доз препаратов не
выражено.
Почки. В результате блокады бета-рецепторов юкстагломерулярного аппарата на 60%
уменьшается продукция ренина.
Сосуды.
Блокада
бета2-адренорецепторов
сначала
приводит
к
преобладанию
вазоконстрикторных влияний бета-адренорецепторов и повышению тонуса периферических
сосудов. В дальнейшем тонус сосудов возвращается к норме или снижается в результате обратных
ауторегуляторных реакций, что также объясняет механизм более долгосрочного гипотензивного
действия БАБ.
Кровь. БАБ угнетают агрегацию тромбоцитов и способствуют тому, что эритроциты лучше
отдают кислород ишемизированным клеткам.
ЦНС. Некоторые БАБ устраняют симтомы тревожности. Возможны развитие депрессивных
расстройств, нарушение концентрации внимания, замедление реакций. БАБ также ослабляют
тремор.
Матка. Препараты усиливают ритмическую и сократительную активность миометрия.
Бронхи. БАБ повышают тонус бронхов.
Желудочно-кишечный тракт. БАБ повышают тонус нижнего сфинктера пищевода. Эффект
более выражен у неселективных БАБ и служит основанием для их применения в лечении и
профилактике рефлюкс-эзофагита. БАБ способны также усиливать моторику желудочнокишечного тракта, расслаблять детрузор мочевого пузыря (нарушение опорожнения мочевого
пузыря).
Щитовидная железа. Некоторые БАБ (пропранолол) тормозят образование активных форм
тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей.
В целом все БАБ обладают сходными фармакологическими свойствами, и их различия не
всегда значимы. Кардиоселективные препараты действуют преимущественно на бета 1-рецепторы.
Однако селективность большинства БАБ относительна, так как преодолевается при увеличении
доз препарата. Кардиоселективность наиболее выражена у небиволола. Коэффициент
кардиоселективности небиволола равен 288, а атенолола - только 19. В связи с этим небиволол в
23
отличие от атенолола не снижает толерантности к нагрузкам, не вызывает утомляемости и не
влияет на максимальную работоспособность и мало влияет на бронхиальную проходимость.
Внутренней симпатомиметической активности (ВСА) долго придавали очень большое
значение (такие препараты наряду с блокадой рецепторов способны их несколько возбуждать).
Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол, ацебуталол) мало влияют
на ЧСС в покое, но уменьшают тахикардию при нагрузке. Предполагали, что эти препараты
меньше снижают сердечный выброс, расширяют периферические артерии, реже вызывают
нарушения периферического кровообращения, чем другие БАБ. Однако клиническая практика
показала, что внутренняя симпатомиметическая активность БАБ не имеет ключевого значения для
их клинической эффективности.
Основные свойства используемых в клинике бета-блокаторов
ЛС
Атенолол
Ацебутолол
Бетаксолол
Бисопролол
Карведиол
Лабетолол
Метопролол
Надолол
Небиволол
Окспренолол
Пиндолол
Проксодолол
Пропранолол
Соталол
Талинолол
Тимолол
Эсмолол
Наличие бета1селективности
да
да
да
да
нет
нет
да
нет
да
нет
нет
нет данных
нет
нет
да
нет
да
Наличие
Наличие ВСА сосудорасширяющих
свойств
нет
нет
да
нет
нет
нет
нет
нет
нет
да
нет
да
нет
нет
нет
нет
нет
да
да
нет
да
нет
нет
да
нет
нет
да
нет
да
нет
нет
нет
нет
нет
Период
полувыведения
6-9 ч
3-4
16-22
7-15
6ч
6-8 ч
3-7 ч
10-24 ч
10 ч
1-4 ч
2-4 ч
нет данных
2-5 ч
7-15 ч
6ч
2-4 ч
9 мин
Фармакокинетика
Фармакокинетика БАБ во многом зависит от растворимости в жирах и воде. По этому
признаку все БАБ делятся на жирорастворимые (липофильные), водорастворимые
(гидрофильные), жиро- и водорастворимые.
Фармакокинетические характеристики жирорастворимых и водорастворимых БАБ
Показатель
Абсорбция
Пресистемный метаболизм
Связь с белками
Липофильные
Хорошая
Выражен
Высокая
Проникновение через
гематоэнцефалический
барьер
Путь элиминации
Умеренное
Т 1/2
Печеночная
биотрансформация
Короткий
Гидрофильные
Плохая
Очень низкий
Незначительная или
отсутствует
Очень малое
Почечная экскреция
Длительный
24
Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, тимолол,
небиволол и др.) быстро и хорошо (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, связь
с белками плазмы составляет 80—95%, на 80—100% подвергаются метаболическому
превращению в печени. В связи с этим у пациентов со сниженным печеночным кровотоком
(пожилой и старческий возраст, выраженная сердечная недостаточность) и заболеваниями печени
(гепатит, цирроз) дозы липофильных БАБ должны быть снижены. Препараты этой группы сами
могут уменьшать печеночный кровоток (например, пропранолол уменьшает на 30%), что
приводит к замедлению собственного метаболизма в печени, удлинению периода полувыведения,
особенно при длительном применении. Липофильные БАБ обычно имеют короткий период
олувыведения (от 1 до 5 ч), поэтому их нужно принимать не менее 2—3 (иногда до 4—6) раз в
сутки. Липофильные БАБ сильнее связываются с бета-адренорецепторами. Недостатком этих
препаратов является способность вызывать легкие депрессивные расстройства, так как они
проникают через гематоэнцефалический барьер.
Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, соталол и др.) всасываются в желудочно-кишечном
тракте не полностью (30—70%), экскретируются, как правило, в неизмененном виде (40—70%)
либо в виде метаболитов почками и лишь в незначительной степени (до 20%) подвергаются
превращению в печени. Гидрофильные препараты имеют более продолжительный период
полуэлиминации (от 6 до 24 ч). Их обычно назначают 1—3 раза в день. Существенных различий в
периодах полуэлиминации и продолжительности действия гидрофильных и пролонгированных
форм липофильных БАБ нет. Однако сохраняются значительные различия в путях элиминации,
что следует учитывать при выборе препаратов для длительного лечения. Так, период
полувыведения гидрофильных БАБ увеличивается при почечной недостаточности, у лиц пожилого
и старческого возраста, когда замедлена клубочковая фильтрация. Однако отдельные
липофильные БАБ (пропранолол) имеют активные метаболиты, которые, как и гидрофильные
препараты, выводятся через почки и могут накапливаться при почечной недостаточности. У таких
липофильных БАБ, как метопролол или тимолол, активных метаболитов нет, поэтому при
хронической почечной недостаточности они более предпочтительны для длительной терапии. При
наклонности к депрессивным состояниям, особенно в пожилом и старческом возрасте,
целесообразнее назначать водорастворимые препараты.
Липо- и водорастворимые БАБ хорошо растворяются как в жирах, так и в воде (ацебутолол,
бисопролол, пиндолол, целипролол и др.). Эти препараты имеют два примерно равноценных пути
элиминации — печеночный и почечный. До 40-60% всосавшегося препарата метаболизируется в
печени, остальная часть выводится через почки в неизмененном виде. Обычно препараты имеют
небольшой период полувыведения от 3 до 12 ч. Однако эффекты, обусловленные блокадой бетаадренорецепторов, могут быть более продолжительными, причем степень и длительность
адреноблокирующего действия увеличиваются по мере повышения дозы препарата.
Перспективны БАБ с большим периодом полувыведения. Это особенно важно при лечении АГ,
хронической сердечной недостаточности, когда необходимы средства, обеспечивающие 24часовой контроль АД при 1-2-кратном приеме.
Место в терапии
1.АГ - важнейшее показание к использованию БАБ. Препараты уменьшают риск сердечнососудистых осложнений, уменьшают гипертрофию миокарда, снижают смертность, увеличивают
продолжительность жизни больных АГ. Их можно применять для монотерапии или в комбинации
с другими гипотензивными средствами: диуретиками, блокаторами кальциевых каналов
(дигидропиридинами), альфа1-адреноблокаторами. Сочетание с ингибиторами АПФ в ряде
руководств расценивается как менее эффективная комбинация, но доказательных клинических
исследований на этот счет нет.
При лечении АГ следует отдавать предпочтение БАБ с вазодилатирующими свойствами
(карведилол и небиволол) и кардиоселективным препаратам (атенолол, бетаксолол, бисопролол).
Первые рекомендуется использовать из-за повышенного периферического сопротивления сосудов
25
у большинства больных. Вторые оказывают меньшее негативное влияние на тонус сосудов. При
АГ целесообразно применение длительно действующих препаратов (бетаксолол, талинололретард, надолол, атенолол и др.), во-первых, из-за удобства приема (1-2 раза в сутки), во-вторых,
длительно действующие БАБ обеспечивают постоянную концентрацию в крови, а следовательно,
позволяют избегать колебания активности симпатико-адреналовой системы.
Стабильное гипотензивное действие БАБ развивается через 3-4 нед после начала приема. Оно
устойчиво и не зависит от физической активности и психоэмоционального состояния пациента.
1. При использовании БАБ в качестве монотерапии они существенно снижают АД у 50-70%
больных. Гипотензивное действие БАБ усиливается при комбинации с мочегонными,
антагонистами кальция, альфа-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ.
2. БАБ оказывают выраженное антиангинальное действие и поэтому их используют для
лечения больных ИБС. Применение бета-адреноблокаторов позволяет уменьшать количество
приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, улучшать переносимость
физической нагрузки и снижать выраженность ишемии миокарда при ней. Антиангинальное
действие БАБ объясняют в первую очередь их способностью уменьшать ЧСС и снижать
сократимость миокарда, за счет чего уменьшаются работа сердца и потребность миокарда в
кислороде.
3. БАБ используются также для лечения тахиаритмий.
4. Применение БАБ у больных перенесших ИМ приводит к выраженному снижению
смертности, риска развития повторного ИМ и внезапной смерти. Механизм благоприятного
действия БАБ после перенесенного ИМ объясняется их способностью снижать тонус СНС, что
проявляется уменьшением ЧСС.
5. БАБ с успехом используются для лечения больных с ХСН.
Критерии эффективности и безопасности БАБ
Вначале лечения препараты назначают в минимальных терапевтическихдозах, постепенно
повышая их до получения клинического эффекта (титрование дозы). Критерием правильно
подобранной дозы является уровень АД. Удлинение интервала Р-Q на ЭКГ указывает на
нарушение атриовентрикулярной проводимости и требует отмены или коррекции дозы.
Необходимо контролировать сократительную функцию сердца с помощью дополнительных
методов исследования Эхо-КГ. У больных пожилого и старческого возраста дозу БАБ в начале
лечения уменьшают в 2-4 раза по сравнению со среднетерапевтической. Подобранную дозу можно
назначать длительно в качестве поддерживающей терапии, так как толерантность к БАБ не
наступает.
Критерии эффективности и безопасности включают в себя:
клинические:
 ЧСС в покое должна быть около 60 (не менее 50) в минуту; при умеренной физической
нагрузке (при приседании, велоэргометрии и т.д.) ЧСС не должна возрастать более 100-120 в
минуту;
 снижение АД;
 отсутствие нарастания признаков сердечной недостаточности;
лабораторные, функциональные:
 определение концентрации БАБ в крови не имеет практического значения из-за
индивидуальной вариабельности ответа на препарат и скорости биотрансформации;
 ЭКГ: увеличение интервала P-Q на ЭКГ более чем на 25% опасно;
 исследование функции внешнего дыхания в случае наклонности к брохоспазму;
 контроль уровня сахара крови и липидного спектра (ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП).
26
Побочные эффекты БАБ
Побочные эффекты отражают неспецифическую блокаду бета1- или бета2-адренорецепторов.
Для их устранения требуется полная отмена препарата или ограничение дозы. Основные НЛР,
свойственные БАБ, включают в себя:
обусловленные в основном блокадой бета2-адренорецепторов:
 бронхоспазм;
 расстройства функции периферических сосудов (похолодание конечностей, обострение
синдрома Рейно, перемежающейся хромоты);
 ухудшение церебрального кровотока, проявляющееся в ряде случаев чувством усталости;
 возможность гипогликемического состояния у больных сахарным диабетом (БАБ являются
антагонистами адреналина в отношении его гипергликемического действия, в частности
угнетается гликогенолиз в печени). Допустимо назначение БАБ, особенно кардиоселективных,
больным с компенсированным сахарным диабетом;
 повышение холестерина в крови вследствие антагонизма с адреналином, оказывающим
липолитическое действие (концентрация общего холестерина не меняется, содержание
холестерина ЛПВП снижается, холестерина ЛПОНП повышается). Однако эти изменения не
обязательно ведут к атерогенезу;
обусловленные в основном блокадой бета 1-адренорецепторов:
 атриовентрикулярная блокада;
обусловленные блокадой бета 1,- и бета2-адренорецепторов:
 прямое влияние на ЦНС (для жирорастворимых препаратов) - бессонница, тревожные сны,
галлюцинации, редко депрессия;
 постуральная гипотензия;
 импотенция.
Меньшее значение имеют следующие фармакологические эффекты БАБ:
 усиление моторики желудочно-кишечного тракта, что может проявляться болями в животе,
рвотой, поносом, реже запором;
 расслабление детрузора мочевого пузыря. Это может создавать дискомфорт больным с
гиперплазией предстательной железы, но может оказаться полезным при лечении недержания
мочи, особенно неврогенного;
 снижение секреции слезных желез (возможно развитие конъюнктивита или
кератоконъюнктивита, особенно у лиц, носящих контактные линзы).
Противопоказания к лечению БАБ:
 бронхиальная астма;
 инсулинзависимый сахарный диабет;
 обструктивные заболевания периферических сосудов;
 нарушение сердечной проводимости;
 кормление грудью - относительное противопоказание. Некоторые БАБ накапливаются в
грудном молоке (надолол). Прием БАБ в адекватной дозе 1-2 раза в день, назначение
кардиоселективных препаратов уменьшают риск нежелательных эффектов;
 феохромоцитома (возможно развитие гипертонического криза при назначении препаратов
без альфа-блокирующей активности.)
Появление высокоселективных БАБ позволило исключить беременность из числа
противопоказаний для назначения этих препаратов.
Следует учитывать возможность резкого ухудшения течения ИБС и АГ при внезапном
прекращении лечения БАБ (синдром отмены). При этом учащаются приступы стенокардии,
повышается АД, увеличивается агрегация тромбоцитов. БАБ следует отменять постепенно с
уменьшением дозы на 50% за неделю.
27
Взаимодействие БАБ с другими ЛС.
Усиливается антиангинальный эффект при комбинации с нитратами, уменьшаются побочные
эффекты нифедипина, связанные с активацией симпатико-адреналовой системы. Сочетание с
верапамилом эффективно, но в результате аддитивного действия возможны нежелательные
явления (брадикардия, атриовентрикулярная блокада, гипотензия, сердечная недостаточность).
Усиливается брадикардия, вызываемая дигоксином. Усиливается действие барбитуратов.
Потенцируется отрицательное инотропное действие хинидина, дизопирамида, новокаинамида.
При назначении БАБ с клофелином отмечаются снижение АД и брадикардия, особенно в вертикальном положении больного. Сочетание с амиодароном усиливает антиаритмическое и
антиангинальное действие. Рекомендуется избегать применения средств для наркоза - энфлурана,
метоксифлурана, эфира, циклопропана, хлороформа из-за усиления бета-блокирующего эффекта
(фторотан безопасен).
Препараты, которые уменьшают активность микросомальных ферментов печени (циметидин,
хлорпромазин), замедляют элиминацию липофильных БАБ. Наоборот, средства, повышающие
активность микросомальных ферментов печени (барбитураты, дифенин, рифампицин, курение),
ускоряют элиминацию липофильных БАБ и практически не влияют на метаболизм гидрофильных
БАБ.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Ингибиторы
ангиотензинпревращающего
фермента
(АПФ)
представляют
собой
высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых
заболеваний (ССЗ). Актуальность их применения в практике лечения ССЗ обусловлена эффектами
блокады нейрогуморальных систем, высокой антигипертензивной активностью, кардио- и
нефропротективными свойствами.
Номенклатура ингибиторов АПФ в течение последних лет неуклонно расширялась и включила
в себя более 30 препаратов, которые различаются по фармакокинетическим свойствам,
продолжительности действия, активности исходного препарата и степени тканевой
биодоступности. По химическому строению препараты различаются по тому, какая химическая
группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фосфинильная или гидроксамовая) в их молекуле
связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-1-превращающего фермента. Однако
эти различия в химическом строении не оказывают значимого влияния на клиническую
эффективность препаратов.
Препараты – международные
Торговые наименования
наименования
Каптоприл
Капотен
Эналаприл
Энап. Энам. Ренитек.
Берлиприл. Эднит. Энаренал.
Эналакор.
Лизиноприл
Диротон. Даприл. Лизорил.
Синоприл.
Фозиноприл
Моноприл
Периндоприл
Престариум
Квинаприл
Аккупро
Трандолаприл
Одрик
Спираприл
Ренпресс. Сандоприл.
Квадроприл.
Цилазаприл
Инхибейс
Рамиприл
Тритаце
Моэксиприл
Моэкс
Беназеприл
Лотензин
Зофеноприл
Зокардис
28
Механизм действия и фармакологические эффекты
В основе основных клинически значимых фармакологических эффектов ингибиторов АПФ
лежит их способность подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в
ангиотензин II (кининазы II, или АПФ), и таким образом влиять на функционирование ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Результатом ингибирования АПФ является
подавление эффектов ангиотензина II: тонус артериол, венул снижается, постнагрузка и
преднагрузка на сердце уменьшается. Высвобождение альдостерона из коркового вещества
надпочечников уменьшается, натрий, хлор и вода выводятся из организма, диурез увеличивается.
Объем циркулирующей жидкости уменьшается, давление снижается. Снижение АД под влиянием
ингибиторов АПФ не сопровождается развитием тахикардии.
При длительном использовании препаратов (несколько месяцев или лет) снижается
выраженность гипертрофии (в основном за счет соединительнотканных компонентов) мышечного
слоя сосудистой стенки и миокарда. Торможение роста и пролиферации гладкомышечных клеток
и фибробластов в меди артерий приводит к увеличению их просвета, а также восстанавливает или
улучшает эластичность артериальной стенки. Восстановление структуры миокарда, с одной
стороны, способствует нормализации центральной гемодинамики, а с другой – снижает
периферическое сосудистое сопротивление в результате включения рефлекторных механизмов.
При длительном применении ингибиторов АПФ существенно снижается (примерно на 8% в
год) риск развития ИМ и смерти.
Ингибиторы АПФ увеличивают экскрецию мочевой кислоты, поэтому могут применяться у
пациентов с подагрой.
Кроме того, под влиянием ингибиторов АПФ снижается синтез других сосудосуживающих и
антинатрийуретических веществ (норадреналина, аргинина, вазопрессина, эндотелина-1),
участвующих в патогенезе кардиальной дисфункции и артериальной гипертонии.
Различают следующие основные фармакологические эффекты ингибиторов АПФ:
Нейрогуморальные:
 Уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и
ослабление основных эффектов РААС.
 Уменьшение высвобождения антидиуретического гормона.
 Накопление кининов в тканях и крови и потенцирование эффектов, реализующихся
преимущественно благодаря активации В2-брадикининовых рецепторов.
 Снижение активности симпатико-адреналовой системы.
 Повышение
парасимпатического
тонуса,
оптимизация
барорефлекторных
кардиоваскулярных механизмов.
 Увеличение высвобождения NO (эндотелиального фактора расслабления), простагландинов
12 и Е2, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена.
 Уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена
типа 1.
Гемодинамические:
 Снижение системного АД, ОПСС и посленагрузки (системное расширение артериальных
сосудов).
 Снижение преднагрузки (расширение венозных сосудов).
 Улучшение регионального кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других
органах.
 Потенцирование зависимой от эндотелия вазодилатации, индуцируемой ацетилхолином и
серотонином.
 Потенцирование эффектов нитропруссида натрия и предотвращение развития
толерантности к нему.
Кардиальные:
 Обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца.
29
 Замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого
желудочка.
 Защита кардиомиоцитов (сохранение макроэргических фосфатов и цитозольных ферментов
в клетке при ишемии).
 Антиаритмический эффект.
Сосудистые:
 Антипролиферативный.
 Улучшение функции эндотелия.
 Антитромбоцитарный эффект.
 Профилактика повреждения атеросклеротической бляшки.
 Улучшение податливости сосудистой стенки.
Почечные:
 Расширение приносящих и в еще большей мере выносящих артериол почечных клубочков
и как следствие — уменьшение выраженности внутриклубочковой гипертонии.
 Повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме (калийсберегающее
действие).
 Увеличение кровотока в мозговом веществе почек.
 Уменьшение размеров пор в клубочковом фильтре в результате сокращения мезангиальных
клеток.
 Торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия
почечных канальцев и фибробластов.
Метаболические:
 Уменьшение инсулинорезистентности (повышение чувствительности периферических
тканей к инсулину).
 Повышение синтеза ЛПВП, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза триглицеридов.
 Противовоспалительное действие.
Клиническое применение ингибиторов АПФ
Основные показания к применению ингибиторов АПФ:
 Артериальная гипертензия любой этиологии (в качестве монотерапии и в комбинации с
диуретиками и антигипертензивными средствами других групп).
 Купирование гипертонических кризов.
 ХСН.
 Систолическая идиастолическая дисфункция левого желудочка.
 ИБС (для снижения инфарктной зоны, для дилатации коронарных сосудов и снижения
риска развития повторного ИМ).
 Диабетическая ангиопатия (для замедления прогрессирования диабетической нефропатии)
 Диагностика реноваскулярной гипертензии и первичного альдостеронизма (однократный
прием каптоприла).
Побочные эффекты
 Сухой кашель. Механизм его возникновения связывают с повышением концентрации
брадикинина в бронхиальной ткани.
 Развитие ортостатической гипотензии, так называемого эффекта первой дозы, который
встречается у пациентов с высокой активностью РААС. Развитию гипотензивной реакции также
способствует одновременный прием мочегонных и других гипотензивных средств.
 У больных с СН (реже с АГ) ингибиторы АПФ могут ухудшать клубочковую фильтрацию и
функцию почек. Чаще это бывает при скрытой патологии почек и (или) у больных, получающих
мочегонные и НПВС.
 Гиперкалиемия, наблюдается в основном у больных с патологией почек.
 Цитопения: лейкопения, тромбо- и панцитопения.
30
 Головокружение, головная боль, утомляемость, слабость.
 Диспепсические явления: тошнота, диарея.
 Нарушение вкусовых нарушений.
 Кожные высыпания.
 Применение ингибиторов АПФ во 2 и 3 триместрах беременности приводит к развитию
гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, печеночной недостаточности, смерти плода. Возможны
уменьшение околоплодной жидкости, развитие контрактур суставов, черепно-лицевых
деформаций, гипоплазии легких.













Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ
Двусторонние стенозы почечных артерий.
Тяжелая почечная недостаточность.
Состояние после трансплантации почек.
Выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л).
Выраженная артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.).
Аортальный стеноз и другие препятствия оттоку крови из левого желудочка.
Легочно-сердечная недостаточность.
Беременность.
Период кормления грудью.
Детский возраст.
Гематологические нарушения: лейкопения, анемия.
Индивидуальная гиперчувствительность.
Хронический гепатит, цирроз печени.
Взаимодействия
 Комбинация ингибиторов АПФ с тиазидными или петлевыми диуретиками сопровождается
усилением гипотензивного действия и уменьшением риска развития гипокалиемии
 Сочетанный прием ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками и препаратами
калия сопряжен с увеличением риска развития гиперкалиемии.
 НПВС ослабляют гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, нарушая синтез
простагландинов Е2 и L2. В условиях снижения активности РААС антигипертензивный эффект
ингибиторов АПФ ослабевает.
 Ингибиторов АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, благодаря чему
наблюдается усиление гипогликемического эффекта препаратов инсулина, производных
сульфонилмочевины.
 Назначение ингибиторов АПФ больным, получающим терапию аллопуринолом,
цитостатиками, иммунодепрессантами, может повысить риск развития лейкопении в связи с
усугублением миелотоксического влияния.
31
Блокаторы рецепторов ангиотензина 2
Блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ) 2 – класс гипотензивных препаратов, действующих
на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Создание этого нового перспективного
класса гипотензивных ЛС ознаменовались 90-е годы 20 века. Появлению данного класса ЛС
способствовали более глубокое изучение механизмов функционирования зависимых от АТ 2
биологических процессов и открытие в организме человека специфических рецепторов, через
которые АТ 2 реализует свои эффекты.
Препараты – международные
наименования
Лозартан
Валсартан
Ирбесартан
Кандесартан
Телмисартан
Эпросартан
Торговые наименования
Козаар
Диован
Апровель
Атаканд
Микардис
Теветен
Механизм действия и фармакологические эффекты
Первой лекарственной группой, оказывающей воздействие на РААС, были ингибиторы АПФ,
участвующего в превращении неактивного AT I в AT П. В результате достигался
сосудорасширяющий эффект, благодаря чему ингибиторы АПФ стали широко использовать в
качестве гипотензивных средств. Однако не всегда ингибиторам АПФ удается блокировать
образование AT П. Кроме того, применение ингибиторов АПФ может сопровождаться активацией
альтернативных путей образования AT II, не связанных с АПФ. В результате ингибиторы АПФ не
в состоянии полностью устранить эффекты AT II, что может быть причиной их недостаточной
эффективности. Поиск другого подхода к блокированию РААС привел к открытию в организме
специфических рецепторов, через которые AT II реализует свои эффекты, и созданию нового
класса препаратов, блокирующих эти рецепторы — блокаторов рецепторов AT II.
В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к AT II, выполняющих
разные функции: AT1 и АТ2:
AT1:
 Вазоконстрикция.
 Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.
 Канальцевая реабсорбция Na+.
 Снижение почечного кровотока.
 Пролиферация гладких мышечных клеток.
 Гипертрофия сердечной мышцы.
 Усиление высвобождение норадреналина.
 Стимуляция высвобождения вазопрессина.
 Торможение образования ренина.
 Стимуляция жажды.
АТ2:
 Вазодилатация.
 Натрийуретическое действие.
 Высвобождение NO и простациклина.
 Антипролиферативное действие.
 Стимуляция апоптоза.
 Дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.
32
Рецепторы AT1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы
АТ: реализуются нежелательные эффекты AT II: вазоконстрикция, секреция альдостерона,
вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости, пролиферация гладких мышечных клеток и
гиперплазия кардиомиоцитов, активация симпатико-адреналовой системы (САС), а также
механизм отрицательной обратной связи РААС — образование ренина.
Рецепторы АТ2 также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов,
надпочечники, органы репродукции (яичники, матка). Рецепторы АТ2 выполняют
физиологические функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и
регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных
тканей. Количество рецепторов АТ2 в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при
повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.
Блокаторы рецепторов AT II оказывают специфичное действие и блокируют только
биологические эффекты AT II, не вмешиваясь в кининовую систему, что улучшает переносимость
этих препаратов.
Блокаторы рецепторов AT II обладают селективностью действия только по отношению к
рецепторам AT1, тем самым блокируют вредные эффекты AT П.
Клиническое применение блокаторв рецепторов АТ
Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов
рецепторов AT1 обусловливают целесообразность их применения при артериальной гипертонии и
сердечной недостаточности. Почти все блокаторы рецепторов АТ 2 проявляют гипотензивный
эффект при приеме 1 раз в сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 часов.
Антипролиферативное
действие
блокаторов
рецепторов
АТ1
обуславливает
органопротективные эффекты: кардиопротективный – за счет риверсии гипертрофии миокарда и
гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки, улучшение эндотелиальной функции сосудов,
нефропротективный. Применяют при гипертрофии миокарда левого желудочка, диабетической
нефропатии.
Наиболее важная характеристика блокаторов рецепторов AT1 - отсутствие влияния на уровень
брадикинина. Показано, применение у пациентов с возникновением кашля на фоне лечения
ингибиторами АПФ.




Побочные эффекты.
Гипотония
Эффект «первой дозы» - головокружение, слабость, обмороки.
Ангионевротический отек, сыпь.
Гиперкалиемия.
Противопоказаниями к назначению блокаторов рецепторов АТ1 являются:
 гиперчувствительность к блокаторам рецепторов АТ1;
 артериальная гипотония;
 гиперкалиемия;
 дегидратация;
 стеноз почечных артерий;
 беременность и кормление грудью;
 детский возраст.
При лечении блокаторами рецепторов АТ1 необходимы контроль за уровнем АД и ЧСС
(особенно у пожилых пациентов и при нарушении функции почек) и контроль функции почек
(уровни калия, креатинина).
Взаимодействия
Блокаторы рецепторов АТ1 могут вступать в фармакодинамические и фармакокинетические
взаимодействия. Фармакодинамические взаимодействия связаны с изменением выраженности
33
гипотензивного эффекта, нарастанием гиперкалиемии при сочетании с калийсберегающими
диуретиками и калийсодержащими препаратами.
Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с препаратами лития, варфарином,
дигоксином.
Фармакодинамические взаимодействия
Результаты взаимодействия
Взаимодействующие ЛС
Блокаторы рецепторов
АТ1
Алкоголь
Лозартан, валсартан,
Усиление гипотензивного
эпросартан
эффекта
Гипотензивные ЛС,
Все
диуретики
НПВС, эстрогены,
Все
Ослабление гипотензивного
симпатомиметики
эффекта
Калийсберегающие
Все
Гиперкалиемия
диуретики,
калийсберегающие ЛС
Фармакокинетические взаимодействия
Препараты лития
Валсартан, ирбесартан,
Увеличивается риск
телмисартан
возникновения токсических
эффектов
Варфарин
Валсартан, телмисартан
Увеличение
протромбинового времени
Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов)
Антагонисты кальция – большая группа препаратов, основными свойствами которых является
способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые
каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70-х годов и к настоящему времени
приобрели большую популярность. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической
эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны, относительно небольшим количеством
противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых ими
побочных эффектов.
В последнее время все шире используются лекарственные формы антагонистов кальция
пролонгированного действия. Такие лекарственные формы были созданы практически для всех
использующихся в настоящее время групп антагонистов кальция.
Классификация антагонистов кальция
Группа
Дигидропиридины
1-поколение
Нифедипин
(Кордафен)
2 А поколение
пролонгированны
е лекарственные
формы
Нифедипин SR
Фелодипин ЕR
Никардипин ЕR
Исрадипин ЕR
Нисолдипин ЕR
2 В поколение
новые
химические
соединения
Бенидипин
Фелодипин
(Плендил)
Никардипин
Исрадипин
(Ломир)
Манидипин
Нилвадипин
Нимодипин
(Нимотан)
Нисолдипин
3 поколение
Амлодипин
(Норваск;
Нормодипин;
Калчек)
Лацидипин
(Лаципин)
34
Бензотиазепины
Фенилалкиламины
Дилтиазем
Верапамил
Дилтиазем SR
Верапамил SR
(Сискор)
Нитрендипин
Клентиазем
Анипамил
Галлопамил
Флунаризин
Дифенилпиперазины Циннаризин
Примечание: SR, ЕR –замедленного высвобождения
К антагонисты кальция первого поколения относят обычные таблетки нифедипина,
верапамила, дилтиазема, короткой продолжительности действия, для поддержания постоянного
эффекта их необходимо назначать 3 или даже 4 раза в сутки.
К антагонистам кальция пролонгированного действия (антагонисты кальция второго
поколения) относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила,
дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного
времени (препараты 2 А поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие
способностью более длительно циркулировать в организме (препараты 2 В поколения), их
назначают 1 или 2 раза в день. Наиболее длительным эффектом из всех антагонистов кальция
обладает амлодипин, его период полувыведения достигает 35-45 ч.
Механизм действия
Антагонисты кальция являются селективными блокаторами «медленных альциевых каналов»
(L-типа), локализованными в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах, Пуркинье,
миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. Они оказывают
выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими основными эффектами:
 антиангинальный, антиишемический;
 гипотензивный;
 органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный);
 антиатерогенный;
 антиаритмический;
 снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов — некоторые антагонисты
кальция (дигидропиридины);
 снижение агрегации тромбоцитов.
Основные эффекты
Антиангинальный эффект связан как с прямым действием антагонистов кальция на миокард
и коронарные сосуды, так и с их влиянием на периферическую гемодинамику. Благодаря
поступлению ионов кальция в кардиомиоцит, они снижают превращение связанной с фосфатами
энергии в механическую работу, уменьшая, таким образом, способность миокарда развивать
механическое напряжение, а, следовательно, и снижая его сократимость. Действие этих ЛС на
стенку коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и увеличению
коронарного кровотока. Благодаря этому увеличивается снабжение миокарда кислородом, а
влияние на периферические артерии (артериальная вазодилатация) приводит к снижению
периферического сопротивления и АД (уменьшение посленагрузки), что уменьшает работу сердца
и потребность миокарда в кислороде. В таком случае антиангинальный эффект сочетается с
кардиопротективным (например во время ишемии миокарда, в механизме которого лежит
предотвращение нагрузки кардиомиоцитов ионами кальция).
Гипотензивный эффект антагонистов кальция связан с периферической вазодилатацией,
при этом происходит не только снижение АД, но и повышается приток крови к жизненно важным
органам – сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект сочетается с умеренным
натрийуретическим и диуретическим эффектами, что приводит к дополнительному снижению
сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови.
Кардиопротективный эффект антагонистов кальция связан с их способностью приводить к
регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции
35
миокарда. В основе этих эффектов лежит гемодинамическое действие (снижение посленагрузки) и
уменьшение перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция.
Нефропротективный эффект основан на устранении вазоконстрикции почечных сосудов и
повышении почечного кровотока. Кроме того, антагонисты кальция увеличивают скорость
клубочковой фильтрации. В результате внутрипочечного перераспределения кровотока
увеличивается Na+-ypeз, дополняющий гипотензивное действие антагонистов кальция. Важно
отметить, что антагонисты кальция эффективны даже у пациентов с начальными проявлениями
нефроангиосклероза и благодаря способности подавлять пролиферацию клеток осуществляют
нефропротекцию. К другим механизмам нефропротективного эффекта антагонистов кальция относятся торможение почечной гипертрофии и предотвращение нефрокальциноза благодаря
уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция.
Антиатерогенный эффект антагонистов кальция подтвержден в клинических исследованиях
и возникает за счет следующих механизмов:
 снижения адгезии моноцитов;
 снижения пролиферации;
 снижения депонирования эфиров холестерина;
 повышения оттока холестерина;
 торможения агрегации тромбоцитов;
 снижения перекисного окисления липидов;
 снижения синтеза коллагена.
Тканевая селективность
Верапамил и дилтиазем имеют тропность действия одновременно к миокарду и сосудам,
дигидропиридины отличаются большей тропностью к сосудам, причем у некоторых из них
имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин) или мозговым сосудам
(нимодипин).
Подобная тканевая селективность антагонистов кальция обусловливает различие их эффектов:
 умеренная вазодилатация у верапамила, действует преимущественно на сердце (особенно
на проводящую систему);
 выраженная вазодилатация у нифедипина и других дигидропиридинов, которые
практически не оказывают влияния на автоматизм, проводимость и сократимость миокарда;
 фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение, в равной
степени действует на проводящую систему сердца и сосуды;

циннаризин, флунаризин избирательно влияют на артериальные сосуды головного мозга.
Фармакокинетика
Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Верапамил, дилтиазем, нифедипин,
нимодипин имеют формы для парентерального введения.
Антагонисты кальция являются липофильными ЛС. После приема внутрь они характеризуются
быстрой скоростью всасывания, но значительно вариабельной биодоступностью, что связано с
наличием у них «эффекта первого прохождения» через печень. В плазме крови ЛС сильно
связываются с белками, преимущественно с альбуминами и в меньшей степени — с
липопротеидами. Скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови зависят от лекарственной формы нтагонистов кальция: от 1—2 ч — у ЛС I поколения до 3— 12 ч — у II—III
поколения.
36
Фармакокинетические параметры некоторых БМКК
Препарат
Амлодипин
Дилтиазем
Фелодипин
Исрадипин
Никардипин
Нифедипин
Нимодипин
Верапамил
Биодоступность,
%
64
40
13-16
17
35
40-70
13
20-35
Связь с
белками
Т ½, ч
плазмы,
%
34
97
3-5
70-80
10-18 99
9
97
9
95
2-5
92-99
5
95
6-12
90
Объем
распределе
ния, л/кг
Экскрецияс
мочой, %
Активные
метаболит
ы
21
3,3-5,1
0,6-1,5
2,9
0,6
0,6-1,5
0,9-2,3
3,4-6,1
2-4
0
0
менее 0,1
менее1
0,1
3,4
Нет
Есть
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Есть
Фармакодинамика некоторых БМКК
Латентный период
Препарат
Верапамил
Нифедипин
Дилтиазем
Внутривенно,
мин
Внутрь,
ч
3-5
1-3
1-3
1
0,5-1
0,5
Длительность
действия
Внутри
Внутрь,
венно,
ч
мин
10-20
6
20-40
4-6
30
6
Число приемов в
сутки
приназначениивнутрь
3
3
3
Место в клинической практике
 изолированная систолическая АГ у лиц пожилого и старческого возраста;
 гипертонические кризы (нифедипин под язык не более 10 мг);
 стенокардия (в качестве препаратов второго ряда, при отсутствии эффекта или наличии
противопоказаний для бета-адреноблокаторов);
 заболевания периферических артерий (в частности, атеросклеротическое поражение
сонных артерий);
 АГ при беременности;
 для препаратов недигидропиридинового ряда, кроме того, некоторые виды нарушений
сердечного ритма (аритмии предсердные);
 для дигидропиридинов применение при гипертрофии левого желудочка.
Побочные эффекты
Эффекты, связанные с периферической вазодилатацией:
 головная боль, гиперемия кожных покровов лица и шеи, сердцебиение, отеки голеней,
артериальная гипотония;
Нарушения проводимости:
 брадикардия, атриовентрикулярные блокады;
Желудочно-кишечные расстройства:
 запоры, диарея
При приеме короткодействующей лекарственной формы нифедипина наряду с артериальной
гипотензией возможны появление тахикардии, возникновение или
усугубление ишемии
миокарда; при использовании длительно действующих производных дигидропиридина,
верапамила и дилтиазема такой реакции не возникает. Выраженная артериальная гипотония чаще
развивается при внутривенном введении или применении высоких доз Появление отеков голеней,
как правило, связано с дилатацией артериол и не является проявлением СН.
37
Лекарственные взаимодействия антагонистов кальция
Антагонисты кальция
Взаимодействующие ЛС
Результат взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
Все ЛС
НПВС
Противодействие
антигипертензивному
эффекту
Все ЛС
ЛС для ингаляционного
Усиление гипотонии
наркоза
Все ЛС
Альфа-адреноблокаторы
Усиление
антигипертензивного
эффекта
Верапамил, фелодипин
Антиаритмические ЛС 1
Усиление
класса
кардиодепрессивных
эффектов
Верапамил, дилтиазем
Бета-адреноблокаторы
То же
Фармакокинетические взаимодействия
Все ЛС
Циметидин
Замедление метаболизма
антагонистов кальция
Верапамил
Фенобарбитал
Увеличение клиренса
верапамила
Верапамил, дилтиазем,
Сердечные гликозиды
Увеличение концентрации
фелодирин
гликозидов, увеличение
риска побочных эффектов и
передозировки
Верапамил, дилтиазем
Теофиллин, хинидин,
Подавление метаболизма и
валоприаты, карбамазепин
увеличениеконцентрации в
плазме, увеличение риска
побочных эффектов и
передозировки
ЛС с высоким связыванием с Изменение связывания с
Верапамил, нифедипин
белками плазмы (хинидин,
белками плазмы и
антикоагулянты, НПВС,
увеличение свободной
антиконвульсанты)
концентрации, увеличение
риска побочных эффектов и
передозировки
Верапамил
Эритромицин
Замедление метаболизма
верапамила
38
Альфа-адреноблокаторы
Локализация и функции альфа-адренорецепторов
Клетки, ткань или орган
Тип рецепторов
Функция
Постсинаптические альфа-адренорецепторы
Гладкая мускулатура сосудов Альфа – 1
Сужение сосудов
Альфа- 2 постсинаптический
Гладкая мускулатура
Альфа – 1
Сокращение
урогенитального тракта
Сердце
Альфа – 1
Инотропный эффект
Печень
Альфа – 1
Гликогенолиз
Жировая ткань
ЦНС
Эндокринные железы
Бета-клетки поджелудочной
железы
Энтероциты кишечника
Альфа – 1
Альфа- 2 постсинаптический
Альфа – 1
Альфа- 2 постсинаптический
Альфа – 1
Гликогенолиз
Ингибирование липолиза
Стимуляция
Снижение АД
Стимуляция секреции
Альфа- 2 постсинаптический
Подавление секреции
инсулина
Альфа – 1
Стимуляция транспорта
Альфа - 2 постсинаптический жидкости и электролитов
Тромбоциты
Альфа - 2 постсинаптический Агрегация
Пресинаптические альфа-адренорецепторы
Норадренергические
Альфа- 2
Подавление высвобождения
нейроны
норадреналина
Холинергические нейроны
Альфа- 2
Подавление высвобождения
ацетилхолина
Серотонинергические
Альфа- 2
Подавление высвобождения
нейроны
серотонина
В регуляции сосудистого тонуса участвуют альфа и бета-адренорецепторы, локализованные в
окончаниях сосудосуживающих нервов. Их медиатором является норадреналин. В синаптической
щели норадреналин, высвобождающийся из пресинаптического окончания, стимулирует
постсинаптические альфа1-адренорецепторы сосудистой стенки, количество которых на
постсинаптической мембране больше, чем бета1-адренорецепторов, что приводит к сужению
сосудов. Пресинаптические альфа2 и бета2-адренорецепторы осуществляют регуляцию
норадренергических медиаторных механизмов обратной связи. При этом стимуляция альфа2адренорецепторов сопровождается усилением обратного депонирования медиаторов из
синаптической щели в везикулы пресинаптического окончания и подавлением последующего
высвобождения норадреналина (отрицательная обратная связь). Бета2-адренорецепторы,
наоборот, усиливают высвобождение норадреналина в щель (положительная обратная связь).
Препараты, блокаторы альфа-адренергических рецепторов
Препараты – блокаторы альфа1,
альфа2 рецепторов
Фентоламин
Дигидроэрготоксин – редергин
Препараты – блокаторы альфа1
Празозин – польпрессин, пратсиол
Доксазозин – кардура, тонокардин
Теразозин – корнам, сетегис,
хайтрин
39
Механизм действия и фармакологические эффекты
Фармакологические эффекты альфа1 – блокаторов: гипотензивный, гиполипидемический,
улучшение оттока мочи.
По механизму гипотензивного действия альфа1- блокаторы представляют собой «чистые»
вазодилататоры. В результате блокады альфа1-адренорецепторов достигается расширение как
артериальных, так и венозных сосудов, уменьшение общего периферического сосудистого
сопротивления и снижение АД. Вследствие расширения периферических сосудов - одновременно
артерий и вен - наблюдается рефлекторная стимуляция симпатической нервной системы,
сопровождающаяся небольшим увеличением сердечного выброса и тахикардией той или иной
степени выраженности. Эти гемодинамические эффекты проявляются в покое и при физических
нагрузках, чем контрастируют с эффектами бета-блокаторов.
Имеются данные, свидетельствующие о центральных механизмах гипотензивного действия
альфа1 -блокаторов вследствие понижения центрального симпатического тонуса. Гипотензивное
действие альфа1-блока торов не сопровождается повышением активности ренина плазмы.
Наиболее выраженное снижение АД наблюдается после приема первой дозы, особенно в
положении стоя.
Гипотензивный эффект альфа1-блокаторов может сопровождаться развитием рефлекторной
тахикардии, так как пресинаптические альфа2-адренорецепторы остаются не блокированными;
либо вследствие антагонизма к центральным альфа 1 адренорецепторам, которые подавляют
рефлекторную тахикардию. Достоверное увеличение частоты сердечных сокращений отмечается
после приема первой дозы, особенно в положении стоя; при длительном применении альфа1 блокаторов ЧСС существенно не изменяется.
Одним из недостатков альфа 1-блокаторов является возможность развития толерантности.
Альфа1-блокаторы не изменяют почечный кровоток и экскрецию электролитов. Вместе с тем
доксазозин приводит к уменьшению микроальбуминурии, что может свидетельствовать о его
нефропротективном действии при АГ.
Альфа1 -блокаторы способны вызывать обратное развития гипертрофии левого желудочка при
длительной монотерапии у больных АГ.
Альфа1-блокаторы оказывают благоприятное влияние на липидный и углеводный обмен. Они
вызывают небольшое, но достоверное снижение уровня общего ХС, ЛПНП и, особенно, ТГ
одновременно повышая содержание ЛПВП.
Альфа1 – блокаторы при длительном применении приводят к снижению уровня гликемии и
инсулина вследствие повышения чувствительности тканей к глюкозе и утилизации глюкозы
тканями.
Дополнительным эффектом альфа1-блокаторов является снижение мышечного тонуса шейки
мочевого пузыря и мочеиспускательного канала в области предстательной железы. Снижение
мышечного тонуса способствует уменьшению сопротивления току мочи и улучшению
мочеиспускания у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Кроме
того, специфическая блокада этих адренорецепторов вызывает зависимое от дозы расслабление
детрузора и мускулатуры предстательной железы, что уменьшает ее гиперплазию.


Место в терапии
АГ (празозин, теразозин, доксазозин).
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (альфузозин, тамсулозин).
Побочные эффекты
 Артериальная гипотония и ортостатический коллапс, наблюдаются чаще после приема
первой дозы празозина, чем теразозина и доксазозина, потому что последние действуют
медленнее. Этот побочный гемодинамический эффект получил название «феномен (или эффект)
первой дозы». Феномен первой дозы зависит от дозы и проявляется в период развития
максимального гипотензивного эффекта (через 2-6 ч). Для предотвращения ортостатического
коллапса первую дозу празозина следует уменьшить до 0,5 мг и назначить ее на ночь.
40
 Головокружение, головная боль, сонливость, усталость.
 Резкий сосудорасширяющий эффект может быть причиной обострения ишемической
болезни сердца и стенокардии.
 Отеки
 Сердцебиение
 Синдрои отмены








Противопоказания
Гиперчувствительность
Артериальная гипотония
Беременность
Кормление грудью
Детский возраст
Взаимодействия
Гипотензивные ЛС и диуретики усиливают эффект
НПВС, эстрогены, симпатомиметики приводят к ослаблению эффекта
Клиническая фармакология гипотензивных средств центрального действия
(центральные симпатолитические средства)
Агонисты центральных альфа – 2 рецепторов
Препараты – международные
наименования
Клофелин
Метилдопа
Гуанфацин
Торговые наименования
Клонидин. Гемитон. Катапресан.
Допегит. Альдомет.
Эстулик. Тенекс.
Механизм действия и фармакологические эффекты
В результате стимуляции альфа-2 адренорецепторов происходит угнетение вазомоторного
центра, уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и подавление активности
адренергических систем на периферии.
Все ЛС центрального действия дают следующие основные эффекты:
 уменьшение содержания норадреналина в крови;
 снижение общего периферического сопротивления сосудов, в меньшей степени сердечного
выброса (СВ), в результате чего происходит снижение артериального давления;
 снижение частоты сердечных сокращений;
 уменьшение выраженности барорецепторного рефлекса, направленного на компенсацию
снижения АД (дополнительный механизм развития брадикардии);
 уменьшение образования и содержания ренина в плазме крови;
 сохранение исходного уровня почечного кровотока, несмотря на снижение АД;
 задержка в организме натрия и воды (увеличение объема циркулирующей плазмы).
Фармакокинетика
После приема внутрь метилдопы в системный кровоток попадает около 50% вещества.
Максимальный гипотензивный эффект наступает через 4-6 ч после приема внутрь и продолжается
24-48 ч. При курсовом лечении гипотензивный эффект часто наступает на 2-5-й день. ЛС
сравнительно быстро выделяется с мочой, в основном в неизмененном виде. Имеются данные о
том, что метилдопа может угнетать метаболизирующую функцию печени и кумулироваться в
организме.
41
Гуанфацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме
внутрь. Максимальная концентрация в крови создается через 2 ч, а в структурах мозга - через 4 ч,
что совпадает с максимумом действия ЛС. Т1/2 гуанфацина составляет 17- 24 ч, поэтому его
можно принимать 1- 2 раза в сутки. Стабильный уровень гуанфацина в крови устанавливается на
4-е сутки после начала приема ЛС. После отмены препарата АД возвращается к исходному
уровню через 2—4 дня. Гуанфацин безопасен для больных с почечной недостаточностью (ПН).
Клонидин хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его максимальная концентрация в
плазме достигается через 3-5 ч. Т1/2 препарата составляет 12-16 ч, продолжительность действия
колеблется от 2 до 24 ч. После приема внутрь 60% ЛС экскретируется почками в основном в
неактивном виде.
Место в терапии
Агонисты альфа2-адренорецепторов являются средствами второго ряда для лечения
артериальной гипертонии. В лекарственных формах для местного применения клонидин и
гуанфацин используют при первичной открытоугольной глаукоме в качестве дополнительных
средств, снижающих внутриглазное давление.
ЛС можно применять при заболеваниях сосудов головного мозга, а также сонных и
вертебральных артерий.
Клонидин для купирования гипертонического криза.
Побочные эффекты
 седация, сонливость, депрессия, сухость во рту;
 синдром отмены (повышение АД или гипертонический криз, тахикардия, аритмия,
бессонница при резком прекращении приема);
 тахифилаксия (синдром «ускользания») и рикошетная АГ при длительном приеме.
 метилдопа может вызывать ряд побочных эффектов, в основе которых лежат
аутоиммунные механизмы: миокардит, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения,
волчаночно-подобный синдром, гепатотоксичность (острый гепатит, хроническое повреждение
печени);
 аллергические реакции.
Противопоказания и предостережения
Метилдопа противопоказан при остром гепатите, циррозе печени, феохромоцитоме.
Противопоказаниями к назначению гуанфацина являются гиперчувствительность и
депрессия. ЛС не рекомендуют или назначают с осторожностью больным с атриовентрикулярной
(АВ-) блокадой, тяжелой цереброваскулярной и коронарной недостаточностью, при лактации. ЛС
уменьшает скорость реакции, в связи с чем требуется осторожность при вождении транспортных
средств.
Клонидин противопоказан при тяжелом атеросклерозе артерий головного мозга, депрессии,
выраженной сердечной недостаточности, алкоголизме, беременности (категория С). Относительно
противопоказан лицам, профессиональная деятельность которых требует быстрой психической и
физической реакции.
Взаимодействия
Клонидин не следует сочетать с метилдопой, так как оба ЛС оказывают сходное побочное
действие на ЦНС (возникновение галлюцинаций, ночных кошмаров, бессонницы). Симпатолитики
(резерпин и гуанетидин) истощают запасы катехоламинов в окончаниях симпатических волокон и
в результате угнетают гипотензивный эффект клонидина. Трициклические антидепрессанты и
бетта- блокаторы повышают риск повышения АД после отмены клонидина.
Гипотензивный эффект метилдопы снижают нестероидные противовоспалительные средства
(НПВС), глюкокортикоидные средства, эстрогены и комбинированные гормональные
контрацептивы. Усиление гипотензивного действия возможно при сочетанном приеме метилдопы
42
и алпростадила, местных анестетиков, антидепрессантов, антипсихотических средств и
снотворных, анксиолитиков, леводопы, миорелаксантов (баклофен, тизанидин), приеме алкоголя,
а также других гипотензивных средств. Метилдопа снижает эффект дофаминергических средств,
повышает нейротоксичность лития и риск развития экстрапирамидных расстройств при лечении
нейролептиками.
Лекарственные взаимодействия с ЛС центрального действия
Взаимодействующие ЛС
Ингибиторы моноаминооксидазы
Трициклические антидепрессанты.
Симпатомиметики.
НПВС.
Эстрогены
Галоперидол.
Препараты лития
Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Сердечные гликозиды
Бета-адреноблокаторы
Вазодилататоры.
Диуретики
Другие гипотензивные ЛС
ЛС центрального
действия
Агонисты альфа-2
адренорецепторов
Результат
взаимодействия
Развитие
гипертонического криза
Агонисты альфа-2
адренорецепторов
Уменьшение
гипотензивного эффекта
Метилдопа
Усиление токсичности ЛС
Агонисты альфа-2
адренорецепторов
Клонидин
Агонисты I 1 рецепторов
Агонисты альфа-2
адренорецепторов
Агонисты I 1 рецепторов
Агонисты альфа-2
адренорецепторов
Агонисты I 1 рецепторов
Ослабление
гипотензивного эффекта
Брадикардия
Нарушение проводимости
Угнетение ЦНС
Тяжелая гипотония
Усиление гипотензивного
эффекта
Усиление гипотензивного
эффекта
Агонисты имидазолиновых I 1- рецепторов
Препараты: Моксонидин – ЦИНТ. Физиотенз.
Рилменидин – Альбарел.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Активация имидазолиновых рецепторов в ЦНС приводит к снижению активности
сосудодвигательного центра и уменьшению сосудистого тонуса. Селективные агонисты
имидазолиновых I1-рецепторов проявляют сходные гемодинамические эффекты с эффектами
агонистов альфа 2-адренорецепторов: снижают АД за счет подавления симпатической активности;
при этом сердечный выброс и ЧСС не изменяются, а также отсутствует влияние на почечный
кровоток. Кроме того, эти ЛС угнетают ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и не
вызывают задержки жидкости в организме.
В отличие от альфа 2-адреномиметиков, агонисты имидазолиновых I1-рецепторов дают
клинически значимый благоприятный метаболический эффект: уменьшают гипергликемию и
инсулинорезистентность, усиливают липолиз, что имеет клиническое значение при лечении
метаболического синдрома.
Агонисты имидазолиновых I1-рецепторов не дают побочных эффектов, характерных для
агонистов альфа 2-адренорецепторов, связанных с их воздействием на центральные альфа 243
адренорецепторы, таких как седативное действие, депрессия, сухость во рту. Благодаря этому
агонисты имидазолиновых I1-рецепторов лучше переносятся при длительном применении.
Фармакокинетика
После введения внутрь биодоступность моксонидина составляет приблизительно 90%.
Максимальная концентрация моксонидина в плазме достигается через 1 ч. 10—20% моксонидина
метаболизируется с образованием малоактивных метаболитов (4,5-дегидромоксонидин
обеспечивает только 10% гипотензивного действия моксонидина, а гуанидиновое производное —
менее 1%). Более 90% введенной дозы выводится почками, причем более 75% в неизменном виде.
Т1/2 составляет 2,2—2,3 ч. Несмотря на короткий Т1/2, однократный прием моксонидина
обеспечивает контроль АД в течение 24 ч.
Место в терапии
Терапевтические возможности ЛС этой группы до конца не определены. Они могут быть
альтернативой для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом.
Побочные эффекты
Побочные эффекты: сухость во рту (14—23% для моксонидина), утомляемость и головные
боли (10%), иногда — головокружение, нарушения сна, слабость. При длительном приеме ЛС эти
эффекты обычно проходят. Моксонидин может снижать содержание общего холестерина.
Противопоказания и предостережения
Моксонидин не следует назначать больным с блокадами, брадикардией (менее 50 уд/мин),
злокачественными аритмиями, выраженной сердечной недостаточностью, тяжелой коронарной
недостаточностью, тяжелым заболеванием печени, выраженным нарушением функции почек,
ангионевротическим отеком.
Взаимодействия
Агонисты I1-рецепторов усугубляют снижение ЧСС и удлинение АВ-проводимости при
сочетанном применении с бета-блокаторами и сердечными гликозидами. Результатом
взаимодействия с алкоголем и анксиолитическими средствами могут быть угнетение ЦНС и
тяжелая гипотония. Другие антигипертензивные ЛС способны повышать гипотензивный эффект
агонистов I1-рецепторов.
44
Комбинированные препараты разных групп
Препараты – наименования
Капозид
Ко-ренитек
Энап -Н
Энап -НL
Атегексал композитум
Теноретик
Тенорик
Логимакс
Апо-Триазид
Изобар
Лазилактон
Триам-ко
Триампур композитум
Состав
Каптоприл+ Гидрохлортиазид
Эналаприла малеат 20 мг + Гидрохлоротиазид 12,5 мг
Эналаприла малеат 10 мг + Гидрохлоротиазид 25 мг
Эналаприла малеат 10 мг + Гидрохлоротиазид 12,5 мг
Атенолол 50 мг + Хлорталидон 12,5 мг
Атенолол 100 мг + Хлорталидон 25 мг
Атенолол 100 мг + Хлорталидон 25 мг
Атенолол 50мг + Хлорталидон 12,5 мг
Атенолол 100 мг + Хлорталидон 25 мг
Фелодипин 5 мг + Метопролола сукцинат 47,5 мг
Триамтерен 50 мг + Гидрохлоротиазид 25, 50, 100 мг.
Триамтерен 150 мг + Метиклотиазид 5 мг.
Фуросемид 20 мг + Спиронолактон 50 мг
Триамтерен 50 мг + Гидрохлоротиазид 25 мг
Триамтерен 25 мг + Гидрохлоротиазид 12,5
Устаревшие препараты, официально не рекомендованные для лечения АГ
Адельфан – резерпин + дигидралазина сульфат гидратированный
Адельфан-Эзидрекс. Трирезид – резерпин + дигидралазина сульфат гидратированный+
гидрохлоротиазид
Раунатин (Раувазан) - резерпин + другие алкалоиды
Дибазол (Бендазол)
Папазол – дибазол + папаверина гидрохлорид
Теодибаверин - дибазол +
Кристепин – клопамид (бринальдикс) + метансульфонат дигидроэрготоксин + резерпин
Андипал – дибазол + папаверин + анальгин + фенобарбитал
45
Тестовый контроль
1. Какое из следующих гипотензивных ЛС действует путем блокады периферических альфа 1 адренорецепторов?
а) пиндолол
б) празозин
в) миноксидил
г) гидролазин
д)клонидин
2. Что
не
является
противопоказанием
а) гипотония
б) тахикардия
в) снижение потребления миокардом кислорода
г) синдром "обкрадывания" миокарда
к
применению
нитроглицерина
в/в?
3.
а)
б)
в)
г)
Какой из эффектов отсутствует у нитроглицерина?
снижение преднагрузки
увеличение частоты сердечных сокращений
уменьшение конечного диастолического давления в левом желудочке
увеличение потребления кислорода миокардом
4.
а)
б)
в)
г)
д)
Бета-адреноблокаторы не эффективны при:
гипертензии
стенокардии
гипотиреоидизме
сердечных аритмиях
глаукоме
5.
а)
б)
в)
г)
д)
Физиологические эффекты, вызываемые стимуляцией альфа-адренорецепторов не включают:
увеличение ЧСС
гипокалиемию
расширение периферических артериол
сужение бронхов
аритмии
6.
а)
б)
в)
г)
Блокаторы ангиотензин-конвертирующего фермента (например, каптоприл, эналаприл):
блокируют переход неактивного ангиотензина-I в активный ангиотензин-П
блокируют рецепторы ангиотензина- П
стимулируют продукцию почечного альдосгерона
неэффективны при сердечной недостаточности
46
7. У больного гипертонической болезнью и бронхиальной астмой противопоказано назначение:
а) дилтиазема
б) атенолола
в) клофелина
г) верапамила
д) эналаприла
8. Какой
из
а) каптоприл
б)эналаприл
в) периндоприл
г) фозиноприл
д)рамиприл
9.
а)
б)
в)
г)
д)
е)
перечисленных
ингибиторов
АПФ
содержит
SH-гpyппy?
Какой из перечисленных побочных эффектов не характерен для ингибиторов АПФ?
кашель
гиперкалиемия
гипонатриемия
протеинурия
гипергликемия
гипотония
10.Совместный прием с каким препаратом клинически значимо
ингибиторов АПФ?
а) с гипотиазидом
б) с дигоксином
в) с ортофеном
г) с амоксициллином
д) с анаприлином
уменьшает
эффект
11. Механизм гипотензивного действия лозартана:
а) блокада ангиотензин-превращаюшего ферменга
б) блокада рецепторов ангеотензина II
в) подавление секреции ренина
г) конкурентный антагонизм альдостерону
12. Какай из перечисленных
адреноблокаторам?
а) анаприлин
б) виксен
в) атенолол
г) тразикор
ниже
препаратов
относится
к
селективным
бета-
47
13. Укажите антигипертензивный препарат, который снижает уровень АД за счет снижения
сердечного выброса:
а) атенолол
б) нифедипин
в) гидралазин
г) апрессин
14. Укажите антигипертензивный препарат, который снижает уровень АД за счет снижения
общего периферического сопротивления:
а) финоптин
б) обзидан
в)нифедипин
г) атенолол
15. Какой из перечисленных ниже антигипертензивных препаратов наиболее показан больному
АГ с сопутствующей спонтанной стенокардией?
а) кордафен
б) атенолол
в) клофелин
г) празозин
16. Укажите противопоказания к назначению коринфара:
а) гипотония
б) атрио-вентрикулярная блокада I степени
в) бронхиальная астма
г) сахарный диабет
17. Укажите препарат, с которого следует начать оказание помощи при анафилактическом шоке:
а) адреналин
б) супрастин
в) эуфилин
г) мезатон
18. У больных с бронхиальной астмой и артериальной гипертензией не следует назначать:
а) анаприлин
б) капотен
в) нифедипин
г) празозин
48
1. Какой диуретик при использовании в обычных дозах и при обычной длительности приема
вызывает существенный сдвиг кислотно-щелочного равновесия в сторону метаболического
ацидоза?
а) новурит
б) диакарб
в) фуросемид
г) маннитол
2. Какой препарат при длительном ежедневном применении сохраняет относительно стабильный
диуретический эффект?
а) диакарб
б) аммония хлорид
в) диамокс
г) гипотиазид
3.
а)
б)
в)
г)
Какой диуретик вызывает максимальный натрийурез?
маннтол
фуросемид
диакарб
гипотиазид
4.
а)
б)
в)
г)
Диуретическое действие фуросемнда под влиянием теофиллина:
усиливается
ослабевает
прекращается
не изменяется
5. Как нестероидные противовоспалительные средства влияют на эффект "петлевых" диуретиков?
а) незначительно усиливают
б) значительно усиливают
в) ослабляют
г) не изменяют
6.
а)
б)
в)
г)
Какой диуретик увеличивает экскрецию кальция и вызывает развитие гипокальциемии?
фуросемид
гипотиазид
бринальдикс
амилорид
7.
а)
б)
в)
г)
Какой диуретик существенно не влияет на экскрецию кальция?
фуросемид
диакарб
циклотиазид
хлорталидон
49
8.
а)
б)
в)
г)
Какой препарат вызывает преимущественно осмодиурез?
маннитол
гипотиазид
хлорталидон
спиронолактон
9. Какой диуретик наиболее показан для купирования отѐка легких в остром периоде инфаркта
миокарда?
а) гипотиазид
б) спиронолактон
в) фуросемид
г ) маннитол
10. Какой диуретик нельзя применять совместно со спиронолактоном?
а) фуросемид
б) гипотиазид
в) триамтерен
г) торасемид
ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ВОПРОСАМ ПО РАЗДЕЛУ КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ТОНУС СОСУДОВ
1.б
2. в
З.г
1.6
4.в
5.в
б.а
7.6 10.в 13.а
8.а 11.6 14.в
9.д 12.в 15.а
16.а
17.а
18.а
ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ВОПРОСАМ ПО РАЗДЕЛУ КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ ДИУРЕТИКОВ
2.г 3.6
4.а
5.в б.а
7.6 8.а
9.в 10.в
50
ЛИТЕРАТУРА
 Алмазов В. А. Современные представления о патогенезе гипертонической болезни //
Материалы Всероссийской научной конференции. — СПб., 1995.— С. 64.
 Алмазов В. А., Шляхто Е. В. Гипертоническая болезнь. — М., 2000. — С. 118.
 Арабидзе Г. Г. Злокачественная артериальная гипертония // Кардиология, 1985. -№ 1. - С. 511.
 Бегг Э. Клиническая фармакология М.,Бином. 2004
 Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т. 3, № 1. - С. 7-11.
 Белоусов Ю.Б.,Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия.М.,1999.
 Гогин Е. Е. Гипертоническая болезнь. — М. : Медицина, 1997. — С. 400.
 Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В. Мониторирование артериального давления:
методические аспекты и клиническое значение. — М., 1999. — С. 234.
 Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты
диагностики, профилактики, клиники и лечения. — М., 2001. — С. 208.
 Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: Гэотар Медицина,2006г.
 Кушаковский М. С. Гипертоническая болезнь. - СПб.: Сотис, 1995. - С. 316.
 Лоуренс Д.Р.,Беннитт П.И. Клиническая фармакология -М.: Медицина, 1991г.
 Маколкин В. И., Подзолков В. И. Гипертоническая болезнь. — М.: Русский врач, 2000.- С.
 Машковский М.Д. Лекарственные средства- М. Медицина, 2005гт. 1-2
 Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых
лекарственных средств- М., Медпрактика, 2003г.
 Михайлов И.Б. Клиническая фармакологияю-Санкт-Петербург:Фолиант 2000г.
 Мутафъян О. А. Артериальные гипертензии и гипотензии у детей и подростков:
практическое руководство. — М. : BINOM; СПб. : Невский диалект, 2002. - С. 143.
 Оганов Р. Г. Артериальная гипертензия — эпидемия современности // Труды 2-го Российского научного форума с международным участием «Кардиология 2000». - М., 2000.
 Преображенский Д. В. [и др.]. Клиническая фармакология основных классов
антигипертензивных препаратов // Consilium medicum, 2000, № 2 (3). — С. 99—128.
 Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской
Федерации. Первый доклад экспертов научного общества по изучению артериальной гипертонии
Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечнососудистым заболеваниям. (ДАГ-1) // Клиническая фармакология и терапия. - 2000, № 4 (3). - С. 530.
 Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). — М., 2004. — С. 18.
 Рациональная фармакотерапия Серия руководств для практикующих врачей. Том Ι –ΧIV
М.,Бионика, 2002- 2006гг.
 Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии //
Русский медицинский журнал. - 2000, Т. 8, № 8 (809). - С. 318-346.
 Рунихин А. Ю., Кухаргук В. В. Злокачественная артериальная гипертензия // Практикующий врач. - 2000, № 2. - С. 46-49.
 Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России- М.: Астра Фарм Сервис, 2000,
2001, 2002,2003,2004,2005,2006,2007, 2008.
 Харкевич Д.А. Фармакология-М.: Медицина, 2005.
 Чазов Е. И. Роль нарушений регуляторных механизмов в формировании заболеваний
сердечно-сосудистой системы // Территориальный архив. — 1999, № 9. — С. 8—12.
 Чазова И. Е, Комбинированная терапия артериальной гипертензии // Consilium me-dicum. 2001 (прилож. № 2). - С. 22-26.
51
 Чазова И. Е. Лечение артериальной гипертензии как профилактика сердечно-сосудистых
осложнений // Сердечная недостаточность. — 2002 — Т. 3, № 1. — С. 14—16.
 Шустов С. Б., Барсуков А. В. Артериальная гипертензия в таблицах и схемах. Диагностика
и лечение. - СПб. : ЭЛБИ, 2002. - С. 100.
 Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России- М.:РЛС, 2000-2008гг.
 Chobanian A. V. [et al]. And the Natinal High Blood Pressure Education Program Coordinating
Committee, The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 report // JAMA, 2003. -V. 289. - P. 2560-2572.
 Egan B. M., Basile I. N.. Lackland D. T. Hypertension : HOT TOPICS. Hanley, Belfus. -2004. P. 487.
 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines for
Management of arterial Hypertension / Guidelines Committee // J. Hypertension. — 2003. — Vol. 21. P. 1011-1053.
 Hypertension Primer. Third Edition The Essential of High Blood Pressure. American Heart
Assotiation. -2003. - P. 532.
 International Handbook of Hypertension/ Ed. R.W. F. Campbel, G. S. Francis // Eur. Comm. Ltd.
1997. - P. 103.
 Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood
Pressure. The six report of the Joint National Committee on Prevention, Detection and Treatment of High
Blood Pressure (JNC YII) // Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol. 157. -P. 2413-2446.
 National High Blood Education Program Update on the 1987 Task Forse Report on High Blood
Pressure in Children and Adolescents: A working group report from the National High Blood Pressure
Education Program // Pediatrics. - V. 98. - P. 649-658.
 New US Guidelines for Hypertension in Children and Adolescents. 2004 / http: pediatrics,
aapublications. org.
 World Health Organization — International Society of Hypertension Guidelines for the
Management of Hypertension //J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17. - P. 151-183.
52