Хроническая HCV -инфекция и полиморфизм аллелей С282Y

Хроническая HCV -инфекция и
полиморфизм аллелей С282Y, H63D гена
гемохроматоза HFE при манифестной
поздней кожной порфирии
Кривошеев А.Б.
Новосибирский государственный медицинский университет
Факторы, провоцирующие манифестацию
нарушений метаболизма порфиринов







100
Алкоголь (этанол)
90
Токсическое действие 80
металлов
70
Химические вещества 60
50
Лекарственные
40
препараты (238)
30
Анемии
20
Гепатотропные
10
вирусы
0
Наследственность
Полиморфизм аллелей
С282Y, Н63D гена HFE
Гепатит С
Гепатит В
Перенесенный
гепатит В
Хр. алк.
интоксикация
Частые алк.
эксцессы
Норма
ПКП
Ранние
нарушения
Русакова О.С. и др. Клин. фарм.тер. 2006; 5: 31-33
Bataller R. et al. Hepatology 2003; 37: 493-503
Banks R. Lacet. 2000; 356; 1749
Петрова Ю.Н. Междунар. Эндокринол. Журн. 2007; 6; 12
Кривошеев А.Б. и соавт. Архивъ Внутр. Мед. 2012; 4;55-59
Обмен порфиринов при ХДЗП
вирусной этиологии
Варианты
Норма
СППК
Биохим. хар-ка ХГ (n=34) ЦП (n=15)
70
60
Норма
Патология
50
40
34
0
2
3
0
5
0
5
30
20
10
0
ВКПУ
УП
КП
КП
ПП
250
200
Норма
Патология
150
100
50
0
ХЛПП
УП
КП
ПП
КП
300
Норма
БСЛПК
250
200
150
100
50
0
Уропорфирин
Копропорфирин
86,7%
Кривошеев А.Б. и соавт. Тер. архив. 2011; 2; 40-47
Кривошеев А.Б. и соавт. Тер. архив. 2013; 1; 48-55
Этапы биосинтеза гемма и локализация ферментативных дефектов при порфириях
[Doss M.O., 1985 ]
Обмен порфиринов при вирусном циррозе печени(n=15)
Тип вируса
Класс ЦП по Чайлд-Пью
Вариант нарушений
HBV
А
Норма
HBV
А
Норма
HBV
А
ППК
HBV
А
ППК
HBV
А
ВКПУ
HBV
А
ВКПУ
HBV
А
ВКПУ
HBV
В
ВКПУ
HBV
В
ВКПУ
HBV
В
ППК
HBV
С
ХЛПП
HBV
С
ХЛПП
HBV
С
ХЛПП
HBV
С
ХЛПП
HBC
С
ХЛПП
Кривошеев А.Б. и соавт. Тер. архив. 2013; 1; 48-55
Частота регистрации HCV-инфекции у
больных ПКП
Авторы
C. Herrero et al. [1993]
J. Lacour et al. [1993]
L.Malina et al. [1998]
D.Rivanera [1998]
T.Chuang et al. [1998]
H.Bonkovsky [1998]
K. Stuart et al. [1998]
J. Lamoril et al. [1998]
Наши данные [2005]
Кузнецова Н.П. [2010]
Всего
Страна
Испания
Франция
Чехия
Италия
США
США
Австралия
Франция
Новосибирск
Иркутск
Число
больных
Выявлена
HCV-инфекция
Абс.
%
95
13
60
40
17
70
27
124
59
27
75
10
14
34
16
39
7
26
19
12
78,9
76,9
23,3
85,0
94,1
55,7
25,9
21,0
32,2
44,4
532
252
47,4
Кривошеев Б.Н. и др., 2005, 2010
История вопроса (1970-1990 гг.)

Сидероз, цирроз печени у больных манифестной ПКП
нередко сочетается с нарушениями углеводного
обмена

Это дает основание проводить параллель между
манифестной ПКП и гемохроматозом
Elder G.H. Porphyria cutanea tarda and HLA hemochromotosis. Gastroenterology.-1985.-Vol. 88.-P. 1276-1279
Seymour D.G. Porphyria cutanea tarda and haemochromatosis: a family study .Gut.-1990.-Vol. 31.-P. 716-721
Edwards C.Q., Gritten L.M., Kushner J.P. Disorders of Excess Iron //Utah, 1996
Поздняя кожная порфирия
Гемохроматоз
Гемохроматоз





Поздняя кожная порфирия
Полиморфизм гена HFE
(100%)
Сахарный диабет
Цирроз печени
Меланодермия
Синдром хронической
перегрузки железом





Полиморфизм гена HFE
(43,3%)
Сахарный диабет
Цирроз печени
Меланодермия
Синдром хронической
перегрузки железом
Bonkovsky H.L., Poh-Fitzpatrick M., Pimstone N. et al. Porphyria cutanea
tarda. Hepatitis C and HFE-gene mutation in North America //Hepatology.1998.-Vol. 27.-P. 1661-1669
История вопроса (1988-1998 гг.)

73% больных ПКП являются гетеро- или гомозиготными
носителями мутантного гена гемохроматоза (HFE)

Повышенная частота этой мутации при манифесной ПКП
рассматривается в качестве одного из факторов,
предрасполагающих к развитию гиперсидеринемии

Рассматривается наряду с хронической HCV-инфекцией и
хронической алкогольной интоксикацией как одно из совокупных
условий, провоцирующих манифестацию ПКП
Edwards C.Q., Griffen L.M., Kushner J.P. Increased frequency of HLA-A3 in subjects with sporadic
porphyria cutanea tarda //Tussue. Antigens.-1988.-Vol. 31.-P. 250-253
Edwards C.Q., Gritten L.M., Goldgar D.E. et al. HLA-linked hemochromatosis alleles in sporadie porphyria
cutanea tarda //Gastroenterology.-1989.-Vol. 97.-P. 972-981
Stuart K.A., Busfield F., Jazwinska E.C. et al. The C 282Y mutation in hemochromatosis gene (HFE) and
hepatitis C virus infection are independent cofactors for porphyria cutanea tarda in Australian patients //J.
Hepatol.-1998.-Vol. 28.-P. 404-409
Результаты обследования
Показатели обмена железа
800
700
600
500
711
Без мутации
Мутация
Ген HFE
Норма
400
336
300
200
200
100
0
27
36
16
Железо сыв.
50
75
21
Коэф. нас.%
Ферритин
Активность ферментов
1,4
1,2
1,29
Без мутации
1,08
Мутация
1
Норма
0,8
0,67
0,6
0,68
0,41
0,32
0,4
0,2
0
АлАТ
АсАТ
Исследование порфиринового обмена
Обмен порфиринов
9000
8000
8050
Без мутации
6755
7000
Мутация
6000
5000
4605
Норма
4126
4000
3000
2000
1296
1000
68
14
0
ОП
УП
600
КП
755
54
450 221
АЛК
229 24
17
ПБГ
Заключение



Вирус гепатита С непосредственно на систему
ферментов, регулирующих обмен порфиринов не
влияет. При ХДЗП вирусной этиологии частота
регистрации нарушений порфиринового обмена
чётко зависела от степени выраженности
деструктивных повреждений гепатоцитов и
возникала на стадии ЦП
Учитывая высокий удельный вес сочетаний
хронической HCV-инфекции с манифестной ПКП,
роль HCV как триггерного фактора, инициирующего
специфический дисметаболизм порфиринов при
этом заболевании, по-видимому, не должен
вызывать сомнений
Манифестация ПКП возникает в среднем через 10-15
лет после инфицирования вирусом гепатита С
Заключение




Манифестная ПКП может протекать в спорадической форме,
а также быть ассоциированной с хронической HCVинфекцией и рассматриваться как внепеченочное
проявление хронической HCV-инфекции
Абсолютизировать значение HCV как этиологического
фактора ПКП вряд ли обоснованно. Указанный клинический
вариант порфирии нередко диагностируется у больных без
признаков ХГ-С, однако каждый пациент с установленным
диагнозом ПКП в обязательном порядке должен
обследоваться с целью исключения у него сопутствующей
HCV-инфекции
Выполнено тестирование на носительство мутаций C282Y и H63D в
гене HFE у 10 больных манифестной ПКП
Мутации аллелель C282Y и H63D гена гемохроматоза HFE
обнаружены у 4 (40%) обследованных
Резюме



Клинические проявления манифестной ПКП,
ассоциированной с хронической HCV-инфекцией с
наличием мутации гена гемохроматоза HFE или без нее не
имеют различий
ПКП с наличием мутации C282Y и H63D в гене HFE
характеризуется наличием синдрома хронической
перегрузки железом, а уровень экскреторного спектра
порфиринов в 1,5-2 раза ниже, чем у больных без мутаций
Обнаружение мутаций C282Y и H63D в гене HFE у
больных с хронической HCV-инфекцией на фоне
синдрома хронической перегрузки железа, вероятно,
позволит рассматривать таких больных, как кандидатов
на включение в группу повышенного риска
формирования ПКП
Благодарю за внимание
18 сентября 2014