Статья - Наследственные тромбофилии и иммунные

УДК 616.36-008.331.1-005.6-053.2-089
Хазиев А.Т., Каширин С.Д., Миханошина А.А.
Алтайский государственный медицинский университет, Барнаул, Россия
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ И ИММУННЫЕ
ДИСФУНКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У
ДЕТЕЙ
Анализ результатов обследования 98 детей с портальной гипертензией.
Установлено, что у детей с синдромом портальной гипертензии с большой
частотой встречаются наследственные тромбофилии; у детей с
гиперспленизмом и после спленэктомии, формируется Т-клеточная иммунная
недостаточность; индекс Bonacini позволяет определить ранние признаки
развития вторичного фиброза печени при портальной гипертензии у детей.
Ключевые слова: портальная гипертензия, тромбофилические мутации,
индекс Bonacini, Т-клеточный иммунодефицит, дети.
Введение
Сложность патогенеза портальной гипертензии (ПГ) у детей определяется
рядом факторов, связанных с гемодинамическими нарушениями и изменениями
в системе гемостаза.
Рецидивирующие пищеводно-желудочные кровотечения при ПГ,
обострения флеботромботических процессов в венах портальной системы
приводят в последующем к снижению объема кровообращения в печени, что
может способствовать фиброзированию печеночной ткани. Неинвазивная
оценка степени выраженности фиброза печени возможна с помощью
дискриминантной счетной шкалы M. Bonacini (1997).
Наследственные и приобретенные тромбофилии – являются важнейшими
факторами риска развития артериальных и венозных тромбозов в печени.
1
Наследственные тромбофилии обусловлены генными мутациями, такими как
гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1),
метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), Лейденской мутацией (гена V
фактора свертывания крови), мутацией гена протромбина [3]. При
гетерозиготном носительстве одной из этих мутаций риск развития тромбоза
возрастает в 5-10 раз, при сочетании двух и более мутаций, а также при
гомозиготном носительстве, риск увеличивается в 50-80 раз [1, 4].
Другой не менее важный фактор – состояние селезенки, которая всегда
вовлекается в патологический процесс при ПГ. К иммунным функциям
селезенки относятся: участие в формировании гуморального и клеточного
иммунитета, задержка антигенов, циркулирующих в крови, выработка веществ,
угнетающих эритропоэз в красном костном мозге [2]. Поэтому практически
важным является выявление характера изменений в иммунной системе больных
при ПГ.
Цель работы: оценить влияние тромбофилических мутаций на
прогрессирование вторичных фиброзных изменений в печени у детей с ПГ, а
также исследовать изменения в иммунной системе.
Задачи: 1. Определить частоту встречаемости наследственных
тромбофилий у детей с ПГ.
2. Установить влияние тромбофилических мутаций на возникновение и
прогрессирование вторичных фиброзных изменений в печени.
3. Оценить степень сдвигов возникающих в системе иммунитета при
спленомегалии и после спленэктомии.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением находилось 98 детей в возрасте от 6 месяцев до
14 лет с реализованной портальной гипертензией.
В комплексное обследование детей кроме общеклинического и
биохимического исследования крови включали определение показателей
характеризующих систему гемостаза: тромбиновое время (ТВ),
протромбиновое время (ПТВ), активированное парциальное
2
тромбопластиновое время (АПТВ), международное нормализованное
отношение (МНО), фибриноген.
Оценивали иммунограмму второго уровня (определение количества Тклеток, их соотношения и В-клеток). Выявляли наличие тромбофилических
мутаций методом ПЦР. С целью определения степени фиброза печени и
динамики его развития рассчитывали индекс Bonacini [5]. Оценку портального
кровообращения проводили по УЗИ с дуплексным сканированием сосудов
печени и селезёнки.
Результаты и обсуждение
Тридцать детей были обследованы на наличие тромбофилических
мутаций, у 28 (93,34 %) из них выявлено 47 различных генных полиморфизма –
гетерозиготная мутация гена ингибитора активатора плазминогена I типа (РАI1) у 22 обследованных и у 5 гомозиготная, гетерозиготные мутации
метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) у 17, Лейденская мутация (V
фактора) – 1, Протромбина – 2. У 17 (56,61 %) детей обнаружено сочетание
двух или более мутаций. Это указывает на высокий риск тромбообразования, в
том числе в сосудах портальной системы (Табл. 1).
Таблица №1. Частота встречаемости наследственных тромбофилий в группе
сравнения и у детей с ПГ.
Частота встречаемости
тромбофилий
MTHFR
гомозигота
гетерозигота
PAI-1
гомозигота
гетерозигота
PAI-1 + MTHFR
гетерозигота + гетерозигота
гомозигота + гетерозигота
Фактор V Leiden гомозигота
гетерозигота
Протромбина
гомозигота
гетерозигота
1 генетический дефект
2 генетических дефекта
3 генетических дефекта
Группы обследованных
Контрольная группа %
Больные с ПГ
0,7
13,6
0
12,9
17 (56,61 %)
0,2
9,5
5 (16,65%) 89,91
9,3
22 (73,26%)
4,2
0
0
1,6
0
1,6
4,2
1,6
1,6
24,8
4,2
0
14 (46,62 %) 53,28
2 (6,66 %)
0
1 (3,33 %)
0
2 (6,66 %)
11 (36,63 %)
14 (46,62 %)
3 (9,99 %)
3
В процессе формирования ПГ развивается спленомегалия. В связи с
аномальным кровотоком происходит замещение паренхимы соединительной
тканью. У 50 % больных со спленомегалией была выявлена Т-клеточная
недостаточность различной степени, что свидетельствовало о функциональной
недостаточности селезенки, как составляющей иммунной системы. После
удаления селезенки Т-клеточный иммунодефицит развился у 74 % детей.
Таблица №2. Изменения в иммунной системе при спленомегалии и после
спленэктомии у 43 обследованных детей с ПГ.
Изменения в иммунограмме
При
спленомегалии
12
После
спленэктомии
5
Всего
Норма
Т-клеточная недостаточность
1 степени
4
1
2 степени
0
1
3 степени
0
2
Дефицит
супрессорно/киллерной
2
5
субпопуляции Т-клеток
Супрессорный синдром
6
5
По данным УЗИ и дуплексного сканирования печени перипортальный
17
5
1
2
7
11
фиброз выявлен у 35 больных, перивезикальный фиброз у 19 пациентов. С
целью неинвазивного определения степени фиброза печени у пациентов
определялся индекс Bonacini: у 15 больных из 35 обследованных он указывал
на наличие выраженного печеночного фиброза (стадия F4), у 17 детей – был
умеренный фиброз печени (стадия F1-F3). Только у 3 пациентов признаков
фиброза не обнаружено (стадия F0-F1). У детей с наследственными
тромбофилиями были выявлены наиболее тяжелые проявления фиброза.
У 93,34 % обследованных больных выявлены тромбофилические мутации
обуславливающие прогрессирование тромбоза внутрипеченочных разветвлений
воротной вены и последующее развитие фиброза, вызванное обеднением
печеночного кровотока за счет снижения печеночной перфузии. Степень
фиброза печени при данной патологии можно определить не только по
результатам биопсии, но и используя такую малоинвазивную методику, как
определение индекса Bonacini.
4
Выводы
1. У детей с реализованным синдромом портальной гипертензии с
высокой (93,34 %) частотой встречаются маркеры наследственных
тромбофилий, с преобладанием мутации PAI-1.
2. Использование индекса Bonacini позволяет неинвазивно определить
ранние признаки развития вторичного фиброза печени при портальной
гипертензии у детей.
3. Дети, с явлениями гиперспленизма и те, которым была выполнена
спленэктомия, нуждаются в профилактике и коррекции изменений со стороны
иммунной системы в связи с формированием Т-клеточной иммунной
недостаточности.
Список литературы:
1) Бокарев И.Н., Бокарев М.И. «Тромбофилии, венозные тромбозы и их
лечение» - Клиническая медицина - 2002 г. - №5 - с.4-8
2) Бурместер Г.-Р., Пецутто А., Улрихс Т., Айхер А. «Наглядная
иммунология» пер. с английского - Бином, Лаборатория знаний - 2007 г. - 320
стр.
3) Ельчанинов А.П. «Наследственные и приобретенные факторы
тромбофилии и терапия хронической ишемии мозга у молодых лиц»,
Автореферат дис. … д-ра мед. наук - 32 с. - Петербург - 2002 г
4) Момот А.П., Цывкина Л.П., Елыкомов И.В. и др. «Ранние ишемические
инсульты и гематогенные тромбофилии» - Барнаул - 2009 г
5) Bonacini Maurizio «Diagnosis and Management of Cirrhosis in Coinfected
Patients» - JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes: 1 July 2007 Volume 45 - pp S38-S46
5