КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕПАТОЛОГИЯ
реклама
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕПАТОЛОГИЯ 2010, 6 (1) Издается с 2005 года АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА Главный редактор Н.А.Мухин, Москва Гепатолиенальный синдром при заболеваниях печени . . . . . . . . .3 Т.Н.Лопаткина, Е.Л. Танащук У ИСТОКОВ ГЕПАТОЛОГИИ Редактор Д.Т.Абдурахманов, Москва Ответственный секретарь Т.Н.Лопаткина, Москва Редакционный совет В.Г.Авдеев, Москва Аденокарцинома печеночного протока в области бифуркации в воротах печени. Необычная опухоль с отличительными клиническими и патологическими признаками . . . . . . . . . . . . . . . .9 G.Klatskin ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Метаболический синдром у больных хроническим гепатитом С . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 Ж.Ж.Байжанова, Т.М.Игнатова, Т.П.Некрасова Е.Н.Бессонова, Екатеринбург Е.В.Волчкова, Москва Н.И.Гейвандова, Ставрополь Т.М.Игнатова, Москва Е.А.Климова, Москва ГОСТЬ НОМЕРА Эффективность и переносимость пэгинтерферона -2a или -2b рибавирина у больных хроническим гепатитом С в обычной клинической практике: исследование PRACTICE . . . . . . . . . . . . .24 T.Witthoeft, D.Hueppe, C.John, J.Goelz, R.Heyne, B.Moeller, G.Teuber, S.Wollschlaeger,A.Baumgarten, K.-G.Simon, G.Moog, N.Dikopoulos, S. Mauss П.Е.Крель, Москва И.В.Малов, Иркутск И.Г.Никитин, Москва Г.И.Сторожаков, Москва Н.Д.Ющук, Москва ЭПОНИМЫ В ГЕПАТОЛОГИИ Опухоль Клацкина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 В ЗАПИСНУЮ КНИЖКУ ГЕПАТОЛОГА Специфическая профилактика инфекции вируса гепатита В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33 Д.Т. Абдурахманов Адрес редакции Москва, 119992, Россолимо 11/5. Тел. 8 499 248 53 33 Факс 8 499 248 55 25 e-mail: [email protected] on-line версия журнала на сайте www.gepatolog.ru НАБЛЮДЕНИЕ ИЗ ПРАКТИКИ Псевдоопухолевая форма острого алкогольного гепатита у больного алкогольным циррозом печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 К.И.Есмембетов, Д.Т.Абдурахманов, Е.Н.Никулкина МЕЖДУНАРОДНЫЕ КОНФЕРЕНЦИИ 60 конференция Американской ассоциации по изучению болезней печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41 Д.Т.Абдурахманов ФАРМАПРЕСС СПИСОК СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В 2009 Г. В этом номере журнала Клиническая гепатология Аденокарцинома печеночного протока в области бифуркации в воротах печени “Выделили три варианта опухоли: (1) у 9 пациентов определялся плотный узелок размером от 1 до 3 см, который сдавливал печеночный проток в области бифуркации; (2) у 3 пациентов наблюдалось плотное образование размером от 5 до 10 см, которое локализовалось в области бифуркации и проникало глубоко в паренхиму печени; (3) у 1 пациента выявили губчатое образование в области бифуркации печеночного протока”. В рубрике “у истоков гепатологии” представлено описание 13 наблюдений особого варианта опухоли желчных протоков, сделанное G. Klatskin в 1965 г.; впоследствии эта опухоль была названа его именем 60 конференция Американской ассоциации по изучению болезней печени, Бостон, 2009 “Среди возможных факторов, определяющих резистентность к лечению у больных ХГС, выделяют генетический полиморфизм гена IL-28B, который ассоциировался с СВО. Ген IL-28B расположен на 19 хромосоме и кодирует синтез интерферона--3. У пациентов с полиморфизмом С/С в отличие от полиморфизма Т/Т или Т/С СВО наблюдался достоверно чаще, независимо от расовой принадлежности” В рубрике “Международные конференции” обсуждаются результаты симпозиума, посвященного актуальным вопросам лечения хронического гепатита С, который проходил в рамках 60 конференции американской ассоциации по изучению болезней печени. Псевдоопухолевая форма острого алкогольного гепатита “Выполнена МСКТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием: печень значительно неравномерно увеличена. Контуры печени бугристые, местами нечеткие. Структура резконеоднородная. В правой доле печени определяется образование размером 10287 мм с нечеткими контурами неоднородной структуры, неравномерно накапливающее контрастный препарат. В других отделах печени определяются множественные аналогичные образования размером от 7 мм до 7572 мм.” В рубрике “наблюдение из практики” представлено описание редкой (псевдотуморозной) формы острого алкогольного гепатита, симулирующей картину гепатоцеллюлярной карциномы, у больного алкогольным циррозом печени 2 Клиническая гепатология, 2010, 1 АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА Гепатолиенальный синдром при заболеваниях печени Т.Н.Лопаткина, Е.Л. Танащук Клиника нефрологии, внутренних и профболезней им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова Г епатолиенальный синдром – одновременное увеличение печени и селезенки, которое наблюдается при заболеваниях различной этиологии. Наиболее частой причиной его развития являются хронические заболевания печени с портальной гипертензией, которые в структуре причин гепатолиенального синдрома составляют 90% (табл. 1). К заболеваниям печени, характеризующимся развитием портальной гипертензии, в первую очередь относятся циррозы печени различной этиологии (табл. 2). Среди 1334 больных циррозом печени, наблюдавшихся в клинике имени Е.М. Тареева в течение 10 лет с 1998 года, вирусы гепатита и алкоголь составляют основную причину развития цирроза – 28% и 27% случаев, соответственно. 15% больных циррозом печени имеют смешанный вариант поражения – вирусный и алкогольный. Третью группу циррозов печени формируют аутоиммунный гепатит и холестатические поражения печени – первичный билиарный цирроз печени и первичный склерозирующий холангит – 14% всех случаев циррозов. Значительно реже цирроз печени развивается в исходе неалкогольного стеатогепатита – 6%, болезни Вильсона–Коновалова – 5%, гемохроматоза – 1%. В 4% случаев не удалось уточнить этиологию и цирроз печени классифицируется как криптогенный или неуточненной этиологии. Клинические основы диагностики цирроза печени включают синдромы “малых” печеночных признаков, Таблица 1. Причины развития гепатолиенального синдрома Хронические заболевания печени с портальной гипертензии Болезни накопления Острые и хронические инфекционные заболевания Системные заболевания соединительной ткани Гематологические заболевания Заболевания лимфоретикулогистиоцитарной системы портальной гипертензии и печеночной недостаточности, выявляемые при пальпации неровный край печени и ее плотность и отмечаемые при ультразвуковом исследовании неровность ее контуров, расширение вен портальной системы и увеличение селезенки. Прямым признаком цирроза печени является перестройка архитектоники печени с образованием узловрегенератов, выявляемая при биопсии печени. Следует помнить о том, что формирование цирроза начинается, как правило, с левой доли, не доступной для “слепой” биопсии печени, поэтому тщательный осмотр и оценка “малых” печеночных признаков нередко является ключом к диагностике цирроза печени (табл. 3). Тромбоцитопения и лейкопения, нередко более выраженные после летнего периода, также заставляют проводить целенаправленное обследование для выявления цирроза печени. Используемые в течение многих лет ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография органов брюшной полости обнаруживают, как правило, признаки декомпенсированного цирроза печени. В последние годы для неинвазивной диагностики цирроза применяют эластографию, позволяющую наряду с верификацией выраженного фиброза проводить его оценку в динамике, например, после лечения. Дифференциальный диагноз гепатолиенального синдрома предполагает обязательное скрининговое обследование всех больных на наличие маркеров вирусов гепатита В (D) и С, биохимическое исследование крови для уточнения функционального состояния печени (с исследованием в сыворотке уровня альбумина, холестерина, протромбина), синдрома цитолиза и холестаза, а также изучение маркеров аутоиммунных заболеваний печени: антинуклеарного фактора (АНФ), антител к гладкой мускулатуре (АГМ), печеночно-почечных микросомальных аутоантител 1 типа (LКМ-1) для исключения цирроза печени в исходе Клиническая гепатология, 2010, 1 3 АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА Таблица 2. Этиологические факторы цирроза печени Вирусы гепатита В, С, D Алкоголь Аутоиммуный гепатит и вариантные формы аутоиммунного гепатита Неалкогольный стеатогепатит Метаболические нарушения (болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз, дефицит 1- антитрипсина) Холестатические заболевания (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, вторичный билиарный цирроз) Лекарства Нарушение венозного оттока из печени (синдром Бадда–Киари, вено-окклюзионная болезнь, констриктивный перикардит, кардиальный фиброз печени) Криптогенный цирроз Таблица 3. Клинические признаки цирроза печени Синдром «малых» печеночных признаков Сосудистые звездочки и телеангиоэктазии “Печеночные” ладони и/или плантарная эритема Гинекомастия, феминизация облика, выпадение волос у мужчин, импотенция, атрофия яичек Нарушение менструального цикла у женщин Гипертрофия околоушных слюнных желез (“гигантский” паротит, симптом “хомячка”) Расширенная капиллярная сеть на лице (симптом “долларовой купюры”) Контрактура Дюпюитрена Ринофима Лейконихии Синдром “барабанных палочек” и “часовых стекол” аутоиммунного гепатита (АИГ); М-2 фракции антимитохондриальных антител (АМА-М2) и антител к цитоплазме нейтрофилов (р-ANCA) для исключения первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и первичного склерозирующего холангита (ПСХ). В последние годы в клинической практике встречаются наблюдения, когда лабораторные, инструментальные и морфологические признаки хронического заболевания печени не позволяют отнести его к аутоиммунному гепатиту, ПБЦ или ПСХ. Выделены сочетанные или атипичные формы аутоиммунного поражения печени: АИГ-ПБЦ и АИГ-ПСХ, которые также называют перекрестными синдромами или вариантной формой аутоиммунного заболевания печени. Их место в классификации хронических диффузных заболеваний печени не определено, диагностика основывается на выявлении у больных признаков АИГ и ПБЦ или АИГ и ПСХ. Как и АИГ, сочетанные формы аутоиммунного поражения печени часто приводят к формированию цирроза печени с портальной гипертензией и развитию гепатолиенального синдрома (табл. 4). Не менее сложным является верификация цирроза печени в исходе неалкогольного стеатогепатита, диагностика которого основывается на выявлении признаков метаболического синдрома, исключении других причин развития цирроза, оценки НОМА – индекса (показатель отражающий наличие и выраженность синдрома инсулинорезистентности) и обязательном морфологическом исследовании печени. 4 Следует отметить, что обнаружение гепатолиенального синдрома у молодых больных без маркеров вирусного поражения печени делает необходимым исключение аутоиммунного гепатита, особенно 2 типа (LKM-1Ab-позитивного); а также редкого аутосомно – рецессивного заболевания с нарушением метаболизма меди, приводящего к избыточному ее накоплению в печени, ЦНС, почках, роговице, костях и других органах – болезни Вильсона-Коновалова; первичного склерозирующего холангита и дефицита 1-антитрипсина. В план обследования таких больных необходимо включать консультацию окулиста для выявления кольца Кайзера–Флейшера, исследование церулоплазмина сыворотки и суточной экскреции меди с мочой, изучение уровня 1-антитрипсина. У части больных болезнью Вильсона–Коновалова с поражением печени отсутствует медное роговичное кольцо Кайзера– Флейшера, а уровень церулоплазмина сыворотки может быть нормальным (церулоплазмин является острофазовым белком и повышается при высокой активности печеночного процесса). Оценка неврологического статуса, функционального состояния почек в связи с достаточно высокой частотой канальцевых нарушений при этом заболевании, эндокринных нарушений (аменорея, дисменорея), а также выявление гемолиза (непрямой гипербилирубинемии), гемолитической анемии или гемолитического криза, особенно у лиц, имеющих семейный анамнез по заболеваниям печени, прежде всего, у ближайших родственников в молодом возрасте, позволяют уточнить диагноз болезни Вильсона-Коновалова. Гемолиз и гемолитическая анемия при болезни Вильсона-Коновалова обусловлены прямым токсическим действием свободной меди на эритроциты и не сопровождаются появлением антител к эритроцитам в сыворотке. Высокая суточная экскреция меди с мочой (более 100 мкг) является полезным диагностическим критерием болезни ВильсонаКоновалова в отсутствие кольца Кайзера–Флейшера или при нормальных показателях церулоплазмина сыворотки. В то же время Кумбс–положительная аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) может наблюдаться при вирусном, аутоиммунном гепатите, реже – первичном билиарном циррозе и сопровождается развитием спленомегалии у больных, в том числе не имеющих признаков портальной гипертензии. Чаще АИГА встречается у больных с длительным течением заболевания и на стадии цирроза, сочетается с другими аутоиммунными нарушениями, внепеченочными проявлениями или отмечается в составе аутоиммунной панцитопении и отражает общий механизм системных проявлений заболевания – нарушением толерантности иммунной системы к собственным Таблица 4. Гепатолиенальный синдром при хронических заболеваниях печени, сопровождающихся портальной гипертензией Цирроз печени различной этиологии Синдром Бадда- Киари Опухоли печени Кардиальный фиброз / цирроз печени Клиническая гепатология, 2010, 1 АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА антигенам. Положительная прямая проба Кумбса при циррозе печени может выявляться в отсутствие анемии, что свидетельствует о компенсированном гемолизе за счет активной продукции эритроцитов в костном мозге. Мы наблюдали больную 57 лет с диагнозом хронический гепатит В на стадии цирроза печени. В клинической картине заболевания наряду с признаками поражения печени отмечались умеренная тромбоцитопения, положительная проба Кумбса без анемии (компенсированный аутоиммунный гемолиз). В одно из обострений болезни, проявившимся лихорадкой, миалгиями, геморрагическими высыпаниями на коже, гипергаммаглобулинемией, умеренным повышением трансаминаз внезапно появилась и стала нарастать слабость, отмечены острое увеличение селезенки (нижний край на уровне пупка), желтуха, выявлены ретикулоцитоз, прямая проба Кумбса (++++). В костно-мозговом пунктате эритробласты составили 40%. Назначен преднизолон (60 мг/сут внутрь), что привело к купированию острого гемолиза и улучшению всех клинико-лабораторных показателей, исчезновению спленомегалии. Умеренная гипербилирубинемия за счет повышения непрямой фракции билирубина может быть единственным маркером аутоиммунной гемолитической анемии у больных хроническими заболеваниями печени вирусной и аутоиммунной природы при первичном обследовании и должна учитываться в дифференциальном диагнозе гепатолиенального синдрома. Наиболее сложным представляется дифференциальный диагноз первичного склерозирующего холангита. В отличие от аутоиммунного гепатита, при котором чаще болеют женщины (10:1), при ПСХ в два раза чаще (2:1) болеют мужчины, заболевание может дебютировать по типу острого гепатита с 30-50- кратным повышением аминотрансфераз сыворотки. Основой диагностики ПСХ является обнаружение изменений внутри и внепеченочных желчных протоков (симптом “четок” или “жемчужных бус” – множественные короткие стриктуры, чередующиеся с нормальными или расширенными желчными протоками) при проведении эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). При особой форме ПСХ с изолированным поражением только мелких внутрипеченочных желчных протоков могут не выявляться характерные холангиографические изменения. Облитерирующий фиброз мелких желчных протоков отмечается только при морфологическом исследовании ткани печени (феномен “луковичной шелухи”). Современной альтернативой ЭРХПГ является магнитно-резонансная холангиография (МРХГ) – реконструкция структуры желчного дерева на всем протяжении. Комплексная оценка данных визуализирующих методов диагностики и биопсии печени, а также динамика лабораторных показателей холестаза при лечении высокими дозами урсодезоксихолевой кислоты (не менее 20 мг/кг) позволяют диагностировать ПСХ. Во всех случаях гепатолиенального синдрома у молодых пациентов с рецидивирующими или стойкими синдромами цитолиза и холестаза целе- сообразно проведение колоноскопии для исключения воспалительного заболевания кишечника – болезни Крона или язвенного колита, частота которых при ПСХ достигает 10-15% и 50-90% соответственно и чаще характеризуется латентным или стертым течением. При наличии гепатолиенального синдрома у больных среднего и пожилого возраста в отсутствии маркеров вирусного поражения печени и указаний на злоупотребление алкоголем необходимо исключать сочетанную форму АИГ-ПБЦ и неалкогольный стеатогепатит. Больные с сочетанными или атипичными формами аутоиммунного гепатита (АИГ-ПБЦ и АИГ-ПСХ) относятся к трудной для диагностики категории больных. У больных имеются признаки аутоиммунного процесса, которые, однако, не позволяют диагностировать аутоиммунный гепатит по критериям, сформулированным международными экспертными группами. В то же время эти признаки не позволяют поставить диагноз какого-либо другого заболевания. Для диагностики атипичных форм важно выявить их сходство с аутоиммунным гепатитом. Для больных с этими вариантами поражения печени характерны повышенная утомляемость, суставные и мышечные боли. Типичные для аутоиммунного гепатита биохимические изменения сочетаются с лабораторными признаками холестаза, однако выраженный кожный зуд, ксантелазмы и гиперпигментация кожных покровов встречаются редко (табл 5). Атипичные формы заболевания встречаются в любом возрасте у мужчин и женщин, но чаще – у женщин до 40 лет. При гистологическом исследовании выявляются типичные для аутоиммунного гепатита признаки перипортального гепатита в сочетании с лобулярным гепатитом или без него, но вместе с тем часто наблюдаются поражение желчных протоков, жировая дистрофия гепатоцитов и скопление лимфоидных клеток в портальных трактах. Биопсия печени не имеет самостоятельной диагностической ценности при атипичных формах аутоиммунного гепатита, однако выявляемые отклонения в морфологической картине необходимо рассматривать с учетом соответствующей клинической картины. У больных аутоиммунным гепатитом в сочетании с воспалительными Таблица 5. Атипичные формы аутоиммунного гепатита Синдром Признаки АИГ-ПБЦ Антимитохондриальные антитела Гистологические признаки холангита Отложения меди в ткани печени Изменения лабораторных показателей, характерные для холестаза Хороший ответ на терапию кортикостероидами АИГ-ПСХ Язвенный колит Гистологические признаки холангита Изменения лабораторных показателей, характерные для холестаза Отсутствие ответа на терапию кортикостероидами Изменения холангиограммы при ЭРПХГ, МР-холангиографии Клиническая гепатология, 2010, 1 5 АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) при наличии синдрома холестаза, гистологических признаков поражения желчных протоков повышен риск развития первичного склерозирующего холангита, представляющего атипичную форму АИГПСХ. По данным холангиографии, первичный склерозирующий холангит наблюдается у 42% больных, имеющих аутоиммунный гепатит и язвенный колит. Если при аутоиммунном гепатите имеется зуд кожи и повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки по крайней мере в 4 раза, следует предполагать атипичную сочетанную форму аутоиммунного гепатита – первичного склерозирующего холангита и дополнительно проводить холангиографию. К неалкогольному стеатогепатиту как одной из причин развития цирроза печени и гепатолиенального синдрома особое внимание привлечено в последнее десятилетие. При всех случаях криптогенного цирроза печени, прежде всего диагностированного у женщин и мужчин среднего и пожилого возраста, имеющих признаки метаболического синдрома (ожирение, атерогенная дислипидемия, нарушение толерантности углеводов или сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия), необходимо проведение детального исследования липидного спектра сыворотки, инсулина и глюкозы натощак с оценкой инсулинорезистентности на основании расчета HOMA – индекса, биопсии печени. Как правило, цирроз печени в исходе неалкогольного стеатогепатита манифестирует признаками портальной гипертензии, нередко – кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода или желудка, в то время как нарушения печеночно-клеточной функции очень умеренные и характеризуются 1,5-3- кратным повышением показателей цитолиза и/или холестаза. Среди причин гепатолиенального синдрома при хронических диффузных заболеваниях печени, сопровождающихся портальной гипертензией, наряду с вирусами гепатита, алкоголем, аутоиммунными нарушениями и более редкими дисметаболическими болезнями выделяют также поражения печеночных вен, которые встречаются значительно реже (1 случай на 100000 населения), но нередко представляют угрозу для жизни больного. Заболевания, характеризующиеся нарушением венозного оттока из печени вследствие обструкции на уровне печеночных вен, нижней полой вены или правого предсердия – синдром Бадда-Киари, вено – окклюзионная болезнь, констриктивный перикардит, сопровождаются формированием гепатолиенального синдрома. Использование современных визуализирующих методов исследования обусловливают нарастание частоты выявления синдрома БаддаКиари. Больная Т., 24 лет, в течение 2-х лет принимала оральные контрацептивы. В августе 2004 году появилась слабость, а через 4 месяца отмечено быстрое (в течение недели ) увеличение в объеме живота, высокий субфебрилитет. При стационарном обследовании выявлены увеличение печени и селезенки, асцит, двусторонний гидроторакс, признаки печеночной недостаточности (гипоальбуминемия до 30 г/л, снижение 6 протромбинового индекса до 73%).Уровень аминотрансфераз сыворотки не превышал 1,5 норм. Диагностирован цирроз печени неуточненной этиологии и для дальнейшего обследования больная госпитализирована в клинику им. Е.М.Тареева. На основании нормального уровня церулоплазмина сыворотки и суточной экскреции меди с мочой, отсутствия кольца Кайзера-Флейшера исключена болезнь КоноваловаВильсона у молодой больной циррозом печени. Не получено данных в пользу аутоиммунного гепатита и дефицита 1-антитрипсина. При исследовании клинического анализа крови выявлен тромбоцитоз 653000 в мкл, что позволило предполагать синдром БаддаКиари. При ультразвуковом допплеровском исследовании печеночных сосудов и сосудов портальной системы выявлено сужение печеночных вен, признаки портальной гипертензии – спленомегалия, расширение селезеночной вены. Дальнейшее обследование в Гематологическом научном центре РАМН позволило выявить эссенциальную тромбоцитемию (хронический мегакариоцитарный лейкоз), осложнившуюся синдромом Бадда-Киари. Основная причина синдрома Бадда-Киари – тромбозы в системе печеночных вен или портальной вены, обусловленные рядом протромботических состояний, которые могут носить наследственный или приобретенный характер. Среди факторов риска выделяют также другие гиперкоагуляционные состояния (табл. 6). Могут встречаться несколько этиологических факторов развития тромбозов у одного больного. Например, один или несколько факторов риска развития тромбофилии (мутации фактора V Лейдена, гена протромбина II G20210A , дефицит антитромбина, протеина С или S) выявляются более чем у 40% больных синдромом Бадда-Киари. Среди приобретенных гиперкоагуляционных состояний наиболее частой причиной синдрома Бадда-Киари (до 50%) являются миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, сублейкемический миелоз). Антифосфолипидный синдром (первичный или вторичный) выявляется у 15% больных с синдромом Бадда-Киари и также относится к приобретенным протромботическим состояниям. Прием оральных контрацептивов рассматривается в качестве одного из факторов развития тромбоза печеночных вен. Клинические проявления синдрома Бадда-Киари определяются быстротой развития обструкции и распространенностью процесса в печеночных венах. Выделяют фульминантное, острое, подострое и хроническое его течение. Острое течение синдрома БаддаКиари характеризуется быстро развивающейся портальной гипертензией с формированием диуретикорезистентного асцита, тяжелым поражением печени (острые ишемические некрозы) с развитием желтухи, печеночной недостаточности, в том числе фульминантной. Наиболее часто (более 60% случаев) имеет место подострое течение синдрома Бадда-Киари с медленным (в течение месяца) развитием портальной гипертензии с асцитом, умеренным повышением активности аминотрансфераз и билирубина, как правило, формированием коллатерального кровотока и Клиническая гепатология, 2010, 1 АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА Таблица 6. Причины развития синдрома БаддаКиари Частые причины Наследственные тромбофилии: • дефицит антитромбина III • дефицит протеина С • дефицит протеина S • мутация гена фактора V Лейдена • мутация гена фактора II (протромбина) • мутация гена фактора VIII • мутации генов белков фибринолитической системы (активатора плазминогена 1 –PAI-1 и др.) • мутации генов гликопротеинов тромбоцитарных рецепторов • мутации генов ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина • другие более редкие мутации генов белков системы гемостаза Приобретенные протромботические состояния • миелопролиферативные заболевания • антифосфолипидный синдром • пароксизмальная ночная гемоглобинурия • злокачественные опухоли • беременность • прием оральных контрацептивов Редкие причины Инвазия опухолью: • гепатоцеллюлярная карцинома • рак паренхимы почки • рак надпочечников Другие причины: • аспергиллез • болезнь Бехчета • соединительнотканные перепонки в нижней полой вене • травмы • воспалительные заболевания кишечника • цирроз печени увеличением хвостатой доли печени. Гипертрофированную хвостатую долю печени иногда принимают за опухоль, она может сдавливать нижнюю полую вену и значительно уменьшать ее просвет. Гипертрофия хвостатой доли компенсирует уменьшение функционирующей паренхимы печени. В 10-15% случаев отмечается хроническое, бессимптомное течение синдрома Бадда-Киари, при котором асцит не формируется. Выявляемые при обследовании клинико-лабораторные признаки неотличимы от проявлений цирроза печени любой другой этиологии, а нарушение венозного оттока из печени обнаруживается случайно при допплеровском ультразвуковом исследовании сосудов печени, которое является основным диагностическим методом изучения сосудов при подозрении на синдром Бадда-Киари. Диагностика антифосфолипидного синдрома как одной из причин развития синдрома Бадда- Киари основывается на определении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), обнаружении волчаночного антикоагулянта, высоких титров антител к кардиолипину и антител к -гликопротеину I типа. Риск развития синдрома Бадда-Киари в этих случаях увеличивается во время беременности, что связывают с влиянием эстрогенов на свертывающую систему крови с повышением концентрации коагуляционных факторов I, VII, Х, снижением уровня факторов антикоагуляционной и фибринолитической систем. Несмотря на то, что прием пероральных контрацептивов считался одной из причин развития синдрома Бадда-Киари, в последние годы этот фактор рассматривается как провоцирующий или триггерный, для реализации которого необходимо наличие уже имеющегося тромбофилического состояния. Появившаяся в последние годы возможность молекулярногенетического исследования позволяет в большинстве случаев уточнить причину развития тромбоза печеночных вен. В 10% случаев причина синдрома БаддаКиари остается не уточненной. Очаговые поражения печени – опухоли (гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома) могут характеризоваться развитием гепатолиенального синдрома, отражающего наличие цирроза с портальной гипертензией и также представлять определенные трудности в диагностике заболевания. Особенно сложна трактовка гепатолиенального синдрома у больных с гематологическими опухолями, при которых риск рецидива сохраняется продолжительный период после достижения ремиссии болезни. Мы наблюдали 17 летнюю больную, которой в 4-х летнем возрасте по поводу острого лимфобластного лейкоза проводились химиотерапия и гемотрансфузии. Через 2 года достигнута ремиссия заболевания, однако с этого периода в сыворотке крови постоянно выявлялись HBsAg, повышение уровня АСТ до 5 норм и АЛТ до 8 норм. Наблюдалась у гематологов, при динамическом УЗИ органов брюшной полости изменений со стороны печени не выявлялось. Через 11 лет после окончания лечения лейкоза появился субфебрилитет, боли в эпигастральной области, нарастающая слабость, потеря массы тела (5 кг за два месяца). В связи с подозрением на рецидив лимфобластного лейкоза обследуется у гематологов, где обращают на себя внимание желтуха, анемия, гепатоспленомегалия, повышение СОЭ до 48 мм/час и умеренная гиперферментемия ( АСТ 3 нормы, АЛТ 1,5 нормы). Проводится исследование стернального пунктата, трепанобиопсия, которые исключили гематологическое заболевание. Госпитализирована в клинику имени Е.М.Тареева. При осмотре выявлена значительная гепатоспленомегалия: край печени “каменистой” плотности, неровный, болезненный при пальпации, поверхность печени бугристая; спленомегалия, длинник селезенки 16 см. В крови выявлены маркеры вирусов гепатита В и D, HBV ДНК и HDV РНК. При спиральной компьютерной томографии органов брюшной полости с контрастным усилением выявлены множественные очаги повышенной и пониженной плотности с гиперденсными венчиками вокруг последних и тромбоз портальной вены, что при учете выявленного высокого уровня -фетопротеина в сыворотке крови, достигавшего значения 145250 МЕ/мл (при норме менее 10 МЕ/мл) позволили диагностировать инфильтративную форму гепатоцеллюлярной карциномы с опухолевым тромбозом портальной вены и цирроз печени в исходе хронической HBV и HDV инфекции. Риск гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у больных хроническим гепатитом В (включая HBsAg носи- Клиническая гепатология, 2010, 1 7 АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА телей) превышает аналогичный риск в популяции в 2030 раз и определяется как репликативной активностью вируса (вирусной нагрузкой) так и активностью печеночного процесса. Среди других этиологических факторов ГЦК рассматриваются вирус гепатита С и алкоголь, которые наряду с вирусом гепатита В обусловливают почти 90% всех случаев ГЦК. Таким образом, в преимущественном большинстве наблюдений гепатолиенального синдрома причиной его развития является цирроз печени и его осложнения. Основное обследование больных направлено на выявление его признаков и уточнение этиологии цирроза печени, позволяющее назначить этиотропное или патогенетическое лечение и улучшить выживаемость больных. Следует учитывать меняющийся спектр основных причин развития цирроза печени в последнее десятилетие и у больных с невирусным циррозом проводить обследование на наличие вариантных форм аутоиммунного гепатита (АИГ-ПБЦ, АИГ–ПСХ), неалкогольного стеатогепатита и тробомбофилии. 8 Литература 1. Мухин Н.А., Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н. и др. Синдром БаддаКиари. Клиническая гепатология, 2005, 1 (1), 41-44. 2. Козловская Н.Л. Тромбофилические состояния. Клин. фармакол. тер., 2003, 1, 74-80. 3. Милованова С.Ю., Козловская Л.В., Лопаткина Т.Н., Розина Т.П. Анемии при острых и хронических заболеваниях печени. Клиническая гепатология, 2006, 2 (2), 16-22. 4. Мухин Н.А., Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н. и др. Болезнь Вильсона-Коновалова. Клиническая гепатология, 2007, 3, 37-42. 5. Мухин Н.А., Апросина З.Г., Абдурахманов Д.Т. и др. Злокачественная опухоль печени у молодой девушки. Клиническая гепатология, 2006, 1, 40-46. 6. Мухин Н.А., Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н. и др. Первичный склерозирующий холангит у молодой женщины. Клиническая гепатология, 2006, 3, 34-39. 7. Подлесских М.Н., Цодиков Г.В., Волчкова Е.В. и др. Тромбоз воротной вены в практике гастроэнтеролога. Фарматека, 2010, 2, 54-60. 8. Czaja A.J. The variant forms of autoimmune hepatitis. Ann. Intern. Med., 1996, 125, 588-598. 9. Denninger M.N., Chait Y., Casadevall N. et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role of multiple concurrent factors. Hepatology, 2000, 31, 587-591. Клиническая гепатология, 2010, 1 У ИСТОКОВ ГЕПАТОЛОГИИ Аденокарцинома печеночного протока в области бифуркации в воротах печени. Необычная опухоль с отличительными клиническими и патологическими признаками G.Klatskin Department of Internal Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut В данной статье обсуждаются необычные клинические и морфологические особенности аденокарциномы, развивающейся в области бифуркации печеночного протока в воротах печени. Подобные опухоли были описаны ранее [1-5], однако их отличительные проявления не привлекли достаточного внимания. Первыми симптомами являются типичные признаки внепеченочной желчной обструкции, поэтому в начале исследования практически всегда проводится диагностическая лапаротомия. Однако благодаря необычной локализации опухоль выявить не легко, если хирург не учитывает такую возможность и не проводит исследование желчного протока или холангиографию (ретроградную или чреспеченочную). Если диагноз опухоли не установлен, то желтуху обычно связывают с холестатическим гепатитом, холангитом или первичным билиарным циррозом. Изменения печени при указанных заболеваниях трудно дифференцировать от внепеченочной желчной обструкции, поэтому результаты биопсии печени часто интерпретируются неправильно, особенно если патологоанатом уверен в проходимости желчного тракта. Многие аденокарциномы бифуркации желчного протока макро- и микроскопически напоминают рубец. Поэтому даже если опухоль обнаружена, имеющиеся изменения могут быть ошибочно расценены как доброкачественная стриктура или локализованная форма склерозирующего холангита. Опухоли этого типа имеют небольшие размеры и четко отграничены от окружающей ткани. Они редко метастазируют и в конечном итоге вызывают развитие фатальной печеночноклеточной недостаточности и/или гнойного холангита на фоне сохраняющейся обструкции желчных путей. Смерть редко наступает в результате массивного инвазивного роста опухоли или ее распространения на внепеченочные ткани, поэтому паллиативное вмешательство, направленное на восстановление проходимости желчных путей, позволяет устранить симптомы и продлить жизнь пациенту. В связи с этим важное значение имеет своевременная диагностика опухоли. Учитывая небольшое число опубликованных описаний аденокарциномы бифуркации печеночного протока, создается впечатление, что опухоль встречается редко. Тем не менее, за относительно небольшой срок с 1947 по 1963 г. были зафиксированы 13 случаев опухоли, причем 10 случаев наблюдались в одном лечебном учреждении. Можно предположить, что опухоли этого типа встречаются чаще, чем считается на основании данных литературы. Клинические проявления Возраст и пол. Возраст 13 пациентов составлял от 29 до 88 лет; трое пациентов были в возрасте до 50 лет. В 1965 г. в American Journal of Medicine G.Klatskin представил описание 13 наблюдений особой формы злокачественной опухоли желчных протоков, локализованной в области бифуркации печеночных протоков, и которая впоследствии была названа его именем. Одной из особенностей данного варианта опухоли являлась трудность ее диагностики, в том числе при проведении диагностической лапаротомии. Тщательное детальное описание всех случаев опухоли, методы ее диагностики и анализ различных терапевтических и хирургических пособий не утратили своего клинического значения и в настоящее время. Клиническая гепатология, 2010, 1 9 У ИСТОКОВ ГЕПАТОЛОГИИ Число мужчин превышало число женщин (9 и 4, соответственно). Другие авторы также отмечали преимущественное развитие опухоли у молодых людей, в основном мужчин. Среди описанных ранее 18 больных аденокарциномой бифуркации желчного протока 12 были мужчинами, 8 находились в возрасте до 50 лет и 3 – в возрасте до 40 лет [1,3-5]. Симптомы. Основными симптомами были желтуха, темная моча, обесцвеченный кал и зуд, которые характерны для внепеченочной желчной обструкции. Эти симптомы появлялись в начале болезни. Они были первыми жалобами у 6 пациентов и наблюдались в течение от 1 до 7 недель у остальных больных (в среднем через 18 дней). Только у одного пациента отсутствовали симптомы со стороны желчных путей. Карцинома желчного протока была выявлена при диагностической лапаротомии, которую проводили для исключения камней в желчных протоках или печеночных метастазов, так как у пациента отмечались гепатомегалия, стойкое повышение сывороточной активности щелочной фосфатаза, а при рентгенографии определялся бессимптомный холелитиаз. В целом желтуха обычно быстро нарастала, поэтому почти в половине случаев концентрация билирубина превышала 10 мг/дл через 1-2 недели. Вызывает интерес тот факт, что у одного больного зуд был первой жалобой и появился за 2 месяца до развития желтухи. Боль в животе была невыраженной. Она наблюдалась только у 5 пациентов. У 2 пациентов отмечался дискомфорт в верхней половине живота, у 2 – преходящая боль в правом верхнем квадранте, у 1 – постоянная сильная боль в правом подреберье, которая иррадиировала в плечо. Желудочно-кишечные симптомы встречались часто, но имелись не у всех пациентов. Так, только 8 из 13 больных жаловались на тошноту, рвоту или диарею. Характерными симптомами, которые позволяли заподозрить злокачественную опухоль в значительной части случаев, были анорексия, снижение массы тела, утомляемость и слабость. Их выраженность часто не соответствовала интенсивности и длительности желтухи. Перед операцией озноб отсутствовал, а лихорадка отмечалась только в одном случае. Анамнез. Более чем у половины пациентов имелись анамнестические данные, которые предположительно не были связаны с карциномой желчного протока и препятствовали установлению правильного диагноза. У 3 пациентов имелся холелитиаз в анамнезе, у 2 – язвенная болезнь, у 1 – непереносимость жирной пищи, у 3 – интоксикация лекарствами или алкоголем. Физическое обследование. Несмотря на злокачественное течение опухоли и жалобы на похудание и слабость, большинство пациентов не выглядели серьезно больными или истощенными перед диагностической лапаротомией. Помимо желтухи, которая определялась у всех пациентов (за исключением одного), при физическом исследовании наблюдали увеличение печени. У 10 из 13 пациентов печень пальпировалась на 2-3 см ниже края реберной дуги, у 10 половины пациентов она была плотной. Болезненность обычно отсутствовала. У всех пациентов отсутствовали узлы в печени и спленомегалия, а также ксантомы и сосудистые звездочки, не пальпировался желчный пузырь. Признаки асцита во всех случаях отсутствовали, хотя у одного пациента при лапаротомии через 5 недель после появления симптомов было удалено несколько литров асцитической жидкости. Следует отметить, что увеличение и уплотнение печени наблюдались при первом визите к врачу, обычно через 2-3 недели после появления симптомов, в том числе иногда до начала выраженной желтухи. Представляется вероятным, что частичная обструкция тока желчи сохранялась в течение определенного срока до появления желтухи. Лабораторные изменения. Как и следовало ожидать, результаты печеночных проб указывали на внепеченочную желчную обструкцию. Хотя в некоторых случаях имелись признаки поражения гепатоцитов, они не были причиной диагностических ошибок перед операцией. Однако когда при лапаротомии не удавалось выявить обструкцию, указанные выше изменения часто интерпретировали как проявления первичного заболевания печени. У 12 из 13 пациентов наблюдалось повышение сывороточного уровня билирубина за счет прямой фракции. Максимальная концентрация перед диагностической лапаротомией составляла от 5 до 38 мг/дл. У 4 пациентов содержание билирубина составляло 510 мг/дл, у 5 – 11-20 мг/дл, у 3 – 31-38 мг/дл. В динамике концентрация билирубина нарастала или оставалась постоянной. Однако у 2 пациентов наблюдалось небольшое, но значимое ее снижение. Сывороточная активность щелочной фосфатазы была повышена у всех 12 обследованных пациентов, включая одного больного без желтухи. У 10 пациентов уровни фермента были высокими и характерными для внепеченочной желчной обструкции. У 7 из 8 обследованных пациентов выявили увеличение сывороточного уровня холестерина до 315566 мг/дл. У 1 пациента уровень холестерина после диагностической лапаротомии увеличился со 148 до 295 мг/дл. Тимоловая проба была нормальной во всех случаях. Однако у 2 пациентов сывороточная концентрация глобулина превышала 4 г/дл, а у 3 – уровень альбумина был ниже 3 г/дл. Изменения содержания сывороточных белков не коррелировали с длительностью симптомов, интенсивностью желтухи, степенью гепатомегалии или выраженностью потери массы тела. Несмотря на наличие выраженной желтухи и ахолии стула, только у 4 из 7 обследованных пациентов определялась легкая или умеренная гипопротромбинемия. Во всех случаях уровень протромбина быстро нормализовался после назначения витамина К. У 3 пациентов имелась небольшая анемия, а у 5 – умеренный лейкоцитоз (10000-15000 в мкл). У 5 из 7 пациентов был положительным анализ кала на скрытую кровь. Однако только у 2 из них выявили анемию. Рентгенологические данные. При пероральной холецистографии у 6 пациентов желчный пузырь не Клиническая гепатология, 2010, 1 У ИСТОКОВ ГЕПАТОЛОГИИ визуализировался, однако у 2 больных определялись камни в желчном пузыре. При внутривенной холангиографии изменения внепеченочных желчных протоков у 1 пациента не определялись, однако в 1 случае желчные протоки были не видны (у пациента с сывороточным уровнем билирубина 9 мг/дл, перенесшего холецистэктомию 5 лет назад). При рентгенографии верхнего отдела желудочнокишечного тракта у 5 из 11 пациентов изменения отсутствовали, у 1 была выявлена зарубцевавшаяся язва двенадцатиперстной кишки, а у 5 имелись различные изменения, которые препятствовали установлению правильного диагноза. Они включали в себя деформацию стенки двенадцатиперстной кишки, которая заставляла подозревать рак головки поджелудочной железы, кальцификат, расцененный как камень в дистальной части общего желчного протока, дефект наполнения в луковице двенадцатиперстной кишки, похожий на опухоль, смещение верхней части тощей кишки, расцененное как образование в поджелудочной железе, расширение петли двенадцатиперстной кишки, указывавшее на возможную опухоль головки поджелудочной железы. При рентгенографии грудной клетки какие-либо изменения выявлены не были за исключением небольших метастазов опухоли в нижней доле левого легкого у 1 пациента. Диагноз перед операцией. Как правило, пациентам устанавливали различные диагнозы. Хотя в 5 случаях обсуждался диагноз гепатита, у всех 12 больных с желтухой, послужившей показанием к диагностической лапаротомии, наиболее вероятным диагнозом была внепеченочная желчная обструкция. Только у 1 пациента без желтухи предполагали диагноз метастатической карциномы печени или холедохолитиаза на основании гепатомегалии, рентгенологических признаков холелитиаза и стойкого повышения сывороточной активности щелочной фосфатазы. Учитывая значительное снижение массы тела, анорексию и слабость и отсутствие ознобов, лихорадки и боли, у 8 пациентов обструкцию желчных протоков связывали с опухолью поджелудочной железы или внепеченочных желчных протоков. Однако ни в одном случае не обсуждался диагноз опухоли бифуркации желчного протока. У 2 пациентов имелись рентгенологические признаки холелитиаза, у 1 – холецистит и холецистэктомия по поводу холелитиаза в анамнезе, у 1 – длительно сохранявшиеся симптомы заболевания желчного пузыря. В этих случаях желчную обструкцию объясняли холедохолитиазом, хотя обсуждались и другие диагнозы. У части больных более вероятным диагнозом считали не желчную обструкцию, а гепатит, учитывая внезапное появление общих симптомов у 1 пациента, интоксикацию лекарствами и алкоголем у 2 больных и низкую активность щелочной фосфатазы у 1 пациента. Результаты лапаротомии. Лапаротомия была проведена через 3-16 недель (в среднем 6 недель) после появления симптомов. У 10 из 13 пациентов выявили увеличение печени, которая часто выглядела застойной и окрашенной желчью. В 1 случае ее поверхность была зернистой, однако при биопсии признаки цирроза отсутствовали. У 1 пациента на нижней поверхности печени определялись два небольших опухолевых узелка, которые закрывали левый печеночный проток. У 6 пациентов наблюдалось спадение желчного пузыря, в котором отсутствовала желчь, однако у 5 пациентов размеры его были нормальными. У 2 больных наблюдались множественные мелкие камни и признаки хронического холецистита. Желчный пузырь был удален ранее у 1 пациента и не был обнаружен у 1. По данным последующего вскрытия, у последнего пациента желчный пузырь находился в глубокой впадине в паренхиме печени и содержал гной и один холестериновый камень. Уменьшение диаметра и/или спадение общего желчного протока было отмечено у 7 пациентов. В 1 случае он был настолько атрофированным, что его не удалось выделить при двух диагностических лапаротомиях. При осмотре и/или холангиографии у 6 пациентов не удалось выявить признаков обструкции. Только у 6 пациентов определялась проходимость общего желчного протока и его ветвей по данным прямого осмотра и/или холангиографии. У 4 из этих больных была выявлена опухолевая обструкция бифуркации. У 2 больных опухоль не была выявлена, так как результаты холангиографии интерпретировали неправильно. При осмотре общего желчного протока хирург выявил уплотнение и высказал предположение о наличии опухоли в области бифуркации. Однако при холангиографии изменения отсутствовали, поэтому дополнительное исследование желчных протоков не проводилось. В последующем было отмечено, что 3 основных внутрипеченочных протока визуализировались не полностью, а сегмент левого печеночного протока был расширен. В 1 случае при осмотре печеночного протока и его ветвей и холангиографии изменений не выявили, однако при последующем анализе холангиограммы отмечено сужение печеночного протока в области бифуркации. У пациента 3 выявили образование в области устья левого печеночного протока с окклюзией общего печеночного протока в области бифуркации. Гистологически определялась хорошо дифференцированная папиллярная аденокарцинома. Выскабливание привело к восстановлению тока желчи и позволило провести катетеризацию и внешний дренаж обоих печеночных протоков. При рассечении ворот печени в случае 6 выявили небольшое фиброзное образование в области бифуркации общего желчного протока, которое вызывало окклюзию обоих протоков. По данным гистологического исследования, имелась хорошо дифференцированная аденокарцинома, окруженная плотной соединительной тканью. Иссечение части опухоли позволило ввести Т-образную трубку через бифуркацию в правый печеночный проток и восстановить ток желчи. У пациента 12 в области ворот печени пальпировалось небольшое фиброзное образование. При холангиографии выявили обструкцию в области бифуркации Клиническая гепатология, 2010, 1 11 У ИСТОКОВ ГЕПАТОЛОГИИ печеночного протока. Устье правого печеночного протока было закрыто, а левого – значительно сужено. После дилатации последнего удалось восстановить ток желчи и провести наружный дренаж с помощью Тобразной трубки. При биопсии был подтвержден диагноз аденокарциномы. У пациента 13 опухоль не определялась и не пальпировалась. Однако при холангиографии выявили частичную окклюзию печеночного протока в области бифуркации. Проток был окружен фиброзной тканью, которая вызывала его сдавление. При биопсии диагностирована фиброзная аденокарцинома. После дилатации и выскабливания восстановился нормальный ток желчи из левого протока. Затем был выполнен его наружный дренаж. За исключением описанных выше узелков у пациента 3, метастазы в печени, лимфатические узлы или брюшину отсутствовали. Диагноз после операции. У 9 пациентов опухолевая обструкция печеночного протока не была выявлена. В этих случаях диагностировали холестатический гепатит, токсический гепатит и хронический холангит. Хотя результаты интерпретации биопсии печени, выполненной во время операции, были неправильными только в 1 случае, диагностические термины, использовавшиеся патологоанатомом в 7 из оставшихся 8 случаев (холангит, перихолангит, застой желчи и перипортальный фиброз), не позволяли заподозрить этиологию заболевания и, соответственно, не способствовали установлению диагноза. В нескольких случаях они интерпретировались неправильно. Только в случае 8 патологоанатом однозначно диагностировал внепеченочную желчную обструкцию и рекомендовал повторную лапаротомию. К сожалению, состояние пациента после операции ухудшилось, поэтому лапаротомия была невозможной. При ретроспективном анализе биоптатов печени у 9 пациентов с неправильно установленным диагнозом были выявлены изменения, типичные для внепеченочной желчной обструкции. Повторная лапаротомия. Семь из 9 пациентов, у которых не удалось выявить опухоль печеночного протока при первой операции (случаи 2, 4, 5, 7, 9, 10 и 11), через 3-20 месяцев были осмотрены другими врачами. Они связывали желтуху с внепеченочной желчной обструкцией и рекомендовали повторную лапаротомию. В 4 случаях (5, 9, 10 и 11) был заподозрен диагноз аденокарциномы бифуркации печеночного протока. При повторной лапаротомии правильный диагноз был установлен у 4 из 7 пациентов (5, 9, 10 и 11). Следует отметить, что у всех этих пациентов перед операцией врачи не исключали возможность аденокарциномы бифуркации печеночного протока. При рассечении ворот печени у пациента 5 выявлено плотное соединительнотканное образование в области бифуркации. При биопсии диагностирована хорошо дифференцированная аденокарцинома, окруженная плотным коллагеном. При ревизии общего печеночного протока наблюдалось сужение бифуркации с полной окклюзией правого печеночного протока 12 и частичной окклюзией левого протока. Дилатация последнего привела к восстановлению тока желчки. В желчный проток установлен дренаж. У пациента 9 при ревизии общего печеночного протока выявлена обструкция ниже бифуркации. При рассечении ворот печени обнаружена плотная кольцевидная опухоль размером 2 на 3 см в области бифуркации. После дилатации устья правого печеночного протока в него удалось ввести трубку. При этом немедленно выделилась желтая гнойная жидкость, при посеве которой определялась Pseudomonas aeruginosa. Выполнен дренаж с помощью Т-образной трубки. Устье левого печеночного протока не определялось. При ретроградной холангиографии выявлены проходимый общий печеночный проток и неполное заполнение внутрипеченочных ветвей. При исследовании общего печеночного протока у пациента 10 обструкция определялась непосредственно над воротами печени. После введения катетера в левый печеночный проток выделилось примерно 75 мл белой слизистой жидкости. При ретроградной холангиографии определялась выраженная дилатация протока и сужение в месте его перехода в общий печеночный проток. После дилатации в левый печеночный проток был установлен дренаж. Устье правого печеночного протока не определялось. Чтобы провести его дренирование, был выполнен разрез паренхимы правой доли печени. При повторной лапаротомии в случае 11 выявлена большая киста в области нижней поверхности печени. Она содержала желтоватую желчь и соединялась с расширенными желчными протоками правой и левой долей печени. При ретроградной холангиографии определялись значительная дилатация и извитость всех внутрипеченочных желчных протоков, однако в общий печеночный проток контрастное вещество не поступало. При введении дополнительного количества контрастного вещества через желчный пузырь и проток кисты удалось определить место обструкции в области бифуркации печеночного протока. Выполнена резекция сегмента печени. При осмотре протока обнаружена небольшая плотная цилиндрическая опухоль, которая вызывала полную окклюзию бифуркации. После введения катетеров в печеночные протоки выше обструкции немедленно стала выделяться желчь. При биопсии диагностирована хорошо дифференцированная фиброзная аденокарцинома. В 3 случаях опухоль не была выявлена. У пациента 2 хирург не смог выделить общий желчный проток. Он предполагал, что желтуха связана с сужением внепеченочных желчных путей и выполнил холецистоеюностому, которая оказалась неэффективной. У пациента 4 также не удалось выделить общий желчный проток. Учитывая уплотнение и изменение поверхности печени, был диагностирован «первичный» билиарный цирроз. В пользу этого диагноза свидетельствовали также гистологические данные (признаки билиарного цирроза). Однако “первичный”, а не “вторичный” билиарный цирроз диагностировал клиницист, а не патологоанатом, который не смог уточнить этиологию заболевания. Ретроспективно Клиническая гепатология, 2010, 1 У ИСТОКОВ ГЕПАТОЛОГИИ представляется высоко вероятным, что обструкцию бифуркации печеночного протока можно было бы выявить в этих двух случаях, если бы была выполнена ретроградная холангиография через проток желчного пузыря, как в случаях 11, 12 и 13. При повторной лапаротомии в случае 7 выявили уменьшение диаметра общего протока, однако он был проходим. Хирург не обнаружил обструкцию печеночного протока, но отметил отсутствие тока желчи. Соответственно, он попытался исключить проксимальную обструкцию с помощью холангиографии. Хотя результаты ее были расценены как нормальные, в общий желчный проток была введена Т-образная трубка. После операции неожиданно произошло выделение большого количества желчи, после чего желтуха быстро и полностью исчезла. Через 3 месяца развился рецидив желтухи. При холангиографии через Т-образную трубку выявили сужение бифуркации печеночного протока. При ретроспективном анализе предыдущей холангиограммы было отмечено, что левый печеночный проток не визуализировался, а верхняя часть Т-образной трубки прошла через суженную бифуркацию в правый печеночный проток, что объясняло успешный дренаж желчи. При третьей лапаротомии было подтверждено наличие стриктуры бифуркации печеночного протока. После ее дилатации и введения трубки в правый печеночный проток отмечено выделение белой слизистой жидкости, содержавшей несколько мелких камней. В связи с развитием гипотонии и остановки сердца, потребовавшей торакотомии и прямого массажа сердца, общий проток был дренирован с помощью катетера. Через 36 ч пациент умер. На операции диагностированы обструктивная желтуха и билиарный цирроз, возможно, связанные с карциномой желчных путей. У всех 5 пациентов, у которых опухоль не была выявлена при лапаротомии, диагноз был установлен на вскрытии. Послеоперационное течение Желтуха. После наружного дренажа одного или обоих печеночных протоков у всех 5 пациентов, выживших после операции, наблюдалось быстрое и полное исчезновение желтухи. У пациента 3 симптомы отсутствовали в течение 3 лет после введения Тобразной трубки и в течение еще 2 лет после декомпрессии правого печеночного протока при повторной операции после рецидива желтухи. У оставшихся пациентов (5, 6, 7 и 12) желтуха отсутствовала в течение 4-6 месяцев после дренажа правого или левого печеночного протока. Три пациента, которым была выполнена декомпрессия внутрипеченочных протоков, быстро умерли после операции, что не позволило оценить ее результаты. У пациента 9 после лапаротомии развился тяжелый холангит, сопровождавшийся гипотонией и нарастанием желтухи. При холангиографии выявили обструкцию дренажа в правом печеночном протоке. Провести дренирование печеночных протоков через бифуркацию при повторной операции через 16 дней не удалось, поэтому была выполнена интубация расширенного протока в левой доле печени через паренхиму. К сожа- лению, оперативное вмешательство оказалось неэффективным. После операции нарастала желтуха, появились лихорадка и кровотечение из раны. Пациент умер через несколько дней. В случае 10 дренирование обоих печеночных протоков привело к быстрому снижению сывороточного уровня билирубина с 45 до 18 мг/дл. Послеоперационный период протекал удовлетворительно. Однако в последующем было отмечено вздутие живота и нарастающая задержка жидкости. Затем внезапно снизилось АД, и пациент умер. Катетеризация правого печеночного протока в случае 11 сопровождалась профузным выделением желчи и быстрым снижением сывороточного уровня билирубина с 41 до 19 мг/дл в течение 1 недели. К сожалению, после холангиографии на 10-й день после операции развился тяжелый холангит, который не ответил на антибиотикотерапию. Через 6 дней пациент умер. У одного пациента без желтухи (случай 13) дренаж левого печеночного протока привел к быстрому снижению активности щелочной фосфатазы. Через 5 месяцев появилась желтуха, которая сопровождалась быстрым ухудшением общего состояния пациента. Через месяц он умер. Следует отметить, что у 7 из 13 больных наблюдалось преходящее, но значительное уменьшение или полное исчезновение желтухи после первого хирургического вмешательства, которое не привело к декомпрессии суженных печеночных протоков. Так, в случае 2 сывороточный уровень билирубина снизился с 38 до 14 мг/дл после лапаротомии и с 12 до 7 мг/дл после наложения холецистоеюностомы через 20 месяцев. Еще более впечатляющим было полное исчезновение желтухи в случае 4 и снижение сывороточного уровня билирубина с 27 до 5 мг/дл в случае 8 после диагностической лапаротомии без дренирования желчных протоков. В 3 случаях после операции применяли преднизолон, так как желтуху ошибочно связывали с гепатитом. Лечение стероидом привело к снижению сывороточного уровня билирубина с 15 до 5 мг/дл в случае 7, с 37 до 24 мг/дл в случае 11, однако у пациента 5 он не изменился. Введение Т-образной трубки в общий желчный проток сопровождалось небольшим снижением сывороточного уровня билирубина в случае 6 и практически полным исчезновением желтухи в случае 9. Объяснить изменения интенсивности желтухи в этих случаях трудно. Можно предположить, что снижение реабсорбции билирубина из кишечника на фоне дренирования желчи было причиной выявленных изменений в случаях 2 и 6, однако оно не могло быть механизмом в случае 9, так как сывороточный уровень билирубина продолжал снижаться в течение почти 2 месяцев после удаления Т-образной трубки. Другие авторы также наблюдали снижение сывороточной концентрации билирубина у пациентов с полной обструкцией желчных путей, получавших кортикостероиды [7]. Этот эффект связывали с изменением метаболизма билирубина. Однако нельзя исключить, что в случаях 7 и 11 кортикостероиды уменьшали воспаление и отек и, соответственно, обструкцию желчных протоков. У Клиническая гепатология, 2010, 1 13 У ИСТОКОВ ГЕПАТОЛОГИИ большинства пациентов обструкция была неполной и сопровождалась гистологическими признаками холангита, поэтому можно предположить, что спонтанные изменения выраженности желтухи у других пациентов были следствием изменений степени воспаления и отека желчных путей. Зуд. Успешный дренаж печеночного протока всегда приводил к быстрому уменьшению зуда, обычно задолого до уменьшения желтухи. В случаях 2 и 4 спонтанное исчезновение зуда было отмечено на фоне прогрессирования печеночной недостаточности. Ксантомы. Хотя сывороточные уровни холестерина были значительно увеличены в различные сроки болезни у 10 из 11 обследованных пациентов, появление ксантом наблюдали только в 2 случаях (2 и 7). У обоих пациентов они появились на поздних сроках болезни в области век. Число исследований в динамике было небольшим, что не позволяло оценить связь между появлением ксантелазм и выраженностью или длительностью гиперхолестеринемии. Максимальные уровни холестерина в случаях 2 и 7 составили 448 и 1625 мг/дл, соответственно, в то время как у пациентов без ксантом они варьировались в пределах 1631212 мдл (в среднем 478 мг/дл). Печеночная недостаточность. Помимо желтухи, которая рецидивировала у всех пациентов независимо от проводимого лечения, в большинстве случаев появились и другие признаки печеночной недостаточности. У 5 больных развился асцит, у 5 – выраженная гипоальбуминемия, у всех – гипопротромбинемия. В конечном итоге у 12 из 13 больных появилась сонливость и развилась кома, предположительно связанная с печеночной недостаточностью, хотя определенное значение имели и другие факторы. Сосудистые звездочки отсутствовали у всех пациентов. Спленомегалия на фоне портальной гипертонии наблюдалась у 5 больных. Абдоминальные и общие симптомы. У всех 5 пациентов, перенесших успешную декомпрессию внутрипеченочных желчных протоков, уменьшение желтухи сопровождалось восстановлением аппетита, уменьшением слабости и увеличением массы тела. Однако в конечном итоге у всех больных наблюдалось прогрессирующее похудание и слабость. Только у 1 пациента отмечалась стойкая боль в правом подреберье, а у 1 – эпизоды боли в правом верхнем квадранте живота в терминальную фазу болезни. Блокада Т-образной трубки вызывала преходящую боль в правом подребрье у 1 пациента и в нижней части живота у 1. Холангит. На поздних стадиях болезни часто отмечались эпизоды высокой лихорадки, которые связывали с холангитом. Они нередко сопровождались ознобами. Лихорадка обычно проходила в течение нескольких дней (самостоятельно или после антибиотикотерапии), однако иногда не поддавалась лечению из-за неадекватного дренажа желчи. По крайней мере один эпизод холангита наблюдался у 11 из 13 пациентов. Развитию инфекций способствовала ревизия желчных путей. Хирургические вмешательства на желчных путях вызывали приступ холангита у 8 из 11 14 пациентов, однако только у 3 из 7 пациентов, которым проводилась только лапаротомия. У 2 пациентов холангит развился после ретроградной холангиографии через Т-образную трубку, а у 2 – после ее удаления. Желудочно-кишечное кровотечение. У 5 пациентов перед операцией определялась кровь в кале. Причиной кровотечения могли быть изменения желчных путей, так как других источников потери крови не выявили. Однако при хирургическом вмешательстве ни в одном случае не наблюдали выраженного кровотечения или изъязвления слизистой оболочки. У 2 пациентов на поздних этапах заболевания наблюдали рвоту кровью и мелену. У одного пациента причиной кровотечения была опухоль желчных путей. Небольшое кровотечение отмечалось сразу после введения Т-образной трубки, а через 3 дня появилась массивная рвота кровью. Вскоре развилась кома, и пациент умер. Смерть наступила на 6-й год болезни на фоне выраженной желтухи и обструкции правого печеночного протока два месяца назад. В другом случае рвота кровью и мелена наблюдались через 6 месяцев после начала болезни и через месяц после рецидива желтухи на фоне окклюзии трубки в правом печеночном протоке. Источник кровотечения установлен не был. При рентгенографии желудочно-кишечного тракта язву не выявили. Метастазы. Клинические признаки метастазов имелись только у 5 из 13 пациентов: небольшие узелки в легких, видимые при рентгенографии, у 1, гистологически подтвержденный метастаз в печени у 2, предположительные метастазы в области пупка у 1, метастатические узелки в печени, прямой кишке и в области пупка и рубца у 1. В последнем случае появление метастазов в брюшную стенку сопровождалось болью в животе, однако у других пациентов они были бессимптомными. Длительность болезни. У 12 из 13 больных причиной смерти было основное заболевание, а 1 покончил жизнь самоубийством. Длительность болезни составляла от 1,5 до 71 месяца (в среднем 15,5 мес). Успешная декомпрессия желчных путей увеличивала выживаемость. У пациентов, которым проводился наружный дренаж желчных протоков, выживаемость составляла 18 месяцев (от 5 до 71), а 6 больных, выживших после операции, - 23,3 месяца (от 6 до 71). Напротив, у 4 пациентов, у которых устранить обструкцию не удалось, выживаемость составляла в среднем 9,9 месяцев (от 1,5 до 24). Причины смерти. Непосредственной причиной смерти у 11 из 13 пациентов была тяжелая печеночная недостаточность с развитием комы. Один пациент умер от отека легких после остановки сердца, потребовавшей торакотомии и прямого массажа сердца. Один пациент покончил жизнь самоубийством. По крайней мере у 5 пациентов развитию печеночной недостаточности способствовала инфекция желчных путей (гнойный холангит у 4, гнойный холецистит у 2 и абсцесс печени у 2). Другими факторами, способствовавшими ухудшению состояния, были недавно перенесенное вмешательство на желчных путях у 5, перитонит у 2, Клиническая гепатология, 2010, 1 У ИСТОКОВ ГЕПАТОЛОГИИ панкреатит у 1 и долевая пневмония у 1. Патология Опухоль. При макроскопическом исследовании на вскрытии опухоль бифуркации печеночного протока была выявлена у 7 больных, а при лапаротомии – у 5. У 1 пациента опухоль не была видна, но пальпировалась. Выделили три варианта опухоли: (1) у 9 пациентов определялся плотный узелок размером от 1 до 3 см, который сдавливал печеночный проток в области бифуркации; (2) у 3 пациентов наблюдалось плотное образование размером от 5 до 10 см, которое локализовалось в области бифуркации и проникало глубоко в паренхиму печени; (3) у 1 пациента выявили губчатое образование в области бифуркации печеночного протока. Опухоль полностью облитерировала устья обоих печеночных протоков у 4 пациентов, устье только правого печеночного протока у 3 и устье левого печеночного протока у 3. У оставшихся 3 пациентов наблюдалась частичная окклюзия обоих печеночных протоков. При ревизии бифуркации на аутопсии слизистая оболочка выглядела воспаленной, но в целом была интактной. По данным микроскопического исследованиях, в 8 случаях имелась хорошо дифференцированная аденокарцинома. В 1 случае была выявлена папиллярная аденокарцинома. В 4 случаях опухолевые клетки проникали в окружающие нервы, в 5 – выявлена инвазия локальных лимфатических сосудов или небольших вен. Метастазы определялись у 6 из 13 пациентов. Они в основном были небольшими и немногочисленными. Печень. Изменения в печени были типичными для обструкции внепеченочных желчных путей: умеренный или выраженный застой желчи, портальный фиброз, пролиферация протоков и перипортальная воспалительная реакция (нейтрофилы, эозинофилы и мононуклеарные клетки). Стаз желчи определялся во всех образцах за исключением одного пациента, у которого на момент биопсии отсутствовала желтуха. В дольких наблюдались множественные желчные тромбы в расширенных канальцах. Типичный желчный “инфаркт” выявили только в 1 из 23 образцов. Значительное увеличение и слияние прилегающих портальных триад отмечено в 9 из 13 случаев. В 5 случаях определялись узелки, позволявшие установить диагноз билиарного цирроза. У 3 пациентов цирроз носил очаговый характер, однако у 2 он был диффузным. Обсуждение Установить, что симптомы аденокарциномы бифуркации печеночного протока связаны с обструкцией внепеченочных желчных путей обычно не трудно. Однако во многих случаях опухоль не была диагностирована во время лапаротомии, что привело к ошибочному диагнозу гепатита, холангита или цирроза. Нередко результаты биопсии печени также интерпретировались неправильно, так как гистологические признаки внепеченочной желчной обструкции не являются патогномоничными. Чтобы избежать диагностических ошибок, у пациентов с предполагаемой обструктивной желтухой необходимо проводить ревизию бифуркации печеночного протока, если отсутствуют изменения желчных путей ниже ворот печени. Для этого обычно проводят холангиографию через общий желчный проток, однако иногда может потребоваться чреспеченочная холангиография. Нет сомнений, что изменения бифуркации печеночного протока можно визуализировать перед операцией с помощью чрескожной чреспеченочной холангиографии [8]. Хотя этот метод позволяет отказаться от оперативного вмешательства при отсутствии изменений желчных путей, он может провоцировать развитие тяжелого желчного перитонита при наличии обструкции [5]. Кроме того, исследование проксимальных печеночных протоков обычно проводится, если отсутствует обструкция дистальных протоков ниже ворот печени. Чреспеченочная холангиография не проводилась во время операции, хотя может быть информативным методом, особенно если не удается выделить общий проток. Необходимо отметить важное значение отсутствия желчи в желчном пузыре и спадения общего желчного протока. Хотя эти изменения могут наблюдаться при поражении печени, они более характерные для высокой обструкции желчных путей. Если бы врачи обратили внимание на эти изменения, то можно было бы избежать многих диагностических ошибок. Даже если определяется обструкция бифуркации печеночного протока, ее опухолевая природа может быть не распознана, так как большинство опухолей этой локализации имеют небольшие размеры, кольцевидную форму и напоминают рубец. Кроме того, небольшие очаги хорошо дифференцированной аденокарциномы в плотной соединительной ткани может быть трудно дифференцировать от ацинусов вокруг основных протоков [1]. Стриктуры желчных протоков чаще всего определяются после хирургической травмы или на фоне холедохолитиаза, поэтому при отсутствии указанных заболеваний следует подозревать опухолевую природу обструкции желчных путей. Склерозирующий холангит может имитировать опухоли [9], однако склероз при этом состоянии редко бывает четко очерченным. Диагноз подтверждается гистологическими данными. Большинство опухолей бифуркации печеночного протока отличаются от холангиом и аденокарцином других сегментов желчных путей. Они могут расти из правого или левого печеночного протока, а затем распространяются на бифуркацию. Интактность слизистой оболочки свидетельствует о том, что по крайней мере некоторые опухоли могут происходить из ацинусов. Хотя у многих пациентов отмечалась более выраженная обструкция одного протока, при холангиографии или на аутопсии отмечалась дилатация обоих печеночных протоков, что указывало на двустороннее поражение. Сообщалось, что обструкция только одного основного печеночного протока может привести к развитию желтухи [10,11]. В одном таком случае желтуха уменьшилась после наружного дренажа предположительно неизмененного правого печеночного протока и прошла после удаления левой доли печени, в Клиническая гепатология, 2010, 1 15 У ИСТОКОВ ГЕПАТОЛОГИИ которой имелась полная обструкция протока. По мнению авторов, паренхима правой доли печени была неспособной выделять конъюгированный билирубин. Тем не менее, в этом случае имелись четкие признаки обструкции правого печеночного протока: (1) застой желчи в правой доли печени, (2) из устья правого протока была удалена опухолевая ткань, (3) при холангиографии выявили дилатацию правого печеночного протока. В других описанных случаях односторонней окклюзии печеночного протока также нельзя было полностью исключить частичную обструкцию контрлатерального протока или поражение печени. Большинство аденокарцином бифуркации печеночного протока имеют небольшие размеры, растут относительно медленно и остаются четко локализованными, поэтому смерть обычно наступает от печеночной недостаточности и/или инфекции печени и желчных путей на фоне сохраняющейся желчной обструкции, а не массивной инвазии опухоли или ее метастазирования в других органы. Соответственно, паллиативное хирургическое лечение может значительно продлить жизнь больным. Эффективное дренирование желчных путей приводило не только к исчезновению желтухи, но и улучшению общего состояния пациентов. Один пациент с папиллярной аденокарциномой прожил почти 6 лет после паллиативного вмешательства, причем в этот период симптомы практически полностью отсутствовали. Сходные результаты приводят другие авторы [4,5]. У пациентов с более частой склерозирующей аденокарциномой паллиативное хирургическое лечение было менее эффективным, а выживаемость составляла от 6 до 24 месяцев. Однако по данным других авторов [1,4,5], у некоторых таких пациентов выживаемость варьировалась от 2,5 до 5,5 лет, что указывает на возможную эффективность паллиативного вмешательства. Хорошего эффекта удавалось добиться при дренировании только одного из двух основных печеночных протоков. Обычно использовали Т-образную трубку, которую вводили через бифуркацию, или проводили наружный дренаж с помощью катетера, введенного проксимальнее обструкции. Учитывая высокую частоту обструкции таких трубок опухолью или желчью и риск развития инфекции печени и желчных путей, 16 предпочтительным может быть наложение анастомоза на некотором удалении от бифуркации между одним из печеночных протоков и тощей кишкой или желчным пузырем [5] . Заключение Описаны клинические и патологические признаки аденокарциномы бифуркации печеночного протока на основании изучения 13 случаев. (1) Опухоли этой локализации часто не диагностируются при лапаротомии, так как не проводится ретроградная холангиография бифуркации и основных печеночных протоков. (2) Смерть обычно наступает от печеночной недостаточности и/или инфекции печени и желчных путей, а не от инвазивного роста или метастазирования. (3) Паллиативное вмешательство, направленное на устранение обструкции, может привести к улучшению состояния пациентов и продлению его жизни. (4) С этой целью проводят внутренний дренаж одного основного внутрипеченочного желчного протока. Литература 1. ALTEMEIER, W.A., GALL, E.A., ZINNINGER, M.M. and HOXWORTH, P.I. Sclerosing carcinoma of the major intrahepatic bile ducts . Arch . Sung, 75 : 450, 1957. 2. EDMUNDSON, H.A. Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts . In: Atlas of Tumor Pathology, p. 86, Sect . VII, Fascicle 25 . Washington, D C., 1958 . Armed Forces Institute of Pathology . 3. ALVAREZ, A.F. Carcinoma of the main hepatic ducts, within the liver : a report of two cases, treated by intrahepatic cholangiojejunostomy. Ann, Surg ., 148 : 773, 1958 . 4. THOREJARNARSON, B. Carcinoma of the intrahepatic bile ducts . Arch. Surg ., 77 : 908, 1958 . 5. MEYEROWITZ, B.R. and AXED, L. Carcinoma of the hepatic ducts within the liver . Brit . J. Surg ., 50 : 178, 1962. 6 . LESTER, R. and SCHMID, R. Intestinal absorption of bile pigments. H. Bilirubin absorption in man . New England J. Med., 269 : 178, 1963 . 7. KATZ, R., DUC, H . and ALESSANORI, H. Influence of cortisone and prednisolone on hyperbilirubinemia. J . Clin. Invest ., 36 : 1370, 1957 . 8. FLEMMA, R.J., SCHAUBLE, I.F., GARDNER, C.E., ANLVAN, W .G. and GAFF, M.P. Percutaneous transhepatic cholangiography in the differential diagnosis of jaundice. Surg., Gynec. & Obse., 116 : 559, 1963. 9. SCHWARTZ, S.I . and DALE, W.A . Primary sclerosing cholangitis ; review and report of six cases . Arch . Surg., 77 : 439, 1958 . 10. BRAASCH, J.W. and PREBLE H.E. Unilateral hepatic duct obstruction. Ann, Surg ., 158 : 17, 1963 . 11. MISTILIS, S. and SCHIFF, L. A case of jaundice due to unilateral hepatic duct obstruction with relief after hepatic lobectomy. Gut, 4 : 13, 1963 . Клиническая гепатология, 2010, 1 ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Метаболический синдром у больных хроническим гепатитом С Ж.Ж.Байжанова, Т.М.Игнатова, Т.П.Некрасова Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, кафедра патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова, лаборатория изучения ревматологических проблем заболеваний печени, Институт Ревматологии РАМН Х ронический гепатит С (ХГС) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) как одно из проявлений метаболического синдрома (МС), – наиболее часто встречающиеся хронические заболевания печени. У больных ХГС с высокой частотой (от 30% до 80%) обнаруживается ожирение гепатоцитов, или стеатоз печени, имеющий многофакторный генез [1, 2]. Помимо роли сопутствующего МС, злоупотребления алкоголем, некоторых лекарственных веществ и перегрузки организма железом, было доказано значение прямого цитопатического эффекта 3 генотипа HCV в развитии так называемого “вирусного” стеатоза печени, который коррелирует с активностью репликации вируса и значительно уменьшается после успешной противовирусной терапии (ПВТ) [3-6]. Кроме того, результаты ряда исследований предполагают самостоятельную роль HCV (преимущественно генотипов 1, 2) в развитии инсулинорезистентности (ИР), сахарного диабета 2 типа (СД2) и стеатоза печени [7-11], что позволяет некоторым авторам рассматривать ХГС как “метаболическое заболевание” [12, 13]. Эти данные свидетельствуют о сложности взаимоотношений между ХГС и МС, изучение которых имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение, поскольку HCV-инфекция может увеличивать частоту МС и его осложнений в популяции, а с другой стороны, МС и ИР могут ускорять прогрессирование ХГС. Цель настоящего исследования – оценить частоту и клиническое значение МС, ИР и стеатоза печени у больных ХГС. Материал и методы Обследовано 123 больных ХГС. В проспективное исследование включались больные ХГС, поступавшие в клинику им. Е.М. Тареева в период с 2006 по 2009 гг. Исключались больные ХГС, имеющие дополнительные этиологические факторы поражения печени (алкоголь, лекарственный фактор, коинфекция HBV, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона-Коновалова, наследственный гемохроматоз), ВИЧ-инфекцию, сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, а также больные ХГС, получавшие до поступления в клинику противовирусную терапию. Диагноз ХГС устанавливался на основании данных анамнеза, клинического обследования, результатов лабораторных методов диагностики, включая вирусологическое исследование (позитивные тесты на антитела к HCV и HCVRNA) с определением генотипа HCV и вирусной нагрузки. У всех больных определяли массу тела, рост, окружность талии (ОТ), рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) в кг/м2. Диагноз метаболического синдрома устанавливали в соответствии с рекомендациями Treatment Panel III (ATP III), а именно при наличии не менее 3 из 5 критериев: гипергликемия натощак (уровень глюкозы ≥6,1 ммоль/л); абдоминальное ожирение (ОТ >102 см для мужчин и >88 см для женщин); гипертриглицеридемия (уровень ТГ ≥1,7ммоль/л, или ≥150 мг/дл), низкий уровень холестерина ЛПВП (<1,04 ммоль/л, или 40 мг/дл, для мужчин и <1,3 ммоль/л, или 50 мг/дл, для женщин); АД ≥130/85 мм рт. ст. [14]. У 103 больных проводилось исследование уровня инсулина натощак и оценка инсулинорезистентности с применением HOMA (HOmeostasis Model Assessment)-индекса, или HOMA-IR (уровень инсулина натощак (МЕ/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)/ 22,5) [15]. Критерием наличия инсулинорезистентности считали значение HOMA-IR>2. У 109 больных определяли уровень лептина в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Морфологическое исследование ткани печени с определением индекса гистологической активности (ИГА) по R.G. Knodell и стадии фиброза по R.G. Knodell Клиническая гепатология, 2010, 1 17 ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Таблица 1. Общая характеристика больных ХГС, в том числе с МС и без МС Клинико-лабораторные показатели Все больные ХГС (n=123) Больные ХГС с МС (n=58) Больные ХГС без МС (n=65) p Возраст (годы) Пол Мужчины (n,%) Женщины (n,%) Длительность HCV-инфекции (годы) Стадия Хронический гепатит (n,%) Цирроз печени (n,%) Генотип HCV 1, 2 (n, %) HCV 3 (n,%) Вирусная нагрузка (МЕ/мл) АЛТ (ЕД/л) АСТ (ЕД/л) Г-ГТ (ЕД/л) Абдоминальное ожирение (n,%) ОТ>102 см у муж. ОТ>88 см у жен. ИМТ (кг/м2) ИМТ > 25-<30, n (%) ИМТ≥30-<35, n (%) ИМТ≥35-<40, n (%) ИМТ≥40, n (%) Повышение АД > 130/85 мм рт. ст. (n,%) Глюкоза натощак, ммоль/л Гипергликемия натощак>6,1ммоль/л (n,%) СД2 (n,%) Триглицериды (мг/дл) >150 мг/дл (n,%) ЛПВП (мг/дл) <40 мг/дл у мужчин (n,%) <50 мг/дл у женщин (n,%) Инсулин натощак (мкМЕ/мл)* HOMA-индекс* ≤4 (n,%) >4 (n,%) Лептин (нг/мл)** 44±13,57 47,29±12,29 41,06±14,06 0,010 73 (59,3%) 50 (40,7%) 19,12±11,9 28 (48,3%) 30 (51,7%) 21,94±13,03 45 (69,2%) 20 (30,8%) 16,19±12,17 0,018 97 (78,9%) 26 (21,1%) 43 (74,1%) 15 (25,9%) 54 (83,1%) 11 (16,9%) 114 (92,7%) 9 (7,3%) 3318449±8852713,6 97,79±96,47 65±60,26 66,56±72,63 64 (52%) 30 (24,4%) 34 (27,6%) 28,15±4,63 54 (43,9%) 31 (25,2%) 12 (9,8%) 2 (1,6%) 54 (43,9%) 5,52±0,93 21 (17,1%) 12 (9,8%) 142,32±79,39 58 (47,2%) 38,85±9,64 29 (23,6%) 30 (24,4%) 11,83±13,11 2,7±1,93 82 (66,7%) 21 (17,1%) 21,59±24,75 54 (93,1%) 4 (6,9%) 3312381±9398809,6 97,19±91,33 67,6±53,67 70,31±67,99 54 (93,1%) 24 (41,4%) 30 (51,7%) 30,49±4,53 22 (37,9%) 20 (34,5%) 11 (19%) 2 (3,5%) 45 (77,6%) 5,78±1,13 17 (29,3%) 11 (19%) 205,69±65,06 58 (100%) 38,41±9,53 27 (46,6%) 30 (51,7%) 12,99±7,46 3,4±2,07 29 (50%) 17 (29,3%) 32,73±28,99 60 (92,3%) 5 (7,7%) 3324011±8800974,3 98,34±101,05 62,69±65,9 63,01±77,22 10 (15,4%) 6 (9,2%) 4 (6,2%) 26,06±3,62 32 (49,2%) 11 (16,9%) 1 (1,5%) 9 (13,8%) 5,28±0,63 4 (6,2%) 1 (1,5%) 82,06±28,32 47,33±9,29 2 (3,1%) 10,9±16,32 2,14±1,62 53 (81,5%) 4 (6,2%) 12,15±15,25 0,012 0,229 0,867 0,994 0,948 0,654 0,609 0,000 0,373 0,000 0,000 0,000 0,003 0,001 0,001 0,000 0,000 0,119 0,148 0,426 0,001 0,000 0,000 Примечание: *исследование проводилось у 103 больных; **исследование проводилось у 109 больных и METAVIR проведено у 103 больных. Степень стеатоза определялась по наличию жировой дистрофии соответственно ≤5%, >5-≤33%, >33-≤66% и >66% гепатоцитов. Длительность наблюдения за больными составила от 1 до 8 лет, в среднем 2,06±1,7 лет. У 68 больных оценена эффективность проведенной противовирусной терапии. Статистическую обработку данных осуществляли методами непараметрической статистики. Результаты Общая характеристика больных ХГC и сравнительная характеристика больных с МС и без МС. В нашем исследовании преобладали мужчины (n=73), возраст больных составил от 18 до 76 лет (ср. возраст 44±13,6 лет). У 26 (21,1 %) больных заболевание было диагностировано на стадии цирроза печени. У 58 из 123 (47,2%) больных наряду с ХГС установлен диагноз МС. Группу сравнения составили больные ХГС без МС, хотя часть из них имела отдельные компоненты (менее 3 критериев) МС. Общая характеристика 123 больных ХГС, а также сравнительная характеристика больных с МС и без МС представ18 лены в табл. 1 и 2. Среди компонентов МС у больных ХГС обращает на себя внимание высокая частота абдоминального ожирения – у 64 (52%) больных. 54 из 123 (43,9%) больных имели избыточную массу тела (ИМТ >25-<30 кг/м2). У 45 из 123 (36,6%) больных ХГС имело место ожирение (ИМТ >30 кг/м2) , при этом частота ожирения 1, 2 и 3 степени составила 31 (25,2%), 12 (9,8%) и 2 (1,6%), соответственно. Также обращала на себя внимание высокая частота артериальной гипертензии (43,9%), атерогенной дислипидемии – (гипертриглицеридемия у 58 (47,2%), снижение холестерина ЛПВП у 59 (48%) больных) и нарушение углеводного обмена – гипергликемия (>6,1 ммоль/л) натощак выявлялась у 21 (17,1%), в том числе у 12 (9,8%) больных диагностирован СД2. Группа больных, имеющих СД2, характеризовалась преобладанием женщин (58,3%), лиц более старшего возраста (ср. возраст 55,2±13,9 лет), наличием МС и ожирения (ИМТ >30 кг/м2) – у 91,7% и 58,4% больных соответственно. У 7 из 12 больных был выраженный фиброз печени (F3F4). МС чаще наблюдался у женщин, лиц более старше- Клиническая гепатология, 2010, 1 ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Таблица 2. Морфологическая характеристика больных ХГС, в том числе с МС и без МС Показатели Все больные (n=103) Больные ХГС с МС (n=48) Больные ХГС без МС (n=55) р Активность, cредний балл по Knodell Фиброз (по METAVIR) Средний балл 0-2 (n,%) 3-4 (n,%) Стеатоз ≤5% (n,%) >5%-≤33% (n,%) >33% (n,%) >66% (n,%) 8,4±2,75 8,87±2,78 8,09±2,7 0,152 1,88±1,04 76 (73,8%) 27 (26,2%) 2,08±1,14 31 (64,6%) 16 (33,4%) 1,71±0,93 45 (81,8%) 11 (20%) 0,072 0,100 66 (64,1%) 11 (10,7%) 21 (20,4%) 5 (4,8%) 24 (50%) 6 (12,5%) 15 (31,3%) 3 (6,3%) 42 (76,4%) 5 (9,1%) 6 (11%) 2 (3,6%) 0,003 го возраста, ассоциировался со всеми компонентами МС, а также с более высокими уровнями HOMA-IR, лептина и наличием стеатоза печени. Наличие МС не было связано с параметрами вирусной инфекции (вирусной нагрузкой и генотипом HCV), с активностью печеночного процесса (уровнями АСТ и АЛТ, ИГА) и стадией фиброза (табл. 1, 2). При многофакторном анализе независимыми факторами, связанными с наличием МС, были женский пол (p=0,019), возраст > 50 лет (p=0,032), ИМТ >25 кг/м2 (p=0,006), абдоминальное ожирение (p=0,000), наличие гипергликемии натощак (р=0,002), ИР (HOMA-IR>2) (p=0,013), умеренный и выраженный стеатоз (>33% гепатоцитов) (р=0,009) и выраженный фиброз (F3-F4 по METAVIR) (р=0,026). Инсулинорезистентность (ИР) у больных ХГС. Уровень инсулина натощак, исследованный у 103 больных, колебался от 1,97 до 121,3 мкМЕ/мл и составил в среднем 11,83±13,11 мкМЕ/мл. Уровни инсулина не отличались значимо в группах больных ХГС с МС и ХГС без МС, что может быть обусловлено снижением уровней инсулина при развитии СД2 у части больных с МС. Показатели HOMA–IR колебались от 0,5 до 8,8, составляя в среднем 2,7±1,93. У 53 (43%) больных показатель HOMA-IR был >2, в том числе у 21 (17%) – >4. Учитывая снижение уровня инсулина и неинформативность HOMA-IR у больных СД2, 12 больных ХГС с СД2 были исключены из дальнейшего анализа ИР. Несмотря на наличие высокого HOMA-IR у 2 из 9 больных с 3 генотипом HCV, больные с этим генотипом были также исключены из анализа ИР и ее влияния на развитие стеатоза и течение ХГС. Среди 82 больных ХГС (HCV генотип 1), не имеющих СД2, наличие ИР (HOMA-IR>2) установлено у 41 (50%), в том числе HOMA-IR>4 – у 15 (18,3%) больных. Результаты анализа корреляции уровня HOMA-IR с клинико-лабораторными и морфологическими показателями у 82 больных ХГС с 1,2 генотипом HCV (не имеющих СД2) представлены в табл. 3. Выявлена положительная корреляция между уровнем HOMA-IR и МС, ИМТ, ОТ, уровнями лептина, мочевой кислоты, ГГТП, ТГ, глюкозы, инсулина и наличием стеатоза. Не выявлено корреляции с вирусной нагрузкой, степенью активности печеночного процесса, стадией фиброза. При многофакторном анализе независимыми факторами, ассоциирующимися с HOMA-IR>2 были абдоми- нальное ожирение (р=0,005) и стеатоз печени (р=0,006), с HOMA-IR>4 – наличие МС (р=0,004), абдоминального ожирения (р=0,015) и стеатоза (р=0,012). Уровень лептина у больных ХГС. Уровень лептина в сыворотке крови, исследованный натощак у 109 больных ХГС, колебался от 0 до 105 нг/мл (при норме у мужчин 2,0-5,6 нг/мл, у женщин 3,7-11,1 нг/мл) и составил в среднем 21,59±24,75 нг/мл. Его уровень у больных с МС был значимо выше, чем у больных без МС (p=0,000) (табл. 1). Выявлена положительная корреляция уровня лептина с возрастом, полом (женским), ИМТ, ОТ, НОМАIR, активностью печеночного процесса (ИГА) и наличием стеатоза печени (табл. 4). При многофакторном анализе установлено, что только наличие МС (p=0,000), абдоминального ожирения (p=0,000) и стеатоза печени (p=0,001) независимо коррелировало с уровнем лептина в сыворотке крови. Стеатоз и фиброз печени у больных ХГС. Стеатоз печени (жировая инфильтрация>5% гепатоцитов) Таблица 3. Монофакторный анализ корреляции между уровнем HOMA-IR и показателями характеристики больных ХГС (n=82) Клинико-лабораторные и гистологические показатели Возраст (годы) Пол Мужчины Женщины Цирроз печени Метаболический синдром ИМТ (кг/м2) Окружность талии (см) АЛТ (ЕД/л) АСТ (ЕД/л) Г-ГТ (ЕД/л) Мочевая кислота (мкмоль/л) Триглицериды (мг/дл) ЛВП (мг/дл) Глюкоза натощак (ммоль/л) Инсулин натощак (мкМЕ/мл) Лептин (нг/мл) Виремия (МЕ/мл) ИГА (баллы) Стадия фиброза Стеатоз печени (степень) Клиническая гепатология, 2010, 1 HOMA-IR R p 0,126 0,258 0,088 0,026 0,237 0,501 0,401 0,197 0,138 0,361 0,310 0,313 -0,204 0,310 0,565 0,280 0,148 0,096 0,095 0,365 0,432 0,817 0,032 0,000 0,000 0,077 0,218 0,002 0,005 0,005 0,254 0,005 0,000 0,011 0,185 0,404 0,429 0,002 19 ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Таблица 4. Монофакторный анализ корреляции между уровнем лептина сыворотки крови и показателями характеристики больных ХГС (n=109) Клинико-лабораторные и гистологические показатели Возраст ( годы) Пол Мужчины Женщины Метаболический синдром ИМТ (кг/м2) Окружность талии (см) АЛТ (ЕД/л) ГГТ (ЕД/л) Триглицериды (мг/дл) Глюкоза натощак (ммоль/л) Инсулин натощак (мкМЕ/мл) НОМА-IR Виремия (МЕ/мл) ИГА (баллы) Стадия фиброза Стеатоз печени (степень) Уровень лептина R p 0,264 0,005 -0,598 0,416 0,651 0,384 0,013 -0,143 0,177 0,102 0,137 0,283 0,071 0,208 0,101 0,308 0,000 0,000 0,000 0,000 0,893 0,153 0,072 0,293 0,169 0,004 0,460 0,050 0,312 0,003 обнаружен у 37 из 103 (33,9%) больных ХГ. Преобладали мягкая (у 11 больных) и умеренная (у 21 больных) степень стеатоза печени; тяжелый стеатоз (>66% гепатоцитов) имел место лишь у 5 (4,8%) больных (табл. 2). Независимыми факторами, связанными с наличием стеатоза печени (>5% гепатоцитов), были МС (p=0,006), ожирение (ИМТ>30 кг/м2) (p=0,001), гипертриглицеридемия (p=0,007), гипергликемия (p=0,004), НОМА-IR>4 (p=0,003), повышение уровня лептина (p=0,001) и наличие ИГА>9 баллов (p=0,008). Не выявлено ассоциации наличия стеатоза печени (>5% гепатоцитов) со стадией фиброза. В то же время, выраженный стеатоз (>33%) независимо ассоциировался не только с перечисленными выше факторами, но и с наличием стадии ЦП (p=0,042). Независимыми факторами, ассоциирующимися с наличием тяжелого фиброза печени (F3-F4) были возраст >50 лет (p=0,008), гипергликемия (p=0,006) и ИГА>9 баллов (p=0,000), а независимыми факторами развития ЦП (F4) – возраст>50 лет (р=0,007), гипергликемия (p=0,003), ИГА>9 баллов (p=0,028) и выраженный (>33%) стеатоз печени (p=0,042) Анализ эффективности противовирусной терапии в зависимости от наличия метаболических нарушений и стеатоза печени. Взаимосвязь между эффективностью ПВТ и наличием метаболических нарушений была оценена у 66 больных ХГС с генотипом 1 HCV. У 34 из 66 (54,5%) больных был достигнут СВО. У 32 (48,5%) больных наблюдалось отсутствие ответа на лечение либо рецидив HCVинфекции в первые 6 месяцев после ПВТ (не ответившие на лечение). Больные, не ответившие на лечение, не отличались значимо по полу и возрасту, длительности HCV-инфекции и средней вирусной нагрузке, но имели значимо более высокие уровни АСТ, Г-ГТ, лептина, HOMA-IR и более выраженную стадию фиброза. Также в группе больных, не ответивших на лечение, было больше пациентов, имеющих ожирение (ИМТ>30 кг/м2), стеатоз печени и заболевание на стадии ЦП (табл. 5). При проведении многофакторного анализа независимыми факторами, определяющими отсутствие вирусологического ответа были: наличие ЦП (p=0,007), ИМТ≥30 кг/м2 (p=0,05), абдоминального ожирения (р=0,021), гипергликемии натощак (р=0,008), HOMA-IR >4 (р=0,049). Обсуждение В нашей работе выявлена высокая частота МС (47,2%), которая превышает частоту МС (25-35%) в популяционных исследованиях взрослого населения экономически развитых стран. Вероятно, частота МС Таблица 5. Сравнительная характеристика больных ХГС с генотипом 1 HCV (n=66), ответивших и не ответивших на ПВТ 20 Клинико-лабораторные показатели Больные ХГС, ответившие на ПВТ (n=34) Больные ХГС, не ответившие на ПВТ (n=32) p Возраст (годы) Пол (муж/жен) Длительность HCV-инфекции Вирусная нагрузка, МЕ/мл Стадия Хронический гепатит (n,%) Цирроз печени (n,%) ИМТ (кг/м2) ИМТ≥30 кг/м2 Триглицериды (мг/дл) Гипергликемия натощак >6,1 ммоль/л (n,%) Повышение АД > 130/85 мм рт.ст. АЛТ (ЕД/л) АСТ (ЕД/л) Г-ГТ (ЕД/л) HOMA-индекс >4 (n,%) Лептин (нг/мл) Метаболический синдром (n,%) Фиброз по METAVIR Активность по Knodell Стеатоз печени (n,%) 41,4±12,3 23 (67,6%)/11 (32,3%) 19,2±14,3 3794624± 6875135 46,7±11,4 16 (50%)/16 (50%) 20,8±10,9 5227340±12352435 0,071 0,150 0,627 0,561 33 (97%) 1 (3%) 27,3±3,2 8 (23,5%) 146,7±78,3 2 (5,9%) 11 (32,3%) 87,2±79,7 45,4±28,2 39,9±31,6 3 (8,8%) 12,5±17,3 16 (47%) 1,8±0,9 8,4±2,2 7 (20,6%) 21 (65,6%) 11 (34,4%) 28,8±4,6 15 (46,9%) 148,9±97,1 11 (34,4%) 17 (53,1%) 135,6±135,8 94,4±92,3 89,8±72,5 9 (28,1%) 22,2±20,7 15 (46,9%) 2,4±1,05 9,4±2,3 14 (43,7%) 0,001 Клиническая гепатология, 2010, 1 0,116 0,048 0,919 0,002 0,090 0,080 0,004 0,002 0,039 0,046 0,988 0,020 0,173 0,028 ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ в исследованной нами небольшой по численности группе больных ХГС, являющихся пациентами гепатологического стационара, не отражает частоту МС среди HCV-инфицированных лиц в целом, которая может быть несколько ниже. Единичные исследования показали, что МС диагностируется у 50%-61% больных ХГС [16, 17]. Однако в недавнем популяционном исследовании, включившем 10833 человек, не было установлено взаимосвязи частоты МС с наличием или отсутствием HCV-инфекции, хотя установлена взаимосвязь ее с наличием ИР [18]. Несмотря на разноречивость данных, предполагается, что HCV-инфекция влияет на увеличение частоты МС в популяции, что связано с доказанной самостоятельной ролью HCV в развитии ИР и СД2, способствующих развитию абдоминального ожирения и, вероятно, других компонентов МС [16, 19]. Некоторые авторы проводят различие между МС у больных, не имеющих HCV-инфекции, и МС у больных ХГС. Последний они называют HCV-ассоциированным дисметаболическим синдромом, который характеризуют наличием ИР, гипохолестеринемии, стеатоза печени, и, несмотря на хорошо доказанный риск развития СД2 у таких больных, считают нехарактерным для этого синдрома развитие ожирения, атерогенной дислипидемии и артериальной гипертензии. Учитывая ограниченные и противоречивые данные исследований, касающихся изучения риска раннего атеросклероза у больных ХГС, вопрос об особенностях течения “вирусного” МС и возможном значении HCV-инфекции в повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний остается предметом дискуссий [20]. В нашем исследовании с высокой частотой наблюдались такие компоненты МС как ожирение (36,6%), атерогенная дислипидемия (48%), артериальная гипертензия (43,9%), в то время как нарушения углеводного обмена выявлены лишь у 17% больных, что может свидетельствовать о преобладании факторов хозяина (генетических, избыточного питания, гиподинамии) в генезе МС. В то же время, у части больных мы наблюдали неполный МС с наличием только ИР и нарушений углеводного обмена (см. таблицу 1), который можно назвать HCV-ассоциированным дисметаболическим синдромом. Тем не менее, у большинства больных ХГС с МС нельзя исключить взаимное влияние факторов хозяина и вирусных факторов, что затрудняет выделение особой “вирусной формы МС”. ИР, рассматривающаяся, как известно, в качестве ключевого патогенетического звена, запускающего весь каскад взаимосвязанных нарушений при МС, встречается при ХГС чаще, чем в популяции и у больных хроническим гепатитом В. Высокая частота ИР у больных ХГС, по-видимому, также обусловлена взаимодействием факторов хозяина и вируса, который может напрямую вмешиваться в инсулиновый сигнальный каскад [13, 21-23]. Частота ИР у больных ХГС с 1 генотипом HCV, не имеющих СД2 составила в нашем исследовании 50%, что соответствует данным литературы, свидетельствующим о выявлении той или иной степени ИР у 3070% больных ХГС [9, 18, 24]. СД 2 имел место у 9,8% наших больных. Еще более высокая частота СД2 у больных ХГС (14,5-21%), превышающая частоту СД2 при ХГВ и других заболеваниях печени, а также в популяции в целом, приводится в ряде крупных исследований [25, 26]. Первоначально высокую частоту СД2 у больных ХГС связывали с тяжелым поражением печени (наличием тяжелого фиброза, цирроза) [27]. Действительно, было показано, что тяжелый фиброз печени служит независимым фактором риска развития ИР [28], однако впоследствии была установлена повышенная частота ИР и СД2 у больных без тяжелого поражения печени [7-9, 28, 29], а также наличие ИР у больных ХГС в отсутствии ожирения и МС [10, 11, 30]. В наших наблюдениях также у 5 из 12 больных с СД2 его развитие отмечено на ранних стадиях поражения печени, а ИР у части больных и CД2 у одного больного в отсутствии других компонентов МС. Раннее развитие ИР у больных ХГС, в том числе с частотой, превышающей частоту ИР при хронических заболеваниях печени другой этиологии, а также показанное в ряде исследований повышение чувствительности к инсулину у части больных ХГС после достижения СВО [31] подтверждает этиологическую роль HCV. В пользу роли вируса в развитии ИР свидетельствует показанная в ряде работ корреляция между вирусной нагрузкой и ИР [10, 11, 21, 24, 32], однако результаты исследований разноречивы, и в нашей работе, как и в некоторых других, корреляции ИР с вирусной нагрузкой не выявлено [17, 34-36]. Эти результаты могут быть связаны с преобладанием факторов хозяина над факторами вируса в развитии ИР и МС в изученной нами группе больных. В настоящее время не вызывает сомнения, что ИР и СД2 могут развиваться на ранних стадиях ХГС и что время развития ИР и фиброза печени не совпадает. Об этом свидетельствует разноречивость результатов исследований, изучавших корреляцию ИР со стадией фиброза [9, 17, 32-34, 36, 37]. В нашей работе при наличии четкой корреляции ИР (значения HOMA-IR) с МС, абдоминальным ожирением и степенью стеатоза корреляция со стадией фиброза отсутствовала, что соответствует результатам ряда исследований [17, 3234]. В то же время, уровень гликемии независимо коррелировал с наличием тяжелого фиброза (F3-F4). Имеющиеся данные не позволяют использовать HOMA-IR в качестве прямого маркера тяжести фиброза печени, однако не снижают его значения в качестве отрицательного прогностического маркера дальнейшего течения заболевания, учитывая доказанную связь ИР с развитием CД2 и стеатоза печени [34-36, 38]. У значительной части (52%) больных в нашем исследовании выявлялось абдоминальное ожирение, являющееся основным компонентом МС. Накапливающаяся при абдоминальном ожирении висцеральная жировая ткань является активным нейроэндокринным органом, продуцирующим и секретирующим значительное количество биологически активных веществ (фактор некроза опухоли-, адипонектин, лептин, резистин и др.). Дисбаланс в продукции адипоцитокинов рассматривается в качестве Клиническая гепатология, 2010, 1 21 ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ важного патогенетического звена в прогрессировании ИР, МС, а также поражения печени при НАЖБ и ХГС [39]. Результаты исследования уровня лептина у 109 больных ХГС в нашей работе выявили его независимую корреляцию со степенью абдоминального ожирения и стеатоза, что подтверждают данные многих [40-42], хотя и не всех исследований [43]. В то же время, мы не выявили корреляции уровня лептина с тяжестью фиброза печени. Несмотря на доказанный в экспериментальных исследованиях профиброгенный эффект лептина, результаты имеющихся к настоящему времени клинических исследований ассоциации уровней адипоцитокинов с тяжестью поражения печени противоречивы. В ряде исследований выявлена прямая корреляция повышения уровня лептина со стадией фиброза [44-47], которая в нашей и в других работах не была подтверждена [34, 37, 40, 43, 48]. Повидимому, более крупные проспективные (с повторными биопсиями печени) исследования необходимы для уточнения значения уровня лептина в совокупности с изменениями уровней других адипоцитокинов в прогрессировании ХГС. Таким образом, уровень лептина не является прямым маркером тяжести фиброза печени, однако имеет значение как маркер тяжести стеатоза печени, имеющего в свою очередь влияние на темпы прогрессирования фиброза при ХГС. Не очень высокая частота стеатоза (33,9%) в нашей работе может быть связана с преобладанием генотипа 1 (из 103 больных, у которых проводилось морфологическое исследование, только у 6 больных был 3 генотип HCV). Основной причиной развития стеатоза у наших больных была ИР (метаболическая и вирусная). Стеатоз значимо ассоциировался с МС и его компонентами, уровнем HOMA-IR и лептина, а также активностью печеночного процесса (ИГА>9 баллов) и развитием ЦП. Таким образом, клиническое и прогностическое значение стеатоза печени при ХГС определяется его возможным влиянием на темпы прогрессирования поражения печени, что показано в ряде исследований [36, 38, 49-51]. Результаты нашей работы, как и ряд проведенных ранее исследований [31, 34, 35, 52-55] продемонстрировали, что ожирение (ИМТ≥30 кг/м2), а также абдоминальное ожирение, гипергликемия и выраженная ИР (HOMA-IR>4) являются независимыми факторами, определяющими отсутствие ответа на современную ПВТ у больных ХГС с генотипом 1 HCV. По данным большинства исследований, ИР является основным и наиболее значимым отрицательным прогностическим фактором эффективности ПВТ [31, 34, 54- 56]. Механизм развития резистентности к интерферону- связывают со способностью HCV стимулировать супрессоры цитокинового сигнала (SOCS), которые участвуют в блокаде как инсулинового, так и интерферонового сигнала [19, 56] Заключение При изучении 123 больных ХГС выявлена высокая частота МС (47,2%), ожирения (36,6%), ИР (50%), СД 2 типа (9,8%) и стеатоза печени (33,9%). В генезе 22 МС и ИР в наших наблюдениях может обсуждаться взаимодействие факторов хозяина и вируса с преобладанием факторов хозяина. Выявлена независимая корреляция степени ИР, а также повышения уровня лептина с абдоминальным ожирением и стеатозом печени, однако не выявлено корреляции этих показателей со стадией фиброза. Стеатоз печени (>33% гепатоцитов), активность печеночного процесса (ИГА> 9 баллов), а также возраст > 50 лет и гипергликемия независимо ассоциировались с наличием цирроза печени. Наличие ИМТ>30, абдоминального ожирения, гипергликемии и HOMA-IR >4 наряду со стадией ЦП были независимыми кофакторами, определяющими отсутствие ответа на ПВТ. Оценка наличия МС и его компонентов, а также степени ИР с помощью простого метода подсчета HOMA-IR имеют большое значение для выявления больных ХГС с неблагоприятным прогнозом ПВТ и своевременной коррекции факторов, определяющих отсутствие ответа на лечение у этих больных. Литература 1. Lonardo A, Adinolfi LE, Loria P et al. Steatosis and hepatitis C virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease. Gastroenterology 2004; 126:587-597. 2. Asselach T, Rubbia-Brandt L, Marcellin P, Negro F. Steatosis in chronic hepatitis C: why does it really matter? Gut 2006; 55:123-130. 3. Rubbia- Brandt L, Quadri R, Abid K et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3. J Hepatol 2000; 33:106-115. 4. Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита. Автореф. дисс. …д-ра мед.наук М., 2000. 5. Hui JM, Kench J, Farrell GC et al. Genotype-specific mechanisms for hepatic steatosis in chronic hepatitis C infection. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17:873-881. 6. Castera L, Hesode C, Roudot-Thoraval F et al. Effect of antiviral treatment on evolution of liver steatosis in patients with chronic hepatitis C: indirect evidence of role of hepatitis C virus genotype 3 in steatosis. Gut 2004; 53:420-424. 7. Knobler H, Schihmanter R, Zifrolni A et al. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection. Mayo Clin Proc 2000; 75: 355-359. 8. Lecube A., Hernandez C., Genesca J. et al. High prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: a multivariate analysis considering the liver injury. Diabetes Care 2004; 27: 1171-1175. 9. Hui J.M., Sud A., Farell G.C. et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C and fibrosis progression. Gastroenterology 2003; 125: 1695-1704. 10. Yoneda M, Saito S, Ikeda T et al. Hepatitis C virus directly associates with insulin resistance independent of the visceral fat area in nonobese and nondiabetic patients. J Viral Hepat; 14: 600-607. 11. Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCVRNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology 2008; 134: 416-423. 12. Koike K. Hepatitis C as metabolic disease: implication for the pathogenesis of NASH. Hepat Res 2005, 33:145-150. 13. Douglas MW and George J. Molecular mechanisms of insulin resistance in chronic hepatitis C. World J Gastroenterol. 2009 15:4356-4364. 14. Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adult (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 17. 2002; 106: 3143-3421. 15. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28:412-419. 16. Pandya PK, Shah P, Callahan P. et al Metabolic syndrome in veterans with chronic HCV infection correlates with NAFLD activity score. Gastroenterology 2006; 130 (suppl.2) abstract s1915. 17. Grigorescu M, Radu C, Crisan D et al. Metabolic syndrome, insulin resistance and adiponectin level in patients with chronic hepatitis C. J Gastrointestin Liver Dis. 2008; 17(2): 147-154. 18. Shaheen M, Echeverry D, Oblad MG et al. Hepatitis C, metabolic syndrome, and inflammatory markers: results from the Third National Health and a nutrition Examination Survey (NHANES III). Diabetes Res Clin Pract 2007; 75: 320-326. Клиническая гепатология, 2010, 1 ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 19. Yonossi ZM and McCullough AJ. Metabolic syndrome, non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus: impact on disease progression and treatment response. Liver Int. 2009; 29: 3-12. 20. Lonardo A, Loria P, Carulli N. Dismetabolic changes associated with HCV: a distinct syndrome? Intern Emerg Med 2008; 3: 99-108. 21. Kawaguchi T, Yoshida T, Harada M et al. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3. Am J Pathol 2004; 165:1499-1508. 22. Shintani Y, Fujie H, Miyoshi H et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology 2004; 126:840-848. 23. Autug S, Reich D, Sapiro LE et al. Impaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with HCV: a mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes. Hepatology 2003; 38:1384-1392. 24. Harrison SA. Correlation between insulin resistance and hepatitis C viral load. Hepatology 2006; 43:1168-1169. 25. Mason AL, Lau JYN, Hoang N et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999; 29: 328-333. 26. Zein CO, Levy C, Basu A, et al. Chronic hepatitis C and type II diabetes mellitus: a prospective cross-sectional study. Am J Gastroenterol 2005; 100: 48-55. 27. Allison M.D., Wreghitt T., Palmer C.R. et al. Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population. J. Hepatology 1994; 21: 1135-1139. 28. Petit J-M, Bour J-B, Galland-Jos C et al. Risk factors for diabetes mellitus and early insulin resistance in chronic hepatitis C. J Hepatol 2001; 35: 279283. 29. Huang J-F, Dai C-Y, Hwang S-J et al. Hepatitis C viremia increases the association with type 2 diabetes mellitus in hepatitis B and C endemic area: an epidemiological link with virological implication. Am J Gastroenterol 2007; 102:1237-1243. 30. Serfaty L, Capeau J. Hepatitis C, insulin resistance and diabetes: clinical and patogenic data. Liver Intern 2009; 2:13-25. 31. Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2005; 128:636-641.. 32. Hsu CS, Liu CJ, Liu CH, et al. High hepatitis C viral load is associated with insulin resistance in patients with chronic hepatitis C. Liver Int. 2008; 28: 271-277. 33. Durante-Mangoni E., Zampino R., Marrone A. et al. Hepatic steatosis and insulin resistance are associated with serum imbalance of adiponectin/ tumor necrosis factor- in chronic hepatitis C patients. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 24: 1349-1357. 34. Lo Iacono O., Venezia G. et al. The impact of insulin resistance, serum adipocytokines and visceral obesity on steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2007; 25: 1181-1191. 35. Conjeevaram HS, Kleiner DE, Everhart JE et al Race, insulin resistance and hepatitis steatosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2007; 45: 80-87 36. Fartoux L, Poujol-Robert A, Guechot J et al. Insulin resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic hepatitis C . Gut 2005; 54:10031008. 37. Muzzi A, Leandro G, Rubbia-Brandt L et al. Insulin resistance is associated with liver fibrosis in non-diabetic chronic hepatitis C patients. J Hepatol. 2005; 42:41-46. 38. Camma C, Bruno S, Di Marco V et al. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology 2006; 43:64-71. 39. Kamada Y, Tekehara T and Hayashi N. Adipocytokines and liver disease. J Gastroenterol 2008; 43:811-822. 40. Myers RP, Messous D, Poynard T and Imbert-Bismut F. Association between leptin, metabolic factors and liver histology in patients with chronic hepatitis C. Can J Gastroenterol 2007; 21:289-294. 41. Romero-Gomez M, Castellano-Megias VM, Grande L et al. Serum leptin levels correlate with hepatic steatosis in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2003; 8:1135-1141. 42. Liu Z-W, Zwang N, Han Q-Y et al. Correlation of serum leptin levels with anthropometric and metabolic parameters and biochemical liver function in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2005; 11(22):3357-3362. 43. Giannini E, Ceppa P, Botta F et al. Leptin has no role in determining severity of steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis. Am J Gastroenterol 2000; 95:3211-3217. 44. Crespo J, Rivero M, Cayon A et al. Plazma leptin and TNF-alpha levels in chronic hepatitis C patients and their relationship to hepatitis fibrosis. Dig Dis Sci 2002; 47:1604-1610. 45. Manolakopoulos S, Bethanis S, Liapi C et al. An assessment of serum leptin levels in patients with chronic viral hepatitis: a prospective study. BMC Gastroenterol. 2007; 7: 17. 46. Testa R, Franceschini R, Giannini E et al. Serum leptin levels in patients with viral chronic hepatitis or liver cirrhosis. J Hepatol. 2000; 33:33-37. 47. Lin SY, Wang YY and Sheu W H-H. Increased serum leptin concentrations correlate with soluble tumor necrosis factor receptor levels in patients with cirrhosis. Clin Endocrinol. 2002; 57:805-811. 48. Petit J-M, Minello A, Jooste V et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to steatosis in hepatitis C virus-infected patients. J Clin Endocrinol Metabol. 2005; 90: 2240-2243. 49. Hourigan L.F., McDonald G.A., Purdie D. et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and Steatosis. Hepatology 1999; 29: 1215-1219. 50. Leandro G., Magnia A., Hui J. et al. The relationship between hepatic steatosis, inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data. Gastroenterology 2006; 130: 1636-1642. 51. Negro F. Mechanisms and significance of liver steatosis in hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2006; 12:6756-6765. 52. Poynard T., Ratziu V., McHutchinson J. et al. Effect of treatment with peginterferon or interferon alpha-2b and ribavirin on steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38: 75-85. 53. Charlton MR, Pocros PJ, Harrison SA. Impact of obesity on treatment of chronic hepatitis C. Hepatology 2006; 43: 1177-1186. 54. Chu C-J, Lee S-D, Hung T-H et al. Insulin resistance is a major determinant of sustained virological response in genotype 1 chronic hepatitis C patients receiving peginterferon -2b plus ribavirin. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 29: 46-54. 55. D’Souza R, Sabin CA, Foster GR. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis C and in the response to antiviral therapy. Am J Gastroenterol 2005; 128:636-64. 56. Persico M, Capasso M, Persico E et al. Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS) expression and hepatitis C virus-related chronic hepatitis: insulin resistance and response to antiviral therapy. Hepatology 2007; 46: 10091015. Клиническая гепатология, 2010, 1 23 ГОСТЬ НОМЕРА Эффективность и переносимость пэгинтерферона -2a или -2b и рибавирина у больных хроническим гепатитом С в обычной клинической практике: исследование PRACTICE* T.Witthoeft,1 D.Hueppe,2 C.John,3 J.Goelz,4 R.Heyne,5 B.Moeller,5 G.Teuber,6 S.Wollschlaeger,7 A.Baumgarten,8 K.-G.Simon,9 G.Moog,10 N.Dikopoulos,11 S. Mauss12 Private Gastroenterological Practice, Stade; 2Centre of Gastroenterology, Herne; 3Centre of Gastroenterology, Berlin; 4Practice Centre Kaiserdamm, Berlin; 5Centre of Gastroenterology and Hepatology, Berlin; 6Johann Wolfgang Goethe University, Frankfurt-Main; 7Hospital Dresden Friedrichstadt, Dresden; 8General Practice, Berlin; 9Centre of Gastroenterology, Leverkusen; 10Centre of Gastroenterology, Kassel; 11 Department for Internal Medicine I, University of Ulm, Ulm; 12Centre for HIV and Hepatogastroenterology, Dusseldorf, Germany 1 В рандомизированных клинических исследованих комбинированная противовирусная терапия пэгинтерфероном и рибавирином приводила к стойкому вирусологическому ответу (СВО) примерно у половины пациентов с генотипом 1 вируса гепатита С (HCV) и 80% пациентов с генотипами 2 и 3. Целью исследования было сравнение эффективности и переносимости пэгинтерферона 2a/рибавирина и пегилированного интерферона 2b/рибавирина в лечении хронического гепатита С в обычной клинической практике. В многоцентровое наблюдательное исследование PRACTICE были включены 3414 пациентов, которые получали пэгинтерферон -2а и рибавирин (группа А) или пэгинтерферон -2b и рибавирин (группа В) в 23 центрах. Анализировали исходные показатели, дозу рибавирина и результаты лечения. Частота раннего, непосредственного и стойкого вирусологического ответа составила 76,6%, 75,7% и 52,9% в группа А и 70,2%, 65,6% и 50,5%, соответственно, в группе В. У пациентов, сопоставимых по исходным показателям, СВО был достигнут у 59,9% и 55,9% больных в группах А и В, соответственно (р≤0,051). Среди пациентов с генотипом 1, сопоставимых по исходным параметрам и кумулятивной дозе рибавирина, частота СВО составила 49,6% и 43,7% в двух группах, соответственно (р≤0,047); а у пациентов, сопоставимых по исходным показателям и стартовой дозе рибавирина, – 49,9% и 44,6%, (р=0,068). Лечение прекратили 21,8% и 29,6% больных групп А и В, соответственно(р≤0,0001). Эффективность и переносимость *Реферат статьи, опубликованной в журнале J. Viral Hepatitis, 2010 24 пэгинтерферона и рибавирина в крупной когорте пациентов, получавших лечение в обычной клинической практике, были сопоставимыми с таковыми в рандомизированных клинических исследования. У пациентов, сопоставимых по различным показателям, частота СВО при лечении пэгинтерфероном -2а была выше, чем при применении пегилированного интрерферона -2b. Ключевые слова: хронический гепатит, HCV, ПЦР, пэгинтерферон, рибавирин, стойкий вирусологический ответ, вирусная нагрузка. H CV-инфекция – это одна из главных проблем современного здравоохранения. В мире этим вирусом инфицированы около 170 млн человек [1]. У 85% инфицированных развивается хронический гепатит C, который может привести к формированию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Несмотря на снижение риска инфицирования при трансфузии крови, увеличение числа внутривенных наркоманов и иммигрантов с эндемических регионов в последние годы привело к росту распространенности HCVинфекции в Европе [2,3]. Стандартом лечения хронического гепатита С считают комбинированную терапию пэгинтерфероном и рибавирином. Первичный критерий эффективности лечения – стойкий вирусологический ответ (СВО), т.е. отрицательный тест на HCV RNA через 6 месяцев после завершения терапии. При наличии СВО вероятность авиремии в течение 5 лет превышает 99% [4]. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях частота СВО достигала почти 50% у пациентов с генотипом 1 и около 80% у пациентов с генотипами 2 и 3 [5–7]. Клиническая гепатология, 2010, 1 ГОСТЬ НОМЕРА Результаты этих исследований послужили основанием для разработки национальных и международных рекомендаций по лечению HCV-инфекции, в которых определены дозы, длительность терапии и тактика ведения пациентов [8–12]. Однако отбор пациентов в рандомизированные контролируемые исследования проводится в соответствии с жесткими критериями включения и исключения, поэтому выборка может отличаться от общей популяции больных хроническим гепатитом С, которых наблюдают врачи общей практики. Кроме того, условия контролируемого клинического исследования способствуют увеличению приверженности пациентов. Эти факторы могут оказать влияние на эффективность лечения [13,14]. Соответственно, результаты противовирусной терапии могут отличаться в рандомизированных клинических исследованиях и обычной практике. В настоящее время существуют два коммерческих препарата интерферона – пэгинтерферон -2а и пэгинтерферон -2b, которые отличаются по фармакокинетике, влиянию на вирусную нагрузку и переносимости [15,16]. Выделяют ряд факторов, которые оказывают влияние на эффективность противовирусной терапии пэгинтерфероном и рибавирином, включая исходные показатели, такие как генотип HCV, вирусная нагрузка, возраст и степень фиброза [17]. Кроме того, результаты лечения зависят от дозы рибавирина, особенно у пациентов с генотипом 1 [6,14,18–20]. Отличия дозы препарата могут несколько исказить результаты сравнительных исследований. Например, в исследовании IDEAL стартовые дозы и схемы снижения дозы рибавирина отличались, что затрудняет прямое сравнение двух пэгинтерферонов [21]. Рекомендуемые схемы лечения двумя пэгинтерферонами предполагают применение разных доз рибавирина [22,23]. Соответственно, исследования, в которых изучаются рекомендуемые схемы противовирусной терапии, не позволяют прямо сравнить два препарата, хотя дают возможность оценить эффективность определенной схемы комбинированной противовирусной терапии. Чтобы устранить этот фактор, недавно в Италии было проведено исследование, в котором всем больным, получавшим пэгинтерферон, рибавирин назначали в одинаковой дозе с учетом массы тела. Схема снижения дозы рибавирина при появлении побочных эффектов также была идентичной [24]. Однако при прямом сравнении двух пэгинтерферонов необходимо принимать во внимание также исходные показатели и факторы, связанные с лечением [25]. В наблюдательном исследовании PRACTICE, проводившемся в различных лечебных учреждениях Германии, анализировали частоту ответа на лечение гепатита С в обычной клинической практике. В исследование включали пациентов, которые получали противовирусную терапию в 2000-2007 гг. в 23 центрах, имеющих большой опыт в этой области (по крайней мере 20 пациентов в год). Это ретроспективное исследование позволяет получить “срез” популяции пациентов с HCV-инфекцией, получающих противовирусную терапию в обычной жизни. Такие пациенты подвержены действию факто- ров, которые могут оказать влияние на эффективность лечения и отсутствуют в контролируемых клинических исследованиях. На основании результатов исследования PRACTICE были сопоставлены эффективность и переносимость пэгинтерферона -2а/ рибавирина и пегилированного интерферона -2b/ рибавирина в лечении хронической гепатита С в клинической практике. Кроме того, изучали частоту ответа и переносимость лечения у пациентов, сопоставимых по исходным показателям и дозе рибавирина, чтобы напрямую сопоставить эффекты двух пэгинтерферонов. Ниже приводятся основные результаты исследования, которые были опубликованы в журнале Journal of Viral Hepatitis. Материал и методы PRACTICE – это ретроспективное исследование, которое проводилось в 23 центрах, имеющих большой опыт лечения больных хроническим гепатитом С (по крайней мере 20 человек в год), с 2000 по 2007 год. Пациенты получали пэгинтерферон -2а (Пегасис) в комбинации с рибавирином (Копегус) или пегилированный интерферон -2b (ПегИнтрон) в комбинации с рибавирином (Ребетол). Исследование было ретроспективным, поэтому дозы и длительность лечения не выбирались, однако они отражали тактику ведения пациентов в соответствующем центре. Врачи могли включать в базу данных любых пациентов с хроническим гепатитом С; каких-либо критериев отбора не было за исключением диагноза. Сбор данных проводился с помощью электронной индивидуальной регистрационной карты. Исходные показатели включали пол, возраст, массу тела/индекс массы тела (ИМТ), длительность инфекции, исходные гистологические данные, сопутствующие заболевания, сопутствующую терапию, наркоманию. Анализировали также вирусологические показатели, в том числе генотип вируса, вирусную нагрузку, ранний вирусологический ответ (РВО; снижение уровня HCV RNA по крайней мере на 2 log10 и/или HCV RNA <50 МЕ/мл и/или отрицательный качественный тест на HCV RNA через 12 недель), непосредственный вирусологический ответ (НВО) и СВО (HCV RNA <50 МЕ/мл и/или отрицательный тест на HCV RNA через 24 недели после завершения лечения). Статистический анализ При описательном статистическом анализе определяли средние значения, медианы, стандартные отклонения, 25-й и 75-й перцентили, минимальные и максимальные показатели. Для качественных показателей рассчитывали частоту. Чтобы исключить влияние исходных показателей и дозы рибавирина на частоту ответа, были сформированы пары сопоставимых пациентов. Для статистического анализа применяли программу SPSS 12.0.2. Попарный анализ В попарный анализ включали пациентов из группы А, получавших пэгинтерферон -2а, и пациентов из Клиническая гепатология, 2010, 1 25 ГОСТЬ НОМЕРА Таблица 1. Исходные показатели Группа А N Мужчины/женщины, % Возраст, лет Масса тела, кг ИМТ, кг/м2 Длительность инфекции, лет Генотип 1 2/3 4/5/6 Низкая/высокая вирусная нагрузка, % 1 2/3 4/5/6 Индекс фиброза, % Исходная биопсия F0-1/F2-3/F4 Сопутствующие заболевания, % психические сердечно-сосудистые сахарный диабет система дыхания суставы наркомания злоупотребление алкоголем гепатит А в анамнезе HBV-коинфекция гепатит В в анамнезе ВИЧ-инфекция щитовидная железа кожа Группа В ITT Выборка 1 Выборка 2 ITT Выборка 1 Выборка 2 1755 59,7/40,3 42,3±11,6 74,7±14,2 25,0±4,2 13,2±8,7 1189 57,0/43,0 42,2±11,3 73,6±13,0 24,7±3,6 13,6±8,8 836 57,5/42,6 42,4±11,7 73,3±12,4 24,7±3,5 13,8±9,1 1659 57,6/42,4 42,4±11,7 74,3±14,5 24,9±4,2 13,9±9,2 1189 57,6/42,4 42,2±11,4 73,7±13,0 24,7±3,6 14,3±9,2 836 59,7/40,3 42,4±11,3 73,8±13,0 24,7±3,5 14,0±9,2 59,9 37,3 2,8 61,6 37,1 1,2 66,3 32,5 1,2 57,3 39,0 3,7 61,6 37,1 1,3 66,3 32,5 1,2 33,8/66,2 41,2/58,8 25,4/64,6 37,1/62,9 42,2/57,8 40,0/60,0 36,3/63,7 45,2/54,8 30,0/70,0 38,3/61,7 41,4/58,6 57,6/42,4 37,1/62,9 42,4/57,8 40,0/60,0 36,3/65,7 45,2/54,8 30,0/70,0 26,9 53/40/5 52,4 23,4 14,5 8,3 6,3 5,1 36,8 6,3 9,4 2,1 16,2 9,1 5,5 5,3 27,2 55/40/5 48,4 23,1 15,6 8,5 7,5 5,0 32,8 6,6 9,2 2,1 16,8 3,6 6,4 5,0 29,7 54/40/5 46,2 19,9 17,4 7,8 6,5 5,2 29,5 5,4 8,5 2,1 18,4 3,1 6,7 6,2 29,6 56/38/6 51,9 20,8 14,8 7,1 5,1 5,1 42,3 8,5 15,4 1,0 21,4 7,4 5,9 5,0 29,3 54/40/5 47,3 20,1 15,5 7,1 3,9 4,8 38,8 9,6 14,8 1,4 21,9 3,7 5,2 5,9 30,5 55/41/5 45,3 18,5 14,8 7,9 3,2 5,8 36,4 9,0 13,2 1,6 19,5 3,2 5,3 5,3 группы В, получавших пэгинтерферон -2b. В первом случае подбирали пациентов, сопоставимых по исходным показателям, в том числе возрасту (разница не более 3 лет), генотипу HCV, вирусной нагрузке (низкая или высокая; 400000 МЕ/мл), ИМТ (разница менее 2 кг/м2); предыдущей терапии (монотерапия, комбинированная терапия интерфероном и рибавирином, комбинированная терапия пэгинтерфероном и рибавирином, отсутствие вирусологического ответа, неадекватная терапия) и наличию ВИЧ-инфекции. Во втором случае помимо исходных показателей пациентов подбирали с учетом кумулятивной дозы рибавирина (≤60, >60–80%, >80–100% и >100%), где 100% это доза рибавирина в соответствии с инструкцией [22,23]. Результаты Выборка пациентов В исследование PRACTICE были включены 3470 пациентов (группа A = 1784, группа B = 1686), которые получали комбинированную противовирусную терапию пэгинтерфероном и рибавирином. У 56 пациентов был диагностирован острый гепатит С, поэтому они были исключены из анализа. Соответственно, выборку intent-to-treat составили 3414 пациентов: 1755 в группе А и 1659 в группе В. Пациенты были распределены на сопоставимые пары в соответствии с описанными выше критериями. Если пациенту не уда26 валось подобрать пару, то его исключали из анализа. Первую выборку (попарный анализ I) составили 2378 пациентов (1189 из группы А и 1189 из группы В). 1672 (836 из каждой группы) были включены во вторую выборку (попарный анализ II). Группы А и В были сопоставимы по исходным клиническим и демографическим показателям (табл. 1) и сопутствующей терапии (табл. 2). Большинство пациентов были первичными [89.0%, intent to treat (ITT)]; у 5,8% развился рецидив после предыдущей противовирусной терапии, 4,9% не ответили на лечение, а у 0,3% отмечалось сочетание рецидива и отсутствия ответа (≥2 курсов терапии). Основными причинами HCV-инфекции были внутривенная наркомания (35,7%) и трансфузии (18,0%). У 33,0% пациентов установить входные ворота инфекции не удалось. Средняя длительность терапии указана в табл. 3. Доля пациентов, которые получили более 80% кумулятивных доз пэгинтерферона и рибавирина, приведена в табл. 4. Вирусологический ответ Результаты анализа вирусологического ответа приведены в табл. 5. В выборке ITT частота РВО, НВО и СВО в группе А была выше, чем в группе В, хотя разница не достигла статистической значимости. В парной выборке I общая частота СВО в группе В (55,9%) была ниже, чем в группе А (59,9%); разница приближалась к статистически значимой (р=0,051; рис. 1). У Клиническая гепатология, 2010, 1 ГОСТЬ НОМЕРА Таблица 2. Сопутствующая терапия Группа А Антиретровирусная терапия, % Наркотики, % Другая сопутствующая терапия, % антациды спазмолитики сердечные гинекологические антибиотики противовоспалительные анальгетики психолептики психоаналептики Группа В ITT Выборка 1 Выборка 2 ITT Выборка 1 Выборка 2 4,8 9,4 95,8 1,5 1,1 1,9 1,8 1,5 1,9 2,2 1,3 2,2 1,8 5,4 97,1 1,1 0,6 1,0 0,9 0,8 1,0 1,3 0,8 1,3 1,4 3,7 97,7 0,6 0,2 0,8 0,7 0,6 0,7 1,2 0,4 0,7 3,9 8,5 96,2 0,8 0,8 1,6 1,5 0,8 1,6 2,0 1,0 1,6 1,8 5,4 96,4 0,7 0,9 1,4 1,3 0,7 1,3 1,9 1,1 1,3 1,4 3,7 97,0 0,5 0,7 1,3 1,2 0,8 1,2 1,4 0,8 1,3 пациентов с различными генотипами частота СВО не отличалась между группами (табл. 5). В парной выборке II частота СВО в группе А также была выше, чем в группе В (59,1% и 54,4%, соответственно; p=0,054). Среди пациентов с генотипом 1 частота СВО в группе А была достоверно выше, чем в группе В (49,6% и 43,7%, соответственно; р=0,047) (рис. 3). У пациентов с генотипами 2 и 3 частота ответа на лечение между группами не отличалась. У ВИЧ-инфицированных пациентов (n=148) частота РВО, НВО и СВО была ниже, чем у пациентов, инфицированных только HCV. В выборке ITT у ВИЧинфицированных больных с генотипом 1 она составила 29,4%, 47,4% и 34,7%, соответственно, а у пациентов с генотипами 2 и 3 – 85,7%, 79,2% и 58,5%. У ВИЧ-инфицированных больных с генотипом 1 частота СВО в группе А была выше, чем в группе В (36,7% и 31,6%, соответственно; 63,0% и 53,9%, соответственно, у пациентов с генотипами 2 и 3). Частота досрочного прекращения противовирусной терапии в группе А была достоверно ниже, чем в группе В (21,8% и 29,6%; р<0,0001). Основными причинами отмены противовирусных препаратов (у каждого пациента могло быть несколько причин) были отсутствие вирусологического ответа (12,7% и 19,3%, соответственно), плохая переносимость (4,0% и 4,3%), просьба пациента (2,2% и 3,1%) и низкая приверженность (1,9% и 1,2%). Попарный анализ III с учетом дозы рибавирина и ее модификации В парной выборке II, в которую включали пациентов, подобранных по кумулятивной дозе рибавирина, частота СВО у пациентов с генотипом 1 в группе А была достоверно выше, чем в группе В. Учитывая разницу стартовых доз рибавирина и схем их модификации при появлении нежелательных реакций [22,23], Таблица 3. Средняя длительность противовирусной терапии (недели) Генотипы Парные выборки Группа А Группа В 1/4 Выборка 1 Выборка 2 Выборка 1 Выборка 2 40,2 (13,26) 40,7 (12,53) 24,6 (5,95) 23,8 (5,68) 37,5 (14,16) 37,3 (14,25) 24,8 (6,75) 24,5 (6,93) 2/3 данный анализ не позволял подобрать пациентов по абсолютной дозе рибавирина. В связи с этим был проведен дополнительный анализ у пациентов с генотипом 1, которых подбирали с учетом исходных показателей и стартовой дозе рибавирина, а также модификации дозы и ее стратегии (степени снижения дозы). Возможный эффект массы тела на стартовую дозу рибавирина контролировался, так как пациентов подбирали по ИМТ (разница не более 2 кг/м2). В этот анализ были включены 579 подобранных пар пациентов (парная выборка III). Стартовая доза рибавирина составила 600 мг у 0,2% больных каждой группы группы, 800 мг – у 26,4%, 1000 мг – у 54,7% и 1200 мг – у 18,6%. Большинству пациентов (90,2% в группе А и 87,2% в группе В) не потребовалось снижение дозы рибавирина. У 20 (3,5%) и 19 (3,3%) пациентов групп А и В, соответственно, доза рибавирина была снижена по крайней мере на 400 мг, а у 31 (5,4%) и 52 (9,0%) - на 200 мг (р=0,1148). Срок до первого снижения дозы был сопоставимым в двух группах (92,1 дня в группе А и 94,5 дня в группе В). В парной выборке III частота СВО у пациентов с генотипом 1 в группе А была выше, чем в группе В, хотя разница не достигла статистической значимости (49,9% и 44,6%, соответственно; р=0,068). Обсуждение В крупном открытом когортном исследовании, проводившемся в клинической практике на протяжении 7 лет, комбинированная терапия пэгинтерфероном и рибавирином привела к излечению (СВО) более чем у половины пациентов; этот показатель сопоставим с результатами регистрационных клинических исследований [5–7]. Частота СВО была высокой, хотя в исследование включали ВИЧ-инфицированных пациентов и внутривенных наркоманов, которые в целом хуже отвечают на лечение и обычно не принимают участие в контролируемых исследованиях. Общая частота РВО, НВО и СВО у больных, получавших пэгинтерферон 2a и рибавирин, была выше, чем у пациентов, получавших пегилированный интерферон -2b и рибавирин. У пациентов, сопоставимых по исходным показателям, лечение пэгинтерфероном -2а и рибавирином ассоциировалось с более высокой частотой СВО, чем тера- Клиническая гепатология, 2010, 1 27 ГОСТЬ НОМЕРА Таблица 4. Процент пациентов, получивших ≤80% кумулятивной дозы пэгинтерферона или рибавирина Генотип Парные выборки 1/4 Выборка 1 Выборка 2 Выборка 1 Выборка 2 2/3 Кумулятивная доза пэгинтерферона ≤80% Кумулятивная доза рибавирина ≤80% Группа А Группа В Группа А Группа В 33,9 30,9 10,4 11,4 51,7 54,4 22,4 22,4 26,4 13,5 4,1 3,3 14,6 13,5 23,9 3,3 пия пегилированным интерфероном -2b и рибавирином. В выборке пациентов с генотипом 1, сопоставимых по стартовой дозе и проценту кумулятивной дозы рибавирина, чаcтота СВО на противовирусную терапию пэгинтерфероном -2а и рибавирином превышала таковую на лечение пегилированным интерфероном 2b и рибавирином. Результаты рандомизированных клинических исследований служат основой для разработки практических рекомендаций и позволяют выбрать индивидуальную тактику лечения. Однако отбор пациентов в такие исследования проводится в соответствии с жесткими критериями, а протокол предполагает четкую схему модификации дозы. Участие в клиническом исследовании способствует повышению приверженности пациентов, которая имеет важное значение для успешной терапии. В связи с этим клинические исследования не полностью отражают ситуацию в обычной практике (неоднородность пациентов, вариабельная доступность медицинской помощи, недостаточно четко оформленные протоколы лечения). В связи с этим важно проводить когортные исследования, чтобы оценить, как данные клинических исследований реализуются в обычной практике. В настоящем исследовании частота СВО достигла 57,9% и составила 46,5% у пациентов с генотипом 1 и 77,3% у больных с генотипами 2/3. Эти показатели сопоставимы с результатами регистрационных клинических исследований, в которых частота СВО составляла 42-46% у пациентов с генотипом 1 и 76–82% у больных с генотипом 2 и 3 [5–7,26,27]. Полученные данные согласуются также с результатами других ретроспективных исследований в общей практике, в которых общая частота СВО составляла 49-66%, в том числе 37-61% у больных с генотипом 1 и около 70% у пациентов с генотипом 2 [28–32]. Частота СВО у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С в настоящем исследовании была ниже, чем у пациентов с HCV моноинфекцией, но тем не менее, она оказалась сход- ной с таковой в клинических исследованиях [33,34]. Переносимость пэгинтерферона и рибавирина в настоящем исследования была хорошей. Частота прекращения лечения была сопоставимой с таковой в регистрационных клинических исследованиях (14–21%) [5–7] и соответствовала результатам других когортных исследований в обычной практике (11–33%) [28,31,32]. Результаты исследования еще раз подтвердили, что эффективность и переносимость пэгинтерферона и рибавирина в обычной клинической практике сходны с таковыми в контролируемых клинических исследованиях. Полученные данные также показали, что применение пэгинтерферона -2а позволяет чаще добиться СВО в реальной клинической практике. Чтобы адекватно сравнить два пегилированных интерферона, необходимо, чтобы группы пациентов были сопоставимыми не только по исходным показателям, но и дозе рибавирина. Генотип вируса и вирусная нагрузка – это наиболее важные факторы, которые ассоциируются с СВО, однако другие показатели, такие как противовирусная терапия в анамнезе, ВИЧ-инфекция, ИМТ и возраст, также оказывают влияние на результаты лечения [17,31,35,36]. Доза рибавирина имеет важное значение для раннего снижения вирусной нагрузки и достижения РВО, а также профилактики рецидива инфекции и, соответственно, достижения СВО [35]. Установлено, что стартовая доза рибавирина и доза препарата в начале лечения позволяют предсказать СВО [19,20]. Важное значение имеет и терапия рибавирином, особенно у пациентов с генотипом 1 [14,37]. В последних исследованиях, в которых изучалась эффективность тройной противовирусной терапии, также была подтверждена роль рибавирина [38], что лишний раз подчеркивает важность терапии на основе интерферона. Частота РВО, НВО и СВО при применении пэгинтерферона -2а была выше, чем в группе пегилированного интерферона -2b, хотя разница не достигла Таблица 5. Частота вирусологического ответа Группа А РВО, % НВО, % СВО, % вся когорта генотип 1 генотип 2/3 Группа В ITT Выборка 1 Выборка 2 ITT Выборка 1 Выборка 2 76,6 75,5 79,4 76,8 79,8 75,6 70,2 65,6 71,5 66,4 69,5 64,4 52,9 43,2 68,2 59,9* 48,7 78,7 59,1** 49,6# 79,3 50,5 39,3 67,9 55,9* 44,1 76,0 54,4** 43,7# 76,8 Примечание:РВО – ранний вирусологический ответ, НВО – непосредственный вирусологический ответ, СВО – стойкий вирусологический ответ, *р=0,051; **р=0,054; #р=0,047, 28 Клиническая гепатология, 2010, 1 ГОСТЬ НОМЕРА ния свидетельствуют о том, что врачи, принимавшие участие в исследовании PRACTICE, в целом выполняли рекомендации по срокам лечения (средняя длительность терапии составила около 24 недель у пациентов с генотипами 2 и 3 и 40 недель у больных с генотипом 1, хотя средняя длительность противовирусной терапии у больных с генотипом 1 была короче в группе пегилированного интерферона -2b). Кроме того, доля пациентов с генотипом 1, получивших ≤80% кумулятивной дозы интерферона, была выше в группе пегилированного интерферона -2b (более 50%), что также могло отразиться на результатах лечения. В нескольких исследованиях также была отмечена более высокая частота СВО на противовирусную Рис. 1. Стойкий вирусологический ответ в парной выборке 1 терапию пэгинтерфероном -2а и рибавирином. В (пациенты, подобранные по исходным показателям) проспективном, рандомизированном итальянском исследовании, в котором стартовая доза рибавирина и тактика ее снижения были одинаковыми, частота СВО в группе пэгинтерферона -2а/рибавирина была достоверно выше, чем в группе пегилированного интерферона -2b/рибавирина (68,7% и 54,4%, соответственно; р=0,008) [24]. В другом рандомизированном открытом исследовании (Milan Safety Tolerability) частота СВО также была достоверно выше при лечении пэгинтерфероном -2а и рибавирином (66% и 54%, соответственно; р=0,02) [39]. Однако в исследовании IDEAL частота СВО у пациентов с генотипом 1 была сопоставимой при применении двух пэгинтерферонов [40]. Частота НВО в исследовании IDEAL была выше в группе пэгинтерферона -2а и рибавирина (как в исследовании PRACTICE), однако этот Рис. 2. Стойкий вирусологический ответ в парной выборке результат нивелировался более высокой частотой 2 (пациенты, подобранные по исходным показателям и рецидивов, поэтому частота СВО оказалась сходкумулятивной дозе рибавирина) ной. В выборке афроамериканцев, которые хуже всего поддаются лечению, частота СВО также была статистической значимости в выборке ITT. В выборке сходной в двух группах, однако лечение пэгинтерферопациентов, сопоставимых по исходным показателям, ном -2а и рибавирином сопровождалось более высочастота СВО при применении пэгинтерферона -2а и кой частой быстрого вирусологического ответа, РВО и рибавирина также оказалась выше, чем при лечении НВО [41]. Учитывая важность быстрого вирусологичепегилированным интерфероном -2b и рибавирином; в ского ответа для достижения РВО и СВО, особенно у этом случае разница приближалась к статистически пациентов с генотипом 1, сопоставимые результаты значимой. лечения двумя пэгинтерферонами в исследовании При анализе пациентов с генотипом 1, сопостави- IDEAL могут отражать разницу доз рибавирина и такмых по кумулятивной дозе рибавирина, частота СВО тики купирования побочных эффектов (в группе пегиоказалась достоверно выше при применении пэгинтер- лированного интерферона -2b дозу рибавирина ферона -2а. Сходные результаты были получены у снижали на 200-400 мг/сут, а в группе пэгинтерферопациентов, сопоставимых по исходным показателям и на -2b – на 600 мг/сут в соответствии с инструкцистартовой дозе рибавирина, хотя разница была недо- ей). стоверной, что, вероятно, отражало меньшее число Подобные различия затрудняют прямое сравнение пациентов. Большинству пациентов не потребовалось двух пегилированных интерфероном. В нашем исслеснижение дозы рибавирина, а тактика ее снижения довании стартовая доза рибавирина и тактика снижебыла сходной, поэтому представляется мало веро- ния его дозы выбирались лечащими врачами и ятным, что различия дозы рибавирина могли оказать предположительно отражали существующие рекоменвлияние на полученные нами результаты. дации. Однако следует отметить, что у пациентов с Первые международные рекомендации по лечению генотипом 1, подобранных по стартовой дозе рибавихронического гепатита С пегилированным интерферо- рина и ИМТ, тактика снижения дозы рибавирина во ном и рибавирином были опубликованы в 2002 году время лечения была сопоставимой в группах пэгинтер[8,9,11,12], в Германии соответствующие рекоменда- ферона -2а и пегилированного интерферона -2b. У ции появились в 2004 году [10]. Результаты исследова- большинства больных дозу рибавирина снижали на Клиническая гепатология, 2010, 1 29 ГОСТЬ НОМЕРА 200 мг независимо от инструкции по применению. Эти данные свидетельствуют о том, что разница тактики снижения дозы рибавирина не могла оказать влияния на разницу частоты СВО, а в клинической практике врачи придерживаются более консервативной тактики модификации дозы этого препарата, чем рекомендуется в инструкции. В целом полученные данные подтверждают результаты исследований, которые показали, что комбинированная противовирусная терапия пэгинтерфероном -2а позволяет добиться СВО чаще, чем лечение пегилированным интерфероном -2b. Необходимы дальнейшие исследования для изучения причин разницы ответа на две схемы противовирусной терапии. Хотя ретроспективные исследования имеют ряд ограничений по сравнению с проспективными, они позволяют получить информацию о реальных результатах лечения в обычной практике на протяжении более длительных периодов времени. В частности, они позволяют понять, можно ли добиться успеха (СВО) с такой же частотой, как в клинических исследованиях. Достоинствами исследования являются большое число пациентов и длительность интервала времени, в течение которого собирали данные. В отличие от контролируемого клинического исследования какие-либо специальные критерии отбора отсутствовали, что позволяло получить “срез” пациентов, которые получают лечение в обычной практике. Попарный анализ обеспечивал сопоставимость групп пациентов по исходным показателям и дозе рибавирина, которые могут отразиться на результатах лечения. Ограничение исследования – невозможность полного исключения системной ошибки, связанной с отбором пациентов в разных центрах (selection bias), в частности выбором схемы анализа, хотя подбор пар пациентов позволял преодолеть последнее ограничение. Клиницисты сами решали, каких пациентов включить в исследование, а данные о пациентах, которые не были включены в него, и причинах подобного решения отсутствовали. Как и в любых ретроспективных исследованиях, это могло отразиться на полученных данных. Однако исследователи имели возможность изучения большинства исходных показателей. Кроме того, у большинства пациентов были известны результаты анализа РВО и НВО, а также СВО. Хотя исследование не было прямым сравнительным, оно позволяет сравнить две схемы противовирусной терапии в обычной практике у пациентов, сопоставимых по исходным показателям. Таким образом, в крупном многоцентровом исследовании, проводившемся в течение более 7 лет в обычной клинической практике, эффективность и переносимость пэгинтерферона и рибавирина были сходными с таковыми в контролируемых клинических исследованиях. В выборке пациентов, подобранных по исходным показателям и дозе рибавирина, которые влияют на эффективность терапии пэгинтерфероном, частота СВО при лечении пэгинтерфероном -2а была выше, чем в группе пегилированного интерферона 2b. 30 Литература 1. World Health Authority. Hepatitis C Fact Sheet. 2000. Available from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/. Accessed February 3, 2009. 2. Esteban JI, Sauleda S, Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. J Hepatol 2008; 48: 148–162. 3. Rantala M, van de Laar MJ. Surveillance and epidemiology of hepatitis B and C in Europe – a review. Euro Surveill 2008; 13: 18880. 4. Swain M, Lai M, Shiffman ML et al. Sustained virologic response resulting from treatment with peginterferon alfa-2a alone or in combination with ribavirin is durable and constitutes a cure: an ongoing 5-year follow-up. Gastroenterology 2007; 132: 741A. 5. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975–982. 6. Hadziyannis SJ, Sette Jr H, Morgan TR et al. Peginterferon alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140: 346–355. 7. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958–965. 8. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Management of hepatitis C. NIH Consens Statement 2002; 19: 1–46. 9. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004; 39: 1147–1171. 10. Zeuzem S. Standardtherapie der akuten und chronischen-Hepatitis C. Deutsche Gesellschaft fur Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten 2004. Available from http://www.kompetenznetz-hepatitis.de/aerzteforum/ standardtherapie_hep_c_zeuzem.pdf. Accessed November 30, 2008. 11. Yee HS, Currie SL, Darling JM, Wright TL. Management and treatment of hepatitis C viral infection: recommendations from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center program and the National Hepatitis C Program office. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2360–2378. 12. Farrell GC. New hepatitis C guidelines for the Asia-Pacific region: APASL consensus statements on the diagnosis, management and treatment of hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2000; 22: 607–610. 13. McHutchison JG, Manns M, Patel K et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype1–infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002; 123: 1061–1069. 14. Shiffman ML, Ghany MG, Morgan TR et al. Impact of reducing peginterferon alfa–2a and ribavirin dose during retreatment in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2007; 132: 103–112. 15. Zeuzem S, Welsch C, Herrmann E. Pharmacokinetics of peginterferons. Semin Liver Dis 2003; 23(Suppl. 1): 23–28. 16. Bruno R, Sacchi P, Ciappina V et al. Viral dynamics and pharmacokinetics of peginterferon alpha-2a and peginterferon alpha-2b in naive patients with chronic hepatitis C: a randomized, controlled study. Antivir Ther 2004; 9: 491–497. 17. Ferenci P. Predictors of response to therapy for chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 2004; 24(Suppl. 2): 25–31. 18. Ferenci P, Fried MW, Shiffman ML et al. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin. J Hepatol 2005; 43: 425–433. 19. Loustaud-Ratti V, Alain S, Rousseau A et al. Ribavirin exposure after the first dose is predictive of sustained virological response in chronic hepatitis C. Hepatology 2008; 47: 1453–1461. 20. Maynard M, Gagnieu MC, Pradat P, Souvignet C, Trepo C. Prediction of sustained virological response by ribavirin plasma concentration at week 4 during pegylated-interferon/ribavirin combination therapy in HCV patients. J Hepatol 2007; 46: S234. 21. McHutchison J, Sulkowski M. Scientific rationale and study design of the individualized dosing efficacy vs flat dosing to assess optimal pegylated interferon therapy (IDEAL) trial: determining optimal dosing in patients with genotype 1 chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2008; 15: 475–481. 22. Rebetol (ribavirin) Summary of Product Characteristics. Available from http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayDoc.asp?D ocumentID=3237. Accessed January23, 2009. 23. Copegus (ribavirin) Summary of Product Characteristics. Available from http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayDoc.asp?D ocumentID=11755. Accessed January 23, 2009. 24. Ascione A, Tartaqlione MT, Lampasi F et al. Peginterferon Alpha-2a plus ribavirin versus peginterferon alpha-2b plus ribavirin in na ve patients with chronic hepatitis C virus infection: results of a prospective randomised trial. J Hepatol 2008; 48: S370. 25. Hofmann WP, Bock H, Weber C et al. Effectiveness of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C treated by private practice gastroenterologists. Z Gastroenterol 2006; 44: 25–31. 26. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J et al. Peginterferon alfa-2a in patients Клиническая гепатология, 2010, 1 ГОСТЬ НОМЕРА with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000; 343: 1666–1672. 27. Pockros PJ, Carithers R, Desmond P et al. Efficacy and safety of two-dose regimens of peginterferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in chronic hepatitis C: a multicenter, randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1298–1305. 28. Wittho ft T, Mo ller B, Wiedmann KH et al. Safety, tolerability and efficacy of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C in clinical practice: the German Open Safety Trial. J Viral Hepat 2007; 14: 788–796. 29. Gheorghe L, Iacob S, Sporea I et al. Efficacy, tolerability and predictive factors for early and sustained virologic response in patients treated with weight-based dosing regimen of PegIFN alpha-2b ribavirin in real-life healthcare setting. J Gastrointestin Liver Dis 2007; 16: 23–29. 30. Sagir A, Heintges T, Akyazi Z et al. Therapy outcome in patients with chronic hepatitis C: role of therapy supervision by expert hepatologists. J Viral Hepat 2007; 14: 633–638. 31. Thomson BJ, Kwong G, Ratib S et al. Response rates to combination therapy for chronic HCV infection in a clinical setting and derivation of probability tables for individual patient management. J Viral Hepat 2008; 15: 271–278. 32. De Kaita K, Wong S, Renner E, Minuk GY. Treatment outcomes in a centralized specialty clinic for hepatitis C virus are comparable with those from clinical trials. Can J Gastroenterol 2006; 20: 87–90. 33. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004; 351: 438–450. 34. Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2839–2848. 35. Zeuzem S. Heterogeneous virologic response rates to interferon-based therapy in patients with chronic hepatitis C: who responds less well? Ann Intern Med 2004; 140: 370–381. 36. Kau A, Vermehren J, Sarrazin C. Treatment predictors of a sustained virologic response in hepatitis B and C. J Hepatol 2008; 49: 634–651. 37. Bain VG, Lee SS, Peltekian K et al. Clinical trial: exposure to ribavirin predicts EVR and SVR in patients with HCV genotype 1 infection treated with peginterferon alpha-2a plus ribavirin. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 43–50. 38. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009; 360: 1839–1850. 39. Rumi MG, Aghemo A, Prati GM et al. Randomized study comparing Peginterferon-alfa2a plus Ribavirin and Peginterferon-alfa2b plus Ribavirin in naive patients with chronic hepatitis C: final results of the Milan Safety Tolerability (MIST) study. Hepatology 2008; 48: Abstract 212. 40. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med 2009; 361: 580–593. 41. McCone J, Hu K, McHutchison JG et al. Sustained Virologic Response (SVR) and Predictors of Response in African American (AA) Patients in the IDEAL (Individualized Dosing Efficacy Versus Flat Dosing to Assess OptimaL Pegylated Interferon Therapy) Phase 3b Study. Hepatology 2008; 48: Abstract 268. Клиническая гепатология, 2010, 1 31 ЭПОНИМЫ В ГЕПАТОЛОГИИ Опухоль Клацкина Д жеральд Клатцкин родился в Нью-Йорке в 1910г. Закончил с отличием медицинский колледж Cornell University г. НьюЙорка в 1933 г. В дальнейшем проходил специализацию по патологии и клинической гепатологии в Yale-New Haven Hospital (Connecticut) и Strong Memorial Hospital (Rochester, New York). Во время II мировой войны проходил службу военным врачом в Калькутте (Индия), где проявил интерес к изучению болезней печени, в частности амебному абсцессу печени. После войны вернулся в клинику Yale–New Haven Hospital и создал лабораторию, занимавшуюся изучением заболеваний ЖКТ. Среди научных достижений Клацкина необходимо отметить его вклад в установление связи между наличием “австралийского антигена” и поражением печени, впервые описал развитие панкреатита вследствие алкоголь-индуцированной гиперлипидемии. Клацкин был одним из основателей Американской Ассоциации по изучению болезней печени (AASLD). В 1965г. Клацкин описал особую форму холангиокарциномы, которая носит его имя. Клацкин умер в 1986 г. в возрасте 75 лет. В 1993г. (через 7 лет после смерти Клацкина) друзья и ученики осуществили его мечту – создали атлас по патологии печени. Джеральд Клацкин (1910-1986) Опухоль Клацкина – холангиокарцинома, локализованная в области слияния левого и правого печеночных протоков в воротах печени. Характерная особенность этой опухоли – расширение обоих печеночных протоков при нормальных размерах желчного пузыря и общего желчного протока. На ЭРХПГ стрелкой указан участок опухоли в области бифуркации печеночных протоков 32 Клиническая гепатология, 2010, 1 В ЗАПИСНУЮ КНИЖКУ ГЕПАТОЛОГА Специфическая профилактика инфекции вируса гепатита В Д.Т. Абдурахманов Кафедра терапии и профболезней ММА им. И.М. Сеченова У же через несколько лет после открытия B. Blumberg с коллегами в 1965 г. поверхностного антигена вируса гепатита В (HBV) начались исследования по разработке вакцины для профилактики вирусного гепатита В. Выделение из плазмы крови больных хроническим гепатитом В с помощью физикохимических методов (ультрацентрифугирование, хроматография, химическая преципитация) поверхностного антигена HBV и его последующая обработка (нагревание, обработка формалином, пепсином, мочевиной) послужили основой для создания первой плазменной вакцины, которая при введении в организм обеспечивала выработку защитного титра антител. В 1982 г. первая плазменная вакцина против гепатита В была зарегистрирована в США. Сложный процесс приготовления плазменной вакцины (весь цикл мог достигать 1 года), необходимость использования крови больных гепатитом В, что ограничивало возможность массового производства, а также сохранявшиеся опасения по поводу ее безопасности, привели к созданию вакцин нового поколения на основе методов генной инженерии. В основе этой технологии лежит клонирование ДНК HBV в клетке бактерий (чаще E. coli), которая синтезирует молекулы вируса, затем выделяется S ген вируса, ответственный за синтез HBsAg, и с помощью плазмида переносится в культуру клеток дрожжевых грибков, где и происходит синтез HBsAg (рис. 1). Эта методика позволяет производить большое количество вакцины в короткие сроки. Первые рекомбинантные вакцины были зарегистрированы в США в 1986-1989гг. и постепенно вытеснили плазменные вакцины. В России применяют несколько вакцин против гепатита В (Engerix-B, H-B-Vax, Euvax-B). Вакцинация против гепатита B показана: – всем новорожденным; – всем в возрасте до 18 лет; – медицинским работникам; – лицам, находящимся в закрытых учреждениях (тюрьмы, колонии); – пациентам на гемодиализе; – реципиентам донорской крови (например, больные гемофилией); – членам семьи и половым партнерам лиц, инфицированных HBV; – лицам, выезжающим в эндемичные по гепатиту В регионы, на срок >6 мес.; – лицам, имеющим более одного сексуального партнера в течение 6 мес.; Инактивация HBV Экстракция молекулы ДНК Клонирование ДНК вируса гепатита В в клетке E. coli Выделение S-гена из ДНК вируса гепатита В Создание плазмида и его перенос в дрожжевые клетки Синтез HBsAg, его выделение и последующая очистка Рис. 1. Этапы синтеза рекомбинантной вакцины против гепатита В [Joshi N, Kumar A., 2001] Клиническая гепатология, 2010, 1 33 В ЗАПИСНУЮ КНИЖКУ ГЕПАТОЛОГА Таблица 1. Схемы вакцинации у различных категорий лиц с использованием рекомбинантной вакцины EngerixВ (наиболее широко применяется в России) [Poland G., 2004] Категории лиц Доза Схема вакцинации Новорожденные от HBsAg-негативных матерей 10 мкг Три дозы: первая — после рождения (до выписки из роддома) или в 2-месячном возрасте; вторая — через 4 нед после первой; третья — через 16–24 нед после первой; возможно введение четвертой дозы через 12 мес. после рождения Новорожденные от HBsAg-позитивных матерей 10 мкг (масса при рождении >2000 г) Три дозы: первая — после рождения; вторая — через 4–8 нед после первой; третья — в 6-месячном возрасте; дополнительно вводят HBIg (0,5 мл) в течение 12 ч после рождения Новорожденные от HBsAg-позитивных матерей 10 мкг (масса при рождении <2000 г) Четыре дозы: первая — после рождения; вторая — через 1 мес. после первой; третья — через 2–3 мес. после рождения, четвертая — в 6–7-месячном возрасте; дополнительно вводят HBIg (0,5 мл) в течение 12 ч после рождения Дети и подростки (<20 лет) 10 мкг Три дозы: вторая доза через 4 нед после первой, третья — в промежутке от 8 нед после второй и 16 нед после первой Взрослые (>20 лет) 20 мкг Три дозы: вторая доза через 1 мес. после первой, третья — через 5 мес. после второй Пациенты на гемодиализе или получающие иммуносупрессивную терапию 40 мкг Четыре дозы: вторая через 1 мес. после первой, третья — через 2 мес. после первой, четвертая — через 6 мес. после первой – гомосексуалистам; – наркоманам В настоящее время обсуждают необходимость вакцинации против HBV больных хроническим гепатитом С и беременных, входящих в группу риска инфицирования HBV. Ряд исследований продемонстрировали эффективность вакцинации (формирование достаточного титра антител) на различных сроках беременности и ее безопасность, как для беременной, так и плода. Существуют различные схемы вакцинации, в том числе в зависимости от типа применяемой вакцины, возраста и категорий лиц, которым ее проводят (табл. 1). Стандартная схема вакцинации предусматривает введение трех доз препарата, при этом вторую и третью дозы вводят через 1 и 6 мес после первой инъекции соответственно (0–1–6). Существует ускоренная схема (0–1–2), которую применяют при инъекционном контакте с вирусом. У лиц с иммуносупрессией, в частности у больных на гемодиализе, используют двойную дозу вакцины по схеме (0–1–2–6). Вакцину вводят внутримышечно в область бедра (у новорожденных и детей) и дельтовидной мышцы (у взрослых). Рекомендуемая длина иглы для вакцинации составляет для женщин массой менее 60 кг 1,6 см, от 60 до 90 кг — 2,5 см и более 90 кг — 3,8 см; для мужчин массой менее 118 кг — 2,5 см и более 118 кг — 3,8 см. Иммуногенность вакцины определяется главным образом частотой сероконверсии (появление в крови anti-HBs в титрах выше порога определения тестсистемы) и серопротекции (появление защитного титра anti-HBs более 10 мЕД/мл). На эффективность вакцинации указывает титр антител к HBsAg (анти-HBs) не менее 10–100 мЕД/мл, который выявляется у 95% иммунокомпетентных лиц. С возрастом эффективность вакцинации 34 несколько уменьшается. В одном исследовании защитный титр антител после вакцинации у лиц в возрасте 20-29 лет и старше 40 лет отмечался в 98% и 89% случаев соответственно [West D., 1989]. Необходимость оценки поствакцинального титра анти-HBs (исследование проводят в течение 1–3 мес. после введения последней дозы вакцины) обсуждают в группах с высоким риском отсутствия ответа на вакцинацию (лица старше 30 лет, с избыточной массой тела, с подавленным иммунитетом) или инфицирования вирусом (пациенты на гемодиализе, реципиенты донорской крови, медицинский персонал, контактирующий с кровью, и другие). При отсутствии ответа на вакцинацию (титр антиHBs <10 мМЕ/мл через 4–12 мес. после введения последней дозы вакцины), рекомендуется повторный курс вакцинации, в том числе с применением двойных доз. Как правило, у 50–60% лиц, первично не ответивших на вакцину, наступает сероконверсия (появляется защитный титр анти-HBs). Длительность существования антител прямо связана с их максимальной концентрацией, полученной после введения последней дозы вакцины. Как правило, защитный титр антител сохраняется в течение 10 лет, однако даже при снижении уровня или исчезновении анти-HBs из крови в большинстве случаев наблюдается невосприимчивость к заболеванию, что объясняется развитием состояния иммунной памяти. Нежелательные явления вакцинации включают: болезненность и покраснение в местах инъекций, преходящее повышение температуры, миалгии, крайне редко описано развитие аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, сахарный диабет, рассеянный склероз). При этом причинно-следственная связь между вакцинацией и развитием вышеописанных аутоиммунных заболеваний не доказана. Клиническая гепатология, 2010, 1 В ЗАПИСНУЮ КНИЖКУ ГЕПАТОЛОГА Таблица 2. Интерпретация результатов серологического обследования на маркеры HBV Маркеры HBV Интерпретация Вакцинация HBsAganti-HBsanti-HBc- Восприимчив к HBV-инфекции Рекомендуется HBsAganti-HBs+ anti-HBc- Есть вакцин-индуцированный иммунитет Нет необходимости HBsAganti-HBs+ anti-HBc+ Приобретенный иммунитет после HBV-инфекции Нет необходимости HBsAganti-HBsanti-HBc+ Возможна различная интерпретация* - HBsAg+ anti-HBsanti-HBc- У пациента острая или Не целесообразна хроническая HBV-инфекция Примечание: *1) ложноположительная реакция на анти-HBc (вакцинация рекомендуется); 2) низкий, не детектируемый данной тест-системой уровень антиHBs у пациента после перенесенной HBV-инфекции (нет необходимости вакцинации); 3) перенесенная острая HBV-инфекция (нет необходимости вакцинации); 4) низкий, не детектируемый данной тест-системой, уровень HBsAg (у пациента хроническая HBV-инфекция, вакцинация нецелесообразна) иммунного ответа). • В настоящее время нет однозначного ответа на вопрос, является ли поствакцинальный иммунитет пожизненным и, следовательно, необходима ли повторная вакцинация. • Появление вакцин-ускользающих штаммов HBV. Вследствие мутации в pre-S/S-участке генома вируса возможно изменение строения HBsAg, в том числе “”-детерминанты, которая служит основой для вакцины (рис. 2). В результате чего вакцининдуцированные антитела не способны нейтрализовать видоизмененный вирус и предотвратить заражение и хронизацию инфекции. • Эффективна ли стандартная вакцина против всех генотипов и субтипов вируса? • Дальнейшая тактика в отношении лиц, не отвечающих на стандартный, в том числе повторный, курс вакцинации. Обсуждают использование у этой категории лиц более иммуногенных вакцин нового поколения (pre-S/S-вакцины) и различных адьювантов. Наряду с активной (вакцинация), выделяют и пассивную (с помощью HBIg — специфического иммуноглобулина против гепатита В) иммунопрофилактику вирусного гепатита В. Пассивная иммунизация представляет собой введение готовых антител (как правило, внутривенно) и обеспечивает относительно кратковременную защиту организма (несколько недель–месяцев). HBIg содержит анти-HBs в высокой концентрации, и его применяют главным образом после контакта с возбудителем (укол инфицированной иглой, половой контакт с инфицированным партнером), лицам с повышенным риском заражения вирусом гепатита B до или одновременно с вакцинацией против гепатита B (перед операциями, повторной гемотрансфузией, гемодиализом), для профилактики перинатального инфицирования у новорожденных от вирус-инфицированных матерей и рецидива HBVинфекции в печени после трансплантации (табл. 3). HBIg можно вводить одновременно с вакциной против HBV (это не влияет на эффективность иммунопро- Для решения вопроса о необходимости плановой вакцинации в ряде случаев рекомендуется обследование на маркеры HBV (табл. 2). В настоящее время во многих странах мира введена универсальная вакцинация против HBV всех новорожденных и лиц в возрасте до 18 лет. В частности, в США с 1990 по 2002 гг. частота острого гепатита B снизилась на 67% (с 8,5 до 2,8 на 100 000 населения). На Тайване в 1984 г. была введена вакцинация новорожденных от HBsAg-позитивных матерей, в 1986 г. — всех новорожденных, в 1987 г. — всех детей и подростков. Через 20 лет после начала универсальной вакцинации новорожденных частота носительства HBsAg у детей снизилась с 9,8% до 0,6%, развития ГЦК в детском возрасте — с 0,54 до 0,20 на 100 000 населения. Ожидается аналогичное снижение частоты ГЦК у взрослых в будущем (через 30–40 лет после начала программы вакцинации) [Ni Y.H., Chen D.S., 2010]. Основные проблемы и нерешенные вопросы, связанные с вакцинацией против HBV: Рис. 2. Строение -детерминанты HBsAg. Замена молекулы арги• Необходимость бустерной вакцинации нина (R) на глицин (G) в 145 позиции приводит к изменению (введение одной дозы вакцины через антигенных свойств вируса. Эта мутация выявляется у инфицинесколько лет или десятилетий после рованных вирусом, несмотря на вакцинацию [Joshi N., Kumar A., успешной вакцинации для поддержания 2001] Клиническая гепатология, 2010, 1 35 В ЗАПИСНУЮ КНИЖКУ ГЕПАТОЛОГА Таблица 3. Пассивная иммунизация против гепатита B В каком случае применяют Доза HBIg Время введения В перинатальном периоде 20-50 МЕ/кг внутривенно, но не менее 100 МЕ (2 мл) однократно В течение 12 ч после рождения При половом контакте, уколе инфицированной иглой 0,6 мл/кг внутривенно однократно В течение 7 дней после укола и 2 нед после полового контакта Таблица 4. Мероприятия при контакте медицинского работника с кровью пациента с неизвестным статусом по HBV-инфекции (Puro V. et al., 2005) Иммунный статус медицинского работника Anti-HBs Не вакцинирован: быстрая оценка титра anti-HBs в сыворотке крови; Аnti-HBs>10 МЕ/мл в профилактике нет необходимости Anti-HBs<10 МЕ/мл 1 доза HBIg как можно быстрее и повторить через 1 мес Аnti-HBs>10 МЕ/мл в профилактике нет необходимости Anti-HBs<10 МЕ/мл 1 доза HBIg как можно быстрее Аnti-HBs>10 МЕ/мл в профилактике нет необходимости Anti-HBs<10 МЕ/мл 1 доза HBIg как можно быстрее 1 доза вакцины (бустерная вакцинация) 1 доза HBIg как можно быстрее и повторить через 1 мес 1 доза сразу и затем еще три дозы через 1, 2 и 12 мес Не закончил или не прошел весь курс вакцинации: быстрая оценка титра anti-HBs в сыворотке крови; Вакцинирован (результаты не известны): быстрая оценка титра anti-HBs в сыворотке крови; HBIg Вакцинирован (не ответил на предыдущий курс вакцинации) Вакцина 1 доза сразу и затем еще три дозы через 1, 2 и 12 мес Закончить курс вакцинации или провести заново по схеме 0-1-212 в профилактике нет необходимости Вакцинирован (с хорошим ответом на вакцину) филактики), но в этом случае инъекции делают на противоположные участки тела. Необходимо помнить, что HBIg может снижать эффективность “живых” вакцин, последние необходимо вводить не менее чем с 12недельным интервалом после HBIg. Если HBIg (как и любой другой иммуноглобулин) применяли в течение 3 нед после введения “живой” вакцины, ее необходимо повторить через 3 мес. HBIg пациенты хорошо переносят, иногда отмечают покраснение и болезненность в месте введения препарата, крайне редко — анафилактические реакции (чаще у пациентов с гипогаммаглобулинемией и аллергическими реакциями на препараты крови в анамнезе). В РФ зарегистрированы следующие специфические иммуноглобулины против гепатита В: • “Антигеп”, иммуноглобулин человека против гепатита В (Москва, Пермь, РФ), в ампулах по 2 мл (100 МЕ anti-HBs); • Иммуноглобулин человека нормальный, с повышенным содержанием антител к вирусу гепатита В (С.Петербург, РФ), в ампулах по 2 мл (100 МЕ); • “Гепатект”, иммуноглобулин человека против гепатита В (Германия), в ампулах по 2 мл (100 МЕ) и 10 мл (500 МЕ). 36 Тактика ведения Мероприятия по профилактике заражения вирусом гепатита В медицинского персонала при случайном контакте с кровью пациента определяются иммунным статусом медицинского работника (вакцинирован, перенес вирусный гепатит В) и осведомленностью об инфицировании пациента. В случае если информация о наличии или отсутствии у пациента инфекции HBV неизвестна, предлагается следующий подход, представленный в табл. 4. В случае если известно, что пациент инфицирован HBV, медицинскому работнику необходима обязательная вакцинация по стандартной схеме, за исключением тех случаев, когда доподлинно известно, что медицинский работник вакцинирован с хорошим ответом на вакцину. Заключение В настоящее время целесообразность вакцинации, ее эффективность и безопасность не вызывает сомнения и доказана во многих клинических и эпидемиологических исследованиях. По данным ВОЗ на 2006 г. в 80% стран, входящих в ООН, введена универсальная вакцинация против HBV всех новорожденных. B. Blumberg, лауреат Нобелевской премии за открытие Клиническая гепатология, 2010, 1 В ЗАПИСНУЮ КНИЖКУ ГЕПАТОЛОГА вируса гепатита В, называет вакцину против гепатита В первой противораковой вакциной (устраняет одну из основных причин гепатоцеллюлярной карциномы) и считает ее разработку одним из крупнейших научных достижений прошлого столетия. Литература 1. Blumberg B., Alter H., Visnich S. A "New" Antigen In Leukemia Sera. JAMA, 1965, 191, 541-6. 2. Joshi N., Kumar A. Immunoprophylaxis of hepatitis B virus infection.Indian J Med Microbiol., 2001, 19, 172-183. 3. Ni Y., Chen D. Hepatitis B vaccination in children: The Taiwan experience. Pathol Biol (Paris), 2010, Jan 27. [Epub ahead of print] 4. Poland G., Jacobson R. Prevention of Hepatitis B with the Hepatitis B Vaccine. N. Engl. J. Med., 2004, 351, 2832–38. 5. Puro V., De Carli G., Cicalini S. et al. European recommendations for the management of healthcare workers occupationally exposed to hepatitis B virus and hepatitis C virus. Euro Surveill. 2005, 10(10), 573. 6. West D. Clinical experience with hepatitis B vaccines. Am J Infect Control., 1989, 17, 112-80. Клиническая гепатология, 2010, 1 37 НАБЛЮДЕНИЕ ИЗ ПРАКТИКИ Псевдоопухолевая форма острого алкогольного гепатита у больного алкогольным циррозом печени К.И.Есмембетов, Д.Т.Абдурахманов, Е.Н.Никулкина Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней ММА им. И.М.Сеченова Клинический ординатор К.И.Есмембетов. Больной 44 лет, поступил с жалобами на отеки нижних конечностей (стоп, голеней, бедер), увеличение живота в объеме, повышение температуры тела (максимально до 37,8оС), желтушность склер и кожи, общую слабость. Из анамнеза известно, что курит свыше 25 лет (индекс курения 320), длительно злоупотребляет алкоголем; в июне 2009 г. пациент впервые отметил увеличение живота в объеме, с июля 2009 г. – отеки голеней и стоп, самостоятельно принимал мочегонные (триампур). В конце сентября 2009 г. отеки нижних конечностей быстро начали нарастать, появилось увеличение живота в объеме. С 16.11.09 повышение температуры тела в вечерние часы (максимально до 37.8С), появление желтушности кожи и склер. 23.11.09 с диагнозом декомпенсированный цирроз печени больной госпитализирован в гепатологическое отделение клиники им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова. При осмотре обращали на себя внимание пальмарная эритема, множественные телеангиэктазии, расширение капиллярной сети на лице, желтушность склер, кожных покровов, массивные отеки нижних конечностей (до уровня поясницы), напряженный асцит, ослабление дыхания в нижних отделах легких, признаки печеночной энцефалопатии (неуверенное выполнение пальце-носовой пробы). В клиническом анализе крови отмечался лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, макроцитоз, тромбоцитопения, гипоальбуминемия, повышение активности печеночных ферментов и гипербилирубинемия преимущественно за счет прямой фракции (табл. 1). При УЗИ брюшной полости выявлены гепатомегалия, спленомегалия, расширение селезеночной и воротной вен, асцит, исследование было затруднено 38 из-за наличия большого объема свободной жидкости в брюшной полости. Выполнена МСКТ органов брюшной полости с в/в контрастированием (исследование проведено на 320спиральном компьютерном томографе Toshiba Aquilion ONE, толщина среза 0.5 мм, режим томографирования – объемный, контраст Визипак-320, 100 мл, обработка – мультипланарная реформация): печень значительно неравномерно увеличена преимущественно за счет левой доли и 1 сегмента. Нижняя полая вена сужена и деформирована в области 1 сегмента печени. Контуры печени бугристые, местами нечеткие. Структура резко неоднородная. В правой доле печени определяется образование размером 102 х 87 мм с нечеткими контурами неоднородной структуры, неравномерно накапТаблица 1. Лабораторные показатели Общий анализ крови Лейкоциты, х109/л Нейтрофилы, % Тромбоциты, х109/л СОЭ, мм/ч MCV Биохимический анализ крови Альбумин, г/л Общий билирубин, мкмоль/л Прямой билирубин, мкмоль/л Г-ГТ, ед/л АСТ, ед/л АЛТ, ед/л Щелочная фосфатаза, ед/л Холинэстераза, ед/л Белковая фракция альбумина, % Альфа-1, % Альфа-2, % Бета, % Гамма, % Клиническая гепатология, 2010, 1 Значение Норма 22.4 87 165.6 10 106.7 4.8-8.8 48-72 180-320 0-10 75-95 31.5 281.7 165.1 366 86 49 738 1562 42.4 7.1 9.3 18.1 23.1 32-48 5.0-21.0 0.-5.0 0-55 0-40 0-40 0-115 3650-12920 58.8-69.6 1.8-3.3 3.7-13.1 8.9-13.6 8.4-18.3 НАБЛЮДЕНИЕ ИЗ ПРАКТИКИ который поддавался комбинированной мочегонной терапии, также проводилась 02.02.10 лечение гепа-мерцем, лактулозой, пропранололом, внутривенно вводился раствор 9.4 альбумина. Обсужден с гепатохирургами 69 РНЦХ РАМН им. Б.В.Петровского: 12 “Изменения, выявленные на МСКТ с внут100 ривенным контрастированием от 41.4 20.11.2009 г. более всего соответствуют 45.8 гепатоцеллюлярному раку, учитывая выра16.5 женность цирроза (Чайлд С) и распростра165 ненность опухолевого поражения, 49 пункционная биопсия и хирургическое 38 лечение противопоказаны”. 352 5383 Проводимая терапия была продолжена, в результате которой было отмечено исчезновение отеков нижних конечностей, значительное уменьшение живота в объеме, проявлений энцефалопатии, общей слабости, а также положительная динамика лабораторных показателей (табл. 2). Пациент вернулся к трудовой деятельности. Учитывая выраженную положительную динамику общего состояния и клинико-лабораторных показателей, что не характерно для гепатоцеллюлярной карциномы, для уточнения диагноза была проведена МР-томография органов брюшной полости. МР-томография органов брюшной полости с контрастным усилением (толщина срезов 2-3, 5 мм): печень увеличена в размерах, контуры ее четкие и ровные, архитектоника не изменена, МР-сигнал от паренхимы неоднородный, под капсулой определяется минимальное количество жидкости. Ворота печени без особенностей. Воротная вена расширена (диаметр до 15 мм). Визуализируется неувеличенный желчный пузырь с перегибом в области шейки, стенка его утолщена до 34 мм, МР-сигнал от содержимого неоднородный за Таблица 2. Динамика лабораторных показателей пациента Общий анализ крови Лейкоциты, х109/л Нейтрофилы, % СОЭ, мм/ч MCV Биохимический анализ Альбумин, г/л Общий билирубин, мкмоль/л Прямой билирубин, мкмоль/л Г-ГТ, ед/л АСТ, ед/л АЛТ, ед/л Щелочная фосфатаза, ед/л Холинэстераза, ЕД/л 24.11.09 04.12.09 22.12.09 22.4 87 10 106.7 18.7 81 42 104 12.9 77 7 103 31.5 281.7 165.1 366 86 49 738 1562 31.1 166.4 118.8 233 70 37 547 - 32.8 67.4 38.8 167 48 21 408 - ливающее контрастный препарат. В других отделах печени определяются множественные аналогичные образования размером от 7 мм до 75 х 72 мм. Воротная вена 16 мм. Селезеночная вена 11 мм, брыжеечная вена 12 мм. Вены брыжейки несколько расширены. В брыжейке определяются единичные лимфоузлы размером до 8 мм. В брюшной полости и малом тазу определяется жидкость. Желчный пузырь с утолщенными стенками. В просвете его неоднородное содержимое. В ложе пузыря определяется жидкость. Поджелудочная железа обычно расположена, нормальных размеров и формы, дольчатого строения. Контуры железы четкие, структура однородная, плотность обычная. Окружающая жировая клетчатка не изменена. Почки обычно расположены, нормальных размеров и формы, с четкими контурами. Почечные артерии отходят от аорты в типичном месте, заполняются контрастным препаратом без признаков стенозирования. Паренхима почек однородна, обычной плотности. Чашечнолоханочная система не расширена. Конкременты не выявлены. Накопление и выведение контрастного препарата паренхимой почек своевременное, симметричное, в отсроченную фазу контрастирования ЧЛС почек и мочеточники заполнены контрастным препаратом. Мочеточники нормального диаметра на всем протяжении. Селезенка, надпочечники без особенностей. Забрюшинные лимфоузлы не увеличены. Заключение: КТ-картина, вероятнее всего соответствует циррозураку печени. Асцит (рис. 1). При ЭхоКГ – расширение всех отделов сердца с гипертрофией левого и правого желудочков, признаки легочной гипертензии (диаметр ЛА 31 мм), зоны гипокинезии не выявлены, фракция выброса ЛЖ 57%. На ЭГДС выявлены варикозно расширенные вены пищевода 2 степени, без угрозы кровотечения. Установлен диагноз цирроза печени токсической (алкоголь) этиологии с синдромами портальной гипертензии (ВРВП II степени, ВРВЖ I степени, спленомегалия, асцит), печеночной недостаточности (гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипохолинэстераземия) и печеночной энцефалопатии. Класс С по Чайлду-Пью. Гепатоцеллюлярная карцинома. Уровень -фетопротеина был в пределах нормы. Тяжесть состояния, в первую очередь, была обусловлена выраженным отечно-асцитическим синдромом, Рис. 1. МСКТ органов брюшной полости с контрастным усилением. Стрелками указаны очаги неравномерного накопления контраста Клиническая гепатология, 2010, 1 39 НАБЛЮДЕНИЕ ИЗ ПРАКТИКИ счет наличия в просвете немногочисленных конкрементов диаметрами 2-3 мм. Селезенка увеличена в размерах, обычной формы, контуры ее четкие и ровные, структура однородная. Поджелудочная железа со сглаженной дольчатостью. Головка, тело и хвост в размерах не увеличены (до 35 мм, до 25 мм, до 25 мм соответственно), имеют четкие и ровные контуры, несколько однородную структуру. Внутри- и внепеченочные желчные протоки, вирсунгов проток не расширены. Аорта и нижняя полая вена без особенностей, не расширены (18-30 мм и до 25 мм соответственно). Парааортальная область без признаков лимфаденопатии. После введения контрастного препарата (внутривенно, болюсно Омнискан 0.2 мл/кг массы тела) отмечается негомогенное накопление паренхимой печени – вероятнее всего за счет наличия множественных участков регенерации. Других участков патологического накопления контрастного препарата в зоне исследования не выявлено. Заключение: МРпризнаки цирроза печени, хронического панкреатита, калькулезного холецистита. МР-признаков объемных образований не выявлено. Таким образом, диагноз гепатоцеллюлярной карциномы был снят. Пациент продолжает наблюдаться клиникой. Доцент, д.м.н. Д.Т.Абдурахманов, Е.Н.Никулкина. Данное клиническое наблюдение представляет собой развитие редкой “псевдоопухолевой” формы острого алкогольного гепатита у больного алкогольным циррозом печени. Эта форма характеризуется обнаружением при УЗИ и КТ, в том числе с контраст- 40 ным усилением, очагов в печени, которые трудно отличимые от очагов гепатоцеллюлярной карциномы или метастатического поражения печени. В большинстве случаев дифференциальный диагноз возможен только после проведения пункционной биопсии печени и морфологического исследования очагового образования. В нашем клиническом наблюдении проведение пункционной биопсии печени в дебюте заболевания было затруднено из-за выраженного отечно-асцитического синдрома и коагулопатии. Наблюдавшаяся у пациента быстрая положительная динамика клинико-лабораторных проявлений заболевания в результате полного прекращения приема алкоголя и проводимой терапии, в частности уменьшение желтухи, восстановление белково-синтетической функции печени, исчезновение асцита и проявлений печеночной энцефалопатии, не характерны для злокачественного поражения печени, как правило, рефрактерного к лечению. Для уточнения диагноза было решено провести МР-томографию органов брюшной полости, при которой объемных образований не выявлено, что позволило отвергнуть диагноз гепатоцеллюлярной карциномы. Участки негомогенного накопления контраста в паренхиме печени представляли собой узлы регенерации и очаги локального стеатоза. Изменения в печени, которые напоминают гепатоцеллюлярную карциному или метастазы в печень, наблюдаются не только при алкогольном гепатите, но также туберкулезном, паразитарном и ряде других поражениях печени, что может часто быть причиной диагностических ошибок. Клиническая гепатология, 2010, 1 МЕЖДУНАРОДНЫЕ КОНФЕРЕНЦИИ 60 конференция Американской ассоциации по изучению болезней печени Д.Т.Абдурахманов Кафедра терапии и профболезней ММА им. И.М.Сеченова 30 октября по 3 ноября 2009 г. в Бостоне (США) прошла 60 конференция Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD). В рамках конференции при поддержке фармацевтической компании Roche состоялся симпозиум, посвященный проблемам лечения хронического гепатита С (ХГС). В докладе профессора D.Jensen (Chicago, USA) под названием “Возможно ли создание глобального консенсуса по лечению ХГС”, обсуждались существующие отличия в подходах к противовирусной терапии, прежде всего ее длительности, между США и странами Европы. В настоящее время всеми признается важная роль быстрого вирусологического ответа (авиремия на 4 неделе лечения) как одного из главных, наряду с генотипом вируса, благоприятных прогностических факторов стойкого вирусологического ответа (по сути излечения от ХГС). При этом подчеркивается возможность сокращения длительности лечения у больных с быстрым вирусологическим ответом (БВО) с 48 до 24 нед (при 1 генотипе вируса) и с 24 до 12-16 нед (при 2 или 3 генотипе вируса). В частности, в рекомендациях Голландской, Шотландской и Канадской С гепатологических ассоциаций указано, что у пациентов с авиремией на 4 нед лечения ПЭГ-ИФН и рибавирином сокращенный курс лечения (12-16 нед при 2/3 генотипе и 24 нед при 1/4 генотипе вируса) не уступает по эффективности стандартному. В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени допускается возможность сокращения длительности лечения у больных с БВО до 24 нед (при 1 генотипе) и 16 нед (при 2 или 3 генотипе), но при условии, если у этих пациентов был исходно низкий уровень виремии, и лишь для пациентов с 4 генотипом вируса и БВО допускается сокращение курса лечения до 24 нед, независимо от исходного уровня виремии. При ретроспективном анализе целого ряда исследований показано, что БВО (РНК HCV<50 МЕ/мл на 4 нед) указывает на высокую прогностическую вероятность достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) при ХГС независимо от генотипа вируса (рис. 1). Все пациенты получали стандартный курс комбинированной терапии ПЭГ-ИФН и рибавирином (48 нед при 1 или 4 генотипе и 24 нед при 2 или 3 генотипе вируса). При ретроспективном анализе известного регистра- Рис. 1. Частота СВО у пациентов с БВО [Fried M. et al., EASL, Рис. 2. СВО у пациентов с БВО в зависимости от длительности терапии (24 или 48 нед) [Jensen D. Et al., Hepatology, 2009, Abstract 7] 2006, 43(5), 954-960] Клиническая гепатология, 2010, 1 41 МЕЖДУНАРОДНЫЕ КОНФЕРЕНЦИИ образности сокращения длительности лечения при достижении БВО у следующих категорий больных: • с генотипом 1 и исходно высокой виремией • с генотипом 3 и исходно высокой виремией • на стадии цирроза печени • с иммунодефицитом • с ожирением и инсулинорезистентностью • у афроамериканцев Вопрос о том, почему прогностическое значение Рис. 3. СВО у пациентов с БВО при сокращенном курсе лече- БВО в достижении СВО отличается в разных ния [von Wagner et al., Gastroenterology, 2005, 129(2), 522-527; Dalgard O. et al., популяциях больных ХГС, остается открытым. Hepatology, 2004, 40 (6), 1260-1265; Mangia A. et al., N Engl J Med., 2005, 352(25), 2609Среди возможных факторов, определяющих рези2617; Yu M. et al., Gut, 2007, 56 (4), 553-559] стентность к лечению у больных ХГС, выделяют ционного исследования эффективности различных как факторы вируса (вирусные белки могут подавлять схем лечения ПЭГ-ИФН -2а и рибавирином приХГС естественный и адаптивный иммунный ответ организбыло впервые отмечено, что у пациентов с 1 генотипом ма), так и факторы хозяина (константные – раса, пол, генетический статус и вируса и БВО эффективность лечения не отличалась возраст, достоверно в группах, получавших 24 или 48 нед курс переменные – ожирение, стеатоз, инсулинорезистентность). В исследовании IDEAL, изучавшем эффективлечения (рис. 2). Исследования демонстрируют, что у пациентов с 2 ность ПЭГ-ИФН и рибавирина при ХГС, был выявлен или 3 генотипом вируса возможно сокращение до 12- генетический полиморфизм гена IL-28B, который ассо16 нед длительности лечения без потери его эффектив- циировался с СВО. Ген IL-28B расположен на 19 хромосоме и кодирует синтез интерферона 3. У ности (рис. 3). При этом в одном из первых проспективных иссле- пациентов с полиморфизмом С/С в отличие от полидований (Accelerate) отмечено, что сокращение дли- морфизма Т/Т или Т/С СВО наблюдался достоверно тельности лечения у больных с 2 или 3 генотипом чаще, независимо от расовой принадлежности (рис. вируса наиболее оправдано при исходно низком уров- 5). Исследования показали, что неблагоприятный Т/Т не виремии (<400000 МЕ/мл), когда разница в частоте СВО между 16 и 24 нед курсе лечения ПЭГ-ИФН полиморфизм чаще встречается у афроамериканской популяции, что может объяснить их более низкую чув-2а и рибавирином минимальна (рис. 4). В настоящее время экперты AASLD не рекомен- ствительность к противовирусной терапии ХГС. дуют сокращение стандартной длительности лечения Возможно, в ближайшем будущем генетический полиХГС как у больных с 1 (оправдано лишь у незначитель- морфизм IL-28B станет одним из важных факторов, ной части больных с исходно низкой виремией), так и наряду с другими, определяющих эффективность про2 или 3 генотипом вируса (в ряде европейских иссле- тивовирусной терапии ХГС, в том числе целесообраздований даже показано, что у пациентов с 3 генотипом ность сокращения длительности лечения у больных с и высокой виремией укороченный курс может ассо- БВО. В выступлении профессора M.Shiffman (Richциироваться со снижением эффективности лечения). Кроме того, для оценки эффективности сокращенных mond, USA) обсуждались возможности повышения курсов лечения необходимо проведение большего эффективности противовирусной терапии ХГС. числа проспективных исследований. Так, в крупном Достижение СВО определяется 3 последовательными проспективном исследовании эффективности ПЭГ- шагами: необходимо добиться авиремии, сохранить ИФН -2а (180 мкг/нед) и рибавирина (1000-1200 авиремию в ходе лечения и после его окончания. мг/сут) было показано, что у пациентов с 1 генотипом вируса и БВО при коротком курсе лечения (24 нед), частота СВО существенно отличалась в зависимости от исходного уровня виремии (86% при <400000 МЕ/мл и 71% при >800000 МЕ) и выраженности фиброза (81% при F0-2 и 75% F34) [Ferenci P. et al., Gastroenterology, 2008, 135(2), 451-458]. В исследовании Accelerate также были отмечены достоверные отличия в эффективности стандартного (24 нед) и укороченного (16 нед) у пациентов с 2 или 3 генотипом вируса и БВО (85% и 79% соответственно, р=0.02) [Shiffman M. et al., N Engl J Med., 2007, 357(2), 124-134]. Рис. 4. СВО у пациентов с 2 или 3 генотипом и БВО в зависимости В настоящее время необходимы дополни- от длительности лечения (16 или 24 нед) и исходного уровня виретельные исследования для оценки целесо- мии [Shiffman M. Et al., N Engl J Med., 2007, 357(2), 124-134] 42 Клиническая гепатология, 2010, 1 МЕЖДУНАРОДНЫЕ КОНФЕРЕНЦИИ рецепторы ответственны за проникновение вируса внутрь клетки, а липопротеины очень низкой плотности образуют с вирусом комплексы в сыворотке крови. В связи с этим обсуждается возможное прямое противовирусное действие ингибиторов ГМК-КоА редуктазы (статины), которые снижают уровень холестерина в сыворотке крови. Предварительный анализ результатов исследования IDEAL демонстрирует, что применение статинов ассоциируется с увеличением частоты СВО (рис. 8). Предварительное снижение массы тела у больных с ожирением рассматривается как один из Рис. 5. Частота СВО у больных ХГС (1 генотип HCV) в зависи- подходов к увеличению эффективности протимости от генетического полиморфизма гена IL-28B [Ge D. et al., вовирусной терапии, однако для подтверждеNature, 2009, 461, 399-401] ния этой гипотезы необходимо проведение больших клинических исследований. Другой подход у этой категории больных – использование более высоких доз препаратов. Предварительный анализ результатов крупного исследования PROGRESS показал, что у определенной категории больных с избыточной массой тела применение более высоких доз ПЭГ-ИФН -2а (360 мкг/нед в течение первых 3 мес) и рибавирина (1400/1600 мг/сут) сопровождается повышением частоты СВО (рис. 9). Хорошая приверженность к лечению и сохранеРис. 6. Динамика виремии при лечении ХГС ние рекомендуемых доз препаратов, особенно Таким образом, СВО можно рассчитать по формуле: рибавирина, немаловажный фактор успеха лечения. СВО = Вирусологический ответ-(Возврат вируса + Чаще всего снижение доз препаратов обусловлено Рецидив + Прекращение лечения). нежелательными явлениями, которые развиваются в Выделяют различные варианты динамики виремии в ходе лечения. Среди них выделяют слабость, астению, ходе противовирусной терапии ХГС (рис. 6). раздражительность, бессонницу, депрессию и анемию. Автор выделил ряд факторов, ассоциирующихся с В ранних исследованиях было показано, что хорошая более низкой эффективностью противовирусной тера- приверженность к лечению (прием не менее 80% пии: рекомендуемой дозы ПЭГ-ИФН и рибавирина в тече• генотип 1 ние не менее 80% от всего срока лечения: правило • цирроз печени 80/80/80) ассоциируется с более высокой частотой • высокая вирусная нагрузка СВО (51% и 34% соответственно) [McHutchinson J. • афроамериканская и латиноамериканская раса et al., Gastroenterology, 2002, 123(4), 1061-1069]. • инсулинорезистентность Уменьшение суммарной дозы рибавирина (с >80% до • ожирение <60%) приводит к более высокой частоте рецидива • анемия в ходе лечения заболевания (в среднем с 10-15% до 30-40%) и соот• сохраняющееся употребление алкоголя и наркоти- ветственно снижению частоты СВО (в среднем с 60% ческих веществ до 30%) [Reddy K. et al., Clin Gastroenterol Hepatol., • нарушение режима лечения Профилактика и коррекция факторов прогрессирования поражения печени является одной из основных стратегий повышения эффективности противовирусной терапии ХГС. Наличие синдрома инсулинорезистентности отрицательно отражается на эффективности лечения (рис. 7). Однако в настоящее время в ряде исследований показано, что добавление пиоглитазона не сопровождалось увеличением эффективности противовирусной терапии у больных ХГС с синдромом инсулинорезистентности [Overbeck K. et al., J Hepatology, 2008, 49(2), 295-298]. В последние годы активно обсуждает- Рис. 7. Частота СВО в зависимости от выраженности ся роль обмена липидов в механизмах репликации инсулинорезистентности у больных ХГС [Romero-Gomez M. HCV. Известно, что некоторые липопротеиновые et al., Gastroenterology, 2005, 128(3), 636-641]. Клиническая гепатология, 2010, 1 43 МЕЖДУНАРОДНЫЕ КОНФЕРЕНЦИИ Рис. 8. Влияние статинов на частоту СВО [Harrison S. et al., Hepatology, 2009, 50(4), 360A]. Выступление профессора D.Nelson (Gainesville, USA) было посвящено перспективам в лечении ХГС. Во вступлении докладчик отметил, что современная стандартная противовирусная терапия обеспечивает стойкую элиминацию вируса примерно у 40% пациентов с 1 генотипом HCV. При этом лечение дорогостоящее, сопровождается частыми нежелательными явлениями. В более эффективном лечении нуждается ряд категорий больных ХГС: • с непереносимостью интерферона (до 40-60% больных) • с генотипом 1, высокой вирусной нагрузкой, инсулинорезистентностью • афроамериканской расы • с генетическим полиморфизмом ТТ/ТС IL-28B • c декомпенсированным циррозом печени • c рецидивом инфекции после трансплантации • c коинфекцией ВИЧ и HBV В настоящее время изучается целый ряд препаратов с различным механизмом действия (иммуномодуляторы, терапевтические вакцины, новые молекулы интерферонов, ингибиторы репликации вируса и блокирующие проникновение вируса в клетки). Наибольший интерес сейчас представляют препараты с прямым противовирусным действием, которые подавляют или блокируют ключевые внутриклеточные этапы репликации вируса, прежде всего ингибиторы протеазы и полимеразы вируса (табл. 1). Одной из проблем, связанных с применением этих препаратов, как показали экспериментальные и пер- 2007, 5(1), 124-129]. С целью коррекции рибавирининдуцированной анемии и профилактики снижения дозы рибавирина, в том числе у больных, получающих высокие дозы рибавирина, обсуждается использование рекомбинантного эритропоэтина . Так, в одном исследовании было показано, что профилактический прием эритропоэтина ассоциировался с повышением СВО только в группе больных, получавшей высокие (большие, чем рекомендуемые сейчас) дозы рибавирина (рис. 10). В другом исследовании было показано, что применение эритропоэтина ассоциировалось с увеличением частоты СВО лишь у пациентов с развитием выраженной анемии (снижение гемоглобина >3 г/дл) в первые 8 недель лечения. Эти результаты, по-видимому, отражают тот факт, что очень важным является сохранение рекомендуемых доз рибавирина именно в первые месяцы лечения [Sulkowski M.et al., EASL, 2009, A126]. Кроме того, в этом исследовании было отмечено, что добавление к лечению эритропоэтина сопровождается увеличением СВО, если к этому моменту вирус еще определялся в сыворотки крови. У пациентов с достигнутой авиремией во время лечения добавление эритропоэтина не приводило к значимому увеличению частоты СВО. Таким образом, в заключении докладчик отметил, что целый ряд исходных неблагоприятных факторов ассоциируется с медленным вирусологическим ответом и более высокой Рис. 9. Частота СВО у больных ХГС с массой тела более 85 кг, частотой первичной резистентности в ходе генотипом 1 и высокой вирусной нагрузкой (>400000 МЕ/мл) лечения и повышенным риском рецидива [Reddy K. et al., Hepatology, 2009, 50(4), 330-331A] после его окончания. Коррекция исходных неблагоприятных факторов, в частности ожирения и синдрома инсулинорезистентности, может быть полезной, но необходимы проспективные исследования для проверки этой гипотезы. Регулярный мониторинг уровня РНК HCV во время лечения помогает оценить влияние нежелательных явлений и обусловленные этим изменения доз препаратов на вирусологический ответ. Применение рекомбинантного эритропоэтина эффективно в отношении увеличения СВО только у пациентов с тяжелой рибавирин-индуцированной анемией, которая развилась в ходе лечения до Рис. 10. Влияние эпоэтина-альфа на частоту СВО при лечении наступления авиремии. ХГС [Shiffman M. et al., Hepatology, 2007, 46(2), 371-379] 44 Клиническая гепатология, 2010, 1 МЕЖДУНАРОДНЫЕ КОНФЕРЕНЦИИ Рис. 11. Эффективность различных схем тройной терапии по сравнению со стандартной у больных с 1 генотипом HCV [Hezode C. et al., N Engl J Med. 2009, 360(18), 1839-1850; Рис. 12. Эффективность различных схем тройной терапии по сравнению со стандартной у больных с 1 генотипом HCV с использованием боцепревира [Kwo P, et al. EASL, McHutchison J. et al., N Engl J Med. 2009, 360(18), 1827-1838] 2009, Abstract 4] Таблица 1. Препараты с прямым противовирусным действием, которые изучаются при ХГС Ингибиторы протеазы Ингибиторы полимеразы Телапревир Боцепревир R7227 TMC 435 BI 201335 MK-7009 SCH 900518 R7128 BI 207127 PS-00868554 ANA 598 VCH-916 VCH-212 ABT-333 MK-3281 IDX 184 продемонстрировали более высокую частоту СВО по сравнению со стандартной терапией у больных с 1 генотипом вируса. При этом более эффективными по сравнению стандартным (48 нед) оказались короткие курсы тройной (24 и даже 12 нед) терапии (рис. 11). Еще одной возможной стратегией лечения является предварительная (в течение 4 нед) комбинированная терапия ПЭГ-ИФН и рибавирином, а затем, в случае авиремии (достижение БВО) продолжение лечения по прежней схеме. У пациентов без БВО присоединение третьего препарата (ингибитора протеазы или полимеразы) и продолжение лечения в виде тройной терапии. Возможность такого подхода была продемонстрирована в исследовании другого ингибитора протеазы – боцепревира (рис. 12). Во всех исследованиях комбинированной терапии с использованием ингибиторов протеазы была отмечена важная роль рибавирина: все схемы лечения без рибавирина ассоциировались со значительно более низкой частотой СВО (рис. 13). Первые предварительные результаты исследования INFORM-1, в котором изучается комбинация двух ингибиторов репликации вируса с различным механиз- вые клинические исследования, является риск селекции мутантных штаммов вируса, резистентных к препарату. При этом, в частности, при монотерапии телапревиром резистентные штаммы вируса могут появляться уже в первые1-2 недели лечения. Кроме того, показано, что резистентные штаммы вируса могут исходно присутствовать в популяции вируса, представленной, как правило, сочетанием различных квазивидов. Так показано, что у 20-40% больных, в зависимости генотипа вируса, были исходно выявлены мутантные штаммы вируса, резистентные к изучаемым в настоящее время 27 различным ингибиторам протеазы и полимеразы [Gaudieri S. et al. Hepatology, 2009, 49(4), 1069-1082]. Эти данные существенно ограничивают применение препаратов с прямым противовирусным действием в качестве монотерапии. В настоящее время имеется опыт сочетания ингибиторов протеазы с ПЭГИФН и рибавирином, который демонстрирует минимизацию риска развития резистентных штаммов вируса. Обсуждается также возможность сочетания двух или трех ингибиторов репликации вируса с различным механизмом Рисунок 13. Эффективность различных схем комбинированной терадействия. Исследования телапревира в пии с применением ингибиторов протеазы в зависимости от испольсочетании с ПЭГ-ИФН и рибавирином зования рибавирина Клиническая гепатология, 2010, 1 45 МЕЖДУНАРОДНЫЕ КОНФЕРЕНЦИИ мом действия (ингибитора протеазы R7227 и нуклеозидного ингибитора полимеразы R7128), показали, что данное сочетание ассоциируется с выраженным подавлением вируса и минимальным риском развития устойчивых штаммов вируса вследствие отсутствия перекрестной резистентности между препаратами. Кроме того, не отмечено увеличения частоты нежелательных явлений [Gane E.J. et al. EASL, 2009, Abstract LB1046]. Изучение режимов лечения без использования интерферона- представляется актуальным у больных с непереносимостью интерферона или в случаях, когда его использование противопоказано (у больных с тяжелым декомпенсированным циррозом печени, аутоиммунными нарушениями). 46 В конце своего выступления проф. D.Nelson подчеркнул, что на сегодняшний момент мы можем говорить о том, что в ближайшее время эффективность лечения у больных ХГС, инфицированных 1 генотипом, составит 65-75%, у ряда больных с БВО длительность лечения может быть сокращена, в лечении будут использоваться новые препараты. В то же время необходимо помнить о том, что пока в новых схемах лечения будут использоваться препараты интерферона и рибавирин, а применение новых препаратов с прямым противовирусным действием может сопровождаться риском развития резистентности, увеличением частоты нежелательных явлений и, безусловно, высокой стоимостью лечения. Клиническая гепатология, 2010, 1 СПИСОК СТАТЕЙ СПИСОК СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ЖУРНАЛЕ ЗА 2009 г. ТАРЕЕВСКИЕ ЧТЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ История изучения и актуальные аспекты аутоиммунного гепатита (1) Хронический гепатит D: клиническая характеристика, течение и прогноз (1) З.Г.Апросина Д.Т.Абдурахманов, П.Е.Крель, Т.Н.Лопаткина, Т.М.Игнатова, А.В.Одинцов Вирусы гепатита (1) М.И.Михайлов Синдром желтухи в клинике инфекционных болезней (4) Противовирусная терапия хронического гепатита С стандартным (Роферон-А) и пегилированным (Пегасис) интерфероном -2а в комбинации с рибавирином (2) Н.Б.Ковалева Е.А.Климова, Н.Д.Ющук Клиническое значение латентной HBV-инфекции в прогрессировании хронического гепатита С (3) АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА Л.Р.Идрисова, Т.Н.Лопаткина Резистентность вируса гепатита В к противовирусной терапии: диагностика, профилактика и лечение (1) ГОСТЬ НОМЕРА Д.Т. Абдурахманов Латентная инфекция, вызванная вирусами гепатита В и С (2) Пегилированный интерферон и рибавирин при хроническом гепатите С, роль комбинированной терапии сегодня, завтра и в будущем (1) P. Ferenci Латентная HCV-инфекция (4) У каких больных с генотипом 1 вируса гепатита С эффективна длительная противовирусная терапия по схеме “аккордеон”? (1) Т.Н.Лопаткина P.Marcellin, E.Heathcote, A.Craxi Т.Н.Лопаткина У ИСТОКОВ ГЕПАТОЛОГИИ “Новый” антиген в сыворотке больных лейкемией (1) B.Blumberg, H.Alter, S.Visnich Одномоментная пункционная биопсия печени (1) G.Mengini Выделение клона сДНК из генома вируса гепатита ни А ни В (2) Q.L.Choo, G.Kuo, A.Weiner, L.Overby, D.Bradley, M.Houghton Энцефалопатия и жировая дегенерация внутренних органов у детей (3) R.Reye, G.Morgan, J.Baral Желтуха (4) S.Sherlock Повторная противовирусная терапия у больных хроническим гепатитом С, не ответивших на пегинтерферон альфа-2b: рандомизированное исследование (2) D.Jensen, P.Marcellin, B.Freilich, P.Andreone, A.Di Bisceglie, C.Brandao-Mello, K.Rajender Reddy, A.Craxi, A.Martin, G.Teuber, D.Messinger, J.Thommes, An.Tietz Уровень HBsAg - предиктор стойкого ответа на лечение пэгинтерфероном -2a у больных HBeAgнегативным хроническим гепатитом В (3) M.Brunetto, F.Moriconi, F.Bonino, G.Lau, P.Farci, C.Yurdaydin,T.Piratvisuth, K.Luo, Y.Wang, S.Hadziyannis, E.Wolf, P.McCloud, R.Batrla, P.Marcellin Лечение хронического гепатита С пэгинтерфероном а-2a и рибавирином у диализных больных, ожидающих трансплантацию почки (4) M.Rendina, A.Schena, N.Castellaneta, F.Losito, A.Amoruso, G.Stallone, F.Schena, A.Di Leo, A.Francavilla Клиническая гепатология, 2010, 1 47 СПИСОК СТАТЕЙ Злокачественная опухоль печени у молодой девушки (1) ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Болезнь Вильсона-Коновалова (1) Т.П.Розина Н.А.Мухин, З.Г. Апросина, Д.Т.Абдурахманов, Т.Н.Лопаткина, Д.В.Коновалов Противовирусная терапия хронического гепатита С: этапы развития (2) Неалкогольный стеатогепатит у молодой женщины с метаболическим синдромом (3) Д.Т.Абдурахманов Н.А.Мухин, Д.Т.Абдурахманов, Т.Н.Лопаткина, Т.М.Игнатова, М.В.Северов, М.М.Северова Противовирусная терапия и регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите (3) Д.Т.Абдурахманов В ЗАПИСНУЮ КНИЖКУ ГЕПАТОЛОГА ЛЕКЦИЯ Асцит: диагностика и лечение (1) Излечим ли хронический гепатит С? (2) С.М.Абдуллаев С.В.Моисеев Печень и беременность (2) ЭПОНИМЫ В ГЕПАТОЛОГИИ Т.М.Игнатова Тельца Мэллори (1) Справочник по гепатологии (4) Индекс Мэддрея (1) Под редакцией Н.А.Мухина Капсула Глиссона (2) НАБЛЮДЕНИЕ ИЗ ПРАКТИКИ Синдром Рея (3) Альвеококкоз печени (1) Система Окуда (4) Г.Х.Мусаев, А.С. Бекшоков МЕЖДУНАРОДНЫЕ КОНФЕРЕНЦИИ 44-я конференция Европейской Ассоциации по изучению печени (EASL) (3) Д.Т.Абдурахманов 44-я конференция Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) (4) Д.Т. Абдурахманов Болезнь Кароли в сочетании с врожденным фиброзом печени (синдром Кароли) (1) П.Е. Крель, О.И. Маломуж Первичный билиарный цирроз у мужчины с тиреотоксикозом в дебюте (2) М.Е.Земцова, А.В.Русских Поздняя кожная порфирия, ассоциированная с НСV-инфекцией (3) Н.А.Серов, Т.Н.Постникова ГЕПАТОЛОГИЧЕСКИЙ СЕМИНАР 48 Синдром Бадда-Киари (1) Рецидивирующий печеночный гидроторакс у больного циррозом печени (4) Н.А.Мухин, Д.Т.Абдурахманов, Т.Н.Лопаткина, Т.М.Игнатова, П.Е. Крель, С.Ю. Карпов Т.П.Розина, К.Есмембетов, Д.Т.Абдурахманов, Ю.Д.Сорокин, В.И.Осипенко, Д.В.Сапожников Клиническая гепатология, 2010, 1
