Гемофилия: современный взгляд на старую болезнь

11
клинические лекции
Под влиянием медиаторов вегетативной нервной системы, гормонов и биологически активных веществ (адреналин, гепарин, брадикинин), эндотелиальные клетки вырабатывают ЭПРФ (эндотелийпродуцируемые релаксирующие факторы, обеспечивающие расслабление гладкомышечных клеток (ГМК) лимфангионов. Эффект расслабления ГМК реализуется путем активации в них гуанилатциклазы и увеличение в цитоплазме уровня циклического
гуанозинмонофосфата. Кроме того, эндотелий участвует в
липидном обмене, синтезе коллагеноподобного и фибриноподобного веществ, что прямо или опосредованно
обеспечивает условия транссосудистого массопереноса.
Особенно эффективны эти воздействия при высоком
уровне тонического напряжения ГМК лимфангиона, что
обеспечивает эндотелийзависимую ауторегуляцию объема лимфангиона и параметры его фазной моторики, определяющие его насосную функцию.
Кроме того, в настоящее время имеются данные о выделении эндотелием лимфатических сосудов NO, и установлена связь реакций на эндотелин и тромбоксан А2 (рис.
32). В работах Санкт-Петербургской школы физиологов
(Р.С.Орлов, А.А.Гашев, 2000) определен характер реакций
лимфангионов на увеличение скорости потоков жидкости и связь этих реакций с выделением эндотелием лимфангионов NO. Выделение эндотелием лимфангионов
NO при нарастании потоков жидкости приводит к уменьшению амплитуды их сокращений и увеличению продолжительности диастолы. Нами были проведены морфологические исследования лимфатических сосудов при лимфедеме. Выявлены не только деструкция ГМК лимфангиона, но и повреждение его эндотелия (рис. 33). Это позволяет понять причины нарушения авторитмической деятель-
ности сократительного аппарата лимфангионов и особенно появление функциональных нарушений в ее регуляции.
Так для первой стадии – функциональных нарушений
моторики при лимфедеме – характерно появление контрактурных ответов на физиологические концентрации
естественных регуляторов моторики (рис. 34). Появление
этих ответов обусловлено явной недостаточностью релаксирующих ГМК факторов, что связано с дисфункцией эндотелия при лимфедеме на самых ранних ее стадиях (рис.
35). Возможно, и асинхронная фазная активность при
лимфедеме связана с недостаточностью релаксирующих
факторов. Функциональные изменения насосной и емкостной функции лимфангионов нарушают ее соответствие
с уровнем лимфообразования и приводят к дальнейшему
увеличению эндолимфатического давления, создавая "порочный круг".
Полученные данные позволили существенно расширить представления о фундаментальных механизмах возникновения и регуляции сокращения лимфангионов, играющих одну из ведущих ролей в движении лимфы.
В заключительном слове председатель симпозиума
академик В.С.Савельев подчеркнул, что информация докладов носит не только научный характер, она будет полезной практическим врачам, которые сами смогут убедиться в высокой клинической эффективности и безопасности растительного эндотелиопротектора АнтистаксR.
Председательствующий поблагодарил Академию "Берингер Ингельхайм" за организацию симпозиума, выбор актуальной тематики.
Обзор подготовил проф. В.А.Петухов
Гемофилия: современный взгляд
на старую болезнь
В.А.Люсов, В.Н.Соболева, Е.О.Таратухин, Ю.М.Машукова, В.С.Обруч, Е.В.Манякина
Кафедра госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
2005 г. был опубликован отчет Всемирной федерации гемофилии (ВФГ) о популяционном исследовании, включившем 98 стран на всех континентах и 88%
всего населения Земли. Было выявлено 131 264 больных
гемофилией типов А и В, 45 001 человек, страдающих
болезнью фон Виллебранда, и 16 735, имеющих другие
нарушения свертываемости крови. Таким образом, всего в мире насчитывается более 193 тыс. больных с нарушениями свертываемости крови [1]. С 1989 г. день 17
апреля объявлен Всемирным днем гемофилии.
Гемофилия – это наследственное заболевание, проявляющееся недостаточностью факторов свертываемости крови VIII (гемофилия типа А) или IX (гемофилия типа В). Наследование данного признака происходит по Х-хромосоме. Женщины являются носительницами патологического гена, тогда как болеют в основном мужчины. У страдающей гемофилией женщины
оба ее родителя имеют в составе Х-хромосомы патологический ген [2]. У больного мужчины все сыновья
будут здоровы, а все дочери – носительницами. У женщины-носителя и здорового отца шанс рождения как
больного сына, так и дочери-носителя составляет 50%
[3].
Гемофилию вызывают не только наследуемые генетические аномалии, но и спонтанные мутации. Если
заболевание появляется в семье, не имеющей анамнеза гемофилии, такой вариант называют спорадиче-
В
ским. Частота встречаемости спорадических «новых»
случаев гемофилии может достигать 1/3 всех случаев
заболевания.
Ген, ответственный за заболевание гемофилией типа
А или В, расположен в Х-хромосоме. Ген фактора VIII
велик по размеру и насчитывает около 186 тыс. пар оснований ДНК. Дефекты данного гена могут иметь разный характер: дупликации, делецию, сдвиг рамки считывания, включения новых оснований. Более чем в половине случаев происходит инверсия последовательности нуклеотидов. Ген фактора IX имеет величину порядка 34 тыс. пар оснований. Заболеваемость гемофилией типа В ниже в 3–5 раз, чем типа А [2, 3].
Выделяется также гемофилия типа С, связанная с дефицитом фактора XI (РТА-фактор) свертывания крови.
Оно имеет аутосомный характер наследования и проявляется легкой или умеренной склонностью к кровотечениям, однако чаще протекает асимптомно [2].
Нельзя не отметить и еще один момент. Согласно теории Лиона, на стадии морулы в клетках эмбриона происходит, случайным образом, инактивация одной из Ххромосом и трансформация ее в плотное тельце Барра.
Во всех дочерних клетках функционирует оставшаяся
Х-хромосома. В том случае, если у носительницы гена
гемофилии в части клеток находится дефектная Х-хромосома, количество фактора VIII становится сниженным, хотя и находится на достаточном для субклиниче-
хирургия №1 / приложение consilium medicum
12
клинические лекции
ского течения заболевания уровне. Проявляется патология гемостаза у носительницы дефектного гена только в
критических ситуациях [2, 4].
Наконец, не следует забывать о составлении подробного генеалогического древа.
Клиническая картина
Патогенез и лабораторная диагностика
Существуют два вида гемостаза – сосудисто-тромбоцитарный (первичный) и коагуляционный. Ферментный каскад коагуляционного гемостаза имеет внутренний (контактный) и внешний пути активации. Оба пути
замыкаются на образовании протромбиназного комплекса, состоящего из Х (Стюарта–Прауэра) и V (проакцелерина) факторов, ионов кальция и фосфолипидных
матриц. Запуск внешнего пути инициируется тканевым
тромбопластином (фактор II), поступающим в кровь. В
лабораторной диагностике данный путь оценивается с
помощью протромбинового (тромбопластинового) теста.
Факторы VIII и IX участвуют только во внутренней активации гемостаза. Факторы VIII (антигемофильный
глобулин) и IX (Кристмаса) в комплексе с ионами кальция и фосфолипидами создают условия для активации X
фактора и формирования протромбиназного комплекса. Данный факт обусловливает такую особенность коагулограммы при гемофилии, как нормальные протромбиновый показатель и тромбиновое время при удлиненном времени свертывания цельной крови, кальцифицированной цитратной плазмы и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [5].
Количество фактора VIII крови, как и некоторых других факторов свертываемости, измеряется в процентах.
За основу берется среднее количество фактора в популяции, выраженное в «единицах (ед.) на 1 мл» или «100
ед. на децилитр (100 U/dl)». Таким образом, 100% – не
максимальное значение, а среднее. Уровень фактора VIII
в норме составляет 50–180%. В соответствии с данным
показателем течение гемофилии типа А подразделяют
на тяжелое (менее 1%), средней тяжести (1–5%) и легкое
(более 5%).
Измерение количества (активности) фактора VIII
(VIII:C) является довольно специфичным признаком гемофилии типа А, однако не исчерпывающим. Больные
этим заболеванием имеют уровень ниже 25%. При более
высокой активности фактора VIII продолжающееся кровотечение даже в случае травмы нехарактерно. Уровень
25–50% имеет 1/3 носителей аномального гена. Уровень
50–180% является средним для популяции, тогда как более высокий встречается у беременных [6]. Носительство аномальных генов может проявляться в большей
склонности к кровотечениям, в частности, после экстракции зуба и меноррагиям.
Другими тестами гемостаза, которые необходимо
провести у лиц с подозрением на гемофилию и подобные ей расстройства, являются протромбиновое время
(ПТИ), АЧТВ, время кровотечения, количество тромбоцитов. При гемофилии повышенным будет только АЧТВ.
Следует помнить, что особенно при легком течении болезни все лабораторные показатели могут быть нормальными [7]. В первую очередь это характерно для
стрессовых ситуаций (операции, травмы), так как еще в
1772 г. было отмечено, что кровь, взятая после стресса,
свертывается быстрее [9].
Наиболее достоверным в диагностике как заболевания, так и носительства гемофилии является молекулярно-генетическое исследование. Методика выявления
полиморфизма ДНК (RFLP – полиморфизм длины ограниченного фрагмента, VNTR – непостоянное число тандемных дупликаций) позволяет диагностировать нарушения генов факторов свертывания с достоверностью
>99%. Ее можно использовать в пренатальной диагностике, исследуя ДНК, экстрагированную из клеток ворсин хориона на 10-й нед беременности или позднее.
Еще более достоверна методика полимеразной цепной
реакции, позволяющая выявлять конкретные изменения
в хромосомах: делецию, инверсию и т.п. [8].
хирургия №1 / приложение consilium medicum
Главным и практически единственным признаком гемофилии является склонность к кровотечениям. У лиц с
тяжелой формой заболевания часты спонтанные кровотечения, а тесты свертываемости крови всегда выявляют
патологию. При среднетяжелой форме возможны спонтанные кровотечения после незначительных травм,
АЧТВ всегда увеличено. Легкая форма проявляется
склонностью к кровоточивости после травм и операций, спонтанных кровотечений не бывает, тесты свертываемости крови могут быть в пределах нормы. При
легкой форме заболевания диагноз часто ставится впервые в уже зрелом возрасте [8].
Наиболее часто спонтанные и травматические кровоизлияния проявляются гемартрозами (70–80% случаев),
часто образуются подкожные гематомы (10–20%). У маленьких детей наличие обширных «синяков» может вызвать подозрение о жестоком обращении.
Гемартрозы – самая распространенная проблема
больных гемофилией с раннего детства, которая приводит к развитию хронических синовитов, артропатий и
контрактур. В 1868 г. Фолькман сформулировал, что при
гемофилии «кровоизлияние в сустав происходит спонтанно или в результате минимальной травмы», однако
только с 1960-х годов, с появлением заместительной терапии, факторами свертывания стали возможны ортопедические вмешательства [11].
При тяжелом и среднетяжелом течении гемофилии,
когда гемартрозы становятся частыми и обильными, синовиальная оболочка не в состоянии реабсорбировать
всю кровь из полости сустава и гипертрофируется [13].
Нарушается функция сустава, снижается его подвижность и развивается хронический синовит.
Выделяют острую и подострую формы гемартрозов.
Важно правильно диагностировать их, поскольку подострый гемартроз обычно развивается на фоне уже измененной синовиальной оболочки, тогда как острое
кровотечение происходит в интактном суставе. Острый гемартроз возникает в течение нескольких часов.
Появляется боль и жжение в конечности, она становится горячей на ощупь, снижается амплитуда движений.
Чаще всего конечность фиксируется в вынужденном
полусогнутом положении. После адекватного лечебного вмешательства (введение концентрата фактора свертывания) болезненность быстро уменьшается. Степень
нарушения движения всегда коррелирует с количеством крови, находящейся в суставной полости. Подострый гемартроз обычно развивается после 3–4 эпизодов
кровотечения в анамнезе и сохраняется несмотря на гемостатическую терапию. Болезненность выражена слабее и обусловлена гипертрофией синовиальной оболочки, а не кровью. Если подострый гемартроз персистирует в течение нескольких месяцев, развивается гемофилическая артропатия. Боль в суставе сохраняется
и в покое, значительно нарушается подвижность конечности, что может спровоцировать гипотрофию мышц
около данного сустава [12]. Наиболее часто гемартрозы
возникают в коленных (45% случаев), локтевых (30%) и
голеностопных (10%) суставах. Плечевые и тазобедренные суставы поражаются значительно реже (в 2–3%
случаев) [8].
Следует помнить, что любая травматизация у больного гемофилией может вызвать, хотя и неинтенсивное,
но непрекращающееся кровотечение. Так, запрещаются
любые внутримышечные инъекции. Иммунизацию и
введение лекарственных средств предпочтительно производить подкожно, тонкой иглой, обеспечив 5-минутное давление на место инъекции. Возможны частые носовые кровотечения, кровотечения из ротовой полости
(например, при прикусывании языка, травме десен). Наиболее опасны внутренние кровотечения и кровоизли-
клинические лекции
яния в полость черепа. Возможна упорная гематурия и
наличие крови в кале. Выделение крови даже очень низкой интенсивности, но продолжительное и стойкое,
приводит к анемизации больных. Кровоизлияния же в
забрюшинную клетчатку и полость черепа опасны для
жизни.
Клиническая картина гемофилии в остальном связана
с частой рецидивирующей кровопотерей и обусловлена
анемизацией больных. Как и для популяции в целом,
главными причинами смерти пациентов с гемофилией
являются онкологические и сердечно-сосудистые заболевания. Однако у больных гемофилией очень часто
причинами смерти становятся травматические кровоизлияния в полость черепа, а также ВИЧ-инфекция и поражение печени вирусом гепатита С, связанные с необходимостью частых гемотрансфузий [3].
Среди осложнений гемофилии следует назвать различные проявления суставного геморрагического синдрома (контрактуры, переломы, артропатию), кровоизлияния в мягкие ткани (опухолевидные образования,
инфицирование), заражение трансмиссивными агентами (вирусы гепатитов А, В, С, ВИЧ, парвовирус В19, болезнь Крейтцфельдта–Якоба и др.), а также формирование ингибиторов (антител) к факторам свертывания с
резким снижением эффективности лечения [7].
Предлагаем следующее клиническое наблюдение
(больной гемофилией типа А, находился на стационарном лечении по поводу хронической постгеморрагической анемии, обусловленной желудочно-кишечным
кровотечением из язвы двенадцатиперстной кишки).
Больной С., 20 лет, поступил в терапевтическое отделение
ГКБ №15 им. О.М.Филатова 13 февраля 2007 г. с жалобами на
сильную слабость, плохую переносимость физической нагрузки, сердцебиение и одышку.
Anamnesis morbi. В феврале 2004 г. больному был поставлен диагноз «язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки,
осложненная желудочно-кишечным кровотечением тяжелой
степени, постгеморрагической анемией». Дебют заболевания
сопровождался рвотой типа «кофейная гуща» и меленой.
Проводили противоанемическую, противоязвенную терапию. Болезнь была переведена в рубцовую стадию. При поступлении в стационар в общем анализе крови уровень гемоглобина составил 60 г/л, эритроцитов – 1,97×1012/л, при выписке уровень гемоглобина был равен 97 г/л, эритроцитов –
2,9×1012/л.
Позднее по поводу данного заболевания больной не обследовался, никакого лечения не получал.
В начале осени 2006 г. впервые отметил черное окрашивание стула. Рвоты и тошноты не было. Отмечал периодические
ночные боли в эпигастральной области. За медицинской помощью не обращался, самостоятельно вводил концентрат
VIII фактора свертывания (октанат, Octanate) по 2–3 тыс.
Ед/сут. Постепенно увеличивались слабость, одышка, уменьшилась толерантность к физической нагрузке, стало беспокоить сердцебиение. При незначительной нагрузке частота
сердечных сокращений (ЧСС) достигала 110–120 уд/мин,
быстро наступало утомление. В связи с отсутствием улучшения самочувствия 13 февраля 2007 г. вызвал «скорую помощь»
и был госпитализирован. За несколько дней до госпитализации отметил прекращение мелены, нормальную окраску стула.
Anamnesis vitae. Родился 20 июня 1986 г., от второй беременности, вторых родов. Масса тела при рождении 4000 г. Закричал сразу, грудь взял сразу, пуповина отпала на 5-е сутки.
Период новорожденности проходил относительно нормально; в возрасте 4–7 мес отмечено несколько эпизодов судорог
с потерей сознания длительностью 2–3 мин, была заподозрена эпилепсия, однако позднее диагноз был снят.
Наследственность больного отягощена: прадед по материнской линии страдал гемофилией, старший брат (рожд. в
1980-м году) страдает гемофилией тяжелого течения, часто
осложняющейся гемартрозами, кровоизлияниями в мягкие
ткани. Несколько раз переносил оперативные вмешательства
на тазобедренных суставах, откуда в общей сложности было
извлечено около 10 литров крови.
В возрасте одного года (июль 1987 г.) у больного было отмечено кровотечение из ткани десны после травмы детской
игрушкой, продолжавшееся 5 сут. Лечение проводилось
трансфузиями: 2 раза антигемофильной плазмы, 3 раза – криопреципитата. Учитывая отягощенную наследственность, установлен диагноз «гемофилия типа А». Больному был дан отвод от любых внутримышечных инъекций и прививок.
Дальнейшее развитие осложнялось обострениями геморрагического синдрома, главным образом травматическими
гемартрозами коленных и локтевых суставов, гематомами
мягких тканей. Так, в 9 лет получал склерозирующую рентгенотерапию и терапию криопреципитатом по поводу гемартроза правого коленного сустава. На фоне применения компрессов с димексидом и магнезией отмечено значительное
уменьшение гемартроза. В декабре 2000 г. – обширная напряженная межмышечная гематома правой ягодичной области.
Проводили лечение криопреципитатом, компрессами с димексидом, массаж правой поясничной области, бедра, коленных суставов. Отмечен хороший эффект.
В 16 лет больной получил травму (ушиб) левого коленного
сустава с развитием массивного гемартроза и формированием
сгибательной контрактуры 175о. В январе 2003 г. в ортопедическом отделении Гематологического научного центра по этому
поводу проведена пункция сустава под прикрытием криопреципитата, в полость сустава введен рифампицин 300 мг 5 раз.
Там же в 2006 г. проводили лечение по поводу частых (до 3–4
раз в месяц) гемартрозов правого локтевого сустава, хронического синовита (рифампицин 150 мг в полость). Кроме того, в
7 лет у больного отмечено кровотечение на фоне смены зубов,
поставлен диагноз «хронический периодонтит». Проведена
экстракция зуба под прикрытием криопреципитата, 5% раствора ε-аминокапроновой кислоты.
В 2005 г. после физической тренировки у больного образовалась гематома левой подвздошной области, сопровождавшаяся выраженной болезненностью и вынужденным положением с приведенными к животу ногами. Проводилось лечение криопреципитатом, гемоктином (Haemoctin SDH; 1000
МЕ внутривенно струйно), антигемофильным фактором,
анальгетическая, антибактериальная терапия.
Рассматривая динамику данных лабораторных методов обследования, следует отметить практически постоянное пребывание больного в состоянии геморрагической анемии. В
течение всех госпитализаций с 1987 г. уровень гемоглобина
не поднимался выше 100–110 г/л, лишь в 2003–2005 гг. показатель гемоглобина достиг 122 г/л, а весной 2006 г. – 152 г/л.
Состояние при поступлении средней тяжести. Кожа
бледная, тургор сохранен, видимые слизистые умеренной
влажности, бледноваты, язык не обложен. Отеков нет. Периферические лимфоузлы не увеличены. Левый коленный сустав несколько увеличен в объеме. Форма ногтей по типу часовых стекол. Амплитуда движений в коленных суставах снижена симметрично до 90–100о, движения безболезненны. Грудная клетка правильной формы, симметрична, равномерно
участвует в акте дыхания, безболезненна при пальпации. Частота дыхания – 14 в минуту. Перкуторный звук над всей поверхностью легочный, границы легких не изменены. Аускультативно дыхание везикулярное, хрипов нет. Область сердца
визуально не изменена, верхушечный толчок в V межреберье
по срединно-ключичной линии, нормальной силы и площади. Границы относительной тупости сердца перкуторно в
пределах нормы. Тоны сердца ритмичны, ясные, ЧСС – 106
уд/мин, пульс – 106 уд/мин, артериальное давление (АД)
110/70 мм рт. ст. Аппетит несколько снижен. Прохождение
пищи по пищеводу менее 15 с. Живот обычной формы, плоский, при пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии; печень нормального размера, по краю реберной дуги.
Область желчного пузыря при пальпации безболезненна.
Симптомы Ортнера, Мюсси отрицательные. Селезенка не
пальпируется, пальпация безболезненна. Область почек визуально не изменена, симптом поколачивания отрицательный.
Стул и мочеиспускание в норме. Моча соломенно-желтого
цвета, прозрачная. Кал оформленный, обычной окраски, без
хирургия №1 / приложение consilium medicum
13
14
клинические лекции
включений крови.
На электрокардиограмме (ЭКГ): ритм синусовый с ЧСС 105
уд/мин, PQ=0,1 с, QRS=0,09 с, нормальное положение оси сердца, признаки неполной блокады правой ножки пучка Гиса, перегрузка (гипертрофия) левого желудочка.
Данные дополнительных методов обследования
Общий анализ крови (от 14.02.07 г.): гемоглобин – 54 г/л,
эритроциты – 2,84×1012/л, цветовой показатель (ЦП) – 0,57,
гематокрит – 0,178, лейкоциты – 3,9×109/л, тромбоциты –
349×109/л, лейкоцитарная формула: П2, С60, Э2, Б1, Л32, М3;
СОЭ – 12 мм/ч. Средний объем эритроцита – 63 fl, средняя
концентрация гемоглобина в эритроците – 19,0 pg. Анизоцитоз «++», пойкилоцитоз «++», полихроматофилия.
Общий анализ мочи: цвет соломенный, прозрачность неполная, относительная плотность – 1,022; реакция нейтральная, белок – реакция отрицательная, глюкоза – реакция отрицательная, кетоновые тела – реакция отрицательная, эпителий – единичный в поле зрения, лейкоциты – 0–1 в поле зрения.
Биохимия крови: общий белок – 74,6 г/л, мочевина – 4,8
ммоль/л, глюкоза – 5,5 ммоль/л, железо – 8,2 мкмоль/л, АЛТ-А
– 16,2 ЕД/мл, АСТ-А – 22,5 ЕД/мл.
АнтиHCV, HBsAg – отрицательно; антитела к ВИЧ не обнаружены; реакция Вассермана отрицательная.
Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС; 13.02.07 г.): хроническая язва двенадцатиперстной кишки без признаков кровотечения (глубина язвы – 0,6 см, края ровные, дно покрыто фибрином). Деформация луковицы двенадцатиперстной кишки;
бульбит. Поверхностный гастрит; недостаточность кардии.
УЗИ органов брюшной полости: правосторонний нефроптоз, кальцинаты в селезенке.
Консультация гематолога. Заключение: гемофилия А средней тяжести.
Диагноз:
1. Основной. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки,
обострение.
2. Осложнение. Состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение. Постгеморрагическая гипохромная анемия.
3. Сопутствующий. Гемофилия А средней степени тяжести.
Лечение:
1) переливание эритроцитарной массы 0(I) группы, Rh+;
2) внутривенное введение 800 ЕД криопреципитата 0(I) Rh+
группы; терапия витамином К;
3) противоязвенная терапия (де-нол, альмагель, гастрозол,
папаверин);
4) противоанемическая терапия препаратами железа (феррум-лек, сорбифер).
На фоне лечения состояние больного стабилизировалось,
улучшилось. Уменьшилась бледность кожного покрова и слизистых оболочек. На повторной ЭГДС от 26.02.07 г.; признаки рубцевания язвы, признаков продолжающегося кровотечения нет.
После начала терапией препаратами железа отмечено повышение в крови количества ретикулоцитов до 21 д.
При выписке состояние удовлетворительное, жалоб нет.
Кожа нормальной окраски. Отеков нет. Язык розовый, влажный, не обложен. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет.
Частота дыхания – 16 в минуту. Тоны сердца ритмичны, ясные, ЧСС – 78 уд/мин, АД – 120/70 мм рт. ст. Живот мягкий
безболезненный. На ЭКГ без отрицательной динамики. В общем анализе крови гемоглобин – 78 г/л, эритроциты –
3,99×1012/л, ЦП – 0,58, лейкоциты – 7,9×109/л, тромбоциты –
226×109/л, лейкоцитарная формула: П1, С63, Э0, Б0, Л31, М5;
СОЭ – 8 мм/ч. Средний объем эритроцита – 71,9 fl, средняя
концентрация гемоглобина в эритроците – 19,5 pg.
Больной выписан под наблюдение гематолога и гастроэнтеролога с рекомендацией соблюдения диеты, приема препаратов железа.
В данном клиническом примере следует обратить внимание не только на частоту и специфичность геморрагических
осложнений, но и на методы лечения больного. Большинство
манипуляций по поводу гемартрозов проводилось под прикрытием криопреципитата, профилактика рецидива желудочно-кишечного кровотечения осуществлялась криопреци-
хирургия №1 / приложение consilium medicum
питатом. Применялась также аминокапроновая кислота и витамин К. Далее мы обсудим эти и другие методы улучшения
гемостатической функции у больных гемофилией.
Дифференциальный диагноз гемофилии обычно
проводится между другими расстройствами свертываемости крови. Наиболее часто – с болезнью фон Виллебранда, тромбоцитопатиями, а кроме того – с редкими
нарушениями гемостаза. Среди них дефицит факторов
V, VII, X, XI, XII, фибриногена и протромбина [10].
Возможно также развитие приобретенной гемофилии, обусловленной образованием антител к факторам
свертываемости. Она встречается крайне редко (1–4
случая на 1 млн человек) и может, в частности, являться
осложнением беременности [24].
Лечение
Лечение гемофилии складывается из купирования геморрагического синдрома и лечения его осложнений, а
также сопутствующих состояний, осложняемых основным заболеванием. Однако постоянную заместительную терапию фактором свертывания вряд ли можно назвать идеальным подходом к лечению. Ввиду моногенности наследования гемофилия представляется отличным кандидатом для молекулярно-генетического вмешательства. В последние годы появились разработки
этиотропного подхода к терапии этого заболевания
[14].
Наиболее принятым при лечении гемофилии является постоянное введение в организм больного недостающего в нем фактора свертываемости, так же как, например, инсулина при сахарном диабете [15]. Учитывая особенности фармакокинетики препарата, его необходимо
вводить 2 раза в сутки. Однако на практике введение чаще всего осуществляют лишь при кровотечении, в максимально короткий срок. Субстанции, содержащие фактор свертываемости, по возрастанию концентрации
можно расположить в следующем порядке: цельная
кровь, плазма, криопреципитат, препарат фактора.
Довольно часто в нетяжелых случаях гемофилии А и
почти во всех случаях болезни фон Виллебранда вместо
препарата фактора свертываемости крови применяют
десмопрессин – синтетическое производное антидиуретического гормона. Он способен стимулировать выделение собственного фактора свертываемости у лиц с
частично сохраненной синтетической функцией. Механизм действия десмопрессина до конца не ясен: он укорачивает АЧТВ и время кровотечения, улучшает адгезию
тромбоцитов к стенке сосуда, однако не влияет на функциональные свойства и способность к агрегации самих
тромбоцитов. Введение препарата осуществляется внутривенно капельно на 100 мл физиологического раствора, подкожно, или интраназально в виде спрея. Обычная
доза десмопрессина – 0,3 мкг/кг массы тела или 300 мкг
интраназально. Концентрация фактора свертываемости
повышается в среднем в 3–5 раз (1,5–20 раз). Скорость
наступления пика действия – 30–60 мин при внутривенном введении, 90–120 мин – при подкожном и интраназальном. Следует помнить, что десмопрессин неэффективен при дефиците фактора Кристмаса и при тяжелом
течении гемофилии А. Кроме того, при частом применении (чаще 1 раза в 2–3 дня) возможно развитие тахифилаксии, что ведет к повышению потребности в препарате [7, 9].
Другими средствами уменьшения кровоточивости у
пациентов с гемофилией служат транексамовая и ε-аминокапроновая кислоты. Транексамовая кислота
(препарат Транексам) – это синтетическая аминокислота, ингибитор фибринолиза и превращения плазминогена в плазмин, служит для укрепления формирующегося тромба. Она применяется при широком спектре нарушений свёртываемости; особенно показана при ротовых, носовых кровотечениях и меноррагии, а также при
стоматологических вмешательствах в качестве превен-
клинические лекции
тивной меры. Транексамовая кислота (ТА) может применяться внутривенно, орально и местно. Общая внутривенная доза составляет 10 мг/кг массы тела, 3–4 раза
вдень. Перорально в суммарной суточной дозе 3–4
грамма. В хирургии первая доза вводиться в/в непосредственно перед началом операции, при пероральном
приеме первая доза должна быть принята за 2 часа до
процедуры. Необходима коррекция дозы при почечной
недостаточности в виде увеличения интервала между
дозами, а при тяжелой ХПН – также уменьшение самой
дозы. ТА хорошо переносится, наиболее часто из побочных эффектов отмечаются тошнота, диарея. Быстрая в/в
инъекция может вызвать головокружение и гипотонию.
Препапарат противопоказан при почечном кровотечении и у больных с ДВС-синдромом. Аминокапроновая
кислота сходна по механизму действия с транексамовой
кислотой, однако эффективность её ниже, она имеет более высокую токсичность и меньшее время полужизни.
Применяется в дозе 5 г однократно и далее 1 г каждые 8
часов при продолжающемся кровотечении [7].
Собственно, недостающие факторы свертываемости
вводятся в организм пациента в виде криопреципитата
или чистого препарата. Криопреципитат готовят путем
медленного в течение 10–24 ч оттаивания свежезамороженной плазмы при 3–4оС. После центрифугирования образуются две фракции, нижняя из которых называется, собственно, криопреципитатом и богата VIII,
XIII, фактором фон Виллебранда и фибриногеном. Отделившаяся фракция бедна белком, она содержит факторы VII, IX, X, XI. Следует отметить, что в криопреципитате содержание факторов свертываемости варьирует и обычно не контролируется [7, 16].
Криопреципитат, и тем более препарат плазмы, в соответствии с рекомендациями ВФГ, применяют только,
если концентрат, собственно, фактора свертываемости
недоступен. Среднее содержание фактора VIII в 1 дозе
криопреципитата – 5 ЕД/мл; плазма содержит его в количестве 1 ЕД/мл [7].
Наиболее предпочтительными для лечения кровотечений при гемофилии являются концентраты факторов
свертывания. Их готовят из препаратов донорской крови, а также генно-инженерным способом. Все препараты факторов подразделяют по «чистоте» (удельному содержанию активного вещества, которое измеряется в
единицах на 1 мг белка-основы). Сверхвысокочистые
препараты имеют концентрацию более 1000 ЕД/мг и изготавливаются рекомбинантным способом, либо из
препаратов крови путем аффинной хроматографии.
Высокочистые препараты, имеющие 100–1000 ЕД/мг,
получают из препаратов крови путем ионно-обменной
хроматографии. Препараты средней степени очистки
содержат 10–100 ЕД/мг вещества и создаются традиционными способами из препаратов крови. Даже в сверхвысокочистые рекомбинантные препараты обычно добавляют альбумин для стабилизации лекарственной
формы, что отражается на конечной концентрации
продукта [15].
По данным за 2006 г., наиболее богаты фактором VIII
рекомбинантные препараты "Kogenate FS", "Helixate FS",
"Recombinate rAHF" американского производства, швейцарский "Advate rAHF PFM", содержащие более 4000
ЕД/мг действующего вещества, а также препарат "ReFacto" шведского производства с концентрацией 13000
ЕД/мг. Они свободны от человеческих или животных
материалов, а потому безопасны с эпидемиологической
точки зрения [17].
Следующие принципы являются основными при лечении кровотечений у больных гемофилией. Введение
препарата фактора свертываемости должно осуществляться как можно быстрее после начала кровотечения
15
16
клинические лекции
или только при подозрении на него, так как эффективность терапии и скорость восстановления прямо пропорциональны времени промедления. Идеально ввести
препарат фактора в течение первых 2 ч. Нельзя применять лекарственные средства, нарушающие функцию
тромбоцитов, в первую очередь нестероидные противовоспалительные препараты. Внутривенные инъекции
должны быть максимально аккуратными, производиться только при необходимости. Внутримышечные инъекции запрещены [7].
Рядом иследований подтверждено, что совместное
применение ТА и концентрата фактора позволяет снизить дозу последнего. При лечении гемофилии А следует помнить следующее. Каждая единица фактора на кг
веса при в/в введении повышает уровень его в крови
примерно на 2%. Время полужизни фактора VIII – 8–12
часов. При подборе дозы необходимо руководствоваться видом (локализацией) кровотечения и изначальным
уровнем фактора у пациента. Существуют специальные
формулы и таблицы для адекватного подбора дозы. При
небольшом кровотечении уровень фактора необходимо поднять до 20–30%, при интенсивном – до 50–70%,
при подготовке к полостным операциям – до 100%. При
лечении гемофилии В терапия производится фактором
IX. Основные принципы те же, однако необходимо отметить, что каждая ЕД/кг повышает его уровень на 1%, а
время полужизни составляет 18–24 часа [3,7].
Главным осложнением терапии препаратами, повышающими свертываемость крови, считаются инфекционные осложнения: передача реципиенту ВИЧ, вирусов
гепатитов А, В, С, парвовируса В19, прионового агента
болезни Крейцфельдта-Якоба. Существуют разные пути
предотвращения трансфузии больному зараженного
препарата крови. Например, метод геномной амплификации (GAT) позволяет сократить длительность серологически отрицательной части инкубационного периода
для вирусных инфекций в 2–3 раза: в крови донора ВИЧ
выявляется уже на 11-й день. Важную роль играет и организация сбора крови: привлечение доноров из групп
низкого риска, повторное донорство, карантинные методы. Современные технологии позволяют снизить
риск заражения реципиентов до минимального, однако
некоторые заболевания по-прежнему представляют
опасность. Прионовая болезнь Крейтцфельдта–Якоба
(Creutzfeldt–Jakob), сходная с «коровьим бешенством»,
вызывает спонгиозную трансформацию головного мозга людей. Ее инкубационный период составляет многие
годы, а инфекционный агент представляет собой видоизмененный естественный представитель клеток человека – шаперон, в связи с чем его практически невозможно обнаружить [26, 27].
Возможна также иммунизация против применяемых
препаратов, за счет которой эффективность лечения
значительно снижается. Она носит индивидуальный характер и проявляется обычно уже через несколько инъекций препаратов. Возможно и ее спонтанное исчезновение. Склонность к образованию ингибирующих антител, по-видимому, зависит и от качества применяемого
препарата [25].
Если фармакологические средства для лечения кровотечений у больных гемофилией недоступны, необходимо помнить следующие рекомендации. По возможности место кровотечения необходимо сдавить пальцами
или тампонировать; желательно наложить лед. Носовые
кровотечения обычно лечат тампонированием носового хода, голову слегка приподнимают (до 30о). Незамеченное заглатывание крови детьми может привести к
значительной кровопотере и рвоте «кофейной гущей».
При желудочно-кишечных кровотечениях необходимо
немедленно обратиться за медицинской помощью. В
случае гематурии необходимо динамическое наблюдение, питье большого количества жидкости (не менее 3 л
в сутки) для профилактики обтурации уретры сгустком
крови. При гематурии эффективен преднизолон в тече-
хирургия №1 / приложение consilium medicum
ние 3–5 дней. При локальных кровотечениях из ротовой полости эффективны эпинефрин и ему подобные
средства, вызывающие спазм артерий. При кровотечении в полость сустава, до начала введения лекарственных препаратов, необходимо иммобилизовать конечность в положении, оптимально облегчающем боль, и
наложить лед. Считается, что тренированные мышцы
вокруг сустава позволяют уменьшить неблагоприятные
последствия кровотечения и ускоряют восстановление
его функции [18].
Как было указано выше, гемартрозы подразделяют на
острые и подострые. Если кровотечение адекватно не купируется препаратами, повышающими свертываемость
крови, у врача должны возникнуть подозрения на подострый гемартроз и хронический синовит. Диагноз ставится окончательно после ультразвукового и магнитнорезонансного исследования. При подостром гемартрозе
кровотечение вторично по отношению к гипертрофии
синовиальной оболочки. В случае гипертрофического
синовита профилактикой кровотечения может служить
хирургическая, химическая или радионуклидная синовэктомия [12].
Хирургическая синовэктомия выполняется путем артротомии или эндоскопически. Исторически это первый
способ повысить качество жизни больных гемофилией,
снизив частоту и интенсивность гемартрозов, а также
улучшив функцию сустава. Для химической (химиотерапевтической) синовэктомии ранее применяли препараты осмиевой кислоты и D-пеницилламин. В настоящее время используют интраартикулярные инъекции
рифампицина под прикрытием концентрата фактора
свертывания крови. Данная методика показала великолепные результаты: у 83% пациентов в течение 2,4 года
(в среднем) рецидивов синовита не наблюдалось, а
функция сустава восстановилась полностью. Применяемый для этих целей окситетрациклин также оказался
высокоэффективным, однако терапия этим препаратом
предполагает проведение большего количества весьма
болезненных инъекций [19].
Для радиоабляции гипертрофированной синовиальной оболочки в настоящее время применяется препарат
фосфата хрома с изотопом P32, являющимся эмиттером
β-излучения. Данная процедура выполняется амбулаторно или в дневном стационаре. Под прикрытием концентрата фактора свертывания крови под местной анестезией препарат вводится внутрисуставно и дополнительно – дексаметазон и местный анестетик. Затем пациент должен сделать несколько движений, чтобы в суставе произошло распределение препарата. Далее конечность иммобилизуется на 2 сут, и в течение 2 нед резкие
движения и травматизация запрещаются. Эффективность данной процедуры сопоставима с таковой хирургической синовэктомией, тогда как ее инвазивность и
стоимость значительно ниже [19].
У пациентов с гемофилией часты поражения мышц.
Они связаны как с кровоизлияниями в мышцы и мягкие
ткани, так и с повторяющимися асимметричными гемартрозами, которые приводят к длительной иммобилизации конечности и односторонней гипотрофии мышечных групп. Врачу следует помнить о том, что в период восстановления после геморрагических осложнений
пациент нуждается в лечебной физкультуре, а во время
стабилизации состояния ему необходима физическая
тренировка, занятия спортом. Предпочтительны бесконтактные виды физической активности с минимальным риском травматизации (прежде всего плавание)
[20].
Следует также помнить об особой значимости ухода
за ротовой полостью для пациентов с гемофилией, поскольку любые стоматологические вмешательства чреваты кровотечениями. Необходима тщательная профилактика периодонтита, пародонтоза и кариеса. Детям с
гемофилией в период прорезывания и последующей
смены зубов нужно уделять повышенное внимание и во-
клинические лекции
время выявлять субклинически протекающие кровотечения [21].
ВОГ
(Всеминарная
организация
гемофилии)
рекомендует проводить профилактическое назначение
ТА больным с геморрагическими расстройствами в
следующих случаях:
• для лечения меноррагий у женщин;
• при стоматологической хирургии или при удалении
зубов;
• в «большой» хирургии.
Заключение
Завершая рассмотрение этого старого, но по-прежнему актуального заболевания, называемого даже болезнью “королевских особ”, нельзя не отметить, что в настоящее время идут разработки этиотропного лечения
гемофилии, а именно – генно-инженерное внедрение в
клетки больного гемофилией генов недостающих факторов свертываемости. Как минимум три группы исследователей ведут разработки с использованием ретровирусов, аденовирусов, а также плазмидных методов внедрения генов. Сложность заключается в том, чтобы сделать одно уникальное изменение в ДНК в строго определенном месте. К тому же, необходимо исключить побочные эффекты вмешательства, наиболее тяжелым из которых является активация протоонкогенов [22, 23].
Таким образом, хотя в современном мире еще не существует способа радикального излечения от гемофилии, заболевания, считавшегося ранее смертельным, наличие множества методов поддержания стабильного состояния организма и лечения осложнений этого заболевания позволяет больному человеку не выпадать из жизни общества, принимать в ней активное и полноценное
участие.
Литература
1. Report on the WFH Global Survey, 2005 (www.wfh.org) [WFH
– World Federation of Hemophilia – Всемирная федерация
гемофилии].
2. Kasper CK. Hereditary plasma clotting disorders and their
management. Treatment of hemophilia, N.4. WFH, 2004.
3. Kumar P, Clark M et al. Clinical Medicine, 6th ed. Elsevier
Saunders, 2005; 472-3.
4. Lyon M.F. X-chromosome inactivation and human genetic
disease. Acta Paediatr. Suppl, 2002; 91 (439): 107–12.
5. Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д. и др. Патофизиология.
Томск, 2001; 432–7.
6. Ключевые моменты в лечении гемофилии: препараты
и терапия. Факты и цифры. WFH, 1997: 1.
7. Guidelines for the management of hemophilia. WFH, 2005.
8. Гемофилия: информация для медицинского персонала.
Совместное издание ВОЗ и ВФГ, программа по генетике
человека, 1996.
9. Manucci PM. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of
bleeding disorders: first 20 years. Treatment of hemophilia,
WFH, 1998; 11.
10. HB Bolton-Maggs P. The Rare coagulation disorders. Treatment of hemophilia, WFH *, 2006; 39.
11. Gilbert MS. Sceletal and muscular complications of hemophilia. Treatment of hemophilia. WFH, 1997; 6.
12. Rodruguez-Merchan EC. Articular bleeding (hemarthrosis)
in hemophilia. Treatment of hemophilia. WFH, 2003; 23.
13. Pathogenesis, early diagnosis, and prophylaxis for chronic
hemophilic synovitis. Clin Orthop 1997; 343: 6–11.
14. Chuah MKL, Collen D, Vandendriessche T. Preclinical and
clinical gene therapy for hemophilia. Haemophilia 2004; 10
(s4): 119–25.
15. Key issues in hemophilia treatment: part 1. Facts and figues.
WFH, 1998; 1.
16. Lloyd S. The preparation of single donor cryoprecipitate.
Facts and figures. WHF, 2004; 2.
17. Kasper CK, Brooker M. Registry of clotting factor concentrates, 7th ed. Facts and figures. WFH, 2006.
18. Dietrich SL. The treatment of hemophilia bleeding with limited resources. Treatment of hemophilia. WFH, 2004; 1.
19. Silva M, Luck JV jr., Llinas A. Chronic hemophilic synovitis: the
role of radiosynovectomy. Treatment of hemophilia. WFH, 2004;
33.
20. Beeton K, Alltree J, Cornwall J. Rehabilitation of muscle dysfunction in hemophilia. Treatment of hemophilia. WFH, 2001;
24.
21. Scully C, Dios PD, Giangrande P, Lee C. Oral care for people
with hemophilia or a hereditary bleeding tendency. Treatment
of hemophilia. WFH, 2002; 27.
22. Kelley RC. An introduction to gene therapy. Treatment of
hemophilia. WFH, 2000; 17.
23. Lillicrap D, Thompson AR. Gene therapy for the hemophilias.
Treatment of hemophilia. WFH, 2004; 18.
24. Giangrande P. Acquired hemophilia. Treatment of hemophilia. WFH, 2005; 38.
25. Kasper CK. Diagnosis and management of inhibitors to factors VIII and IX. Treatment of hemophilia. WFH, 2004; 34.
26. O'Mahony B. Plasma-derived and biotech products: what is
the future of haemophilia therapy? WFH, 1999.
27. Evatt B. Creutzfeldt-Jakob disease and hemophilia: assessment of risk. Treatment of hemophilia. WFH, 2004; 15.
* WFH – World Federation of Hemophilia – Всемирная Федерация Гемофилии
*
хирургия №1 / приложение consilium medicum
17