Многоцелевая монотерапия при некоторых синдромах полиморбидности Левченко С.В. Кафедра поликлинической терапии МГМСУ им. А.И.Евдокимова Москва, 2014 Начинающий врач выписывает по двадцать лекарств для каждой болезни; опытный врач – одно лекарство для двадцати болезней Сэр Уильям Ослер ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ КОЛИЧЕСТВОМ ПРИНИМАЕМЫХ ЛЕКАРСТВ И ЧАСТОТОЙ ПОБОЧНЫХ РЕКАЦИЙ (Reidenberg 1982) Количество одновременно принятых препаратов Частота побочных реакций в % 5 4 5-10 10 11-16 28 16-20 59 ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ У ПОЖИЛЫХ Этап фармакокинетического процесса Фармакокинетические причины Замедление всасывания Изменение pH желудочного сока. Замедление эвакуации из желудка. Уменьшение кровотока в кишечнике. Снижение моторики кишечника и его опорожнения Замедление распределения Уменьшение связи с белками при гипоальбуминемии. Снижение органного кровотока. Уменьшение межклеточной жидкости. Увеличение массы жировой ткани. Снижение скорости трансформации Снижение активности печеночных ферментов (оксидаз), печеночного кровотока. Замедление (или извращение) метаболизма Снижение интенсивности системного и “присистемного” метаболизма — увеличение биодоступности лекарств — высокий “эффект первичного прохождения”. Замедление экскреции Уменьшение почечного кровотока. Снижение массы почек. Замкнутый круг прироста полимобидности полиморбидность нежелательные эффекты полипрагмазия Варианты фармакотерапии при полиморбидности (Л.Б.Лазебник) … Вынужденная политерапия при необходимости одновременного лечения нескольких синхронно протекающих заболеваний. …Многоцелевая монотерапия (…возможность использовать системные эффекты одного лекарства для одновременной коррекции нарушенных функций нескольких органов или систем) ЖКБ Запор ГЭРБ Дивертикулярная болезнь толстой кишки Геморрой Анальная трещина Метаболический синдром Гипертоническая болезнь ИБС Сахарный диабет Метаболический синдром Основной критерий АО (ОТ > 94 см для мужчин и > 80 см для женщин) Дополнительные критерии: АД ≥ 140/90 мм рт.ст., ХС ЛНП > 3,0 ммоль/л, ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л для мужчин или < 1,2 ммоль/л для женщин, ТГ > 1,7 ммоль/л,. гипергликемия натощак ≥ 6,1 ммоль/л, НТГ – глюкоза плазмы через 2 часа после приема 75 г глюкозы ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л Сочетание основного и 2 из дополнительных критериев указывает на наличие метаболического синдрома Рекомендации ВНОК, 2010 Метаболический синдром определение В 1988 г. G. Reaven описал симптомокомплекс под названием “синдром X”, включавший • • • • • гиперинсулинемию нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) гипертриглицеридемию низкий уровень ХЛ ЛВП АГ Он впервые выдвинул гипотезу о том, что эти нарушения связаны единым происхождением – инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией, и отметил их связь с ИБС Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога Среди 136 больных с МС (44 мужчины и 92 женщины) в возрасте от 55 до 70 лет выявлены патологические изменения: пищевода у 72% обследуемых заболевания печени и билиарного тракта 64% (из них желчно–каменная болезнь (ЖКБ) у 19%, холестероз желчного пузыря (ХП)- у 23%, жировая дистрофия печени - у 28%, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) -у 22%, лекарственный гепатит (ЛГ) -у 14%). желудка и двенадцатиперстной кишки у 66% поджелудочной железы у 18% (из них у 12% – хронический панкреатит, у 6% – острый липогенный панкреатит). толстой кишки у 74%: дискинезии с синдромом запоров – 36%, дивертикулярная болезнь – 28%, полипоз – 10% случаев. Звенигородская Л.А., 2007 Врачи общего профиля нуждаются в безопасных препаратах 1. Не вызывают гипогликемию 2. Предотвращают постпрандиальные «пики» 3. Оказывают благоприятное влияние на различные проявления МС ГЛЮКОБАЙ (акарбоза) Акарбоза (Глюкобай®) снижает постпрандиальную гипергликемию Нормальное всасывание карбогидратов без акарбозы Глюкоза плазмы (мг/дл) Акарбоза блокирует проксимальное всасывание углеводов дуоденум 140 пища тонкая плацебо акарбоза * 120 * 100 80 –30 0 *p<0.05 тощая 60 120 минуты 180 240 Dimitriadis G et al. Metabolism 1982 Влияние акарбозы на развитие артериальной гипертонии* (исследование STOP NIDDM) Лица с вновь выявленной АГ (n=абс.) STOP NIDDM 120 110 -34% n = 115 (16.8%) 100 90 80 n = 78 (11.4%) 70 Cox proportional hazards model: p= 0.0059 60 50 Плацебо Акарбоза * Критерии АГ: АД 140/90 mmHg) Chiasson et al. Diabetologia 2002; 45, Suppl. 2: A104 Результаты российской программы АПРЕЛЬ Акарбоза позитивно влияет на основные факторы сердечно-сосудистого риска: избыточную МТ, постпрандиальную гипергликемию, дислипидемию, артериальную гипертонию Метформин – действие на ключевое звено МС • Замедление всасывания белков и жиров • Усиление анаэробного гликолиза в стенке тонкой кишки • Транспорт и утилизация глюкозы Мышцы ЖКТ метформин • Усиление транспорта глюкозы в гепатоциты Печень • Подавление • Замедление липолиза висцерального жира глюконеогенеза Жировая ткань Метформин - действие на все звенья МС Дислипидемия Снижает уровень триглицеридов (на 45%), свободных жирных кислот (на 17%), ЛПНП (на 28%). (Hermann Lsetae.,1994) Ожирение Снижает массу тела и препятствует ее прибавке. (Hermann Lsetae.,1994) Гипертензия Атеросклероз Снижает артериальное давление. (Guigliano D. et al.,1993, P. Sundaresan et al., 1997) Улучшает функцию эндотелия и эндотелийзависимую вазодилятацию. (Guigliano D. et al.,1993) РЕАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ 1.Высокая распространенность синхронного течения ДГПЖ и АГ у пожилых мужчин 2.Отсутствие преемственности в системе уролог-кардиолог-больной РЕШЕНИЕ 1. Многоцелевая терапия тонокардином (доксазозином) как один вариантов выбора критического (клинического) пути. ТИТРОВАНИЕ ДОЗЫ ДОКСАЗОЗИНА (n = 67) к-во больных дни титрования 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 25 20 15 10 5 0 доза 1 мг количество больных 2 мг 3 мг 4 мг 6 мг 8 мг продолжительность периода титрования в днях Климанова Е.А., Лазебник Л.Б., 2004 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЯЖЕСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ДОЗИРОВКИ (на фоне 3-х месячного курса доксазозином) 200-220 мм рт ст 1мг 2мг 3мг 180-200 мм рт ст 4мг 6мг 8мг 160-180 мм рт ст 0% 20% 40% 60% 80% 100% Климанова Е.А., Лазебник Л.Б., 2004 ДИНАМИКА АД И Q MAX ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДОКСАЗОЗИНОМ ( 1,5 МЕС ) 185 14 180 13 12 170 165 11 160 10 155 мл/сек мм рт ст 175 9 150 145 8 140 7 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 дни лечения АД Q max Климанова Е.А., Лазебник Л.Б., 2004 Доля затрат на медикаментозное лечение АД и ДГПЖ монотерапия комбинированная терапия медикаментозное лечение другие затраты Климанова Е.А., Лазебник Л.Б., 2004 Заключение Медикаментозная терапия АГ и доброкачественной гиперплазии предстательной железы является частым выбором варианта лечения у пожилых пациентов. Многоцелевая монотерапия доксазозином позволяет уменьшить затраты на лечение больных по сравнению с комбинированной терапией. Применение монотерапии доксазозином можно рекомендовать для лечения пожилых мужчин, страдающих АГ в сочетании с доброкачественной гиперплазией предстательной железы Выбор варианта лечения требует индивидуального подхода к каждому пациенту, учитывая его индивидуальные особенности. Климанова Е.А., Лазебник Л.Б., 2004 Синдром раздраженного кишечника Эпидемиология Распространенность СРК около 20% (9-48%) Средний возраст больных с СРК 24-41 год Соотношение женщин и мужчин с СРК 2:1 Пациенты с СРК - 1/3 всех пациентов у врачей общей практики 1% субъектов с симптомами СРК направляются к специалисту. (Camilleri M., 2001) 10-15 % населения МКБ-10 K58 Синдром раздраженного кишечника K58.0 Синдром раздраженного кишечника с диареей K58.9 Синдром раздраженного кишечника без диареи К59.0 Запор ВЕРАПАМИЛ: • СНИЖЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ • ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАТИКА СТЕНОКАРДИИ • НОРМАЛИЗАЦИЯ ГИПЕРМОТОРНОЙ АКТИВНОСТИ КИШКИ (ДОЗОЗАВИСИМЫЙ ЭФФЕКТ) На определенном этапе заболевания с различным этиопатогенезом приобретают взаимоотягощяющее влияние, усугубляющее течение каждого из них Факторы, повышающие риск развития рефлюкс-эзофагита Фактор риска ОР (95% ДИ) р Мужской пол 1.44 (1.02, 2.04) 0.025 ГПОД 1.58 (1.02, 2.46) 0.027 Хронический запор 1.65 (1.05, 2.60) 0.020 Янова О.Б. и соавт, 2010 Показатели 24-х часовой рН-метрии среди всех больных ГЭРБ DeMeester Индекс кислотности и Количество кислых рефлюксов Количество щелочных рефлюксов Время щелоных рефлюксов Все 86,5±4,60 22,3±1,59 49,6±2,4 19,3±2,28 40,4±5,93 С запором 80,8±6,75 24,2±2,8 64,5±4,37 23,5±4,24 52,5±11,52 Без запора 90,5±6,24 21,0±1,86 39,2±2,04 16,6±2,54 32,8±6,23 р 0,303 0,319 <0,001 0,144 0,104 Янова О.Б. и соавт, 2010 Взаимосвязь хронического запора и ГЭРБ Частота РЭ у больных с хроническим запором (результаты ретроспективного исследования) рефлюксэзофагит 47% 53% неизмененная СОП Отсутствие клинико-эндоскопических признаков ГЭРБ (первая контрольная точка) и положительный эффект терапии запора (вторая контрольная точка) через 8 недель комбинированного лечения достигнуто у 84,3% больных, что достоверно больше по сравнению с больными, у которых лечение запора было неэффективным (60,0%, при р<0,05) Устранение запора у больных ГЭРБ приводит к снижению кратности приема ИПП (в режиме «по требованию») у 23,1% и только у 2,5% больных с сохраняющимся запором (р<0,05) Янова О.Б. и соавт, 2010 Физиологическое значение пищевых волокон При усвоении 30 гр. пищевых волокон расходуется столько же ккал, сколько при 20 мин пробежке Уменьшают доступность пищевых веществ (жиров) для действия пищевых ферментов Связывают и выводят желчные кислоты, холестерин, соли тяжелых металлов, канцерогены, радионуклеиды Ускоряют продвижение химуса по кишке за счет механической стимуляции перистальтики Задерживают воду в желудке, вызывая его растяжение, что способствуют подавлению чувства голода, создает иллюзию насыщения, Уменьшают всасывание жиров и холестерина Являются пищевым субстратом для сахаролитических бактерий, подавляют рост протеолитических бактерий Ферментируются кишечными микробами с образованием КЖК Алгоритм лечения запора Лечение основного заболевания – причины запора Диетические рекомендации: потребление достаточного количества жидкости и пищевых волокон Назначение слабительных препаратов Псиллиум лекарственный препарат пищевых волокон Сравнительная характеристика различных групп слабительных препаратов Критерий Происхождение Слабительное действие Пребиотическое действие Псиллиум (мукофальк) Натуральный (Psyllium seed husk) • Осмотическое • Размягчающее • Смазывающее + Лактулоза Полиэтилен- Раздражающие гликоль (Сенаде, Бисакодил) Полусинтетический Синтетический Натуральные Синтетические Осмотическое Осмотическое Раздражающее (нефизиологическое) + - - Антитоксическое действие (адсорбция органических и неорганических молекул) + (Адсорбция желчных кислот, канцерогенов, токсинов) - - - Антигиперлипидемическое ++ (доказано и признано) ? (недоказано) - - Эффективность при гипотоническом запоре Высокая Высокая Низкая Высокая ++ (постоянно) + (несколько месяцев) + (пока запор) Не более 5-7 дней Возможная длительность приема Влияние псиллиума (Мукофалька) на уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности прием препарата 12 недель в средней дозе 10 г в сутки (30 больных в возрасте от 50 лет до 81 года, у 19 больных определен IIа и у 8 больных - IIb тип гиперлипидемии) До лечения Через 12 нед ОХ (ммоль/л) 7,3±1,21 6,26 ±1,19 % снижения -13,5 -14 -14,2 -14,5 ХС-ЛПНП (ммоль/л) 4,52±0,96 3,87±0,92 Достоверного изменения ХС-ЛПВП и ТГ не выявлено -15 -15,5 -15,4 OХ ХС-ЛПНП Левченко С.В., Комиссаренко И.А., ЦНИИГ, 2012 г Нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот Псиллиум Гиперлипидемия +жировая болезнь печени МС 45-60% Дисбиоз Прогрессирование микроциркуляторных процессов в стенке кишки Функциональные нарушения кишки ДВК 32-40%