Овчинников Станислав Николаевич « »
реклама
На правах рукописи Овчинников Станислав Николаевич «РОЛЬ ОСТЕОКАЛЬЦИНА В ДИАГНОСТИКЕ КРАНИОСИНОСТОЗОВ У ДЕТЕЙ» 14.00.35 - детская хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2006 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Лопатин А.В. Научный консультант: Доктор медицинских наук Севергина Э.С. Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Бурков И.В. Доктор медицинских наук, профессор Виссарионов В.А. Ведущее учреждение: Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова. Защита диссертации состоится «2» апреля 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 в ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1. С диссертацией можно ознакомиться в бибилиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Автореферат разослан «29» января2007 года. Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор Н.П.Котлукова ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Врожденные пороки развития занимают одно из ведущих мест в структуре детской заболеваемости, инвалидности и смертности (Л.О. Бадалян, 1980; М.К. Недзьведь, 1990; А.Н. Еловкина, 1992; Т.Н. Колесникова, 1993). Ежегодно описываются десятки новых форм наследственной патологии и увеличивается количество новорожденных с пороками развития. Краниосиностозы представляют гетерогенную группу заболеваний, которые характеризуются преждевременным зарастанием швов черепа. С этим заболеванием в России ежегодно рождается от 3,5 до 5 тысяч детей, а в странах СНГ - до 15 тысяч (М.В. Ананов, 1995). По данным мировой статистики частота встречаемости краниосиностозов составляет 1:20001:4000 (David D.J. et al., 1982). На сегодняшний краниосиностозов в день основными предоперационном методами периоде диагностики являются: осмотр, рентгенография черепа в двух проекциях и трехмерная компьютерная томография черепа, которые позволяют выявить соответствующую каждому конкретному виду краниосиностоза деформацию мозгового и лицевого черепа, визуально определить заросшие швы. Но на ранних стадиях синостозирования швов рентгенография черепа может не выявить зарастания шва. Это объясняется тем, что процесс синостозирования начинается с внутренней пластинки со стороны твердой мозговой оболочки и постепенно охватывает диплое и наружную пластинку. Рентгенологически при краниосиностозах нарушения соотношения размеров и деформации черепа могут распознаваться раньше признаков синостозирования, что обусловлено сохранением просвета в одном из трех слоев шва (Т.И. Шуаа, 1986). Это делает рентгенографические методы в таких ситуациях не вполне информативными. Кроме того, недостаток трехмерной компьютерной томографии, как наиболее достоверного метода диагностики краниосиностозов, заключается в его дороговизне и малой доступности в нашей стране. Одним из симптомов краниосиностозов на ранних стадиях заболевания является деформация черепа, которая имеет характерный вид для каждого вида синостоза. Однако, встречаются ситуации, когда при клиническом осмотре деформация черепа может иметь минимальный характер, не позволяющий с уверенностью судить о наличии краниосиностоза. Такое возможно на самых ранних стадиях заболевания. С позиций дифференциальной диагностики нас наиболее интересует такая форма черепа, как затылочная плагиоцефалия (скошенный череп), которая может возникать в результате одностороннего или двустороннего синостозирования ламдовидного шва свода черепа. Но скошенный череп может наблюдаться также у детей со второй стадией рахита (Roddi R., 1995; Clarren S., 1998). Это может приводить к диагностическим ошибкам при наличии у ребенка ламдовидного синостоза. Если у ребенка с синостозом ламдовидного шва оценить состояние как рахит с назначением лечебных доз витамина D, это может привести к усугублению основного заболевания, увеличению деформации, поскольку доказано, что витамин D усиливает функцию остеобластов в области пораженного шва при краниосиностозах (De-Pollack.,1996). Это в свою очередь может осложнить лечение. Поэтому актуальным становится хирургическое разработка алгоритма дифференциальной диагностики при затылочной плагиоцефалии. Одним из первых симптомов преждевременного зарастания швов черепа может явиться преждевременное закрытие или малые размеры большого родничка у детей первых 9 месяцев жизни (В.А. Козырев, 1962). Но, кроме того, закрытие родничка может быть не связано с краниосиностозами и иметь самостоятельное значение (С.В. Мальцев и соавт., 1983). В свою очередь, это диктует необходимость разработки нового метода дифференциальной диагностики, который позволит, во-первых, выявлять краниосиностозы в более ранние сроки без применения таких дорогостоящих 4 и небезопасных для здоровья методов как радиологические; во-вторых, позволит выделить отдельную группу детей с преждевременным закрытием большого родничка и без опаски назначать им профилактические дозы витамина D, у которых преждевременное закрытие или малые размеры большого родничка не являются проявлением синостозирования смежных с родничком швов (В.А. Таболин и соавт., 1968; Н.К. Шошина, 1982; С.В. Мальцев и соавт., 1983). На сегодняшний день отсутствуют методы диагностики, с помощью которых можно было бы определить в предоперационном периоде активность патологического процесса в области зарастающих швов, используя в качестве диагностического теста уровень регуляторов остеогенеза (остеокальцин). В нашей стране за период с 1960 по 2001 годы насчитывается единичное количество гистологических исследований области швов при краниосиностозах. При этом не проводилось изучение такой формы краниосиностозов как тригоноцефалия (метопический синостоз). По нашим наблюдениям в последнее время эта форма стала встречаться особенно часто (А.В. Лопатин; 2003). Также на сегодняшний день отсутствуют работы отечественных ученых по проведению комплексных клинико- морфологических сопоставлений при краниосиностозах. В зарубежной литературе ученые уделяют этой проблеме больше внимания, но также отсутствуют фундаментальные данные о гистологическом строении швов черепа в норме и при патологии. Сведения, имеющиеся в доступных источниках, имеют отрывочный характер. В предварительных исследованиях нами было установлено, что в крови у детей с краниосиностозами в 98 % случаев уровень остеокальцина, основного маркера костной ткани, значительно превышает нормальные показатели, что указывает на его существенную роль в развитии заболевания. Мы предположили, что данный факт можно использовать в диагностике 5 заболевания. Результаты предварительных исследований легли в основу настоящей работы. Разработка дополнительных критериев диагностики и дифференциальной диагностики на основе полученных данных определяют актуальность проведенного нами исследования. Цель исследования: Улучшение диагностики и результатов лечения краниосиностозов у детей. Задачи исследования: 1. Изучить уровень остеокальцина в крови у детей с краниосиностозами. 2. Изучить гистологические и иммуногистохимические особенности строения швов и костной ткани на удаленни при краниосиностозах. 3. Сопоставить данные клинического обследования, результаты морфологического изучения биоптатов синостозированных швов и уровень остеокальцина в крови у детей с краниосиностозами. 4. Разработать показания к определению уровня остеокальцина в крови в качестве диагностического и дифференциально – диагностического теста у детей с краниосиностозами. Научная новизна: Впервые выявлено повышение уровня остеокальцина в крови у детей с краниосиностозами. Что сделало возможным использовать определение уровня остеокальцина в крови при краниосиностозах в качестве дополнительного диагностического теста, а также при дифференциальной диагностике со схожими деформациями черепа другой этиологии (рахит). Впервые комплексные проведены иммуногистохимические клинико-морфологические исследования сопоставления и при краниосиностозах. Определена роль трансформирующего фактора роста в 6 патогенезе краниосиностозов. Все это позволило доказать достоверность предлагаемого метода диагностики, определить специфику течения болезни на каждом этапе и согласно этому разработать тактику хирургической коррекции. Практическая значимость. Выработаны критерии диагностики и дифференциальной диагностики краниосиностозов у детей на основе определения концентрации остеокальцина в сыворотке крови. Это позволяет существенно улучшить качество ранней диагностики заболевания при выявлении самых первых симптомов, а также позволяет избежать диагностические ошибки и ошибки в тактике ведения пациентов со схожими деформациями черепа. Кроме того, предложенный качественным метод диагностики способом для в перспективе определения объемов может явиться хирургического вмешательства, для профилактики осложнений («трепанационная болезнь») и рецедивов заболевания. Определены морфологические и суммированы признаки известные заболевания. на сегодняшний Предложенная день новая гипотетическая схема патогенеза краниосиностозов на основе результатов исследования может явиться отправным пунктом для дальнейшего научного поиска причин заболевания, его патогенетических звеньев и способов совершенствования тактики лечения пациентов с краниосиностозами. Модифицирована и внедрена в практику классификация краниосиностозов. Практическое внедрение. Метод диагностики краниосиностозов у детей внедрен в практику Российской Детской Клинической Больницы Росздрава и Детской Городской Клинической больницы № 13 им. Н.Ф. Филатова г. Москвы 7 Апробация работы Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции кафедры хирургических болезней детского возраста РГМУ Публикации По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ в центральной медицинской печати и материалах конференций с международным участием. Структура диссертации. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех исследований, глав, где изложены результаты заключения, выводов и практических собственных рекомендаций. Указатель литературы включает 109 источников: 73 отечественных и 36 зарубежных. Текст иллюстрирован таблицами, диаграммами, схемами, фотографиями, алгоритмами. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Классификация. Для более хирургического углубденного лечения понимания мы проблемы модифицировали диагностики и классификацию краниосиностозов, предложенную M.M. Cohen (1986), А.В. Лопатиным (1998) и В.В. Тенцер (2000). По этиологическим формам все краниосиностозы можно разделить на синдромные, изолированные и неполные синдромные. Но по тактике лечения последняя группа должна объединяться с группой синдромальных форм. Общим для обеих групп является сочетание краниосиностоза с пороками 8 развития других органов и систем. Такое деление краниосиностозов по принадлежности к синдромным и несиндромным формам является рациональным, поскольку это дает направления в диагностическом поиске при предоперационном обследовании детей с врожденными деформациями свода черепа. Краниосиностоз может являться лишь одним из проявлений врожденных синдромов. Он может сочетаться с аномалиями развития других органов и систем, что важно в определении тактики предоперационной подготовки, сроков и объемов хирургической коррекции. Выделение группы неполных синдромов, проявлением которых, наряду с другими признаками, является краниосиностоз, открывает возможности для генетиков и клиницистов других специальностей вести работу по определению еще неописанных врожденных синдромов. Разделение краниосиностозов на синдромные и несиндромные, наследственные и врожденные также позволяет в ряде случаев определиться с причинами возникновения порока, что в свою очередь делает возможным: 1. Прогнозировать рождение в семье детей с таким пороком в последующем. 2. Дать рекомендации по исключению вредных факторов во время последующих беременностей. Более правильно сформулировать концепцию лечения каждого конкретного ребенка, определить технику и объем хирургического вмешательства позволяет классификация краниосиностозов по: превалирующей деформации черепа; по стадии течения заболевания; количеству пораженных швов. Характеристика клинических групп. Под нашим наблюдением находилось 32 ребенка с различными формами краниосиностозов, которые обследовались и лечились по поводу основного заболевания в Российской Детской Клинической больнице Росздрава за 9 период с 1999 по 2003 год включительно. Они составили первую группу. По видам деформации черепа больные распределялись следующим образом. Таблица 1. Классификация краниосиностозов. Этиологические формы Превалирующая Стадия форма Краниосиностоз деформации Краниостеноз черепа Тригоноцефалия 1. Простой 1. Синдромные Скафоцефалия (зарастание 2. Неполные синдромные Плагиоцефалия одного шва): (имеются 2-4 (лобная и затылочная) метопический; синдромальных Брахицефалия сагиттальный; признака). Туррицефалия коронарный (одно – и Оксицефалия двусторонний); 3. Несиндромные (изолированные) Компенсированный Декомпенсированный лябдовидный (одно- и двусторонний); и др. (по названию швов свода и основания черепа). Врожденный 2. Комбинированный (зарастание двух Наследственный швов). 3. Сложный (зарастание трех и более швов). 4. Пансиностоз (зарастание большинства или всех швов). 10 Преобладали больные с изолированным метопическим синостозом – 12 детей; изолированный коронарный односторонний синостоз – 2 детей, изолированный сагиттальный синостоз - 4 детей, краниофронтоназальная дисплазия (КФНД) - 4 детей, пансиностоз – 4 детей; синдром Крузона - 2 детей; окулофациодигитальный синдром (ОФДС) – 2 детей, синдром СэтрКотцена – 2 детей.Наиболее часто встречающаяся форма краниосиностозов в наших наблюдениях – это метопический синостоз с реализацией в тригоноцефалическую деформацию черепа: 12 детей (35,3 %). Распределение по полу и возрасту 32 пациентов было следующим: 20 мальчиков (60 %) и 12 девочек (40%). Как видно, среди детей с краниосиностозами чаще встречаются мальчики, что совпадает с данными литературы (Лопатин А.В. 1998; Cohen-MM Jr. 1986). Дети в возрасте от 0 до 12 мес – 12 детей (6 мальчиков и 6 девочек); в возрасте от 1 до 3 лет – 10 детей (8 мальчиков, 2 девочки); в возрасте 3-7 лет – 8 детей (6 мальчиков и 2 девочки); в возрасте 7-14 лет - 2 детей (девочки) (диаграмма 1). Диаграмма 1. Распределение детей с краниосиностозами по полу и возрастным группам. Количество/человек 12 10 8 Мальчики 6 Девочки 4 Всего 2 0 0-1 лет 1-3 лет 3-7 лет 7-14 лет Возрастные группы Из 32 пациентов у 10 заболевание находилось на стадии краниосиностоза, а у 22 на стадии краниостеноза. 11 Вторую группу составили 10 детей с затылочной плагиоцефалией и равномерно скошенным затылком, у которых в ходе обследования и динамического наблюдения было подтверждено наличие рахита и исключен диагноз краниосиностоза и других заболеваний и состояний, при которых отмечается усиление остеогенеза. Данная группа была выбрана для проведения сравнения уровня остеокальцина в крови и выработки критериев дифференциальной диагностики. В третью (контрольную) группу вошли 20 детей с различными хирургическими заболеваниями. Принципиальным для отбора детей в эту группу было отсутствие каких-либо системных заболеваний, заболеваний костной ткани, эндокринных желез, рахита и рахитоподобных заболеваний. В нее вошли дети с врожденными пороками развития мочеполовой системы и передней брюшной стенки (водянка яичка, фимоз, паховые грыжи). Все дети были мальчики от 6 месяцев до 7 лет. Данная группа была выбрана для доказательства достоверности повышения уровня остеокальцина в первой группе детей с краниосиностозами. Методы исследований. Все дети с подозрением на преждевременное зарастание швов черепа были обследованы по следующей диагностической программе. Первичный осмотр ребенка невропатолог, осуществляли офтальмолог и черепно-лицевой генетик. Эти хирург, специалисты педиатр, назначали инструментальные и лабораторные методы исследований. Программа включала в себя рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ЭКГ, рентгенологическое исследование черепа в двух проекциях, компьютерную томогорафию и трехмерную компьютерную томографию головного мозга и черепа, ЭЭГ, нейросонографию у маленьких детей при открытом большом родничке, ЭхоКГ, клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи. Ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов и сердца дает возможность выявить пороки развития этих органов. 12 Весь спектр диагностичеких методов позволил подтвердить диагноз, визуализировать синостозированные швы, определить принадлежность к синдромальным или изолированным формам, стадию заболевания, сопутствующие заболевания. При изучении данных анамнеза и клиническго осмотра особое внимание уделялось определению характерной деформации черепа, состоянию большого (лобного) родничка, а также размерам окружности головы. Было установлено, что у всех 32 детей (100%) с краниосиностозами отмечалось преждевременное закрытие родничка. Уменьшение окружности головы выявлялось далеко не у всех детей с краниосиностозами, а только при пансиностозе – у 2-х детей. У остальных детей она оставалась в пределах возрастной нормы. Трехмерная компьютерная томография черепа проводилась на установке “SOMATOM D3” производства “SIEMENS” (ФРГ) при следующих параметрах: спектроскоп 600 НЕ, центр окна +600 НЕ. Шаг 0,5 см. Снимки выполнялись в коронарной и фронтальной проекциях. Детям в возрасте до 45 лет исследование выполнялось под внутривенным наркозом. У всех детей в трех группах в предоперационном периоде определялся уровень остеокальцина в сыворотке крови. Исследовалась венозная кровь натощак. При определении уровня остеокальцина в сыворотке крови применялся тест N-MID Osteocalcin и метод электрохимилюминесцентного анализа «ECLIA» на апппарате Roche Elecsys 1010 и анализаторе Modular Analytics E 170 (США). Оценка гистологических и иммуногистохимических срезов проводилась на светооптическом уровне. Во время хирургического лечения биоптаты прямоугольной формы выпиливались с помощью циркулярной пилы. Размер костных биоптатов составлял 2 на 1,5 см. Помимо этого, у одного и того же ребенка брали биоптат костной ткани на удалении от пораженного шва. Кусочки фиксировали в 10% нейтральном формалине, декальцинацию проводили трилоном В, заливали в парафин. Срезы окрашивались 13 гематоксилин-эозином и по ван Гизону. Иммуногистохимические исследования проводились на парафиновых срезах по стандартному стрептавидин-биотин-пероксидазному методу с использованием моноклональных антител к TGF beta I RI (NovoCastra,UK). Контролем служили биоптаты теменной кости детей 3-х месяцев и 2-х лет, погибших от заболеваний, не связанных с изменениями костной ткани. Результаты биохимических исследований крови на содержание остеокальцина. В предоперационном периоде у всех детей с краниосиностозами определялся сывороточный остеокальцин. Затем пациентам по показаниям проводился комплекс терапевтического и хирургического лечения. У всех обследуемых детей результат биохимического исследования показал достоверное повышение уровня остеокальцина в крови (100 % случаев). Интервал составил 55,2 – 216,9 нг/мл (норма 11-46 нг/мл). Наши результаты совпадают с данными литературы: в ходе исследований, проведенных А.В. Лопатиным (1998), уровень остеокальцина в крови у детей с краниосиностозами был повышен в 98 % случаев. Полученные данные указывают на высокую достоверность такого теста. Определение уровня остеокальцина в крови у детей можно использовать как высокочувствительный метод диагностики. В контрольной группе уровень остеокальцина соответствовал возрастной норме у всех 20 детей (100 %) (таблица 2). В группе сравнения состояло 10 детей, у которых клинически определялась деформация черепа по типу затылочной плагиоцефалии или равномерно скошенного затылка, но других данных, подтверждающих наличие краниосиностоза, не было. К тому же, этим детям был поставлен диагноз рахита, подтвержденный биохимически. Уровень сывороточного остеокальцина в этой группе был меньше возрастной нормы у 8 человек 14 (80%), нормальным у 2 (20%). Это также совпадает с данными литературы (Е.М. Лукьянова, 1990). Таблица 2. Частота изменения концентации остеокальцина в крови в группах наблюдения. Группы Уровень остеокальцина наблюдения Повышен Норма Снижен Краниосиностозы 100 % - - - 20% 80% - 100% - Рахитические деформации черепа Контрольная Таким образом, результаты биохимических исследований на определение остеокальцина в сыворотке крови позволяют сделать ряд предварительных заключений. В первую очередь, можно с высокой степенью достоверности говорить о том, что повышение уровня остеокальцина в крови у детей с краниосиностозами является патогномоничным для этого заболевания. Тот факт, что у детей с рахитическими деформациями черепа уровень остеокальцина наоборот снижен (в 80 % случаев), говорит о возможности использовать дифференциальной остеокальциновый диагностики деформаций тест черепа как метод рахитического происхождения и деформаций, связанных с преждевременной оссификацией. Кроме того, биохимические исследования позволили сделать еще ряд заключений полезных с практической точки зрения. С возрастом течение заболевания прогрессирует, что диктует необходимость раннего оперативного вмешательства в возрасте 1 года. 15 Результаты гистологических и иммуногистохимических исследований. Контролем служили биоптаты теменной кости ребенка 3-х месяцев и 2х лет, погибших от заболеваний, не связанных с изменениями костной ткани. Исследоваия биоптатов костей детей с краниосиностозами позволили подтвердить ряд ведущих морфологических признаков, характериных для патологического остеогенеза, описанных в работах Козырева В.А.(1960,1962), ШуааТ.И. (1986), Некачалова В.В.(2000). Кроме того, в данной работе нами впервые описано еще ряд признаков, характеризующих нарушение остеогенеза при краниосиностозах и краниостенозах, описание которых при данной группе заболеваний в литературе мы не встретили (локализация активных остеобластов в эндосте полостей на стороне внутренней компактной кости; экспрессия TGF betaI , TGF betaI RI на остеобластах и суперэкспрессия на остеобластах, выстилающих полости на стороне внутренней пластинке кости; нарушение остеогенеза в костной ткани на удалении от синостозированного шва). Мы суммировали все морфологические признаки нарушения остеогенеза и сформулировали новую гипотетическую схему патогенеза краниосиностозов на основании результатов исследований. В данной схеме особое внимание мы обращаем на предполагаемую роль остеокальцина в патогенезе краниосиностозов на тканевом уровне. Таким образом, морфологическое изучение инцизионных биоптатов костей при краниосиностозах позволило отметить признаки усиленного остеогенеза, протекающего на фоне остеолиза, стимулирующего процессы перестройки костной ткани (схема 1). Если сопоставить результаты биохимического исследования крови (уровень остеокальцина) и результаты морфологических исследований, прослеживается четкая коррелятивная связь: морфологические изменения костной ткани указывают на усиление остеогенеза за счет высокой активности остеобластов, а повышенное содержание остеокальцина в 16 сыворотке крови можно рассматривать как проявление повышенной синтетической функции тех же костных клеток. Схема 1. Гипотетическая схема патогенеза краниосиностозов на тканевом уровне (результаты исследований). Трансформирующий фактор роста Остеобласт/остеоцит Остеокальцин Остеокласт Освобождение из матрикса неколлагеновых регуляторных белков Усиление остеолизиса Наличие зубчатых, зазубренных, близко расположенных линий склеивания. “Раздифференцировка” остеонов. Остеокластическая резорбция, периостеоцитарный остеолиз. Открытие гаверсовых каналов, полостей на внутренней поверхности кости (разрушение остеоидных структур). Усиление остеогенеза Остеонизация внутреннего компактного слоя. Остеоидоподобные структуры. Наличие вставочных пластинок и компактно расположенных линий склеивания, обломков остеонов. Отсутствие зубчатости костных краев со стороны шва. Присутствие ядер окостенения. Локализация активных остеобластов в эндосте полостей на стороне внутренней компактной кости. Нарушение остеогенеза в костной ткани на удалении от синостозированного шва. Атрофия костной ткани, облитерация шва. 17 Ссопоставления клинических данных с результатами морфологических исследований и уровнем остеокальцина в крови Чтобы подтвердить диагностики, мы клинической картины объективность решили провести заболевания, предлагаемого корреляционные результатов нами метода сопоставления морфологических исследований и уровня остеокальцина в крови. В качестве примера мы описали три клинических случая. Это дети 8, 9 месяцев и 5 лет. Во всех клинических случаях четко прослеживается положительная коррелятивная связь между клиническими, морфологическими данными и повышенным уровнем остеокальцина в крови. Внешний осмотр у всех детей позволил определить характерную для того или иного краниосиностоза форму головы. При рентгенологическом исследовании просвет швов у этих детей не визуализируется, что достоверно указывает на наличие синостоза и подтверждает диагноз. Неврологическая и офтальмологическая симптоматика в некоторых случаях указывает на признаки внутричерепной гипертензии в стадии декомпенсации. Данные гистологического и иммуногистохимических исследований подтвердили, что в области пораженных швов черепа имеется нарушение остеогенеза в сторону его усиления. У всех больных отмечается повышение концентрации сывороточного остеокальцина. Данные проведенного сопоставления позволяют утверждать, что определение концентрации краниосиностозами является остеокальцина в крови достоверным методом у детей с диагностики и дифференциальной диагностики. Его достоверность подтверждена как 18 статистическими расчетами (повышен в 100 % случаев), так и основательными морфологическими исследованиями (схема 2). Схема 2. Положительная коррелятивная связь между клиническими, морфологическими данными и биохимическими исследованиями при краниосиностозах. Клиникоинструментальные методы исследования Гистологические и иммуногистохимические исследования Биохимические исследования Краниосиностоз Патологически усиленный остеогенез в области швов Повышение уровня сывороточного остеокальцина Мы предлагаем определение концентрации остеокальцина в крови для ранней диагностики краниосиностозов у детей в возрасте до 6 месяцев. В первую очередь это удешевляет диагностику заболевания. Кроме того, это исключает необходимость использования рентгенодиагностики в этом возрастном периоде, которая может быть неинформативна на ранних стадиях заболевания и небезопасна для здоровья. Таким образом, в возрасте до 6 месяцев у детей с подозрением на краниосиностозы тест на определение остеокальцина в крови можно считать превалирующим методом диагностики. В возрасте после 6 месяцев данный тест может использоваться уже как дополнительный метод подтверждения диагноза в случае неинформативности рентгенологических методов и при дифференциальной диагностике с рахитическими деформациями черепа (затылочная плагиоцефалия, равномерно скошенный затылок). Кроме того, полученные результаты и сделанные выводы могут положить основу для того, чтобы использовать остеокальциновый тест не только как диагностический. В будущем он может иметь ценность и для 19 планирования объемов хирургического лечения, а также для прогнозирования результатов лечени: скорости развития последующих стадий заболевания; рецидивов заболевания после хирургического лечения; скорости зарастания послеоперационных дефектов. Выраженные изменения в гистологической структуре пораженных швов указывают на необходимость хирургического иссечения всего шва во время реконструктивных операций, чтобы минимизировать риск рецидивирования. Надо признать, что и это не всегда является достаточным. Мы наблюдали несколько клинических случаев, когда при иссечении пораженного шва спустя некоторое время наступал рецидив процесса. Видимо, это хорошо могут объяснить результаты морфологических исследований, проведенных нами. Они показали наличие нарушения остеогенеза не только в области синостозированных швов, но и на удалении от него. Такие наблюдения предполагают, что во время хирургического лечения область иссечения шва может быть расширена. Но возникает другая сложность. Зачастую мы сталкивались с другим осложнением – послеоперационными дефектами костей свода черепа (трепанационная болезнь). Поэтому очень важным является понять тот объем хирургического иссечения костной ткани, который будет препятствовать рецидивированию с одной стороны и не будет способствовать сохранению послеоперационных дефектов. Мы думаем, что здесь существенную помощь может оказать определение той пороговой концентрации остеокальцина в крови, которая даст основание для удаления больших объемов патологически измененной костной ткани. Но это возможно, если будет выявлена четкая коррелятивная зависимость между рецидивом и концентрацией остеокальцина в крови. 20 ВЫВОДЫ 1. У детей с краниосиностозами выявлено повышение сывороточного остеокальцина, которое свидетельствует об усилении активности остеобластов и является показателем нарушения остеогенеза. 2. Морфологические изменения, выявленные в биоптатах костной ткани черепа детей с преждевременной краниосиностозами, оссификации представлены швов, признаками сопровождающимися повышением активности остеобластов и остеокластов. Подобные нарушения остеогенеза костной ткани отмечены и на удалении от синостозированного шва. 3. Отмечена выраженная экспрессия трансформирующего фактора роста на остеобластах, что подтверждает его активную роль в стимуляции остеогенной активности и преждевременном закрытии швов. 4. Определение сывороточного остеокальцина можно использовать как высокочувствительный тест при дифференциальной диагностике краниосиностозов и рахитической деформации черепа, на ранних этапах заболевания у детей до 6 месяцев, а также в случае неинформативности рентгенологических методов. 5. Разработанная классификация достаточно полно отражает характер заболевания и позволяет правильно оценить тяжесть поражения и выработать тактику лечения. 6. Результаты исследований дают возможность продолжить научный поиск с целью использовать остеокальциновый тест для определения объемов иссечения костной ткани из области пораженных швов, чтобы сократить количество таких осложнений как рецидив краниостеноза и 21 постоперационные дефекты костей свода черепа (трепанационная болезнь). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При осмотре головы ребенка педиатр или другой специалист должен в первую очередь обратить внимание на наличие деформации черепа, состояние большого (лобного) родничка, измерить окружность головы. При этом деформации, на которые необходимо обратить внимание, следующие: клиновидная деформация лба (тригоноцефалия), скошенный череп с одной стороны (лобная и затылочная плагиоцефалия), увеличение передне-заднего размера головы (скафоцефалия), уменьшение передне-заднего размера (брахицефалия), увеличение высоты черепа (туррицефалия). При наличии преждевременного закрытия или малых размеров большого родничка (у детей первых 9 месяцев жизни) и/или вышеуказанных деформаций черепа необходима консультация детского черепно-челюстнолицевого хирурга или детского нейрохирурга. В сомнительных случаях любая деформация должна насторожить врача и послужить поводом для консультации специалиста (алгоритм 1). Определение уровня остеокальцина в крови в качестве дифференциально-диагностического теста можно использовать в следующих случаях: - деформация черепа по типу затылочной плагиоцефалии и равномерно скошенного черепа (алгоритм 2); при отрицательном тесте на остеокальцин и подтверждении рахита можно смело назначать витамин D3-терапию; - наличие клинических неинформативность при признаков этом краниосиностоза, рентгенологических но методов диагностики, (алгоритм 3); 22 - выявление характерных для краниосиностозов деформаций в первые 6 месяцев жизни (алгоритм 3). Определение уровня остеокальцина на госпитальном этапе желательно всем детям с краниосиностозами. Алгоритм 1. Тактика ведения пациентов 0-9 месяцев c преждевременным закрытием или малыми размерами большого родничка. Преждевременное закрытие или малые размеры большого родничка Деформация черепа Есть Нет Консультация детского черепно-лицевого хирурга, детского нейрохирурга Исключить микроцефалию Наблюдение Появилась деформация и/или уменьшилась окружность головы и/или Очаговые, офтальмологические нарушения, признаки повышения ВЧД Краниосиностоз? Нет деформации. Нет уменьшения окружности головы и 23 других нарушений Алгоритм 2. Алгоритм дифференциальной диагностики при наличии у ребенка затылочной плагиоцефалии или равномерно скошенного затылка. Затылочная плагиоцефалия Равномерно скошенный затылок Определение уровня остеокальцина в крови Повышен Краниосиностоз? Консультация детского черепно-челюстнолицевого хирурга, детского нейрохирурга Норма Снижен Рахит. Рахитоподобные заболевания. Врожденный сифилис. Другие заболевания костной системы (остеомаляция) и головного мозга. 24 Алгоритм 3. Алгоритм дифференциальной диагностики и тактики ведения пациентов при наличии деформаций, характерных для краниосиностозов. Деформация по типу тригоноцефалии, лобной плагиоцефалии, скафоцефалии, туррицефалии 0 – 6 мес Определение уровня остеокальцина в крови Консультация: Невропатолога, окулиста, педиатра, генетика, черепночелюстно-лицевого хирурга Норма или Снижен Повышен Выполнение диагностической программы. Определение срока операции, ближе к которому выполняется трехмерная КТ Диспансерный учет (1,3,6 мес): педиатр, невропатолог, окулист обязательно Диагностический поиск других причин Повышение ВЧД и/или очаговая симптоматика Имеются Консультация черепночелюстно-лицевого хирурга 6 мес и более Отсутствуют Продолжение наблюдения Нет визуализации синостоза Синостоз визуализирован Определение уровня остеокальцина в крови Норма или Снижен Операция Повышен 25 Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации 26