Автореферат диссертации (804 кбайт)

На правах рукописи
ГРИГОРЕНКО Нонна Нерсесовна
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НИЗКОДОЗИРОВАННЫХ
ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ
С ЦЕЛЬЮ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА
У ЖЕНЩИН ПРЕМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДА,
СТРАДАЮЩИХ ГИПОТИРЕОЗОМ
14.01.01- акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград 2010 г.
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии государственногообразовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства
по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО КГМУ Росздрава).
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор
Федорович Олег Казимирович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор
Вдовин Сергей Васильевич
доктор медицинских наук профессор
Аксёненко Виктор Алексеевич
Ведущее учреждение:
ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Федерального
агенства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита диссертации состоится « __ » __________ 2010 года в __ часов на
заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при Волгоградском
государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград,
пл. Павших борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.
Автореферат разослан «
»
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор мед. наук, профессор
2010 года.
М.С. Селихова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
Во второй половине XX столетия отчетливо появилась тенденция к повышению продолжительности жизни населения. Согласно демографическим
данным ВОЗ, в XXI веке предполагается драматическое увеличение количества пожилых людей (Л.И. Беневоленская, 1998; В.П. Сметник, 2005). Пременопауза является отражением генетически запланированного возрастного
изменения деятельности гипоталамуса, изменению секреции и активности
«тропных» гормонов. Тесная взаимосвязь между яичниками и гипоталамогипофизарно-тиреоидной системой характеризует пременопаузальный период постепенным угасанием и яичниковой, и тиреоидной функции, как на центральных, так и на периферических уровнях регуляции (В.И. Кулаков, Т.В.
Овсянникова, М.Н. Шилова, Н.И. Волков, 1997; С.С.К. Йен, Р.Б. Джаффе,
1998).
Краснодарский край является эндемической зоной по гипотиреозу, и у
женщин 45-50 лет выявляется в 75% случаев с тенденцией к увеличению.
При первичном гипотиреозе у 33-80% больных выявляются нарушения менструального цикла, у 20% женщин, больных гипотиреозом, нерегулярный
менструальный цикл отмечен с момента менархе. Эстрогены, и тиреоидные
гормоны, воздействуя на различные уровни регуляции синтеза и секреции
тиреотропного рилизинг-гормона, могут изменять секрецию ТТГ (Г.А. Мельниченко, С.В. Лесникова, 2005).
Физиологическое снижение функции яичников приводит к перестройке
ремоделирования костной ткани с более интенсивной её резорбцией. Примерно у 30-40% женщин пременопаузального периода отмечаются признаки
сниженной минеральной плотности кости, остеопении (В.Н. Прилепская,
А.В. Ледина, О.И. Малышева, К.А. Дрожжина, 2000). Гипотиреоз сопровождается снижением количества обновляющихся участков кости, подавлением
активности остеобластов в плане формирования и минерализации кости, ре-
зорбционной активности остеокластов, угнетением всех фаз ремоделирования кости (Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова, Б.П. Мищенко, 1999; О.М. Лесняк,
2005). Повышение уровня гормонов щитовидной железы (например, при заместительной гормонотерапии левотироксином) приводит к усилению процессов как формирования, так и резорбции кости, и костеобразование не
компенсирует интенсивное разрушение кости, в связи с чем происходит патологическое снижение минеральной плотности кости (МПК) (Л.Б. Лазебник,
С.Б. Маличенко, 1997; О.М. Лесняк, 2004; Л.И. Беневоленская, 2005).
В настоящее время в мире признано применение у женщин пременопаузального периода оральных контрацептивов, что с одной стороны обеспечивает контрацептивный эффект, с другой поддерживает процесс полноценного
формирования МПК, уменьшает риск развития остеопороза (Л.Я. Рожинская,
2003; Л.Н. Василевская, 2004; Г.М. Савельева, 2005).
Цель исследования: разработать систему профилактики остеопороза у
женщин в пременопаузальном периоде, страдающих гипотиреозом, путем
назначения низкодозированных оральных контрацептивов.
Задачи исследованиея:
1. Изучить состояние минеральной плотности костной ткани у женщин
в пременопаузальном периоде, страдающих гипотиреозом.
2. Выявить активность ремоделирования костной ткани у женщин в
пременопаузальном периоде, страдающих гипотиреозом.
3. Определить влияние низкодозированных оральных контрацептивов
на динамику патологического снижения минеральной плотности кости у
женщин в пременопаузальном периоде, страдающих гипотиреозом.
4. Выявить влияние низкодозированных оральных контрацептивов на
активность метаболических процессов в костной ткани у женщин в пременопаузальном периоде, страдающих гипотиреозом.
5. Сравнить особенности МПК и активность процессов ремоделирования кости у женщин пременопаузального и постменопаузального периода у
женщин, страдающих гипотиреозом.
6. Выявить влияние приема низкодозированных КОК на тиреотропную
регуляцию.
7. Разработать и внедрить лечебно-профилактический комплекс для
замедления потери костной массы у женщин страдающих гипотиреозом, в
пременопаузальном периоде.
Научная новизна
Произведена оценка состояния репродуктивной системы женщины в
пременопаузальном периоде на фоне гипотиреоза и выявлено влияние гипотиреоза на костный обмен у женщин пременопаузального периода.
Изучено влияние низкодозированных оральных контрацептивов на
костный обмен у женщин пременопаузального периода, страдающих гипотиреозом, и на уровень тиреоидных гормонов у женщин пременопаузального
периода.
Практическая значимость
Результаты исследования позволили получить значительный медикосоциальный эффект - снижение частоты патологического снижения МПК у
женщин пременопаузального периода при нормальной фунцией щитовидной
железы и при гипотиреозе.
Разработаный лечебно-профилактический комплекс по профилактике
остеопороза для женщин пременопаузального периода, страдающих гипотиреозом позволил оптимизировать лечебную тактику на основании дифференцированного подхода к назначению заместительной гормонотерапии гормонами щитовидной железы и низкодозированными оральными контрацептивами, что позволило существенно повысить эффективность лечения.
Назначение низкодозированных оральных контрацептивов (КОК) в
пременопаузальном периоде женщинам, страдающим гипотиреозом, обеспечивает контрацептивный эффект, поддерживает процесс полноценного формирования костной ткани, увеличивает минеральную плотность кости,
уменьшит риск развития остеопороза, предупреждает развитие онкологических осложнений органов репродуктивной системы женщины.
Внедрение в практическое здравоохранение
Результаты исследований, выполненных в процессе настоящей работы,
нашли практическое применение в лечебно-профилактических учереждениях
города Краснодара (Перинатальный центр, женская консультация «Брак и
семья», женская консультация № 5 г. Краснодара).
Положения, выносимые на защиту
1. У значительного числа женщин пременопаузального периода с гипотиреозом отмечается патологическое снижение МПК.
2. Низкодозированные оральные контрацептивы у женщин пременопаузального периода, страдающим гипотиреозом, обеспечивают контрацептивный эффект, поддерживают процессы полноценного формирования костной ткани, увеличивают минеральную плотность кости,
уменьшают риск остеопороза.
3. При назначении низкодозированных оральных контрацептивов у женщин пременопаузального периода, страдающим гипотиреозом, необходимо корригировать дозу принимаемого левотироксина.
Апробация работы
Материалы
диссертации
доложены
и
обсуждены
на
научно-
практических конференциях, наиболее значимые из которых: «Ятрогения в
гинекологической практике: обратная сторона гормонотерапии», научно
практическая конференция Министерства здравоохранения Республики Адыгея, май, 2004; «Остеопороз - общемедицинская проблема, 2006 г., г. Краснодар; итоговая конференция «Непрерывное образование через всю жизнь»
Министерства здравоохранения Ставропольского края, декабрь 2006 г; «Мать
и дитя», научно практическая конференция г. Сочи, май, 2008.
Структура и объем диссертации
Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, ___
глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на _____-страницах машинописного текста, содержит ____ таблиц,
____ рисунков. Библиография включает ____ источника на русском и ____
источников на иностранных языках.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В ходе настоящей работы было обследовано 800 женщин перименопаузального периода. В соответствии с поставленными задачами были отобраны
150 женщин пременопаузального и постменопаузального периода, у которых
исключалась экстрагенитальная, гинекологическая патология, требующая
более детального изучения. 100 женщин были отнесены к пременопаузальному периоду; средний возраст составлял 46,28±4,42 года, 50 женщин - к
постменопаузальному, средний возраст которых - 56,34±2,06 лет, длительность менопаузы составляла 5±3,36 лет. У 50 женщин пременопаузального
периода и 25 постменопаузального был установлен диагноз гипотиреоза.
Для оценки эффективности применения КОК на костный обмен 25
женщинам пременопаузального периода с гипотиреозом и 25 женщинам
пременопаузального периода с эутиреозом планировалось назначение низкодозированного орального контрацептива (Новинет, Линдинет) в течение календарного года с последующим повтором клинико-лабораторных исследований.
Сформировались три клинические группы (таблица 1). Учитывая необходимость назначения оральных контрацептивов, из группы обследованных
женщин исключались пациентки, у которых выявлено: заболевания печени;
варикозное расширение вен с тромбофилическими осложнениями в анамне-
зе; мигрень с очаговой неврологической симптоматикой; диабетическая ангиопатия; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы.
Таблица 1.
Распределение обследованных женщин по группам
Пременопаузальный период
(n = 100)
Группа I
(основная группа)
Женщины
с гипотиреозом
(n = 50)
IA
Принимают
КОК
( n = 25)
Группа II
(группа контроля)
Женщины
с эутиреозом
(n = 50)
IБ
IIБ
IIА
Не
Не
Принимают
принимают
принимают
КОК
КОК
КОК
( n = 25)
( n = 25)
( n = 25)
Постменопаузальный период
(n = 50)
Группа III А
(группа
сравнения)
Женщины
с гипотиреозом
(n = 25)
Группа III Б
(контроль)
Женщины
с эутиреозом
(n = 25)
Диагноз гипотиреоза основывается на данных анамнеза, сборе жалоб,
данных осмотра, лабораторной диагностики, УЗИ щитовидной железы.
Дополнительно для постановки диагноза АИТ проводится: УЗИ щитовидной железы (выявляются линейные гиперэхогенные (фиброзные) прослойки, уплотнение капсулы, неоднородность эхоструктуры с выраженными
гипо- и гиперэхогенными включениями); пункционная биопсия (по показаниям). УЗИ щитовидной железы проводили аппаратом ALOKA-SSD-650-7,5
мГц.
Для определения уровня гормонов крови была использована система
IMMULITE. В качестве нормативных показателей использовали данные, разработанные в центре «Европейские лаборатории».
Общеклиническое обследование женщин позволило выявить факторы
риска снижения минеральной плотности костной ткани на основании данных
анамнеза (характер менструальной, репродуктивной функции, перенесенные
гинекологические и экстрагенитальные заболевания). Выяснялось воздействие неблагоприятных экзогенных факторов в период полового созревания,
репродуктивном периоде (курение, интоксикации, прием лекарственных
средств, психо-эмоциональные потрясения, нарушение питания, профессиональные вредности и т.д.), влияющих на формирование пиковой костной
массы.
Оценка состояния костной ткани: минеральной плотности и метаболической активности.
Двухфотонная рентгеновская денситометрия.
Состояние минеральной плотности кости (МПК) поясничных позвонков (L1-L4) и проксимального отдела бедренной кости: шейки бедра (Neck),
большого вертела (Troch), межвертельной области (Inter), зоны Варда
(Ward`s) и проксимального отдела бедренной кости в целом (Total) оценивалось на основании двухлучевой абсорбциометрии (DEXA) (аппарат LUNAR)
по Т-критерию: в норме Т-критерий выше -1,0 СО; при остеопении Ткритерий от -1,0 СO до -2,5 СО; при остеопорозе Т-критерий ниже -2,5 СО;
при тяжелом остеопорозе Т-критерий ниже -2,5 СО, и есть указание на перенесенный низкотравматичный перелом.
Метаболическая активность процессов костного ремоделирования
оценивалась по биохимическим маркерам костного ремоделирования: маркерам формирования (остеокальцин) и резорбции (пирилинкс-Д) кости.
Сравнение групп наблюдений производили с помощью ряда непараметрических критериев статистики (коэффициент корреляции) и t-критерия
Стьюдента при использовании статистического пакета программ SPSS 15.0,
SYSTAT 11.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Особенности гормонального фона у женщин пременопаузального
периода. У всех женщин пременопаузального периода отмечено незначительное снижение уровня эстрогенов в крови в сравнении с возрастной нормой 80,4 пг/мл: IA - 68,26±2,1 пг/мл; IБ - 71,55±0,9 пг/мл; IIA - 78,75±3,7
пг/мл IIБ - 75,39±1,6 пг/мл, при этом у женщин с гипотиреозом отмечалось
более выраженное снижение эстрогенной насыщенности. Уровень ФСГ в
ранней фолликулиновой фазе по данным литературы предполагает увеличе-
ние. В ходе же проведенных настоящих исследований подобная тенденция не
отмечена. У всех женщин пременопаузального периода уровень ФСГ соответствовал возрастной норме 3,4-10,0 мМЕ /мл: IA 3,1±2,5 мМЕ /мл; IБ 5,8±3,1 мМЕ /мл; IIA - 6,6±1,8 мМЕ /мл; IIБ - 5,5±3,8 мМЕ /мл.
Особенности менструальной функции. Характер менструальной
функции у женщин пременопаузального периода контролировался в ходе
настоящей работы, дополнялся анамнестическими сведениями; у женщин
постменопаузального периода менструальный анамнез составлялся на ретроспективных данных. Обращало внимание, что возраст менопаузы у женщин с
гипотиреозом в 56% был старше 56 лет, в то время как у женщин с эутиреозом только в 32%. У женщин с гипотиреозом отмечалась тенденция гипоменструального синдрома. Гипоменорея у женщин IА-IБ групп выявлена в 9296%, а у женщин IIА-IIБ в 36-12%, в IIIА 88%, в IIIБ - только 40%. Олигоменорея у женщин IА-IБ групп выявлена в 80-76%, IIА-IIБ в 32-20%; в IIIА
68%, а в IIIБ - 48%.Опсоменорея у женщин IА-IБ групп выявлена в 80-72%,во
IIА-IIБ группах лишь 12-26%, в IIIА 88%, а в IIIБ - 40%. Спанименорея у
женщин IА-IБ групп выявлена в 20-16%, во IIА-IIБ группах 4-0%, в IIIА 32%,
а в IIIБ - 8%. Гиперменструальный синдром преобладал у женщин с эутиреозом, не выявлен ни у одной женщины пременопаузального периода с гипотиреозом: у женщин IА-IБ групп не выявлен, во IIА-IIБ группах только 48-72%,
в IIIА 4%, а в IIIБ - 20%. Дисфункциональные маточные кровотечения в равной степени представлены во всех группах: у женщин IА-IБ групп выявлена
в 80-60%, во IIА-IIБ группах 80-56%, в IIIА 90%, а в IIIБ - 40%. Особенности
менструальной функции у обследованных женщин отражены на рисунке.
Особенности жалоб. Характерные для гипотиреоза жалобы действительно малоспецифичны, зачастую встречаются у женщин в пременопаузальном и особенно постменопаузальном периоде. Например, сонливость
днем, депрессия, выявлена в равной степени у женщин как пре- так и
постменопаузального периода независимо от функции щитовидной железы.
А вот такие симптомы как немотивированное нарастание массы тела на фоне
сниженного аппетита, сухость кожи, желтушность кожи, вызванная гиперкаротинемией, выпадение волос на голове и бровях, отечность, гипотермия, запоры, прогрессирующее снижение памяти, быстрая утомляемость, чувство
«кома в горле» в пременопаузальном периоде действительно доминируют у
женщин с гипотиреозом, однако в постменопаузальном периоде встречаются
у женщин и с нормальной функцией щитовидной железы. Наиболее специфичными «гипотиреоидными» симптомами явились: чувство зябкости (6872% в I группе, 74% в IIIA), заторможенность (52-60% в I группе, 92% в
IIIA), выпадение волос на бровях, голове (48-36% в I группе, 88% в IIIA),
чувство «комка» в горле (20-24% в I группе, 36% в IIIA).
Особенности экстрагенитальной патологии. Полученные данные
подтверждают литературные сведения о сочетании гипотиреоза с такой экстрагенитальной патологией, как гипертоническая болезнь, ИБС, ожирение,
анемия, пиелонефрит, ЖКБ, ОРЗ (часты простуды), фиброзно-кистозная болезнь. На рисунке 2 отображено, что у женщин пременопаузального периода
с гипотиреозом названная патология выявилась значительно чаще, нежели у
женщин с гипотиреозом: гипертоническая болезнь - в 82% случаев, ИБС64%, ожирение - 88%, анемия - 50%, пиелонефрит - 78%, ЖКБ - 46%, ОРЗ
(часты простуды) - 100%, фиброзно-кистозная болезнь - 76%. У женщин
постменопаузального периода в одинаковой степени представлена такая патология, как гипертоническая болезнь (IIIА - 88%, IIIБ - 80%), ожирение (IIIА
- 80%, IIIБ - 88%), фиброзно-кистозная болезнь (IIIА - 88%, IIIБ - 72%).
Необходимо отметить, что у женщин всех групп в анамнезе установлен диагноз остеохондроза позвоночника с болевым синдромом: в IА - 100%, IБ 92%, IIА - 60%, IIБ - 48%, IIIА - 100%, IIIБ - 100%. Учитывая преобладание
данной патологии у лиц с гипотиреозом и в постменопаузальном периоде,
можно предположить неточность в дифференциальной диагностике болевого
синдрома пи остеохондрозе и остеопорозе.
Наиболее широко гинекологическая патология представлена у женщин
пременопаузального периода с гипотиреозом. Например, гиперпластические
процессы эндометрия у женщин IА и IБ групп имелись в 44%, когда во IIА и
IIБ - в 18%; эндометриоз у женщин IА и IБ групп выявлен в 40%, а во IIА и
IIБ - в 10%; СПКЯ у женщин IА и IБ групп был в 16%, во IIА и IIБ - в 4%;
нейрообменно-эндокринный синдром в IА и IБ группах - в 30%, во IIА и IIБ в 6%; доброкачественные опухоли яичников в IА и IБ группах - в 10%, во IIА
и IIБ - в 6%; состояние после оперативного лечения матки и/ придатков в IА
и IБ группах - в 64%, во IIА и IIБ - в 30%. У женщин постменопаузального
периода кровомазание в менопаузе выявлено только у женщин с гипотиреозом (IIIА группа, у 8% женщин), миома матки в IIIА группе - в 80%, в IIIБ - в
44%, нейрообменно-эндокринный синдром - в IIIА - 64%, в IIIБ - 20%, состояние после оперативного лечения матки и/или придатков в IIIА - в 60%, во
IIIБ - в 8%.
Характеристика костного обмена у обследованных женщин.
Сравнение результатов д е н с и т о м е т р и и обследованных женщин.
Женщины пременопаузального периода с гипотиореозом (I группа).
Применение низкодозированного орального контрацептива в течение
года у женщин пременопаузального периода привело к увеличению минеральной плотности кости у женщин с гипотиреозом (r = 0,44; p < 0,05) (рис.
1).
%
100
80
60
40
20
0
Исходно
Через 1 год
Норма
Остеопения
Остеопороз
Рис. 1. Динамика Т-критерия у женщин IА группы
У женщин IБ группы сравнение численных значений Т-критерия исходного и Т-критерия через год наблюдения показало значительное снижение МПК в каждом случае (р < 0,001) (рис. 2).
%
100
80
60
40
20
0
Исходно
Через 1 год
Норма
Остеопения
Остеопороз
Рис. 2. Динамика Т-критерия у женщин IБ группы
Женщины пременопаузального периода с эутиореозом (II группа).
У женщин, принимающих КОК, исследование плотности костной ткани исходно и спустя год выявило у всех женщин состояние плотности костей
скелета, соответствующее норме. В связи с тем, что у женщин данной группы
состояние кости исходно в большинстве случаев соответствовало норме, по
Т-критерию значительных изменений минеральной плотности кости в течение года не произошло (r=0,2; p ≥ 0,05). Тем не менее, прием низкодозированных оральных контрацептивов в течение года у женщин с остеопенией
привел к нормализации минеральной плотности кости (рис. 3).
%
100
80
60
40
20
0
Исходно
Через 1 год
Норма
Остеопения
Остеопороз
Рис. 3. Динамика Т-критерия у женщин IIА группы
У женщин, не принимающих КОК, не отмечено выраженного изменения минеральной плотности кости (r=0,23; р ns) (рис. 4).
%
100
80
60
40
20
0
Исходно
Через 1 год
Норма
Остеопения
Остеопороз
Рис. 4. Динамика Т-критерия у женщин IIБ группы
Женщины постменопаузального периода (III группа). У женщин
постменопаузального периода с гипотиреозом, IIIА группы, отмечено выраженное снижение минеральной плотности кости (r=0,82; р < 0,0001) (рис. 5).
%
80
60
Исходно
Через 1 год
40
20
0
Норма
Остеопения
Остеопороз
Рис. 5. Динамика Т-критерия у женщин III А группы
У женщин постменопаузального периода с эутиреозом, IIIБ группы,
отмечено значительное снижение плотности кости. Необходимо подчеркнуть, что у женщин IIIА группы состояние кости отличается значительно
меньшей плотностью, чем у женщин IIIБ группы (r = 0,88; р < 0,0001) (рис.
6).
%
80
60
Исходно
Через 1 год
40
20
0
Норма
Остеопения
Остеопороз
Рис. 6. Динамика Т-критерия у женщин III Б группы
Сравнение результатов исследования б и о х и м и ч е с к и х м а р к е р о в костного обмена у обследованных женщин
Женщины пременопаузального периода с гипотиореозом (I группа).
У женщин пременопаузального периода с гипотиреозом на фоне приема в течение года КОК (IА группа) выявлено значительное увеличение уровня Пирилинкса - Д (р < 0,001) (рис. 7). Динамика уровня Остеокальцина показала, что активность костного обмена выражена (р < 0,05), и прием оральных контрацептивов усиливает её (рис. 8).
10
Исходно
Через 1 год
8,85
5
0
5,33
Пирилинкс-Д, nMDPD/mM
Рис. 7. Динамика Пирилинкса – Д у женщин IА группы
10
7,5
10,22
5
0
Исходно
Через 1 год
Остеокальцин, ng/ml
Рис. 8. Динамика Остеокальцина у женщин IА группы
У женщин пременопаузального периода с гипотиреозом при отсутствии приема года КОК (IБ группа), выявлено значительное увеличение
уровня Пирилинкса-Д (р < 0,001), что демонстрирует увеличение резорбтивных процессов (рис. 9). Сравнение численных значений данного показателя
указывают, что активность костного формирования выражена в той же степени (р < 0,01), что и у женщин, принимающих оральные контрацептивы.
Исходные показатели остеокальцина у женщин IА и IБ групп идентичны (p ≥
0,05). Показатели остеокальцина через год наблюдения у женщин IБ группы
были значительно ниже, чем у женщин IА группы (р < 0,001) (рис. 10).
10
9
Исходно
Через 1 год
9,27
8
7,73
7
6
Пирилинкс-Д, nMDPD/mM
Рис. 9. Динамика Пирилинкса – Д у женщин IБ группы
10
5
0
Исходно
Через 1 год
7,61
4,99
Остеокальцин, ng/ml
Рис. 10. Динамика Остеокальцина у женщин IБ группы
Женщины пременопаузального периода с эутиреозом (II группа). У
женщин пременопаузального периода с эутиреозом, принимающих и не принимающих КОК (IIА и II Бгруппы), выявлено отсутствие значимой динамики
уровня Пирилинкса-Д и Остеокальцина (p ≥ 0,05) (рис. 11-14).
8
6
4
7,71
5,42
Исходно
Через 1 год
2
0
Пирилинкс-Д, nMDPD/mM
Рис. 11. Динамика Пирилинкса – Д у женщин II А группы
10
Исходно
Через 1 год
8,52
5
3,11
0
Пирилинкс-Д, nMDPD/mM
Рис. 12. Динамика Пирилинкса – Д у женщин II Б группы
10
12,89
13,12
Исходно
5
0
Остеокальцин, ng/ml
Рис. 13. Динамика Остеокальцина у женщин II А группы
10
12,88
10,98
Исходно
Через 1 год
5
0
Остеокальцин, ng/ml
Рис. 14. Динамика Остеокальцина у женщин II Б группы
Женщины постменопаузального периода (III группа). У женщин
постменопаузального периода с гипотиреозом за год наблюдения отмечено
выраженное увеличение уровня Пирилинкса-Д (p < 0,0001) и отсутствие динамики уровня Остеокальцина (p ≥ 0,05) (рис. 15, 16).
20
19,5
19
18,5
18
17,5
19,76
Исходно
Через 1 год
18,53
Пирилинкс-Д, nMDPD/mM
Рис. 15. Динамика Пирилинкса – Д у женщин III А группы
4
4,59
4,73
Исходно
Через 1 год
2
0
Остеокальцин, ng/ml
Рис. 16. Динамика Остеокальцина у женщин III А группы
У женщин постменопаузального периода с эуотиреозом за год наблюдения выявлено увеличение уровня Пирилинкса-Д при достаточно высоком
уровне Остеокальцина ( р < 0,001) (рис. 17,18).
10
10,23
10,71
Исходно
Через 1 год
5
0
Пирилинкс-Д, nMDPD/mM
Рис. 17. Динамика Пирилинкса–Д у женщин III Б группы
4
8,99
Исходно
Через 1 год
10,54
2
0
Остеокальцин, ng/ml
Рис. 18. Динамика Остеокальцина у женщин III Б группы
Обобщенное сравнение результатов определения минеральной плотности и активности процессов ремоделирования кости у обследованных женщин приедставлены в таблице 2.
Таблица 2.
Сравнение показателей МПК и метаболической активности кости
Денситометрия,
Т-критерий
Группа №
1
Исх. -1,74 ± 0,60
2
Ч/з
год
1,46 ± 0,72*
3
Исх.
-1,65 ± 0,46
4
Ч/з
год
-1,93 ± 0,44
5
Исх.
0,06 ± 0,84
6
Ч/з
год
2,01 ± 0,49
7
Исх.
-0,89 ± 0,41
8
Ч/з
год
-0,96 ± 0,58
9
Исх. -2,44 ± 0,90
IA
IБ
IIA
IIБ
IIIA
Ч/з
10
год
-2,44 ± 1,29
11 Исх.
-0,95 ± 1,02
IIIБ
12
Ч/з
год
-1,09 ± 1,11
р
р1-2 *
р3-4
**
р1-3
ns
р2-4
ns
ПирилинксД
8,85 ± 4,73
5,33 ± 1,38
9,27 ± 5,60
р9-10
**
р11-12
**
р9-11
***
р12*
р34*
р14ns
7,73 ± 4,11
7,71 ± 3,07
р5-6 *
р7-8
**
р
5,42 ± 1,16
8,68 ± 3,70
Остеокальцин
7,50 ± 2,53
10,22 ± 1,52
7,61 ± 1,94
р1-2 *
р3-4 *
р1-3 ns
р2-4 ***
4,99 ± 1,17
р5-6
*
р7-8
*
р57ns
12,89 ± 3,39
13,12 ± 1,03
12,88 ± 2,09
7,07 ± 3,11
10,98 ± 2,13
18,53±
10,54
4,59 ± 1,08
р919,76 ± 8,84 10**
р1110,23
±
12ns
2,49
10,71 ± 2,83
р
4,73 ± 0,89
8,99 ± 3,26
10,54 ± 2,72
Достоверность различий по сравнению с исходными данными:
ns: р > 0.05; * - р ≤ 0,05; ** : р <= 0.01; *** : р <= 0.001
р5-6 ns
р7-8 **
р5-7 ns
р9-10 ns
р11-12 ns
ВЫВОДЫ
1. Разработана система профилактики остеопороза у женщин в пременопаузальном периоде, страдающих гипотиреозом, путем назначения низкодозированных оральных контрацептивов, которая позволяет увеличить МПК
(r = 0,44; p < 0,05).
2. У женщин пременопаузального периода с гипотиреозом состояние
МПК соответствовал норме у одной (4%) женщины; остеопении - у 22 (88%)
женщин; остеопорозу у 2 (8%) женщин. Применение низкодозированного
орального контрацептива в течение года привело к достоверному увеличению МПК ( r = 0,44; p < 0,5); у одной женщины (4%) отмечалась остеопения,
у всех остальных женщин плотность кости соответствовала норме.При отсутствии применения КОК отмечена отрицательная динамика в состоянии
МПК: отмечено уменьшение Т-критерия (р < 0,001).
3. У женщин пременопаузального периода с эутиреозом у 18 (72%)
выявлено нормальное состояние минеральной плотности кости; у 7 (28%)
женщин - остеопения. На фоне приема КОК в течение года в 100 % случаев
выявлена МПК, соответствующая норме. При отсутствии применения КОК
не отмечено выраженного изменения минеральной плотности кости (r=0,23; р
ns)
4. У женщин пременопаузального периода с гипотиреозом (IB группа)
выявлено значительное увеличение маркера резорбции кости (р < 0,001), отсутствие значимой динамики в маркере костного формирования (р ≥ 0,05).
5. На фоне приема в течение года КОК у женщин пременопаузального
периода с гипотиреозом (IА группа) выявлено значительное увеличение
уровня как маркера костной резорбции (р < 0,001), так и маркера костного
формирования (р < 0,01).
6. У женщин постменопаузального периода с гипотиреозом состояние
МПК у 16 женщин (64%) соответствовало остеопении, у 9 (36%) женщин остеопорозу; через год наблюдения ни у одной женщины МПК не соответствовала норме (r = 0,82; р < 0,0001): у 11 (44%) женщин выявлена остеопе-
ния, у 14 (56%) - остеопороз. При эутиреозе отмеченное состояние МПК исходно в 7 случаях (28%) соответствовала норме; в 16 случаях (64%) – остеопении, в двух случаях (8%) – остеопорозу; через год после наблюдения у 9
женщин (36%) минеральная плотность кости соответствовала норме, у 14
(56%) – остеопении, у двух (8%) – остеопорозу.
7. На фоне приема КОК при компенсированном гипотиреозе в 17 случаях (68%) отмечается увеличение уровня ТТГ, что требует коррекции дозы
левотироксина.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Женщинам пременопаузального периода, страдающим гипотиреозом, целесообразно назначение низкодозированных оральных контрацептивов с целью 1) оптимальной контрацепции; 2) профилактики остеопороза.
2. Для контроля эффективности профилактики остеопении женщинам
пременопаузального периода необходимо ежегодно проводить исследование
минеральной плотности кости посредством рентгеновской двухфотонной
денситометрии.
3. Активность костного ремоделирования необходимо оценивать по
биохимическим маркерам: остеокальцин, пирилинкс-Д каждые 3 месяца в течение гормонотерапии.
4. У женщин пременопаузального периода с «масками гипотиреоза»
перед назначением КОК необходимо исследовать функцию щитовидной железы и состояния МПК (схема 1).
5. При назначении низкодозированных оральных контрацептивов у
женщин пременопаузального периода, страдающих гипотиреозом, необходимо корригировать дозу принимаемого левотироксина (схема 2).
Схема 1.
Алгоритм назначения КОК
женщинам пременопаузального периода с гипотиреозом
Пременопаузальный период
?
«Маски» гипотиреоза:
Га ст ро энт еро л о гичес к ие : обстипация, дискинезия желчных путей, желчнокаменная болезнь, хронический гепатит («желтуха» в сочетании с повышенным уровнем трансаминаз)
Ревм а т о л о гическ ие : полиартрит, полисиновит, прогрессирующий остеоартроз
Де рм а т о л о гически е: алопеция, гиперкератоз, онихолиз
П си хиа т ричес ки е: депрессия, деменция
Гине ко л о ги чес кие : нарушение менструальноовариального цикла, бесплодие
Лабораторная диагностика (свободный Т4, ТТГ); эндокринолог
Гипотиреоза нет
Гипотиреоз
Определение МПК (Денситометрия),
маркеров костного формирования
(Пирилинкс – Д, Остеокальцин)
ЗГТ левотироксином
Норма:
Т – критерий выше (-1,0)SD;
Пирилинкс-Д 3,0-7,4 nM / mM
creatine;
Остеокальцин 3,1-13,7 ng/ ml
Патология:
Т – критерий ниже (-1,0)SD;
Пирилинкс-Д выше 3,0-7,4 nM / mM
creatine;
Остеокальцин 3,1-13,7 ng/ ml и менее
Контрацептивная цель
Для  МПК,  резорбции кости
Низкодозированные оральные
контрацептивы
Коррекция дозы
Левотироксина !
Схема 2.
Алгоритм назначения ЗГТ левотироксином
женщинам пременопаузального периода на фоне КОК
Алгоритм назначения ЗГТ левотироксином:
Начальная доза с 6,25–12,5 мкг с постепенным повышением
дозы до постоянной поддерживающей.
Постоянная поддерживающая доза назначается из расчета
75–100 мкг на 1 кг массы тела
При выраженном ожирении расчет идет на 1 кг “идеальной”
массы тела
Повышение дозы происходит в течение 1–3 мес, при наличии
сердечной патологии – за 4–6 мес.
После нормализации уровня ТТГ (что происходит в течение
нескольких месяцев) контроль ТТГ проводят 1 раз в 6 мес.
Контроль ТТГ каждые 6 нед. при назначении КОК:
Терапия эстрогенами способствует увеличению содержания тироксинсвязывающего глобулина и уменьшению
содержания свободных фракций тиреоидных гормонов,
что может привести к декомпенсации гипотиреоза и потребовать коррекции дозы тироксина (постепенное увеличением дозы на 25 мкг до полной заместительной дозы)
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Восканян Н.Н. Профилактика патологичекского снижения минеральной плотности кости у женщин в пременопаузального периода, страдающих гипотиреозом // Кубанский научный медицинский вестник Краснодар,
2008. - № 3-4 (102-103), С. 102-104.
2. Восканян Н.Н., Новикова В.А., Профилактика снижение минеральной плотности у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза. Российский биомедицинский журнал Medline.ru Санкт-Петербург, 2008, Том 8,
Ст. 58, С. 650-665.
3. Восканян Н.Н., Хачатурова М.Д., Федорович О.К. Особенности
секреции гормонов щитовидной железы у беременных с первичным невынашиванием при аутоиммунном тиреоидите // Успехи современного естествознания. Приложение № 1. – Москва, 2003. - С. 313-314.
4. Восканян Н.Н. Профилактика остеопении у женщин пременопаузального периода / Федорович О.К., Новикова В.А., Шонус Т.Д., Голубцова
Е.В. // Успехи современного естествознания. Приложение № 2. - Москва,
2004.- С. 208-211.
5. Восканян Н.Н., Федорович О.К., Новикова В.А., Карахалис Л.Ю.
Выявление остеопенического синдрома у женщин с гипотиреозом // Успехи
современного естествознания. Приложение № 2. - Москва, 2004. - С. 211-213.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АИТ -
аутоиммунный тиреоидит
ВОЗ -
Всемирная организация здравоохранения
МПК -
минеральная плотность кости
СПКЯ -
синдром поликистозных яичников
ТТГ -
тиреотропный гормон
УЗИ -
ультразвуковое исследование
ФСГ -
фолликулостимулирующий гормон
ЛГ -
лютеинизирующий гормон
DEXA -
двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия
ИБС -
ишемическая болезнь сердца
ЖКБ -
желчекаменная болезнь
КОК -
комбинированные оральные контрацептивы
ЗГТ -
заместительная гормональная терапия