Эффективность и безопасность саксаглиптина в комбинации с

діабетісерце
№10 (146) / 2010
P
Эффективность и безопасность саксаглиптина
в комбинации с метформином при сравнении
с ситаглиптином в комбинации с метформином
у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
Согласно рекомендациям Американской ассоциации диабета/Европейской ассоциации по изучению диабета и Американской ассоциации клинической эндокринологии/Американского колледжа эндокринологии, метформин показан (за исключением противопоказаний) в качестве препарата первой линии для
монотерапии и комбинированной терапии больных с сахарным
диабетом (СД) 2-го типа. Эта рекомендация основана на способности метформина снижать уровень глюкозы в крови, приостанавливать увеличение массы тела при низком уровне побочных
реакций и относительно небольшой стоимости препарата. Однако
многие пациенты, особенно имеющие высокий исходный показатель гликозилированного гемоглобина (HbA1c), не достигают целевого уровня глюкозы при монотерапии метформином, несмотря на
использование максимальных доз, что делает необходимым
назначать комбинированную схему лечения. В случае ухудшения
гликемического контроля при монотерапии метформином пациентам необходимо назначать дополнительно другие противодиабетические средства. Несмотря на многообразие существующих
противодиабетических препаратов, до сих пор есть необходимость в средствах с различным механизмом действия, с улучшенными показателями эффективности и переносимости, которые
можно было бы использовать как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими средствами (включая метформин).
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) относятся к классу пероральных противодиабетических средств, повышающих
концентрацию циркулирующих инкретинов, гастроинтестинальных гормонов: глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Инкретины высвобождаются непосредственно после приема пищи и стимулируют
глюкозозависимую секрецию инсулина. Глюкагоноподобный
пептид-1 также ингибирует секрецию глюкагона, снижая постпрандиальные колебания концентрации глюкозы в крови.
Ингибиторы ДПП-4 улучшают гликемический контроль, блокируя
быструю инактивацию инкретинов, в основном глюкагоноподобного пептида-1. Ситаглиптин (Januva® компании Merk & Co, США) –
первый препарат из класса ингибиторов ДПП-4, одобренный в
США, – используется как дополнение к диете и физическим
упражнениям в виде монотерапии и в комбинированных терапевтических схемах.
Механизм действия ингибиторов ДПП-4 дополняет действие
метформина, который улучшает чувствительность к инсулину и
снижает продукцию глюкозы в печени. Прием ингибиторов ДПП-4
обычно не приводит к развитию гипогликемии, отеков, повышению
массы тела, что характерно для других классов противодиабетических средств, часто используемых в сочетании с метформином (например, производные сульфонилмочевины, глиниды,
тиазолидиндион, инсулин). Низкая частота развития гипогликемии
или повышения массы тела, свойственная препаратам из группы
ингибиторов ДПП-4 и метформину, делает их первыми претендентами на роль компонентов комбинированной терапии для пациентов с недостаточным гликемическим контролем.
14
Саксаглиптин – мощный селективный ингибитор ДПП-4, разрешенный в качестве дополнительного назначения к диете и физическим упражнениям для лечения гипергликемии у пациентов с
СД 2-го типа. В 3-й фазе клинических испытаний саксаглиптин
добавляли к стабильной дозе метформина, сульфонилмочевины
или тиазолидиндиона, либо назначали в качестве начальной
терапии в комбинации с метформином, что приводило к значительному улучшению гликемического контроля, и хорошо переносилось пациентами с СД 2-го типа. В исследовании длительностью 24 недели пациентам с неадекватным гликемическим
контролем на фоне стабильной дозировки метформина добавляли саксаглиптин по 2,5 мг, 5,0 мг или 10,0 мг в день. Это способствовало снижению исходного показателя HbA1c 8,1% на 0,7%, 0,8%
и 0,7% соответственно в сравнении с плацебо.
В журнале Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2010; 26
опубликовано исследование Andr'e Scheen, Guillaume
Charpentier, Carl Johan Ostgren и соавт., в котором представлено первое полное сравнение двух представителей класса
ингибиторов ДПП-4. Целью исследования было сравнение
эффективности и переносимости саксаглиптина и ситаглиптина
при лечении СД 2-го типа. В исследовании на протяжении
18 недель оценивалась эффективность и безопасность саксаглиптина относительно ситаглиптина, каждый из которых назначался в комбинации со стабильной дозой метформина, у больных с СД 2-го типа без адекватного гликемического контроля на
фоне монотерапии метформином. Оценивалось наличие или
отсутствие превосходства активного препарата над исследуемым по первичной конечной точке.
Материалы и методы исследования
Дизайн исследования. Авторы проводили многоцентровое
рандомизированное двойное слепое в параллельных группах
исследование фазы 3b с активным контролем на 99 клинических
базах в Аргентине (14), Бельгии (11), Дании (9), Франции (10),
Италии (9), Мексике (4), Норвегии (16), ЮАР (12) и Швеции (14)
в течение 18 недель. После включения все пациенты в рамках
входа в исследование: на протяжении двух недель получали
одновременно плацебо и метформин, а также придерживались
откорректированной диеты и определенных изменений в образе жизни согласно обычной клинической практике. Доза метформина основывалась на индивидуальной дозировке
конкретного пациента на момент включения в исследование и
оставалась стабильной на протяжении всего исследования.
Пациенты получали метформин в дозах 1500 мг, 2000 мг, 2500 мг
или 3000 мг в день, если до исследования они принимали 1500–
1999 мг в день, 2000–2499 мг в день, 2500–2550 мг в день и более
2550 мг в день соответственно. Также пациентам выдавались
глюкометры и дневники, а сами пациенты инструктировались
в отношении мониторинга уровня глюкозы в плазме крови хотя
бы через день в течение входа в исследования. Через 2 недели
P
Піраміда доказової медицини . Trials
все соответст вующие критериям (см. ниже) пациенты были
рандомизированы в соотношении 1:1 для периода двойного
слепого лечения: 5 мг саксаглиптина 1 раз в день или 100 мг
ситаглиптина 1 раз в день курсом 18 недель на фоне приема
метформина. Для увеличения достоверности полученных данных
использовался двойной плацебо-контроль: таблетки плацебо,
похожие на таблетки саксаглиптина, и капсулы плацебо,
соответствующие капсулам ситаглиптина. Строго соблюдались
диета и рекомендации по коррекции образа жизни. Концентрация глюкозы в плазме крови мониторировалась, как минимум,
один раз в неделю. Пациенты посещали клинику с визитами на
4-й, 8-й, 12-й и 18-й неделях согласно протоколу для оценки
эффективности и безопасности лечения. Номер исследования
в регистре клинических испытаний – NCT00666458.
Пациенты. В исследование были включены мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет с диагнозом СД 2-го типа и неконтролируемым уровнем HbA1c (6,5–10,0%), несмотря на монотерапию стабильными дозами метформина ≥1500 мг в течение, как
минимум, 8 недель. Женщины детородного возраста включались
в исследование при наличии негативного теста на беременность
и использовании адекватных методов контрацепции на протяжении всего исследования и 4 недель после его окончания. Набор
пациентов с HbA1c 6,5–7,0% предполагалось остановить, когда
группа рандомизированных пациентов с HbA1c в этом диапазоне
достигнет 25%. С этого момента нижняя граница HbA1c должна
быть установлена ≥7,0%. Однако это условие так и не было выполнено, поскольку эти 25% так и не были набраны до завершения
общего набора пациентов.
Пациенты исключались, если они получали глитазоны в течение 12 недель или инсулин в течение 1 года до включения в исследование, принимали ранее лечение ингибиторами ДПП-4 либо
принимают индукторы P450 3A4, системные кортикостероиды или
противовирусные препараты при наличии ВИЧ-инфекции. Исключались также пациенты с СД 1-го типа; пациенты с наличием
в анамнезе случаев диабетического кетоацидоза или гиперосмолярной комы; с застойной сердечной недостаточностью III или
IV ст.; с фракцией выброса левого желудочка <40%; с наличием
серьезного сердечно-сосудистого заболевания в течение
последних 6 месяцев; при наличии гемоглобинопатии; при алкоголизме или лекарственной зависимости; при наличии любого из
противопоказаний, указанных во вкладыше к исследуемому препарату. Дополнительные критерии исключения во время входа в
исследование: уровень креатинина в сыворотке крови
≥133 мкмоль/л (≥1,5 мг/дл) – у мужчин и ≥124 мкмоль/л (≥1,4 мг/дл) –
у женщин; нарушение функций печени, определяемое как двукратное превышение нормы аланинаминотрансферазы (АЛТ) или
аспартатаминотрансферазы (АСТ) либо уровень общего билирубина >34 мкмоль/л (>2 мг/дл); креатинкиназа ≥3 норм; наличие в
анамнезе положительных серологических тестов инфекционного
поражения печени. Исключались также пациенты с клинически
значимыми отклонениями, обнаруживаемыми при физикальном
и лабораторном исследованиях либо на электрокардиограмме
(ЭКГ), если, по мнению исследователей, эти изменения могли быть
опасными для пациентов либо помешать участию пациента в
исследовании.
Пациенты могли быть выведены из исследования по следующим причинам: желание пациента; по соображениям безопасности; несоблюдение требований протокола; потеря контакта с
пациентом для дальнейшего наблюдения; необходимость назначения или использование других противодиабетических средств,
кроме метформина и исследуемых препаратов, на протяжении
14 последовательных дней (разрешалось введение инсулина во
время госпитализаций); тяжелые или частые случаи гипогликемии.
Другие причины выведения пациентов из исследования: появление критериев, обусловленных исследованием, включая концентрацию глюкозы натощак (ГН) >15,0 ммоль/л (>270 мг/дл)
на 4-й неделе, >13,3 ммоль/л (>240 мг/дл) на 8-й неделе или
>12,2 ммоль/л (>220 мг/дл) на 12-й неделе; подтвержденное
абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови
≤400 клеток/мкл или тромбоцитов <75 000/мкл; подтвержденное
повышение уровня креатинина в сыворотке крови: ≥133 мкмоль/л
(≥1,5 мг/дл) – у мужчин или ≥124 мкмоль/л (≥1,4 мг/дл) – у женщин.
Оценка эффективности. HbA1c и ГН измерялись на 4-й, 8-й, 12-й
и 18-й неделях двойного слепого периода лечения; тощаковые
показатели инсулина, проинсулина, С-пептида и глюкагона
определялись на момент включения и после 18-й недели.
Первичный показатель эффективности – абсолютная динамика HbA1c от исходного уровня до 18-й недели. Вторичные показатели эффективности включали долю пациентов, достигших терапевтического гликемического ответа (HbA1c ≤6,5%); долю пациентов с исходным HbA 1c ≥7,0%, достигших терапевтического
гликемического ответа (HbA1c <7,0%); динамику исходных показателей ГН, инсулина, С-пептида и проинсулина; изменение функции β-клеток по сравнению с исходным уровнем, что определялось по оценке гомеостатической модели-2β.
Оценка безопасности. Оценка нежелательных явлений,
физикальное и лабораторное обследования, мониторинг жизненных показателей проводились исследователями при каждом
визите пациента в клинику в течение двойного слепого периода
лечения. ЭКГ в 12 отведениях регистрировали на первом и последнем визитах. Нежелательные явления оценивались исследователями согласно интенсивности и возможной связи с исследуемым
препаратом и далее кодировались представителями спонсора
исследования с использованием системы MedDRA версии 11.1
(Medical Dictionary for Regulatory Activities – Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Сами пациенты мониторировали концентрацию глюкозы в плазме крови и были проинструктированы записывать в дневник все симптомы, возможно обусловленные гипогликемией. Случай гипогликемии определялся
согласно рекомендациям Комитета по патентованным лекарственным препаратам для клинических исследований средств,
используемых в лечении СД. Гипогликемия расценивается как
тяжелая, если она была связана хотя бы с одним симптомом,
требующим вмешательства (медицинской помощи либо помощи
со стороны родственника/друга/другого лица) для разрешения;
если ассоциирована с уровнем глюкозы в плазме крови
<3,5 ммоль/л (<63 мг/дл) и быстрым восстановлением (начало и
окончание приступа в пределах того же дня). Гипогликемия расценивается как слабо выраженная, если хотя бы один раз концентрация глюкозы в плазме крови была <3,5 ммоль/л (<63 мг/дл)
без необходимости стороннего вмешательства, либо концентрация глюкозы в плазме крови была <3,5 ммоль/л (<63 мг/дл) без
клинических проявлений. Случаи, возможно относящиеся к гипогликемии, имели хотя бы один симптом, но в отсутствие уровня
глюкозы в плазме крови ≥3,5 ммоль/л (≥63 мг/дл). Согласно
MedDRA некоторые кожные проявления определялись как потенциально подобные кожным изменениям у экспериментальных
животных (обезьян), которым вводили саксаглиптин.
Статистический анализ. При первичном анализе эффективности оценивали комбинацию саксаглиптина и метформина
15
діабетісерце
Рисунок. Распределение пациентов
Примечание: * – у пациента могло быть более одной причины для исключения из анализа.
в сравнении с комбинацией ситаглиптина и метформина в отношении снижения показателя HbA1c от исходного уровня до
18-й недели. Это сравнение между лечебными группами по корректированному усредненному изменению HbA1c производилось
с использованием ковариационного анализа, где данные лечебной группы выступали в качестве фиксированного эффекта,
а исходный показатель HbA1c – как ковариата. Точечная оценка и
95% доверительный интервал (ДИ) разницы корректированного
усредненного изменения от исходного уровня в двух лечебных
группах оценивались согласно модели. Вывод о сопоставляемой
эффективности исследуемого препарата по сравнению с активным контролем подтверждался, если верхний предел двустороннего 95% ДИ разницы в изменении показателя HbA1c от исходного
уровня до 18-й недели составил <0,3%. Подтверждающий анализ
корректированного средненного изменения от исходного уровня
HbA1c проводился по всей анализируемой выборке, включавшей
всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата и имеющих хотя бы одну исходную и одну последующую
оценку данных эффективности. При этом также использовался
ковариационный анализ, где данные лечебной группы выступали
в качестве фиксированного эффекта, а исходный показатель
HbA1c – как ковариата. Размер выборки из 710 пациентов (по 355
из каждой лечебной группы) определялся для достижения 90%
16
№10 (146) / 2010
P
достоверности по определению сопоставимой эффективности исследуемого
препарата в сравнении с активным контролем на уровне 5%. Это означает, что
стандартное отклонение изменения
исходного показателя HbA1c составило
1,1% с лимитом отличия, установленного
на 0,3%, и отсутствием разницы между
лечебными группами. Размер выборки
также подразумевал, что 20% рандомизированных пациентов могут быть исключены из анализа согласно протоколу.
Подобный же анализ ковариантной
модели применялся для сравнения
переменных вторичной долговременной
эффективности между лечебными группами, корректированных относительно
их исходных значений (например, изменение показателя ГН от исходного уровня до 18-й недели корректировалось по
исходному уровню). Вычислялись дискретные переменные (например, доля
пациентов, достигших терапевтического
гликемического ответа), а процентные
отличия между лечебными группами
сравнивались с помощью точного критерия Фишера с 95% ДИ. Для переменных вторичной эффективности не было
предложено каких-либо априорных
гипотез, но, тем не менее, для этих данных применялся 95% ДИ. Данные безопасности анализировались с помощью
описательной статистики у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.
Результаты
и их обсуждение
Распределение пациентов. Из 822 скринированных пациентов
21 не был включен в рандомизированный двойной слепой период
лечения по таким причинам: отзыв информированного согласия,
некорректное включение пациентов, плохой комплаенс. Таким
образом, 801 пациент с СД 2-го типа и неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином были случайным образом распределены в две лечебные группы: добавление к метформину приема 5 мг саксаглиптина 1 раз в день
(n=403) или 100 мг ситаглиптина 1 раз в день (n=398) (рисунок).
Более 90% пациентов в обеих лечебных группах полностью прошли 18 недель двойного слепого лечебного периода. Причины для
прекращения участия в исследовании были похожи в обеих группах, хотя больше пациентов было исключено из группы саксаглиптина из-за критериев, обусловленных исследованием (3,5% против
1,8%), также чаще встречалось повышение ГН >12,2 ммоль/л
(>220 мг/дл) на 12-й неделе (2,0% против 0,8%).
Исходная и общая характеристика пациентов. Авторы указывают, что демографические и клинические показатели участников
исследования были сопоставимы в обеих группах (табл. 1).
Средний возраст в исследуемой когорте составил 58,4 года, в
том числе 231 (28,8%) – пациент ≥65 лет. Преобладали предста-
Піраміда доказової медицини . Trials
P
Таблица 1. Демографические и основные исходные данные пациентов
Показатель
Саксаглиптин
+ метформин
(n=403)
Ситаглиптин
+ метформин
(n=398)
Всего
(n=801)
Возраст, годы
Таблица 2. Статистический анализ динамики показателя HbA1c от начала
исследования до недели 18 после назначения саксаглиптина или ситаглиптина на фоне терапии метформином среди пациентов завершивших
исследование
Саксаглиптин
+ метформин
(n=334)
Ситаглиптин
+ метформин
(n=343)
Среднее значение показателя
HbA1c (SE) на момент
начала исследования, %
7,68 (0,052)
7,69 (0,047)
Среднее значение показателя
HbA1c (SE) на неделе 18, %
7,16 (0,052)
7,07 (0,051)
Среднее изменение (SE)
-0,52 (0,039)
-0,62 (0,038)
Двусторонний 95%
доверительный интервал
-0,60, -0,45
-0,69, -0,54
Среднее изменение (SE)
0,09 (0,055)
-
95% доверительный интервал
-0,01, 0,20
-
Показатель
Среднее значение
(среднеквадратическое отклонение)
58,8 (10,1)
58,1 (10,5)
58,4 (10,3)
≥65 лет, n (%)
111 (27,5)
120 (30,2)
231 (28,8)
Мужчины
190 (47,1)
202 (50,8)
392 (48,9)
Женщины
213 (52,9)
196 (49,2)
409 (51,1)
273 (67,7)
259 (65,1)
532 (66,4)
Азиаты
34 (8,4)
40 (10,1)
74 (9,2)
Афроамериканцы
29 (7,2)
30 (7,5)
59 (7,4)
Американские
индейцы/жители
Аляски
25 (6,2)
25 (6,3)
50 (6,2)
Другие
42 (10,4)
44 (11,1)
86 (10,7)
Пол, n (%)
Раса, n (%)
Европеоиды
Географический регион, n (%)
Европа
208 (51,6)
201 (50,5)
409 (51,1)
Латинская Америка
126 (31,3)
127 (31,9)
253 (31,6)
Южная Африка
69 (17,1)
70 (17,6)
139 (17,4)
Среднее значение
(среднеквадратическое отклонение)
31,1 (5,3)
30,9 (5,5)
31,0 (5,4)
≥30 кг/м2, n (%)
222 (55,1)
207 (52,0)
429 (53,6)
Индекс массы тела, кг/м2
Длительность сахарного диабета 2-го типа, годы
Среднее значение
(среднеквадратическое отклонение)
6,3 (5,0)
6,3 (4,7)
6,3 (4,9)
Анамнез ≥5 лет,
n (%)
220 (54,6)
204 (51,3)
424 (52,9)
Анамнез ≥10 лет,
n (%)
73 (18,1)
85 (21,4)
158 (19,7)
Исходные показатели, среднее значение (среднеквадратическое отклонение)
Гликозилированный
гемоглобин, %
7,7 (1,0)
7,7 (0,9)
7,7 (0,9)
Уровень глюкозы
в крови натощак,
ммоль/л
8,9 (2,5)
8,9 (2,4)
8,9 (2,5)
Уровень инсулина
натощак, пмоль/л
90,8 (82,3)
84,4 (77,4)
87,6 (79,9)
1831,5 (463,5)
1826,2 (480,7)
1828,8
(471,8)
≥1500 – <2000,
n (%)
233 (57,8)
245 (61,6)
478 (59,7)
≥2000 – <2500,
n (%)
99 (24,6)
76 (19,1)
175 (21,8)
≥2500 – <3000,
n (%)
45 (11,2)
45 (11,3)
90 (11,2)
>3000, n (%)
25 (6,2)
31 (7,8)
56 (7)
Не зафиксировано
1 (0,2)
1 (0,3)
2 (0,2)
Корректированное изменение
исходного показателя HbA1c, %
Различие корректированных
изменений исходных показателей HbA1c в сравнении с группой
«ситаглиптин+метформин» (%)
Примечания: HbA1c – гликозилированный гемоглобин, SE – стандартная ошибка.
вители европеоидной расы (66,4%), большинство из них (53,6%)
страдало от ожирения – индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2.
Средняя длительность СД 2-го типа – 6,3 года, при этом приблизительно у 20% пациентов анамнез заболевания составил ≥10 лет.
Исходно средний показатель HbA1c составлял 7,7%, средняя ГН –
8,9 ммоль/л (160 мг/дл), средняя доза метформина – 1829 мг в
день. Авторы указывают, что исходные данные (на момент начала
исследования) среди пациентов завершивших исследование
(n=677) были сопоставимы с данными рандомизированных пациентов (n=801).
Эффективность. На основании полученных данных авторы
делают вывод о том, что назначение саксаглиптина или ситаглиптина в дополнение к терапии метформином приводит к сопоставимому снижению среднего показателя HbA1c с момента начала
исследования до недели 18 (табл. 2). В группе «саксаглиптин+метформин» показатель HbA1c понизился с 7,68% до 7,16%;
среднее (±σ) корректированное изменение составило -0,52%
(±0,039) (95% ДИ от -0,60% до -0,45%). Подобным же образом HbA1c
снижался с 7,69% до 7,07% в группе «ситаглиптин+метформин»,
среднее корректированное изменение -0,62% (±0,038) (95% ДИ
от -0,69% до -0,54%). Разница между группами по корректированным средним изменениям показателя HbA1c от начала исследования составила 0,09% (95% ДИ от -0,01% до -0,20%).
Доза метформина, мг в день
Среднее значение
(среднеквадратическое отклонение)
Подготовлено по материалам Efficacy and safety
of saxagliptin in combination with metformin compared
with sitagliptin in combination with metformin in adult patients
with type 2 diabetes mellitus / A. J. Scheen, G. Charpentier,
C. J. Оstgren [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2010. –
Vol. 26. – P. 540–549.
17
діабетісерце
18
№10 (146) / 2010