ОБЗОР ЗАРУБЕЖНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ спЕктр эффЕктИвностИ вальпроата в псИхИатрИИ

ОБЗОР ЗАРУБЕЖНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ
Спектр эффективности вальпроата в психиатрии
Spectrum of effectiveness of valproate in neuropsychiatry
Bowden C. L. Expert Rev. Neurotherapeutics; 2007; V.7 (1); P. 9–16.
В
альпроат особенно эффективен при маниакальной составляющей биполярных нарушений.
Его переносимость лучше, чем переносимость других применяемых в этой области препаратов. Наиболее частые побочные эффекты — это прибавка веса и желудочно-кишечные нарушения. Вальпроат так же эффективен и хорошо переносим в комбинации с литием или антипсихотическими препаратами. Вальпроат может применяться при других поведенческих нарушениях,
таких как шизофрения.
Вальпроат (вальпроевая кислота) является препаратом первого ряда в лечении биполярных
нарушений с середины девяностых годов прошлого века. После проведения двух исследований
вальпроата при маниакальных состояниях, это показание было первоначально зарегистрировано
в США, а к настоящему моменту — в большинстве стран мира. Интенсивные исследования вальпроата в течение последних нескольких лет привели к формированию в 2006 г. доказательной
базы по эффективности, переносимости и сферам применения вальпроата, руководства по его
наиболее эффективному применению, и к доказательствам эффективности его применения при
других состояниях (кроме биполярных нарушений). В США вальпроат — это наиболее часто используемый препарат при биполярных нарушениях, в том числе и в режиме комбинированной терапии.
Клиническая эпилептология №1, 2010
Использование при маниакальном синдроме
Взрослые пациенты. Вальпроат в первую очередь эффективен при маниакальных аспектах биполярных нарушений и показал своё превосходство над остальными препаратами в многочисленных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Сравнение вальпроата
с антипсихотиками, атипичными антипсихотиками и карбамазепином показало либо равную, либо
превосходящую его эффективность, и более хороший профиль переносимости.
Комбинированная терапия. Вальпроат эффективен и безопасен при применении в комбинированной терапии с литием или антипсихотиками. Комбинация с вальпроатом позволяет снизить
дозы антипсихотиков на 30–50 %, при этом побочные эффекты антипсихотиков становятся менее
выраженными. Тем не менее, считается, что предпочтительнее стартовать с монотерапии, а не сразу с комбинированного лечения.
Прогноз ответа на терапию. Вальпроат в отличие от лития одинаково эффективен при смешанной/дисфорической и при эйфорической мании. Он также эффективен у пациентов, не чувствительных к литию. Его эффективность не зависит от числа эпизодов мании у пациента. По контрасту
эффективность лития снижается при увеличении числа эпизодов мании, особенно депрессивных.
Вальпроат так же хорошо переносим в лечении маниакальных симптомов, если он комбинируется
с ламотриджином.
Использование у подростков. Kowatch R. A. et al. (2000 г.) у 42 пациентов (средний возраст 11,4 года)
с маниакальными или смешанными эпизодами использовали литий, карбамазепин или вальпроат.
Позитивный ответ отмечался у 53 % пациентов, получавших вальпроат, у 38 %, получавших литий
и карбамазепин. В исследовании не отмечалось серьёзных побочных эффектов.
Начало действия и спектр эффективности. В начальной суточной дозе 750 мг вальпроат
(в сравнении с плацебо) вызывает значительное уменьшение маниакальных симптомов на 5‑й
день применения. Если нагрузочная доза составляет 20–30 мг на кг веса в сутки, значимый ответ
достигается раньше — на 2–3‑й день применения. Hirschfeld R. M. et al. (2003 г.) сообщили результаты
мета-анализа трёх больших рандомизированных двойных слепых исследований по применению
92
ОБЗОР ЗАРУБЕЖНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ
вальпроата, лития и оланзапина. Эффективность вальпроата на 7–8 день применения была выше,
чем у лития и такой же, как эффективность оланзапина. Переносимость вальпроата и лития была
схожей; переносимость вальпроата лучше, чем у оланзапина.
Вальпроат так же, как и литий, оказывает постоянный и сильный эффект на симптомы, ассоциированные с гиперактивностью и импульсивностью. Кроме того, в отличие от карбамазепина
и лития, он уменьшает раздражительность. Предполагается, что вальпроат менее эффективен при
психотических симптомах и симптомах беспокойства/депрессии.
Дозировка и мониторинг концентрации в сыворотке крови. Титрация дозы начинается с 750 мг,
повышение осуществляется в соответствии с эффектом и переносимостью, при этом концентрация в сыворотке крови между 5 и 10 днём терапии равна или превышает 50 мкг/мл. Мета-анализ
показывает увеличение эффективности при повышении концентрации вальпроата в крови более
50 мкг/мл. Превышение концентрации в крови более 100 мкг/мл приводит к увеличению частоты
и степени тяжести побочных эффектов.
Побочные эффекты. Наиболее часто по сравнению с плацебо при применении вальпроата наблюдались побочные действия на ЖКТ, которые приводили к отмене вальпроата у 7 % пациентов.
У тех пациентов, у которых вальпроат отменялся, его концентрация в крови составляла в среднем
123 мкг/мл, то есть побочные эффекты были зависимыми от дозы. Поэтому предлагается и в острый
и в поддерживающий период придерживаться доз, обеспечивающих концентрацию препарата
в крови около 100 мкг/мл. Концентрации вальпроата в сыворотке крови более 125 мкг/мл была
ассоциирована со снижением числа тромбоцитов и лейкоцитов. Концентрации вальпроата в сыворотке крови более 110 мкг/мл ассоциированы с прибавкой веса и седативным эффектом, и тот
и другой эффект отмечаются реже при более низких концентрациях.
Поддерживающая терапия. Если пациент хорошо отреагировал на назначение вальпроата натрия в острый период, то это предсказывает, что тот же препарат будет эффективен и для поддерживающей терапии. При эйфорических маниакальных состояниях вальпроат оказался лучше
переносим, чем литий (меньше уровень ранней отмены препарата из-за непереносимости). Анализ
временного промежутка до следующего эпизода изменения настроения (в том числе и депрессии)
продемонстрировал превосходство вальпроата над литием.
Функции печени. В большом рандомизированном исследовании, продолжавшемся в течение
1 года, не было получено доказательств ухудшения печёночных функций (Bowden C. L. et al., 2000 г.).
У некоторых пациентов, получавших вальпроат, наоборот наблюдалась нормализация активности
ферментов печени в отличие от пациентов, получавших литий.
Использование вальпроата при других состояниях, кроме биполярных нарушений
Ажитация и гиперактивность у пациентов с «вторичной манией». Данные открытых исследований позволяют предположить, что вальпроат в большей степени, чем литий и другие препараты,
может быть эффективен у пациентов с атипичными маниакальными состояниями, в частности
ассоциированными с другими неврологическими заболеваниями и наркозависимостью. Двойные
слепые исследования, посвящённые этому вопросу, отсутствуют. В большом исследовании по использованию вальпроата при ажитации, наблюдавшейся у пациентов с деменцией, он оказался
эффективнее плацебо (Posrteinsson A.. et al., 2002 г.). В другом исследовании, где использовались
низкие дозы вальпроата (не достигалась терапевтическая концентрация в крови) эффекта от вальпроата в отношении ажитации не было получено, но сообщалось о значительном уменьшении
беспокойства, непоседливости и меланхолического поведения (Frankenburg F. R. et al., 2002 г.).
Дезинтоксикация при алкоголизме. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании
пациентов, страдающих алкоголизмом, достоверно реже наблюдался рецидив тяжёлого пьянства
при приёме вальпроата (Brady K. T. et al., 2002 г.). Также в группе пациентов, получавших вальпроат,
статистически значимо была меньше раздражительность и отмечалась тенденция к уменьшению
93
Клиническая эпилептология №1, 2010
ОБЗОР ЗАРУБЕЖНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ
эмоциональной лабильности. Различий в уровне импульсивности между вальпроатом и плацебо получено не было. В другом исследовании (Salloum I. M. et al., 2005 г.) добавление вальпроата
к обычно применяемой психологической и медикаментозной помощи приводило к снижению
числа рецидивов (68 % рецидивов без вальпроата, 44 % — на фоне вальпроата). Более высокие
концентрации вальпроата в крови прямо коррелировали с позитивными исходами.
Пограничные нарушения личности. Вальпроат оказался эффективным в их купировании как
в открытых, так и в плацебо-контролируемых исследованиях. Отмечено значительное улучшение
по шкалам раздражительности и агрессии у пациентов с психопатиями, принимавших вальпроат,
по сравнению с плацебо. У тех пациентов с пограничными нарушениями личности, для которых
были характерны импульсивность и раздражительность, применение вальпроата позволяло снизить степень выраженности этих симптомов. У подростков с интермиттирующими эксплозивными
нарушениями вальпроат также вызывал снижение оценок по шкалам агрессивности и раздражительности (по сравнению с плацебо).
Раздражительность у пациентов с шизофренией. Наличие раздражительности у пациента
с шизофренией часто служит основанием для назначения вальпроата, что и доказывается достаточно широким использованием вальпроата в лечении шизофрении в условиях стационара.
Остаётся неясным, влияет ли вальпроат не только на раздражительность/агрессию, или он может
быть эффективен при психозах и дефицитарных симптомах. Одно из рандомизированных плацебоконтролируемых исследований по добавлению вальпроата к оланзапину или рисперидону демонстрирует более ранее наступления улучшения по шкале позитивных и негативных симптомов
(Casey D. E. et al., 2003 г.).
Мигрень. Использование вальпроата в суточных дозах от 500 до 1000 мг позволяет снизить процент пациентов, продолжающих страдать мигренью, и уменьшить число мигренозных атак. При
таких дозировках вальпроата не отмечалось существенного увеличения числа побочных эффектов
(в том числе прибавки веса) по сравнению с плацебо.
Лейкемия. За последнее время в фундаментальных и клинических исследованиях получены
данные об эффективности вальпроата при острой миелобластной лейкемии. Эффективность вальпроата при этом заболевании связывается с тем, что он ингибирует гистон деацетилазу.
Комментарий эксперта
Пролонгированная форма вальпроата является основным и ценным препаратом в лечении
биполярных нарушений. Он воздействует на стержневые симптомы мании (импульсивность, гиперактивность и раздражительность). Пока не доказана его эффективность при беспокойстве,
психозе или депрессии. В поддерживающей терапии вальпроат позволяет увеличить время до новых эпизодов заболевания и сохранить пациентов в режиме эффективного лечения. Существуют
также указания на то, что в поддерживающей терапии вальпроат оказывает, по меньшей мере,
средний эффект на депрессивные аспекты биполярных нарушений. Вальпроат также оказывается
эффективен и при других поведенческих нарушениях, чья симптоматика схожа с биполярными
нарушениями и заключается в наличии враждебности, агрессивности, раздражительности и гиперактивности. В целом вальпроат хорошо переносим как в режиме монотерапии, так и в комбинированном лечении.
Вальпроат — это один из немногих препаратов первой очереди выбора в лечении всех разновидностей биполярных нарушений, особенно, если есть симптомы мании и нестабильного
настроения. Его применение целесообразно как в острый период, так и для поддерживающей
терапии. Существуют предпосылки к расширению использования вальпроата в психиатрии, особенно в лечении раздражительности/агрессивности при шизофрении и у пожилых пациентов
с нарушениями памяти и настроения.
94
ОБЗОР ЗАРУБЕЖНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ
Ключевые аспекты
• Вальпроат — это препарат первой очереди выбора в лечении мании.
• Применение вальпроата целесообразно и в поддерживающей терапии, особенно в том
случае, когда получен хороший ответ на препарат в острой фазе.
• При использовании вальпроата могут наблюдаться побочные эффекты, наиболее часто —
это прибавка веса и желудочно-кишечные нарушения.
• Вальпроат эффективен при гиперактивности, импульсивности и раздражительности/агрессивности.
• Вальпроат демонстрирует эффективность в качестве дополнительной терапии при целом
спектре психиатрических состояний, включая алкоголизм, шизофрению, психопатии, а также у пожилых пациентов с деменцией и расстройствами настроения.
• Вальпроат обладает доказанной эффективностью при заболеваниях вне психиатрической
сферы: при мигрени, эпилепсии и лейкемии.
Материал подготовлен
Е. Д. Белоусовой
95