антибіотикотерапія №7 (143) / 2010 P Рациональная антибиотикотерапия обострений хронического обструктивного заболевания легких Подготовлено редакцией журнала «Ліки України» по материалам доклада к. мед. н., доцента Л.В. Юдиной на заседании, посвященном 70-летию кафедры кардиологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика Итак, о каком легочном диагнозе может идти речь? 1. Хронический бронхит. 2. Бронхиальная астма. 3. Пневмония. 4. ХОЗЛ. 5. Бронхоэктазы. Предполагаемый диагноз: у больного имеется постоянный хронический кашель с мокротой более двух лет, что характерно для ХОЗЛ. Следующий вопрос, который нужно решить: «Есть ли обострение ХОЗЛ у данного пациента?». У нашего пациента налицо инфекционное обострение (увеличилось количество мокроты после перенесенного месяц назад гриппа). Сегодня хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) – очень распространенная патология, одна из главных причин заболеваемости и смертности в нашей стране. Совершенно очевидно, что для успешного лечения ХОЗЛ необходима, во-первых, своевременная диагностика инфекционного обострения и, конечно же, адекватная терапия. Дело в том, что ХОЗЛ у нас лечат плохо, поскольку врачи, как правило, назначают не тот препарат, который будет более эффективным в данной ситуации, а тот, который у всех на слуху, легче «выговаривается». Клинический случай №1 Пожилой человек П., 73 года, жалобы на кашель с выделением мокроты зеленого цвета и одышку при небольшой физической нагрузке. Отмечает усиление симптомов после перенесенного ранее гриппа (1 месяц назад). Анамнез: отмечает ежедневный хронический кашель с мокротой в течение последних 40 лет, курит 1–2 пачки сигарет в день на протяжении практически всей жизни. Людмила Владимировна Юдина к. мед. н., доцент кафедры пульмонологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика Что важно выяснить из анамнеза: 1. Есть ли у пациента кашель? 2. Есть ли выделение мокроты? 3. Как давно пациент жалуется на кашель и выделение мокроты? 4. Имеет ли вредные привычки (курение)? 5. Присутствуют ли профессиональные вредности? Объективно: температура 36,7°С, PS 82 уд./мин, АД 140/90 мм рт. ст., тоны сердца ослаблены, акцент II тона на легочной артерии, частота дыхательных движений (ЧДД) 20/мин, над легкими перкуторно определяется коробочный оттенок звука, аускультативно – сухие гудящие и свистящие хрипы с обеих сторон, печень не увеличена, периферических отеков нет. Общий анализ крови: лейкоцитоз 7,3х109/л, СОЭ 24 мм/час. Рентгенограмма: эмфизематозно вздутая грудная клетка, огромные буллы по всей поверхности легких. Спирометрия: объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) составляет 21,4%, что свидетельствует о крайне тяжелом течении заболевания. Бронхоскопия: эндобронхит, диффузный гнойный бронхит и дистония бронхов и трахеи. 84 Какой симптом достоверно указывает на наличие инфекционного обострения ХОЗЛ? 1. Повышение температуры тела. 2. Усиление кашля. 3. Усиление одышки. 4. Наличие гнойной мокроты. 5. Хрипы в легких. Правильный ответ – это наличие гнойной мокроты, ее количество, усиление гнойности мокроты, а также усиление одышки. Остальные перечисленные симптомы (повышение температуры тела, кашель, увеличение количества хрипов, увеличение частоты дыхательных движений и частоты сердечных сокращений на 20% по сравнению с тем, что было до обращения пациента к вам) будут только дополнительными симптомами. К основным признакам ХОЗЛ относят: 1. Усиление одышки. 2. Увеличение объема мокроты;. 3. Появление гнойной мокроты или усиление ее гнойного характера. Диагноз: ХОЗЛ, тяжелое течение, в фазе обострения, дыхательная недостаточность и сопутствующая патология. Перед тем как приступить к выбору антибиотика, необходимо выяснить: 1. Как часто отмечаются обострения у пациента? 2. Какие препараты получает пациент регулярно и во время обострений? P ЦИПРИНОЛ УВЕЛИЧИВАЕТ ИНТЕРВАЛ (1) МЕЖДУ ДВУМЯ ОБОСТРЕНИЯМИ ХОЗЛ Достигает высоких концентраций в сыворотке и тканях легких. Отлично проникает в секрет и слизистую оболочку бронхов(2). Высокая эффективность при лечении обострений ХОЗЛ и пневмоний(3). Клинические исследования продемонстрировали 95%-ю клиническую эффективность Ципринола при лечении инфекции нижних дыхательных путей(4). Литература: 1.Niederman MS. Role of quinolones in treatment of pneumonia and acute exacerbations of chronic bronchitis. Infectous Diseases in Clinical Practice 1998; 7(3Suppl):S206-10. 2.Decre D, Bergogne Berezin E. Pharmacokinetics of quinolones with special reference to the respiratory tree. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 331-43. 3. pneumonia. Clin Ther 1998; 20: 141-55. 4. Представительство в Украине: ул. Старонаводницкая, 13 секция В-Г, 3 этаж, оф. 125 01015, г. Киев, а/я 42 Тел.: (044) 569-28-38 Факс: (044) 569-28-48 E-mail: [email protected] антибіотикотерапія 3. Какой антибиотик и когда принимал в последний раз? За последний год у нашего пациента было 4 обострения. Он регулярно получает беродуал по 2 вдоха 4 раза в день по требованию и беклазон эко по 2 вдоха 2 раза в день. Месяц назад принимал амоксициллин. Всегда ли при обострении антибиотик будет эффективным? В описанном случае наличие гнойной мокроты, казалось бы, подразумевает клиническую эффективность антибактериальной терапии. Однако это не всегда так. В данном случае риск развития резистентности пневмококка к антимикробным средствам очень высок, так как пациент перенес четыре обострения за прошедший год и месяц назад принимал амоксициллин. Высокий риск развития антибиотикорезистентности пневмококка (при ХОЗЛ основные возбудители – это гемофильная палочка, пневмококк, атипичная и грамотрицательная флора) отмечается у пациентов старше 65 лет при ОФВ1 ниже 30% от должного и приеме антибиотика в последние три месяца. Какой тип обострения у данного пациента? 1. I тип. 2. II тип. 3. III тип. Согласно классификации N.R. Antoniesen (1987) в зависимости от наличия основных симптомов (усиление одышки, увеличение объема мокроты, появление гнойной мокроты или усиление ее гнойного характера) выделяют три типа обострения ХОЗЛ. При I типе отмечаются все основные признаки, при II – два из трех, при III типе – только один. Наибольшей эффективности антибактериальной терапии можно ожидать при I типе обострения, который и имеет место у нашего пациента. При II типе эффект от приема антибиотиков несколько меньше, а при III эта группа препаратов показана далеко не во всех случаях – только при наличии гнойной мокроты. Если у пациента кашель, сухие хрипы, а чаще всего это бывает после гриппа – антибиотик не нужен. Какой ориентировочный возбудитель превалирует у нашего пациента? 1. H. Influenzae. 2. S. pneumoniae. 3. M. catarrhalis. 4. Энтеробактерии, P. aeruginosa. 5. S. aureus. У нашего больного будет выделена синегнойная палочка, на что указывает низкий показатель ОФВ1, так как факторами риска колонизации P. aeruginosa при обострении ХОЗЛ являются: частый прием антибиотиков (более 4 раз в год), тяжесть обострения (ОФВ1 менее 30% от должного), выделение P. aeruginosa при предыдущих обострениях, колонизация P. aeruginosa в фазе ремиссии. Какой антибиотик нужно назначить? Выбор антибиотика осуществляется эмпирически. Руководствуясь приказом МЗ Украины №128, в котором идет речь о целесообразности назначения антибактериальной терапии, мы, не дожидаясь посева, сразу после осмотра назначаем пациенту антибиотик. При легком обострении ХОЗЛ, возрасте пациента до 65 лет, ОФВ1 не менее 50% от должного наиболее вероятными возбуди- 86 №7 (143) / 2010 P телями являются H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, а препаратами выбора – амоксициллин, амоксициллин/клавуланат или макролиды. Макролиды применяют у пациентов с острым бронхитом, простым хроническим бронхитом, необструктивным бронхитом и у пациентов с ХОЗЛ. Почему? Потому что они обладают воздействием на атипичную флору, устойчивы к разрушающему действию бета-лактамов, не только оказывают антибактериальное действие, но и проявляют целый ряд неантибактериальных эффектов, среди которых наиболее изучены в эксперименте и доказаны в клинических условиях противовоспалительный, иммуномодулирующий и бронходилатационный. Макролиды (за исключением двух препаратов – кларитромицин и азитромицин) имеют общий недостаток – они плохо воздействуют на гемофильную палочку. По данным Европейского респираторного журнала за январь 2009 года, бета-лактамы в комплексе с кларитромицином при лечении сепсиса, который был вызван госпитальной инфекцией, показали хорошие результаты: в первые 30 дней смертность уменьшилась на 20%, а в первые 90 дней – на 25%. Хотелось бы отметить, что кларитромицин назначали даже тем пациентам, у которых имеется резистентность флоры, а также тем, которые ранее принимали этот препарат. Указаннное исследование позволило сделать вывод, что длительный курс лечения кларитромицином пациентов с частыми обострениями является эффективным, безопасным и при этом редко сопровождается побочными эффектами. Очень интересно действие макролидов на гиперсекрецию. Как правило, макролиды, в частности кларитромицин, улучшают этиологию мокроты, разжижают ее и, таким образом, уменьшают ее количество. Данные исследований показывают, что на фоне применения кларитромицина количество мокроты у больных уменьшается почти на 40%. Таким образом, потребность в назначении отхаркивающих средств у больных с обострением ХОЗЛ, получавших кларитромицин, оказалась почти вдвое меньше, чем у пациентов, принимавших другие антибиотики. Недавно на украинском рынке появилась новая лекарственная форма кларитромицина с пролонгированным высвобождением – фромилид уно. Она характеризуется улучшенным фармакодинамическим профилем в отношении респираторных патогенов. Пролонгированное высвобождение препарата способствует более длительному поддержанию концентрации кларитромицина в крови, что принципиально важно для макролидов, поскольку их эффект в значительной степени определяется длительностью превышения сывороточных концентраций над значением минимальной подавляющей концентрации. Это позволяет применять фромилид уно 1 раз в сутки, что, в свою очередь повышает комплайенс (приверженность к лечению) пациентов. Ведь известно, что соблюдение больными врачебных предписаний при прочих равных условиях определяется кратностью приема назначенных препаратов. Благодаря синергичному действию с метаболитом 14-гидроксикларитромицином фромилид уно оказывает бактерицидное действие на S. pneumoniae, M. catarrhalis и H. influenzae – основные этиологически значимые микроорганизмы при обострении ХОЗЛ. Схема назначения препарата: фромилид – 250 мг (1 табл.) 2 раза в сутки, фромилид уно – 500 мг (1 табл.) 1 раз в сутки, Для лечения тяжелых инфекций суточную дозу увеличивают до 1000 мг (2 табл.). При тяжелом течении заболевания следует начинать с фторхинолонов III–IV поколений, амоксициллина/клавуланата или P Акцентована тема номеру цефалоспоринов II–III поколений. Если у пациента с тяжелым обострением ХОЗЛ выделяются энтеробактерии или синегнойная палочка (или существуют факторы риска колонизации этими микроорганизмами), препаратами первого ряда являются фторхинолоны или цефалоспорины с антисинегнойной активностью (цефепим, цефтазидим), альтернативой – карбапенемы (имипенем, меропенем) или аминогликозиды (амикацин). В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены фторхинолоны нескольких поколений. Наиболее широко применяются ципрофлоксацин (II поколение), левофлоксацин (III поколение), моксифлоксацин (IV поколение). Все ли они одинаково эффективны при обострении ХОЗЛ? В соответствии с приказом №128 при легком течении обострения ХОЗЛ ципрофлоксацин назначают перорально в дозе 500 мг 2 раза в сутки курсом 5–7 дней. При тяжелом течении оптимальной является ступенчатая схема антибиотикотерапии: ципрофлоксацин 200 мг 2 раза в сутки в/в на несколько дней, с дальнейшим переходом на пероральный прием препарата в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Суммируя все сказанное выше, отметим, что для лечения больных с ХОЗЛ используют три группы препаратов – бета-лактамы (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения), макролиды (кларитромицин или азитромицин) и фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). Какой же антибиотик целесообразно назначить нашему пациенту: • амоксициллин/клавуланат; • макролид; • фторхинолон? Так как амоксициллин/клавуланат и макролиды не действуют на синегнойную инфекцию, а вероятность обнаружить ее у нашего пациента очень велика, наиболее рациональным назначением будут фторхинолоны. Лечение: ципрофлоксацин 200 мг 2 раза в сутки в/в на несколько дней, с дальнейшим переходом на пероральный прием препарата в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Результат: назначение ципрофлоксацина позволило не только улучшить самочувствие больного и уменьшить выраженность симптомов, но и значительно улучшить эндоскопическую картину. Клинический случай №2 Больной М., 63 года, поступил с жалобами на кашель и выделение обильного количества слизисто-гнойной мокроты, одышку при физической нагрузке, сердцебиение, которое участилось в последнее время. На кашель и одышку больной жалуется в течение последних 10 лет, курит по одной пачке сигарет в день с 18-летнего возраста, всю жизнь проработал на цементном заводе. На протяжении последних трех лет регулярно (2–3 раза в год) отмечаются обострения. Четыре месяца назад возник кашель с выделением гнойной мокроты, по поводу чего пациент был госпитализирован. Два месяца назад получал азитромицин для лечения синусита (без эффекта) и амоксициллин/клавуланат. По данным выписки из истории болезни за 2005 год у пациента высевалась P. aeruginosa. Объективно: ЧДД 22/мин, АД 180/90 мм рт.ст., аускультативно над всей поверхностью легких сухие гудящие хрипы, печень на 2 см выступает из-под края реберной дуги. Рентгенограмма: горизонтальное положение ребер, пневмосклероз и эмфизема. Спирометрическое: ОФВ1 – 32%. Бронхоскопии: гнойный эндобронхит. Диагноз: ХОЗЛ, тяжелое течение, фаза рецидивирующего обострения, ДН III ст. ИБС: постинфарктный кардиосклероз, АГ II ст. ХСН IIA–Б. На амбулаторном этапе больному последовательно назначали следующие препараты: цефазолин, ровамицин, линкомицин, цефтриаксон. Перечисленные препараты не действуют на P. Aeruginosa, а у нашего пациента имеются несколько факторов риска развития синегнойной инфекции – низкий показатель ОФВ1, частые обострения, антибиотикотерапия в последние три месяца, выделение P. aeruginosa в анамнезе. И в данном случае препаратом первого выбора также будет фторхинолон. Лечение: Ципринол (ципрофлоксацин) 200 мг в/в 2 раза сутки в течение 5 дней, далее Ципринол 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней перорально или левофлоксацин, но не 0,5 г, а 0,75 г и симптоматическая терапия. Почему так много внимания мы уделили ципрофлоксацину? Ципрофлоксацин обладает бактерицидным действием в отношении большинства возбудителей; бактерицидный титр ципрофлоксацина в 5 раз выше, чем у других фторхинолонов; характеризуется наименьшим среди фторхинолонов потенциалом удлинения интервала QT, который определяет риск внезапной коронарной смерти, что позволяет назначать ципрофлоксацин пожилым пациентам; оказывает минимальное воздействие на микрофлору кишечника по сравнению с другими фторхинолонами; обладает лучшим профилем безопасности среди применяемых фторхинолонов и поэтому может применяться даже у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. По данным недавнего российского исследования, в Циприноле содержится 98,9% действующего вещества – самый высокий процент среди препаратов-генериков. Подводя итоги, хочется еще раз обратить внимание на то, что прогноз после перенесенного обострения ХОЗЛ является настолько плохим (пациенты, которые переносят острую дыхательную недостаточность, в течение первого года умирают в 35% случаев, а в течение второго – в 49%), что уменьшение частоты обострений является одной из основных задач при лечении пациентов с ХОЗЛ. Одним из важнейших условий эффективной профилактики обострений является адекватная антибиотикотерапия, которая повышает клиническую эффективность лечения, снижает его стоимость, уменьшает риск развития резистентности, определяет продолжительность ремиссии, что в итоге уменьшает риск смерти у больных ХОЗЛ. Пациентам, у которых наблюдается тяжелое течение заболевания, и имеются факторы риска колонизации синегнойной инфекции и энтеробактерий, можно рекомендовать фторхинолоны. Самым «мощным» из фторхинолонов, действующим на «проблемных» возбудителей, является ципрофлоксацин (ципринол). Адекватная антибактериальная терапия позволяет добиться эрадикации возбудителя, удлиняет период ремиссии, а также снижает смертность пациентов, у которых развивается тяжелая дыхательная недостаточность. Подготовила Снежана Сенатос 87