2.1. нейротропные средства

Ю. Ф. КРЫЛОВ
В. М. БОБЫРЕВ
ФАРМАКОЛОГИЯ
Москва 1999
Данный учебник представляет собой пособие по фармакологии. Учебник включает два основных раздела:
общую и частную фармакологию. В первом разделе изложены общие закономерности фармакокинетики и
фармакодинамики лекарственных средств. Характеризуются не только основные свойства веществ, определяющие их фармакологическую активность, но и зависимость их действия от условий применения и состояния
организма. Обсуждаются наиболее важные виды фармакотерапии, а также основные побочные и токсические
свойства лекарственных средств. Во втором разделе рассматриваются конкретные фармакологические группы. В связи с подробным изложением необходимого материала по фармакологии данная книга может быть
полезна широкому кругу специалистов-медиков
Содержание
1. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
1.1. ФАРМАКОКИНЕТИКА
1.1.1. Пути введения лекарств
1.1.2. Всасывание лекарств через биологические мембраны
1.1.3. Распределение лекарственных веществ
1.1.4. Биотрансформация лекарств
1.1.5. Выведение лекарств из организма
1.2. ФАРМАКОДИНАМИКА
1.2.1. Виды действия лекарственных веществ
1.2.2. Механизмы действия лекарств
1.2.3. Факторы, влияющие на эффект лекарственных препаратов
1.3. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИМЕНЕНИИ
1.4. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ КОМБИНИРОВАНИИ
1.5. ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
1.6. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
2. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
2.1. НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
2.1.1. Лекарственные средства, действующие преимущественно в области окончаний чувствительных нервов
2.1.1.1. Местноанестезирующие средства
2.1.1.1.1. Группа сложных эфиров
2.1.1.1.2. Группа амидов
2.1.1.2. Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства
2.1.1.3. Средства, раздражающие кожу и слизистые оболочки
2.1.2. Лекарственные вещества, влияющие на вегетативную нервную систему
2.1.2.1. Средства, влияющие на холинергические синапсы
2.1.2.1.1. Холиномиметические средства
2.1.2.1.1.1. Средства, стимулирующие М-холинорецепторы (М-холиномиметики)
2.1.2.1.1.2. Средства, стимулирующие Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики)
2.1.2.1.1.3. Средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметики)
2.1.2.1.2. Средства, блокирующие М- и Н-холинорецепторы
2.1.2.1.2.1. Средства, блокирующие М-холинорецепторы (М-холинолитики)
2.1.2.1.2.2. Средства, блокирующие Н-холинорецепторы (Н-холинолитики)
2.1.2.1.2.2.1. Ганглиоблокаторы
2.1.2.1.2.2.2. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
2.1.2.2. Средства, влияющие на адренергические синапсы
2.1.2.2.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы
2.1.2.2.2. Средства, блокирующие адренергические синапсы (адреноблокаторы пресинаптические и постсинаптические)
2.1.2.2.2.1. Симпатолитики
2.1.2.2.2.2. Адреноблокирующие средства (адренолитики)
2.1.2.2.2.2.1. -Адренолитики (-адреноблокаторы)
2.1.2.2.2.2.2. -Адренолитики (-адреноблокаторы)
2.1.3. Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему
1
2.1.3.1. Средства для наркоза (общие анестетики)
2.1.3.1.1. Средства для ингаляционного наркоза
2.1.3.1.2. Средства для неингаляционного наркоза
2.1.3.2. Снотворные средства
2.1.3.3. Противосудорожные средства
2.1.3.4. Анальгезирующие средства
2.1.3.4.1. Наркотические анальгетики
2.1.3.4.2. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты
2.1.3.4.2.1. Производные салициловой кислоты
2.1.3.4.2.2. Производные пиразолона
2.1.3.4.2.3. Производные анилина
2.1.3.4.2.4. Производные органических кислот
2.1.3.5. Успокаивающие средства
2.1.3.5.1. Нейролептические средства
2.1.3.5.2. Транквилизаторы (анксиолитики)
2.1.3.5.3. Седативные средства
2.1.3.6. Средства, стимулирующие центральную нервную систему
2.1.3.6.1. Психомоторные стимуляторы
2.1.3.6.2. Аналептические средства
2.1.3.6.3. Препараты, стимулирующие функции спинного мозга
2.1.3.6.4. Антидепрессанты
2.1.3.6.5. Средства для лечения маний (нормотимические средства)
2.1.3.6.6. Ноотропные препараты
2.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ
2.2.1. Сердечные гликозиды
2.2.2. Антиангинальные средства
2.2.2.1. Препараты, снижающие потребность сердца в кислороде
2.2.2.2. Препараты, увеличивающие доставку кислорода к сердцу
2.2.2.3. Средства, снижающие потребность сердца в кислороде и повышающие доставку кислорода к миокарду
2.2.2.4. Лекарственные средства из разных фармакологических групп
2.2.3. Антигипертензивные средства
2.2.3.1. Средства, действующие на центральные отделы симпатической нервной системы
2.2.3.2. Средства, блокирующие вегетативные ганглии
2.2.3.3. Антиадренергические средства
2.2.3.4. Миотропные гипотензивные средства
2.2.3.5. Блокаторы кальциевых каналов
2.2.3.6. Вещества, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему
2.2.3.6.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
2.2.3.6.2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов
2.2.3.7. Мочегонные средства
2.2.4. Средства, регулирующие функции желудочно-кишечного тракта
2.2.4.1. Средства, влияющие на аппетит
2.2.4.2. Антацидные средства
2.2.4.3. Средства, угнетающие моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта
2.2.4.4. Вещества, стимулирующие моторную функцию желудочно-кишечного тракта
2.2.4.5. Средства, влияющие на репаративные процессы в желудочно-кишечном тракте
2.2.4.6. Средства, влияющие на функцию печени и поджелудочной железы
2.2.5. Средства, влияющие на свертываемость крови
2.2.5.1. Средства, способствующие остановке кровотечений
2.2.5.1.1. Коагулянты
2.2.5.1.2. Ингибиторы фибринолиза
2.2.5.1.3. Антагонисты гепарина
2.2.5.1.4. Гемостатики разных групп
2.2.5.2. Средства, препятствующие гемокоагуляции
2.2.5.2.1. Антикоагулянты
2.2.5.2.2. Активаторы фибринолиза
2.2.5.2.3. Средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов
2.3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
2.3.1. Гормоны и гормональные препараты
2.3.1.1. Гормональные препараты щитовидной и паращитовидной желез
2.3.1.2. Гормоны поджелудочной железы и их синтетические заменители
2.3.1.3. Гормоны надпочечников
2.3.1.4. Половые гормоны и анаболические стероиды
2.3.1.5. Гормоны гипофиза
2.3.2. Витаминные препараты
2
2.3.2.1. Препараты водорастворимых витаминов
2.3.2.2. Жирорастворимые витамины
2.3.3. Средства, стимулирующие процессы регенерации
2.3.4. Ферменты
2.3.5. Антиоксиданты
2.4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ
2.4.1. Противовоспалительные средства
2.4.2. Антиаллергические и антигистаминные средства
2.4.3. Средства, влияющие на иммунные процессы
2.4.3.1. Иммуностимуляторы
2.4.3.2. Иммунодепрессивные препараты
2.5. ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА
2.5.1. Дезинфицирующие и антисептические средства
2.5.1.1. Галогеносодержащие соединения (препараты хлора и йода)
2.5.1.2. Окислители (перекись водорода и перманганат калия)
2.5.1.3. Кислоты и щелочи
2.5.1.4. Соединения тяжелых металлов
2.5.1.5. Группа фенола
2.5.1.6. Группа формальдегида
2.5.1.7. Красители
2.5.1.8. Группа спиртов
2.5.1.9. Катионные красители
2.5.1.10. Препараты растительного и животного происхождения
2.5.2. Химиотерапевтические средства
2.5.2.1. Антибиотики
2.5.2.1.1. Бета-лактамы
2.5.2.1.1.1. Пенициллины
2.5.2.1.1.2. Цефалоспорины
2.5.2.1.1.3. Карбопенемы
2.5.2.1.1.4. Монолактамы
2.5.2.1.2. Макролиды
2.5.2.1.3. Стероиды
2.5.2.1.4. Тетрациклины
2.5.2.1.5. Левомицетин
2.5.2.1.6. Аминогликозиды
2.5.2.1.7. Пептидные антибиотики
2.5.2.1.8. Ванкомицин
2.5.2.1.9. Полиены
2.5.2.1.10. Антибиотики различного химического строения
2.5.2.2. Сульфаниламидные препараты
2.5.2.3. Противомикробные средства разных химических групп
2.5.2.3.1. Производные 8-оксихинолина
2.5.2.3.2. Производные нафтиридина. Фторхинолоны
2.5.2.3.3. Производные нитрофурана
2.5.2.4. Противогрибковые средства
2.5.2.5. Противопротозойные средства
2.5.2.5.1. Противомалярийные средства
2.5.2.5.2. Противоамебные средства
2.5.2.5.3. Противотрихомонадные и противолямблиозные средства
2.5.2.5.4. Противолейшманиозные средства
2.5.2.6. Противоспирохетозные средства
2.5.2.7. Противотуберкулезные средства
2.5.2.7.1. Антибиотики
2.5.2.7.2. Синтетические противотуберкулезные средства
2.5.2.8. Противовирусные средства
2.5.2.9. Противоопухолевые средства
2.5.2.9.1. Алкилирующие средства
2.5.2.9.2. Антиметаболиты
2.5.2.9.3. Гормональные средства
2.5.2.9.4. Противоопухолевые антибиотики
2.5.2.9.5. Ферментные препараты, применяемые при опухолях
2.5.2.9.6. Противоопухолевые средства растительного происхождения
2.5.2.9.7. Разные синтетические средства
3
1. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакология изучает взаимодействие лекарства с организмом. Для клинической практики важен лишь результат взаимодействия. Его оценка имеет многоуровневую природу: больному стало лучше (хуже) - организменный уровень, артериальное давление понизилось (повысилось) - системный (органный, тканевой) уровень,
активность фермента повысилась (понизилась) - молекулярный уровень, активный центр фермента блокирован (раскрыт) - субмолекулярный уровень. Можно выделить и еще ряд уровней - клеточный, субклеточный,
например, мембранный и другие. Естественно, клиническая эффективность лекарств - улучшение состояния
больного отражает все нижележащие уровни взаимодействия, начиная с субмолекулярного.
Суть действия лекарства - образование комплекса с биосубстратом (субмолекулярный и молекулярный
уровни). Чем активнее образуется такой комплекс, чем выше его концентрация, тем сильнее действует лекарство. Скорость комплексирования пропорциональна концентрации лекарства. Отсюда быстрота и сила эффекта зависят не от абсолютного количества поступившего в организм лекарства, а от концентрации в месте возможного образования его комплекса с биосубстратом.
С середины XX столетия в фармакологии выделены два основных раздела - фармакодинамика и фармакокинетика.
Под фармакокинетикой понимают совокупность процессов; ведущих к созданию в организме, ткани, органе, клетке достаточной для образования комплекса с биосубстратом концентрации лекарства. Речь идет о
всасывании, распределении, превращениях и выведении лекарства.
Фармакодинамика рассматривает механизм, характер и вид действия лекарственного препарата. Она описывает изменение функций клеток, органов, тканей, организма в ответ на введение лекарства.
1.1. ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание. Под всасыванием понимают переход лекарства из места введения в общий кровоток. Скорость всасывания во многом зависит от пути введения лекарств.
1.1.1. Пути введения лекарств
Лекарственные средства могут быть введены в организм различным путем в зависимости от их свойств и
цели терапии. Путь введения в значительной степени определяет скорость наступления длительность и силу
действия лекарств, спектр и выраженность побочных эффектов.
Различают энтеральные (через желудочно-кишечный тракт) и парентеральные (минуя желудочно-кишечный
тракт) пути введения лекарств. Энтеральные: через рот (орально), под язык (сублингвально) и через прямую
кишку (ректально).
Введение лекарств через рот - наиболее удобный и естественный для больного путь. Всасывание лекарств,
принятых через рот, происходит преимущественно путем простой диффузии неионизированных молекул в
тонкой кишке, реже - в желудке. При этом до поступления в общий кровоток лекарства проходят два активных
в биохимическом отношении барьера - кишечник и печень, где на них воздействуют соляная кислота, пищеварительные (гидролитические) и печеночные (микросомальные) ферменты, и где большинство лекарств разрушаются (биотрансформируются). Скорость и полнота всасывания лекарств из желудочно-кишечного тракта
зависит от времени приема пищи, ее состава и количества. Так, натощак кислотность меньше, и это улучшает
всасывание алкалоидов и слабых оснований, в то время как слабые кислоты усваиваются лучше после еды.
Лекарства, принятые после еды, могут взаимодействовать с компонентами пищи, что влияет на их всасывание. Например, кальция хлорид, принятый после еды, может образовывать с жирными кислотами нерастворимые кальциевые соли, ограничивающие возможность всасывания его в кровь.
Прием натощак влияет и на проявление побочного эффекта. Например, никотиновая кислота может вызвать
ангионевротический синдром, антибиотиков линкомицина и фузидина-натрия - осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и т.д. При оральном пути введения побочное действие лекарств нередко проявляется
в полости рта (аллергические стоматиты и гингивиты, раздражение слизистой оболочки языка - "пенициллиновый глоссит", "тетрациклиновые язвы языка" и т.д.). Иногда этот путь введения невозможен из-за состояния
пациента (заболевания желудочно- кишечного тракта, бессознательное состояние больного, нарушение акта
глотания и т.д.). Некоторые лекарства при введении внутрь разрушаются в кислой среде желудка
(пенициллины, инсулины). Масляные растворы (например, препараты жирорастворимых витаминов) всасываются только после эмульгирования, что требует жирных и желчных кислот. Поэтому при заболеваниях печени
и желчного пузыря введение их внутрь малоэффективно.
Быстрое всасывание лекарств из подъязычной области (при сублингвальном введении) обеспечивается богатой васкуляризацией слизистой оболочки полости рта. При таком способе введения лекарственный препарат
не разрушается желудочным соком и ферментами печени, действие наступает быстро (через 2-3 мин). Это
позволяет вводить сублингвально некоторые препараты неотложной, ургентной помощи (нитроглицерин - при
болях в сердце; клофелин - при гипертонических кризах и др.) или лекарства, разрушающиеся в желудке (некоторые гормональные препараты). Иногда для быстрого всасывания препараты применяют за щеку (буккально) или на десну в виде пленок (тринитролонг).
Ректальный путь введения используют реже (слизи, суппозитории): при заболеваниях желудочно-кишечного
тракта, при бессознательном состоянии больного. Всасывание из прямой кишки происходит быстрее, чем при
введении внутрь. Около 1/3 лекарственного препарата поступает в общий кровоток, минуя печень, поскольку
4
нижняя геморроидальная вена впадает в систему нижней полой вены, а не в портальную. Скорость и сила
действия при этом способе введения выше, чем при введении через рот.
Парентеральные пути введения: на кожу и слизистые оболочки, инъекции, ингаляции.
При наружном применении (смазывание, ванночки, полоскания) лекарственный препарат образует комплекс
с биосубстратом на месте введения - местное действие (противовоспалительное, анестезирующее, антисептическое и т.д.), в отличие от резорбтивного, развивающегося после всасывания.
Инъекционно вводят лекарственные вещества, которые не всасываются или разрушаются в желудочнокишечном тракте. Этот путь введения используется также в экстренных случаях для оказания неотложной помощи. При подкожном введении лекарство всасывается через капилляры и попадает в общий кровоток. Эффект развивается через 10-15 мин, величина его больше, а длительность меньше, чем при введении через
рот.
Еще более быстрое всасывание и, следовательно, эффект имеет место при внутримышечном введении.
Эти инъекции менее болезненны, чем подкожные.
При внутривенном введении лекарство сразу попадает в кровь (всасывание как составляющая фармакокинетики отсутствует). При этом эндотелий контактирует с высокой концентрацией препарата. Во избежание токсических проявлений сильнодействующие препараты разводят изотоническим раствором или раствором глюкозы и вводят, как правило, медленно. Внутривенные инъекции часто используются в неотложной помощи.
Если внутривенно лекарство ввести не удается (например, у обожженных), для получения быстрого эффекта
его можно ввести в толщу языка или в дно полости рта.
Для создания высокой концентрации (например, цитостатиков, антибиотиков) в определенном органе, препарат вводят в приводящие артерии. Эффект будет выше, чем при внутривенном введении, а побочное действие меньше. При менингитах и для спинномозговой анестезии используется субарахноидальное введение
лекарств. При остановке сердца адреналин вводят внутрисердечно. Иногда лекарства вводят в лимфатические сосуды.
Ингаляцию лекарств (бронхолитики, противоаллергические средства и т.д.) используют для воздействия на
бронхи (местное действие), а также для получения быстрого (сопоставимого с внутривенным введением) и
сильного резорбтивного эффекта, поскольку в легочных альвеолах имеется большое количество капилляров,
и здесь происходит интенсивное всасывание лекарств. Этим путем можно вводить летучие жидкости, газы, а
также жидкие и твердые вещества в виде аэрозолей.
1.1.2. Всасывание лекарств через биологические мембраны
Для воздействия на организм лекарство, как правило, должно пройти через ряд биологических мембран: кожи, слизистых оболочек (наружное введение), стенки капилляров, клеточных и субклеточных структур. Эти
мембраны значительно отличаются по структуре и функциям, имеют различные физико-химические характеристики Но основа их едина - полярные молекулы липопротеидов. Мембрана содержит ферменты, осуществляющие перенос ионов и метаболитов внутрь клетки, их направленный транспорт. Поверхность мембраны и
входы в ее поры заряжены, что препятствует всасыванию ионов и ионизированных молекул.
Транспорт лекарств через мембраны зависит от природы вещества, его физико-химических свойств. Большинство липоидорастворимых лекарств (крупные неионизированные молекулы), растворяясь в липидной основе мембраны, проходят через нее за счет простой диффузии. Так, хорошо всасываются из желудочнокишечного тракта неполярные жирорастворимые вещества. Это пассивный транспорт, осуществляемый по
градиенту концентрации без использования носителя и без расхода энергии, со скоростью прямо пропорциональной растворимости лекарств в липидах. Простая диффузия (или ультрафильтрация) зависит от гидростатического и осмотического давления Мелкие водорастворимые неионизированные молекулы могут фильтроваться с водой через поры мембраны. Пассивная простая диффузия и фильтрация являются основными механизмами всасывания лекарств при любом пути их введения.
Перенос крупномолекулярных веществ через мембрану по и против градиента концентрации осуществляется с помощью посредников - переносчиков, обладающих избирательным сродством к определенным веществам, и с затратой энергии, то есть путем активного транспорта. Энергия черпается из процессов окислительного фосфорилирования, поэтому активный транспорт нарушается при кислородном голодании.
Большинство лекарств принимают через рот, и при этом всасывание их происходит в основном путем простой диффузии. Этот процесс зависит от рН среды. Нерастворимые лекарства, как правило. не всасываются в
желудочно-кишечном тракте. Поскольку через мембраны хорошо проникают липоидорастворимые недиссоциированные молекулы, слабые кислоты (например, кислота ацетилсалициловая, барбитураты и т.д.) будут всасываться в желудке, а слабые основания (например, амидопирин, алкалоиды) - в тонком кишечнике. Увеличение моторики кишечника снижает, а замедление увеличивает всасывание лекарств. На скорость всасывания
влияет наличие или отсутствие пищи, ее состав. Кислоты и основания полностью ионизированые при биологических значениях рН и не всасываются из желудочно-кишечного тракта и поэтому вводятся инъекционно. Но и
из системы общего кровотока они не проникают в ткани центральной нервной системы (не проходят гематоэнцефалический барьер) и не оказывают на нее влияния.
При внутримышечном введении всасывание лекарств зависит от их рН и растворимости в воде. Плохо растворимые в воде, вещества (сибазон, хлозепид) медленно всасываются после введения в мышцу, что не позволяет использовать этот путь инъецирования жирорастворимых препаратов для целей скорой помощи. Проницаемость биологических мембран для лекарственных веществ зависит от числа и характера клеточных сло-
5
ев. Наиболее проницаемы стенка капилляра, являющаяся типичной липоидопористой мембраной, и гематоальвеолярный барьер.
Гематоэнцефалический барьер - совокупность мозговых капилляров и покрывающего их слоя нейроглии,
практически не проходим для ионизированных молекул. Проницаемость гематоэнцефалического барьера увеличивается при воспалении, кислородном голодании, шоке, кровопотере и другой патологии.
Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта представлена клетками выстилающего эпителия и стенкой капилляра. На всасывание лекарственных препаратов из желудочно-кишечного тракта влияет рН и наличие специфических переносчиков для ряда веществ. В подъязычной, десневой, щечной области под слизистой
находится венозное сплетение, и всасывание лекарств с этих поверхностей происходит интенсивно.
Высокую порозность, особенно в ранние сроки беременности, имеет плацентарный барьер, что следует учитывать при назначении лекарств беременным. Эпителий молочных желез более проницаем для лекарств основного характера, поэтому кормящим матерям препараты данного типа лучше не назначать.
Наименее проницаемым для лекарственных препаратов барьером является кожа, эпидермальный слой которой представлен в основном ороговевшими клетками. Эпидермис проницаем только для жирорастворимых
веществ. Ионизированные лекарства частично могут поступать в организм через сальные железы и волосяные
луковицы. Эпидермальные клетки содержат значительное количество липоидов и белок кератин, который может гидролизоваться щелочами, в результате кожа разрыхляется и повышается ее проницаемость. Проницаемость кожных покровов неодинакова в разных участках тела и зависит от возраста. В условиях патологии она
может увеличиваться: например, при ожогах, воспалении, расчесах, нарушении целостности кожных покровов
и т.д. Нанесение лекарств на определенные участки кожи и слизистых может вызывать возникновение рефлекторных эффектов. На этом основано применение горчичников - при бронхите, валидола - при приступе
стенокардии.
1.1.3. Распределение лекарственных веществ
Распределяются лекарственные вещества в организме неравномерно. Характер распределения зависит от
физико-химических свойств лекарства, васкуляризации тканей, наличия патологического процесса и т.д.
В крови лекарственное вещество взаимодействует с белками плазмы. Эффект наступает быстрее при использовании препаратов, не взаимодействующих или образующих с белками плазмы крови непрочные комплексы, так как свободная, не связанная с белками плазмы, фракция лекарства легко проникает в ткани,
накапливается в достаточной концентрации и дает эффект. Если связи с белками прочные, комплекс "лекарство + белок" не проникает через тканевые барьеры, в ткани (клетке) концентрация лекарства будет низкой и
эффект не проявится. Поэтому скорость наступления и величина эффекта зависят от полноты и прочности
связи лекарств с белками плазмы. Например, все сердечные гликозиды улучшают сократительную способность миокарда, но только строфантин и гликозиды майского ландыша мало связываются с белками плазмы
крови и применяются при острой сердечной недостаточности. Дигитоксин - гликозид наперстянки - прочно связывается с белками крови. Диффундирует в миокард только его свободная фракция, и в результате скорость
наступления эффекта очень низка. Этот препарат может использоваться лишь при хронической сердечной
недостаточности.
Связывание препаратов с белками крови снижается при кровопотере, обширных ожогах, белковом голодании, нефрозах, болезнях печени и т.д.; в этих условиях их активность и токсичность могут возрастать.
Процесс распределения и накопления лекарственного вещества в той или иной ткани связан с ее кровоснабжением и общим состоянием гемодинамики. При шоке, застойной сердечной недостаточности перфузия
большинства органов снижается.
Проникновение лекарств через различные тканевые барьеры зависит от их липофильности и сродства к
определенным тканям. Препараты с высокой липофильностью могут из водной фазы переходить в жировые
депо, создавая в них резерв препарата. Медленно поступая в кровь из жирового депо, лекарственный препарат оказывает длительное последействие.
Некоторые лекарства могут избирательно (селективно) накапливаться в определенных органах и тканях.
Например, при введении препаратов йода последний в большом количестве определяется в ткани щитовидной железы, поскольку йод используется в синтезе ее гормона - тироксина. Мышьяк в значительных количествах накапливается в ногтях и зубах, образуя прочные комплексы с кератином. Антибиотики тетрациклиновой
группы связываются с кальцием и в период обызвествления зубов могут откладываться в твердых тканях зуба,
вызывая гипоплазию эмали ("тетрациклиновые зубы").
На распределение лекарств влияет проницаемость тканевых барьеров. Например, тетрациклины не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают влияния на центральную нервную систему, а левомицетин - проникает и может вызывать возбуждение, бессонницу, галлюцинации. При патологии проницаемость мембран может меняться. Например, при остром воспалении она увеличивается, а при хроническом
воспалительном процессе образование фиброзной капсулы может затруднить проникновение лекарственных
препаратов в очаг воспаления (фиброз при туберкулезе).
Особенности распределения лекарственных веществ и различная чувствительность к ним тканей обусловливают не только основное, но и побочное действия препаратов.
1.1.4. Биотрансформация лекарств
6
Скорость и характер превращения лекарственных веществ в организме обусловлены их химическим строением. Как правило, в результате биотрансформации липоидорастворимые соединения превращаются в водорастворимые, что улучшает их выведение почками, желчью, потом. Биотрансформация лекарств происходит в
основном в печени при участии микросомальных ферментов, имеющих незначительную субстратную специфичность. Превращение лекарств может идти либо по пути деградации молекул (окисление, восстановление,
гидролиз), либо через усложнение структуры соединения, связывание метаболитами организма (конъюгация).
Одним из ведущих путей превращения является окисление лекарственных препаратов (присоединение кислорода, отнятие водорода, дезалкилирование, дезаминирование и т.д.). Окисление чужеродных соединений
(ксенобиотиков) осуществляется оксидазами при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р450. Это так называемая неспецифическая окисляющая система. Гистамин, ацетилхолин, адреналин и ряд других эндогенных
биологически активных веществ окисляются специфичными ферментами.
Восстановление - более редкий путь метаболизма лекарств, происходящий под влиянием нитроредуктаз и
азоредуктаз и других ферментов. Этот путь метаболизма сводится к присоединению электронов к молекуле.
Он характерен для кетонов, нитратов, инсулина, азосоединений.
Гидролиз - основной путь инактивации эфиров и амидов (местные анестетики, миорелаксанты, ацетилхолин
и т.д.). Гидролиз происходит под влиянием эстераз, фосфатаз и т.п.
Конъюгация - связывание молекулы лекарственного вещества с каким-либо другим соединением, являющимся эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, глицином и т.д.).
В процессе биотрансформации лекарственное вещество теряет свою исходную структуру - появляются новые вещества. В некоторых случаях они более активны и токсичны. Например, витамины активируются, превращаясь в коферменты, метанол менее токсичен, чем его метаболит - муравьиный альдегид.
Большинство лекарственных препаратов трансформируется в печени, и при недостаточном содержании
гликогена, витаминов, аминокислот и плохом снабжении организма кислородом этот процесс замедляется.
1.1.5. Выведение лекарств из организма
Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).
Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества
легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в почечных канальцах.
Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер,
используют аммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот
происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных
ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид и пенициллин секретируются с помощью одних и тех же
ферментных систем, поэтому этамид замедляет выведение пенициллина).
Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются
при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики используемые при
кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с
нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в
кишечник (кишечно- печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.
Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их
выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.
Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.
Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец,
железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта,
возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю,
особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом
в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая "кайма" является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.
При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожные препараты) раздражение
слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита ("дифениновый
гингивит").
1.2.1. Виды действия лекарственных веществ
7
Эффект лекарств обусловлен их взаимодействием с субстратом-рецептором. Избирательное действие проявляют препараты, взаимодействующие с рецепторами определенного вида (H1-гистаминолитики - димедрол,
дипразин; H2-гистаминолитики - циметидин, ранитидин, -адреномиметик - норадреналин; 2-адреномиметики
- астмопент, беротек; 1-адреноблокатор - атенолол).
Для того, чтобы образование комплекса с биосубстратом привело к изменению функции органа, необходима
достаточная концентрация лекарств на рецепторе, которая зависит от дозы и фармакокинетики препарата, то
есть его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения (см. выше). Например, все сердечные
гликозиды (дигитоксин, дигоксин, строфантин) оказывают кардиотоническое действие, однако при приеме
внутрь хорошо всасываются липоидорастворимые гликозиды наперстянки, а водорастворимые гликозиды
строфанта всасываются плохо и не оказывают выраженного эффекта на сердце. Бария сульфат не растворяется и не всасывается из кишечника, что позволяет использовать его в качестве рентгеноконтрастного средства для диагностического обследования желудочно-кишечного тракта (язвы, опухоли и т.д.). Бария хлорид,
напротив, растворяется хорошо, всасывается из желудочно-кишечного тракта и вызывает бариевую контрактуру мышц (яд).
Если комплекс препарата с биосубстратом образуется на месте введения, развивается так называемое
местное действие (местноанестезирующее, вяжущее, раздражающее).
Большинство лекарств назначают, рассчитывая на резорбтивное действие (резорбция -всасывание). Оно
может проявляться при всех способах введения. Скорость и сила его зависят от быстроты создания и величины концентрации препарата в крови (результат всасывания), а затем в ткани (распределение). Для получения
быстрого и сильного эффекта препараты вводят инъекционно.
Лекарство, попав в кровь, разносится по всему организму. Оно оказывает действие на определенные органы
и системы, т.е. обладает той или иной избирательностью. Чем выше избирательность действия препарата,
тем меньше он дает побочных или нежелательных эффектов.
Различают главное и побочное действие. Главным считают тот эффект лекарства, на который рассчитывают, используя его в данном конкретном случае. Все остальные эффекты называют побочными. Не все побочные эффекты является нежелательными. Например, противоаллергический (главное действие) препарат димедрол обладает побочным действием - угнетает центральную нервную систему, вызывая сонливость. Этот
побочный эффект ограничивает использование препарата при аллергии у водителей транспорта (назначая
димедрол, их следует освобождать от работы), т.к. снижается внимание, скорость рефлекторного ответа. В то
же время некоторые пациенты используют димедрол в качестве снотворного средства, т.е. побочный эффект
препарата в данном случае становится главным. Препараты азотистой кислоты - нитриты, способны понижать
артериальное давление и увеличивать кровоснабжение миокарда. Поэтому их применяют для лечения и профилактики спазмов коронарных сосудов (главное действие). В эритроцитах достаточная концентрация препарата закономерно вызывает появление метгемоглобина (побочный эффект). Побочное действие нитритов становится главным в случае профилактики и лечения отравлений цианистыми соединениями (метгемоглобин
прочно связывает цианиды), а главное (расширение сосудов) - побочным.
Если препарат вызывает негативные эффекты (бронхоспазм, нарушение процессов микроциркуляции,
нарушение слуха, зрения), то говорят о токсическом действии. Термин токсическое действие употребляют и
для описания передозировки.
Эффект некоторых лекарственных препаратов связан с первоначальным раздражением чувствительных
нервных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов, возникающие при этом рефлексы изменяют функцию ряда органов и систем. Такое действие называется рефлекторным. Например, при приступе
стенокардии используется валидол, который следует помещать под язык. При этом раздражаются холодовые
рецепторы подъязычной области и рефлекторно расширяются сосуды сердца и головного мозга. Раздражение
кожных рецепторов оказывает влияние на течение воспалительных процессов. Например, при артритах, воспалительных инфильтратах используется смазывание кожи над очагом воспаления спиртовым раствором йода, который, оказывая раздражающее действие, вызывает увеличение кровоснабжения данного участка,
улучшается трофика тканей и быстрее купируется воспалительный процесс.
Для описания эффектов лекарства выделяют так называемые прямое действие и его следствия - косвенные
эффекты. Например, сердечные гликозиды оказывают прямое кардиостимулирующее действие. В то же время, стимулируя работу сердца, они улучшают гемодинамику у больных с сердечной недостаточностью,
уменьшают застойные явления в тканях. увеличивают диурез, снимают отеки и т.д. - косвенные эффекты. Последние годы эти понятия исчезают из употребления - поскольку прямым действием является лишь образование комплекса лекарства с биосубстратом, а все эффекты - вторичны или косвенны.
Действие лекарственных препаратов, как правило, обратимо (исчезает через определенное время), что
объясняется диссоциацией комплекса лекарство-субстрат. О необратимом действии говорят, если такой комплекс не диссоциирует, то есть основу его составляет ковалентная связь. Дефицит молекул биосубстрата восполняется их синтезом.
Под влиянием лекарства функция органа либо повышается, либо снижается. Если лекарство нормализует
сниженную функцию, говорят о тонизирующем его действии, если функция будет превышать норму - о возбуждающем. Если повышенная функция органа снижается до нормы, действие лекарства называют успокаивающим, если ниже нормы - угнетающим, если функция органа полностью прекращается - парализующим.
Например, с помощью атропиноподобных средств можно устранить гиперсаливацию - успокаивающий эффект,
вызвать гипосаливацию - угнетающее действие, полностью подавить секрецию слюны - парализовать слюн-
8
ные железы. При гипосаливации препараты группы пилокарпина могут нормализовать выделение слюны - тонизирующий эффект или привести к гиперсаливации (при повышении дозы) - возбуждающий эффект.
В клинической практике чаще используются тонизирующие и успокаивающие эффекты препаратов.
1.2.2. Механизмы действия лекарств
При взаимодействии лекарственных соединений с биосубстратом (его называют мишенью, рецептором)
возникают многочисленные эффекты, так как при этом запускаются изменения биохимических и физиологических реакций во многих органах и системах. Однако все их можно свести к нескольким типовым механизмам
взаимодействия лекарства и рецептора.
1. Лекарственный препарат (ксенобиотик), имея структурное сходство с метаболитом (например, медиатором), взаимодействует с рецептором, вызывает его возбуждение, имитируя действие медиатора. Препарат
называют агонистом. Например, пилокарпин оказывает на М-холинорецепторы такое же действие, как эндогенный ацетилхолин. Мезатон, возбуждая адренорецепторы, действует подобно норадреналину. Быстрота и
прочность связывания лекарств с определенными рецепторами обусловливается его структурой и обозначается термином аффинитет.
2. Лекарственный препарат, взаимодействуя с рецептором, не воспроизводит эффекта метаболита, но и не
дает возможности метаболиту связываться с рецептором. Лекарство называют антагонистом. Например, атропин связывается с М-холинорецепторами, прекращает доступ ацетилхолина к ним, в результате действие медиатора проявиться не может. Этот эффект может использоваться в тех случаях, когда функция органа повышается из-за чрезмерной активности парасимпатической иннервации (например, при повышенном слюноотделении, препятствующем проведению операций полости рта).
3. Лекарственные препараты, действуя на рецепторы, могут сочетать свойства и агонистов, и антагонистов,
в таком случае их называют агонистами-антагонистам и (частичными агонистами, частичными антагонистами).
Например, налорфин является частичным антагонистом наркотического анальгетика морфина. Он снимает
угнетающее влияние морфина на дыхательный центр, мало изменяя остальные его эффекты.
4. При взаимодействии с аллостерическим центром фермента лекарство вызывает конформационные изменения в структуре рецептора, в том числе и активного центра, изменяя его чувствительность к метаболитам
- модулирующий эффект. Например, действие транквилизаторов бензодиазепинового ряда объясняют аллостерическим повышением чувствительности тормозных рецепторов в мембране нейронов к их медиатору - аминомасляной кислоте (ГАМК).
5. Лекарственные препараты могут оказывать влияние на проницаемость клеточных мембран, в результате
изменяется метаболизм клетки. Например, местные анестетики, снижая проницаемость мембраны чувствительного нервного волокна для ионов натрия и калия, препятствуют образованию потенциала действия, генерации и проведению болевого импульса, вызывают местную потерю чувствительности, то есть анестезию. Изменение проницаемости мембран является основой действия сердечных гликозидов, инсулина, мочегонных и
других веществ. При некоторых заболеваниях (например, при остром воспалении) проницаемость мембран
значительно повышается и развивается отек тканей. Ослабить или предупредить его можно препаратами,
уменьшающими проницаемость мембран, например, гормонами коры надпочечников - глюкокортикоидами,
витамином С и др.
6. Действие лекарственных препаратов может реализовываться за счет освобождения метаболитов от связи с белком или другими субстратами, активации или инактивации ферментов. Например, медиаторы аллергии
образуют депо в тучных клетках, где они находятся в связанном неактивном состоянии. При аллергических
реакциях проницаемость мембраны тучной клетки для ионов кальция увеличивается и происходит выброс в
кровь свободных медиаторов аллергии. Адреналин, эфедрин и некоторые другие препараты уменьшают проницаемость мембраны тучной клетки для кальция и тем самым препятствуют развитию аллергической реакции. Повышение активности микросомальных ферментов печени, например, фенобарбиталом, может усиливать метаболизм лекарственных препаратов, применяемых совместно с ним, в связи с чем действие препаратов снижается, и дозы их приходится увеличивать. Действие метаболитов организма, например, нейромедиаторов, можно усилить, снижая активность ферментов, разрушающих эти медиаторы. Так, антихолинэстеразные средства, блокируя холинэстеразу, способствуют стабилизации эндогенного ацетилхолина и усиливают
его действие.
Вышеперечисленные варианты не исчерпывают все возможности взаимодействия лекарства с биоструктурами. Не для всех лекарств выявлен механизм действия, не всегда полностью раскрыта роль различных рецепторов в восприятии и распространении клеткой информации.
1.2.3. Факторы, влияющие на эффект лекарственных препаратов
Поскольку действие лекарств обусловлено образованием комплекса лекарство-биосубстрат, оно зависит от
химической структуры, физико-химических свойств лекарства и его концентрации в локусе возможного появления комплекса.
Для многих групп лекарств, если не для всех. установлена связь химической структуры и активности. Имеет
значение качество, количество и расположение атомов в молекуле. Например, введение фтора в молекулу
глюкокортикоидов приводит к увеличению их противовоспалительной активности. Изменение длины алифатической углеводородной цепи в ряду барбитуратов может оказать влияние на их активность и длительность
действия и т.д. Существенно различается активность геометрических, оптических и пространственных изоме-
9
ров. Так, для большинства лекарств левовращающие изомеры активнее правовращающих, транс-изомеры активнее цис- изомеров и т.д.
Для проявления действия лекарств важное значение имеют и их физико-химические свойства: ионизация,
диссоциация, растворимость, в том числе в системе масло/вода и др. От констант диссоциации, ионизации,
растворимости препаратов, их гидро- или липофильности зависит всасывание и прохождение через клеточные
мембраны, что сказывается на активности и токсичности препарата.
Во многом сила и характер действия лекарственных препаратов, скорость наступления и длительность эффекта зависят от дозы (концентрация - производное дозы с поправками на фармакокинетику). Доза - количество лекарства, введенное в определенный период времени. Доза обычно указывается в весовых (грамм) или
объемных (миллилитр) единицах. Для препаратов, действующие начала которых трудно выделить в чистом
виде, или препаратов, содержащих сумму действующих начал, доза указывается в биологических единицах
действия (ЕД). Количество вещества на один прием называют разовой дозой или просто дозой. Для каждого
препарата имеется минимально действующая или пороговая доза, при снижении которой эффект не наблюдается. В практике обычно применяются средние терапевтические дозы, которые дают оптимальный эффект и
не опасны для больного. Если средние терапевтические дозы у данного больного не дают эффекта, можно их
увеличить до высшей терапевтической дозы, указанной для сильнодействующих и токсических препаратов в
Государственной Фармакопее. При превышении высшей терапевтической дозы могут развиться токсические
эффекты. Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами обозначают как
широту терапевтического действия и количественно выражают отношением токсической дозы к терапевтической. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше вероятность передозировки и
возникновения токсических эффектов. Дозы, вызывающие смерть, называют смертельными или летальными.
Большинство лекарств назначается в течение суток несколько раз, поэтому существует понятие "суточная
доза". Выбор разовой и суточной дозы зависит от индивидуальных особенностей организма (возраст, пол,
масса тела, состояние желудочно-кишечного тракта, печени, почек, кровообращения, эндокринного аппарата и
т.д.), пути введения препарата, состава пищи, одновременного применения других лекарств и т.д.
Индивидуальная чувствительность к лекарствам, особенно при повторном применении, в значительной мере обусловлена различиями в их фармакокинетике. Так, при пониженной способности к биотрансформации
лекарств у пациентов, суточная доза должна быть уменьшена, в противном случае возможно накопление лекарств в организме.
При применении химиотерапевтических средств для лечения инфекционных заболеваний возникает необходимость быстрого создания высокой концентрации препарата в крови и органах, поэтому первая доза препарата превышает среднюю терапевтическую - так называемая "ударная доза". Для этих препаратов указывается также "курсовая доза", т.е. доза на курс лечения.
При выборе дозы учитывается возраст больного. Детям и пожилым пациентам в большинстве случаев дозы
уменьшаются (даже в перерасчете на кг массы тела). У детей с возрастом не только меняется масса тела, но и
формируются функциональные системы, определяющие фармакокинетику препарата (изменяется скорость
метаболизма, экскреции, проницаемость гистогематических барьеров). Так, детям до 5 лет противопоказано
применение морфина (из-за незрелости гематоэнцефалического барьера), местное использование дикаина
(из-за большой проницаемости слизистых оболочек и повышенной чувствительности к токсическому эффекту
препарата). У пожилых людей также меняется фармакокинетика лекарств - замедляется всасывание, снижается функциональная активность многих органов и систем, участвующих в их биотрансформации и экскреции.
Реакция организма на лекарства зависит и от пола пациента. Ее формирование в большей степени определяется гормональным фоном (поэтому с возрастом, когда снижается активность половых желез, половые различия в действии лекарств почти исчезают). Кроме того, в мужском организме (по сравнению с женским) превалирует мышечная ткань, метаболически намного более активная, чем подкожная жировая клетчатка (более
выраженная у женщин). Поэтому мужской организм менее чувствителен к никотину, стрихнину, морфину и некоторым другим препаратам.
Наличие в организме патологии может оказывать влияние на проявление действия лекарств. Например, при
заболевании печени и почек уменьшается скорость биотрансформации и выведение лекарств из организма, а,
следовательно, при назначении обычной дозы концентрация лекарства будет выше и эффект сильнее, вплоть
до токсического. Существуют и другие варианты изменения чувствительности пациента к лекарствам в условиях патологии. Так, жаропонижающие средства действуют только при повышенной температуре. Нарушения
функции щитовидной железы влияют на чувствительность миокарда к адреналину. Реакция центральной
нервной системы на психотропные средства варьирует в зависимости от характера, глубины ее поражений и
типа нервной деятельности человека.
Необычная реакция у пациента на первое применение лекарственного вещества может быть связана с генетическим дефектом (например, отсутствие биосубстрата, специфичного для данного препарата, нарушение
синтеза фермента, инактивирующего лекарство и др. Ее называют идиосинкразией. Сохраняется она на всю
жизнь и передается по наследству.
Неблагоприятные внешние условия (стресс, ионизирующая радиация, воздействие магнитного поля, метеорологические условия, химические агенты и др.), как правило, изменяют активность и токсичность лекарственных препаратов, влияя на их фармакокинетику. Фармакокинетика отвечает и за давно замеченные колебания
действенности лекарств в зависимости от времени суток, лунного календаря, времени года и т.д. (новолуние,
солнечное затмение, приливы и отливы океана). Так, активность и токсичность нейротропных, вазотропных,
кардиотропных, гормональных и других средств в разное время суток может различаться в 1,5-2 раза.
10
1.3. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИМЕНЕНИИ
В клинической практике лечение пациента редко ограничивается однократным приемом лекарства. При повторном применении препаратов фармакологический эффект может нарастать или снижаться в связи с изменением чувствительности рецепторов к ним или изменением фармакокинетики. Нарастание специфического
фармакологического действия при повторных введениях одного и того же лекарственного вещества называют
кумуляцией. При материальной кумуляции нарастание эффекта обусловлено постоянным повышением концентрации препарата в крови и тканях из-за медленного его метаболизма и выведения. Это может быть причиной появления токсических эффектов при повторном применении терапевтических доз препарата. Опасность материальной кумуляции возрастает при нарушении функции печени и почек. Например, сердечные гликозиды группы наперстянки применяют для лечения сердечной недостаточности, которая нередко сопровождается патологией печени. В этих условиях биотрансформация препаратов замедляется и проявляется материальная кумуляция: сначала нарастание терапевтического эффекта, затем интоксикация Для предотвращения кумуляции необходимо проводить коррекцию доз (снижать) и интервалов между приемами препарата
(увеличивать).
При функциональной кумуляции лекарство вызывает в организме труднообратимые или необратимые изменения, сохраняется следовая реакция, в результате повторное введение препарата может усилить эти изменения. Возникает скачкообразное усиление эффекта, хотя концентрация лекарства в крови и клетках соответствует вводимой дозе. Примером такого вида кумуляции может служить действие этилового спирта на
больных алкоголизмом: синдром "белой горячки" может развиться от "обычной" дозы спирта, дипсомания
(неодолимая тяга к алкоголю) провоцируется малой дозой алкоголя. Функциональная кумуляция сохраняется
иногда пожизненно.
К лекарствам организм при первичном контакте может сенсибилизироваться, и тогда повторное их введение
вызовет аллергические реакции (от греческого allos - другой, не специфический, ergon - действие), свидетельствующие об иммунологической несовместимости организма пациента с определенной группой химических
веществ. Препараты такой структуры пациенту назначать опасно.
При повторном введении лекарств может наблюдаться и снижение специфического эффекта. Быстро возникающее (и также быстро исчезающее) понижение чувствительности организма к лекарству может быть обусловлено истощением метаболита, субстрата, через который оно реализует свой эффект - это явление называется тахифилаксией (от греческого tachys -быстрый, phylaxis -охрана). Она возникает к некоторым сосудосуживающим средствам (например, эфедрин), дыхательным аналептикам из группы Н-холиномиметиков (например, цититон). Первоначальный эффект восстановится, когда нормализуется уровень биосубстрата, с которым
лекарство образует комплекс.
Ко многим лекарствам (снотворным, болеутоляющим, слабительным) при повторном применении развивается привыкание или толерантность (устойчивость). В этом случае повторное назначение терапевтических доз
дает все меньший эффект. Наиболее вероятная причина - изменения фармакокинетики: уменьшение всасывания, увеличение скорости биотрансформации (индукции ферментов) и выведения. Для получения первоначального эффекта необходимо повысить дозу.
Длительное применение препаратов, действующих на центральную нервную систему и вызывающих эйфорию (эу - хорошо, фора - чувствую). может сопровождаться развитием лекарственной зависимости. Отмена
препарата приводит к состоянию абстиненции (синдром "лишения"), поскольку при повторном контакте препарат, вызывающий зависимость, вероятно, включается в метаболизм нервной ткани. Различают психическую и
физическую зависимость. При психической лекарственной зависимости отмена препарата вызывает эмоциональный дискомфорт и желание принять препарат становится самоцелью. При физической лекарственной зависимости наряду с психическими изменениями наблюдается нарушение функции различных органов и систем. Тяжелое состояние (абстиненция), развивающееся у пациента, не получающего соответствующий
наркотик, заставляет его принимать лекарство уже не в соответствии с его истинным назначением. Причем
параллельно с лекарственной зависимостью часто развивается привыкание (толерантность), и для снятия абстиненции требуются все большие дозы наркотика. С увеличением дозы усугубляется и последующий абстинентный синдром, усиливаются нарушения психических и соматических функций, развиваются хроническое
отравление организма и моральная деградация личности.
Профилактика и лечение наркомании - сложная медико-социальная проблема. Лечение больных, страдающих лекарственной зависимостью, проводят в специальных учреждениях под наблюдением врачейнаркологов.
Если при психической зависимости наркотик можно отменить сразу, то при физической зависимости одномоментная отмена препарата может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до смертельных.
Лекарственную зависимость вызывают наркотические анальгетики, кокаин, спирт этиловый, снотворные,
транквилизаторы, психостимуляторы, галлюциногены и другие психотропные препараты.
1.4. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ КОМБИНИРОВАНИИ
В клинической практике для всестороннего воздействия на патологический процесс лекарственные вещества, как правило, назначаются в различных сочетаниях. Одновременное применение нескольких лекарств
может вызвать эффект, отличающийся по силе. длительности и даже по характеру действия от наблюдаемого
11
при их раздельном использовании. Такое явление называется взаимодействием лекарств. Различают физикохимическое, химическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие.
Примером физико-химического взаимодействия может служить способность активированного угля
(крахмала, белой глины и др.) адсорбировать на своей поверхности различные вещества и токсины, уменьшая
их всасывание. Это свойство активированного угля используется при лечении отравлений обусловленных попаданием в организм токсического вещества через желудочно-кишечный тракт.
В результате химической реакции между лекарствами исчезают "реагенты" и появляются новые вещества, с
другой, естественно, биологической активностью. Например, при взаимодействии тетрациклинов с препаратами кальция могут образовываться нерастворимые комплексы, которые плохо всасываются из кишечника, и
резорбтивное действие как тетрациклинов, так и кальция не проявляется. Препараты, имеющие щелочную реакцию, нейтрализуются в кислой среде, теряя при этом терапевтическую активность. Так, раствор кофеинбензоата натрия, имеющий щелочную реакцию, нельзя вводить с раствором новокаина гидрохлорида, имеющим кислую реакцию.
Фармакокинетическое взаимодействие лекарств возможно на путях введения и выведения, в процессе распределения и биотрансформации. Всасывание могут изменить препараты, влияющие на рН желудочнокишечного тракта, его моторику и мембранные транспортные системы. Например, применение антацидов снижает всасывание, а соответственно и действие слабых кислот (кислоты ацетилсалициловой, сульфаниламидов). Дифенин, блокирующий транспортные системы кишечника, тормозит всасывание фолиевой кислоты. Если лекарства медленно всасываются из желудочно-кишечного тракта, то применение препаратов, ускоряющих
перистальтику, уменьшает, а замедляющих - увеличивает их резорбцию и концентрацию в крови.
После всасывания лекарства могут связываться с белками плазмы крови. Если одновременно вводят несколько препаратов, то они могут конкурировать друг с другом за места связывания с белком, в результате
концентрация в крови свободной (активной) фракции одного из препаратов повышается, возрастает и его эффект. Например, при совместном применении кислоты ацетилсалициловой и антикоагулянтов непрямого действия концентрация свободной фракции последних увеличивается, и свертывание крови подавляется ниже
допустимого предела.
При сочетанном применении лекарств может меняться их метаболизм. Например, фенобарбитал, рифампицин повышают активность микросомальных ферментов печени, что ускоряет метаболизм применяемых вместе
с ними препаратов. Этиловый спирт при алкоголизме, напротив, снижает активность микросомальных ферментов печени, что может значительно усилить действие и токсичность препаратов.
Лекарственные средства могут взаимодействовать и на путях выведения. Это зачастую связано с изменением рН мочи. Так, при совместном использовании со средствами, снижающими рН мочи, сульфаниламиды
выпадают в осадок, образуя камни в почках. Наоборот, повышая рН, можно уменьшить возможность повреждения почечных канальцев.
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных препаратов обусловлено их влиянием на определенные рецепторы, что ка правило изменяет эффект при комбинировании. Если в основе фармакодинамического взаимодействия лекарств лежит их влияние на один и тот же рецептор, то говорят о прямом взаимодействии, во всех остальных случаях - о косвенном.
При сочетанном применении лекарств может наблюдаться синергизм, то есть превышение при комбинировании лекарств эффекта, вызываемого каждым из них в отдельности. Это позволяет уменьшить дозы комбинируемых препаратов и их токсичность. Синергизм может проявляться в виде суммирования или потенцирования. При совместном применении лекарств, действующих на один и тот же рецептор, конечный эффект может быть равен сумме эффектов отдельно применяемых препаратов (суммационный или аддитивный синергизм). Например, при головной и зубной боли нередко используются лекарства, содержащие несколько болеутоляющих препаратов (анальгин, амидопирин, кислота ацетилсалициловая, парацетамол и т.д.).
При сочетании препаратов, действующих на разные рецепторы, может наблюдаться потенцирование - усиление действия одного препарата другим. Например, использование средств, успокаивающих центральную
нервную систему (нейролептиков, транквилизаторов) позволяет значительно снизить дозу общих анестетиков
при проведении наркоза.
При сочетанном использовании лекарств может наблюдаться антагонизм - действие одного из них (или
всех) уменьшается или полностью устраняется. Такой вид взаимодействия широко используется для лечения
отравлений лекарственными препаратами или для коррекции их побочного действия. Антагонизм может быть
полным или частичным, односторонним или двусторонним.
При прямом антагонизме лекарственные препараты оказывают противоположное действие на одни и те же
рецепторы, снимая действие друг друга. Например, при отравлении адреномиметиками применяют адреноблокаторы. При лечении отравлений препаратами, не имеющими прямых антагонистов или, если последние
не дают достаточно сильного эффекта, можно использовать явление косвенного антагонизма. Например, острая сердечная недостаточность, развивающаяся при отравлении антихолинэстеразными средствами из-за
стабилизации эндогенного ацетилхолина, снимается внутривенным введением норадреналина.
При сочетанном применении лекарств одни их эффекты могут усиливаться, другие - ослабляться. Такой вид
взаимодействия называется синерго-антагонизмом. Например, на фоне М- холиноблокаторов снимается действие антихолинэстеразных средств на М-холинорецепторы, а действие на Н-холинорецепторы - усиливается.
1.5. ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
12
Использование лекарственных препаратов для лечения болезней получило название фармакотерапия, а
для их профилактики - фармакопрофилактика.
Наиболее эффективным методом лечения является этиотропная терапия, то есть использование препаратов, устраняющих причину болезни. Например, при гнойно- воспалительных заболеваниях этиотропными являются противомикробные средства, уничтожающие гноеродные микроорганизмы, в результате пациент выздоравливает, и функция железы восстанавливается.
Однако наши знания об этиологии патологического состояния не всегда достаточны.
Одна причина заболевания вызывает ряд изменений в организме, инициирующих возникновение других патологических сдвигов - патогенез болезни. Поэтому используется и так называемая патогенетическая терапия,
то есть применение лекарственных препаратов, действие которых направлено на устранение нарушений, лежащих в основе механизма развития заболевания. Цель патогенетической терапии - по возможности воздействовать на ранние этапы патогенеза. Например, при аллергических реакциях, вызванных антибиотиками,
назначают противогистаминные средства: они снимают отек, зуд, но гиперчувствительность у пациента к антибиотикам остается, и при повторном введении вновь возникнут аллергические реакции. С помощью патогенетической терапии можно коренным образом изменить течение болезни - ускорить выздоровление.
Некоторые заболевания связаны с дефицитом эндогенных биологически активных веществ, например, гормонов. При недостаточной функции эндокринных желез проводят заместительную терапию, т.е. назначают
аналогично действующие гормональные лекарственные препараты.
Как правило, заболевание отягощается определенными страданиями (боль, лихорадка, судороги и т.д.).
Применение лекарственных препаратов, не оказывающих влияния на причину и патогенез болезни, но уменьшающих или устраняющих наиболее тягостные симптомы, называют симптоматической терапией. Примером
такой терапии является применение анальгетиков для снятия болей, жаропонижающих средств - для снижения
температуры тела и т.д. Они облегчают состояние пациента, но не оказывают существенного влияния на течение болезни и поэтому используются как дополнительные к этиотропной (антибактериальные средства) и патогенетической (противовоспалительные препараты) терапии.
1.6. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Современная медицина достигла больших успехов в профилактике и лечении различных заболеваний во
многом благодаря наличию высокоэффективных лекарственных препаратов. Однако за последние полвека
число осложнений от лекарств резко возросло. Причинами этого является не всегда обоснованное быстрое
внедрение лекарств в медицинскую практику, широкое использование политерапии, т.е. одновременного
назначения большого количества лекарств, и, наконец, самолечение.
Побочное действие лекарств может проявляться как при передозировке лекарств, так и при их использовании в терапевтических дозах.
Передозировка лекарств бывает абсолютной (принята слишком большая доза) и относительной (доза терапевтическая, а концентрация в крови и в клетках слишком велика, в связи с особенностями фармакокинетики
препарата у данного больного). При передозировке наблюдается значительное усиление основных и токсических эффектов лекарств. Например, при передозировке сосудорасширяющих средств возникает коллапс, возбуждающих - судороги, снотворных - наркоз и т.д.
Осложнения, не связанные с передозировкой, возникают не у всех пациентов и, как правило при длительном
применении. Побочное действие может быть первичным, т.е. связанным с прямым воздействием на определенные органы и ткани, или вторичным (косвенным), не обусловленным прямым воздействием препарата на
данные органы и ткани. Например, ненаркотические анальгетики оказывают прямое раздражающее действие
на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и вызывают тошноту, рвоту, образование эрозий на слизистой оболочке желудка. Поэтому применять их следует после еды. Это первичное побочное действие ненаркотических анальгетиков. Оказывая влияние на ферменты почек, эти препараты задерживают натрий и воду в
организме. Появление отеков - это вторичное или косвенное действие ненаркотических анальгетиков.
Побочное действие лекарств может проявляться в нарушении функции нервной системы, желудочнокишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, органов кроветворения и т.д.
Высокочувствительны к химическим веществам нервные клетки, поэтому препараты, проникающие через
гематоэнцефалический барьер, могут нарушать работоспособность, вызывать головную боль, головокружение, заторможенность и т.д. Некоторые группы лекарственных препаратов дают более специфические осложнения. Так, при длительном применении нейролептиков развивается паркинсонизм, транквилизаторов - нарушение походки (атаксия) и депрессия, возбуждающих - бессонница и т.д. Воздействие лекарственных препаратов иногда приводит к дистрофическим изменениям и даже к гибели нервного волокна и клетки. Так, антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин, неомицин и др.) могут вызывать поражение слухового нерва и вестибулярного аппарата, производные 8-оксихинолина (энтеросептол, мексаформ и др.) неврит зрительного нерва и т.д.
Печень является барьером между сосудами кишечника и общей системой кровообращения. При энтеральном введении (особенно) и при любом другом именно здесь накапливаются и подвергаются биотрансформации большинство лекарственных веществ. При этом может пострадать печень, особенно если в гепатоцитах
препарат концентрируется и удерживается длительное время - основа для проявления гепатотоксичности.
Высокой гепатотоксичностью обладают спирт этиловый, галогенсодержащие препараты (фторотан, аминазин,
хлоралгидрат и др.), препараты мышьяка, ртути, некоторые антибиотики (тетрациклин, стрептомицин) и дру-
13
гие. Печень, богатая гликогеном и витаминами, более устойчива к действию химических агентов. Почки, как
орган выведения, концентрируют лекарства - базис для проявления нефротоксичности. Нефротоксическое
действие оказывают антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин, неомицин), бутадион,
сульфаниламидные препараты, сосудосуживающие средства и т.д. В настоящее время считают, что значительная часть нефрологических расстройств связана с возникновением аллергического процесса.
Большинство лекарственных препаратов, применяемых внутрь, оказывают влияние на слизистую оболочку
полости рта и желудочно- кишечного тракта. При этом они могут раздражать слизистую оболочку, стимулировать секрецию соляной кислоты, тормозить выработку защитной слизи, замедлять процесс физиологической
регенерации эпителия слизистой оболочки желудка - все это основа для ульцерогенного эффекта (образование изъязвлений на слизистых оболочках). Ульцерогенностью обладают глюкокортикоиды, ненаркотические
анальгетики, резерпин, тетрациклин, кофеин и др.
Одним из наиболее опасных осложнений лекарственной терапии является угнетение кроветворения - гемотоксическое действие. Так, при использовании противоэпилептических препаратов может наблюдаться анемия; левомицетина, бутадиона, амидопирина, сульфаниламидных препаратов и других - лейкопения вплоть до
агранулоцитоза, что нередко проявляется прежде всего язвенно-некротическими поражениями слизистой оболочки полости рта.
С большой осторожностью следует проводить фармакотерапию беременным женщинам, поскольку многие
лекарственные препараты легко проникают через плацентарный барьер (порозность которого особенно велика
в первые 8 недель беременности) и оказывают токсическое (в том числе тератогенное) действие на плод. Тератогенным эффектом (терас, тератос -греч., уродство), то есть вызывающим аномалии развития, могут обладать препараты, влияющие на белковый синтез, на обмен нейромедиаторов, свертывание крови и т.д. Тератогенное действие обнаружено у глюкокортикоидов, салицилатов, тетрациклинов, синтетических антидиабетических препаратов, противосудорожных средств. В настоящее время все лекарственные препараты до внедрения в клиническую практику проверяют на тератогенное действие.
Большое внимание уделяется изучению канцерогенного действия лекарств. Этой активностью обладают
производные бензола, фенола, дегтярные мази, прижигающие средства. Способствовать росту и метастазированию опухолей могут половые гормоны и другие стимуляторы белкового синтеза.
Наиболее часто встречающимся осложнением лекарственной терапии являются аллергические реакции. В
основе их лежат иммунологические механизмы. При первом введении в организм на лекарство или на его
комплекс с белком (чаще) образуются антитела. При повторном введении в организме происходит реакция
лекарства-антигена с образовавшимися антителами, тучные клетки дегранулируются, в кровь выбрасываются
медиаторы аллергии, возникают кожные сыпи. отек Квинке, сывороточная болезнь, анафилактоидная реакция
(реакция немедленного типа) или некротические очаговые поражения (реакция замедленного типа) в органах
(в печени - гепатит, почках - гломерулонефрит, миокарде - миокардит и т.д. Такие осложнения могут вызывать
антибиотики, сульфаниламидные препараты, ненаркотические анальгетики, витаминные препараты, аминазин, местные анестетики. Под влиянием лекарства-аллергена могут возникать некротические очаговые поражения (реакция замедленного типа) в органах (в печени - гепатит, почках - гломерулонефрит, миокарде миокардит и т.д.). Такие осложнения вызывают сульфаниламидные, противоэпилептические средства, препараты йода, ртути, мышьяка и т.д.
Для профилактики аллергических осложнений необходимо тщательно собирать анамнез. При наличии в
анамнезе предрасположенности к аллергическим заболеваниям не следует назначать препараты продленного
действия. Тщательный сбор семейного анамнеза поможет выявить наличие у пациента идиосинкразии - первичной непереносимости препаратов, передающейся по наследству. Идиосинкразия встречается на препараты йода, хинин, сульфаниламидные и т.д.
Широкое применение психотропных препаратов породило новую, весьма серьезную проблему - проблему
лекарственной зависимости или наркомании. Лекарственная зависимость развивается к наркотическим анальгетикам, кокаину, снотворным, спирту этиловому, транквилизаторам, некоторым возбуждающим средствам,
препаратам растительного происхождения - гашиш, марихуана, опий и т.д.
С появлением химиотерапевтических средств выявилась еще одна группа осложнений, связанных с противомикробной активностью препаратов. Использование антибиотиков (пенициллина, левомицетина) может вызвать гибель и распад большого количества возбудителей заболевания и поступление в кровь эндотоксина.
Это приводит к возникновению реакции обострения или бактериолиза. Все симптомы заболевания резко
обостряются, что требует применения антитоксической терапии, противогистаминных препаратов и глюкокортикоидов.
Антибактериальные препараты широкого спектра действия, особенно антибиотики, подавляя чувствительную к ним микрофлору, способствуют размножению резистентных микроорганизмов, возникает дисбактериоз и
суперинфекция. Наиболее часто начинает размножаться гриб Candida. Кандидоз, как правило, поражает слизистую оболочку полости рта. Для профилактики этого осложнения антибиотики широкого спектра действия
сочетают с противогрибковыми средствами (нистатин, леворин, декамин).
Применение химиотерапевтических препаратов изменяет привычные формы заболевания, подавляет иммунологическую реактивность организма, изменяет антигенные свойства микроорганизма, уменьшает количество антигена, возникают стертые формы инфекционных заболеваний, не оставляющих пожизненного иммунитета.
Для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии при выборе лекарственных препаратов врачу
необходимо учитывать не только основное их действие, но и всю совокупность побочных эффектов Наиболее
14
часто встречаются проявления побочного действия лекарств аллергического характера. Они наблюдаются при
использовании антибиотиков, синтетических химиотерапевтических средств, противовоспалительных, витаминных и многих других препаратов.
Применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия может быть причиной дисбактериоза и суперинфекции.
2. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
2.1. НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
Нейротропные средства - вещества, действующие на периферическую и центральную нервную систему.
Вещества, влияющие на периферическую нервную систему, разделяются на:
1) средства, действующие в области чувствительных афферентных нервных окончаний, проводящих возбуждение от органов и тканей к головному и спинному мозгу;
2) средства, действующие на эфферентную (центробежную) иннервацию, проводящую возбуждение от центральной нервной системы к органам и тканям.
2.1.1. Лекарственные средства, действующие преимущественно в области окончаний чувствительных нервов
2.1.1.1. Местноанестезирующие средства
Местноанестезирующие средства при контакте с чувствительными нервными окончаниями или проводниками вызывают утрату чувствительности - анестезию (от греч. aesthesis -ощущение, боль, an -отрицание). Они
уменьшают или полностью устраняют поток импульсов с места болезненных манипуляций (операции) в центральную нервную систему, при этом боль снимается без выключения сознания и сохраняется контакт пациента с врачом.
К местноанестезирующим средствам предъявляют ряд требований: они должны иметь высокую избирательность и большую широту действия, низкую токсичность, не раздражать ткани, выдерживать стерилизацию
и давать достаточное обезболивание тканей для проведения длительных операций; желательно, чтобы они
суживали сосуды.
Угнетая немиелинизированные волокна типа С, местные анестетики снимают прежде всего болевую чувствительность, затем обонятельную, вкусовую, температурную и, в последнюю очередь, - тактильную; ощущение прикосновения и давления проводится по миелинизированным волокнам типа А. Двигательные волокна,
имеющие большой диаметр, сравнительно устойчивы к действию этих препаратов, поэтому снятие чувствительности не сопровождается параличом мышц.
По химической структуре местные анестетики разделяют на две группы: сложные эфиры и амиды.
К сложным эфирам относятся прокаин (новокаин), кокаин, тетракаин (дикаин), бензокаин (анестезин).
Эфирные связи нестойки, поэтому анестетики этой группы быстро разрушаются ферментами в тканях и крови
и действуют непродолжительно.
К группе амидов относятся: тримекаин, лидокаин (ксилокаин, ксикаин). бумекаин (пиромекаин), мепивакаин
(менивастезин, скандонест), артикаин (ультракаин, септонест), бупивакаин (маркаин). Местные анестетики группы амидов, биотрансформация которых происходит только в печени, медленнее инактивируются, действуют более длительно.
По длительности действия местные анестетики разделяют на 3 группы:
1. Короткого действия - до 30-50 мин (новокаин).
2. Средней продолжительности действия - до 45-90 мин (лидокаин, тримекаин, мепивакаин, ультракаин).
3. Длительного действия - до 90 мин и более (бупивакаин).
Местные анестетики являются слабыми основаниями, плохо растворимыми в воде, поэтому применяют их в
виде кислых водорастворимых солей (например, гидрохлоридов), которые легко диффундируют во все ткани,
но не обладают местноанестезирующей активностью. Последняя возвращается после гидролиза соли в тканях: освобождается анестетик-основание, хорошо растворимый в липидах, которыми богата нервная ткань.
Большинство местных анестетиков имеет константу диссоциации 7,7-7,8, поэтому гидролиз возможен только в
щелочной среде (при рН не ниже 7,4).
Механизм действия местных анестетиков связывают с нарушением в окончании нерва или нервном волокне
электрохимических процессов, осуществляющих транспорт ионов через мембрану и проведение нервных импульсов. Обладая высокой липидорастворимостью, анестетик-основание поглощается мембраной нервного
волокна, накапливаясь на ней. Внутри клетки рН ниже, чем на наружной стороне мембраны, и местные анестетики переходят в катионную форму, которая взаимодействует с рецепторами мембраны. Снижается проницаемость клеточной мембраны для ионов, особенно натрия (блокируются натриевые каналы). Заряд мембраны
стабилизируется, деполяризация и потенциал действия не возникают, а значит невозможна генерация (проведение) нервного импульса. В результате импульсы, прежде всего болевые, с периферии в центральную нервную систему не поступают, что позволяет безболезненно проводить травматичные манипуляции и операции.
Активность препарата зависит от растворимости в воде и жирах, а также связывания с белками мембраны
нервного волокна.
15
Таблица 1 Физико-химические и фармакологические свойства местных анестетиков
Свойства
Новокаин Лидокаин Мепивакаин Ультракаин
Константа диссоциации (рКа) 8,9
7,8
7,7
7,8
Связывание с белками в %
5,8
77
78
95
Сравнительная активность
1
2-4
2-4
3-5
Сравнительная токсичность 1
2
2
1.5
При прочих равных условиях местный анестетик тем более эффективен, чем выше концентрация его на
наружной стороне мембраны нервного волокна.
В условиях воспаления, сопровождающегося локальным, тканевым ацидозом, эффект местных анестетиков
снижается, так как затруднен гидролиз соли и освобождение анестетика-основания (особенно новокаина,
имеющего константу диссоциации 8,9). Кроме того, наличие при воспалении гиперемии и повышенной проницаемости сосудов ускоряет всасывание анестетиков с места введения. Для усиления действия местноанестезирующих средств проводят премедикацию успокаивающими и болеутоляющими препаратами. К растворам
местных анестетиков добавляют сосудосуживающие средства (адреналин, норадреналин, вазопрессин и др.).
Вазоконстрикторы, замедляя резорбцию анестетика с места введения, пролонгируют и усиливают анестезию,
уменьшают токсичность препарата.
В зависимости от проводимого вмешательства можно использовать различные виды местного обезболивания.
Поверхностная, концевая, терминальная или аппликационная анестезия достигается нанесением местноанестезирующего средства (в виде раствора, мази или присыпки) на слизистую оболочку, раневую поверхность, пульпу или твердые ткани зуба. Для этого вида обезболивания следует применять препараты, хорошо
проникающие в ткани и воздействующие на чувствительные нервные окончания. Через неповрежденную кожу
они не проходят. Для поверхностной анестезии используют кокаин. дикаин, анестезин, пиромекаин, лидокаин и
тримекаин в растворах или мазях 1-5% концентрации.
Инфильтрационная анестезия достигается послойным пропитыванием тканей раствором местных анестетиков, при этом возникает блокада чувствительных нервных окончаний и волокон. Для этого вида анестезии пригодны только малотоксичные препараты (новокаин, тримекаин, лидокаин, мепивакаин и ультракаин) в низкой
концентрации (0,25-0,5% растворы), поскольку для пропитывания тканей нередко требуются большие объемы
препарата.
Проводниковая или регионарная анестезия достигается введением раствора анестетика по ходу нерва: блокируется проведение импульсов по нервному стволу и утрачивается чувствительность тканей, иннервируемых
данным нервом. Для проводниковой анестезии используются те же препараты, что и для инфильтрационной
(новокаин, тримекаин, лидокаин, мепивакаин, ультракаин и бупивакаин), однако объем вводимого анестетика
меньше, а концентрация выше (1-4% растворы). Еще меньшие объемы анестетика (1-2 мл) применяют при
спинномозговой анестезии, являющейся разновидностью проводниковой. Используются либо очень активные
препараты (лидокаин), либо новокаин в высокой (5%) концентрации.
2.1.1.1.1. Группа сложных эфиров
Кокаин -алкалоид, содержащийся в листьях Coca (южно- американский кустарник). Анестезирующие свойства его открыты в 1859 году русским ученым В.К.Анрепом. Используется только для поверхностной анестезии, поскольку быстро всасывается даже через неповрежденную слизистую оболочку, вызывая резорбтивные
эффекты. Кокаин - высокотоксичен. Всасываясь и накапливаясь в тканях центральной нервной системы, он
возбуждает кору головного мозга (галлюцинации, повышение психомоторной возбудимости) и центры (дыхательный, сосудодвигательный и рвотный) продолговатого мозга, активирует спинной мозг (усиливаются спинальные рефлексы). С увеличением концентрации кокаина возбуждение центральной нервной системы сменяется угнетением, вплоть до паралича (включая дыхательный центр). Кокаин тормозит обратный захват норадреналина варикозными утолщениями адренергических нервных окончаний и уменьшает его инактивацию
ферментами, чем объясняются адреномиметические эффекты анестетика (повышение артериального давления, тахикардия, уменьшение секреции и перистальтики кишечника, расширение зрачка). При повторном применении кокаин может вызвать состояние эйфории (улучшается настроение, уменьшается чувство голода и
жажды), что приводит к возникновению наркомании - кокаинизма. Отмена препарата сопровождается абстинентным синдромом. У кокаинистов развивается только психическая зависимость, поэтому препарат можно
отменять сразу.
Дикаин - значительно превосходит по активности и токсичности кокаин. В связи с высокой токсичностью используется только для поверхностной анестезии. Дикаин расширяет сосуды, поэтому для уменьшения токсичности (связанной с резорбцией) его сочетают с вазоконстрикторами.
Анестезин, в отличие от других местноанестезирующих препаратов, плохо растворяется в воде, применяется как основание в виде 5-20% растворов в масле или глицерине, 5-10% мазях, пастах и присыпках. Используется для поверхностной анестезии слизистой оболочки, язвенных и раневых поверхностей. При болях и
спазмах желудка его назначают внутрь в порошке, добавляют к средствам, применяемым при гиперацидных
гастритах и язвенной болезни (например, к алмагелю), при заболеваниях прямой кишки (трещинах, геморрое) в суппозиториях.
16
Новокаин по активности и токсичности в 4-5 раз уступает кокаину. Применяется для инфильтрационной
(0,25-0,5% растворы), проводниковой (1-2% растворы) и спинномозговой (2-5% растворы) анестезии. Для поверхностной анестезии не используется, так как плохо проникает в ткани (необходимы 10-20% растворы; такие
концентрации раздражают слизистые оболочки).
Новокаин расширяет сосуды, поэтому его сочетают с вазоконстрикторами (1 капля 0,1% раствора адреналина на 5-10 мл раствора анестетика), что усиливает и удлиняет анестезию и уменьшает капиллярные кровотечения во время операции. Продолжительность новокаиновой анестезин 30-40 мин.
Новокаин применяется, кроме того, для так называемой "блокады" при воспалительных и гнойных процессах, невралгиях, миалгиях, плохо заживающих язвах и т.д. "Обкалывая" раствором новокаина определенную
область, снижают чувствительность интерорецепторов, прерывают вегетативные рефлексы, участвующие в
развитии патологических процессов, воздействуют на нервно-трофический компонент воспаления, что ускоряет выздоровление. При лечении невралгии тройничного нерва, парестезии, пародонтоза 0,5-2% раствор новокаина вводится электрофоретически.
При внутривенном введении новокаин угнетает центральную нервную систему, оказывает болеутоляющее и
противошоковое действие, уменьшает образование ацетилхолина, понижает возбудимость периферических
холинергических систем, снижает висцеральные и соматические полисинаптические рефлексы, стабилизирует
вегетативные функции, блокирует ганглии, замедляет проводимость, уменьшает возбудимость и автоматизм
сердечной мышцы, уменьшает воспаление. Кроме того, оказывая прямое действие на центральную нервную
систему, новокаин способствует потенцированию наркоза, в больших дозах вызывает сон и наркоз. Резорбтивные эффекты новокаина можно использовать для снятия спазмов периферических сосудов, улучшения
микроциркуляции, в комплексной терапии язвенной болезни, гастритов, коронароспазмов, гипертонической
болезни, нейродермитов и т.д.
Новокаин малотоксичен, но часто вызывает аллергические реакции (дерматиты, отек Квинке и даже анафилактический шок). При повышенной чувствительности к новокаину у пациента наблюдается головокружение,
общая слабость, падение кровяного давления, коллапс, шок. Для выявления повышенной чувствительности к
препарату необходимо тщательно собирать анамнез, помня о возможности перекрестной аллергии с другими
анестетиками группы эфиров (анестезин, дикаин). Одним из метаболитов новокаина является парааминобензойная кислота, поэтому он снижает активность сульфаниламидов, противомикробное действие которых обусловлено конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой.
В токсических дозах, как и все местные анестетики - эфиры, новокаин может вызывать тошноту, рвоту, судороги, падение артериального давления, а затем угнетение жизненно важных центров, прежде всего дыхательного. При передозировке первая помощь состоит в назначении барбитуратов короткого действия
(гексенал, тиопентал). кардиотонических (строфантин, коргликон) и сосудосуживающих средств.
2.1.1.1.2. Группа амидов
Местные анестетики группы амидов (в настоящее время используются чаще) более прочно взаимодействуют с рецепторами тканей, действуют быстрее, дают большую зону анестезии Большинство препаратов этой
группы (тримекаин, лидокаин;. бупивакаин, мепивакаин. пиромекаин) являются производными ксилидина.
Тримекаин в 2-3 раза активнее новокаина, действует быстрее и длительнее (не разрушается эстеразами
крови). Используется для инфильтрационной (не раздражает ткани) и проводниковой анестезии в сочетании
(как правило) с сосудосуживающими средствами, поскольку расширяет сосуды. Обладает резорбтивными эффектами: успокаивающим, противосудорожным, снотворным, противоаритмическим, слабым болеутоляющим.
Аллергические реакции на тримекаин бывают значительно реже, чем на новокаин. Иногда после использования тримекаина наблюдаются головные боли, тошнота, бледность кожных покровов.
Лидокаин, имеющий высокий показатель жирорастворимости, хорошо проникает через фосфолипидные
мембраны клеток и применим для всех видов местного обезболивания. По активности превосходит тримекаин.
Действует сильно и длительно, не раздражает ткани, расширяет сосуды, в связи с чем его применяют в сочетании с сосудосуживающими средствами. Обладает резорбтивными эффектами (успокаивающим, болеутоляющим и противоаритмическим). При интоксикации (передозировке) наблюдается сонливость, нарушение зрения, тошнота, тремор, судороги, сердечно-сосудистые расстройства и угнетение дыхания. Лидокаин реже других местных анестетиков вызывает аллергические реакции.
Пиромекаин раздражает ткани. Используется только для поверхностной анестезии. Эффект наступает через
1-3 мин.
Мепивакаин по действию близок к лидокаину, но не расширяет сосуды и может использоваться без вазоконстриктора, что позволяет применять его у пациентов с тяжелой сердечно-сосудистой и эндокринной патологией. Он плохо проникает в ткани и неэффективен для поверхностной анестезии. Редко дает аллергические
реакции. Отсутствует перекрестная сенсибилизация с другими местными анестетиками.
Бупивакаин является бутиловым аналогом мепивакаина. Эта структурная модификация приводит к четырехкратному увеличению эффективности и длительности анестезии. Обладает выраженным сосудорасширяющим действием, поэтому применяется с сосудосуживающими средствами. При передозировке возможно возникновение судорог и угнетение сердечной деятельности.
Ультракаин -тиофеновое производное, один из наиболее активных местных анестетиков. Используется для
инфильтрационной, проводниковой, интралигаментарной анестезии. Препарат действует быстро, длительно
(образует прочные связи с белками-рецепторами), обладает высокой диффузионной способностью и низкой
17
токсичностью. Ультракаин расширяет сосуды и применяется в сочетании с сосудосуживающими средствами.
При его назначении аллергические реакции наблюдаются редко. Препарат противопоказан больным бронхиальной астмой, имеющим повышенную чувствительность к бисульфиту натрия.
При наличии у пациента аллергии на все местные анестетики для инфильтрационной и проводниковой анестезии можно использовать димедрол и супрастин (антигистаминные средства).
2.1.1.2. Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства
Эти препараты уменьшают чувство боли, препятствуют при местном применении воздействию раздражающих агентов на ткани и находящиеся в них чувствительные нервные окончания. Действие проявляется только
при непосредственном соприкосновении со слизистыми оболочками, кожей или раневыми поверхностями. Вызывая образование защитной пленки на поверхности ткани или сорбируя раздражающие агенты, они оказывают местное противовоспалительное и обезболивающее действие, что позволяет широко использовать их при
заболеваниях слизистых оболочек. В отличие от местных анестетиков они не обладают избирательностью
действия на чувствительные нервные окончания и проводники и не могут применяться для уменьшения боли
при болезненных манипуляциях и операциях.
Вяжущие средства при нанесении на слизистые оболочки, кожу. раневые поверхности вызывают уплотнение
поверхностного слоя ткани (дубящее действие) с уменьшением ее проницаемости за счет неспецифических
физико-химических изменений коллоидов клеток, внеклеточной жидкости, слизи, экссудата. Взаимодействуя с
белками, они образуют нерастворимые албуминаты (коагуляция). Формируется плотная эластичная пленка,
защищающая ткани от воздействия раздражающих веществ, уменьшающая боль, способствующая сужению
капилляров, уменьшению гиперемии, уплотнению стенки сосудов, снижению секреции желез и активности
ферментов. Уменьшение проницаемости тканей блокирует экссудацию. Снижая активность ферментов, препараты гасят "пожар обмена" в очаге воспаления. Совокупность указанных эффектов объясняет местное противовоспалительное действие вяжущих средств. Коагулируя белки плазмы, они способствуют остановке капиллярных кровотечений. Коагуляция белков микробной клетки обеспечивает противомикробное действие.
Перечисленные свойства позволяют использовать вяжущие препараты при лечении воспалительных процессов в полости рта.
Вяжущие средства делят на 2 группы:
1. Вяжущие средства неорганической природы (соли тяжелых металлов).
2. Вяжущие средства органической природы (препараты растительного происхождения).
Соли тяжелых металлов, такие как свинца ацетат, висмута субнитрат (висмута нитрат основной), алюминия ацетат (квасцы), цинка окись, серебра нитрат, оказывают дубящее действие, подсушивают слизистую оболочку. Вяжущие средства органической природы не оказывают выраженного дубящего действия, в
меньшей степени подсушивают ткан.
Вяжущие вещества содержатся во многих растениях: шалфея лист, дуба кора, зверобоя трава, ромашки
цветки, плоды черники и черемухи, чая листья, арники цветки, лапчатки, змеевика, кровохлебки корневища
и т.д. Настои и отвары этих растений применяют для полоскания, "ванночек", примочек при воспалительных
заболеваниях ротовой полости, при ангинах, фарингитах, ожогах, трещинах кожи. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта их назначают внутрь.
Из растений, содержащих вяжущие вещества, получают оригинальные официнальные препараты с выраженным противовоспалительным, дезодорирующим, противомикробным действием, например, сальвин (из
листьев шалфея), ромазулан (из цветков ромашки). Эти препараты можно использовать местно при заболеваниях слизистой оболочки полости рта и пародонта путем орошений, смазывания слизистой, введения турунд,
смоченных препаратом, в зубодесневые карманы и т.д.
Танин -галлодубильная кислота, получаемая из дубильных (чернильных) орешков, хорошо растворяется в
воде, спирте, глицерине. Обладает выраженным вяжущим действием. Раствор танина применяется для промывания желудка при лечении отравлений, поскольку он осаждает многие алкалоиды и соли тяжелых металлов.
Образующиеся соединения нестойки и должны быть удалены из желудка (неоднократные промывания) и из
нижних отделов кишечника (клизмы).
Значительное количество танина содержится в листьях чая, поэтому при отравлениях крепкий настой чая
можно использовать для промывания, а также как противовоспалительное средство при катаральных воспалительных процессах слизистых оболочек (полости рта, носа, глаз и т.д.).
При заболеваниях кишечника часто назначают танальбин (белковосвязанный танин), из которого танин
освобождается постепенно (по мере переваривания белка), оказывая действие на большом протяжении кишечника. Назначение танина в этих условиях малоэффективно, поскольку он теряет свою активность уже в
желудке, соединяясь с белками пищи. При кишечных инфекциях применяют также препарат тансал, в состав
которого наряду с танином входит фенилсалицилат, обладающий противомикробным действием.
Обволакивающие средства - индифферентные вещества, способные набухать в воде с образованием коллоидных растворов - слизей. При их применении на поверхности ткани образуется слой слизи, предохраняющий чувствительные нервные окончания от раздражения и оказывающий неспецифическое болеутоляющее и
противовоспалительное действие. Кроме того, на крупных коллоидных частицах могут адсорбироваться различные химические вещества, в результате задерживается их всасывание. Наиболее широко используются
полисахариды растительного происхождения (слизи из картофельного и рисового крахмала, листьев и
18
цветков мальвы, отвары из корня и листьев алтея, окопника лекарственного, семян льна, овса, раствор
яичного белка и т.д.). Коллоидные растворы, обладающие обволакивающими свойствами, могут образовывать
и некоторые неорганические вещества, например, магния трисиликат, (алгелдрат (алюминия гидроокись).
Обволакивающие средства применяют в форме полосканий и "ванночек" при лечении воспалительных заболеваний, пролежневых язв, кератозов слизистой оболочки полости рта. В качестве противоязвенных и противодиарейных средств их часто назначают внутрь при катаральных и язвенных повреждениях слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (гастриты, энтериты, колиты), так как они защищают слизистую оболочку от
раздражений. Это свойство позволяет их использовать совместно с лекарственными препаратами, обладающими раздражающим действием (в микстурах и лекарственных клизмах); следует учитывать, что скорость всасывания лекарств при этом замедляется. При острых отравлениях веществами, вызывающими местное раздражение, обволакивающие средства применяют внутрь и в клизмах (многократно) для уменьшения всасывания и защиты слизистой от раздражения.
Адсорбирующие средства - тончайшие измельченные нерастворимые индифферентные порошки с большой
адсорбционной способностью, связывающие на своей поверхности различные вещества, уменьшая всасывание последних, механически защищая слизистую оболочку и находящиеся в ней окончания чувствительных
нервов. Это важно при различного рода интоксикациях, в том числе бактериальными токсинами, раздражающими средствами и т.д. В качестве адсорбирующих средств наиболее часто используют, уголь активированный, глину белую. При метеоризме (для поглощения газов), заболеваниях желудочно-кишечного тракта и при
острых отравлениях внутрь назначают уголь активированный. При заболеваниях кожи и слизистых оболочек
наружно применяют тальк, глину белую,магния окись, цинка окись и т.д.
2.1.1.3. Средства, раздражающие кожу и слизистые оболочки
Раздражающие средства, воздействуя на определенные рецепторные зоны кожи и слизистых оболочек,
возбуждают чувствительные нервные окончания, вызывая поток импульсов в спинной и головной мозг, что сопровождается рядом местных, а затем и рефлекторных эффектов (спазм и расширение сосудов, изменение
трофики и функции органов и т.д.). Улучшение трофики внутренних органов при воздействии раздражающих
средств может осуществляться путем кожно-висцеральных рефлексов. На месте действия раздражающего
препарата освобождаются из связанного состояния биологически активные вещества (гистамин, кинины, простагландины и др.), возникает гиперемия, улучшается кровоснабжение, трофика тканей, их регенерация. Раздражающие средства часто называют "отвлекающими", так как они уменьшают болевые ощущения в пораженном органе. Возможно, этот эффект связан с интерференцией на разных уровнях центральной нервной системы афферентных потоков импульсов из очага патологии и участков кожи, на которые нанесли раздражающий
препарат. Кроме того, раздражающие средства способствуют высвобождению в центральной нервной системе
энкефалинов и эндорфинов, являющихся нейромодуляторами боли.
При нанесении раздражающих средств на ткани наряду с местной реакцией (жжение, покраснение и т.д.),
возникают рефлексы, изменяющие функции тех органов, которые получают иннервацию из того же сегмента
спинного мозга. В восточной медицине издавна широко используется метод раздражения определенных точек
(иглоукалывание) для воздействия на те или иные функции организма. Этим же пользуется современная рефлексотерапия.
Рефлекторное действие раздражающих средств способствует инволюции воспаления, перераспределению
крови (например, раздражая кожу ног, можно уменьшить кровенаполнение мозговых сосудов, уменьшить венозный возврат к сердцу и т.д.). Однако чрезмерное раздражение кожи и слизистых оболочек может вызвать
не стимуляцию, а угнетение центров спинного и головного мозга. Например, при вдыхании большой концентрации раздражающих средств может наблюдаться рефлекторная остановка дыхания и урежение сердечного
ритма. При длительном контакте с тканями может наблюдаться их повреждение с появлением сильных болей
и воспаления, эрозий и язв на слизистых оболочках.
В качестве раздражающих средств используются препараты, содержащие эфирные масла - летучие вещества со специфическим запахом и высокой липофильностью.
Горчичные эфирные масла, являющиеся действующим началом горчичников, образуются при смачивании
(активация соответствующего фермента) теплой (не выше 40°С) водой. Горчичники часто применяют при воспалительных заболеваниях органов дыхания, при невралгиях, миалгиях, стенокардиях, артритах.
Масло терпентинное очищенное (скипидар) получают из сосны. Нанесенное на неповрежденную кожу, оно
проникает через эпидермис (высокая липофильность), раздражая окончания чувствительных нервов. Используют его для растирания при артритах, миалгиях, невралгиях.
Так же действуют камфорный спирт, финалгон, яды пчел и змей (апизартрон и др.), перцовый пластырь.
Раздражающие свойства аммиака раствора (нашатырного спирта) используются для оказания неотложной помощи при обмороках. Воздействуя на чувствительные нервные окончания дыхательных путей, он рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, в результате углубляется и учащается
дыхание, повышается кровяное давление.
Ментол -основной компонент эфирного масла, содержащегося в листьях мяты перечной. Избирательно
раздражая холодовые рецепторы, вызывает ощущение холода, жжения, покалывания с последующим небольшим понижением чувствительности. Ментол суживает поверхностные сосуды и рефлекторно расширяет
сосуды внутренних органов, обладает слабым успокаивающим и спазмолитическим действием. Назначают его
19
при заболеваниях верхних дыхательных путей (в виде капель, ингаляций), мигрени (ментоловый карандаш),
при артритах, миозитах, невралгиях (в виде растираний).
Ментол является действующим началом валидола -препарата, применяемого (подъязычно) при болях в области сердца (стенокардия). Раздражая холодовые рецепторы в подъязычной области, он расширяет коронарные сосуды и снимает боли.
Вкусовые вещества (перец, горчица и т.д.) и горечи, раздражая вкусовые рецепторы, стимулируют деятельность пищеварительных желез и повышают аппетит. На раздражении отдельных рефлексогенных зон основано действие многих лекарственных средств (отхаркивающих, рвотных, слабительных, желчегонных и др.).
Препараты:
Сальвин
Применяется в виде 0,1-0,25% спиртового раствора для смазываний, орошений, аппликаций, введения на
турундах в зубодесневые карманы.
Выпускается во флаконах по 10 мл 1% спиртовой раствор.
Ромазулан
Применяется для смазываний, орошений, аппликаций, введения на турундах в зубодесневые карманы.
Выпускается во флаконах по 100 мл.
2.1.2. Лекарственные вещества, влияющие на вегетативную нервную систему
Эфферентная (центробежная) иннервация включает:
1) вегетативные нервы всех внутренних органов, кровеносных сосудов, желез внешней секреции;
2) двигательные (соматические) нервные волокна скелетной мускулатуры.
Центральные отделы вегетативной нервной системы представлены в спинном, продолговатом и головном
мозге. Эфферентный путь вегетативной нервной системы прерывается в нервных узлах - ганглиях. Они делят
вегетативные волокна на преганглионарные, осуществляющие нервную передачу из центров вегетативной
нервной системы к ганглиям, и постганглионарные, проводящие нервные импульсы с ганглиев на исполнительные органы.
Вегетативная иннервация подразделяется на парасимпатическую часть и симпатическую.
Парасимпатические нервы начинаются от клеток (первый нейрон) стволовой части головного мозга и крестцовой части спинного мозга (преганглионарные волокна) и заканчиваются в интрамуральных (расположенных
внутри органов) ганглиях (второй нейрон), откуда короткие аксоны (постганглионарные волокна) достигают исполнительных клеток.
Симпатические нервы исходят из клеток боковых рогов грудного и поясничного отделов спинного мозга
(первый нейрон) и прерываются в симпатических ганглиях (второй нейрон), аксоны (постганглионарные волокна) которых заканчиваются на клетках исполнительных органов и тканей.
Синапсы (от греческого synopsis -соединение, "смыкать") - место контакта аксона (нервного окончания) и иннервируемого им ганглия, органа или мышечного волокна. Контакт реализуется химическим посредником - медиатором (ацетилхолином или норадреналином).
Преганглионарные волокна парасимпатической и симпатической нервной системы выделяют ацетилхолин,
и синаптическая передача во всех ганглиях осуществляется с помощью ацетилхолина. Постганглионарные
нервные окончания парасимпатической нервной системы выделяют ацетилхолин, следовательно в синапсах,
образованных этими окончаниями и клетками органов (постганглионарные синапсы парасимпатической нервной системы), медиатором является ацетилхолин.
В постганглионарных синапсах симпатической нервной системы передача осуществляется за счет медиатора норадреналина. Таким
образом, вегетативные нервы включают два нейрона (один расположен преганглионарно, другой - в составе
ганглия), преганглионарные и постганглионарные волокна и два синапса - ганглионарный и постганглионарный.
Некоторые структуры организма (мозговой слой надпочечников, синокаротидная зона) эмбрионально являются симпатическими ганглиями и получают только преганглионарную импульсацию (от боковых рогов спинного мозга) при участии медиатора ацетилхолина. Последний стимулирует, например, хромаффинные клетки
надпочечников, выделяющие адреналин.
Двигательные соматические нервы являются аксонами нервных клеток, расположенных в передних рогах
спинного мозга; заканчиваются они в скелетной мускулатуре. Медиатор нервно-мышечного синапса - ацетилхолин.
При исследовании различных синапсов выяснена однотипность их строения. В синапсе различают пресинаптическую мембрану (поверхность нервного окончания, обращенная к иннервируемому органу или мышце) и
постсинаптическую мембрану. Участок клеток органа или мышцы постсинаптической мембраны, воспринимающий импульс нейрона, называется рецептором. Пресинаптическую и постсинаптическую мембраны разделяет синаптическая щель, куда выделяется медиатор. Медиатор синтезируется в цитоплазме нервного окончания и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). При поступлении импульса медиатор выбрасывается в синаптическую щель, взаимодействует с рецепторами постсинаптической мембраны, а затем инактивируется (разрушается).
Эфферентные нервы и синапсы делятся на холинергические и адренергические, в зависимости от синтезирующегося в окончаниях и выделяющегося в синаптическую щель медиатора.
20
Холинергическими являются все двигательные, все преганглионарные (парасимпатические и симпатические), постганглионарные парасимпатические волокна, а также постганглионарные симпатические нервные
волокна, иннервирующие потовые железы.
К адренергическим относятся только постганглионарные симпатические нервные волокна (исключая иннервацию потовых желез). Средства, влияющие на передачу импульса в холинергических синапсах, называют
холинергическими, в адренергических - адренергическими.
2.1.2.1. Средства, влияющие на холинергические синапсы
Медиатор ацетилхолин - сложный эфир четвертичного аминоспирта холина и уксусной кислоты. Синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов при участии холинацетилазы и депонируется в везикулах. Изменение потенциала мембраны нервного окончания, вызываемого импульсом, приводит к поступлению
в цитоплазму ионов кальция, которые, активируя кальмодулин, вызывают высвобождение медиатора из везикулы и выброс его в синаптическую щель. Ацетилхолин связывается с холинорецепторами постсинаптической
мембраны и гидролизуется (разрушается) внутрисинаптической ацетилхолинэстеразой (истинной холинэстеразой). В плазме крови имеется другая холинэстераза, называемая ложной или псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстераза). Последняя образуется в печени и, поступая в кровь, легко разрушает соединения, представляющие собой низкомолекулярные сложные эфиры, в том числе ацетилхолин и некоторые лекарства,
например, новокаин, дикаин, дитилин, атропин и др.
Взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами изменяет проницаемость постсинаптических мембран
для ионов. Ионы натрия входят, а калия выходят из клетки, мембранный потенциал снижается (деполяризация), клетка возбуждается; в нейроне возбуждение в виде потенциала действия распространяется по аксону.
Почти одновременно ацетилхолин разрушается, и рецепторы освобождаются, полярность мембраны восстанавливается (реполяризация), нормализуется содержание натрия и калия - за счет работы натрий-калиевого
насоса избыток натрия выходит из клетки в обмен на калий.
Холинорецепторы неоднородны, они проявляют неодинаковую чувствительность к различным веществам.
Выделяют холинорецепторы, реагирующие на мускарин (яд гриба мухомора) - их называют Мхолинорецепторы (мускариночувствительные), и Н- холинорецепторы (никотиночувствительные), они возбуждаются малыми дозами никотина.
М-холинорецепторы локализованы в мембранах:
1) клеток, иннервируемых постганглионарными парасимпатическими волокнами (проводящая система сердца, глаз, железы внешней секреции, гладкомышечные клетки, в том числе бронхов и желудочно-кишечного
тракта);
2) клеток потовых желез, иннервируемых постганглионарными симпатическими волокнами холинергического
типа;
3) нейронов некоторых отделов центральной нервной системы (кора головного мозга, ретикулярная формация и др.).
Н-холинорецепторы локализованы:
1) в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев;
2) в синокаротидных клубочках (расположены в месте деления сонных артерий);
3) в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников;
4) в клетках скелетных мышц;
5) в нейронах некоторых отделов ЦНС. Лекарственные вещества, действующие подобно ацетилхолину,
называют холиномиметиками (от греческого mimeticos -подражающий) и подразделяют на:
1) М- и Н-холиномиметики (возбуждающие и М-, и Н-холинорецепторы);
2) М-холиномиметики (возбуждающие М-холинорецепторы);
3) Н-холиномиметики (возбуждающие Н-холинорецепторы); Лекарственные средства, блокирующие холинорецепторы - холиноблокаторы, или холинолитики (от греч. lyticos -разрушающий) включают:
1) М- и Н-холинолитики - блокирующие М- и Н-холинорецепторы;
2) М-холинолитики - блокирующие М-холинорецепторы;
3) Н-холинолитики - блокирующие Н-холинорецепторы.
Большинство холинергических средств имеет общие с ацетилхолином особенности химической структуры именно поэтому связываются с холинорецептором. Они являются основаниями, эфирами и содержат третичные или четвертичные атомы азота. Соединения третичного азота не диссоциируют, хорошо растворимы в
жирах. легко всасываются в желудочно-кишечном тракте, проникают через гематоэнцефалический барьер и
поэтому могут оказывать действие на центральную нервную систему. Четвертичные азотсодержащие соединения имеют четырехвалентный азот, у которого три валентности прочно связаны, а четвертая может образовывать ионную связь с анионами, например, кислот. Эти соединения плохо растворимы в жирах, практически
не всасываются в пищеварительном тракте, гематоэнцефалический барьер не проходят, а значит не влияют
на головной и спинной мозг. Для них характерны, в основном, периферические эффекты.
2.1.2.1.1. Холиномиметические средства
2.1.2.1.1.1. Средства, стимулирующие М-холинорецепторы (М-холиномиметики)
21
М-холиномиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин (соединение третичного азота). Механизм действия обусловлен избирательным возбуждением М-холинорецепторов нейронов и клеток эффекторных органов и тканей (сердца, глаза, гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, экскреторных желез, включая потовые). М-холиномиметики имитируют парасимпатическую импульсацию и, кроме того, стимулируют потовые
железы (симпатическая иннервация).
Влияние на глаза. Возбуждение М-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки глаза приводит к
ее сокращению, и зрачок суживается (миоз). Сужение зрачка и уплощение радужки способствует раскрытию
углов передней камеры глаза и улучшению оттока внутриглазной жидкости (через фонтановы пространства и
шлеммов канал, начинающиеся в углах передней камеры), что снижает внутриглазное давление. Мхолиномиметики увеличивают кривизну хрусталика (вплоть до максимума), вызывая спазм аккомодации: возбуждение М-холинорецепторов ресничной мышцы вызывает ее сокращение и, следовательно, расслабление
цинновой связки - хрусталик приобретает более выпуклую форму, глаз устанавливается на близкое видение
(близорукость).
Влияние на сердце. М-холиномиметики замедляют (аналогично эффекту возбуждения кардиальных ветвей
вагуса) частоту сердечных сокращений (брадикардия) - угнетается проведение импульсов по проводящей системе сердца.
Влияние на железы внешней секреции. Усиливается секреция слюны, желез желудочно-кишечного тракта,
слизи в бронхах, слезотечение, потоотделение.
Действие на гладкую мускулатуру. М-холиномиметики стимулируют сокращение циркуляторной мускулатуры бронхов (тонус повышается до бронхоспазма), желудочно-кишечного тракта (усиливается перистальтика), желчного и мочевого пузыря, круговой мышцы радужки, а тонус сфинктеров пищеварительного тракта и
мочевого пузыря, напротив, снижается.
Применение. М-холиномиметики используются при глаукоме, для снижения внутриглазного давления (симптоматическая терапия). Иногда они применяются при атонии кишечника и мочевого пузыря: препараты повышают тонус с одновременным расслаблением сфинктеров, усиливают сокращение (перистальтику) этих гладкомышечных органов, способствуя их опорожнению.
При отравлении М-холиномиметиками, а также грибом мухомором (содержит мускарин) возникает выраженная брадикардия, бронхоспазм, болезненное усиление перистальтики (поносы), резкое потоотделение, слюнотечение, сужение зрачков и спазм аккомодации, возможны судороги. Устраняются все эти симптомы М- холиноблокаторами (атропином и др.).
2.1.2.1.1.2. Средства, стимулирующие Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики)
Препараты этой группы возбуждают Н-холинорецепторы. Последние, как уже упоминалось, локализуются в
синокаротидной зоне, в ганглиях (симпатических и парасимпатических), в хромаффинных клетках мозгового
вещества надпочечников, скелетной мускулатуре и в некоторых отделах головного и спинного мозга. В медицинской практике используется цитизин (в виде 0,15% раствора, называемого " цититон") -алкалоид травы
мышатника (термопсиса), лобелина гидрохлорид -алкалоид растения из семейства колокольчиковых ("индийский табак"). Применяются они как дыхательные аналептики (оживляющие).
Н-холиномиметики вызывают рефлекторное возбуждение дыхательного центра продолговатого мозга через
активацию холинорецепторов синокаротидной зоны. Эти препараты также повышают артериальное давление
за счет возбуждения клеток мозгового вещества надпочечников и симпатических ганглиев (увеличивается выброс адреналина и норадреналина). Аналептики рефлекторного действия эффективны лишь при сохранении
рефлекторной возбудимости дыхательного центра, они применяются при отравлении угарным газом, утоплении, при травме мозга, электротравме, при вдыхании раздражающих веществ.
Н-холиномиметики хорошо проникают в центральную нервную систему, (лобелин - третичный амин, цитизин
- вторичный амин), могут вызывать брадикардию и снижение артериального давления (активация центра вагуса), рвоту (возбуждение рвотного центра), судороги (возбуждение клеток передней центральной извилины и
передних рогов спинного мозга).
В медицинской практике эти препараты ввиду многочисленных побочных эффектов, кратковременности
действия применяются редко - только для рефлекторной стимуляции дыхательного центра.
Никотин, который попадает в организм при курении, нюхании и жевании табака, в малых дозах стимулирует
Н-холинорецепторы, а в больших дозах угнетает их. Как лекарственное средство не применяется. Влечение к
употреблению табака (никотинозависимость) связано с возбуждающим действием никотина на Н- холинорецепторы центральной нервной системы (коры, продолговатого и спинного мозга). Стимуляция мозгового вещества надпочечников (Н-холинорецепторов хромаффинных клеток) и ЦНС усиливает выброс адреналина, который, в свою очередь, возбуждает центральную нервную систему, повышает работу сердца и артериальное
давление. Длительное курение вызывает глубокие и тяжелые изменения в организме, прежде всего сердечнососудистой системе - провоцируется гипертоническая болезнь, атеросклероз, стенокардия, облитерирующий
эндартериит (сужение, вплоть до облитерации, артерий нижних конечностей). Сужение сосудов обусловлено
действием никотина на холинорецепторы симпатических ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников и
синокаротидной зоны (рефлекторно возбуждается не только дыхательный, но и сосудодвигательный центр).
Никотин суживает коронарные сосуды. Активация парасимпатических ганглиев приводит к повышению тонуса
гладкой мускулатуры бронхов и увеличивает густоту секрета, что способствует возникновению бронхитов. За
счет активации парасимпатических ганглиев повышается секреция желез желудочно- кишечного тракта, что
22
приводит к хроническому воспалению слизистой: все это вызывает развитие язвенной болезни. Ишемическая
болезнь сердца, рак легких, желудка, тканей полости рта, язвенная болезнь возникают у курильщиков во много
раз чаще, чем у некурящих.
В помощь курильщику, бросившему курить, можно назначать препараты алкалоидов никотиновой группы лобесил (содержит лобелин), табекс (содержит цитизин), гамибазин (содержит анабазин) - по фармакологическим свойствам близки к никотину, цитизину, лобелину. Прекращение курения вызывает тягостное состояние - абстиненцию. Применение таблеток лобесил, табекс, пленок с цитизином и гамибазина в таблетках,
пленках и жевательной резинке, облегчает это состояние.
2.1.2.1.1.3. Средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметики)
В эту группу входят препараты прямого действия - ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовый
эфиры холина) и непрямого - антихолинэстеразные средства.
Ацетилхолин очень быстро разрушается холинэстеразой и как лекарственное средство практически не применяется. Карбахолин более стоек (не гидролизуется истинной холинэстеразой). Его иногда используют для
снижения внутриглазного давления (глаукома).
Широкое применение в медицинской практике находят антихолинэстеразные средства. Структурно похожие
на ацетилхолин, эти препараты связываются с холинэстеразой. Образующийся комплекс либо медленно диссоциирует (обратимая ингибиция), либо не способен к диссоциации (необратимая ингибиция). В обоих вариантах происходит накопление эндогенного ацетилхолина (последний не гидролизуется холинэстеразой), поэтому
во всех (М- и Н-) холинергических синапсах медиатор и обусловливает эффекты антихолинэстеразных
средств. Возбуждение М-холинорецепторов - приводит к сужению зрачка, понижению внутриглазного давления, спазму аккомодации, повышению сократительной функции гладкой мускулатуры желудочно-кишечного
тракта, бронхов, матки, мочевого пузыря, увеличению секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых и
т.д.), урежению сердечного ритма.
Возбуждение Н-холинорецепторов приводит к облегчению проведения нервного импульса к скелетной мускулатуре и к усилению ее сократимости.
Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет прочность их связи с ферментом. Обратимые ингибиторы вызывают временное угнетение холинэстеразы. К ним относятся физостигмина салицилат, галантамина гидробромид (соединение третичного азота) - хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на центральную нервную систему; неостигмина метилсульфат (прозерин), амбенония хлорид (оксазил) четвертичные азотсодержащие вещества, плохо резорбирующиеся при энтеральном введении и действующие в основном периферически.
Необратимые ингибиторы - армин, фосфакол и др. (фосфорорганические соединения (ФОС) связывают холинэстеразу прочно (ковалентно). Холинэстеразная активность синапсов восстанавливается только после
биосинтеза новых молекул фермента.
В медицинской практике применяется армин для лечения глаукомы. Другие соединения ФОС используются
в качестве инсектицидных средств.
Антихолинэстеразные средства назначают:
1) для лечения глаукомы (кроме галантамина, который вызывает местное раздражающее действие);
2) для лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря; с этой целью лучше применять не
проникающие в центральную систему прозерин, оксазил (четвертичные амины);
3) для лечения миастении (слабость скелетной и мимической мускулатуры в связи с нарушением нервномышечной передачи), вялых параличей, парезов, невритов, полиневритов;
4) при мышечных параличах, связанных с нарушением деятельности головного и спинного мозга, например,
после травм, инсультов, полиомиелита; в этих случаях используют галантамин (третичный амин), проникающий в центральную нервную систему;
5) при передозировке антидеполяризующих (недеполяризующих) миорелаксантов; чаще применяется прозерин, как препарат периферического и более короткого действия.
При передозировке (отравлении) антихолинэстеразных средств развивается бронхоспазм, гиперсекреция
желез, брадикардия, понос, могут возникнуть клонические судороги, сменяющиеся периодами тремора.
Обычно при этом назначают М-холиноблокаторы (атропин вводят внутривенно в больших дозах 2-4 мл 0,1%
раствора). При отравлении ФОС, кроме М-холиноблокаторов, применяют реактиваторы холинэстеразы тримедоксима бромид (дипироксим) и изонитрозин - оксимы (соединения, содержащие оксимную группировку).
Оксимы реагируют с ацилом фосфорной кислоты ФОС и высвобождают фермент холинэстеразу, восстанавливая ("реактивируя") его активность.
2.1.2.1.2. Средства, блокирующие М- и Н-холинорецепторы
2.1.2.1.2.1. Средства, блокирующие М-холинорецепторы (М-холинолитики)
М-холиноблокаторы включают производные третичного азота - атропина сульфат, скополамина гидробромид, платифиллина гидротартрат (алкалоиды белены, красавки, дурмана и др.). Четвертичные амины метоциния йодид (метацин), пирензепин (гастроцепин, гастрил), ипратропия бромид (атровент) получают
синтетически. Первые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывая влияние на цен-
23
тральную нервную систему, вторые блокируют только периферические М-холинорецепторы. Механизм действия - образование комплекса с М-холинорецептором, препятствующего взаимодействию рецептора с ацетилхолином. Блокируя М-холинорецепторы, эта группа средств снимает эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы (ацетилхолина), и начинают преобладать симпатические влияния.
М-холиноблокаторы вызывают многочисленные эффекты:
1. Расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации. Зрачок расширяется в связи с расслаблением круговой мышцы радужной оболочки. При этом радужка утолщается, углы
передней камеры глаза закрываются, и затрудняется отток внутриглазной жидкости - внутриглазное давление
повышается (М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме - повышенном внутриглазном давлении). Паралич аккомодации связан с расслаблением ресничной мышцы, ведущим к натяжению цинновой связки и
уплощению хрусталика: преломляющая его способность уменьшается, глаз устанавливается на дальнюю точку видения (дальнозоркость): больной плохо видит близлежащие предметы и не в состоянии читать и писать.
2. Подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением
секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может
привести к повышению температуры тела (гипертермия).
3. Учащение пульса (тахикардия) как следствие ослабления (прекращения) вагусных влияний на сердце и
преобладания симпатической импульсации.
4. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие). Поскольку блуждающий нерв обусловливает ее тонус и сокращения, М-холиноблокаторы создают неспособность клеток воспринимать вагусную импульсацию, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и ликвидации мышечного спазма (желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеточников и мочевого пузыря, желчного пузыря и
желчных протоков). Поэтому препараты этой группы в сочетании с болеутоляющими средствами широко применяются при кишечной, печеночной и почечной коликах.
5. Действие на центральную нервную систему проявляется у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Атропин возбуждает центральную нервную систему и при передозировке вызывает беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз (спутанность сознания, бред, галлюцинации). Скополамин, напротив, угнетает центральную нервную систему, ослабляет вестибулярные расстройства (головокружение, нарушение равновесия).
Показания к применению:
1. Спазм гладкой мускулатуры кишечника, печеночная, почечная колики. Чаще других используют атропин,
платифиллин, метацин.
2. Бронхиальная астма. В межприступный период чаще применяют атровент ингаляционно, поскольку он
практически не всасывается из просвета бронхов, и поэтому побочные эффекты, типичные для атропина (повышение внутриглазного давления, тахикардия, атония кишечника, нарушение функций центральной нервной
системы), проявляются со значительно меньшей вероятностью.
Иногда для лечения бронхиальной астмы используют метацин и платифиллин. Метацин сильнее атропина
расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, при менее выраженном действии на глаз и сердце, не вызывает
центральных эффектов (не проникает через гематоэнцефалический барьер - четвертичный амин). Платифиллин, помимо М-холиноблокирующей активности, обладает прямым миотропным спазмолитическим действием
и может расширять кровеносные сосуды и снижать артериальное давление. Кроме того, он обладает ганглиоблокирующими и успокаивающими свойствами. Атропин желательно не применять для лечения бронхиальной астмы, он приводит к скоплению густого вязкого секрета в бронхах.
3. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидные состояния (для снижения секреции желез желудка и кишечника, угнетение сокращений гладкой мускулатуры, способствует некоторому
уменьшению болевого синдрома). Применяют атропин, платифиллин (действует слабее атропина, но менее
выражены побочные эффекты - тахикардия, сухость в полости рта, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления); метацин (меньшая вероятность побочных эффектов, особенно центральных, что связано с
трудным проникновением через гематоэнцефалический барьер, меньше, чем атропин, действует на глаз; пирензепин (гастроцепин). М-холинорецепторы имеют несколько подтипов (М1, M2, М3 и др.). Некоторые лекарственные вещества избирательно действуют на эти подтипы. Так, пирензепин (гастроцепин) блокирует M1холинорецепторы интрамуральных ганглиев желудка и снимает стимулирующее влияние блуждающего нерва
на секрецию в нем, угнетает выделение соляной кислоты и пепсиногена, что приводит к снижению общей активности желудочного сока. Помимо антисекреторного действия, препарат стимулирует желудочное слизеобразование, повышая его противоязвенную активность.
4. В анестезиологической практике вводят перед наркозом для снятия побочных явлений, связанных с возбуждением блуждающего нерва (усиление секреции слюнных и бронхиальных желез; ларингои бронхоспазм,
рефлекторная брадикардия). Применяют атропин, скополамин и особенно метацин, так как он слабее влияет
на глаз (легче следить во время операции за величиной зрачка, а значит, глубиной наркоза) и сердце, а по
бронхолитическому эффекту превосходит атропин.
5. Поскольку М-холиноблокаторы расширяют зрачок (мидриаз) и парализуют аккомодацию, их используют
для исследования глазного дна и при подборе очков. Применяют препараты относительно кратковременного
действия, например, платифиллин (5- 6 ч). Напротив, при остром воспалении (ириты, иридоциклиты и др.) и
травмах глаза используется атропин, который на длительное время расширяет зрачок (7-10 дней) и создает
24
функциональный покой его мышцам - "иммобилизирующая повязка". Естественно, повышенное внутриглазное
давление (глаукома) исключает применение этих препаратов.
6. Вестибулярные расстройства (головокружение, тошнота, нарушение равновесия), синдром Меньера, морская и воздушная болезнь. Применяется скополамин и гиосциамин.
7. Отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Применяются большие дозы
атропина.
М-холиноблокаторы (атропин, метацин, скополамин) используются при операциях для снижения секреции
слюнных желез, предупреждения ларингоспазма, тошноты и других побочных эффектов, связанных с возбуждением блуждающего нерва.
Иногда М-холиноблокаторы назначают больным, страдающим повышенным слюнотечением, например, при
болезни Паркинсона.
При передозировке (отравлениях) М-холиноблокаторов отмечается сухость и гиперемия кожных покровов
(гипертермия), сухость в полости рта и глотки (затрудняется глотание, речь), нарушается аккомодация (больной плохо видит), максимально расширяются зрачки, появляется светобоязнь, резко учащается пульс (тахикардия), замедляется перистальтика (запор). При отравлении атропином или содержащими его растениями
(белена, красавка) к этим симптомам добавляется двигательное и речевое возбуждение, психоз, а в тяжелых
случаях - судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. При передозировке препаратов этой
группы назначение М-холиномиметиков неэффективно, так как М-холиноблокаторы надежно связывают рецептор и экранируют его от взаимодействия с ацетилхолином или его имитаторами (односторонний антагонизм). При отравлении атропином внутривенно дробно вводят физостигмин (антихолинэстеразное средство),
хорошо проникающее в центральную нервную систему. Он снимает психические расстройства, нормализует
дыхание и сердечный ритм. В остальном лечение проводят в соответствии с общими принципами борьбы с
отравлениями (удаление невсосавшегося яда с места введения, стимуляция элиминации яда, поддержание
жизненно важных функций - при необходимости проводят искусственное дыхание, форсированный диурез,
гемосорбцию).
2.1.2.1.2.2. Средства, блокирующие Н-холинорецепторы (Н-холинолитики)
Н-холиноблокаторы включают две группы:
1) ганглиоблокаторы - средства, блокирующие Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев;
2) курареподобные средства или миорелаксанты периферического действия, блокирующие Нхолинорецепторы нервно-мышечных синапсов.
2.1.2.1.2.2.1. Ганглиоблокаторы
Ганглиоблокаторы являются производными либо четвертичного азота - гексаметония бромид
(бензогексоний) , азаметония бромид (пентамин), трепирия йодид (гигроний), либо третичного - пахикарпина гидройодид. пемпидин (пирилен). Все четвертичные амины плохо всасываются в желудочно-кишечном
тракте, не проходят в центральную нервную систему, а третичные - легко резорбируются в кишечнике и проникают через гематоэнцефалический барьер.
Механизм их действия связан с блокадой Н-холинорецепторов ганглиев и мозгового слоя надпочечников
(эволюционно - ганглий). Снижается или прекращается проведение импульсов к органам по симпатическим и
парасимпатическим нервам (фармакологическая денервация органов), уменьшается симпатическое и парасимпатическое влияние на органы, ткани. Тонус сосудов (артериол и венул) в основном определяется симпатической нервной системой и эндогенным адреналином, продуцируемым хромаффинными клетками надпочечника. Блокада симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников снижает количество норадреналина (в синапсах) и адреналина (в крови), сосуды расширяются (и артериолы, и венулы) - артериальное
давление падает. Ганглиоблокаторы расширяют периферические сосуды, улучшают кровоснабжение и микроциркуляцию в конечностях (показаны при спазме периферических сосудов).
Функция сердца, гладкой мускулатуры, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, секреция желез в основном поддерживаются парасимпатической системой. Блокада интрамуральных парасимпатических ганглиев
тормозит стимулирующее влияние блуждающего нерва и снижает сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, бронхи и др.), то есть дает выраженный спазмолитический эффект. По этой же причине снижается секреция желез (слюнных, желудочно-кишечного тракта),
учащаются сердечные сокращения, развивается паралич аккомодации. Показания к применению:
1. Гипертонические кризы. С этой целью применяют пентамин, бензогексоний.
2. Отек легких и мозга на фоне повышенного артериального давления. Ганглиоблокаторы расширяют периферические сосуды (и артериолы, и венулы), кровь депонируется на периферии, снижается ее приток к "правому" сердцу и разгружается малый круг кровообращения, уменьшается гидростатическое давление в сосудах
легких и мозга. Расширение венул способствует уменьшению венозного возврата крови к сердцу, что улучшает условия его работы.
3. Управляемая гипотония. Искусственная гипотензия используется для обескровливания операционного
поля при хирургических вмешательствах на сердце, сосудах мозга (уменьшается опасность его отека), органах
таза, стоматологических операциях (на тканях с обильным кровоснабжением). Ганглиоблокаторы расширяют
периферические сосуды, и кровь депонируется на периферии, что приводит к уменьшению кровотечения в области операционного поля. Одновременно ганглиоблокаторы предотвращают развитие отрицательных вегета-
25
тивных реакций на органы и сосуды при оперативных вмешательствах. Для управляемой гипотонии в основном применяют препараты короткого действия (гигроний, имехин - вводят внутривенно капельно).
4. Лечение спазмов периферических сосудов (эндартерииты, болезнь Рейно).
5. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Ганглиоблокаторы снижают секрецию желудочного сока и расслабляют гладкую мускулатуру желудка и кишечника, создавая функциональный покой изъязвленной слизистой.
Кроме того, ганглиоблокаторы иногда применяют в качестве бронхорасширяющих средств (как один из компонентов лечения), а пахикарпин, стимулирующий сократительную деятельность матки, при слабой родовой
деятельности.
К сожалению, применение ганглиоблокаторов часто приводит к тяжелым осложнениям:
1) ортостатическое коллаптоидное состояние (резкое падение артериального давления при переходе человека из горизонтального положения в вертикальное). Депонирование крови в сосудах конечностей и органов
снижает системное артериальное давление в сосудах мозга. При изменении положения тела в силу тяжести
кровь перераспределяется - идет в нижележащие области тела, происходит обескровливание мозга, больной
теряет сознание. Для профилактики рекомендуется 1,5-2 ч после введения препарата находиться в горизонтальном положении (лежать);
2) атония кишечника (вплоть до непроходимости) и мочевого пузыря. За счет блокады парасимпатических
ганглиев, выраженного спазмолитического эффекта нарушается моторная и секреторная функции желудочнокишечного тракта, и развиваются запоры. Снижение сократительной способности мочевого пузыря может привести к задержке мочи.
Кроме того, применение ганглиоблокаторов может сопровождаться светобоязнью (расширение зрачков),
нарушением зрения (паралич аккомодации), сухостью полости рта, тахикардией.
2.1.2.1.2.2.2. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
Курареподобные препараты применяются при хирургических операциях для расслабления скелетной мускулатуры.
Кураре, специально обработанный сок южноамериканского растения, с давних пор использовался индейцами как стрельный яд, обездвиживающий животных. В середине прошлого столетия установили, что расслабление скелетной мускулатуры, вызванное кураре, реализуется за счет прекращения передачи возбуждения с
двигательных нервов на скелетные мышцы.
Основное действующее вещество кураре - алкалоид d-тубокурарин. В настоящее время известно и много
других курареподобных препаратов. Механизм действия этих средств заключается в образовании комплекса с
Н-холинорецепторным участком мембраны мышечного волокна (постсинаптическая мембрана). В зависимости
от функциональных свойств образовавшегося комплекса миорелаксанты делятся на группы:
1) средства антидеполяризующего (недеполяризующего) действия;
2) средства деполяризующего действия.
Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства.
Тубокурарина хлорид, пипекурония бромид, панкурония бромид. Эти препараты (бисчетвертичные аммониевые соединения) при внутривенном введении вызывают быстрое расслабление скелетной мускулатуры, продолжающееся 30-60 мин. Сначала расслабляются мышцы головы и шеи, затем конечностей, голосовых связок,
туловища и, в последнюю очередь (при больших дозах), дыхательные (межреберные и мышцы диафрагмы),
что приводит к остановке дыхания. На центральную нервную систему четвертичные аммониевые соединения
не действуют, так как плохо проходят гематоэнцефалический барьер. К антидеполяризующим миорелаксантам
относится мелликтин, который является третичным основанием (алкалоид из семейства лютиковых), хорошо
всасывается из желудочно-кишечного тракта и может применяться внутрь при повышенном тонусе скелетной
мускулатуры. Антидеполяризующие миорелаксанты, связываясь с Н-холинорецептором, прикрывают (экранируют) его от воздействия синаптического ацетилхолина. В результате нервный импульс не вызовет деполяризации мембраны мышечного волокна (поэтому препараты называют антидеполяризующими). Эти соединения
конкурируют (конкурентные миорелаксанты) с ацетилхолином за Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны: при увеличении количества ацетилхолина в синапсе (например, при введении антихолинэстеразных
средств) медиатор вытесняет миорелаксант из связи с мембраной и сам образует комплекс с рецептором, вызывая деполяризацию.
Антидеполяризующие препараты могут вызывать снижение артериального давления, блокируя Нхолинорецепторы ганглиев. Миорелаксантный эффект их усиливается некоторыми наркозными средствами
(эфир, фторотан). Антагонистами антидеполяризующих (конкурентных) миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства (прозерин и др.), которые, ингибируя синаптическую холинэстеразу (фермент, разрушающий ацетилхолин), способствуют накоплению ацетилхолина.
Антидеполяризующие миорелаксанты применяются при больших оперативных вмешательствах для длительного расслабления мускулатуры.
Кроме того, их используют для купирования судорог у больных тяжелой формой столбняка.
Деполяризующий миорелаксант суксаметония хлорид (дитилин) широко применяется в медицинской практике, является дихолиновым эфиром янтарной кислоты (сукцинилхолин) и в силу большого структурного сходства с ацетилхолином не только связывает Н-холинорецептор скелетной мускулатуры (по аналогии с тубокурарином), но и возбуждает его, вызывая деполяризацию постсинаптической мембраны (подобно ацетилхоли-
26
ну). В отличие от ацетилхолина, мгновенно разрушаемого холинэстеразой, дитилин дает стойкую деполяризацию: после короткого (несколько секунд) сокращения, мышечное волокно расслабляется, а его Нхолинорецепторы теряют чувствительность к медиатору. Заканчивается действие дитилина через 5-10 мин, в
течение которых он вымывается из синапса и гидролизуется псевдохолинэстеразой.
Естественно, антихолинэстеразные средства, способствуя накоплению ацетилхолина, удлиняют и усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.
Применяется дитилин для кратковременной миорелаксации при интубации трахеи, вправлении вывихов, репозиции костей при переломах, проведении бронхоскопии и др. Осложнения:
1) мышечные послеоперационные боли. В начале деполяризации появляются мышечные фибриллярные
сокращения, подергивания, они являются причиной послеоперационных мышечных болей;
2) повышение внутриглазного давления;
3) нарушение ритма сердечной деятельности. При передозировке дитилина переливают свежую (высокая
активность псевдохолинэстеразы) кровь и корригируют электролитные нарушения. Применение миорелаксантов допустимо только при наличии условий для интубации трахеи и искусственной вентиляции легких.
Препараты:
Пилокарпина гидрохлорид
Применяется наружно в глазной практике и внутрь в стоматологической практике.
Выпускается в виде 1% и 2% раствора во флаконах по 5 и 10 мл.
Прозерин (неостигмина метилсульфат)
Применяется внутрь и подкожно.
Выпускается в таблетках по 0,015 г; в ампулах по 1 мл 0,05% раствора.
Атропина сульфат
Применяется внутрь и инъекционно (подкожно, внутримышечно, внутривенно).
Выпускается в таблетках по 0,0005 г; в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл 0,1% раствора.
Метацин (метоциния йодид)
Применяется внутрь и инъекционно (подкожно, внутримышечно, внутривенно).
Выпускается в таблетках по 0,002 г: в ампулах по 1 мл 0,1% раствора.
2.1.2.2. Средства, влияющие на адренергические синапсы
Передача возбуждения с постганглионарных нервных окончаний симпатической нервной системы на клетки
эффекторных органов в основном осуществляется норадреналином. Исходным продуктом биосинтеза норадреналина является незаменимая аминокислота фенилаланин, которая в печени гидроксилируется и превращается в тирозин (тирозин может поступать и с пищей). Тирозин в цитоплазме нервного окончания окисляется
в диоксифенилаланин (ДОФА) и декарбоксилируется. Образующийся дофамин в некоторых структурах мозга,
например, в экстрапирамидной системе, является медиатором. С помощью особой транспортной системы дофамин переносится в везикулу, где дофамин-гидроксилаза превращает его в норадреналин.
В нервном окончании имеются три фракции норадреналина: лабильный фонд, который выбрасывается из
везикулы в цитоплазму, а затем в синаптическую щель при поступлении нервного импульса; стабильный (резервный) фонд, сохраняющийся до истощения лабильного фонда везикулы, и цитоплазматическая свободная
фракция, которая состоит из норадреналина, не депонированного в везикулах (при их насыщении). Последняя
пополняется также за счет молекул медиатора, реабсорбированных из синаптической щели ("обратный захват").
В нервных окончаниях биосинтез заканчивается норадреналином. Хромаффинные клетки надпочечников
метилируют норадреналин, превращая в адреналин.
Адреналин, норадреналин, дофамин и другие аналогичные амины, содержащие в бензольном кольце оксигруппу в положениях 3, 4, носят название катехоламинов ("катехол" - обозначает ортодиоксибензол).
Нормальное функционирование синапса во многом зависит от транспортных систем, осуществляющих перенос дофамина и норадреналина из цитоплазмы в везикулу и обратный (или нейрональный) захват норадреналина (около 70%) адренергическими окончаниями из синаптической щели.
В цитоплазме нервного окончания норадреналин разрушается (дезаминируется) моноаминоксидазой (МАО),
кроме фракции, депонированной в везикулах, в синаптической щели - катехолометилтрансферазой (КОМТ).
Последняя разрушает также катехоламины, циркулирующие в крови.
Локализация, типы и функции адренорецепторов. Адренорецепторы расположены частично в клетках эффекторных органов, иннервируемых постганглионарными волокнами симпатической нервной системы, а частично - вне синапсов. Различают ( и -адренорецепторы, каждый из которых имеет 2 типа - 1, 2 и 1,2:
1-адренорецепторы локализованы в постсинаптических мембранах;
2-адренорецепторы - расположены пресинаптически в ЦНС и на адренергических окончаниях, а также внесинаптически в стенке сосудов.
1-адренорецепторы широко представлены:
1) в сосудах; их возбуждение суживает сосуды кожи, слизистых оболочек, брюшной полости и повышает артериальное давление;
2) в радиальной мышце радужной оболочки глаза; при их активации мышца сокращается и зрачок расширяется, но внутриглазное давление не повышается;
27
3) в желудочно-кишечном тракте - возбуждение этих рецепторов снижает тонус и моторику кишечника, но
усиливает сокращение сфинктеров;
4) в гладкой мускулатуре дистальных отделов бронхов; стимуляция 1-рецепторов этой области ведет к сокращению просвета дистальных отделов дыхательных путей.
2-Адренорецепторы по механизму обратной отрицательной связи регулируют выброс норадреналина; при
возбуждении центральных пресинаптических 2-адренорецепторов угнетается сосудо-двигательный центр и
снижается артериальное давление; активация периферических пресинаптических 2-адренорецепторов тормозит выделение норадреналина в синаптическую щель, что приводит к падению артериального давления.
Внесинаптические 2- адренорецепторы локализуются во внутреннем слое сосудов и возбуждаются адреналином, циркулирующим в крови; сосуды при этом суживаются и артериальное давление повышается.
Постсинаптические 1-адренорецепторы локализуются в мышце сердца. Их возбуждение повышает все
функции сердца: автоматизм, проводимость, возбудимость, сократимость. Увеличивается частота (тахикардия) и сила сердечных сокращений, возрастает потребление кислорода миокардом. При угнетении 1адренорецепторов развиваются противоположные эффекты: брадикардия, снижается сократимость. сердечный выброс и потребность сердца в кислороде. Постсинаптические 2-адренорецепторы характерны для мышц
бронхов, сосудов скелетной мускулатуры, миометрия. Возбуждение 2-адренорецепторов бронхов приводит к
их расширению. Механизм этого эффекта следующий: стимуляция 2-адренорецепторов активирует аденилатциклазу, накапливается цАМФ, связывающий свободный кальций, снижение уровня кальция приводит к
расслаблению бронхиальных мышц. Нечто подобное происходит и в тучной клетке (связывание кальция цАМФ
и блок мембраны), вследствие чего тормозится высвобождение медиаторов аллергии (гистамина, серотонина,
медленно реагирующей субстанции анафилаксии - ЛД4 и др.). Возбуждение 2-адренорецепторов лежит в основе расширения сосудов (расслабление гладкомышечного слоя) скелетной мускулатуры, сердца, мозга, печени. Механизм положительной обратной связи реализуется пресинаптическими 2-адренорецепторами: их
возбуждение повышает выброс норадреналина.
Адренергические средства по аналогии с холинергическими разделяют на миметики и блокаторы.
2.1.2.2.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы
Адреномиметики включают средства:
1. Стимулирующие - и -адренорецепторы:
- эпинефрин (адреналина гидрохлорид или адреналина гидротартрат), - норэпинефрин (норадреналина
гидротартрат) - более активен в отношении -адренорецепторов.
2. Стимулирующие преимущественно -адренорецепторы:
- фенилэфрин (мезатон);
- этафедрин (фетанол).
3. Стимулирующие -адренорецепторы:
- изопреналин (изадрин) -1, 2.
- орципреналин (алупент) -1, 2
- фенотерол (беротек) - 2,
- сальбутамол -2,
- тербуталин -2.
Действие адреномиметиков зависит от количества гидроксильных групп в ароматическом кольце. Вещества
с двумя группами (катехоламины) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и при сильном периферическом прессорном эффекте практически не влияют на центральную нервную систему. Катехоламины
быстро метилируются (по ароматическому гидроксилу) метилтрансферазой (КОМТ) и поэтому действуют непродолжительно. При отсутствии гидроксилов (или уменьшении их числа) увеличивается прохождение препаратов через гематоэнцефалический барьер и появляются центральные эффекты. Периферическое действие
(в первую очередь прессорное) удлиняется (хотя и ослабевает), так как дегидроксилированные препараты не
разрушаются КОМТ.
Эпинефрин (адреналин) - аналог гормона мозгового вещества надпочечников, возбуждает все типы адренорецепторов.
При активации 1-адренорецепторов сосудов брюшной полости и внесинаптических 2 увеличивается артериальное давление. В механизме прессорного эффекта препарата существенное значение имеет также учащение ритма и повышение сократимости сердца за счет возбуждения его 1-адренорецепторов. Однако адреналин расширяет сосуды скелетной мускулатуры, возбуждая их 2- адренорецепторы, что может привести к
небольшому снижению диастолического давления. В итоге среднее артериальное давление повышается на
фоне незначительного снижения диастолического.
Адреналин (как и норадреналин) сокращает прекапиллярные сфинктеры. В результате может нарушаться
микроциркуляция в периферических тканях (ишемия), но усиливается кровоснабжение областей, сосуды которых богаты 2-адренорецепторами - сердце, мозг, скелетная мускулатура.
Стимулирующее действие адреналина на сердце обусловлено активацией 1-адренорецепторов миокарда:
возрастает сила и частота сердечных сокращений, повышается возбудимость и проводимость сердечной
мышцы. Однако увеличение артериального давления иногда рефлекторно вызывает брадикардию (активацию
барорецепторов дуги аорты и каротидных синусов с возбуждением центра блуждающих нервов, оказывающих
28
на сердце тормозное влияние). Сердце, таким образом, оказывается под влиянием разнонаправленных воздействий: прямого стимулирующего (возбуждение 1-адренорецепторов) и рефлекторного тормозного (через
вагус), что может привести к аритмии. Стимулирующее действие адреналина повышает потребность сердца в
кислороде и провоцирует гипоксию миокарда (стенокардия, инфаркт).
Адреналин расширяет бронхи, активируя 2-адренорецепторы гладкомышечных клеток, и снижает выброс
медиаторов аллергии (гистамина, серотонина, лейкотриена Д4 и др.) тучными клетками. Кроме того, возбуждение 2-адренорецепторов, находящихся в мембранах секреторных клеток, повышает продукцию муцина и
улучшает дренажную функцию бронхов. Все это обеспечивает эффективность препарата при приступах бронхиальной астмы. Под влиянием адреналина в надпочечниках усиливается синтез глюкокортикоидов. Он увеличивает также содержание глюкозы в крови, активируя печеночный гликогенолиз и снижая утилизацию глюкозы тканями; стимулирует липолиз, способствуя увеличению уровня свободных жирных кислот в плазме. Глюкоза и свободные жирные кислоты являются источником энергии для тканевого обмена. В связи с этим усиливается мышечная деятельность (особенно при утомлении). Активируются мембранные насосы, повышается
содержание кальция и снижается калий в миофибриллах скелетных мышц и сердца. Вводят адреналин подкожно, внутримышечно и внутривенно. При подкожном введении всасывание замедляется в связи с местным
сосудосуживающим действием (стимуляции 1-адренорецепторов сосудов кожи); при внутримышечном инъекцировании всасывание более быстрое, так как сосуды скелетной мускулатуры под влиянием адреналина расширяются (2-адренорецепторы); при внутривенном назначении препарат предварительно разводят и вводят
капельно. Внутрь адреналин не назначают, так как он разрушается в стенке желудка МАО и КОМТ.
Адреналин применяется:
1) при анафилактическом шоке и аллергическом отеке гортани: сочетание противоаллергического, бронхолитического и прессорного влияния препарата обеспечивает быстрый и надежный эффект;
2) для устранения приступа бронхиальной астмы. Следует иметь в виду, что при частом применении адреномиметиков, возбуждающих 2-рецепторы, чувствительность последних снижается, и это может привести к
парадоксальному эффекту - к бронхоспазму, так как стимуляция адреналином 1-адренорецепторов дистальных отделов бронхов суживает их просвет;
3) при гипотонических состояниях (редко);
4) в качестве добавки (1:50 000-1:200 000) к местноанестезирующим препаратам для пролонгации их действия (снижается скорость всасывания);
5) при передозировке инсулина, так как адреналин повышает содержание глюкозы в крови;
6) в глазной практике (капли в глаз) для расширения зрачка (зрачок расширяется без нарушения аккомодации и повышения внутриглазного давления);
7) при остановке сердца (внутрисердечно).
Норэпинефрин (норадреналин) -аналог синаптического медиатора, действует в основном на адренорецепторы. При клиническом применении повышает артериальное давление, суживая сосуды.
В отличие от адреналина не истощает миокард и вызывает рефлекторную брадикардию: подъем кровяного
давления, повышение ударного объема возбуждает барорецепторы каротидной зоны дуги аорты и активирует
вагусную импульсацию на сердце. Эффект норадреналина непродолжителен (разрушается МАО и КОМТ).
Вводят его только внутривенно (капельно) - при подкожных и внутримышечных инъекциях велика опасность
развития некроза (ишемия). Применяют норадреналин при острых гипотонических состояниях.
Фенилэфрин (мезатон) -возбуждает только 1-адренорецепторы и вызывает продолжительное (около 1 ч)
повышение артериального давления, так как в отличие от адреналина и норадреналина разрушается медленно (препарат не является катехоламином и слабо метилируется КОМТ). Применяют мезатон при гипотонических состояниях, для снижения воспалительных реакций (за счет сужения сосудов), для пролонгации эффекта
местных анестетиков, для расширения зрачка и лечения открытоугольной формы глаукомы.
Этафедран. (фетанол) -действует подобно мезатону, но повышает артериальное давление на более длительное время. Применяется при гипотонических состояниях. Назначают препарат внутрь и парентерально.
К -адреномиметическим веществам, возбуждающим 1- и 2- рецепторы относятся изопреналин (изадрин),
орципреналин (алупент): последний сильнее действует на 2-адренорецепторы бронхов. поэтому реже, чем
изадрин, вызывает тахикардию. Еще более избирательно возбуждают 2-адренорецепторы бронхов фенотерол (беротек), сальбутамол, тербуталин. Активируя 2-адренорецепторы бронхов и тучных клеток, все препараты расширяют бронхи. улучшают их дренажную функцию и снижают выброс медиаторов аллергии
(гистамин, серотонин, лейкотриен Д4 и др.). -Адреномиметики применяются в основном для лечения и снятия
приступа бронхиальной астмы.
Изадрин, возбуждая 1-адренорецепторы, повышает автоматизм, проводимость, возбудимость миокарда,
увеличивает частоту и силу сердечных сокращений (тахикардия). Поэтому иногда он применяется (по 0,005 г в
таблетках, под язык), при выраженных брадикардиях и при атриовентрикулярном блоке (капельно внутривенно). Однако основное назначение изадрина - купирование и предупреждение приступов бронхиальной астмы
(ингаляции 0,5% или 1% водного раствора). Осложнения - тахикардия, сердечные аритмии, тремор, беспокойство, головные боли, потливость. Значительно реже эти осложнения развиваются на фоне селективных 2адреномиметиков (фенотерол, сальбутамол, тербуталин); применяются в основном в виде ингаляций.
Фенотерол, сальбутамол используются, кроме того, для снижения тонуса и сократительной активности
миометрия (профилактика привычного выкидыша, преждевременных родов).
29
Добутамин -стимулирует в основном 1-адренорецепторы сердца, усиливая сокращение миокарда, и применяется как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности.
Эфедрин - алкалоид различных видов растений эфедры, по химическому строению отличается от адреналина и норадреналина отсутствием ароматических гидроксилов.
Фармакодинамика его определяется увеличением эндогенного норадреналина в синаптической щели, поскольку эфедрин способствует выходу медиатора и тормозит его обратный захват. Препарат действует в основном пресинаптически (симпатомиметик или адреномиметик непрямого действия), хотя и оказывает слабое
влияние на адренорецепторы. При повторных введениях эффект быстро снижается и исчезает - истощаются
запасы норадреналина в нервных окончаниях (тахифилаксия).
Эфедрин повышает артериальное давление (возбуждение 1- адренорецепторов сосудов), увеличивает частоту сердечных сокращений (возбуждение 1-адренорецепторов сердца), расслабляет мускулатуру бронхов
(возбуждение 2-адренорецепторов бронхов), расширяет зрачок (возбуждение 1-адренорецепторов радиальной мышцы) без повышения внутриглазного давления и нарушений аккомодации. Препарат усиливает тонус
скелетной мускулатуры, увеличивает уровень глюкозы. Все эффекты эфедрина, хотя и сохраняются дольше,
выражены значительно слабее, чем у адреналина.
В отличие от катехоламинов препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает
(опосредованное через медиаторы) возбуждение центральной нервной системы с активацией дыхательного и
сосудодвигательного центров. Применяют эфедрин при бронхиальной астме, аллергических состояниях (крапивнице, сенной лихорадке и др.), иногда при гипотониях, коллапсе, шоке (для повышения артериального давления), местно при ринитах (для сужения сосудов и снижения воспаления), в глазной практике (для расширения зрачка). Иногда вводят при состояниях угнетения центральной нервной системы (нарколепсия, отравления
или передозировка снотворных и наркотиков). Эфедрин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте,
кислотоустойчив, не разрушается МАО и КОМТ, поэтому может применяться внутрь, а не только в виде ингаляций и инъекций (под кожу, внутримышечно и внутривенно).
Побочные эффекты: возбуждение, бессонница, тремор, потеря аппетита, сердцебиение, повышение артериального давления.
2.1.2.2.2. Средства, блокирующие адренергические синапсы (адреноблокаторы пресинаптические и
постсинаптические)
К этим средствам относятся вещества, так или иначе обрывающие передачу нервного возбуждения в адренергических синапсах. Это можно осуществить либо путем снижения выброса медиатора (норадреналина) адренергическими нервными окончаниями - так действуют симпатолитики, либо путем экранирования, блокады
адренорецепторов постсинаптической мембраны, при этом медиатор выделяется в синаптическую щель, но не
связывается с рецепторами - так действуют адреноблокаторы. Симпатолитики связываются с биосубстратом
пресинаптических структур (окончание симпатического нерва), адренолитики - с адренорецепторами (-, либо оба типа) постсинаптической мембраны,
2.1.2.2.2.1. Симпатолитики
Симпатолитики резерпин, гуанетидин (октадин) и другие уменьшают выброс медиатора в синаптическую
щель, нарушая процессы его образования, депонирования и высвобождения. Механизм действия этих препаратов различен, но конечный результат одинаков: симпатические импульсы не доводятся до эффекторных
клеток. При этом адренорецепторы последних остаются свободными и сохраняют способность взаимодействовать с адреномиметиками, в том числе экзогенными.
Резерпин -алкалоид индийского растения рода раувольфия. Широко применяется в медицинской практике.
Действие обусловлено накоплением препарата в мембране везикул, что тормозит вход дофамина и норадреналина в нее. Снижение уровня дофамина в
везикулах прекращает синтез норадреналина - везикулы истощаются: цитоплазматическая фракция дофамина и норадреналина разрушается моноаминоксидазой. Все это обеспечивает постепенное ослабление симпатической импульсации и снижение артериального давления. Поскольку резерпин хорошо проходит через
гематоэнцефалический барьер, он оказывает выраженное угнетающее (нейролептическое) действие на центральную нервную систему, прерывая межнейронные контакты, обеспечиваемые норадреналином и серотонином; серотонин - катехоламин, условия депонирования и освобождения которого в аксоне аналогичны таковым
норадреналина и также нарушаются резерпином по вышеописанным механизмам.
Применяется резерпин в основном для лечения гипертонической болезни. Он хорошо переносится больными, может использоваться амбулаторно. Побочные эффекты обусловлены преобладанием парасимпатической
импульсации (ввиду снижения симпатической) и центральным действием. Повышается секреция желудка
(обострение гастрита, язвы), перистальтика кишечника (спазмы, понос), развивается брадикардия, суживается
просвет бронхов (иногда бронхоспазм). Угнетение центральной нервной системы дает сонливость, депрессию,
общую слабость, иногда экстрапирамидные расстройства.
Для предупреждения и снятия вагусных осложнений применяют М-холиноблокаторы (группа атропина), а
при экстрапирамидных нарушениях - центральные М-, Н-холиноблокаторы (циклодол, тропацин).
Гуанетидин (октадин) -симпатолитик в отличие от резерпина действует периферически, применяется при
тяжелых формах гипертонической болезни.
Механизм действия октадина определяется его способностью связываться с системами транспорта норадреналина и его предшественника дофамина, при этом синтез медиатора нарушается, поскольку дофамин не
30
проникает в везикулы. В итоге все фракции норадреналина истощаются, а оставшийся медиатор в цитоплазме
достаточно активно разрушается МАО. Октадин накапливается в окончании нерва и стабилизует пресинаптическую мембрану, снижая выброс норадреналина из нервного окончания. В результате гладкомышечная стенка сосуда (эффекторные клетки) не получают достаточной симпатической стимуляции и артериальное давление снижается. Октадин расширяет и артериолы, и венулы, снижение артериального давления происходит
постепенно, препарат действует длительно. Иногда он применяется для лечения глаукомы, так как снижает
секрецию жидкости в передней камере глаза и значит - внутриглазное давление. Октадин может вызвать ортостатический коллапс (изменение положения тела приводит к гипоксии мозга), брадикардию, поносы, мышечную слабость.
2.1.2.2.2.2. Адреноблокирующие средства (адренолитики)
Адренолитики связываются с адренорецепторами и тем самым лишают их способности взаимодействовать
с медиатором (норадреналином) и адреномиметическими веществами. Препараты делятся на - и адренолитики.
2.1.2.2.2.2.1. - Адренолитики (-адреноблокаторы)
- Адренолитики избирательно связывают -адренорецепторы. На их фоне норадреналин и мезатон
(адреномиметики) не повышают артериальное давление, а адреналин даже снижает его (извращение эффекта), поскольку способен возбуждать 2-адренорецепторы сосудов, вызывая их расширение.
К -адренолитикам относятся фентоламин, троподифена гидрохлорид (тропафен) (блокируют 1- и 2адренорецепторы) и празозин , доксазозин (блокируют в основном - адренорецепторы сосудов).
Фентоламин и тропафен расширяют сосуды и снижают артериальное давление, снимают спазмы прекапиллярных сфинктеров, увеличивают кровоток в почках, легких, скелетной мускулатуре, коже, слизистых оболочках; особенно хорошо действуют при нарушениях микроциркуляции, связанных с кровопотерей, ожогами,
обезвоживанием. Препараты вызывают тахикардию, что частично связано с блокадой пресинаптических 2адренорецепторов: увеличивается выброс норадреналина, повышается симпатическое влияние на сердце.
-Адреноблокаторы применяются для профилактики и купирования гипертонических кризов, при нарушении
периферического кровоснабжения, эндартериитах, трофических язвах конечностей, пролежнях, плохо заживающих ранах, для симптоматического лечения опухоли мозгового слоя надпочечников - феохромоцитомы.
При феохромоцитоме в кровь выделяется большое количество адреналина, а он, в свою очередь, обусловливает симптоматику - прежде всего высокий уровень артериального давления. На фоне блокады 1- и внесинаптических 2-адренорецепторов, вызываемой фентоламином и тропафеном, артериальное давление снижается. Фентоламин, кроме уже упомянутой тахикардии,
может вызывать головокружение (следствие падения артериального давления), обострение гастритов, язвенной болезни желудка и диспепсии (преобладание парасимпатической импульсации в связи с блокадой
симпатической), зуд кожи, заложенность носа (гистаминоподобное действие). Тропафен в сравнении с фентоламином действует более сильно и продолжительно; -адреноблокаторы иногда приводят к ортостатическому
коллапсу (снижение артериального давления при переходе в вертикальное положение).
Празозин, доксазозин -избирательно связывают 1-адренорецепторы. Расширяют и артериолы и венулы,
уменьшают венозный возврат крови к сердцу, снижают нагрузку на сердце, облегчая его работу. Применяются
для лечения гипертонической болезни. Недостатком празозина является "эффект первой дозы" - после первого приема препарата быстрое снижение артериального давления может привести к коллапсу. Поэтому лечение
начинают с малых доз, назначаемых на ночь.
Доксазозин - обладает выраженной гипотензивной активностью, действует длительно, применяется один
раз в сутки, благоприятно влияет на липидный обмен.
2.1.2.2.2.2.2. -Адренолитики (-адреноблокаторы)
Эта группа препаратов имеет очень большое, иногда решающее значение для лечения нарушений сердечного ритма, ишемической болезни сердца, гипертонии.
Первая генерация адренолитиков отличалась малой избирательностью и блокировала 1-адренорецепторы
сердца и 2-адренорецепторы бронхов, периферических сосудов, матки. Затем были получены препараты, селективно действующие на  1-адренорецепторы сердца. Они реже дают осложнения (бронхоспазм, сужение
периферических сосудов).
В настоящее время используются:
1) адренолитики неизбирательного действия, блокирующие 1- и 2-адренорецепторы: пропранолол
(анаприлин, обзидан, индерал), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен) и другие;
2) кардиоселективные 1-адреноблокаторы: атенолол, метопролол, талинолол (корданум), ацебутолол
(сектраль), хотя селективность этих препаратов относительна, она хорошо проявляется при применении малых доз (снижается или исчезает при их повышении). Некоторые -адренолитики, связываясь с рецепторами,
полностью экранируют их от медиатора, а другие - одновременно частично возбуждают их. К последним относятся окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен), талинолол (корданум), ацебутолол (сектраль), их называют
-блокаторами с внутренней симпатомиметической активностью; действуют они мягче, в меньшей степени
снижают сократимость миокарда, частоту сердечных сокращений и дают меньше осложнений (бронхоспазм,
31
нарушение микроциркуляции, брадикардии, снижение сократимости сердца). Эти препараты лучше переносятся больными, особенно в пожилом возрасте.
В последнее время были найдены вещества, блокирующие 1-адренорецепторы сердца, но возбуждающие
2-адренорецепторы бронхов и периферических сосудов, например, целипролол. Эта группа может назначаться больным с дыхательной патологией (бронхиты, бронхиальная астма) и при нарушениях микроциркуляции.
В лечении ишемической болезни сердца, при которой развивается несоответствие доставки кислорода и потребности в нем, -адреноблокаторы занимают ведущее место. Они устраняют восприятие симпатической импульсации и поэтому снижают автоматизм, проводимость, возбудимость и сократимость миокарда. Работа
сердца уменьшается, однако коэффициент полезного действия его (отношение произведенной работы к затраченному за это время кислороду) значимо возрастает, создается "экономная" работа за счет резкого
уменьшения потребности миокарда в кислороде. Препараты лучше действуют на фоне физической нагрузки,
эмоциональной напряженности (именно в этих условиях увеличиваются симпатические влияния на сердце).
-адреноблокаторы широко применяются для лечения нарушений сердечного ритма - в первую очередь,
предсердных тахикардий и желудочковых экстрасистолий. Механизм их противоаритмического действия также
связан с уменьшением симпатических влияний на сердце, вследствие чего тормозится автоматизм, проводимость и возбудимость миокарда. Используются в основном препараты, не обладающие внутренней симпатомиметической активностью (анаприлин, атенолол, метопролол).
Гипотензивный эффект -адренорецепторов обусловлен:
1) торможением симпатического влияния на сердце, урежением сердечного ритма, уменьшением сократимости сердца, а следовательно, снижением сердечного выброса, объема циркулирующей крови;
2) снижая сердечный выброс, препараты способствуют восстановлению и повышению чувствительности барорецепторов (у больных гипертонической болезнью за счет постоянного раздражения барорецепторный рефлекс понижен);
3) блокада -адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек приводит к снижению выработки и
секреции ренина;
4) блокада пресинаптических 2-адренорецепторов препятствует выбросу норадреналина в синаптическую
щель. Все это вызывает постепенное снижение артериального давления.
Осложнения:
1) при блокаде 2-адренорецепторов может развиться бронхоспазм, суживаются периферические сосуды
конечностей (боли и похолодание рук и ног); значительно реже эти осложнения вызывают селективные 1адренолитики и препараты с внутренней симпатомиметической активностью:
2) выраженная брадикардия и снижение сократимости сердца могут вызвать сердечную недостаточность и
появление атриовентрикулярного блока. Эти осложнения реже возникают при применении препаратов, обладающих внутренней симпатомиметической активностью;
3) почти все -адреноблокаторы хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, и, нарушая межнейронные контакты, угнетают центральную нервную систему: появляется чувство разбитости, усталости, головная боль, плохой сон, депрессия, галлюцинации (редко);
4) преобладание парасимпатической импульсации на желудочно- кишечный тракт, в связи с симпатической
блокадой, приводит к диспепсическим расстройствам (тошнота, боли спастического характера, понос и др.);
5) снижается функция щитовидной железы (иногда препараты применяют при ее гиперфункции);
6) гипогликемия.
Препараты:
Адреналина гидрохлорид (эпинефрина гидрохлорид)
Применяется под кожу, в мышцы и местно (на слизистые оболочки), редко вводят в вену (капельно в изотоническом растворе).
Выпускается в ампулах по 1 мл 0,1% раствора; для наружного применения 0,1% раствор во флаконах по 10
мл.
Мезатон (фенилэфрин)
Применяется под кожу, внутримышечно и внутривенно; внутрь.
Выпускается в порошке и ампулах по 1 мл 1% раствора.
Эфедрина гидрохлорид
Применяется внутрь, под кожу, внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в порошке, в таблетках по 0,025; 0,002; 0.003; 0,001 г: 5% раствор в ампулах по 1 мл.
Анаприлин (пропранолол)
Применяется внутрь и внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,01 и 0,04 г; 0.25% раствор в ампулах по 1 мл.
Резерпин
Применяется внутрь (после еды). Выпускается в таблетках по 0,0001 и 0,00025 г.
2.1.3. Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему
2.1.3.1. Средства для наркоза (общие анестетики)
Средства для наркоза, оказывая угнетающее влияние на центральную нервную систему, вызывают временную утрату сознания, угнетение всех видов чувствительности, снижение мышечного тонуса и рефлекторной
32
активности при умеренном торможении жизненно важных центров продолговатого мозга. Препараты этой
группы имеют важное значение для хирургии, развитие которой тесно связано с усовершенствованием обезболивания. Любая операция сопровождается сильными болевыми ощущениями, которые при недостаточном
обезболивании могут вести к развитию болевого шока и гибели пациента. Средства для наркоза позволяют
полностью снять болевые ощущения и их негативное влияние на организм, получить наиболее эффективное
хирургическое обезболивание.
Впервые общий анестетик (азота закись) был применен Уэллсом в 1844 году при удалении зубов, но датой
открытия наркоза считают 1886 год, когда Мортон публично продемонстрировал наркотическое действие эфира диэтилового. Известный хирург Н.И.Пирогов в том же году организовал массовое применение эфира перед
операциями на поле боя.
По способу введения в организм все наркозные средства можно разделить на средства для ингаляционного
наркоза, вводимые в организм через дыхательные пути, и для неингаляционного наркоза, вводимые, как правило, внутривенно.
Механизм действия наркозных препаратов заключается в блокаде межнейронной (синаптической) передачи
возбуждения в центральной нервной системе. Единой теории, объясняющей их влияние на синаптическую передачу, нет. Данный эффект связывают с физико-химическими свойствами препаратов (способностью растворяться в липидах, содержание которых в нервной ткани повышено, нарушать окислительные процессы, адсорбироваться на мембране нервных клеток, образовывать нестойкие связи с белками нейронов центральной
нервной системы, формировать с водой кристаллогидраты и т.д.). Несмотря на различие в биохимическом и
физико-химическом механизме действия, все наркозные средства влияют на мембрану нейронов, изменяя ее
проницаемость для ионов натрия и калия, нарушая процесс деполяризации. Это препятствует возникновению
потенциала действия, в результате блокируется межнейронная передача возбуждения. Возможно, некоторые
препараты действуют на пресинаптическом уровне, нарушая освобождение медиаторов, обусловливающих
межнейронные контакты. В зависимости от химического строения и физико-химических свойств различные
препараты имеют особенности влияния на нейроны, что отражается на их фармакодинамике. Чувствительность синапсов различных отделов центральной нервной системы к наркозным средствам неодинакова:
наиболее чувствительны к действию химических агентов синапсы восходящей активирующей системы ретикулярной формации ствола мозга и коры головного мозга, наиболее устойчивы - жизненно важные центры продолговатого мозга. Это обусловливает наличие нескольких периодов в течение наркоза - выделяют 4 основные стадии, выраженность которых может варьировать в зависимости от особенности действия отдельных
общих анестетиков.
Сразу после введения в организм наркозного препарата развивается стадия анальгезии или оглушения
(первая стадия). Она характеризуется резким снижением болевой чувствительности, спутанностью сознания,
но контакт с пациентом сохраняется. Хотя продолжительность стадии анальгезии невелика (5-10 мин), она
может использоваться для проведения кратковременных операций. Стадию анальгезии можно удлинить, используя перед наркозом (премедикация) болеутоляющие и успокаивающие средства и поддерживая во вдыхаемом воздухе определенную концентрацию наркозного вещества.
В стадии возбуждения (вторая стадия) наблюдается полное выключение сознания, двигательное и речевое
возбуждение, значительные колебания артериального давления, ритма сердца и дыхания. Возникновение
этой стадии объясняется полным угнетением коры и снятием ее тормозящего влияния на нижележащие отделы, что сопровождается вторичным возбуждением подкорковых структур и повышением рефлекторной деятельности. В этот период нельзя проводить каких-либо хирургических вмешательств, так как возможна остановка дыхания, фибрилляция и остановка сердца.
В стадии хирургического наркоза (третья стадия) угнетение коры, подкорковых образований и спинного мозга приводит к полной утрате сознания, чувствительности, рефлексов, расслаблению скелетной мускулатуры,
нормализуется артериальное давление, урежается пульс, дыхание становится ритмичным, поскольку сохраняется функция жизненно важных центров продолговатого мозга. Большинство хирургических вмешательств
проводится в этой стадии.
Сразу после прекращения вдыхания наркозного средства начинается стадия пробуждения, при этом функции центральной нервной системы восстанавливаются в обратной последовательности. При передозировке
наркозных препаратов наблюдается глубокое угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга,
нарушается дыхание и кровообращение, резко расширяются зрачки, смерть наступает от паралича дыхательного центра и остановки дыхания.
В чистом виде мононаркоз в настоящее время применяется редко. Для более быстрого введения в наркоз и
уменьшения осложнений от применения общих анестетиков используется комбинированный и смешанный
наркоз, а для подготовки к операции проводится премедикация - пациенту назначают успокаивающие и болеутоляющие препараты. При смешанном наркозе используют сочетание некоторых средств для наркоза
(например, эфир, фторотан и закись азота), что позволяет снизить дозу каждого из них, а следовательно, и
токсичность. Комбинированный наркоз основан на сочетании неингаляционного и ингаляционного наркоза.
Современный уровень развития анестезиологии (науки, изучающей возможные варианты обезболивания) позволяет подбирать индивидуальную схему премедикации и наркоза для каждого пациента с учетом его общего
состояния, характера заболевания и планируемого объема хирургического вмешательства. Наркотизирование
проводит врач- анестезиолог, который должен в совершенстве владеть приемами реаниматологии, то есть
восстановления утраченных жизненных функций, что может наблюдаться во время наркотизирования и проведения операций. Врач-анестезиолог должен не только снять боль, но и позволить хирургу провести опера-
33
цию с наименьшими нарушениями функций различных органов и систем, с наименьшими затратами жизненных сил организма пациента. Активность общих анестетиков повышается введением успокаивающих и болеутоляющих препаратов. Для расслабления скелетной мускулатуры используют миорелаксанты, для устранения отрицательных вагусных рефлексов применяют М-холиноблокаторы (атропин и другие). При необходимости в предоперационную терапию включают сердечно-сосудистые, антигистаминные и другие препараты.
К средствам для наркоза предъявляют определенные требования. Они должны иметь высокую наркотическую активность, обеспечивать хорошую управляемость наркозом, то есть давать быстрое введение (желательно без стадии возбуждения) и выведение из наркоза. хорошую регулируемость его глубины, малую токсичность, большую широту наркотического действия, т.е. достаточный диапазон между концентрацией препарата в крови, вызывающей стадию наркоза, и концентрацией, вызывающей угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга.
2.1.3.1.1. Средства для ингаляционного наркоза
Для ингаляционного наркоза используются летучие жидкости: эфир диэтиловый, галотан (фторотан),
трихлороэтилен (трихлорэтилен), метоксифлуран и другие, а также газы: динитроген оксид (азота закись), циклопропан. Ингаляционный наркоз легко управляем, так как ингаляционные наркозные средства
быстро всасываются и также быстро выводятся через дыхательные пути.
Эфир для наркоза или диэтиловый эфир -летучая жидкость, разлагающаяся на свету и в тепле под влиянием кислорода воздуха, имеющая температуру кипения 34-36°С. Он первым нашел широкое применение в качестве средства для наркоза.
Эфир является клеточным ядом и при местном применении оказывает небольшое противомикробное и
местноанестезирующее действие, вызывая гиперемию слизистых оболочек. После фазы раздражения наблюдается понижение чувствительности тканей. При температуре тела он быстро испаряется, охлаждая и подсушивая ткани, что позволяет использовать эфир как подсушивающее, дезинфицирующее и местноанестезирующее средство.
При вдыхании паров эфира возникает наркоз. Препарат обладает выраженной наркотической активностью,
большой шпротой наркотического действия и сравнительно малой токсичностью. Однако вдыхание эфира тягостно для пациента, наркоз развивается медленно (через 12-20 мин) стадия наркоза длительная, что затрудняет введение в наркоз и требует проведения премедикации (болеутоляющими, успокаивающими, миорелаксантами и М-холиноблокирующими средствами). Пробуждение после эфирного наркоза наступает через 20-40
мин, и в течение нескольких часов наблюдается посленаркозный сон. Длительно сохраняется анальгезия. Для
уменьшения расхода эфира, а следовательно, и осложнений, используется эфирно-кислородный наркоз, а
также сочетание эфира с азота закисью, фторотаном и другими средствами для наркоза.
Осложнения от применения эфирного наркоза связаны в основном с местным раздражающим и охлаждающим действием препарата. Раздражающее действие эфира на слизистую оболочку дыхательных путей может
приводить к ларингоспазму, рефлекторным изменениям дыхания и сердечной деятельности, гиперсекреции,
тошноте и рвоте. После эфирного наркоза возможно развитие бронхопневмонии.
Следует помнить, что эфир легко воспламеняется, а в смеси с кислородом и азота закисью - взрывается,
поэтому при таком наркозе не следует применять рентгено- и электроаппаратуру (бормашину, электроножи и
т.д.).
Фторотан - летучая невоспламеняющаяся жидкость. Введение в наркоз происходит быстро (через 3-5
мин), стадия возбуждения короткая. Фторотановый наркоз легко управляем. По активности фторотан в 3-4 раза превосходит эфир. Пробуждение наступает через 5-10 мин, посленаркозный сон непродолжителен. Препарат не раздражает слизистые оболочки, не вызывает нежелательных рефлекторных реакций, тошнота и рвота
в посленаркозном периоде бывают редко. У фторотана практически нет анальгезирующего действия, что требует раннего назначения болеутоляющих средств после операции. Он не пригоден для ингаляционной анальгезии. Фторотан умеренно угнетает дыхательный центр. Пропорционально глубине наркоза ослабляет сократимость миокарда и снижает артериальное давление. Брадикардия, вызываемая фторотаном, связана с возбуждением блуждающего нерва и снимается введением М-холиноблокаторов (атропина). Как и другие галоидсодержащие анестетики, фторотан повышает чувствительность миокарда к адреналину, что может привести к
возникновению сердечных аритмий. На фоне фторотанового наркоза не следует применять адреналин и норадреналин. Из побочных эффектов фторотана следует отметить возможность поражения печени, особенно
при повторном применении.
Трихлорэтилен -летучая жидкость, в обычных (для анестезиологии) концентрациях не воспламеняется и не
взрывается. Мощное наркозное средство. Дает быстрое введение в наркоз, хорошую анальгезию как при введении в наркоз, так и после пробуждения, быстрый выход из наркоза. Применяется для кратковременного
наркоза, для анальгезии при небольших хирургических вмешательствах или болезненных манипуляциях, для
аутоанальгезии при сильных болях, не снимаемых наркотическими анальгетиками (инфаркт, травмы, невралгия тройничного нерва). Поскольку трихлорэтилен, повышая чувствительность сердца к катехоламинам, может
спровоцировать аритмию, при его применении не следует добавлять к местным анестетикам адреналин или
норадреналин.
Метоксифлуран, обладающий высокой наркотической и анальгетической активностью, дает медленное
введение в наркоз и постепенный выход из наркоза, длительное сохранение анальгезии. Однако он нефротоксичен и аритмогенен (повышает чувствительность миокарда к катехоламинам). В связи с токсичностью для
34
самостоятельного наркоза не применяется. Иногда используется для наркоза в стадии анальгезии и для аутоанальгезии.
Хлороформ и хлорэтил, являющиеся мощными наркозными средствами, имеют малую широту наркотического действия и высокую токсичность, в связи с чем в настоящее время исключены из практики анестезиологии.
Хлороформ - клеточный яд, вызывающий раздражение тканей с последующим понижением их чувствительности, что позволяет назначать его для "отвлекающей терапии".
Хлорэтил -летучая жидкость, имеющая температуру кипения 12°С. При нанесении на кожу хлорэтил быстро
испаряется, вызывая сильное охлаждение, ишемию тканей, понижение чувствительности. Это свойство
хлорэтила можно использовать для кратковременного местного обезболивания (холодовая анестезия) при
проведении небольших поверхностных операций. Иногда хлорэтил применяют для криотерапии, при невралгиях, рожистом воспалении, термических ожогах и т.д.
Азота закись -бесцветный газ, не воспламеняется, но поддерживает горение. Вдыхание азота закиси обеспечивает быстрое введение в наркоз и быстрое пробуждение. Препарат обладает слабой наркозной активностью и не дает достаточного расслабления мышц, поэтому используют смесь 80% азота закиси и 20% кислорода, и перед наркозом проводят медикаментозную подготовку пациента. Часто ее сочетают с другими общими анестетиками (эфиром, фторотаном). Так как азота закись вызывает состояние опьянения и выраженную
анальгезию, она может назначаться для купирования сильных болевых приступов (при инфаркте, панкреатите,
невралгии и т.д.), не снимающихся наркотическими анальгетиками (морфином, фентанилом и т.д.). Для получения длительной анальгезии азота закись можно вводить подкожно (не раздражает ткани, малотоксична).
Циклопропан -бесцветный газ, не раздражающий слизистые оболочки, обладающий высокой анальгетической и наркозной активностью.
2.1.3.1.2. Средства для неингаляционного наркоза
В отличие от ингаляционного, неингаляционный наркоз труднее управляем. К преимуществам неингаляционного наркоза следует отнести отсутствие стадии возбуждения, возможность начинать наркотизацию прямо в
палате.
Средства для неингаляционного наркоза по продолжительности действия разделяют на 3 группы:
1. Препараты короткого (до 10-15 мин) действия - пропанидид (сомбревин) и кетамин (кеталар).
2. Препараты средней (до 20-40 мин) длительности действия - гексобарбитал (гексенал), тиопентал натрия и
гидроксидион натрия (предион).
3. Препараты длительного (60 и более мин) действия - натрия оксибат (натрия оксибутират).
Пропанидид при внутривенном введении дает сверхкороткий эффект, что объясняется быстрым его гидролизом эстеразами крови.
Наркоз наступает через 30-40 с без стадии возбуждения и длится 3-5 мин. Удобен в амбулаторной практике
для кратковременных операций, так как через 20-30 мин действие его полностью прекращается (без посленаркозной депрессии).
Применение пропанидида может сопровождаться побочными явлениями: гипервентиляция легких с последующим кратковременным угнетением дыхания, нарушение сократимости миокарда, гипотензия, тошнота, икота, слюнотечение, флебиты, аллергические реакции.
Кетамин -наркозное средство быстрого и короткого действия (5-10 мин) с высокой анальгезирующей активностью, сохраняющейся в течение 6-8 ч. Он не вызывает хирургического наркоза, не расслабляет скелетную
мускулатуру, не снимает глоточные, гортанные и кашлевые рефлексы. Имеет большую широту наркотического
действия. Применяется для проведения кратковременных операций, не требующих миорелаксации, или в комбинации с другими средствами для наркоза. При внутривенном введении возможно появление боли и покраснения по ходу вены. повышение тонуса симпатоадреналовой системы, увеличение артериального давления и
частоты сердечных сокращений, при пробуждении - психомоторное возбуждение, галлюцинации и дезориентация. Введение (внутривенно) сибазона перед кетаминовым наркозом уменьшает психомоторное возбуждение при пробуждении и способствует расслаблению скелетной мускулатуры во время наркоза.
Гексенал и тиопентал натрия - производные барбитуровой кислоты. Они вызывают наркоз без стадии
возбуждения "на конце иглы" (т.е. уже во время инъекции), длится он не более 15-30 мин, так как гексенал
быстро инактивируется ферментами печени, а тиопентал - перераспределяется, накапливаясь в жировой ткани; последнее обусловливает посленаркозную депрессию и вторичный сон.
Барбитураты обладают слабой анальгетической активностью, не дают полного расслабления скелетной мускулатуры, рефлексы угнетают частично, в связи с чем любая манипуляция в полости рта и глотки может сопровождаться кашлевой реакцией, икотой, глоточными и гортанными рефлексами и ларингоспазмом (особенно характерно для тиопентала). Поэтому перед наркозом пациенту дают М- холиноблокаторы (атропин, метацин). Вводить барбитураты следует с определенной скоростью, поскольку они сильнее эфира угнетают дыхательный и сосудодвигательный центры и могут привести к апноэ и коллапсу. При передозировке барбитуратов
специфическим антагонистом является бемегрид. В стадии пробуждения барбитураты (чаще гексенал) могут
вызывать возбуждение, дрожание конечностей (тремор), провоцировать судороги.
Предион -наркозное средство стероидной структуры, не обладающее гормональными свойствами. При введении в организм вызывает сон и наркоз. По активности уступает барбитуратам, но действует более длительно (наркоз длится до 20-40 мин). В связи с низкой наркотической активностью и недостаточным анальгетиче-
35
ским эффектом в основном применяется для вводного и базисного наркоза. Предион имеет большую широту
наркотического действия и малую токсичность, не оказывает значимого влияния на сердечно- сосудистую систему, дыхание и паренхиматозные органы. Обладает миорелаксантной активностью и способен снижать фаринго-ларингеальные рефлексы, что используется при наличии патологических процессов в полости рта, гортани, глотки, трахеи. Выражены противосудорожные свойства, поэтому предион назначают для купирования
психомоторного возбуждения. Основной побочный эффект - раздражение эндотелия сосудов в месте инъекции с последующим развитием тромбофлебита.
Натрия оксибутират по химической структуре и действию сходен с естественным метаболитом, являющимся медиатором торможения в центральной нервной системе - -аминомасляной кислотой. В отличие от
последней, натрия оксибутират хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает успокаивающее, снотворное и наркозное действие. Он не является общеклеточным ядом, а действует через медиаторный механизм. Наркоз без стадии анальгезии наступает через 15-30 мин после спокойного сна и длится до
1,5-3 ч. Проявляет центральные миорелаксирующие свойства, обладает большой широтой наркотического
действия, усиливает эффект других наркозных средств и анальгетиков, повышает устойчивость тканей мозга и
сердца к гипоксии. Применяется чаще для базисного наркоза, в качестве противошокового средства, а в
меньших дозах - как снотворное и антиневротическое средство для премедикации перед наркозом. Натрия
оксибутират мало токсичен, не оказывает отрицательного влияния на дыхание, сердечно-сосудистую систему,
обменные процессы, функцию паренхиматозных органов. При быстром внутривенном введении и при выходе
из наркоза может вызвать двигательное возбуждение, которое купируется барбитуратами. Иногда возникает
рвота, незначительное повышение артериального давления и брадикардия.
Препараты:
Эфир для наркоза (эфир диэтиловый)
Применяют для ингаляционного наркоза по открытой, полуоткрытой, полузакрытой и закрытой системе.
Выпускается в герметически укупоренных склянках из оранжевого стекла по 100 и 150 мл с подложенной
под крышку металлической фольгой.
Фторотан (галотан)
Применяют для моно- или комбинированного наркоза.
Выпускается в хорошо укупоренных склянках из оранжевого стекла по 50 мл.
Кетамина гидрохлорид (кеталар)
Применяют для основного или вводного наркоза (внутривенно и внутримышечно).
Выпускается в ампулах по 2 и 10 мл 5% раствора.
Тиопентал натрия
Применяют для однокомпонентного, вводного или базисного наркоза.
Выпускается по 0,5 и 1 г во флаконах вместимостью по 20 мл.
Натрия оксибутират (натрия оксибат)
Применяют внутривенно, внутримышечно и внутрь для однокомпонентного, вводного или базисного наркоза.
Выпускается в порошке, в ампулах по 10 мл 20% раствора; 5% сиропе по 400 мл во флаконах; в 66,7% растворе во флаконах по 37,5 мл.
2.1.3.2. Снотворные средства
Сон представляет собой процесс физиологического угнетения сознания, при котором повышается активность гипногенных (ответственных за сон) структур (передний гипоталамус, таламус, ретикулярная формация
нижнего отдела ствола) и снижается пробуждающее действие активирующей восходящей ретикулярной формации.
Различают две фазы сна:
1) медленный сон (переднемозговой, синхронизированный медленноволновой тип сна по ЭЭГ); во время
медленного сна наблюдается медленное движение глазных яблок, уровень артериального давления либо не
изменяется, либо снижен, мышцы умеренно расслаблены, несколько возрастает парасимпатическая импульсация; в этой стадии сна были выделены эндогенные вещества, обладающие гипногенной активностью (пептид "дельта", серотонин, ГАМК);
2) быстрый сон (парадоксальный, десинхронизированный быстроволновой сон по ЭЭГ) сопровождается
быстрыми движениями глазных яблок, богат сновидениями: в этой фазе сна повышен мозговой кровоток, частота пульса может увеличиваться, колеблются артериальное давление и дыхание, повышается тонус симпатической иннервации.
За медленным сном (90 мин) следует быстрый (20 мин), после чего цикл повторяется около четырех раз.
Существует связь нарушений сна с проявлениями различных заболеваний. Аритмии, приступы стенокардии,
боли возникают в период быстрого сна. Приступы бронхиальной астмы, остановка сердца чаще встречаются в
фазу медленного сна. Оба вида сна необходимы; быстрый сон важен для устранения усталости, и дефицит
его приводит к изменению поведения, психозам. Большинство снотворных нарушают нормальную цикличность
сна и часто подавляют фазу быстрого сна. При отмене препаратов, снижающих фазы быстрого сна, продолжительность этих фаз увеличивается, что способствует возникновению обильных снов, ночных кошмаров; эти
нарушения носят длительный характер (феномен "отдачи").
Снотворные средства вызывают сон, близкий к физиологическому, ускоряют его наступление, нормализуют
глубину и длительность. Они относятся к препаратам, угнетающим центральную нервную систему, по характе-
36
ру близки к наркозным средствам, но менее активны, вводят их в основном внутрь, и эффект развивается
медленно. В малых дозах снотворные действуют успокаивающе, в средних дают снотворный эффект, а в
больших - наркозный и могут вызвать паралич дыхательного центра. Снотворное средство должно быть безопасным для больных, не снижать память, не угнетать дыхания, не вызывать привыкания, физической и психической зависимости.
По химическому строению снотворные делят на производные барбитуровой кислоты (барбитураты), бензодиазепина и препараты разного химического строения. Долгое время основными средствами этой группы были
барбитураты (снотворные с наркотическим действием).
Барбитураты плохо растворимы в воде, хорошо растворяются их натриевые соли. Механизм угнетающего
действия на центральную нервную систему связан с их влиянием на барбитуратные рецепторы, входящие в
комплекс ГАМК-рецептора (барбитурат - бензодиазепин - ГАМК-рецепторный комплекс). Стимуляция барбитуратных рецепторов повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к действию синаптической -аминомасляной
кислоты, являющейся основным тормозным нейромедиатором, что приводит к угнетению синаптической передачи в различных отделах центральной нервной системы. Основным недостатком барбитуратов является подавление быстрой фазы сна и, следовательно, нарушение его нормальной структуры. Барбитураты делятся на
группы в зависимости от скорости наступления эффекта и его продолжительности. Препараты длительного
действия - барбитал, фенобарбитал, средней продолжительности - этаминал-натрия и короткого действия
циклобарбитал ; последний самостоятельно не применяется, но является составной частью комбинированного препарата реладорм (выпускается в Польше).
Барбитал и фенобарбитал -медленно всасываются из желудочно-кишечного тракта, эффект развивается
через 40-60 мин и сохраняется 7-8 ч. При пробуждении часто остается сонливость, вялость, атаксия, общая
слабость, понижение работоспособности - явления последействия. Оба препарата могут кумулировать.
Фенобарбитал в комбинации со спазмолитиками и сосудорасширяющими средствами применяется при гипертонической болезни, вегетативных неврозах, так как угнетает отделы гипоталамуса, регулирующие вегетативные функции; широко используется как противоэпилептическое и противосудорожное средство. Барбитураты (особенно фенобарбитал) увеличивают содержание цитохрома Р450 и являются индукторами других микросомальных ферментов, участвующих в биотрансформации лекарств, в том числе и самих барбитуратов. В результате активность препаратов, применяемых с фенобарбиталом, снижается. Фенобарбитал применяется
для лечения желтухи у новорожденных, так как стимулирует антитоксическую функцию печени; он обеспечивает метаболизм и выведение билирубина.
Этаминал-натрий всасывается быстрее фенобарбитала, через 25-30 мин наступает сон и продолжается 56 ч, кумулирует в меньшей степени, реже встречаются побочные эффекты.
При лечении барбитуратами часто наблюдается сонливость, слабость, головная боль, атаксия, снижение
внимания и памяти, а у лиц пожилого возраста и детей, кроме того, раздражительность, плохое настроение.
Под влиянием барбитуратов угнетаются полисинаптические и моносинаптические рефлексы спинного мозга.
При длительном применении развивается привыкание, физическая и психическая зависимость.
Барбитураты проходят через плацентарный барьер и накапливаются в тканях плода (следует соблюдать
осторожность при назначении беременным!). Препараты среднего и длительного действия нежелательно работающим пациентам, профессия которых требует концентрации внимания (водители, строители, монтажники
и др.).
Барбитураты занимают одно из первых мест среди средств, вызывающих медикаментозные отравления.
Острое отравление характеризуется угнетением центральной нервной системы: сонливость, снижение температуры тела, рефлексов, угнетение дыхания и сердечно-сосудистой системы, падение артериального давления, расслабление сфинктеров (в результате непроизвольное мочеиспускание, дефекация), могут возникнуть
гипоксия, ацидоз, сужение, а при выраженной гипоксии - расширение зрачков.
Тактика лечения зависит от тяжести состояния. Необходимо провести отсасывание содержимого желудка
(если прошло не более 3 ч с момента приема препарата), промыть желудок взвесью активированного угля,
назначить слабительные средства (натрия сульфат, но не магния сульфат), ввести антибиотики (учитывая
возможность развития пневмонии), форсировать диурез (маннит, фуросемид); при угнетении дыхания необходимы вспомогательное или искусственное дыхание, оксигенотерапия; при падении давления вводят кровь или
кровезаменители и адреномиметики (норадреналин); при ацидозе проводят ощелачивание (способствует снижению в плазме неионизированного барбитурата и уменьшает его количество в мозге и спинномозговой жидкости); ощелачивание мочи приводит к торможению канальцевой реабсорбции барбитуратов, что повышает их
выделение. В тяжелых случаях применяют гемодиализ, гемосорбцию. Введение аналептиков возможно при
легких формах отравления, при тяжелом отравлении они только ухудшают состояние больного.
Снотворные средства, производные бензодиазепина. Обладая успокаивающим и анксиолитическим действием (снятие страха, тревоги и напряжения) многие бензодиазепины дают хороший снотворный эффект. Эти
препараты имеют преимущество перед другими снотворными средствами, так как хорошо переносятся больными, меньше изменяют естественный сон, малотоксичны, обладают большей широтой терапевтического действия, при передозировке более безопасны (слабее выражена интоксикация и угнетение дыхания). Противотревожные (анксиолитические) свойства делают возможным применение бензодиазепинов при расстройствах
сна, связанных с невротическим состоянием, при нарушении стадии засыпания, при жалобах больного на невозможность расслабиться и заснуть. В качестве снотворных используют нитразепам (радедорм, эуноктин),
диазепам (сибазон, седуксен) , оксазепам (нозепам, тазепам), феназепам, мидазолам (дормикум). Механизм
действия препаратов сводится к возбуждению бензодиазепиновых рецепторов, которые связаны с рецептора-
37
ми ГАМК: активация последних приводит к длительному открытию хлорных каналов в мембранах нейронов и
повышению уровня ионов хлора в цитоплазме, что способствует торможению синаптической передачи. Снотворный эффект обусловлен влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы лимбической системы и
в меньшей степени - ретикулярной формации.
Большинство транквилизаторов бензодиазепинового ряда хорошо всасывается и проникает в центральную
нервную систему. Скорость и полнота всасывания, способность проходить гематоэнцефалический барьер зависит от растворимости в жирах: например, сибазон высоко липофилен, что и обусловливает быстрый эффект, нозепам - низкая растворимость в жирах - медленно всасывается. Большое значение имеет появление в
процессе биотрансформации активных метаболитов, обеспечивающих более продолжительный эффект и кумуляцию при длительном применении. Так. сибазон, образуя активный метаболит, действует более длительно, чем мидазолам (метаболиты неактивны).
Нитразепам в основном применяется как снотворное средство. Как и все бензодиазепины, обладает успокаивающим, анксиолитическим. противосудорожным и выраженным центральным миорелаксантным действием. Препарат пролонгирует действие средств, угнетающих центральную нервную систему (наркозных, снотворных, наркотических анальгетиков). Сон наступает через 25-45 мин и длится 6-8 ч. По сравнению с барбитуратами в меньшей степени укорачивает фазу "быстрого" сна.
Мидазолам (дормикум) широко применяется при всех видах расстройства сна, быстро всасывается из кишечника, не кумулирует, хорошо переносится больными.
После приема транквилизаторов может возникнуть сонливость, мышечная слабость, вялость, снижение
внимания и кратковременной памяти. При бесконтрольном применении развивается привыкание и лекарственная зависимость. Поэтому длительно использовать бензодиазепины при бессоннице не рекомендуется.
Близки к бензодиазепинам по свойствам и механизму действия производные циклопирролонов - зопиклон
(имован) и золпидем (ивадал). Они избирательно связываются с хлорионным рецепторным комплексом ГАМК,
что приводит к усилению потока хлорных ионов, способствующих гиперполяризации мембран нейрона и торможению синаптической передачи. Препараты взаимодействуют только с центральными рецепторами (в отличие от бензодиазепинов), действуют быстро, не дают явлений последействия, оказывают наименьшее влияние на структуру сна и память, высокоэффективны для лечения бессонницы у пожилых пациентов.
Как снотворные средства применяют также хлоралгидрат, бромизовал, метаквалон и др.
Хлоралгидрат -снотворное, обладающее успокаивающими и анальгетическими свойствами. Как снотворное
в настоящее время не используется, хотя препарат не изменяет структуру физиологического сна. Иногда
назначается (в клизме с обволакивающими средствами, так как раздражает ткани) для снятия судорожного
статуса. Противопоказан при заболеваниях печени, почек, сердца. Местное анестезирующее действие хлоралгидрата используется в стоматологии. Препарат вызывает раздражение тканей, их гиперемию с последующим
понижением болевой чувствительности.
Бромизовал хорошо переносится, малотоксичен, обладает успокаивающим и умеренным снотворным эффектом. Входит в состав комбинированных противосудорожных препаратов (глюферал, смесь Серейского и
др.).
Метаквалон -оказывает снотворное, успокаивающее, умеренное противосудорожное, противокашлевое и
местноанестезирующее действие. По снотворному эффекту близок к барбитуратам, сон наступает быстро и
продолжается 7 ч. Хорошо переносится, при частом применении может развиться привыкание.
Некоторые антигистаминные средства - дифенгидрамин (димедрол), прометазин (дипразин) обладают снотворной активностью и могут иногда применяться при бессоннице.
Препараты:
Фенобарбитал
Назначается внутрь как снотворное за 1/2-1 ч до сна и противосудорожное.
Выпускается в порошке; таблетках по 0,05 и 0,1 г (для взрослых) и 0,005 г (для детей).
Нитразепам
Назначается внутрь за полчаса до сна.
Выпускается в таблетках по 0,005 г.
Димедрол (дифенгидрамин)
Назначается внутрь как снотворное (за полчаса до сна) и противоаллергическое.
Выпускается в порошке; таблетках по 0,02, 0,03 и 0,05 г; по 1 мл 1% раствора в ампулах и шприц-тюбиках.
Феназепам
Назначается внутрь как снотворное (за полчаса до сна) и успокаивающее средство
Выпускается в таблетках по 0,0005, 0,0025 и 0,001 г.
Бромизовал
Назначается внутрь как снотворное (за полчаса до сна) и успокаивающее средство.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,3 г.
2.1.3.3. Противосудорожные средства
Судороги и судорожные состояния являются симптомами ряда заболеваний ЦНС (менингит, арахноидит,
энцефалит, травма черепа, эпилепсия - эпилептический статус, острые нарушения мозгового кровообращения
- отек мозга, гипоксия), нарушений обменных процессов в организме (гипогликемия, гипокальциемия, гипер-
38
термия и др.), отравлений некоторыми ядами и лекарствами (бемегрид, коразол, стрихнин, новокаин, амидопирин, наркотические анальгетики, ФОС и др.).
Основная причина судорог - нарушение гемодинамики по типу коллапса и мозгового кровообращения (гипоксия, отек мозга). Борьба с судорожным состоянием должна включать постоянный контроль за дыханием и
уровнем артериального давления. Если выяснен фактор. спровоцировавший судороги, надо немедленно его
устранить: при гипокальциемии назначить препараты кальция, при гипогликемии - глюкозу, при высокой температуре - жаропонижающие средства. Одновременно используют противосудорожные вещества. Если этиология судорог не ясна, что чаще всего и бывает, симптоматическую терапию начинают с противосудорожных
средств: бензодиазепинов, натрия оксибутирата, фентанила с дроперидолом, барбитуратов, магния сульфата,
хлоралгидрата.
Специальное значение имеют противосудорожные средства, применяемые для лечения эпилепсии
(epilepsia - припадок) - хронического заболевания центральной нервной системы сложного генеза, проявляющегося периодически возникающими судорожными приступами.
При данном заболевании возникает синхронная деполяризация группы нейронов (в норме мембранная деполяризация нейронов происходит несинхронно), что приводит к возникновению патологического эпилептогенного очага. Он может иметь локализованный характер (очаговая эпилепсия), а может распространяться на обширные участки мозга и вызывать генерализованные судороги. Сверхчувствительность нейронов связывают
либо с повышением стимулирующих нейромедиаторов (глутамата), либо со снижением активности тормозных
медиаторов центральной нервной системы (-аминомасляная кислота, глицин), а также с нарушением проницаемости клеточных мембран для ионов натрия и калия.
Различают следующие клинические проявления эпилепсии:
1) большие судорожные припадки (grand mal), которые характеризуются потерей сознания и генерализованными тонико- клоническими судорогами;
2) малые припадки (petit mal), протекающие в виде кратковременной (2-5 с) потери сознания, без судорог;
3) психомоторные припадки: нарушение сознания с двигательным и психическим беспокойством;
4) кратковременные клонические сокращения мышц без утраты сознания - миоклонусэпилепсия.
Противоэпилептические средства предупреждают развитие проявлений эпилепсии, снижая активность
нейронов эпилептического очага. Карбамазепин и натрия вальпроат ингибируют фермент, разрушающий аминомасляную кислоту, другие блокируют мембранные натриевые каналы. Исторически первым средством
лечения эпилепсии были бромиды (они и сейчас иногда применяются, но в комплексе с другими препаратами).
Затем в клиническую практику вошли производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, бензонал), которые
оказались сильнее и надежнее бромидов. Фенобарбитал и в настоящее время считается одним из самых высокоэффективных лекарств для предупреждения больших судорожных припадков (к сожалению, обладает выраженным снотворным действием, кумулирует, дает явления последействия). Бензобарбитал (бензонал), в
отличие от фенобарбитала, в противосудорожных дозах не вызывает выраженной сонливости и заторможенности. Для предотвращения больших судорожных припадков применяются также фенитоин (дифенин), примидон (гексамидин), бекламид (хлоракон). Все они дают хорошие результаты и при психомоторных проявлениях.
Лечение эпилепсии с малыми приступами проводят триметадионом (триметином), этосуксимидом, вальпроатом натрия и нитразепамом.
При миоклонических судорогах используют бензодиазепины - диазепам (сибазон,седуксен), нитразепам и
клоназепам. При эпилептическом статусе наиболее эффективны диазепам (седуксен, сибазон) и клоназепам
внутривенно. Иногда парентерально вводят натриевые соли фенобарбитала и дифенина, можно применять
средства для неингаляционного (барбитураты, натрия оксибутират) и ингаляционного наркоза.
Карбамазепин (тегретол, финлепсин) и клоназепам эффективны при всех видах эпилепсии.
Противоэпилептические средства больные применяют в течение многих лет, поэтому очень важно, чтобы
высокая терапевтическая активность сочеталась с минимальными побочными эффектами. К сожалению, противоэпилептические препараты дают ряд осложнений со стороны ЦНС, печени, крови, вызывают тремор, анемию, аллергические реакции, как правило, являются мощными индукторами микросомальных ферментов печени. Фенитоин (дифенин) и вальпроат натрия раздражают желудочно-кишечный тракт (тошнота, рвота), развивается гипертрофический гингивит (гиперплазия десен) как результат местного действия на митотическую
активность эпителия слизистой оболочки десен, поддерживаемую постоянной экскрецией препаратов в полость рта со слюной. Дифенин, индуцируя ферменты печени, ускоряет метаболизм витамина D, что приводит к
его недостатку и остеомаляции. По этой же причине возможен дефицит фолатов и анемии. Натрия вальпроат
вызывает тошноту, рвоту, нарушает функции печени, поджелудочной железы, снижает агрегацию тромбоцитов
(тормозится свертывание крови). Гексамидин может вызывать сонливость, головокружение, атаксию, при длительном применении - психические расстройствами изменения со стороны крови (лейкопения, анемия). Триметадион (триметин) дает выраженные осложнения со стороны крови (анемия, агранулоцитоз, эозинофилия),
действует на печень и почки, могут наблюдаться аллергические поражения кожи.
При применении этосуксимида также возникают поражения крови и почек, хотя и реже, чем у триметина.
Препараты:
Бензонал (бензобарбитал)
Применяют внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,1 г.
Дифенин (фенитоин)
39
Применяют внутрь (во время или после еды, во избежание раздражения слизистой желудка).
Выпускается в таблетках, содержащих по 0,117 г дифенина и 0,032 г натрия гидрокарбоната.
Карбамазепин (финлепсин, тегретол)
Применяют внутрь (во время еды).
Выпускается в таблетках по 0,2 г.
Клоназепам
Применяют внутрь для лечения эпилепсии; внутривенно - для снятия эпилептического статуса.
Выпускается в таблетках по 0,001 г; в ампулах по 1 мл, содержащих 1 мг активного вещества в комплексе с
разбавителем.
Сибазон (диазепам)
Применяют внутривенно (медленно) для купирования эпилептического статуса и внутрь при нервнопсихических заболеваниях.
Выпускается в виде 0,5% раствора в ампулах по 2 мл; в таблетках по 0,005 г.
2.1.3.4. Анальгезирующие средства
Анальгезирующими средствами или анальгетиками (an - отрицание, algos -боль, греч.) называют лекарственные вещества, ослабляющие или устраняющие чувство боли.
Болеутоляющим действием могут обладать не только собственно анальгетики. но и другие вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам. Анальгетический эффект имеют препараты, применяемые для
наркоза (общего обезболивания). Некоторые из них уже в небольших концентрациях дают стадию анальгезии
(трихлорэтилен, метоксифлуран, закись азота, кетамин), что широко используется в хирургической практике.
Местноанестезирующие средства также оказывают болеутоляющее действие. В отличие от наркозных средств
анальгетики не выключают сознания и не угнетают другие виды чувствительности. По характеру и механизмам
фармакологической активности анальгетики делят на две основные группы: наркотические и ненаркотические.
В основе их деления лежат следующие критерии:
1. Сила и характер анальгетического действия. Наркотические анальгетики снимают любые боли, ненаркотические - в основном подавляют болевые ощущения, связанные с воспалением.
2. Способность вызывать эйфорию, сон, лекарственную зависимость. Наркотические анальгетики дают эйфорию, и при повторном введении к ним развивается психическая и физическая зависимости - наркомания,
ненаркотические анальгетики - лекарственную зависимость не вызывают.
3. Торможение дыхания. Наркотические анальгетики угнетают дыхание, ненаркотические - нет.
Боль является сигналом опасности, и ее защитная роль для организма чрезвычайно высока. Сильная и длительная боль может вызвать нарушение жизненно важных систем организма вплоть до развития шока.
2.1.3.4.1. Наркотические анальгетики
Механизм боли сложен. Конечное ее восприятие есть результат взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Возникновение боли начинается со специфических болевых рецепторов - ноцицепторов (от лат. - посео -повреждаю). Ноцицепторы представляют собой разветвление афферентных нервных
окончаний, находящихся в различных органах и тканях. В коже и дентине зубов были обнаружены своеобразные комплексы нервных окончаний с клетками иннервируемой ткани, которые рассматриваются как сложные
рецепторы болевой чувствительности. Ноцицепторы реагируют как на экзогенные, так и на эндогенные раздражители. Среди последних тканевые агенты (гистамин, серотонин, простагландины, ионы калия и водорода), плазменные (брадикинин) и субстанция Р, выделяющаяся из нервных окончаний. Субстанция Р является
медиатором нейронов заднего рога спинного мозга. Активировать ноцицепторы могут и продукты разрушения
тканей при воспалении и гипоксии. Эндогенно образующиеся алгогенные (вызывающие боль) вещества играют
важную роль в возникновении мышечной и висцеральной боли.
Проведение болевой чувствительности идет по быстропроводящим тонким миелиновым волокнам А-- и по
медленным безмиелиновым С-волокнам. Эти волокна (А- и С), являющиеся основными проводниками кожной
и висцеральной болевой чувствительности, заканчиваются в задних рогах спинного мозга. Различают два типа
болевых ощущений: первичная, быстрая, точно локализованная, эмоционально неокрашенная боль (специфический путь проведения боли - малонейронный) и вторичная - медленная, диффузная, тягостная, тупая боль с
отчетливо эмоциональными и вегетативными проявлениями (расширение зрачков, усиление потоотделения,
увеличение частоты сердечных сокращений и дыхания) - неспецифический путь проведения боли, многонейронный.
Первичная боль связана с активацией быстропроводящих тонких миелиновых A--волокон, воспринимается
как болевое сигнальное воздействие и сопровождается двигательной реакцией.
Вторичная боль обусловлена афферентной импульсацией по медленным безмиелиновым С-волокнам и вызывает эмоциональные и психические переживания боли. Задние рога спинного мозга, куда поступают А-- и
С-волокна, являются первым центральным звеном сенсорной информации. Специфический и неспецифический пути проведения болевой чувствительности начинаются от нейронов задних рогов спинного мозга. Специфический путь включает: ядра продолговатого мозга, вентральные ядра таламуса, заднюю центральную
извилину коры головного мозга. Неспецифический путь - желатинозную субстанцию спинного мозга, гигантоклеточное ядро бульбарного отдела, ретикулярную формацию среднего мозга, гипоталамус, неспецифические
40
ядра таламуса, лимбическую систему, верхнюю лобную, теменную извилины коры головного мозга. Нейроны
заднего рога могут быть разделены на 3 группы. Первая состоит из клеток, активируемых ноцицептивными
стимулами А-- и С-волокнами. Вторая включает клетки, отвечающие на неноцицептивные воздействия. Третья - представлена нейронами желатинозной субстанции, модулирующими активацию клеток первой группы и
формирующими восходящие афферентные тракты. Афферентные тракты проводят боль к ретикулярной формации среднего мозга, гипоталамусу, неспецифическим ядрам таламуса. лимбической системе и коре головного мозга, изменяя эмоциональную оценку боли, вегетативные и гормональные реакции на нее. Возбуждение
задних рогов спинного мозга может передаться на мотонейроны передних рогов, что проявляется в моторных
актах (активной обороне, реакции "избеганий") или на нейроны боковых рогов (в них локализуются преганглионарные симпатические нейроны), в результате чего активируется симпатическая импульсация (возникает тахикардия, повышается артериальное давление).
Новый подход к изучению формирования болевой реакции и анальгезии связан с открытием анальгетических (антиноцицептивных) зон головного мозга, электрическая стимуляция которых вызывает обезболивание.
Антиноцицептивная система является центральным механизмом регуляции боли и изменений реакции организма на нее. В свою очередь, болевые ноцицептивные воздействия есть те основные факторы, которые запускают и активируют эндогенные анальгезирующие системы.
В мембранах нейронов, участвующих в проведении болевых импульсов, имеются специфические "опиатные" рецепторы. Они возбуждаются эндогенными нейропептидами - энкефалинами (поэтому иногда их называют "энкефалиновые" рецепторы) или эндорфинами, имеющими более сложное строение. Возбуждение опиатных рецепторов снижает выброс медиаторов - химических агентов, вызывающих боль (серотонин, гистамин,
ацетилхолин, простациклин, брадикардин, субстанция Р и др.). Различают несколько типов этих рецепторов: 
(мю),  (дельта),  (каппа),  (сигма), (эпсилон), имеющих различную функциональную значимость. Доказано,
что при воздействии на -рецепторы наблюдается болеутоляющее действие, угнетение дыхания и физическая
зависимость; возбуждение -рецепторов вызывает анальгезию, успокаивающий эффект и др.
Наркотические анальгетики в силу структурного сходства с молекулами энкефалинов и эндорфинов (наличие тирозинового остатка) взаимодействуют и возбуждают опиатные рецепторы, кроме того, связывают энкефалиназы - ферменты, разрушающие энкефалины, повышая, таким образом, уровень этих медиаторов.
Препараты стимулируют активность антиноцицептивной системы, усиливая тормозное воздействие на проведение боли и ее эмоциональное проявление.
Центром антиноцицептивной цепи является серое околоводопроводное вещество среднего мозга (ЦСВ),
включающее большое число энкефалиновых нейронов с опиатными рецепторами. Близость к структурам, через которые проходят афферентные волокна восходящих ноцицептивных путей, позволяет получать проекции
от спинальных сенсорных трактов, а также от восходящей ретикулярной формации. Важной областью антиноцицептивной системы являются ядра шва ствола и среднего мозга. Нейроны ядер шва получают прямые
волокна из ЦСВ, и их аксоны включаются как в восходящие, так и нисходящие пучки. Нисходящие волокна этих
ядер оканчиваются в задних рогах спинного мозга. Наряду с нисходящей системой ядер шва существует система нисходящих связей ядер ретикулярной формации ствола головного мозга, играющая существенную
роль в модуляции боли. Эта система, в отличие от аксонов ядер шва, замыкается не только на нейронах заднего рога, но и боковых, и передних рогах, что отражается на вегетативной и моторной деятельности. Большая
роль в регуляции болевой чувствительности принадлежит латеральному ретикулярному ядру, одной из функций которого является постоянная тоническая тормозная импульсация.
Первичным локусом взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем являются задние рога
спинного мозга, где происходит смыкание "болевой" и "неболевой" чувствительности. Поэтому передача ноцицептивных сигналов может первично изменяться на уровне спинного мозга (задние рога), в результате чего
возникает поток восходящей импульсации нового качества.
Наркотические анальгетики играют существенную роль в реализации анальгезии на уровне спинного мозга,
а также способны активировать поток нисходящих импульсов антиноцицептивной системы.
В основном наркотические анальгетики действуют на неспецифический многонейронный путь ноцицептивной системы. Препараты тормозят проведение болевой импульсации к неспецифическим ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу (снижают вегетативную и эмоциональную реакцию на боль, повышают порог болевой выносливости) и в меньшей степени влияют на нейроны задних рогов спинного мозга, повышая порог болевой чувствительности. Сильные анальгетики (фентанил, лофентанил, бупренорфин и др.) выражено подавляют проведение болевых импульсов и по специфическому ноцицептивному пути. Под влиянием
морфиноподобных веществ угнетается поток болевых импульсов в области таламуса, ретикулярной формации, тормозится их проведение в кору мозга. Большое значение в формировании и регуляции боли имеет таламус. Три основных ядерных таламических комплекса участвуют в интеграции боли: вентробазальный комплекс, задняя группа ядер, медиальные и интраламинарные ядра. Нейроны задней группы ядер отвечают на
болевые раздражения кожи и пульпы зуба, способствуют передаче и оценке локализации болевого воздействия. Медиальные и интраламинарные ядра воспринимают соматические, висцеральные, слуховые, зрительные и болевые стимулы. Они также принимают участие в восприятии болевых раздражений пульпы зуба. Эта
группа ядер играет важную роль в интеграции "вторичной", плохо локализованной боли: они формируют сложные вегетомоторные и защитные реакции на боль, а также поведенческие проявления ее. Морфиноподобные
вещества угнетают проведение только болевых импульсов в области таламуса. Восприятие других сенсорных
модальностей (звук, свет) они не устраняют (даже в больших дозах).
41
Поскольку опиатные рецепторы находятся не только на путях проведения боли, но и в коре головного мозга,
гипоталамусе, гиппокампе, миндалине и других отделах мозга, наркотические анальгетики дают многообразные психотропные эффекты: выраженную седацию (успокаивающее действие), эйфорию, галлюцинации и др.
Повышается переносимость боли, существенно меняется эмоциональная окраска болевых ощущений, исчезает тревога, ожидание боли. Все это во многом связано с седативными свойствами препаратов, состоянием
эйфории (хорошее, приятное самочувствие), субъективным ощущением физического и психического покоя,
душевного комфорта и в итоге приводит к угнетению эмоционально-негативных проявлений боли.
Эйфория является одной из главных причин развития наркомании. Желание воспроизвести это состояние
заставляет искать повторных контактов с наркотиком (без медицинских показаний) и вызывает психическую и
физическую зависимость от препарата. Предполагают, что наркотические анальгетики, активируя "опиатные"
рецепторы, по принципу обратной связи тормозят освобождение и выработку эндогенных пептидов. После отмены наркотических анальгетиков возникает недостаточность и эндогенного пептида, и, естественно, вводимого препарата. Развивается абстинентный синдром (явления "лишения"), проявляющийся в виде психических,
вегетативных, сердечно-сосудистых и других изменений. Вегетативные нарушения включают слезо- и слюнотечение, потливость, расширение зрачка, тошноту, рвоту, понос, тахикардию, мышечные боли, парестезии и
др. Психическими проявлениями являются нарушение сна, беспокойство, галлюцинации, неодолимое влечение к наркотику. Для предупреждения и ликвидации этой симптоматики наркоман стремится постоянно принимать препарат, что усугубляет психическую и физическую зависимость.
Опасность развития зависимости ограничивает применение наркотических анальгетиков. Кроме того, при
повторном применении закономерно развивается привыкание (ослабление действия), поэтому для получения
эффектов требуются все большие дозы. Особенно выражено привыкание к таким эффектам, как анальгезия,
эйфория и угнетение дыхания, но не к "зрачковому" и "запирающему" действию (например, морфина), поэтому
для наркоманов характерны точечные зрачки и привычные запоры.
Классическим представителем наркотических анальгетиков является морфин . Он вызывает угнетение центральной нервной системы, снимает боли разного генеза. Название емудали в честь сына древнегреческого
бога сна Морфея.
Опий (застывший млечный сок незрелых головок сонного мака) - основной источник морфина с доисторических времен применялся в медицинской практике.
В китайской, арабской, индийской медицине уже в XV-XVI веках его использовали как противопоносное и
одурманивающее средство. Опий содержит более 20 алкалоидов, которые по химическому строению являются
либо производными пиперидинфенантрена - обладают свойствами наркотических анальгетиков (морфин, кодеин), либо изохинолина (папаверин и др.) - оказывают миотропное спазмолитическое действие на гладкую
мускулатуру внутренних органов и кровеносных сосудов. Наркотические анальгетики по происхождению делят
на:
1) природные, получаемые из опия - морфин, кодеин, омнопон;
2) синтетические -тримеперидин гидрохлорид (промедол), фентанил, пентазоцин (лексир, фортрал), пиритрамид (дипидолор), трамадол (трамал).
Болеутоляющие средства, выделенные из опия, принято называть опиатами, а синтетические их заменители - опиоидами или опиатоподобными средствами.
По избирательности и характеру влияния на опиатные рецепторы наркотические анальгетики разделяют на:
1) агонисты: морфин, тримеперидин гидрохлорид (промедол), фентанил, пиритрамид (дипидолор) - используются как болеутоляющие средства;
2) агонисты-антагонисты: пентазоцин (применяется как анальгетик), налорфин применяется при умеренной передозировке наркотических анальгетиков (кроме пентазоцина);
3) антагонисты: налоксон, налтрексон (являются антагонистами всех анальгетиков, включая пентазоцин).
Наркотические анальгетики используют при любых травмах (бытовых, операционных, ранениях и др.), заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт
миокарда и др.).
Морфин является основным алкалоидом опия и составляет около 10% его массы. Основные эффекты связаны с действием на ЦНС.
Влияние морфина на разные ее отделы неодинаково: некоторые структуры он угнетает, другие - возбуждает. Морфин дает глубокое обезболивание, но при этом нет потери сознания, не наблюдается амнезия. Препарат вызывает эйфорию, обладает успокаивающим и снотворным действием; морфинный сон неглубокий, богат
яркими сновидениями. Подавляя болевые раздражения, морфин даже обостряет восприятие звуковых, световых и тактильных раздражений.
Характерным действием морфина является угнетение дыхательного центра. В малых дозах он вызывает
урежение и углубление дыхательных движений, а в больших - уменьшает не только частоту, но и глубину дыхания. При этом снижается вентиляция легких и развивается гипоксия. При передозировке морфина смерть
наступает от паралича дыхательного центра. Проникая через плаценту, он, как и другие наркотические анальгетики, может вызвать асфиксию новорожденного. Морфин опасен при дыхательной недостаточности
(эмфизема, бронхиальная астма). Все наркотические анальгетики, угнетая кашлевой центр продолговатого
мозга, подавляют кашель, но увеличивают накопление секрета в дыхательных путях (нет отхаркивающего
эффекта). Рвота, которая может наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных пусковых ("триггерных") зон продолговатого мозга. Однако особенно в больших дозах, препарат оказы-
42
вает противорвотное действие (блокада рвотного центра). Естественно, при отравлении морфином рвотные
средства бесполезны.
Морфин суживает зрачки (возбуждение центров глазодвигательных нервов). Для хронического отравления
препаратом характерны "точечные" зрачки. Стимулируя ядра блуждающего нерва, морфин вызывает брадикардию и может снизить артериальное давление. Влияние морфина и других наркотических анальгетиков на
кишечник также частично связано с действием на опиатные рецепторы. Морфин усиливает спазм сфинктеров
желудочно-кишечного тракта, что приводит к замедлению, а иногда и прекращению перехода содержимого
кишечника из одного отдела в другой - "запирающий эффект", чему способствует также снижение выделения
желчи (спазм дистального участка общего желчного протока - сфинктер Одди тормозит ее выброс и повышает
давление в желчном пузыре); препарат подавляет секрецию пищеварительных желез и поджелудочной железы. Морфин снижает диурез, спазмируя сфинктеры мочевого пузыря. Кроме того, тормозится мочеобразование за счет повышенного выделения антидиуретического гормона (вазопрессин). Снижение активности метаболических процессов при введении морфина, урежение частоты дыхания и расширение периферических сосудов на фоне угнетения центра терморегуляции приводит к понижению температуры тела (гипотермии).
Морфин даже в терапевтических дозах может вызвать повышение внутричерепного давления (вследствие
угнетения дыхания и накопления углекислоты в крови, расширяются сосуды головного мозга и увеличивается
отек), поэтому он не показан при черепно- мозговой травме. Морфин способствует освобождению гистамина
из тучных клеток, вызывая набухание слизистой оболочки бронхов и бронхоспазм, гиперемию, зуд, потливость.
Вводят морфин внутрь и парентерально. Действие продолжается 3-6 ч. При приеме внутрь эффект развивается через 20-30 мин. Морфиноподобные средства недостаточно хорошо всасываются из желудочнокишечного тракта и биотрансформируются в печени при первом прохождении через нее. Поэтому для получения быстрого эффекта препараты вводят парентерально. После подкожного введения действие начинается
через 10-15 мин. При шоке периферические сосуды сужены, и всасывание препарата при подкожном введении
замедляется, поэтому морфин вводят внутримышечно или медленно внутривенно. Применяют и регионарную
анальгезию, когда наркотические анальгетики непосредственно доставляются к структурам спинного мозга
(эпидуральное и субарахноидальное введение). При таком назначении достигается непосредственное воздействие на нейрональные системы, и требуются меньшие дозы для получения болеутоляющего эффекта (снижается вероятность развития осложнений). В последние годы морфин стали использовать перидурально (0,20,5 мл 1% раствора препарата в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида): эффект наступает через 1015 мин и продолжается в течение 8-12 ч.
Наркотические анальгетики хорошо проникают в паренхиматозные органы и в скелетные мышцы, но плохо в
ткани мозга (около 1 %). Выводится морфин в виде метаболитов в основном почками.
Почти все эффекты наркотических анальгетиков, кроме болеутоляющего, являются нежелательными, особенно такие, как привыкание, лекарственная зависимость и угнетение дыхания, которые и ограничивают применение морфиноподобных средств. Развитие лекарственной зависимости (психическая и физическая) является главным недостатком лечения наркотическими анальгетиками и морфином в частности. При зависимости
к морфину абстинентный синдром начинается через 6-12 ч после введения препарата, протекает очень тяжело и может закончиться летально.
Лечение зависимости к морфину трудное, длительное, проводится в стационаре и не всегда успешное - часты рецидивы. Принцип лечения - постепенная замена морфина наркотическими анальгетиками более длительного действия (чаще всего метадоном) на фоне симптоматической терапии. Метадон, в отличие от морфина, действует более длительно (72 ч), с меньшей вероятностью вызывает пристрастие, синдром абстиненции протекает легче. Назначают препарат внутрь, ежедневно, снижая дозу до 20 %.
Острое отравление морфином характеризуется угнетением дыхания, резким сужением зрачка (при выраженной гипоксии они могут быть расширены), цианозом, гипотермией, коматозным состоянием. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основное
лечение направлено на восстановление дыхания; наиболее эффективна искусственная вентиляция легких с
интубацией трахеи.
Антагонистами морфиноподобных средств являются налорфин (агонист-антагонист) и "чистые" опиатные
антагонисты, лишенные морфиноподобной активности - налоксон, налтрексон. При отравлении морфином,
кроме того, многократно промывают желудок (определенная его часть секретируется слизистой оболочкой и
может повторно резорбироваться) 0,05-0,1% раствором калия перманганата (окисляет морфин) и взвесью активированного угля. Назначают солевое слабительное.
Омнопон -новогаленовый, то есть очищенный от балластных веществ опий, представляющий собой смесь
гидрохлоридов его главных алкалоидов, включая морфин (50%). В отличие от морфина омнопон реже вызывает спазмы гладкой мускулатуры, так как в нем есть вещества, обладающие спазмолитическим эффектом папаверин, наркотин (производные изохинолина).
Кодеин (метилморфин) -алкалоид опия. Обладает всеми фармакологическими свойствами морфина, но
менее выраженными. Применяется как противокашлевое средство и при слабых болях часто в комбинациях с
ненаркотическими анальгетиками.
Тримеперидин (промедол) - синтетический препарат несколько слабее морфина, обладает умеренным
спазмолитическим действием, меньше угнетает дыхательный центр, слабее выражено вагусное действие и
реже вызывает тошноту и рвоту. Применяется при болях - травматических, раковых, послеоперационных, родовых, инфаркте миокарда, почечных и печеночных коликах.
43
Фентанил -по анальгетическому действию во много раз превосходит морфин, действуя быстро (через 1-2
мин) и очень коротко (15-30 мин). Быстрое и сильное болеутоляющее действие объясняется высокой липофильностью и легкой проходимостью через гематоэнцефалический барьер. При внутривенном введении
больших доз иногда возможен бронхоспазм, брадикардия и угнетение дыхания. Фентанил широко применяется в сочетании с нейролептиком короткого действия дроперидолом для нейролептанальгезии (НЛА) или атаралгезии (с транквилизатором сибазоном). Оба метода дают мощный успокаивающий эффект, нейровегетативное торможение, потерю болевой чувствительности при сохранении сознания.
Пентазоцин (фортрал) - относится к группе агонистов- антагонистов. Уступает морфину по силе и длительности анальгетического эффекта, но в меньшей степени угнетает дыхание и реже вызывает запоры, не столь
закономерно развивается лекарственная зависимость (по сравнению с другими наркотическими анальгетиками). Пентазоцин активирует центральные механизмы симпатоадреналовой системы, и, как следствие, повышает артериальное давление, может вызвать тахикардию. Поэтому его нежелательно применять при ишемической болезни сердца. Эффекты пентазоцина снимаются только налоксоном (не налорфином!).
Пиритримид (дипидолор) -по анальгетическому эффекту в 1,5-2 раза превосходит морфин, действует быстро, меньше угнетает дыхание, реже вызывает тошноту и рвоту. Используется для "сбалансированной анальгезии" (атаралгезия).
Трамадол (трамал) -уступает морфину по болеутоляющей активности, действует быстро и более длительно; мало угнетает дыхание, существенно не влияет на кровообращение и желудочно- кишечный тракт.
Налоксон - "чистый" конкурентный антагонист наркотических анальгетиков. Снимает действие морфиноподобных средств на опиатные рецепторы (больше на - и -рецепторы). Длительность эффекта налоксона около 1-3 ч, и его надо вводить повторно, так как наркотические анальгетики действуют продолжительно. На фоне
передозировки наркотических анальгетиков внутривенное введение налоксона нормализует дыхание через 1-2
мин. Кроме того, препарат применяют при алкогольной коме, шоковых состояниях, некоторых психических заболеваниях.
К антагонистам морфиноподобных средств относятся налтрексон и налорфин,
Налтрексон действует подобно налоксону, но более продолжительно - до 24-40 ч, применяют внутрь, в
таблетках, эффект наступает через 1-2 ч.
Налорфин является агонистом-антагонистом, редко применяется при передозировке наркотических анальгетиков. Болеутоляющее действие препарата не используется, так как налорфин вызывает возбуждение и
галлюцинации.
Применяются наркотические анальгетики при травматических, послеоперационных болях, при злокачественных новообразованиях, инфаркте миокарда, почечной и печеночной коликах (обязательно со спазмолитиками). Широко используются в анестезиологии для премедикации (усиливают действие общих и местных
анестетиков) и нейролептанальгезии.
Препараты разных групп, оказывающие центральное болеутоляющее действие.
Клонидин (клофелин) -относится к центральным антигипертензивным средствам, но в последнее время широко применяется как неопиоидный анальгетик в анестезиологической практике, в послеоперационном периоде, в акушерстве, при кардиогенных травматических и онкологических болях. По болеутоляющему действию
даже превосходит морфин, но не угнетает дыхания и не вызывает лекарственную зависимость. Кроме того,
клофелин нормализует гемодинамические сдвиги при болях различного генеза и ослабляет ее моторные и
эмоционально-аффективные проявления. Механизм действия препарата связан с влиянием на центральные
адренопозитивные структуры (через возбуждение центральных 2- адренорецепторов), которые участвуют в
деятельности антиноцицептивной системы. Клофелин обладает седативным эффектом, пролонгирует и потенцирует действие средств, угнетающих ЦНС, и может быть использован также для премедикации в анестезиологии. Иногда применяется для облегчения опиатной и алкогольной абстиненции.
Болеутоляющее действие оказывает амитриптилин (трициклический антидепрессант). Объясняется оно
снижением нейронального захвата серотонина в нисходящих путях и торможением передачи болевых импульсов с афферентных нейронов на задние рога спинного мозга. Можно назначать амитриптилин при хронических
болях, особенно на фоне элементов депрессии.
Кеталар (кетамин) -неингаляционное наркозное средство, наряду с общеанестезирующим обладает и
анальгезирующим свойством. Болеутоляющий эффект связан с активацией серотониновых и опиатных рецепторов мозга. После наркоза анальгезия продолжается 3-4 ч. Побочные эффекты - психомоторное возбуждение, галлюцинации (легко устраняются седуксеном, а также введением антигипоксанта - амтизола).
Анальгетическое действие оказывает противоэпилептическое средство - карбамазепин, широко применяемый при невралгии тройничного нерва.
Препараты:
Морфина гидрохлорид
Препарат назначают внутрь и подкожно.
Выпускается в таблетках по 0,01 г, в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл 1% раствора.
Кодеин
Препарат принимают внутрь.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,015 г с натрия гидрокарбонатом.
Омнопон
Вводят внутрь и под кожу.
Выпускается в порошке, в ампулах по 1 мл 1% и 2% раствора.
44
Промедол (тримеперидин)
Применяют подкожно, внутримышечно и внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,025 г; в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл 1% и 2% раствора.
Пентазоцина гидрохлорид
Применяют внутрь, подкожно, внутримышечно, внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,05 г пентазоцина гидрохлорида; в ампулах по 1 мл, содержащих по 0,03 г препарата в виде лактата.
Фентанил
Препарат вводят внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в ампулах по 2 и 5 мл 0,005% и раствора.
2.1.3.4.2. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты
Ненаркотические анальгетики по своим фармакологическим свойствам существенно отличаются от анальгетиков группы морфина. Эти препараты по силе анальгетического действия значительно уступают наркотическим болеутоляющим средствам. Их эффект проявляется, главным образом, при болях воспалительного характера (артриты, миозиты, невралгии и др.).
Ненаркотические анальгетики не угнетают дыхания, не вызывают эйфории и лекарственной зависимости, не
обладают снотворным эффектом, не влияют на кашлевой центр. У данной группы препаратов отчетливо проявляются противовоспалительный и жаропонижающий эффекты, которых нет у наркотических анальгетиков.
Достоинством этих препаратов является отсутствие наркотического эффекта, что дало основание широко
применять их в амбулаторной практике.
Классифицируются ненаркотические анальгетики по химической структуре:
1. Производные салициловой кислоты: кислота ацетилсалициловая (аспирин), ацетилсалицилат лизина
(ацелизин), натрия салицилат, метилсалицилат, салициламид.
2. Производные пиразолона: амидопирин, метамизол натрия (анальгин), фенилбутазон (бутадион).
3. Производные анилина: парацетамол.
4. Производные органических кислот: фенилпропионовой - ибупрофен, напроксен, кетопрофен; фенилуксусной - диклофенак натрия (ортофен, вольтарен); индолуксусной - индометацин (метиндол), сулиндак; антраниловой - мефенамовая кислота.
5. Оксикамы: пироксикам, теноксикам. Некоторые ненаркотические анальгетики часто называют анальгетиками-антипиретиками, так как они имеют не только болеутоляющее, но и жаропонижающее действие. К ним
относятся производные пиразолона (анальгин), салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая) и анилина
(парацетамол, фенацетин). У этих препаратов слабо выражено противовоспалительное свойство. Однако широкое применение в последнее время получили ненаркотические анальгетики, обладающие болеутоляющим,
жаропонижающим, противовоспалительным и десенсибилизирующим эффектами. Эти препараты в результате выраженного противовоспалительного действия называются "нестероидные противовоспалительные средства" (НПВС). Они нашли не только применение как анальгезирующие и жаропонижающие средства, но и широко используются при лечении разных воспалительных заболеваний. К нестероидным противовоспалительным средствам относятся препараты, производные органических кислот (ибупрофен, диклофенак, индометацин, мефенамовая кислота); оксикамы (пироксикам), производные салициловой кислоты и некоторые препараты пиразолонового ряда (бутадион).
НПВС, несмотря на различия химического строения, имеют общий механизм действия всех эффектов
(болеутоляющего, противовоспалительного, жаропонижающего, десенсибилизирующего), в основе которого
лежит угнетающее влияние на биосинтез простагландинов.
В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов (микробы, их токсины, ферменты
лизосом, гормоны) активируется фосфолипаза A2, которая из фосфолипидной фракции клеточных мембран
освобождает арахидоновую кислоту. Последняя вовлекается в процесс метаболизма: циклооксигеназный и
липоксигеназный. При участии циклооксигеназы из нее образуются циклические эндопероксиды, простагландины (ПГ), простациклины (при участии простациклинсинтетазы) и тромбоксаны (при участии тромбоксансинтетазы). Следует иметь в виду, что многие простагландины являются медиаторами воспаления и боли.
Под влиянием липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лейкотриены (ЛТ) - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.
Синтез эндопероксидов, ПГ и ЛТ сопровождается появлением свободных радикалов кислорода, способствующих развитию воспалительного процесса, повреждению клеток, субклеточных структур и возникновению
болевых реакций. В свою очередь ПГ (например, E1, I2) повышают активность медиаторов воспаления и боли
(гистамина, серотонина, брадикинина), расширяют артериолы, увеличивают проницаемость капилляров,
участвуют в развитии отека и гиперемии, в нарушении микроциркуляции, в формировании болевых ощущений.
ПГF2 и тромбоксан A2 вызывают сужение венул, а последний способствует также образованию тромбов, усугубляющих нарушения микроциркуляции.
НПВС, блокируя циклооксигеназу, снижают образование простагландинов (E1, I2, F2), тромбоксанов, в результате тормозится развитие воспаления, боли и снижается повышенная температура тела.
Противовоспалительный эффект препаратов в основном связан с подавлением экссудативной и пролиферативной фазы воспаления, на процесс альтерации они влияют мало. Однако при блокаде синтеза ПГ уменьшается образование свободных радикалов кислорода, повреждающих клеточные мембраны в очаге воспале-
45
ния, и несколько снижается альтерация. Подавление экссудативной фазы в основном связано с блокадой циклооксигеназы, торможением синтеза простагландинов (ПГЕ2, ПГI2, ПГF2), тромбоксана A2, это приводит к
уменьшению гиперемии, отека, боли. Снижение уровня простагландинов одновременно тормозит выброс других тканевых медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина, норадреналина); угнетение образования тромбоксана A2 и активности гиалуронидазы способствует нормализации микроциркуляции. Препараты снижают энергетический обмен клетки, уменьшая АТФ в тканях очага воспаления. Нестероидные противовоспалительные средства подавляют интенсивность пролиферативных процессов. Блокируя синтез ПГ, препараты уменьшают проницаемость сосудистой стенки и проникновение в ткани плазменных факторов. При
этом снижается активность гуанилатциклазы и уровень цГМФ, угнетается деление фибробластов, синтез коллагена, мукополисахаридов, образование ревматических гранулем и соединительной ткани. Антипролиферативное действие частично связано и с торможением активности серотонина и брадикинина, стимулирующих
деление фибробластов. Деструктивные процессы в хрящевой и костной ткани препараты, к сожалению, не
тормозят. Более того, они подавляют способность хондроцитов секретировать ингибиторы "разрушающих"
протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы), последние накапливаются, вызывая деструкцию хрящевой и костной ткани. Кроме того, снижается синтез протеинов, необходимых для регенерации хрящевой и
костной тканей, подавляется гемоперфузия в очаге воспаления, что также нарушает процесс регенерации,
особенно в головках костей. Из всех препаратов только пироксикам не вызывает деструкции хряща и кости, так
как блокирует интерлейкин-1, стимулирующий продукцию "разрушающих" протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы).
НПВС обладают десенсибилизирующим действием, что весьма важно при лечении заболеваний, в патогенезе которых имеют место аллергические реакции замедленного типа (ревматизм, ревматоидный артрит и
др.). Это их свойство наиболее выраженое у индометацина, ортофена, напроксена, бутадиона, проявляется не
сразу (как правило в течение 2-6 месячного применения). Десенсибилизирующий эффект объясняется редукцией синтеза ПГE2, что снижает хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, полиморфноядерных
лейкоцитов в очаге воспаления и тормозит деление (бласттрансформацию) лимфоцитов.
Анальгетический эффект препаратов тесно связан с их противовоспалительным действием, они, в основном, снижают боль, обусловленную воспалением. В результате подавления воспалительного процесса падает
уровень простагландинов, особенно ПГE2 и ПГI2 (простациклин), принимающих участие в возникновении боли,
способствующих отеку, повышающих чувствительность болевых рецепторов к брадикинину и гистамину - основным медиаторам боли. Однако анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков есть следствие не
только их периферического противовоспалительного действия. Так, парацетамол, не обладая противовоспалительным действием, широко применяется как болеутоляющее средство, поскольку в анальгетическом эффекте ненаркотических анальгетиков (в том числе парацетамола) имеется центральный
компонент: снижается уровень ПГ в структурах головного мозга, участвующих в проведении боли, угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в области таламуса, а также несколько увеличивается выделение эндорфинов.
По обезболивающей активности ненаркотические анальгетики существенно отличаются. Наиболее сильным
анальгетическим действием обладают индометацин, диклофенак натрия (ортофен), ибупрофен, кетопрофен,
напроксен, кислота мефенамовая. Несколько слабее действуют метамизол натрия (анальгин), парацетамол,
ацетилсалициловая кислота. Препараты можно применять амбулаторно и длительно, так как они не вызывают
психической и физической зависимости, не угнетают дыхания.
Жаропонижающий эффект препаратов проявляется только при повышенной температуре тела. При лихорадке пирогены стимулируют синтез ПГ в цереброспинальной жидкости. НПВС уменьшают содержание ПГ в
спинномозговом пространстве и тормозят их активирующее влияние на клетки гипоталамуса, нормализуя состояние теплорегулирующих структур и способствуя увеличению теплоотдачи и усилению потоотделения. Поскольку ПГ в поддержании нормальной температуры не участвуют, НПВС на нее не влияют. Жаропонижающие
средства применяются при температуре выше 38,5°С-39°С, когда есть опасность возникновения гипоксии с
отеком мозга, гипертермических судорог, нарушения микроциркуляции почечного кровотока и деятельности
сердца. При более низкой температуре эти препараты лучше не назначать, так как лихорадка активирует механизмы защиты организма. По интенсивности •жаропонижающего действия препараты располагаются в следующий ряд: индометацин, ибупрофен, анальгин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота.
Ацетилсалициловая кислота редко используется как жаропонижающее средство, так как уступает другим
препаратам по этому эффекту, например, анальгину, парацетамолу и, кроме того, часто дает осложнения. Для
снижения температуры тела применяют анальгин. Он действует быстро, не обладает "судорожным" эффектом
(в отличие от амидопирина), может назначаться и внутрь, и внутримышечно, и внутривенно (в тяжелых случаях вводят 50% раствор). Однако, как и другие производные пиразолона (амидопирин), анальгин угнетает кроветворение, вызывая лейкопению, анемию, иногда агранулоцитоз. Как правило, в качестве жаропонижающего
средства используется парацетамол, особенно у детей. Выгодна комбинация парацетамола с ацетилсалициловой кислотой (для получения жаропонижающего и болеутоляющего эффектов); они взаимно усиливают действие, кроме того, парацетамол
защищает слизистую желудка от раздражающего действия ацетилсалициловой кислоты.
Торможение синтеза ПГ, имеющих важное значение для течения физиологических и патологических процессов в тканях, может привести к возникновению ряда общих осложнений. Наиболее частым и опасным побочным эффектом являются эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка. Локальное раздражающее действие препаратов не является главной причиной гастропатии. В основном она обусловлена сни-
46
жением в стенке желудка синтеза ПГ. которые регулируют ее защитные свойства, нормализуя кровоснабжение, усиливая образование слизи, снижая секрецию соляной кислоты. Поэтому НПВС могут повышать кислотность желудочного сока, нарушать кровоснабжение слизистой, приводить к диспепсическим расстройствам,
желудочным кровотечениям, провоцировать эрозивно-язвенные процессы (ульцерогенное действие). Высокий
риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта характерен для бутадиона, индометацина,
пироксикама, ацетилсалициловой кислоты. Частота этих осложнений снижается, если препараты принимают
после еды, запивая большим количество воды, или в сочетании с антацидами. В меньшей степени повреждают слизистую оболочку кишечнорастворимые лекарственные формы (аспирин) и так называемые пролекарства, например, сулиндак: в печени он превращается в два метаболита, один из которых (сульфит) является
активным ингибитором простагландинов. Для профилактики возникновения гастропатий специфическим средством считается мизопростол (сайтотек) -аналог простагландина E1 , входящий, например, в состав артротека (комбинация мизопростола и диклофенака натрия).
Опасным осложнением НПВС является бронхоспазм. Блокада ПГ может вызвать сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в сторону образования лейкотриенов (возникает отек тканей, спазм гладкой мускулатуры и
другие проявления аллергии немедленного типа). Наиболее часто это осложнение развивается при назначении ацетилсалициловой кислоты (аспирина). НПВС снижают диурез и вызывают отеки, так как подавляют образование почечных ПГ, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции
ренина и водно-солевого баланса. Падение уровня ПГ способствует задержке натрия и возникновению отеков
(особенно характерно для бутадиона, диклофенака натрия, кетопрофена, кислоты мефенамовой). Бутадион,
кроме того, повышает чувствительность рецепторов почек к антидиуретическому гормону (диурез снижается).
Наряду с перечисленными, НПВС дают ряд других (не связанных с ПГ) побочных эффектов: изменения со
стороны крови, печени, ЦНС, кожи. Тяжелые гематологические нарушения (лейкопения и даже агранулоцитоз,
апластическая анемия) характерны для пиразолоновых производных (бутадион, амидопирин, анальгин); нарушения кроветворения могут вызвать индометацин, кислота мефенамовая. Различные формы поражения печени вплоть до токсического гепатита (длительное назначение) развиваются при применении бутадиона, индометацина, сулиндака, диклофенака натрия (ортофен). Побочные эффекты со стороны центральной нервной
системы наблюдаются при лечении ацетилсалициловой кислотой (шум в ушах. снижение остроты слуха, головокружение, гипервентиляция), индометацином (головокружение. сильные головные боли, депрессия, иногда
галлюцинации. судороги); со стороны кожных покровов (кожный зуд, ограниченная или генерализованная крапивница, эритродермия) - особенно при применении бутадиона, индометацина, оксикамов.
НПВС (в частности, напроксен, кетопрофен, пироксикам) могут вызвать афтозный стоматит, способствуют
кровоточивости десен и раздражению слизистой оболочки полости рта.
НПВС нельзя назначать в первый триместр беременности, так как они обладают тератогенными свойствами, например, применение ацетилсалициловой кислоты в этот период может вызвать расщелину верхнего
неба у плода. Лечение НПВС во второй половине беременности также рискованно, поскольку иногда способствует сужению (и даже закрытию) артериального протока и нарушению гемодинамики плода.
Опасно назначение этих препаратов (особенно индометацина) в предродовом периоде - снижая уровень ПГ,
они ослабляют сократимость матки и тормозят родовую деятельность.
2.1.3.4.2.1. Производные салициловой кислоты
В основном используют кислоту ацетилсалициловую (аспирин), которую назначают как противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее средство более 100 лет. В последнее время препарат стали
применять для подавления агрегации тромбоцитов и для профилактики тромбозов коронарных сосудов, сосудов мозга, тромбофлебитов, послеоперационных тромбозов и эмболий. Агрегация тромбоцитов регулируется
системой тромбоксан- простациклин. Тромбоксан А2 синтезируется в тромбоцитах, способствует агрегации
тромбоцитов и сужению сосудов. Простациклин (ПГI2) образуется эндотелием сосудов и является мощным антиагрегационным фактором и вазодилятатором.
Механизм антиагрегационного действия ацетилсалициловой кислоты (аспирина) связан с нарушением синтеза тромбоксана A2. Этот эффект возникает при использовании небольших доз препарата (0,3-0,325 г в день
или через день). Большие дозы тормозят также образование простациклина, что нивелирует антиагрегационный эффект. Ацетилсалициловая кислота считается одним из лучших антиагрегационных средств и широко
применяется для профилактики тромбозов. Однако антиагрегационные средства в сочетании с небольшой антикоагулянтной активностью (антагонизм с витамином К) могут снижать свертываемость крови и приводить к
геморрагическому синдрому, развитию кровотечений (желудочных, после удаления зубов и др.). Поэтому прием ацетилсалициловой кислоты следует прекратить за неделю до любого хирургического вмешательства. По
той же причине нельзя использовать препарат для снижения боли после операций.
Неацетилированные салицилаты (натрия салицилат, холина салициламид) имеют меньшую антипростагландиновую активность, поэтому частота осложнений, связанная с блокадой ПГ, выражена значительно слабее (повреждающее действие на желудочно- кишечный тракт, влияние на почечный кровоток, бронхоспазм);
они легче переносятся в пожилом возрасте. Эти препараты практически не влияют на функцию тромбоцитов и
реже вызывают геморрагии, не провоцируют возникновение синдрома Рейе (см. ниже). По терапевтическому
действию натрия салицилат близок к ацетилсалициловой кислоте, особенно при ревматоидном артрите: хорошо снимает боль, скованность в суставах.
47
Салициловая кислота обладает выраженным раздражающим действием и применяется только местно. В
малых концентрациях (1-2%) она оказывает кератопластическое действие (стимулирует рост эпителия), что
используется для заживления язв и ран. Большие концентрации (5-10%) действуют кератолически и способствуют безболезненному отторжению эпителия (используется для лечения гиперкератозов). Салициловая кислота обладает антиферментативной и противогрибковой активностью.
Ацетилсалицилат лизина (ацелизин) - (смесь ацетилсалицилата и глицина) по свойствам близок к ацетилсалициловой кислоте, применяется внутрь, внутримышечно и внутривенно как обезболивающее, жаропонижающее и антиагрегационное средство (выпускается порошок во флаконах для приготовления инъекционного и
орального растворов).
В последнее время установлена связь между приемом производных салициловой кислоты (особенно аспирина) в период, предшествующий вирусной инфекции, и возникновением синдрома Рейе у детей и подростков.
Этот синдром характеризуется тяжелыми изменениями со стороны центральной нервной системы (постоянная
рвота, ступор, судороги, кома), нарушениями функции печени и высокой летальностью (до 50%). Поэтому при
гриппе и ветряной оспе аспирин и другие салицилаты противопоказаны.
2.1.3.4.2.2. Производные пиразолона
Амидопирин, метамизол натрия (анальгин)оказывают болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное (слабое) действие. Анальгин хорошо растворяется, поэтому эффект развивается быстро, но длится
недолго (высокие скорости всасывания и выделения). Амидопирин малорастворим, следовательно, всасывается медленно и действует более продолжительно. Передозировка препарата может вызвать судороги. Бесконтрольное применение амидопирина и анальгина (при зубной, головной боли. высокой температуре) может
дать серьезные осложнения, в частности, агранулоцитоз, аллергические реакции, сыпь, зуд, отек слизистых
оболочек и даже анафилактический шок; начальные проявления агранулоцитоза выражены в общей слабости,
ознобе, лихорадке, боли в горле, появлении язв в полости рта и другие. При аллергических проявлениях и
нарушениях со стороны крови надо немедленно отменить препарат и назначить соответствующую терапию.
Во многих странах использование этих препаратов резко ограничено, вплоть до полного запрещения - Австралия, Норвегия, Ирландия и др.
Фенилбутазон (бутадион) - мощное противовоспалительное и болеутоляющее средство, к сожалению, при
его применении часто наблюдаются побочные эффекты: как и другие производные пиразолона, он подавляет
кроветворение, вызывая лейкопению, анемию, тромбоцитопению, в тяжелых случаях - агранулоцитоз; нарушает функцию печени и почек, вызывает отеки в связи с задержкой жидкости в организме (за счет повышения
чувствительности рецепторов почек к антидиуретическому гормону и блокады синтеза ПГ), повреждает слизистую желудка, угнетая в ней синтез белка и деление клеток непосредственно (а не только через ПГ).
Фенилбутазон применяется при первичной терапии и назначается только в случае неэффективности других
(менее опасных) НПВС. Из- за высокой токсичности не рекомендуется назначение препарата детям до 15 лет;
у больных 60 лет и старше длительность терапии не должна превышать 7 дней (в этом возрасте особенно высок риск развития апластической анемии и агранулоцитоза). Бутадион используется при воспалительном поражении внесуставных мягких тканей (бурсит, капсулит. синовиит) как неревматического, так и ревматического
характера; он эффективен при подагрическом артрите (уменьшает содержание в крови мочевой кислоты), при
ревматоидных воспалительных заболеваниях, при болезни Бехтерева.
2.1.3.4.2.3. Производные анилина
Парацетамол оказывает болеутоляющее и жаропонижающее действие. Оба эффекта связаны со снижением ПГ в структурах головного мозга. В отличие от других ненаркотических анальгетиков, парацетамол не влияет на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения, не дает бронхоспазма, почти не раздражает желудочнокишечный тракт и, более того, способен предупреждать ульцерогенное действие индометацина и ацетилсалициловой кислоты. Используется при зубной боли, невралгии, часто в сочетании с другими препаратами
(кодеином, транквилизаторами, кофеином, антигистаминными средствами).
До недавнего времени в медицине широко применялся другой дериват анилина - фенацетин, однако, он
вызывал относительно часто метгемоглобинемию и анемию, осложнения со стороны почек - "фенацетиновый
нефрит", релаксацию, легкую сонливость, аллергию. В связи с меньшей токсичностью парацетамол вытеснил
фенацетин из клинической практики. Кроме того, он активнее фенацетина как жаропонижающее средство, а по
анальгетическому действию равен ацетилсалициловой кислоте (разумеется, уступая ей по эффективности при
болях с выраженным воспалительным компонентом). К недостаткам парацетамола относится способность образовывать в процессе биотрансформации метаболиты, повреждающие ткань печени. Поэтому он противопоказан при хронических заболеваниях печени, остром вирусном гепатите, алкоголизме. В больших дозах парацетамол может вызвать образование метгемоглобина (редко) и нарушать функцию почек.
2.1.3.4.2.4. Производные органических кислот
Производные органических кислот - НПВС второго поколения, которые лучше переносятся больными (по
сравнению с ацетилсалициловой кислотой), могут применяться более длительно, способны проникать в ткань
пораженных суставов, где и развивается противовоспалительное действие.
48
Индометацин (метиндол) - один из сильнейших ингибиторов синтеза ПГ, блокирует циклооксигеназу лимфоидной ткани, снижает активность b-лимфоцитов, синтез иммуноглобулинов II образование иммунных комплексов. Обладает выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим эффектом.
Для снижения температуры тела применяется редко (множество осложнений), например, при лихорадке, у
больных со злокачественными опухолями (лимфогранулематоз, другие лимфомы, печеночные метастазы и
пр.), когда ацетилсалициловая кислота и парацетамол оказываются неэффективными. Широко назначают при
заболеваниях с преобладанием экссудативной фазы воспаления, при деструктивных поражениях тканей, при
патологии, обусловленной аутоиммунными и иммунокомплексными повреждениями, то есть при воспалительных заболеваниях соединительной ткани, костно-мышечной системы, при ревматоидном артрите, подагре, анкилозирующем спондилите, тромбофлебитах, перикардите (для уменьшения болей, воспаления, лихорадки) и
др.
Достаточно часто развиваются побочные эффекты: со стороны желудочно-кишечного тракта (вплоть до эрозивно-язвенных поражений и кровотечений), со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, депрессия, галлюцинации, периферические нейропатии, светобоязнь), со стороны крови (лейкопения, апластическая анемия).
Диклофенак натрия (ортофен, вольтарен) - по противовоспалительной и болеутоляющей активности приближается к индометацину, но менее токсичен и лучше переносится больными. При ревматоидном артрите
хорошо проникает в полости суставов. Широко применяется при ревматизме, ревматоидном артрите, поражении позвоночника, миозитах, радикулитах, невритах. Побочные эффекты сводятся к диспепсическим расстройствам, головным болям, аллергическим проявлениям.
Ибупрофен (бруфен) - малотоксичен, по противовоспалительной и болеутоляющей активности близок к салицилатам, стимулирует образование эндогенного интерферона, обладает сильным жаропонижающим действием, медленно проникает в полость сустава, но длительно задерживается в синовиальной ткани. Применяют ибупрофен для лечения ревматоидного артрита и других суставных заболеваний, для снижения температуры тела у детей и взрослых. Ибупрофен хорошо переносится больными, редко дает осложнения (изжога,
тошнота, рвота, диспепсия, аллергия, гемолитическая анемия).
Напроксен - действует длительно, так как медленно выводится из организма (период полувыведения 10-17
ч); по противовоспалительному эффекту сильнее, чем ибупрофен, по анальгетическому - чем ортофен, по жаропонижающему - чем аспирин. Быстро проникает в ткани и жидкости организма, в том числе в суставы. Применяют как противовоспалительное и жаропонижающее средство. Осложнения: боли в эпигастрии, изжога,
тошнота, кишечные расстройства, головные боли, аллергические реакции.
Кетопрофен - может подавлять также синтез лейкотриенов, снижает активность брадикинина. Обладает
выраженными анальгетическими свойствами. С успехом применяется для снятия болевого синдрома при ревматических заболеваниях и радикулитах. Хорошо переносится. Вводится внутрь и внутримышечно.
Кислота мефенамовая - по активности уступает индометацину и ортофену, но превосходит салицилаты.
Назначается при ревматизме, мышечных и суставных болях, невралгиях. Местное использование малых концентраций улучшает процессы регенерации, стимулирует эпителизацию поврежденной слизистой оболочки,
оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и анестезирующее действие. Препарат может вызывать
тошноту,боли в брюшной полости, поносы, аллергические реакции, гемолитическую анемию, лейкопению.
Пироксикам - длительно действует, период полувыведения около 36-45 ч (назначают 1-2 раза в день). Хорошо проникает в суставы, не повреждая хрящевой ткани. Анальгетический эффект сильнее, чем у ибупрофена, напроксена и бутадиона. Назначают пироксикам при воспалительных заболеваниях суставов и ревматизме.
Препараты:
Кислота ацетилсалициловая
Применяют внутрь (после еды).
Выпускается для приема внутрь в виде таблеток по 0.25 и 0.5 г.
Анальгин (метамизол натрия)
Применяют внутрь (после еды), внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в порошке; таблетках по 0,5 г; в ампулах по 1 и 2 мл 25% и 50% раствора.
Парацетамол
Применяют внутрь. Выпускается в таблетках по 0,2 г.
Ортофен (вольтарен, диклофенак натрия)
Применяют внутрь, внутримышечно и наружно. Выпускается в таблетках по 0,025 г, покрытых оболочкой,
растворимой в кишечнике; в ампулах по 3 мл 2,5% раствора; 2% мази.
Индометацин (метиндол)
Применяют внутрь и местно в виде мази. Выпускается в таблетках (драже) и капсулах по 0,025 г; таблетках
по 0,1 г; таблетки ретард по 0,075 г; 10% мазь в тубах.
2.1.3.5. Успокаивающие средства
До начала 50-х годов нашего столетия арсенал лекарственных средств, применяемых при лечении психических заболеваний, был весьма небольшим и малоспецифичным: использовались снотворные средства, бромиды, алкоголь, успокаивающие средства растительного происхождения, препараты опия, белены, листьев
коки, индийской конопли.
49
В начале 1952 года в процессе поисков новых антигистаминных препаратов французские фармакологи обнаружили соединение с очень сильным и своеобразным влиянием на психику, названное хлорпромазином или
ларгактилом. В нашей стране препарат получил название аминазин. Вскоре были получены многочисленные
гомологи аминазина и было показано, что эти соединения оказывают благоприятное действие при шизофрении, психозах и других нарушений функций ЦНС. Раздел фармакологии, занимающийся изучением лекарственных веществ, оказывающих влияние на психическое и эмоциональное состояние и поведение человека,
получил название "психофармакология", а препараты такого типа действия называются "психофармакологическими средствами", или "психотропными".
Психотропные препараты делят на следующие группы:
1. Нейролептические средства (они же нейроплегики, plege - удар); самым распространенным является термин "антипсихотические средства", то есть применяемые для лечения психозов и других психических расстройств.
2. Транквилизаторы (от лат. tranquillius - спокойный) - вещества, применяемые для лечения пограничных состояний, неврозов, уменьшающих страх, тревогу, напряжение, в настоящее время их называют анксиолитики
(anxius - тревожный, охваченный страхом; lysis - растворение), иногда атарактики (ataraxia - спокойствие духа,
невозмутимость), антиневротические средства.
3. Седативные средства (от sedatio - успокоение).
4. Антидепрессанты - препараты, устраняющие депрессию.
5. Нормотимические препараты (препараты лития).
6. Ноотропные средства, способные стимулировать метаболизм нервных клеток, повышать энергетические
процессы головного мозга, улучшать психическую и умственную деятельность (психометаболические стимуляторы).
7. Средства, стимулирующие центральную нервную систему.
2.1.3.5.1. Нейролептические средства
Нейролептики по химическому строению делятся на следующие группы:
1. Производные фенотиазина: хлорпромазин (аминазин), левомепромазин (тизерцин), перфеназин
(этаперазин), трифлуоперазин (трифтазин), флуфеназин (фторфеназин), перициазин (неулептил), тиоридазин
(сонапакс).
2. Производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол.
3. Производные разных химических групп: клозапин (лепонекс), хлорпротиксен, сульпирид (эглонил), резерпин.
В нарушении психической деятельности большое значение имеет изменение основных медиаторных систем
в соответствующих структурах мозга (ретикулярной формации, лимбической системе, гипоталамусе). Так, психические расстройства при шизофрении (мании, бред, галлюцинации) возникают при гиперфункции дофаминовых систем;
Психоэмоциональное напряжение, тревога, страх, связаны с повышением роли адренергических, серотонинергических систем.
Нейролептики, обладая способностью вмешиваться в обмен определенных медиаторных структур мозга ,
уравновешивают медиаторный фон. Проникая в головной мозг. они блокируют дофаминовые, адренергические, серотонинергические, холинергические рецепторы, либо тормозят выброс соответствующих медиаторов,
а также могут инактивировать их в нервном окончании.
Фармакологические свойства.Нейролептики оказывают многогранное действие, вызывают многозвеньевую
блокаду центральной и вегетативной нервной системы. Препараты имеют своеобразный успокаивающий эффект, снижают психомоторное возбуждение, двигательную активность, агрессивность; вызывают безразличие
к окружающей среде, эмоциональную "тупость", тормозят условно- рефлекторную деятельность и даже подавляют рефлекс избегания опасности. Успокаивающее действие нейролептиков связано с угнетением адренергической и серотонинергической передачи в ретикулярной формации, ядрах среднего мозга. За счет выраженного успокаивающего эффекта нейролептики потенцируют и пролонгируют действие средств, угнетающих центральную нервную систему (общих анестетиков, снотворных, болеутоляющих и др.).
Все эти препараты, в отличие от других успокаивающих, обладают антипсихотическим действием (снимают
бред, галлюцинации). Этот эффект объясняется блокадой дофаминовых рецепторов в головном мозге. При
шизофрении в определенных его структурах увеличивается плотность дофаминовых рецепторов. Нейролептики ее снижают. Они уменьшают также количество синаптического дофамина. Со снижением дофаминовой активности связано не только антипсихотическое действие, но и основной побочный эффект этих препаратов экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсонизм): нейролептики блокируют дофаминовую передачу в черной субстанции, что приводит к растормаживанию стриопаллидарной системы. Экстрапирамидные расстройства менее характерны для нейролептиков, обладающих центральной холинолитической активностью и избирательно блокирующих дофаминовые рецепторы лимбической системы и коры мозга.
Нейролептики угнетают вегетативную нервную систему, многие из них обладают -адреноблокирующим
действием (аминазин, дроперидол и др.), расширяя сосуды, снижают артериальное давление. Кроме того, некоторые нейролептики проявляют М-холиноблокирующие свойства (вызывают тахикардию, снижают секрецию
слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез). Резерпин является симпатолитиком, уменьшает количе-
50
ство норадреналина в окончаниях симпатических нервов и снижает артериальное давление. Нейролептикам
свойственна антигистаминная и антисеротониновая активность.
Ряд нейролептиков (галоперидол, дроперидол, этаперазин, аминазин) подавляют рвоту и икоту. Они блокируют дофаминовые рецепторы триггерной зоны продолговатого мозга, импульсы с которой стимулируют рвотный центр. Препараты предупреждают и снимают рвоту, вызванную лучевой и химиотерапией злокачественных новообразований, передозировкой препаратов наперстянки и др.
Многие нейролептики оказывают гипотермическое действие. Они способны снижать не только повышенную,
но и нормальную температуру тела, так как увеличивают теплоотдачу (блокада α-адренорецепторов приводит
к расширению периферических сосудов) и уменьшают теплопродукцию (понижают активность дыхательных
ферментов, вследствие чего падает потребление кислорода и тормозится интенсивность обменных процессов).
Гипотермический эффект нейролептиков используется в хирургии для искусственного охлаждения организма при операциях на сердце, мозге. Некоторые препараты (аминазин, тизерцин и др.) обладают умеренным
противовоспалительным действием: уменьшают проницаемость сосудов, понижая активность кининов и гиалуронидазы. Нейролептики через блокаду дофаминовых рецепторов нарушают контроль гипоталамуса за
продукцией и высвобождением тропных гормонов (увеличивается секреция пролактина и снижается - кортикотропина, соматотропного гормона).
Применение нейролептиков:
1. Для лечения различных форм шизофрении, психозов.
2. В анестезиологической практике для потенцирования действия наркозных, снотворных, болеутоляющих
средств. Например Дроперидол в сочетании с наркотическим анальгетиком фентанилом (нейролептанальгезия) используется в борьбе с болью и шоком при инфаркте миокарда и у больных с тяжелыми приступами стенокардии, при тяжелых обширных ожогах, при отеке легких.
3. При абстинентном синдроме у алкоголиков.
4. Как противорвотное и противоикотное средства (аминазин, галоперидол, этаперазин).
5. Для создания искусственной гипотермии (при операциях на сердце, мозге).
6. Для купирования гипертонических кризов (дроперидол) и лечения гипертонической болезни (резерпин).
7. При невралгии тройничного нерва (левомепромазин).
Осложнения. Экстрапирамидные расстройства (синдром паркинсонизма), проявляющиеся в виде моторных
нарушений, тремора, дистонии. Для их коррекции назначают холиноблокаторы.
Нейролептики, блокирующие -адренорецепторы (аминазин, тизерцин, дроперидол и др.), при парентеральном введении могут вызвать снижение артериального давления, вплоть до коллапса.
При длительном назначении некоторых препаратов (аминазин, резерпин) развивается депрессия, проявляется гепато- и гематотоксичность. За счет действия на дофаминовые рецепторы гипоталамуса нейролептики
могут приводить к эндокринным нарушениям (как правило, обратимым): увеличивается масса тела, вплоть до
ожирения, нарушается менструальный цикл, снижается потенция и др.
При длительном лечении, особенно препаратами из группы фенотиазина, появляется кожная сыпь, может
развиться контактный дерматит, фотосенсибилизация. Вследствие образования меланина кожа окрашивается
в желто-коричневый или красноватый цвет. Этот пигмент может появиться в печени, в почках, в мозге, сетчатке и роговице глаза. При пигментной ретинопатии изменяется зрение к тяжелым последствиям (вплоть до внезапной смерти) приводит пигментация внутренних органов.
Каждая группа нейролептиков и отдельные препараты имеют свои особенности. Производные фенотиазина
оказывают сильное успокаивающее действие и менее выраженное антипсихотическое.
Левомепромазин (тизерцин) близок по эффектам к аминазину, но обладает мощным анальгетическим и антигистаминным влиянием. Препарат применяют при невралгии тройничного нерва и неврите лицевого нерва.
Трифлуоперазин (трифтазин) сильнее аминазина по антипсихотическому эффекту, но у него менее выражены адренолитические свойства и отсутствует способность, присущая аминазину, вызывать скованность и
оглушенность.
Перициазин (неулептил) обладает мягким успокаивающим действием, снижает конфликтность, злобность,
агрессивность, нормализует поведенческие реакции ("корректор поведения").
Хлорпротиксен (производное тиоксантена) сочетает успокаивающее и антипсихотическое действие с умеренным антидепрессивным эффектом. Редко вызывает экстрапирамидные расстройства.
Галоперидол (производное бутирофенона) - один из самых активных нейролептиков, обладает выраженным
антипсихотическим действием, в 50 раз сильнее аминазина по противорвотному эффекту. Часто приводит к
экстрапирамидным нарушениям (повышение мышечного напряжения, тремор).
Дроперидол оказывает быстрое, сильное, но кратковременное действие, обладает выраженным болеутоляющим, противошоковым, противорвотным, противоаритмическим эффектами. Применяется в анестезиологической практике с фентанилом (нейролептанальгезия). Иногда используется для купирования гипертонических
кризов.
Сульпирид оказывает "регулирующее" действие: сочетает умеренную нейролептическую активность с антидепрессантными свойствами и слабым успокаивающим эффектом, однако при наличии у больных вялости и
заторможенности, напротив, вызывает мягкую стимуляцию.
2.1.3.5.2. Транквилизаторы (анксиолитики)
51
Транквилизаторы - успокаивающие средства, способные устранять страх, тревогу, эмоциональное напряжение. Как правило, обладают центральным миорелаксантным и противосудорожным эффектами. В отличие от
нейролептиков не имеют антипсихотической активности, практически не влияют на вегетативную нервную систему (кроме амизила), не дают экстрапирамидных расстройств. Применяются они при невротических состояниях, для снятия эмоционального напряжения, тревоги, для устранения невротических реакций при гипертонической болезни, ИБС, язвенной болезни желудка, кожных заболеваниях: препараты часто используют в анестезиологии для медикаментозной подготовки больных-к различного рода болезненным манипуляциям, в том
числе и у врача-стоматолога.
Транквилизаторы по химическому строению делят на:
1) производные бензодиазепина: хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) , диазепам (сибазон, седуксен, реланиум), феназепам, оксазепам (нозепам, тазепам), медазепам (мезапам, рудотель), мидазолам (дормикум),
2) препараты разных химических групп: мепротан, бенактизин (амизил), фенибут, мебикар, бензоклидин
(оксилидин).
Механизм действия транквилизаторов связан с угнетением структур мозга (лимбической системы, гипоталамуса, ретикулярной формации ствола мозга, таламических ядер), ответственных за регуляцию эмоциональных реакций. В настоящее время хорошо изучен механизм действия производных бензодиазепина.
В мозге были найдены "бензодиазепиновые" рецепторы, тесно связанные с рецепторами -аминомасляной
кислоты (ГАМК). ГАМК - универсальный тормозной нейромедиатор, реализующий свои функции через открытие в мембране нейрона каналов для иона хлора. Возбуждение бензодиазепиновых рецепторов активирует
ГАМК- рецепторы, что способствует раскрытию хлорных каналов и торможению нейронов центральной нервной системы. Бензодиазепины усиливают ГАМКергическое торможение на всех уровнях ЦНС.
Выделено несколько подтипов бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на мембране нейронов
структур мозга, регулирующих эмоциональное состояние человека (лимбическая система, гипоталамус, ядра
таламуса, спинной мозг). Поэтому бензодиазепины обладают разносторонней активностью: анксиолитической
("противотревожной" - снятие страха, тревоги, напряжения), седативной, гипнотической, миорелаксантной и
противосудорожной.
Анксиолитическое действие связано в основном с влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы
миндалевидного комплекса лимбической системы. Этот эффект присущ всем препаратам, но особенно - феназепаму, диазепаму (сибазон, седуксен), хлордиазепоксиду (хлозепид, элениум).
Седативный (успокаивающий) эффект связан с действием препаратов на другой тип бензодиазепиновых
рецепторов, локализованных в ретикулярной формации ствола мозга, неспецифических ядрах таламуса.
Наиболее выражен этот эффект у феназепама, диазепама, лоразепама, но мало проявляется у мезапама,
мидазолама. Седация усиливается с увеличением дозы препаратов и при длительном лечении. Тип рецепторов, локализованных в гиппокампе, обеспечивает противосудорожный эффект бензодиазепинов. Диазепам,
клоназепам, нитразепам являются ведущими средствами противосудорожной терапии. Через свои рецепторы
вставочных нейронов спинного мозга бензодиазепины снижают тонус скелетной мускулатуры, их относят к
центральным миорелаксантам (в отличие от курареподобных средств - тубокурарин и другие - периферического действия, блокирующих нервно-мышечные синапсы). Умеренное миорелаксантное действие бензодиазепинов является положительным свойством, так как снижает настороженность, тревогу, помогает снять нервное
беспокойство, как правило, сопровождающееся мышечным напряжением. Миорелаксация хорошо выражена у
диазепама (сибазона, седуксена), слабо проявляется у оксазепама, медазепама. Вместе с тем глубокая миорелаксация не всегда желательна, поскольку может помешать инициативности, вниманию, принятию активных
решений.
Гипнотический эффект обусловливает быстрое наступление сна, увеличивает его продолжительность и
удлиняет действие средств, угнетающих центральную нервную систему. Наиболее выраженным снотворным
эффектом обладают нитразепам, диазепам, феназепам.
Учитывая локализацию и функциональную значимость бензодиазепиновых рецепторов, в дальнейшем, вероятно, удастся создать вещества с высокоизбирательным действием на определенный тип рецепторов с
меньшим количеством осложнений. Седативный, анксиолитический, снотворный эффекты транквилизаторов
способствуют потенцированию и пролонгированию действия наркотических анальгетиков, общих и местных
анестетиков; поэтому они широко используется в анестезиологической практике.
Применение транквилизаторов:
1) неврозы, неврозоподобные состояния, психосоматические нарушения (при гипертонической болезни,
стенокардии, аритмиях, язвенной болезни, кожных заболеваниях), сопровождающиеся раздражительностью,
зудом и т.д.;
2) премедикация и атаральгезия (в сочетании с наркотическими анальгетиками и другими средствами) в
анестезиологии;
3) предупреждение и снятие судорожного статуса - диазепам, клоназепам, феназепам, нитразепам;
4) спастические состояния скелетной мускулатуры (при поражениях головного и спинного мозга), гиперкинезия; 5) абстиненция при алкоголизме и наркомании.
Бензодиазепины отличаются по фармакокинетическим характеристикам. Диазепам (сибазон, седуксен),
хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) имеют высокую растворимость в жирах, поэтому быстро и хорошо всасываются, в отличие от оксазепама (нозепам, тазепам), который малорастворим в жирах. Большинство транквилизаторов, разрушаясь (окисляясь) в печени, образуют активные метаболиты. Таким метаболитом, общим
для многих бензодиазепинов (хлордиазепоксид, диазепам), является десметил-диазепам, циркулирующий в
52
организме более 65 ч. Его образование обусловливает, особенно при многократном применении, кумуляцию
препарата. пролонгирование эффекта и явления последействия. Некоторые транквилизаторы дают неактивные метаболиты (конъюгаты), такие препараты (мидазолам) действуют коротко и без явлений последействия.
К бензодиазепинам при частом применении развивается привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая). Длительный прием ведет к снижению краткосрочной памяти, процессов восприятия, способности переработки информации и принятия решений; возможна сонливость, головокружение, нарушение
половой потенции, заторможенность. Транквилизаторы нельзя назначать водителям транспорта, диспетчерам
и другим лицам, которые по роду своей деятельности должны обладать быстрой реакций. После многократного применения часто возникает "синдром отмены" (нарушение сна, раздражительность, иногда судороги).
Транквилизаторы не совместимы с алкоголем, который потенцирует их действие. Иногда возникает парадоксальная реакция (возбуждение, агрессия).
Диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид (хлозепид) широко используются для снятия страха, волнения, напряжения, усиления действия болеутоляющих средств, повышения выносливости к боли. Сибазон, при
хорошо выраженном седативном, снотворном мышечно-релаксирующем и противосудорожном действии,
практически не влияет на сердечно-сосудистую
систему, дыхание и широко используется для "сбалансированной анестезии" (атаральгезии) в сочетании с
мощными анальгетиками, нейролептиками и закисью азота. Вызывает ретроградную амнезию.
В последние годы широко используют отечественный транквилизатор феназепам с выраженным успокаивающим, анксиолитическим и миорелаксантным эффектами.
Мидазолам (дормикум) действует коротко, обладает анксиолитическим, успокаивающим, миорелаксантным
и противосудорожным свойствами. В печени конъюгирует с глюкуроновой кислотой (не дает активных метаболитов) и быстро выделяется. Назначают при бессоннице, особенно при нарушениях засыпания.
Мидазолам широко применяется в анестезиологии для премедикации. особенно в стоматологии. Хорошо
переносится, но может вызвать амнезию, сонливость.
Мепротан (производное пропандиола) - один из первых транквилизаторов, но ввиду малой активности, развития привыкания и лекарственной зависимости в настоящее время почти не применяется.
Бенактизин (амизил) - производное дифенилметана - центральный М-холиноблокатор, обладает выраженной анксиолитической. психоседативной, противосудорожной активностью, подавляет кашлевой рефлекс. Достаточно также выражено местноанестезирующее и периферическое холинолитическое действие (уменьшает
секрецию, расслабляет гладкую мускулатуру, снимает вагусный эффект на сердце, расширяет зрачок). Усиливает действие наркотических анальгетиков, наркозных, снотворных и местноанестезирующих средств; применяется также для лечения неврозов, экстрапирамидных расстройств, как спазмолитическое средство (при язвенной болезни желудка, спастических коликах и т.д.), для расширения зрачка (при исследовании глазного
дна). Побочные эффекты амизила в основном связаны с его периферической М-холинолитической активностью (тахикардия, сухость полости рта, расширение зрачка, светобоязнь, атония кишечника).
Мебикар обладает транквилизирующим действием без миорелаксации и снижения работоспособности, усиливает эффект снотворных; может использоваться для снятия страха, волнения, напряжения.
Фенибут (фенильное производное ГАМК) хорошо проходит гематоэнцефалический барьер, обладает успокаивающим (без миорелаксации) действием, снимает страх, тревогу, улучшает сон, усиливает эффект наркозных и снотворных препаратов. Его особенностью является антигипоксическое влияние на метаболические и
энергетические процессы в центральной нервной системе с повышением синтеза белка. Может использоваться для премедикации перед хирургическим вмешательством, а также в комплексной терапии многих хронических заболеваний полости рта, сопровождающихся изменением эмоционального статуса.
2.1.3.5.3. Седативные средства
К этой группе относятся соли бромистоводородной кислоты - бромиды, и препараты валерианы, пустырника
и других лекарственных растений.
Седативные средства нормализуют состояние нервной системы, снижая в ней процессы возбуждения или
повышая уровень торможения.
Препараты, обладая успокаивающим эффектом, потенцируют и пролонгируют действие других средств,
угнетающих ЦНС (снотворных, анальгетиков и др.). Седативные средства ускоряют засыпание, углубляя и
увеличивая продолжительность сна, снижают число ночных пробуждений.
Бромиды (натрия бромид, калия бромид) усиливают тормозные процессы в центральной нервной системе,
восстанавливая равновесие между процессами возбуждения и торможения. Препараты в больших дозах обладают противосудорожным эффектом, но действуют гораздо слабее современных противоэпилептических
средств. Хорошо и быстро всасываются, выделяются медленно почками, частично слюной, потовыми железами и слизистой желудка (в виде бромистоводородной кислоты). Бромиды принимают при истерии, неврозах,
бессоннице, эпилепсии (как дополнительное средство). Для усиления терапевтического эффекта ограничивают потребление натрия хлорида. При длительном применении накапливаются (кумулируют), в результате чего
развивается хроническое отравление (бромизм): кожная сыпь, воспаление слизистых оболочек (насморк, кашель, гастроэнтероколит, конъюнктивит), общая слабость, вялость, сонливость, ослабление памяти. В этих
случаях препараты отменяют и назначают натрия хлорид в больших дозах (10-20 г в сутки) с большим количество воды (3-5 л в сутки). Для профилактики осложнений необходимы частые полоскания полости рта, обработка кожи и регуляторное опорожнение кишечника.
53
Препараты растительного происхождения - валериана и пустырник (настой, настойка, экстракт) снижают
возбудимость центральной нервной системы, усиливают действие снотворных средств, обладают спазмолитическим эффектом. Корневище с корнями валерианы содержат эфирное масло, состоящее из сложного эфира борнеола и изовалериановой кислоты, свободную валериановую кислоту (оказывает спазмолитическое
действие), борнеол, органические кислоты, алкалоиды, дубильные вещества, сахара. Трава пустырника содержит эфирное масло, сапонины, дубильные вещества, алкалоиды.
Препараты валерианы и пустырника применяются при повышенной возбудимости, бессоннице, в ранних
стадиях гипертонической болезни, сердечно-сосудистых неврозах, спастических состояниях желудочнокишечного тракта. Действуют они слабее транквилизаторов, но малотоксичны, легко переносятся больными,
не дают привыкания и лекарственной зависимости
Препараты:
Аминазин (хлорпромазин)
Назначают аминазин внутрь, внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в драже по 0,025; 0,05 и 0,1 г; 2,5 % раствор в ампулах по 1, 2, 5 и 10 мл.
Дроперидол
Применяют для премедикации и нейролептанальгезии, вводят под кожу, внутримышечно и внутривенно за
15-45 мин до операции в дозе 2,5-5 мг (1-2 мл 0,25% раствора).
Выпускается 0,25% раствор в ампулах по 5 и 10 мл.
Сибазон (диазепам)
Назначают препарат внутрь, внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,005 г; в ампулах по 2 мл 0,5% раствора.
Хлозепид (хлордиазепоксид)
Назначают внутрь в таблетках.
Выпускается в таблетках по 0,005 г.
Феназепам
Назначают внутрь в таблетках.
Выпускается в таблетках по 0,0005; 0,001 и 0,0025 r.
Нозепам (оксазепам)
Назначают внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,01 г.
2.1.3.6. Средства, стимулирующие центральную нервную систему
Выделяют:
1. Психостимуляторы, активирующие функции головного мозга и повышающие психическую и физическую
деятельность (психомоторные стимуляторы);
2. Аналептические средства, возбуждающие продолговатый мозг (дыхательный и сосудодвигательный центры);
3. Препараты, действующие преимущественно на спинной мозг.
2.1.3.6.1. Психомоторные стимуляторы
Кофеин (кофеин-бензоат натрия ) - триметилксантин - алкалоид, содержащийся в листьях чая, семенах
кофе, орехах кола. Психостимулирующий эффект его проявляется в повышении умственной и физической работоспособности. Увеличивается двигательная активность, улучшается условно-рефлекторная деятельность,
настроение, снижается утомляемость, снимается сонливость. Малые дозы кофеина способствуют концентрации внимания. Большие дозы (особенно у людей со слабым типом нервной системы) могут привести к противоположному эффекту в виде истощения нервных клеток. Кофеин является антагонистом препаратов, угнетающих центральную нервную систему (снотворных, успокаивающих, наркозных средств). Психостимулирующее
действие препарата связано с блокадой аденозиновых рецепторов. Кофеин имеет структурное сходство с
аденозином и, действуя на его рецепторы в клетках мозга, устраняет тормозное влияние аденозина на центральную нервную систему.
Действие кофеина также обусловлено угнетением фосфодиэстеразы, что ведет к накоплению циклического
АМФ, который способствует усилению гликогенолиза и повышает метаболические процессы в мышцах, органах и центральной нервной системе. Кофеин, возбуждая дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга, обладает аналептическим действием, применяется при гипотонии, шоковых состояниях. Прямой контакт препарата с гладкой мускулатурой сосудов приводит к их расширению (сосуды кожи, скелетной
мускулатуры, почек, сердца). Кофеин несколько тонизирует сосуды (венотоническое действие) головного мозга, снимая отек тканей, гипоксию, застойные явления, и расширяет артериолы, поэтому применяется при мигрени. Препарат повышает диурез (подавляет реабсорбцию натрия в почечных канальцах, расширяет сосуды
почек, увеличивая фильтрацию в клубочках), расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, повышает возбудимость спинного мозга.
Двоякое действие кофеин оказывает на сердце: прямое стимулирующее с выраженной тахикардией и опосредованное через возбуждение ядер блуждающего нерва в продолговатом мозге с брадикардией. В обычных
условиях разнонаправленные влияния взаимно нивелируются, и изменения в деятельности сердца незначительны. Но на фоне высокого симпатического тонуса или введения адреномиметиков вместе с кофеином возможно резкое повышение потребности сердца в кислороде и появление аритмии.
54
Применяют кофеин при гипотонии, отравлениях средствами, угнетающими центральную нервную систему,
при головной боли (вместе с ненаркотическими анальгетиками), для повышения психической и физической
работоспособности, для устранения сонливости.
Амфетамин (фенамин) - производное фенилалкиламина, по строению близок к адреномиметикам. однако
не содержит гидроксилов ни в ароматическом кольце, ни в алифатической цепи. Поэтому он легко проходит
гематоэнцефалический барьер и мощно влияет на центральную нервную систему; не разрушается КОМТ и
МАО, действует длительно и применяется внутрь. Фенамин обладает сильным психостимулирующим действием, повышает работоспособность, физическую выносливость, снижает утомляемость, подавляет чувство голода, оказывая влияние на пищевой центр. Mex:анизм эффектов связан с активацией адренергической передачи на всех уровнях центральной нервной системы: увеличивается выброс норадреналина и дофамина из
везикул пресинаптических нервных окончаний и тормозится нейрональный захват медиаторов. Фенамин действует и периферически как адреномиметик непрямого действия, стимулирует - и -адренорецепторы, вызывая сужение сосудов и повышение артериального давления (1), усиление сокращений сердца (1), расслабление мускулатуры бронхов (2), расширение зрачков (1). Эффекты эти выражены слабее, чем у адреналина,
но более длительны.
Применение фенамина ограничивают выраженные осложнения - повышение артериального давления, тахикардия, частые пародоксальные реакции (сонливость, вялость, депрессия), развитие привыкания и пристрастия. В последнее время используются психостимуляторы более мягкого действия, с отсутствием периферических адреномиметических эффектов и слабее вызывающие лекарственную зависимость (сиднокарб, сиднофен).
Мезокарб (сиднокарб) - производное сиднонимина, действует постепенно, продолжительно и, как правило,
не вызывая эйфории, двигательного возбуждения, повышения давления и тахикардии. В основном стимулирует норадренергические системы, мало влияя на дофаминергические. Применяют при астенических состояниях, вялости, заторможенности, при передозировке нейролептиков и других средств, угнетающих центральную
нервную систему. Сиднокарб хорошо переносится, хотя и возможны незначительные осложнения в виде беспокойства, бессонницы, повышения артериального давления.
Фепрозиднин (сиднофен) - возбуждает центральную нервную систему, однако в меньшей степени, чем сиднокарб. В отличие от последнего, оказывает выраженный антидепрессантный эффект, поскольку способен обратимо ингибировать МАО. Сиднонимины не вызывают тахикардии, двигательного возбуждения, не дают привыкания.
2.1.3.6.2. Аналептические средства
Аналептические средства (оживляющие, восстанавливающие) возбуждают жизненноважные центры продолговатого мозга - дыхательный и сосудодвигательный. Они могут действовать непосредственно на центры
продолговатого мозга (коразол, этимизол, бемегрид, кофеин); или рефлекторно (Н-холиномиметики, цититон,
лобелин), возбуждая Н-холинорецепторы синокаротидной зоны, при этом повышается активность дыхательного центра, некоторые препараты возбуждают дыхательный центр и непосредственно и рефлекторно
(кордиамин, камфора).
Коразол, активируя дыхательный и сосудодвигательный центры, стимулирует дыхание и повышает артериальное давление.. В больших дозах активирует моторные зоны головного мозга и может вызвать клонические
судороги.
Бемегрид возбуждает дыхание, на тонус сосудов влияет мало. Он является антагонистом барбитуратов, но
эффективен только при умеренной интоксикации, может применяться при передозировке средств, угнетающих
ЦНС, а также для прекращения наркоза. Большие дозы могут вызвать тошноту, судороги.
Этимизол - по химическому строению похож на ксантины (кофеин). Мало токсичен, не вызывает судорог, в
зависимости от дозы и состояния больного может возбуждать и угнетать ЦНС, стимулирует продолговатый
мозг и возбуждает дыхательный центр. Активация гипоталамуса этимизолом ведет к повышению секреции
АКТГ и увеличению уровня глюкокортикоидов; поэтому этимизол обладает противовоспалительной и противоаллергической активностью. Препарат в небольших дозах улучшает кратковременную память и умственную
работоспособность, повышает устойчивость тканей к гипоксии. Этимизол может применяться в сочетании с
другими реанимационными мероприятиями при неглубокой асфиксии новорожденных.
Применение аналептиков при асфиксии не всегда оправдано, важнее ликвидировать гиперкапнию и ацидоз
и этим снять угнетение дыхательного центра. Кроме того, возбуждая центральную нервную систему, аналептики повышают тонус скелетной мускулатуры и усиливают утилизацию кислорода, которого при асфиксии и так
недостаточно. Противоаллергические и противовоспалительные свойства этимизола используют для лечения
бронхиальной астмы (он, кроме того оказывает также умеренное бронхолитическое действие) и ревматических
заболеваний.
Никетамид (кордиамин) - 25% раствор диэтиламида никотиновой кислоты, умеренно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, оказывает прямое и частично рефлекторное (с хеморецепторов синокаротидной зоны) действие на продолговатый мозг. В больших дозах вызывает клонические судороги. Применяется при расстройствах кровообращения и ослаблении дыхания, при шоковых состояниях, во время хирургических вмешательств и в послеоперационном периоде.
Камфора - обладает умеренным аналептическим действием, уступая другим препаратам этой группы. Масляный раствор камфоры вводят под кожу, что приводит к раздражению чувствительных рецепторов подкожной
55
клетчатки и способствует рефлекторному возбуждению центров продолговатого мозга. После всасывания присоединяется прямая активация дыхательного и сосудодвигательного центров. Препарат стимулирует окислительновосстановительные процессы, нормализует углеводный обмен, повышает обменные процессы в миокарде, его сократимость и чувствительность к адренергическим влияниям, способствует выведению эндотоксинов из сердечной мышцы, увеличивает коронарный кровоток и кровоснабжение мозга, обладает антиагрегационным действием, повышает микроциркуляцию, улучшает вентиляцию легких, легочный кровоток; выделяясь частично через дыхательные пути, камфора способствует разжижению и выделению мокроты. Обладая
поверхностной активностью, адсорбируясь на мембранах клеток тканей и капилляров, ослабляет разрушающее действие медиаторов воспаления и продуктов распада белка. Камфору применяют при острой и хронической сердечной недостаточности, при угнетении дыхания, коллаптоидном состоянии, пневмонии. Масляный
раствор камфоры вводят только подкожно, недопуская его попадания в просвет сосудов, так как может развиться эмболия. На месте введения могут образоваться инфильтраты. В настоящее время применяют водорастворимый аналог камфоры (комплексное соединение, содержащее сульфокамфорную кислоту и новокаина
основание) в виде 10% раствора сульфокамфокамфркаина.Препарат действует более быстро по сравнению
с камфорой, применяется в основном для лечения сердечной недостаточности, при кардиогенном шоке, при
дыхательной недостаточности, инфекционных заболеваниях.
Местно камфора оказывает противовоспалительное, противомикробное (протоплазматический яд) и раздражающее действие. Раздражающий эффект камфоры на кожу сопровождается расширением сосудов, гиперемией, ощущением жжения и ослаблением боли по принципу отвлекающего эффекта. Препараты камфоры
назначают при суставных, мышечных и невралгических болях.
2.1.3.6.3. Препараты, стимулирующие функции спинного мозга
Стрихнин - алкалоид семян чилибухи. В медицинской практике применяют азотнокислую соль - стрихнина
нитрат. Препарат связывает глицин - тормозной медиатор вставочных нейронов спинного мозга, в результате
облегчается проведение возбуждения в нем и рефлекторно происходит стимуляция центральной нервной системы. В больших дозах вызывает тетанические судороги. В терапевтических дозах возбуждает дыхательный
и сосудодвигательный центры, повышает активность скелетной мускулатуры, обостряет слух, зрение, вкус.
Стрихнин применяется как тонизирующее средство, при утомлении, гипотонии, парезах, параличах, функциональных нарушениях зрения, слуха. Препарат имеет небольшую широту терапевтического действия, поэтому
назначается редко.
Секуринина нитрат - алкалоид травы секуринеги. В медицинской практике применяют секуринина нитрат.
По характеру действия и применению близок к стрихнину, несколько слабее, но менее токсичен.
2.1.3.6.4. Антидепрессанты
Эти средства появились в конце 50-х годов, когда оказалось, что гидразид изоникотиновой кислоты
(изониазид) и его производные (фтивазид, солюзид и др.), применяемые в терапии туберкулеза, вызывают
эйфорию, повышают эмоциональную активность, улучшают настроение (тимолептический эффект). В основе
их антидепрессивного действия лежит блокада моноаминоксиназы (МАО) с накоплением моноаминов - дофамина, норадреналина, серотонина в центральной нервной системе, что и приводит к снятию депрессий. Существует и другой механизм усиления синаптической передачи - блокада обратного захвата норадреналина, серотонина пресинаптической мембраной нервных окончаний. Этот механизм характерен для так называемых
трициклических антидепрессантов.
Антидепрессанты делят на следующие группы:
1. Антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы (МАО):
а) необратимые - ниаламид;
б) обратимые - пирлиндол (пиразидол).
2. Антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата (три и тетрациклические):
а) неизбирательные ингибиторы нейронального захвата - имипрамин (имизин), амитриптилин, пипофезин
(азафен);
б) избирательные ингибиторы нейронального захвата - флуоксетин (прозак).
Тимолептический эффект (от греч. thymos - душа, leptos - нежный) является основным для антидепрессантов всех групп.
У больных с выраженной депрессией снимаются подавленность, чувство ненужности, немотивированной
глубокой тоски, безысходности, суицидальные мысли и т.д. Механизм тимолептического действия связывают с
центральной серотонинергической активностью. Эффект развивается постепенно, через 7-10 дней.
Антидепрессанты обладают стимулирующим психоэнергезирующим действием (активация норадренергической передачи) на центральную нервную систему - повышается инициативность, активируется мышление,
обычная повседневная деятельность, пропадает физическая утомляемость. Этот эффект больше всего проявляется у ингибиторов МАО. Они не дают седации (в отличие от трициклических антидепрессантов - амитриптилина и азафена), но у обратимого ингибитора МАО пиразидола может проявиться успокаивающий эффект у больных с тревожно-депрессивным состоянием (препарат имеет регулирующее седативностимулирующее влияние). Ингибиторы МАО тормозят быструю фазу сна.
Угнетая активность МАО печени и других ферментов, в том числе гистаминазы, они замедляют биотрансформацию ксенобиотиков и многих препаратов - неингаляционных наркозных средств, наркотических анальгетиков, алкоголя, нейролептиков, барбитуратов, эфедрина. Ингибиторы МАО усиливают действие наркотиче-
56
ских, местноанестезирующих и болеутоляющих веществ. Блокадой печеночной МАО объясняется развитие
гипертонического криза (так называемого "сырного синдрома") при приеме ингибиторов МАО с пищевыми продуктами, содержащими тирамин (сыр, молоко, копчености, шоколад). Тирамин разрушается в печени и в стенке кишечника моноаминоксидазой, но при применении ее ингибиторов он накапливается, высвобождается депонированный норадреналин из нервных окончаний.
Ингибиторы МАО являются антагонистами резерпина (даже извращают его эффект). Симпатолитик резерпин снижает уровень норадреналина и серотонина, приводя к падению артериального давления и угнетению
центральной нервной системы; ингибиторы МАО, напротив, увеличивают содержание биогенных аминов
(серотонина, норадреналина).
Ниаламид - необратимо блокирует МАО. Применяется при депрессиях с повышенной заторможенностью,
вялостью, при невралгиях тройничного нерва и других болевых синдромах. К его побочным эффектам относятся: бессонница, головная боль, нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта (понос или запор).
При лечении ниаламидом необходимо также исключить из диеты продукты, богатые тирамином (профилактика
"сырного синдрома").
Пирлиндол (пиразидол) - четырехциклическое соединение - обратимый ингибитор МАО, также угнетает обратный захват норадреналина, четырехциклическое соединение, обладает тимолептическим эффектом с седативно-стимулирующим компонентом, имеет ноотропную активность (повышает познавательные функции). В
основном блокируется разрушение (дезаминирование) серотонина и норадреналина, но не тирамина (в результате "сырный синдром" развивается очень редко). Пиразидол хорошо переносится, не обладает Мхолинолитическим действием (в отличие от трициклических антидепрессантов), осложнения наблюдаются
редко - небольшая сухость полости рта, тремор, тахикардия, головокружение. Все ингибиторы МАО противопоказаны при воспалительных заболеваниях печени.
Другая группа антидепрессантов - ингибиторы нейронального захвата. Кнеизбирательным ингибиторам относятся трициклические антидепрессанты: имипрамин (имизин), амитриптилин, азафен, флуацизин
(фторацизин) и др. Механизм действия связан с угнетением нейронального захвата норадреналина, серотонина пресинаптическими нервными окончаниями, вследствие чего содержание их в синаптической щели увеличивается и повышается активность адренергической и серотонинергической передачи. Определенную роль в
психотропном эффекте этих препаратов (кроме азафена) играет центральное М-холинолитическое действие.
Имипрамин (имизин) - один из первых препаратов этой группы, обладает выраженным тимолептическим и
психостимулирующим действием. В основном применяется при депрессиях с общей заторможенностью и вялостью. Препарат имеет центральный и периферический М-холиноблокирующий, а также противогистаминный
эффект. Основные осложнения связаны с М-холинолитическим действием (сухость в полости рта, нарушение
аккомодации, тахикардия, запоры, задержка мочи). При приеме препарата может быть головная боль, аллергические реакции; при передозировке - бессонница, возбуждение. Имизин близок по химической структуре к
аминазину и подобно ему может вызывать желтуху, лейкопению, агранулоцитоз (редко).
В амитриптилине удачно сочетается тимолептическая активность с выраженным успокаивающим действием. Психостимулирующий эффект у препарата отсутствует, выражены М-холиноблокирующие и антигистаминные свойства. Широко применяется при тревожно-депрессивных, невротических состояниях, при депрессиях у больных с соматическими хроническими заболеваниями и болевыми синдромами (ИБС, гипертония,
мигрени, онкология). Побочные эффекты в основном связаны с М-холиноблокирующим действием препарата:
сухость в полости рта, нарушение зрения, тахикардия, запоры, нарушение мочеиспускания, а также сонливость, головокружение, аллергия.
Флуацизин (фторацизин) по действию близок к амитриптилину, но обладает более выраженным успокаивающим действием.
Азафен в отличие от других трициклических антидепрессантов не имеет М-холинолитической активности;
умеренное тимолептическое действие в сочетании с мягким седативным эффектом обеспечивает применение
препарата при депрессиях легкой и средней тяжести, при невротических состояниях и длительном применении
нейролептиков. Азафен хорошо переносится, не нарушает сна не дает сердечных аритмий, может применяться при глаукоме (в отличие от других трициклических антидепрессантов, блокирующих М-холинорецепторы).
В последнее время появились препараты флуоксетин (прозак) и тразодон, являющиеся активными избирательными ингибиторами обратного захвата серотонина (именно с повышением его уровня связывают антидепрессивный эффект). Эти средства почти не влияют на нейрональный захват норадреналина, дофамина,
холинергические и гистаминовые рецепторы. Хорошо переносятся больными, редко вызывают сонливость,
головную боль. тошноту.
Антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата нашли более широкое применение в психиатрии, однако препараты этой группы нельзя назначать одновременно с ингибиторами МАО, так как могут возникнуть
тяжелые осложнения (судороги, кома). Антидепрессанты стали широко применяться при лечении неврозов,
нарушении сна (при тревожно-депрессивных состояниях), у пожилых людей при соматических заболеваниях,
при длительных болях для пролонгирования действия анальгетиков, для снижения тяжелых депрессий, связанных с болевым синдромом. Антидепрессанты обладают и собственным болеутоляющим эффектом.
2.1.3.6.5. Средства для лечения маний (нормотимические средства)
Препараты лития широко применяются для лечения маниакальных состояний, их часто называют нормотимическими средствами (нормализующими душевное равновесие). Механизм действия лития основан на анта-
57
гонизме его с ионами натрия. При маниакальных состояниях содержание ионов натрия увеличивается. Литий
постепенно вытесняет его, нормализуя функцию натриевых каналов.
Под влиянием препаратов лития активируется разрушение норадреналина и уменьшается адренергическое
действие его на структуры мозга. При лечении литием в организме снижаются уровни натрия и магния, задерживается вода и кальций (появляется повышенная жажда, тремор, диспепсические расстройства, общая слабость. полиурия), поэтому необходимо контролировать водно-солевой баланс и следить за концентрацией солей натрия в крови. Из солей лития широко применяется Лития карбонат.
2.1.3.6.6. Ноотропные препараты
Ноотропные препараты (noos - мышление, разум, tropos - сродство, направление) повышают интегративную
деятельность мозга (память, мышление, восприятие), являются метаболическими стимуляторами нервных
клеток, облегчают связи между полушариями мозга, улучшают энергетические и другие обменные процессы в
нем, обладают антигипоксическим действием, стимулируют кровоснабжение центральной нервной системы.
Ноотропы - парацетам (ноотропил), -аминомасляная кислота (аминалон), натрия оксибат (натрия оксибутират), фенибут и другие, малотоксичны, действие их наблюдается только при длительном применении.
Многие из них по химической структуре сходны с - аминомасляной кислотой (ГАМК). Последняя участвует в
обменных процессах и реализует тормозные функции в центральной нервной системе. Повышение метаболической активности ГАМК лежит в основе механизма действия ноотропов (улучшение обменных биоэнергетических процессов мозга, повышение устойчивости нервной ткани к гипоксии, противосудорожное действие). Кроме того, эти средства повышают уровень дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, увеличивают
плотность холинергических рецепторов. Большинство ноотропных препаратов улучшают кровоснабжение мозга, обладают противосудорожной активностью (кроме фенибута), повышают устойчивость мозга к нейроинфекции, интоксикации нейротропными ядами, усиливают утилизацию глюкозы. В связи с улучшением трофики
нервной ткани они применяются для облегчения процессов обучаемости, активации оперативной и долговременной памяти, для восстановления гемодинамики после инсульта, травмы мозга.
Препараты:
Пирацетам (ноотропил)
Назначают внутрь (до еды), внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в капсулах, содержащих по 0,4 г; в таблетках по 0,8 и 1,2 г; в ампулах по 5 мл 20% раствора; во
флаконах по 125 мл 20% и 33% раствора для приема внутрь.
Фенибут
Назначают внутрь (после еды).
Выпускается в порошке, таблетках по 0,25 г.
Кофеин-бензоат натрия
Назначают внутрь и под кожу.
Выпускается в порошках и таблетках по 0,1 и 0,2 г; в ампулах по 1 и 2 мл и в шприц-тюбиках по 1 мл 10% и
20% раствора.
Этимизол
Назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно (медленно).
Выпускается в порошке, таблетках по 0,1 г; в ампулах по З и 5 мл 1% или 1,5% раствора.
Бемегрид
Назначают внутривенно.
Выпускается в ампулах по 10 мл 0,5% раствора бемегрида в изотоническом растворе натрия хлорида.
Кордиамин (никетамид)
Назначают внутрь, под кожу, внутримышечно и внутривенно.
Выпускается во флаконах по 15 мл (для приема внутрь); в ампулах по 1 и 2 мл; в шприц-тюбиках по 1 мл.
Амитриптилин
Назначают внутрь, внутримышечно, внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,025 г; в ампулах по 2 мл 1% раствора.
2.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ
2.2.1. Сердечные гликозиды
Сердечные гликозиды - сложные безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие
кардиотонической активностью. Они издавна применялись в народной медицине как противоотечные средства. Более 200 лет назад было установлено, что они избирательно влияют на сердце, усиливая его деятельность, нормализуя кровообращение, в силу чего и обеспечивается противоотечный эффект.
Сердечные гликозиды содержатся во многих растениях: наперстянка, горицвет весенний, ландыш майский,
желтушник и др., произрастающих на территории России, а также в строфанте, родиной которого является
Африка.
В структуре сердечных гликозидов можно выделить две части: сахаристую (гликон) и несахаристую (агликон
или генин). Агликон в своей структуре содержит стероидное (циклопентапергидрофенантреновое) ядро с пятиили шестичленным ненасыщенным лактонным кольцом. Кардиотоническое действие сердечных гликозидов
обусловлено агликоном. Сахаристая часть влияет на фармакокинетику (степень растворимости сердечных
58
гликозидов, их всасываемость, проникновение через мембрану, способность связываться с белками крови и
тканей).
Фармакокинетические параметры сердечных гликозидов разных растений существенно отличаются. Гликозиды наперстянки за счет липофильности почти полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта (на
75-95%), тогда как гликозиды строфанта, обладающие гидрофильностью, всасываются лишь на 2-10%
(остальная часть разрушается), что предполагает парентеральный путь их введения. В крови и тканях гликозиды связываются с белками: следует отметить прочную связь гликозидов наперстянки, что в конечном итоге
обусловливает длительный латентный период и способность к кумуляции. Так, в первые стуки выделяется
всего лишь 7% дозы введенного дигитоксина. Инактивация сердечных гликозидов осуществляется в печени
путем энзиматического гидролиза, после чего агликон с желчью может выделяться в просвет кишечника и повторно реабсорбироваться; особенно характерен этот процесс для агликона наперстянки. Большинство гликозидов выделяется через почки и желудочно-кишечный тракт. Скорость экскреции зависит от длительности
фиксации в тканях. Прочно фиксируется в тканях, а следовательно, обладает высокой степенью кумуляции дигитоксин; гликозиды, не образующие прочных комплексов с белками, действующие непродолжительно и мало кумулирующие - строфантин и коргликон. Промежуточное положение занимают дигоксин и целанид.
Сердечные гликозиды являются основной группой лекарственных препаратов, применяемых для лечения
острой и хронической недостаточности сердца, при которой ослабление сократительной способности миокарда приводит к декомпенсации сердечной деятельности. Сердце начинает расходовать больше энергии и кислорода для совершения необходимой работы (снижается КПД), нарушается ионное равновесие, белковый и
липидный обмен, ресурсы сердца исчерпываются. Падает ударный объем с последующим нарушением кровообращения, вследствие чего повышается венозное давление, развивается венозный застой, нарастает гипоксия, что способствует учащению сердечных сокращений (тахикардия), замедляется капиллярный кровоток,
возникают отеки, уменьшается диурез, появляется цианоз и одышка.
Фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов обусловлены их влиянием на сердечно-сосудистую,
нервную системы, почки и другие органы.
Механизм кардиотонического действия связывают с влиянием сердечных гликозидов на обменные процессы в миокарде. Они взаимодействуют с сульфгидрильными группами транспортной Na +, К+-АТФазы мембраны
кардиомиоцитов, снижая активность фермента. Изменяется ионный баланс в миокарде: снижается внутриклеточное содержание ионов калия и повышается концентрация ионов натрия в миофибриллах. Это способствует
увеличению содержания в миокарде свободных ионов кальция за счет освобождения их из саркоплазматического ретикулума и повышению обмена ионов натрия с внеклеточными ионами кальция. Увеличение содержания свободных ионов кальция в миофибриллах способствует образованию сократительного белка (актомиозина), необходимого для сердечного сокращения. Сердечные гликозиды нормализуют метаболические процессы
и энергетический обмен в сердечной мышце, повышают сопряженность окислительного фосфорилирования.
Как результат - значимо усиливается систола.
Усиление систолы приводит к увеличению ударного объема, из полости сердца в аорту выбрасывается
больше крови, повышается артериальное давление, раздражаются прессо- и барорецепторы, рефлекторно
возбуждается центр блуждающего нерва и замедляется ритм сердечной деятельности. Важным свойством
сердечных гликозидов является их способность к удлинению диастолы - она становится более продолжительной, что создает условия для отдыха и питания миокарда, восстановления энергозатрат.
Сердечные гликозиды способны тормозить проведение импульсов по проводящей системе сердца, вследствие чего удлиняется интервал между сокращениями предсердий и желудочков. Устраняя рефлекторную тахикардию, возникающую вследствие недостаточного кровообращения (рефлекс Вейнбриджа), сердечные гликозиды также способствуют удлинению диастолы. В больших дозах гликозиды повышают автоматизм сердца,
могут вызвать образование гетеротопных очагов возбуждения и аритмии. Сердечные гликозиды нормализуют
гемодинамические показатели, характеризующие сердечную недостаточность, при этом устраняются застойные явления: исчезает тахикардия, одышка, уменьшается цианоз, снимаются отеки. увеличивается диурез.
Некоторые сердечные гликозиды оказывают седативный эффект на ЦНС (гликозиды горицвета, ландыша).
Мочегонное действие сердечных гликозидов в основном обусловлено улучшением работы сердца, однако
имеет значение и их прямое стимулирующее влияние на функцию почек.
Основными показаниями к назначению сердечных гликозидов являются острая и хроническая сердечная
недостаточность, мерцание и трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия. Абсолютным противопоказанием является интоксикация гликозидами.
При длительном назначении гликозидов возможна передозировка (учитывая медленное выведение и способность к кумуляции). сопровождаемая следующими симптомами. Со стороны желудочно- кишечного тракта боль в эпигастрии, тошнота, рвота: кардиальные симптомы - брадикардия, тахиаритмия, нарушение атриовентрикулярной проводимости; боль в сердце; в тяжелых случаях - нарушение функции зрительного анализатора
(нарушение цветового зрения - ксантопсия, макропсия, микропсия). Снижается диурез, нарушаются функции
нервной системы (возбуждение, галлюцинации и др.). Лечение интоксикации начинают с отмены гликозида.
Назначают препараты калия (калия хлорид, панангин, калия оротат), так как гликозиды снижают содержание
ионов калия в сердечной мышце. В качестве антагонистов сердечных гликозидов по влиянию на транспортную
АТФазу в комплексной терапии используют унитиол и дифенин. Поскольку сердечные гликозиды увеличивают
количество ионов кальция в миокарде, можно назначать препараты, связывающие эти ионы: динатриевую
соль этилен-диаминтетрауксусной кислоты или цитраты. Для устранения возникающих аритмий применяются
лидокаин, дифенин, пропранолол и другие противоаритмические средства.
59
В медицинской практике используются различные препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды: галеновые, неогаленовые, но наиболее широко - химически чистые гликозиды, для которых отпадает
необходимость биологической стандартизации. Сердечные гликозиды, получаемые из разных растений, отличаются друг от друга по фармакодинамике и фармакокинетике (всасыванию, способности связываться с белками плазмы крови и миокарда, скорости обезвреживания и выведения из организма).
Одним из основных гликозидов наперстянки (пурпуровой) является дигитоксин. Действие его начинается
через 2-3 ч, максимальный эффект достигается через 8-12 ч и сохраняется до 2-3 нед. При повторном применении дигитоксин способен к накоплению (кумуляции). Из наперстянки шерстистой выделен гликозид дигоксин, который действует быстрее и менее длительно - (до 2-4 сут), в меньшей степени накапливается в организме по сравнению с дигитоксином. Еще быстрее и короче действие целанида (изоланид,также получаемого
из наперстянки шерстистой. Поскольку препараты наперстянки действуют относительно медленно. но длительно, их целесообразно применять для лечения хронической сердечной недостаточности, а также при сердечных аритмиях. Целанид, учитывая его фармакокинетику, можно назначать при острой сердечной недостаточности внутривенно.
Препараты горицвета весеннего (адонизид) растворяются в липидах и в воде, всасываются из желудочнокишечного тракта не полностью, обладают меньшей активностью, действуют быстрее (через 2-4 ч) и короче (1-2 сут), так как в меньшей степени связываются с белками крови. Учитывая выраженный успокаивающий
эффект, препараты горицвета назначают при неврозах, повышенной возбудимости (микстура Бехтерева).
Препараты строфанта очень хорошо растворимы в воде, плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому прием их внутрь дает слабый, ненадежный эффект. Они непрочно связываются с белками плазмы
крови, концентрация свободных гликозидов в крови весьма высока. При парентеральном введении они действуют быстро и мощно, не задерживаются в организме. Гликозид строфанта строфантин вводят обычно
внутривенно (возможно подкожное и внутримышечное введение). Действие наблюдается через 5-10 мин, длительность эффекта до 2 сут. Применяется строфантин при острой сердечной недостаточности, возникающей
при декомпенсированных пороках сердца, инфаркте миокарда, инфекциях, интоксикациях и т.д.
Препараты ландыша по фармакодинамике и фармакокинетике близки к препаратам строфанта. Коргликон
содержит сумму гликозидов ландыша, применяется внутривенно при острой сердечной недостаточности (как
строфантин). Галеновый препарат - настойка ландыша при приеме внутрь оказывает слабое стимулирующее
действие на сердце и успокаивающее на ЦНС, может увеличить активность и токсичность сердечных гликозидов.
Препараты:
Дигоксин
Назначаются внутрь или внутривенно (струйно или капельно).
Выпускается в таблетках по 0,00025 г, в ампулах по 1 мл 0,025% раствора.
Строфантин
Вводится внутривенно (на изотоническом растворе натрия хлорида) и внутримышечно.
Выпускается в ампулах по 1 мл 0,025% раствора.
Коргликон
Вводится внутривенно.
Выпускается в ампулах по 1 мл 0,06% раствора.
2.2.2. Антиангинальные средства
Препараты этой группы используют для лечения и профилактики тяжелого заболевания сердечнососудистой системы - ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений (инфаркт миокарда).
В основе патогенеза ИБС лежит дисбаланс между поступлением кислорода в миокард и его потребностью.
Основными путями фармакологической ликвидации этого дисбаланса являются: расширение коронарных сосудов, способствующее увеличению коронарного кровотока, снижение потребности миокарда в кислороде, повышение устойчивости миокарда к гипоксии и нормализация реологических свойств крови.
По механизму действия выделяют несколько групп антиангинальных средств:
1) уменьшающие потребность миокарда в кислороде (- адреноблокаторы);
2) повышающие доставку кислорода к сердцу (коронарорасширяющие средства миотропного спазмолитического и аденозинового типа действия);
3) снижающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие доставку кислорода к сердцу (нитраты,
антагонисты кальция).
К антиангинальным препаратам предъявляется ряд требований: они должны обладать антиагрегационной
активностью, способствовать образованию коллатералей, не давать синдрома "обкрадывания", не оказывать
отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен.
В современной кардиологии в лечении и профилактике ИБС ведущими средствами являются нитраты, радреноблокаторы и антагонисты кальция.
2.2.2.1. Препараты, снижающие потребность сердца в кислороде
К этой группе относятся -адреноблокаторы: неселективные, блокирующие 1- и 2-адренорецепторы - пропранолол (анаприлин, обзидан) и кардиоселективные, блокирующие в основном  1-адренорецепторы - атено-
60
лол (тенормин), метопролол (беталок), талинолол (корданум), ацебутолол (сектраль). Блокируя 1адренорецепторы, препараты снижают симпати-ческие влияния на сердце и тормозят все его функции (автоматизм, проводимость, возбудимость, сократимость). Это уменьшает работу сердечной мышцы и потребность
ее в кислороде. -Адреноблокаторы особенно хорошо действуют при физической и эмоциональной нагрузке.
Препараты не обладают коронарорасширяющим действием, а даже вызывают сужение интактных неповрежденных сосудов, обеспечивая иногда перераспределение кровотока в пользу ишемизированного участка.
Однако, если ведущим фактором стенокардии является коронароспазм, применение -адреноблокаторов противопоказано.
Препараты усиливают коллатеральный кровоток, обладают антиагрегационным действием, предупреждают
тахикардию, уменьшают накопление ионов кальция в ишемизированном участке. - Адреноблокаторы продлевают жизнь больных, перенесших инфаркт миокарда.
Осложнения. Блокада 2-адренорецепторов может вызвать бронхоспазм и нарушение микроциркуляции в
конечностях (похолодание и боли при ходьбе). Блокада 1-адренорецепторов может дать резкую брадикардию,
снижает сократимость миокарда, что обусловливает опасность развития сердечной недостаточности. Действие на ЦНС
проявляется угнетением, слабостью, утомляемостью, у некоторых пациентов - депрессией. Большинство
препаратов раздражает ЖКТ, снижает функцию щитовидной железы, вызывает гипогликемию. Отменяют препараты постепенно, в течение 10-14 дней, во избежание возникновения синдрома отмены.
2.2.2.2. Препараты, увеличивающие доставку кислорода к сердцу
Эти вещества непосредственно расширяют коронарные сосуды (как и сосуды других органов) и увеличивают коронарный кровоток. Препараты применяются как дополнительные средства, действуют через 3-6 дней,
способствуют образованию коллатералей, обладают антиагрегационной активностью, но могут вызвать тахикардию и синдром "обкрадывания", который возникает за счет расширения здоровых сосудов миокарда, что
приводит к недостаточному снабжению кровью ишемизированного участка.
Механизмы коронарорасширяющего действия могут быть различны. Так, папаверин, пентоксифиллин
(трентал).блокируя фосфодиэстеразу, увеличивают цАМФ, который связывает свободный кальций внутри
клетки, и происходит расслабление гладкой мускулатуры сосудов. Пентоксифиллин (трентал) также блокирует
аденозиновые рецепторы. Дипиридамол снижает обратный захват аденозина в клетки и уменьшает ферментативное разрушение аденозина, в результате увеличивается его количество в крови, происходит расширение
сосудов. Препарат способствует высвобождению простациклина из эндотелиальных клеток и обладает выраженным антиагрегационным действием.
Пентоксифиллин (трентал) улучшает микроциркуляцию и применяется при нарушениях кровообращения конечностей, головного мозга, диабетических ангиопатиях, снижает агрегацию тромбоцитов.
К препаратам рефлекторного действия относится валидол,который представляет собой 25-30% раствор
ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Препарат применяют под язык, в виде таблеток, капсул или раствора (капли на сахар). Раздражая холодовые рецепторы полости рта, валидол рефлекторно снимает спазм коронарных сосудов; также оказывает успокаивающее действие. Применяют препарат при легких
приступах стенокардии, при неврозах, морской и воздушной болезни.
2.2.2.3. Средства, снижающие потребность сердца в кислороде и повышающие доставку кислорода к
миокарду
К этой группе относятся нитраты и антагонисты кальция.
Органические нитраты более ста лет применяются для лечения ишемической болезни сердца. В настоящее
время они являются средствами первого ряда для купирования приступа стенокардии и лечения ее. Ведущее
место среди них занимает нитроглицерин. Действует быстро (через 1-3 мин), коротко (25-30 мин), назначается под язык для купирования приступа стенокардии. Существуют и пролонгированные формы нитроглицерина,
обеспечивающие длительный эффект, применяемые для предупреждения приступов.
Сустак, нитро мак, нитронг, изосорбид динитрат (нитросорбид) - нитраты, действующие длительно по 610 ч. Нитроглицерин снижает центральное симпатическое влияние на сердце и сосуды, но оказывает и прямое
сосудорасширяющее действие. Препарат, являясь активным периферическим вазодилататором, расширяет
артериолы и венулы, больше венулы, что уменьшает венозный возврат крови к сердцу и преднагрузку. Умеренное расширение артериол способствует снижению артериального давления и постнагрузки. Все это приводит к уменьшению объема полостей сердца, давления в них, снижению диастолического напряжения стенки
миокарда, и в итоге облегчается его работа и уменьшается потребность в кислороде, а также улучшается коронарный кровоток субэндокардиальной области. Нитраты вызывают прямое расширяющее действие на коллатерали, крупные коронарные артерии и способствуют перераспределению коронарного кровотока в пользу
ишемизированного участка. Прямое сосудорасширяющее действие нитратов связано с образованием эндотелиального релаксирующего фактора (NO). В эндотелии здоровых сосудов имеется активное сосудорасширяющее вещество - эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ) - короткодействующий радикал - NO (оксид
азота). Высвобождаясь из эпителия, он стимулирует гуанилатциклазу с повышением уровня цГМФ, снижает
содержание свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток, расширяет сосуды и угнетает агрегацию
тромбоцитов.
61
Нитраты в процессе сложной биотрансформации высвобождают оксид азота (NO), пополняя его содержание
в стенке сосуда, возмещая дефицит ЭРФ. Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга и внутренних органов, снижает тонус гладких мышц бронхов, пищеварительного тракта и других внутренних органов.
Нежелательные эффекты проявляются снижением артериального давления, вплоть до коллапса (препарат
надо принимать сидя), рефлекторной тахикардией, головной болью, головокружением, шумом в ушах. При лечении нитратами может возникнуть привыкание (толерантность). При применении сублингвально или в виде
аппликаций толерантность развивается медленнее.
Молсидомин (корватон) - обладает таким же действием, как нитраты: является периферическим вазодилататором, восстанавливает нарушенное равновесие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Препарат быстро освобождает NO; по сравнению с нитратами практически не развивается привыкание.
Молсидомин назначают внутрь, эффект наступает через 20 мин; при сублингвальном введении - через 5-10
мин. Осложнения проявляются в виде головных болей и небольшого понижения артериального давления.
Антагонисты кальция - "блокаторы медленных кальциевых каналов". К этой группе относятся верапамил
(изоптин), нифедипин (коринфар), дилтиазем и другие. Препараты тормозят в сердце и сосудах (коронарных
и периферических) прохождение ионов кальция через медленные каналы. В результате снижается уровень
свободного кальция в мышечных клетках сердца, уменьшается сократимость миокарда, его работа и потребность в кислороде. Влияние антагонистов кальция на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению, увеличению доставки кислорода к сердцу и улучшению коронарного кровотока. Дилатация периферических сосудов способствует снижению артериального давления и "постнагрузки" на сердце (за счет снижения сопротивления току крови), что также приводит к уменьшению работы миокарда. Антагонисты кальция обладают антиагрегационным эффектом, способствуют образованию коллатералей и улучшают мозговое кровообращение.
Верапамил (изоптин), снижая автоматизм синусного узла и атривентрикулярную проводимость, оказывает
противоаритмическое действие и широко применяется при предсердных тахикардиях. Обладает антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью. Применяют внутрь и внутривенно при острых приступах стенокардии, наджелудочковой тахикардии и гипертонических кризах.
Нифедипин (коринфар) не оказывает угнетающего действия на проводящую систему сердца, в основном
расширяет коронарные и периферические сосуды, мало влияет на сократимость миокарда. Препарат применяется при лечении ИБС, эффективен при вариантной (вазоспастической) стенокардии и артериальной гипертензии. В результате расширения периферических сосудов может наступить рефлекторная тахикардия.
Назначается внутрь, а для купирования гипертонического криза - сублингвально.
Дилтиазем - снижает частоту сердечных сокращений, обладает выраженным коронарорасширяющим действием, умеренно расширяет периферические сосуды.
Побочные эффекты антагонистов кальция - головные боли, покраснение лица, шеи (в связи с расширением
периферических сосудов), запоры:), отеки голеней и стоп (нифедипин); кожная сыпь, гиперплазия десен; со
стороны сердца - снижение сократимости, изменение ритма (брадикардия особенно характерна для верапамила и дилтиазема), рефлекторная тахикардия (нифедипин).
2.2.2.4. Лекарственные средства из разных фармакологических групп
Анаболики: стероидные - нандролон (феноболин, метандиенон (метандростенолон, неробол) и нестероидные - инозин (рибоксин), оротовая кислота (калия оротат). Анаболические стероиды повышают синтез
белка. Это свойство препаратов используется для лечения хронической коронарной недостаточности и инфаркта миокарда. Ресинтез белков в миокарде тормозит дистрофические процессы и улучшает коронарный
кровоток. К сожалению, при приеме анаболических стероидов могут развиваться осложнения: диспепсические
расстройства, отеки, желтуха, при длительном лечении - избыточное отложение кальция в костях и задержка
их роста (у детей). Вероятны осложнения, связанные с андрогенной активностью препаратов.
Более широко для комплексной терапии ИБС применяют инозин (рибоксин) - нестероидный анаболик, который, повышая синтез нуклеотидов, нормализует обменные процессы в миокарде и улучшает коронарный кровоток. Побочные эффекты - зуд, покраснение кожи, обострение подагры - наблюдаются редко (при длительном
применении).
Антитромботические средства (подробнее о них в соответствующем разделе):
- антикоагулянты прямого действия (гепарин);
- антикоагулянты непрямого действия (неодикумарин, синкумар, варфарин, фенилин);
- фибринолитические средства, действующие на свежий тромб (стрептолиаза, стрептодеказа, урокиназа);
- антиагреганты (кислота ацетилсалициловая, простациклин).
Антиоксиданты:
Витамин Е (токоферола ацетат) снижает перекисное окисление липидов, предупреждает деструктивные
изменения в стенке сосудов и повышает утилизацию липидов в ней. Перекиси липидов ингибируют в эндотелии сосудов простагландинсинтетазу, препятствуя образованию простациклина (мощного антиагреганта), и
участвуют в развитии атеросклероза. Токоферол, инактивируя перекиси, предупреждает и тормозит эти процессы. Антиоксиданты желательно назначать при лечении нитратами. Оксид азота (NO) очень быстро разрушается в организме под влиянием кислородных радикалов, поэтому нитраты (доноры NO) комбинируют с токоферолом.
Противосклеротические средства:
62
Статины: ловастатин (мевакор), симвастатин (зокор) в организме метаболизируются с образованием Роксикислоты, ингибирующей активность основного фермента, участвующего в синтезе холестерина в печени.
Препараты снижают общий холестерин и концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП),
обладают антиагрегационной активностью.
Осложнения: расстройства сна, головная боль, тошнота, миопатия. Противопоказаны при заболеваниях печени, холестазе.
Фибраты: клофибрат, фенофибрат и другие (производные фиброевой кислоты). Снижают количество
триглицеридов и холестерина в результате блокады редуктазы, участвующей в синтезе холестерина, обладают антиагрегационным действием. При применении клофибрата возможно образование камней или обострение желчнокаменной болезни.
Пробукол (фенбутол) - по структуре близок к токоферолу, обладает антиоксидантной активностью, тормозит образование и всасывание холестерина.
Холестирамин - является анионообменной смолой, содержит четвертичные аммониевые группировки, в результате связывает в кишечнике желчные кислоты, холестерин и выводит их из организма.
Осложнения: запор, тошнота, рвота. Длительное применение препарата может привести к снижению витаминов (A, D, Е и К) в организме. Холестирамин рекомендуют сочетать со статинами.
Препараты:
Нитроглицерин
Назначают под язык.
Выпускается во флаконах по 5 мл 1% раствора в спирте; в таблетках по 0,0005 г; 1% раствор в масле в капсулах по 0,0005 и 0,001 г.
Нитросорбид (изосорбид динитрат)
Назначают внутрь и под язык.
Выпускается в таблетках по 0,005, 0,01 и 0,02 r.
Трентал (пентоксифиллин)
Назначают внутрь, внутривенно и внутриартериально.
Выпускается в таблетках (драже) по 0,1 г; в ампулах по 5 мл 2% раствора.
Изоптин (верапамил)
Назначают внутрь и внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,04 г; 0.08 г; 0,12 г: в таблетках пролонгированного действия по 0,2 и 0,24 г; в
ампулах по 2 мл 0,25% раствора.
2.2.3. Антигипертензивные средства
Антигипертензивные средства снижают повышенное артериальное давление и применяются при гипертонической болезни.
Начальными механизмами эссенциальной (первичной) гипертонии могут быть стрессовые состояния, нарушения мембранной проницаемости стенки сосудов для ионов натрия, кальция, калия. Увеличение концентрации натрия повышает объем циркулирующей крови и чувствительность сосудистой стенки к катехоламинам,
снижает ее эластичность. Увеличение свободного кальция в сосудистой стенке активирует сократимость ее
гладкой мускулатуры ее и приводит к гипертензии. Снижение свободного калия, участвующего в поляризации
мембран, удлиняет и задерживает процесс деполяризации и реализуется сужением сосудов. Большое значение в повышении АД имеет активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон, а также многие патологические процессы (заболевания почек, эндокринные расстройства, нарушение гемодинамики в связи с поражением аорты и сердца и др.).
Какими бы ни были начальные причины возникновения гипертонической болезни, основными факторами
являются повышение сердечного выброса и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).
Классификация антигипертензивных средств:
I. Нейротропные средства.
1. Успокаивающие средства (транквилизаторы, снотворные, препараты растительного происхождения).
2. Препараты, снижающие адренергические влияния на сосудистый тонус.
а) Средства, действующие на центральные отделы симпатической нервной системы: клонидин (клофелин),
метилдофа, моксонидин.
б) Ганглиоблокаторы: гексаметония бромид (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин), трепирия йодид (гигроний).
в) Симпатолитики: резерпин, гуанетидин (октадин).
г) Альфа-адреноблокаторы: фентоламин, троподифен (тропафен) - 1, 2; празозин; доксазозин -1.
д) Бета-адреноблокаторы: пропранолол (анаприлин), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен) - 1 ,2,
атенолол, метопролол - 1.
е) Альфа- и бета-адреноблокаторы -лабеталол.
II. Миотропные средства: папаверин, бендазол (дибазол). гидралазин (апрессин), миноксидил, нитропруссид
натрия, магния сульфат.
III. Антагонисты кальция: верапамил (изоптин), нифедипин.
IV. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.
1. Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента: каптоприл, эналаприл (энап).
63
2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: лозартан (козаар).
V. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики): гидрохлоротиазид (дихлотиазид), клопамид
(бринальдикс), фуросемид (лазикс), индапамид (арифон), спиронолактон (верошпирон).
Больные гипертонической болезнью чувствительны к эмоциональным воздействиям, тревожны, часто страдают бессонницей, состоянием психического напряжения, что приводит к активации симпатической нервной
системы. Поэтому больным назначают успокаивающие и снотворные средства. Из транквилизаторов особенно
широко применяются производные бензодиазепина: диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид
(хлозепид, элениум), феназепам, мидазолам (дормикум) и др.; из барбитуратов - фенобарбитал; из средств
растительного происхождения - препараты валерианы и пустырника.
2.2.3.1. Средства, действующие на центральные отделы симпатической нервной системы
Клонидин (клофелин, гемитон) относится к центральным 2-адреномиметикам, хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер и стимулирует центральные 2-адренорецепторы, которые несут тормозную
функцию. Препарат, возбуждая их в центральных структурах мозга, уменьшает по типу отрицательной обратной связи поток симпатической импульсации из ЦНС к сосудам (понижается их тонус), сердцу (возникает брадикардия), почкам (ограничивается секреция ренина). Все эти эффекты приводят к понижению артериального
давления. Кроме того, активация периферических пресинаптических 2-адренорецепторов блокирует освобождение норадреналина, что также обеспечивает гипотензивный эффект клонидина. Препарат применяют
при разных формах гипертонической болезни и для купирования гипертонических кризов.
Осложнения: сухость в полости рта (результат угнетения секреции околоушных и подчелюстных слюнных
желез) с возможным развитием стоматита; снижение секреции желудочного сока и соляной кислоты, запоры;
угнетение ЦНС (сонливость, усталость, разбитость); ортостатическая гипотония при парентеральном введении. Во избежание развития "синдрома отмены" лечение заканчивают постепенно.
Метилдофа (альдомет, допегит). Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер: в ЦНС вмешивается в синтез норадреналина, образуя -метилдофамин, затем (-метилнорадреналин (ложный норадреналин), который действует подобно клофелину. Ложный норадреналин, возбуждая центральные тормозные 2адренорецепторы в структурах продолговатого мозга, снижает симпатическую импульсацию из ЦНС, в результате уменьшается прессорное влияние на сосуды и снижается артериальное давление. Препарат угнетает
ЦНС, вызывает сухость в полости рта, брадикардию, симптомы паркинсонизма, тошноту, поносы.
Моксонидин избирательно действует на центральные имидазолиновые рецепторы, вызывает снижение норадреналина в плазме, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов и угнетает систему ренинангиотензин-альдостерон; в результате обеспечивается эффективное снижение артериального давления.
Препарат хорошо переносится, редко вызывает побочные эффекты со стороны ЦНС, нет синдрома "отмены" и
привыкания.
2.2.3.2. Средства, блокирующие вегетативные ганглии
Ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин, гигроний и др.) тормозят проведение нервного импульса в
ганглиях. Артериальное давление снижается в результате блокады симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников: в постганглионарных окончаниях уменьшается выброс норадреналина, снижается освобождение адреналина надпочечниками, и сосуды расширяются, артериальное давление падает. Одновременная блокада парасимпатических ганглиев вызывает ряд осложнений: атонию кишечника (запоры, вплоть до
непроходимости) и мочевого пузыря (задержка мочи), сухость в полости рта, тахикардию, нарушение зрения
(паралич аккомодации). К ганглиоблокаторам развивается привыкание, поэтому приходится увеличивать дозу.
Возможен ортостатический коллапс, поэтому после введения препарата больные должны находиться в положении "лежа" не менее двух часов.
2.2.3.3. Антиадренергические средства
Симпатолитики (резерпин, октадин) действуют пресинаптически, угнетают проведение нервного импульса
на уровне адренергических окончаний, уменьшая выброс норадреналина, и в результате снижается артериальное давление.
Резерпин препятствует синтезу и депонированию норадреналина в везикулах и способствует разрушению
его в цитоплазме моноаминоксидазой. Это приводит к снижению выброса медиатора в синаптическую щель,
обеспечивая гипотензивный эффект. Резерпин действует не только периферически. Хорошо проникая в ЦНС,
уменьшает количество дофамина, норадреналина и серотонина в тканях мозга, что может способствовать незначительному снижению артериального давления, но, в основном, проявлению нейролептического действия
(успокаивающий, антипсихотический эффекты, снижение обмена веществ). Действие препарата развивается
медленно, через 5-7 дней и после отмены сохраняется 1-2 недели и более.
Осложнения. В результате преобладания парасимпатических влияний наблюдаются: повышение саливации
и секреции ЖКТ (обострение гастритов, язвы желудка); брадикардия; бронхоспазм (у лиц, страдающих бронхиальной астмой); понос; заложенность носа (в результате расширения сосудов слизистой носа); нейролептические проявления: сонливость, депрессия, паркинсонизм.
Октадин - периферический симпатолитик, расширяющий артериолы и венулы. Связываясь с системами
транспорта норадреналина, октадин поступает в цитоплазму нервных окончаний и в везикулы, вытесняя из
последних норадреналин, который разрушается моноаминоксидазой, в результате постепенно истощаются
64
запасы медиатора. Одновременно октадин, стабилизируя мембрану пресинаптических окончаний, снижает ее
проницаемость для норадреналина. Гипотензивное действие октадина проявляется медленно (через 2-3 дня),
максимальный эффект развивается через 7-8 дней и сохраняется около 2 нед. после отмены препарата.
Осложнения: брадикардия, понос (преобладание тонуса парасимпатической нервной системы), ортостатическая гипотония.
Альфа-адреноблокаторы. Блокаторы -адренорецепторов делятся на две группы: блокирующие 1 и 2адренорецепторы (фентоламин, тропафен) и селективно блокирующие 1-адренорецепторы (празозин, доксазозин).
Неселективные препараты снижают артериальное давление, действуя на 1-адренорецепторы, расширяя
периферические сосуды, в основном артериолы и прекапилляры, снимая спазм прекапиллярных сфинктеров,
улучшают микроциркуляцию. Однако при блокаде пресинаптических 2-адренорецепторов увеличивается выброс норадреналина, в результате повышается симпатическое влияние на сердце и возникает тахикардия.
Фентоламин и тропафен применяются для купирования гипертонических кризов.
Празозин и доксазозин - селективные блокаторы 1- адренорецепторов. Их гипотензивное действие не сопровождается выраженной тахикардией. Препараты расширяют артериолы и венулы, снижают венозный возврат крови к сердцу, преднагрузку, что дает возможность использовать препараты и при застойной сердечной
недостаточности.
Бета-адреноблокаторы. Применяются для лечения гипертонической болезни у больных с гипертоническим
типом кровообращения, повышенным сердечным выбросом, тахикардией. Некардиоселективные препараты
блокируют 1- и 2-адренорецепторы: пропранолол (анаприлин), окспренолол (тразикор); кардиоселективные,
действующие на 1-адренорецепторы: атенолол (тенормин), метопролол (беталок), ацебутолол (сектраль)
и др. Механизм гипотензивного действия - адреноблокаторов связан с уменьшением сердечного выброса,
объема циркулирующей крови, секреции ренина (вследствие блокады -рецепторов почек) и снижением выделения норадреналина (через блокаду пресинаптических 2-адренорецепторов).
Осложнения. Неселективные -адреноблокаторы за счет торможения 2-адренорецепторов вызывают бронхоспазм и нарушение микроциркуляции в конечностях. Блокада 1-адренорецепторов может дать выраженную
брадикардию и снижение сократимости миокарда с развитием сердечной недостаточности. Препараты вызывают угнетение ЦНС (кроме атенолола, который плохо проходит через гематоэнцефалический барьер), нарушение функций ЖКТ, щитовидной железы, гипогликемию, синдром отмены.
Альфа- и бета-адреноблокатор - лабеталолпри терапевтических концентрациях в первую очередь оказывает влияние на 1-адренорецепторы. Поэтому он быстро снижает повышенное артериальное давление, мало
влияя на сердечный выброс. При длительном применении может возникнуть брадикардия. Препарат хорошо
переносится больными, иногда наблюдаются головокружения, головная боль, тревожный сон: при внутривенном введении - ортостатическая гипотензия.
2.2.3.4. Миотропные гипотензивные средства
Миотропные гипотензивные средства действуют непосредственно на мышечную стенку сосудов и расслабляют ее. Некоторые из них влияют на артериолы и мелкие артерии (апрессин, миноксидил). Другие (натрия
нитропруссид) - на артериолы и венулы.
Механизм действия миотропных средств не связан с адренергическими системами; эффект достигается
снижением свободного кальция, регулирующего мышечный сосудистый тонус, или активацией калиевых каналов. Последние способствуют выходу калия из клетки с гиперполяризацией мембран и расслаблением гладких
мышц сосудов (миноксидил). Миотропные средства, уменьшая общее периферическое сопротивление сосудов, снижают артериальное давление, но вызывают рефлекторную тахикардию и повышают выброс ренина. В
организме задерживается натрий и вода, развиваются отеки. Поэтому вазодилататоры применяются вместе с
диуретиками, -адреноблокаторами или резерпином. К спазмолитикам миотропного действия относятся
бендазол (дибазол), магния сульфат, гидралазин (апрессин), миноксидил и др.
Дибазол уменьшает тонус сосудов и снижает сердечный выброс. Применяется для лечения гипертонической болезни и купирования гипертонических кризов (вводят внутривенно или внутримышечно) в сочетании с
другими гипотензивными средствами.
Кроме того, препарат обладает иммуностимулирующей активностью (увеличивая количество эндогенного
интерферона), стимулирует функции спинного мозга (применяется для лечения нервных болезней, особенно
остаточных явлений невритов, в том числе лицевого нерва).
Апрессин расширяет в основном артериолы, увеличивает почечный и мозговой кровоток. В результате расширения артериол снижается постнагрузка на сердце, повышается сердечный выброс, возникает тахикардия,
возрастает потребность миокарда в кислороде. Поэтому препарат комбинируют с -адреноблокаторами, снижающими симпатические влияния на сердце, тахикардию. В связи с возможностью возникновения отеков (задержка натрия и воды) и для увеличения гипотензивного эффекта апрессин назначают с мочегонными средствами. Препарат, угнетая гистаминазу, усиливает выделение гистамина, что провоцирует аллергии. При длительном введении возможны анемия, лейкопения; парестезии и полиневриты, острый ревматоидный синдром,
имитирующий системную красную волчанку (после отмены препарата исчезает медленно и требует длительного лечения).
65
Магния сульфат вводят при гипертонических кризах (внутримышечно или внутривенно). Он обладает прямым миотропным действием и оказывает угнетающее влияние на вазомоторные центры, проявляет успокаивающее и противосудорожное свойства. При передозировке магния сульфата вводят препараты кальция
(кальций - антагонист ионов магния).
Миноксидил является активатором калиевых каналов в гладких мышцах сосудов. Применяется в сочетании
с -адреноблокаторами и мочегонными средствами.
Осложнения: тахикардия, задержка натрия и воды, усиление роста волос у мужчин и женщин (гипертрихоз),
при стенокардии возможно учащение приступов.
Натрия нитропруссид расширяет артериолы и венулы, действует быстро, коротко, сильно. Механизм действия (подобно нитратам) связан с образованием оксида азота (NO). Расширяя венулы. уменьшает венозный
возврат крови к сердцу, нагрузку на сердце и снижает потребность миокарда в кислороде. Препарат вводят
внутривенно капельно, эффект развивается в первые 2-3 мин и прекращается почти сразу после окончания
введения. Назначают при гипертоническом кризе, острой левожелудочковой недостаточности, для управляемой гипотензии.
2.2.3.5. Блокаторы кальциевых каналов
Высокую гипотензивную активность имеют блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем). Они вызывают расслабление мышечной стенки сосудов с уменьшением повышенного общего
периферического сосудистого сопротивления и снижением артериального давления.
Верапамил при умеренном гипотензивном эффекте проявляет выраженные антиаритмические свойства,
угнетая проводящую систему сердца.
Нифедипин - более эффективное средство для лечения гипертонической болезни: активно и быстро расширяет периферические сосуды, выраженно снижая диастолическое давление. Однако в результате быстрой и
резкой вазодилатации может развиться рефлекторная тахикардия, что увеличивает опасность обострения
ИБС.
Дилтиазем по сосудорасширяющему действию приближается к нифедипину и обладает мягкой противоаритмической активностью.
К осложнениям терапии блокаторами медленных кальциевых каналов относят покраснение лица, головные
боли, запоры, снижение сократимости миокарда, изменения ритма сердца - рефлекторная тахикардия
(нифедипин) или резкая брадикардия (верапамил), отеки (нифедипин).
2.2.3.6. Вещества, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему
2.2.3.6.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Ренин синтезируется в почках. В крови он трансформирует полипептид ангиотензиноген в декапептид ангиотензин I. Последний под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) переходит в ангиотензин
II, который является мощным прессорным фактором, вызывающим сильное сужение сосудов, усиление выброса норадреналина из везикул, повышение секреции альдостерона. Ангиотензинпревращающий фермент
участвует также в инактивации брадикинина - мощного эндогенного сосудорасширяющего агента. Ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента нарушают образование ангиотензина II, альдостерона и повышают количество брадикинина, способствуют выбросу простагландинов, расширяющих сосуды (простациклин, простагландин E2), обладают антиагрегационным действием (простациклин) и улучшают почечный кровоток. Препараты (каптоприл, эналаприл) нашли широкое применение при гипертонической болезни, в виде моно или комбинированной (с мочегонными, -адреноблокаторами и др.) терапии, при ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности.
Осложнения: аллергические реакции (кожная сыпь, кашель, лихорадка), нарушение вкусовых ощущений,
протеинурия (возникает при применении высоких доз).
2.2.3.6.2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов
Лозартан (козаар) экранирует рецепторы ангиотензина II, находящиеся в стенке сосудов и надпочечниках,
и устраняет его прессорные эффекты. Препарат уменьшает концентрацию альдостерона и норадреналина в
крови, снижает артериальное давление постепенно. Осложнения: (головные боли, головокружение) возникают
редко..
2.2.3.7. Мочегонные средства
Для лечения гипертонической болезни широко используются диуретики (чаще в сочетании с другими гипотензивными препаратами). Диуретики (или мочегонные средства) снижают реабсорбцию натрия (также других
электролитов) и воды в почечных канальцах, увеличивая выведение жидкости из организма. При лечении гипертонической болезни чаще всего используют тиазидные и тиазидоподобные мочегонные, влияющие на кортикальный отдел петли Генле, петлевые диуретики, действующие на всем протяжении восходящего отдела
петли, и калийсберегающие. При гипертонической болезни применяют мочегонные, эффект которых развивается постепенно и носит продолжительный характер.
Механизм гипотензивного действия мочегонных средств в основном связан с выделением ионов натрия и
воды из организма и уменьшением объема циркулирующей крови. Кроме того, при длительном применении
происходит постепенное вымывание ионов натрия из сосудистой стенки и снижается ее чувствительность к
катехоламинам.
Тиазидные
мочегонные
гидрохлоротиазид
(дихлотиазид),
циклопентиазид
66
(циклометиазид) и тиазидоподобные - клопамид (бринальдикс) действуют в переходной части кортикального
отдела восходящей петли Генле и начального отрезка дистального, а также частично влияют на проксимальный каналец. Они выводят ионы натрия, хлора, калия, магния и НСОз, но увеличивают в плазме крови содержание ионов кальция и мочевой кислоты.
Индапамид (арифон) - диуретик, применяемый в основном при гипертонической болезни. Действует в кортикальном сегменте восходящей петли Генле и дистального канальца, частично в проксимальном. Накапливается в стенке сосудов, уменьшает содержание в ней свободного кальция, расслабляя ее. Арифон снижает чувствительность сосудистой стенки к катехоламинам, увеличивает количество простациклина, который, в свою
очередь, способствует дилатации и обладает антиагрегационной активностью; оказывает длительное гипотензивное действие.
Петлевые диуретики - фуросемид (лазикс), кислота этакриновая (урегит) являются наиболее сильными
мочегонными средствами. Механизм их действия связан с угнетением реабсорбции ионов на всем протяжении
восходящего отдела петли Генле. Фуросемид выводит ионы натрия, хлора, калия, кальция, магния, но снижает
экскрецию мочевой кислоты. Он расширяет сосуды и увеличивает почечный кровоток, повышая синтез сосудорасширяющих простагландинов, обладает антиагрегационной активностью (за счет простациклина). Применяется при отеке мозга и легких, сердечной недостаточности, для купирования гипертонических кризов, реже для терапии гипертонической болезни.
Осложнения: гипокалиемия (необходимо назначать диету, богатую калием); задержка выделения мочевой
кислоты (может вызвать обострение подагры); гипергликемия (возможно обострение сахарного диабета); негативное влияние на липидный обмен. Эти эффекты характерны для многих салуретиков. При применении фуросемида может также возникнуть обратимое снижение слуха.
Спиронолактон (верошпирон) - антагонист альдостерона, стероидный калийсберегающий диуретик. Являясь конкурентным антагонистом альдостерона, устраняет его влияние на синтез белков-переносчиков (пермеаз), принимающих участие в реабсорбции натрия в дистальных канальцах. В результате экскреция ионов
натрия увеличивается, но уменьшается выделение калия и мочевины. Эффект развивается постепенно через
4-5 дней и проявляется при достаточно высоком уровне альдостерона. Применяют спиронолактон при отеках,
связанных с сердечной недостаточностью, при гипокалиемии, циррозе печени, гипертонической болезни. Его
часто комбинируют с другими диуретиками (фуросемид, тиазидные мочегонные).
Осложнения: тошнота, сонливость, обратимая форма гинекомастии, иногда - гиперкалиемия.
Препараты:
Клофелин (клонидин)
Назначают внутрь, под кожу, внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,000075 и 0,00015 г; в ампулах по 1 мл 0,01% раствора.
Резерпин
Назначают внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,0001 и 0,00025 г.
Анаприлин (пропранолол)
Назначают внутрь и внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,01 и 0,04 г; в ампулах по 1 мл 0,25% раствора.
Дихлотиазид (гидрохлоротиазид)
Назначают внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,025 и 0,1 г.
Магния сульфат
Назначают внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в ампулах по 5, 10 и 20 мл 20% и 25% раствора.
Дибазол (бендазол)
Назначают внутрь, внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,02; 0,002; 0,003 и 0,004 r; в ампулах по 1,2 и 5 мл 0,5% или 1% раствора.
Каптоприл
Назначают внутрь. Выпускается в таблетках по 0,025; 0,05 и 0,1 г.
2.2.4. Средства, регулирующие функции желудочно-кишечного тракта
Нарушения секреторной и двигательной активности желудочно- кишечного тракта могут наблюдаться при
многих заболеваниях организма. Патологические процессы пищеварительной системы находят отражение в
ротовой полости, являющейся начальным и весьма важным ее отделом.
Средства, применяемые для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, влияют на аппетит, регулируют секреторную функцию желудка и выработку соляной кислоты, восстанавливают моторику, устраняют
болевой синдром, повышают репарацию тканей.
2.2.4.1. Средства, влияющие на аппетит
Для повышения аппетита и стимуляции секреции пищеварительных желез применяют горечи. В качестве
горечей используются настойки и экстракты из растений: травы полыни, корня одуванчика, травы золототысячника и др. Эти препараты, раздражая вкусовые рецепторы языка, возбуждают центр голода, повышают
аппетит и стимулируют выделения желудочного сока. Применяют их за 10-15 мин до еды.
Подобно горечам действуют пряности (перец, корица, горчица, хрен, лук, чеснок и т.д.).
67
Для стимуляции деятельности пищеварительных желез и повышения аппетита можно использовать разведенные растворы соляной кислоты (в высоких концентрациях она угнетает желудочную секрецию). Соляная
кислота, необходимая для повышения активности пепсина, регулирует тонус привратника, стимулирует деятельность поджелудочной железы. Обладая противомикробным свойством, препятствует процессам брожения
и гниения в желудке. Применяется соляная кислота для заместительной терапии при гастритах с пониженной
кислотностью, диспепсиях. Следует иметь в виду, что длительное применение пациентами соляной кислоты
может привести к повышенной стираемости тканей зубов. Поэтому после ее приема рот необходимо полоскать
водой или раствором натрия гидрокарбоната.
К стимуляторам аппетита можно отнести инсулин (в малых дозах), понижающий содержание сахара в крови,
что приводит к возбуждению центра голода и повышению аппетита. Секрецию желудочного сока увеличивают
кофеин и гистамин. В клинической практике они используются для диагностики функционального состояния
желез при заболеваниях желудка.
Средства, снижающие аппетит - анорексигенные - используются при тучности, патологическом ожирении. К
данной группе относятся амфепрамон (фепранон) и хлорфентерамина гидрохлорид (дезопимон), по строению
и действию сходные с психостимулятором фенамином. Анорексигенный эффект этих препаратов связывают с
возбуждающим действием на
центры насыщения. По сравнению с фенамином фепранон и дезопимон меньше возбуждают ЦНС и периферические адренорецепторы. Лечение анорексигенными средствами проводят под наблюдением врача, сочетая лекарственную терапию с малокалорийной диетой и физической нагрузкой. При приеме этих препаратов
возможны побочные явления: повышение возбудимости (раздражительность, бессонница), появление сухости
во рту, нарушение моторной функции кишечника (запоры).
С целью снижения кислотности желудочного сока и секреторной функции желудка в клинике используют антацидные средства, холиноблокаторы и блокаторы Н2-гистаминорецепторов.
2.2.4.2. Антацидные средства
Антациды - лекарственные средства, нейтрализующие соляную кислоту, вследствие чего снижается раздражающее действие желудочного сока на слизистую, уменьшается болевой синдром и активируются процессы регенерации. Антациды оказывают быстрый, но непродолжительный эффект, их назначают обычно в комбинации с лекарственными средствами, угнетающими секрецию и моторику желудка.
Используемый в качестве антацидного средства натрия гидрокарбонат действует быстро и надежно. Однако, образующийся в реакции нейтрализации углекислый газ может вызывать побочные эффекты: состояние
дискомфорта, газовую отрыжку, а при язвенной болезни - перфорацию (прободение) язвы. Всасываясь, натрия
гидрокарбонат способствует развитию алкалоза.
Одним из наиболее широко применяемых антацидов является алгелдрат (гидроокись алюминия). Препарат
нейтрализует соляную кислоту (1 г гидроокиси алюминия эквивалентен 250 мл 0,1 N раствора соляной кислоты), образуя нерастворимые и невсасывающиеся соединения алюминия. Гидроокись алюминия целесообразно комбинировать с окисью магния (легко взаимодействует с соляной кислотой), так как появляющийся хлорид
магния обладает послабляющими свойствами. Часто используется такая комбинация под названием алмагель
(окись магния, окись алюминия, D- сорбит). Наряду с антацидным алмагель оказывает адсорбирующее и обволакивающее действие. D-сорбит способствует желчеотделению и дефекации. В сочетании с анестезином
(алмагель А) используется при наличии болевого синдрома в эпигастральной области.
Длительное применение (более 3-4 нед) алмагеля приводит к гипофосфатемии. Поэтому более предпочтителен (для длительного
приема) фосфалюгель (минеральный гель фосфата алюминия, органический гель, агар-агар).
Адсорбирующими, обволакивающими и антацидными свойствами обладает трисиликат магния. Коллоид,
образующийся в результате взаимодействия трисиликата магния и соляной кислоты, предохраняет слизистую
желудка от агрессивного действия пепсина и соляной кислоты. Особенностью препарата является длительный
антацидный эффект.
Викалин - комплексный препарат, включающий нитрат висмута основной, карбонат магния основной, гидрокарбонат натрия, порошок корня аира и коры крушины, рутин и келлин. Оказывает вяжущее, антацидное, слабительное действие, применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
2.2.4.3. Средства, угнетающие моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта
Как средства, регулирующие функции желудочно-кишечного тракта, в клинике уже много лет применяются
М-холиноблокаторы (атропин, белладонна, платифиллин, метацин и др.). Атропин уменьшает секрецию
слюны, желудочных и поджелудочных желез, снижает тонус гладкомышечных органов. Препарат показан при
язвенной болезни, пилороспазме, холецистите, желчнокаменной болезни, спазме кишечника и др. Он блокирует оба типа мускариновых рецепторов (M1 и M2) и поэтому вызывает множество других, так называемых
атропиноподобных эффектов (например, тахикардия, мидриаз и т.д.). Более выгодна селективная блокада M 1холинорецепторов, преимущественно локализованных в желудке. Типичным представителем селективных M 1холинолитиков является пирензепин (гастроцепин), который способен подавлять желудочную секрецию соляной кислоты, пепсина, гастрина, но практически не вызывает побочных эффектов (иногда возможна головная боль и головокружение), свойственных атропиноподобным препаратам.
68
Для лечения язвенной болезни используют также блокаторы H2- гистаминорецепторов (возбуждение последних усиливает секрецию соляной кислоты): циметидин, ранитидин, фамотидин. Препараты хорошо переносятся, хотя иногда возможны депрессии, дезориентация, половая слабость. Назначают их длительно, отмену производят постепенно: целесообразны комбинации с антацидами и холинолитиками.
2.2.4.4. Вещества, стимулирующие моторную функцию желудочно-кишечного тракта
Моторику желудочно-кишечного тракта повышают М- холиномиметики и антихолинэстеразные средства,
усиливающие тонус парасимпатической нервной системы, а также вещества, оказывающие местнораздражающее действие на слизистую оболочку желудка (рвотные рефлекторного действия) и кишечника
(слабительные средства).
Настои ипекакуаны, термопсиса и др., раздражая рецепторы слизистой оболочки желудка, вызывают рвоту. Однако ей предшествует длительная "фаза тошноты", что ограничивает применение этих препаратов в
клинике (как рвотных). При отравлениях (для выведения яда из желудка) назначают обычно рвотные средства
центрального действия, например, апоморфин,возбуждающий триггер-зону (пусковую зону) рвотного центра рвота наступает через несколько минут после парентерального введения.
Напротив, при длительной рвоте, не имеющей защитного характера, изнуряющей больного, приводящей к
обезвоживанию организма и потере электролитов, необходимы противорвотные препараты. Рвота может быть
результатом местного действия раздражающих веществ (пища, лекарства) или иметь центральный характер
(токсикоз беременных, лучевая терапия, побочное действие антибиотиков, антибластомных и других лекарств). Если рвота вызвана раздражением слизистой оболочки желудка, можно использовать вяжущие, обволакивающие и местноанестезирующие средства (танин, настои ромашки, зверобоя, крахмальная слизь, анестезин и др.). При рвоте центрального происхождения назначают нейролептические средства: перфеназин
(этаперазин), галоперидол и др. Они угнетают триггер-зону рвотного центра, но дают множество побочных
(нейролептических) эффектов. Избирательно (и поэтому без побочных явлений) действует на рвотный центр
метоклопрамид (церукал, реглан):снижает тошноту, рвоту, успокаивает икоту и регулирует функцию желудочно-кишечного тракта. Его используют в комплексном лечении язвенной болезни желудка и гастритов.
При тошноте, рвоте, связанной с возбуждением вестибулярного аппарата (морская, воздушная болезнь),
применяют препараты, содержащие скополамин - М-холиноблокатор с выраженным депримирующим действием - и антигистаминные препараты (димедрол, дипразин) .
Слабительные средства раздражают рецепторы кишечника и вызывают усиление его перистальтики. К препаратам,
действующим на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, относятся солевые слабительные: натрия
сульфат и магния сульфат. Эти соли плохо всасываются в кишечнике, повышают осмотическое давление в
его просвете, что обеспечивает обратный (по градиенту концентрации) ток жидкости и прекращает ее всасывание: в результате увеличивается объем кишечного содержимого и растягиваются стенки кишечника. Механическое раздражение рецепторов рефлекторно усиливает перистальтику и приводит к дефекации. Эти препараты широко применяются при лечении отравлений, в том числе и пищевых (для выведения яда из кишечника). Солевые слабительные действуют быстро (через 1-3 ч), вызывая освобождение всего кишечника от содержимого. При хронических запорах применяются растительные препараты: корень ревеня, листья сенны,
кора крушины и др. Содержащиеся в них антрагликозиды стимулируют преимущественно моторную функцию
толстой кишки. Такое же действие оказывают синтетические препараты: фенолфталеин и оксифенисатин
(изафенин). Раздражая интерорецепторы, они рефлекторно усиливают перистальтику толстой кишки. Послабляющий эффект наступает через 8-12 ч.
2.2.4.5. Средства, влияющие на репаративные процессы в желудочно-кишечном тракте
Эти препараты (солкосерил - безбелковый экстракт крови телят, оксиферрискорбон - сочетание железа с
натриевыми солями дикетогулоновой и аллоксановой кислот, гастрофарм - высушенные и обезжиренные
бактериальные тела, анаболические стероиды - феноболин, ретаболил, нестероидные анаболические средства - метилурацил и пентоксил; витамины, масло облепихи и масло шиповника, винилин, биогенные стимуляторы и др.) повышают устойчивость тканей к воздействию протеаз и соляной кислоты, предупреждают развитие гипоксии и некротических изменений, усиливают процессы репарации.
Для стимуляции заживления язвы широко используется де-нол(коллоидный раствор субцитрата висмута).
Он при взаимодействии с желудочным соком образует нерастворимое соединение, которое вместе с распадающимися белками создает защитное покрытие для язвенного дефекта. Кроме того, де-нол обладает бактерицидным действием.
2.2.4.6. Средства, влияющие на функцию печени и поджелудочной железы
При недостаточности моторной и секреторной функции пищеварительного тракта используются препараты
желудочного сока и поджелудочной железы. Для заместительной терапии могут быть применены: натуральный желудочный сок, соляная кислота разведенная, пепсин, ацидин пепсин, панкреатин, панзинорм, фестал.
Эффект обусловлен расщеплением белков (пепсин, трипсин), гидролизом углеводов (амилаза) и жиров (липаза).
Панзинорм содержит экстракт слизистой желудка, желчи, поджелудочной железы, аминокислоты, липазу,
трипсин, химотрипсин, амилазу и обеспечивает переваривание всех компонентов пищи. Дает он и желчегон-
69
ный эффект, несколько стимулирует секрецию желудка, кишечника и поджелудочной железы. Применяют панзинорм при сниженной секреторной и переваривающей способности желудка и кишечника. Аналогичны показания к назначению и других препаратов этой группы.
К веществам, влияющим на пищеварение, относятся желчегонные средства, способствующие увеличению
секреции желчи в клетках печени и/или облегчающие ее прохождение по желчевыводящим путям. При заболевании печени применяются холесекретики (способствующие образованию желчи): желчные кислоты (кислота дегидрохолевая, аллохол, холензим),растительные средства (холосас, кукурузные рыльца, цветки бессмертника и др.), а также синтетические препараты: осалмид (оксафенамид), циквалон и др. Часто назначают
вещества, улучшающие поступление желчи в кишечник, т.е. расслабляющие гладкую мускулатуру желчевыводящих путей (холекинетики, холеретики): магния сульфат, папаверин, но-шпа, платифиллин, атропин.
Препараты:
Сок желудочный натуральный
Назначается внутрь.
Выпускается во флаконах по 100 мл.
Натрия гидрокарбонат
Назначается внутрь, а также внутривенно (капельно).
Выпускается в порошке, таблетках по 0,3 и 0,5 г; в ампулах по 20 мл 4% раствора.
Магния окись
Назначается внутрь.
Выпускается в порошке, таблетках по 0,5 г.
Циметидин
Назначают внутрь и внутривенно.
Выпускается в таблетках и капсулах по 0,2 и 0,4 г; в ампулах по 2 мл 10% раствора.
Апоморфина гидрохлорид
Назначают внутрь и подкожно.
Выпускается в порошке, ампулах по 1 мл 1% раствора.
Метоклопрамид (церукал, реглан)
Назначается внутрь, внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,01 г; в ампулах по 2 мл (10 мг в ампуле) раствора.
2.2.5. Средства, влияющие на свертываемость крови
Свертываемость крови (гемостаз) - защитная биологическая реакция, в осуществлении которой принимает
участие большое количество факторов свертывания, находящихся в плазме крови. форменных элементах и
тканях. При кровотечении суживаются сосуды, активируется свертывание крови, образуется тромб, кровотечение останавливается. Чрезмерного тромбообразования не происходит, так как наряду с системой свертывания
крови в организме функционирует противосвертывающая система (фибринолиз). При изменении активности
тех или иных факторов нарушается динамическое равновесие между ними, что приводит к тяжелым последствиям: при повышении свертываемости крови возникают тромбозы и эмболии, при снижении - кровотечения.
Средства, влияющие на процесс свертывания крови, подразделяют на:
I. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики):
1. Коагулянты.
2. Ингибиторы фибринолиза и антагонисты гепарина.
3. Гемостатики разных групп.
II. Средства, препятствующие гемокоагуляции (антитромботические средства):
1. Антикоагулянты.
2. Активаторы фибринолиза.
3. Ингибиторы агрегации тромбоцитов (антиагреганты).
2.2.5.1. Средства, способствующие остановке кровотечений
Препараты данной группы, повышая свертывание крови, предохраняют организм от потери крови при нарушении целостности сосудистого русла.
2.2.5.1.1. Коагулянты
Тромбин и фибриноген - белки, получаемые из плазмы крови, как естественные компоненты свертывающей
системы действуют быстро и эффективно и "в пробирке", и в целостном организме.
Тромбин применяется только местно, поскольку является катализатором всей системы свертывания крови и
при попадании в сосудистое русло может вызвать распространенный тромбоз. Он широко используется для
остановки кровотечений местно при костных операциях в челюстно-лицевой области, после удаления зубов,
кюретажа десен и т.д. Местно для остановки кровотечений используют и другие, получаемые из плазмы крови,
препараты (пленка фибринная изогенная, губка гемостатическая коллагеновая, желпластан).
Фибриноген также необходим для организации тромба, поскольку является субстратом для образования
фибрина. Может применяться не только местно, но и внутривенно при массивных кровотечениях. Фитоменадион (витамин К) - коагулянт непрямого действия (эффективен только в целостном организме). Это жирорастворимый витамин, для всасывания которого необходимы прием жиров II секреция желчи. Синтезирован во-
70
дорастворимый заменитель витамина К - менадион - натрий бисульфат (викасол), который в печени превращается в витамин К).
Витамин К влияет на дыхание и энергетику клеток, необходим для синтеза белков, в частности, факторов
свертывания крови в печени (протромбин, проконвертин и др.). Применяется при заболеваниях печени, для
профилактики кровотечения перед оперативными вмешательствами и в качестве антагониста при передозировке антикоагулянтов непрямого действия.
2.2.5.1.2. Ингибиторы фибринолиза
Назначаются при кровотечениях, обусловленных повышением активности противосвертывающей системы.
К синтетическим препаратам относятся аминокапроновая кислота и аминометилбензойная кислота (амбен).
Они блокируют активатор профибринолизина и нарушают образование фибринолизина. Кроме того, кислота
аминокапроновая является ингибитором кининов, угнетает образование антител, обладает противоаллергической активностью, повышает антитоксическую функцию печени. Применяется внутривенно н внутрь под контролем коагулограммы. Дает побочные эффекты: головокружение, тошноту, понос. Тканевые препараты
апротинин (трасилол, контрикал) непосредственно ингибируют протеолитические ферменты, в том числе
фибринолизин. Эти препараты следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к аллергическим реакциям.
2.2.5.1.3. Антагонисты гепарина
Препараты этой группы (протамина сульфат и протамина хлорид), имея положительный заряд, взаимодействуют с отрицательно заряженным гепарином. нейтрализуя его антикоагулянтный эффект. Используют
эти препараты при передозировке гепарина или геморрагиях, вызванных избытком эндогенного гепарина. Вводят внутривенно струйно или капельно под контролем свертывания крови. Среди побочных эффектов большое значение имеют аллергические реакции.
2.2.5.1.4. Гемостатики разных групп
Для уменьшения кровоточивости тканей можно использовать препараты, повышающие вязкость крови - желатин медицинский; увеличивающие ее осмотическое давление - гипертонические растворы солей; уменьшающие проницаемость капилляров - этамзилат, карбазохром (адроксон). При хронических кровотечениях
(маточных, носовых, кишечных и т.д.) применяют кровоостанавливающие средства растительного происхождения (лагохилус опьяняющий, крапивы лист, арники цветы, тысячелистника трава и т.д.), местновяжущие
и прижигающие средства (перекись водорода, калия перманганат, спиртовой раствор йода, бриллиантовой
зелени и др.).
2.2.5.2. Средства, препятствующие гемокоагуляции
Препараты этой группы называют антитромботическими. Они снижают свертывание крови и применяются
для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий.
2.2.5.2.1. Антикоагулянты
По механизму действия выделяют антикоагулянты быстрого прямого действия (гепарин, натрия гидроцитрат) и антикоагулянты непрямого длительного действия (неодикумарин, нитрофарин, фенилин и др.).
Антикоагулянты прямого действия инактивируют находящиеся в крови факторы свертывания крови и поэтому эффективны и "в пробирке", и в целостном организме.
Основным препаратом этой группы является гепарин - естественный антикоагулянт, который вырабатывается в организме тучными клетками и депонируется в печени и легких. Это полисахарид, имеющий отрицательный заряд (за счет значительного количества эфиросульфатных групп), чем и объясняют его способность
взаимодействовать с положительно заряженными факторами свертывания крови. Гепарин - универсальный
антикоагулянт, действует почти на все фазы свертывания крови: инактивирует тромбопластин, задерживает
образование и снижает активность тромбина, активирует антитромбин; все это тормозит переход фибриногена
в фибрин. Кроме того, он повышает активность фибринолизина и препятствует агрегации тромбоцитов. Гепарин тормозит образование тромбов в основном в венах. Применяется внутривенно, эффект наступает быстро
и длится 2-6 ч. Назначается для быстрого снижения свертывания крови с целью профилактики и лечения
тромбозов и эмболий, при операциях на сосудах, в аппаратах гемодиализа и т.д.
Однако иногда он вызывает аллергические реакции (лихорадка, боли в суставах, ангионевротический отек и
др.). При передозировке возникает опасность внутренних кровотечений (необходимо ввести антагонисты протамины).
Наряду с антикоагулянтным эффектом, гепарин обладает и другими видами биологической активности. Он
уплотняет сосудистую стенку, уменьшая активность гиалуронидазы, освобождает липопротеинлипазу, понижает содержание холестерина в крови, умеренно расширяет сосуды, повышает сопротивляемость организма,
оказывает иммуносупрессивное действие, подавляя кооперативное взаимодействие Т- и В-лимфоцитов. Поэтому препараты, содержащие гепарин, можно использовать для профилактики атеросклероза, в комплексной
терапии аутоиммунных заболеваний и т.д. При местном применении гепарин оказывает противовоспалительное, противоотечное действие, улучшает трофику тканей. Так, например, гепариновая мазь успешно используется для лечения поверхностных тромбофлебитов, трофических язв голени, ожогов, отморожений воспалительных процессов на коже и слизистых оболочках.
71
Антикоагулянтное действие натрия цитрата (натрия гидроцитрата) основано на связывании ионов
кальция в крови, в результате чего нарушается переход протромбина в тромбин и полимера фибрина в гель.
Используется для предупреждения свертывания крови только вне организма (при консервации крови), поскольку в целостном организме вызываемое им снижение концентрации ионов кальция в крови приводит к
возбуждению ЦНС (судороги), нарушению сокращения миокарда (острая сердечная недостаточность) и т.д.
При переливании большого количества крови, консервированной натрия гидроцитратом, необходимо вводить
внутривенно кальция хлорид.
Антикоагулянты непрямого действия не влияют на факторы свертывания, содержащиеся в крови, поэтому
они действуют не сразу, а спустя определенный латентный период (12-48 ч).
Эффективны только в целостном организме, после всасывания в кровь и распределения в тканях, поскольку
снижают свертывание крови за счет угнетения биосинтеза в печени некоторых факторов свертывания крови.
Их эффект развивается после истощения запаса ранее синтезированных факторов (латентный период) и
длится 48-96 ч (нормализация уровня факторов свертывания в крови). К этой группе относятся этил бискумацетат (неодикумарин), аценокумарол (синкумар), фениндион (фенилин).Механизм действия связан с конкурентным антагонизмом с витамином К: они вступают в реакцию с белковым носителем последнего в печени и
нарушают синтез некоторых факторов свертывания крови (протромбина, проконвертина и др.). Применяются
при тромбозах, тромбофлебитах и т.д. Эти препараты увеличивают проницаемость капилляров. Следует учитывать, что все они кумулируют. При передозировке могут наблюдаться побочные явления: появление эритроцитов в моче, крови, кале, кровохарканье, кровоизлияния. При назначении антикоагулянтов непрямого действия тщательно следят за изменениями свертывающей системы крови, определяют протромбиновый индекс.
2.2.5.2.2. Активаторы фибринолиза
Активаторы фибринолиза применяют для растворения свежих тромбов и эмболов в качестве средств скорой
помощи.
Фибринолиз - растворение нитей фибрина. Для стимуляции фибринолиза можно использовать фибринолизин или препараты, способствующие переходу содержащегося в крови профибринолизина в фибринолизин.
Фибринолизин, имея большую молекулярную массу, не проникает вглубь тромба, действует только на свежие, рыхлые сгустки фибрина до их ретракции и как всякий белок вызывает образование антител, и на него
часто возникают аллергические реакции.
Большее значение для клиники имеют активаторы фибринолизина: стрептокиназа (стрептаза) и стрептодеказа ("иммобилизованный" фермент, оказывающий пролонгированное фибринолитическое действие).
Стрептокиназа - фермент, выделенный из гемолитического стрептококка, имеет меньшие по сравнению с
фибринолизином размеры молекул, лучше диффундирует в кровяной сгусток, способствуя переходу профибринолизина в фибринолизин. Вводят препарат внутривенно. Особенно эффективен при тромбозе вен. Может
вызывать аллергические реакции.
Активным и малотоксичным фибринолитиком является урокиназа - фермент, образующийся в почках и действующий
аналогично стрептокиназе. Однако трудность получения и высокая стоимость препарата ограничивает возможность его использования.
2.2.5.2.3. Средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов
Эти препараты тормозят спонтанную и индуцированную повреждением эндотелия агрегацию тромбоцитов и
уменьшают их адгезию. Как правило, эффект реализуется через стимуляцию синтеза простациклина, уменьшающего агрегацию тромбоцитов, и торможение синтеза тромбоксана, являющегося активным проагрегантом.
Антиагреганты используются для профилактики образования послеоперационных тромбозов, а также в комплексной терапии тромбофлебитов, нарушений мозгового кровообращения, ишемической болезни сердца и
др. Чаще всего используют кислоту ацетилсалициловую (см. "Ненаркотические анальгетики"), пентоксифиллин, дипиридамол.
Препараты:
Викасол
Применяется внутрь или внутримышечно.
Выпускается в порошке; в таблетках по 0,015г и ампулах по 1 мл 1% раствора.
Губка гемостатическая коллагеновая
Применяется местно для остановки кровотечений (капиллярных, паренхиматозных, из костей, мышц, мелких
сосудов).
Выпускаются пластины размером 5х5 или 10х10 см, упакованные в пакеты из полиэтилена и уложенные в
пакеты из картона.
Кислота аминокапроновая
Применяется внутрь или внутривенно.
Выпускается в порошке; во флаконах, содержащих по 100 мл 5% раствора в изотоническом растворе натрия
хлорида.
Гепарин
Применяется внутривенно, внутримышечно, подкожно и наружно.
72
Выпускается в герметически закрытых флаконах по 5 мл с активностью 5000, 10000 и 20000 ЕД в 1 мл; в виде гепариновой мази в тубах по 10 и 25 г.
Неодикумарин
Применяется внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,05 и 0,1 г.
2.3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
2.3.1. Гормоны и гормональные препараты
Гормоны - биологически активные вещества, вырабатываемые железами внутренней секреции. Поступая в
кровь, они регулируют практически все виды обмена и функции большинства органов и тканей. К железам
внутренней секреции относятся: щитовидная, паращитовидная, поджелудочная железы, надпочечники, гипофиз, половые железы. Нарушение их функции как в сторону уменьшения выработки гормона, так и увеличения
приводит к развитию заболеваний, требующих терапии гормонами, гормональными препаратами либо антигормональными средствами.
Гормоны классифицируют по секретирующим их железам или химической структуре. По химической структуре выделяют три группы: производные аминокислот (гормоны щитовидной железы), гормоны белковой и полипептидной природы (гипофиз, поджелудочная и паращитовидная железы), гормоны стероидной структуры
(глюкокортикоиды, минералокортикоиды, половые гормоны).
Получают гормоны и гормональные препараты либо из соответствующих эндокринных желез животных, либо путем химического синтеза. Назначают гормоны при недостаточной функции одноименной железы (заместительная гормонотерапия). Однако часто их применяют для лечения заболеваний, при которых не наблюдается нарушение гормонального баланса. При этом рассчитывают на их свойства биологически активных веществ, обладающих определенными фармакодинамическими эффектами. Например, при воспалительных и
аллергических заболеваниях широко используют препараты гормонов коры надпочечников.
При назначении гормональных средств дозу подбирают индивидуально, с учетом физиологической секреции соответствующей железы. Длительное применение гормона может способствовать снижению функции одноименной железы и внезапное прекращение его введения может привести к так называемому "синдрому отмены", возникающему вследствие гормональной недостаточности. Для профилактики этого состояния дозу
гормона или гормонального препарата в конце курса лечения снижают постепенно.
2.3.1.1. Гормональные препараты щитовидной и паращитовидной желез
Щитовидная железа играет важную роль в организме, выделяя гормоны лиотиронин (трийодтиронин) и
тироксин,которые усиливают окислительные процессы (катаболическое действие) в организме, повышают
основной обмен. регулируют жировой и водный обмен. Тиреоидные гормоны участвуют в регуляции роста и
развития организма. Они влияют на формирование мозга, костной ткани и других органов и систем. При недостаточной функции щитовидной железы у детей нарушается рост, замедляется обмен веществ и умственное
развитие (кретинизм). У взрослых гипофункция щитовидной железы проявляется снижением основного обмена
и температуры тела, отечностью кожи, ожирением и др. (микседема). При недостаточном поступлении в организм йода, необходимого для синтеза гормонов щитовидной железы, развивается эндемический зоб. При этом
щитовидная железа увеличена в размерах, но количество гормонов в ней снижено.
Для лечения гипофункции щитовидной железы применяют тиреоидин (высушенные и обезжиренные щитовидные железы крупного рогатого скота), ее гормоны - трийодтиронин, тироксин и комбинированные препараты (тиреотом, новотирал и др.). Дозу препаратов увеличивают постепенно до достижения эутиреоидного
состояния. При передозировке может появиться тахикардия, потливость.
Гиперфункция щитовидной железы вызывает у человека развитие базедовой болезни, которая проявляется
исхуданием, пучеглазием, дрожанием конечностей, повышением температуры тела и др. В таких случаях лечение направлено на угнетение функции щитовидной железы. Применяют препараты антитиреоидного действия: тиамазол (мерказолил), калия перхлорат.Механизм их действия различен. Для образования тироксина
необходимо йодировать аминокислоту тирозин. Антитиреоидные средства могут нарушать этот процесс
(мерказолил), тормозить синтез тиреотропного гормона передней доли гипофиза (препараты йода). При лечении антитиреоидными средствами возможно угнетение кроветворения.
В С-клетках щитовидной железы образуется тирокальцитонин - гормон, снижающий уровень кальция в
крови и способствующий фиксации его в костях с одновременным ослаблением резорбции последних.
Паращитовидные железы секретируют паратгормон - полипептид, включающий 83 аминокислоты. Его продукция зависит от уровня кальция в крови. Основное действие паратгормона - влияние на обмен кальция и
фосфора: повышается содержание кальция в крови за счет увеличения его реабсорбции в канальцах почек и
всасывания в кишечнике, снижается уровень фосфата. При гиперпродукции, передозировке или длительном
применении паратгормона кальций откладывается в мягких тканях и вымывается из костей, способствуя развитию остеопороза; возможно возникновение патологических переломов. Паратгормон в виде паратиреоидина
назначают при гипопаратиреозе, а также для купирования острого приступа тетании, при обязательном сочетании с внутривенным медленным введением 10% раствора кальция хлорида. При повторных инъекциях
необходимо контролировать уровень кальция в крови, чтобы не вызвать интоксикацию
73
2.3.1.2. Гормоны поджелудочной железы и их синтетические заменители
Поджелудочная железа выделяет два гормона: инсулин и глюкагон, оказывающих разнонаправленное действие на уровень глюкозы в крови. Инсулин понижает содержание глюкозы в крови, обеспечивая ее транспорт
через клеточные мембраны и утилизацию в тканях, стимулирует образование глюкозо-6-фосфата, активирует
процессы энергообразования, стимулирует синтез белков и жирных кислот. Недостаточной продукцией инсулина обусловлен сахарный диабет - тяжелое заболевание, проявляющееся повышением уровня сахара в крови и появлением его в моче, нарушением окислительных процессов (с накоплением кетоновых тел), нарушением липидного обмена и развитием сосудистой патологии (диабетические ангиопатии). Углеводный голод
клеток (инсулинзависимых тканей), нарушение электролитного баланса и кетоацидоз вызывает развитие тяжелого проявления сахарного диабета - диабетической комы.
Инсулин - белок, состоящий из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидными мостиками. В
настоящее время осуществлен синтез инсулина человека и животных, усовершенствован биотехнологический
способ его получения (генно-инженерный инсулин). Инсулин используют при инсулинзависимом сахарном
диабете со склонностью к кетоацидозу. Введение инсулина больным сахарным диабетом приводит к падению
уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена. Уменьшается глюкозурия и обусловленные ею полиурия и полидипсия. Нормализуется белковый и липидный обмен, что обусловливает снижение содержания
азотистых оснований в моче. В крови и моче перестают определяться кетоновые тела.
В медицинской практике применяют препараты инсулина с различной продолжительностью действия (короткого, среднего, длительного). Дозу рассчитывают индивидуально, учитывая тяжесть процесса. С целью
уменьшения количества инъекций, после достижения компенсации, больных переводят на инсулин пролонгированного действия: суспензия цинк-инсулина кристаллического, суспензия инсулина-ультралонг, протаминцинк - инсулин. Часто для лечения используют комбинации различных (по длительности действия) видов инсулина. Препараты инсулина не лишены недостатков. Инсулин инактивируется в печени инсулиназой, что обусловливает недостаточную продолжительность его действия (4-6 ч). Инъекции инсулина весьма болезненны,
на месте введения возможно возникновение инфильтратов. Инсулин и его пролонгированные формы могут
вызывать аллергические реакции. При передозировке инсулина возможно развитие гипогликемической комы.
При легкой степени гипогликемии ее можно компенсировать приемом сахара или пищи, богатой углеводами;
при коме необходимо парентерально вводить глюкозу.
Кроме инсулина, в качестве сахаропонижающих средств используют синтетические гипогликемические
средства. К ним относят производные сульфонилмочевины: толбутамид (бутамид), хлорпропамид, бигуаниды: буформин (глибутид, метформин (глюкофаг, глиформин). Производные сульфонилмочевины назначают
при средней тяжести диабета в дополнение к диетотерапии. Бигуаниды целесообразно использовать при инсулиннезависимом сахарном диабете средней тяжести. Они сочетаются также с инсулином и сульфонамидами. Предполагаемый механизм действия пероральных противодиабетических средств связан с повышением
секреции инсулина и чувствительности к нему клеток-мишеней. Механизм действия производных бигуанидов
обусловлен стимуляцией поглощения глюкозы мышцами и угнетением процессов всасывания глюкозы.
2.3.1.3. Гормоны надпочечников
Важную роль в организме выполняют надпочечные железы. Мозговой слой надпочечников выделяет норадреналин и адреналин, преимущественно повышающие сосудистый тонус и частоту сердечных сокращений.
Адреналин является также контринсулярным гормоном и вследствие активации распада гликогена вызывает
повышение уровня глюкозы в крови. В корковом слое надпочечников образуются глюкокортикоиды, минералокортикоиды и половые гормоны.
Выделение глюкокортикоидов регулируется передней долей гипофиза, секретирующей адренокортикотропный гормон. Глюкокортикоиды оказывают влияние практически на все виды обмена веществ: они способствуют синтезу и отложению гликогена в печени и мышцах, повышают уровень глюкозы в крови за счет глюконеогенеза. Утилизация аминокислот для глюконеогенеза приводит к торможению биосинтеза белка и усилению
его катаболизма, что в конечном итоге способствует снижению регенераторных процессов, угнетению лимфоидной ткани и подавлению образования иммунных тел. За счет усиления процесса липолиза увеличивается
уровень свободных жирных кислот. Глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью, что приводит к задержке натрия и воды и увеличению выведения кальция и калия. Все глюкокортикоиды оказывают
сильное противовоспалительное, противоаллергическое, противошоковое и иммунодепрессивное действие.
Механизм действия глюкокортикоидов объясняют с их способностью связываться со специфическими белковыми рецепторами, что приводит к изменению синтеза белков, ферментов, нуклеиновых кислот. В реализации противовоспалительного эффекта существенную роль играет способность глюкокортикоидов существенную роль играет торможение синтеза и освобождения "медиаторов воспаления" (простагландины, гистамин,
брадикинин и др.), а также стабилизация мембраны лизосом, что предупреждает выход агрессивных протеаз,
которые способны индуцировать воспалительную реакцию. Глюкокортикоиды подавляют стадию экссудации
(за счет угнетения активности гиалуронидазы) и фазу пролиферации (угнетают синтез белков. процессы лимфопоэза и пролиферации соединительной ткани).
Следует отметить, что при воспалении инфекционного генеза препараты глюкокортикоидов целесообразно
сочетать с антимикробной терапией, учитывая их способность подавлять иммунную систему. Противошоковое
действие глюкокортикоидов обусловлено участием их в регуляции сосудистого тонуса; на их фоне повышается
74
чувствительность сосудов к катехоламинам, что приводит к повышению артериального давления и снижению
гиповолемии.
Гипофункция коркового вещества надпочечников сопровождается мышечной слабостью, гипогликемией, гипоазотемией. При этом кожа темнеет - "бронзовая болезнь". При гиперфункции наблюдается развитие гипергликемии, повышение артериального давления, ожирение (синдром Иценко - Кушинга).
Глюкокортикоиды используют при лечении ряда тяжелых патологических процессов: воспаления, аллергии,
диффузных заболеваний соединительной ткани. Они являются средствами неотложной помощи при травматическом, анафилактическом и других видах шока, оказывают антитоксическое действие. Глюкокортикоиды
также применяют для заместительной терапии при соответствующей эндокринной патологии.
Типичными представителями природных глюкокортикоидов являются гидрокортизон и кортизон. Гидрокортизон оказывает выраженное и многообразное действие на организм: повышает уровень глюкозы в крови,
угнетает синтез белка, вызывает перераспределение жира. За счет минералокортикоидной активности задерживает натрий и воду, усиливает выделение калия и кальция, артериальное давление при этом повышается.
Препарат обладает противовоспалительным, противоаллергическим и иммунодепрессивным действием. Способен угнетать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (по принципу обратной связи), что сопровождается недостаточностью коры надпочечников, особенно при резкой отмене препарата. Другие глюкокортикоиды представляют аналоги и производные естественных гормонов. Отличаются по активности и способности всасываться.
Преднизолон - дегидрированный аналог гидрокортизона. По противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3-4 раза, меньше влияет на водно-солевой обмен, менее выражены и побочные эффекты.
Дексаметазон - один из наиболее активных глюкокортикоидов (примерно в 30 раз активнее гидрокортизона)
со слабо выраженным действием на водно-солевой обмен.
Широкое распространение получили лекарственные формы глюкокортикоидов для местного применения.
Однако, учитывая, что они при всасывании могут оказывать побочные эффекты, в клинической практике
нашли применение их фторированные производные, неспособные всасываться (флуоцинолона ацетонид,
флуметазона пивалат). Следует отметить, что эти препараты снижают сопротивляемость кожи и слизистых,
что может привести к суперинфекциям, поэтому рационально сочетание их с антибиотиками: флуоцинолона
ацетонид с неомицином (Синалар-Н). флуметазон с неомицином (Локакортен-Н).
Кратковременная терапия глюкокортикоидами не вызывает развития "синдрома отмены". Но при длительном назначении препаратов этой группы нужно помнить о возможности угнетения функции надпочечников. При
резкой их отмене не исключено развитие тяжелых нарушений жизнедеятельности вплоть до летального исхода. Поэтому при лечении дозу глюкокортикоидов подбирают индивидуально, а отмену препаратов производят
постепенно, медленно снижая дозы. Отмену препаратов производят постепенно, медленно снижая их дозы.
Назначают глюкокортикоиды в основном утром.
Эта группа препаратов довольно часто вызывает побочные эффекты: возможно подавление реактивности
организма, обострение хронической инфекционной патологии и заболеваний желудочно-кишечного тракта; при
длительном применении не исключается появление симптоматики диабета (стероидного), отеков, повышается
артериальное давление; иногда наблюдается возбуждение, бессонница, психозы. Учитывая способность глюкокортикоидов тормозить синтез белковой матрицы кости, можно ожидать нарушения обмена кальция, что в
конечном итоге приводит к остеопорозу и спонтанным переломам.
Минералокортикоиды - группа стероидных гормонов, преимущественно влияющих на водно-солевой обмен.
Инкреция их корой надпочечников зависит от концентрации электролитов в крови и тканевой жидкости. Минералокортикоиды способны задерживать в организме ионы натрия и воду, при этом способствуя выведению
калия. При гипофункции надпочечников наблюдается обезвоживание, снижение тонуса мышц, нарушение сердечной деятельности, потемнение кожи - "бронзовая болезнь". В клинической практике используется дезоксикортон (дезоксикортикостерона ацетат), который показан при недостаточности надпочечников, мышечной
слабости.
2.3.1.4. Половые гормоны и анаболические стероиды
Половые железы (семенники и яичники), а также желтое тело и плацента вырабатывают гормоны. Женские
половые гормоны эстроген ы обеспечивают развитие женского организма (формирование половых органов,
вторичных половых признаков, психических функций, подготавливают матку к имплантации оплодотворенной
яйцеклетки). Природными эстрогенами являются эстрадиол и эстрон. Не уступая по активности природным,
синтетические эстрогены, такие как гексэстрол (синэстрол), диэтилстильбэстрол более стойки (можно применять перорально). Эстрогены назначают для заместительной терапии при женском гипогонадизме и в климактерическом периоде, для стимуляции родовой деятельности.
Гестагены являются гормонами желтого тела, они вызывают активную пролиферацию желез эндометрия,
способствуя имплантации яйцеклетки, угнетают сократительную активность матки (в том числе снижают ее
чувствительность к окситоцину). К гестагенам относятся прогестерон и этистерон (прегнин). Их назначают
(совместно с эстрогенами) для лечения женского гипогонадизма, при климаксе, дисфункциональных маточных
кровотечениях, привычном выкидыше, используют как средства пероральной контрацепции.
Мужские половые гормоны (андрогены) ответственны за формирование мужских половых органов, вторичных половых признаков, влияют на рост и развитие организма, сперматогенез и половую активность мужчин.
75
Природным половым гормоном является тестостерон, полусинтетическим аналогом - метилтестостерон. При пероральном назначении последний более стоек. Андрогены применяют при мужском гипогонадизме
(евнухоидизме), мужском климаксе, импотенции. Назначают андрогены при патологическом климаксе у женщин, опухолях яичников и молочной железы, для подавления секреции молока. Следует помнить, что при
назначении андрогенов женщинам могут развиваться явления вирилизма и маскулинизации.
К анаболическим стероидам относятся метандиенон (метандростенолон), нандролон (феноболин , ретаболил). Они были синтезированы на основе мужских половых гормонов. Практически не обладая андрогенной
активностью, они активируют белковый синтез, увеличивают массу скелетных мышц, способствуют задержке
кальция в костях, стимулируют процессы заживления. Положительное влияние анаболических стероидов на
белковый обмен связывают с задержкой в организме азота, серы, фосфора и активизацией синтеза аминокислот.
Анаболические стероиды широко применяются в медицинской практике при послеоперационном истощении,
тяжелых инфекциях, инфаркте миокарда, остеопорозах, отставании роста у детей, замедленном срастании
переломов и др.
Среди побочных эффектов анаболических стероидов нужно отметить способность задерживать натрий и
воду, нарушать функции печени (гепатотоксичность), вызывать вирилизм.
2.3.1.5. Гормоны гипофиза
В передней доле гипофиза вырабатываются гормоны, регулирующие функции других желез внутренней
секреции: адренокортикотропный, тиреотропный, гонадотропный и др. Их синтез и выделение осуществляется
по принципу обратной связи: при снижении содержания гормонов в крови увеличивается выработка соответствующего тропного гормона гипофиза, а при увеличении гормона в крови выработка тропного гормона
уменьшается.
В клинической практике нашли применение кортикотропин (адренокортикотропный гормон) и соматотропин (соматотропный гормон) гипофиза. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) стимулирует выработку
глюкокортикоидов корой надпочечников и используется по тем же показаниям, что и глюкокортикоиды. Поскольку действие АКТГ опосредованное, оно зависит от исходного функционального состояния надпочечников,
при атрофии коры надпочечников активность этого гормона не проявляется. При надпочечниковой недостаточности применение АКТГ опасно, так как может привести к истощению надпочечников, играющих существенную роль в адаптивных реакциях организма.
Соматотропный гормон оказывает анаболизирующее действие, способствует синтезу белка, стимулирует
рост и увеличивает массу органов. В отличие от андрогенов, соматотропный гормон повышает выделение
кальция с мочой. Применяется для заместительной терапии при гипофизарной недостаточности - карликовости, а также для стимуляции процессов регенерации.
Препаратами задней доли гипофиза, влияющими на тонус гладких мышц, являются вазопрессин, повышающий тонус гладкомышечных органов, и окситоцин, повышающий сократительную способность миометрия.
Препараты:
Кальцитрин (кальцитонин)
Вводят внутримышечно и подкожно.
Выпускается в виде стерильного лиофилизированного порошка по 10 и 15 ЕД в герметически укупоренных
флаконах.
Инсулин
Вводят подкожно и внутримышечно.
Выпускается во флаконах по 5 и 10 мл (40 ЕД в 1 мл).
Гидрокортизона ацетат
Применяют наружно, внутримышечно и внутрисуставно.
Выпускается в ампулах по 2 мл 2,5% суспензии для инъекций; в тубах по 5 г 1% мази.
Преднизолон
Применяют внутрь и наружно.
Выпускается в таблетках по 0,001 и 0,005 г; 0,5% мазь в тубах по 10 и 20 г.
Синафлан, синалар (флуоцинолона ацетонид)
Применяется местно.
Выпускается в виде 0,025% мази в тубах по 10 и 15 г.
2.3.2. Витаминные препараты
Витамины представляют собой специфические биологически активные вещества, участвующие в процессах
жизнедеятельности организма. Большинство из них, являясь коферментами различных энзимов, участвуют в
регуляции обмена (углеводного, белкового, жирового и минерального) и поддержании клеточной структуры.
Витамины поступают в организм с продуктами питания и только небольшая их часть синтезируется (в основном микрофлорой кишечника). При недостаточном содержании витаминов в пищевом рационе могут развиваться гиповитаминозы, при полном отсутствии - авитаминозы, с характерными для каждого витамина симптомами. Недостаток витаминов в организме может быть связан с нарушением их всасывания (при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, болезнях обмена, при патологии печени) или повышением расхода при некоторых физиологических и патологических состояниях (беременность, тяжелая физическая работа, инфек-
76
ции, интоксикации, прием ряда лекарственных средств). Несбалансированное питание может повлиять на потребность в витаминах (при углеводном питании увеличивается потребность в витаминах В1, В2 и С; при избытке белка в пище - в витаминах В2, В6 и В12 и т.д.). Явления гиповитаминоза может вызвать нерациональное
применение больших доз витаминов. Например, при введении больших доз витамина В1 увеличивается выведение витамина В2, витамин С тормозит депонирование витамина А в печени, большие дозы витамина А усиливают симптомы гиповитаминоза D и т.д. Восполнить дефицит витаминов можно путем назначения диеты с
соответствующим содержанием овощей, фруктов, продуктов животного происхождения. Однако дозировка при
этом затруднена. При нарушении всасывания витаминов этот способ также малоэффективен.
Наиболее часто витамины применяют для лечения гипои авитаминозов (заместительная витаминотерапия).
Кроме того, витамины могут оказывать антитоксическое действие, способствовать повышению резистентности
организма при воздействии патогенных факторов внешней среды, ускорению регенерации тканей, поддержанию нормального метаболизма клеток, стимулировать стареющий организм (адаптационная витаминотерапия). В ряде случаев используется витаминная фармакодинамическая терапия. Для целей последней витамины назначают в повышенных дозах.
В отдельных случаях при избыточном потреблении витаминов (особенно жирорастворимых) могут развиваться гипервитаминозы.
Классификация витаминов основана на их физико-химических свойствах. Выделяют группы водо- и жирорастворимых витаминов. К водорастворимым витаминам относятся витамины группы В, С и Р, к жирорастворимым - витамин А, витамин D, витамин Е и витамин К.
2.3.2.1. Препараты водорастворимых витаминов
Тиамин (витамин В1). Его много в злаковых, бобовых растениях, пивных дрожжах (сухих), печени. Продуцируется, кроме того, микрофлорой кишечника. Наибольшей активностью обладают фосфорилированные производные (кокарбоксилаза) как коферменты декарбоксилаз. Кокарбоксилаза (тиаминдифосфат) играет важную
роль в регуляции углеводного, жирового, белкового, энергетического и водного обмена. При участии витамина
В, функционируют ферментные системы окисления и декарбоксилирования пировиноградной кислоты. При его
недостаточности в тканях накапливается пировиноградная и молочная кислоты, снижается содержание ацетилхолина, нарушается усвоение фтора. Первыми признаками гиповитаминоза B1 является жжение языка,
нарушение вкуса и трофики слизистой полости рта, гиперестезия, сухость во рту и жажда, периферические
невриты. В дальнейшем развивается заболевание бери-бери. мышечная слабость, боли по ходу нервов, развитие полиневритов, парезов, параличей, псевдоневрастений (повышенная умственная утомляемость, подавленность, головной боль, диспепсия). Витамин В, участвует в регуляции функций нервной и сердечнососудистой систем, желез внутренней секреции, желудочно-кишечного тракта. Суточная потребность в витамине B1 составляет около 2 мг в сутки, но может увеличиваться при повышении обмена веществ и перенасыщении организма углеводами. В профилактических целях взрослым назначают 3 мг препарата в сутки (детям,
в зависимости от возраста - от 0,05 до 0,2 мг).
С лечебной целью тиамин назначают при гипо- и авитаминозе, полиневритах, невралгиях, заболеваниях
сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, при болевом шоке, алкоголизме, инфекциях и
интоксикациях. При этом суточная доза витамина B1 для взрослых может составлять 5-50 мг внутрь или парентерально.
Нельзя вводить витамин B1 в одном шприце с витаминами B6 и B12, так как витамин B12 усиливает аллергизирующее действие витамина B1 , а витамин B6 затрудняет превращение тиамина в активную форму. Наиболее серьезным осложнением лечения является анафилактический шок, возможны также менее тяжелые проявления аллергии. Гипервитаминоз не встречается.
Рибофлавин (витамин B2) синтезируется микроорганизмами и растениями. В большом количестве содержится в молочных продуктах, мясе, злаковых, дрожжах.
Входит в состав флавиновых ферментов, участвует во многих окислительно-восстановительных процессах.
Коферментную роль в организме выполняет фосфорилированная форма рибофлавина - флавинадениннуклеотид. Флавиновые ферменты участвуют в транспорте электронов в цепи тканевого дыхания, влияют на обмен белков, углеводов и жиров, регулируют функцию центральной и периферической нервной системы, печени, кроветворения и др. Рибофлавин способен усиливать процесс регенерации.
При гиповитаминозе B2 нарушается тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование, тормозится
синтез АТФ, рост и регенерация тканей. Характерными признаками недостаточности витамина B2 являются
дерматит (особенно на крыльях носа, носогубных складках), появление трещин в углах рта (ангулярный хейлит), стоматит, глоссит, атрофия сосочков языка, конъюнктивит, помутнение роговицы, нарушение остроты
зрения. Развитию гиповитаминоза B2 могут способствовать заболевания желудочно-кишечного тракта, применение антибиотиков, больших доз витамина B1, повышенное содержание в пище белка. Нередко гиповитаминоз B2 сопровождается дефицитом витаминов РР, B6 и кислоты пантотеновой.
Препараты витамина B2 широко используются в офтальмологической практике, при гипоксиях различного
генеза, при острых и хронических гепатитах и др. Нередко его комбинируют с тиамином и аскорбиновой кислотой.
Суточная потребность взрослого в рибофлавине составляет около 3 мг (у детей - 0,6-2,3 мг в зависимости
от возраста).
Инъекции препарата безболезненны. Побочных явлений обычно не наблюдается.
77
Пиридоксин (витамин B6) широко представлен в растительных продуктах, содержится в печени, сердце,
почках. Синтезируется микрофлорой кишечника. Коферментными функциями обладают фосфорилированные
формы (пиридоксальфосфат и др.), которые образуются в печени. Витамин B6 участвует в процессах декарбоксилирования, переаминирования и дезаминирования аминокислот, синтезе белка, ферментов, гемоглобина. Пиридоксин принимает участие в обмене серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, ГАМК, гистамина, улучшает использование ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, способствует улучшению сократительной способности миокарда, стимулирует гемопоэз, функции центральной нервной системы, желчеотделение, улучшает обменные процессы в слизистой оболочке полости
рта, уменьшает проницаемость капилляров. Недостаточность витамина B6 наблюдается редко. Ее развитие
может сопровождаться судорогами, поражением кожи (дерматиты), возникновением глоссита, снижением иммунобиологической реактивности. Дефицит витамина B6 иногда встречается при назначении противотуберкулезных препаратов из группы гидразидов изоникотиновой кислоты, способных угнетать синтез пиридоксальфосфата.
Пиридоксин показан при невралгии и неврите тройничного нерва, глоссалгии, гингивите, стоматите, хейлите,
десквамативном глоссите, красном плоском лишае, пародонтозе (особенно на фоне язвенной болезни желудка, хронического гепатита, при назначении антибиотиков и др.), для стимуляции процесса регенерации при
длительно незаживающих афтах и язвах, в комплексной терапии множественного кариеса. Он применяется
при миокардиодистрофии, недостаточности кровообращения, анемии, токсикозе беременных. острых и хронических гепатитах, язвенной болезни и т.д. Учитывая способность витамина B6 нормализовывать белковый обмен, его используют при лучевой болезни, тяжелых длительно текущих инфекциях.
Суточная потребность для взрослого составляет 2-2,5 мг (для детей от 0,5 до 2 мг в зависимости от возраста). Для профилактики гиповитаминоза взрослым назначают 2-5 мг в сутки. Лечебная суточная доза равняется
50-100 мг.
Препарат может вызывать аллергические реакции. При передозировке возможны головокружение, судороги,
дерматиты. Гипервитаминоз B6 способствует проявлению гиповитаминоза PP.
Никотиновая кислота (витамин РР, витамин B3 , никотинамид) синтезируется растениями и микроорганизмами. Наибольшее количество содержится в печени, почках животных, бобовых, злаковых культурах,
дрожжах. В организме человека синтезируется из триптофана (незаменимой аминокислоты). Никотиновая кислота входит в состав коферментов (НАД и НАДФ) дегидрогеназ и принимает участие в регуляции углеводного,
белкового, липидного обмена, функции головного мозга, сердечно- сосудистой, пищеварительной системы,
системы крови и др. Никотиновая кислота тормозит липолиз в жировой ткани, снижая уровень холестерина и
свободных жирных кислот. Она вызывает расширение артериол и капилляров сосудистого русла (особенно
верхней половины туловища), способствуя усилению коллатерального кровообращения и улучшению обмена
в миокарде. При приеме витамина РР натощак за счет расширения сосудов краснеет лицо, шея, грудь, появляется чувство зуда и покалывание. Этот эффект сохраняется около 2 ч. В больших дозах витамин РР может
вызывать сужение сосудов.
Стертые формы гиповитаминоза, как правило, проявляются в виде глоссита (на спинке языка - темнокоричневый налет, края и кончик - красные), маргинального гингивита, трещин губ, стоматита, упорных поносов
и дерматитов неясной этиологии. В дальнейшем развивается пеллагра, основными признаками которой является дерматит, диарея, деменция, сглаживание сосочков языка, язвы на межзубных сосочках, усиление секреции. Средняя суточная потребность в витамине РР составляет 20 мг. С целью лечения назначают в дозе 50500 мг в сутки (после еды, так как прием натощак провоцирует связанный с выходом гистамина "ангионевротический эффект" - покраснение лица, чувство жара, крапивница). Большие дозы витамина РР усиливают симптомы B1-витаминной недостаточности.
Никотиновая кислота широко применяется в медицинской практике для терапии сердечной недостаточности, атеросклероза, гастрита, энтерита, длительно незаживающих ран.
При гипервитаминозе (длительное применение больших доз) возможно развитие дистрофии печени, подавление функций иммунной системы, расстройства чувствительности кожи.
Аскорбиновая кислота (витамин С) является наиболее распространенным в природе витамином. В большом количестве содержится в плодах шиповника и ягодах, капусте, лимонах, апельсинах, фруктах, хвое, печени и почках крупного рогатого скота.
Аскорбиновая кислота принимает активное участие в окислительно-восстановительных реакциях организма.
Она стимулирует тканевое дыхание, стимулирует окислительное фосфорилирование в печени, активирует
протеолитические и микросомальные (печень) ферменты, способствует переходу фолиевой кислоты в фолиниевую, необходима для синтеза стероидных гормонов и проколлагена. При недостатке аскорбиновой кислоты
уменьшается образование коллагеновых волокон, нарушается межклеточное вещество. Аскорбиновая кислота
регулирует проницаемость стенки сосудов, свертывание крови, способствует процессам регенерации, влияет
на образование опорных тканей, в том числе костной и дентина, активирует иммунную систему. При атеросклерозе она снижает содержание холестерина и нормализует липидный обмен. Аскорбиновая кислота повышает общую сопротивляемость организма к инфекциям и холоду. При отсутствии витамина С развивается
цинга или скорбут, проявляющаяся общей утомляемостью, сухостью кожи, геморрагическими высыпаниями на
слизистых оболочках и коже, десны разрыхляются, кровоточат,становятся болезненными и отечными, зубы
расшатываются и выпадают и т.д. Дефицит витамина С в организме сопровождается повышением - гингивиты).
78
Аскорбиновую кислоту применяют при гипо- и авитаминозах С, инфекциях, интоксикациях, воспалительных,
аллергических процессах, в послеоперационном периоде, при лучевой болезни, атеросклерозе, беременности,
лактации, умственном и физическом напряжении, заболеваниях печени, желудка, почек и т.д. Суточная потребность витамина С - 70-100 мг (для детей - от 20 до 80 мг).
Большие дозы витамина С (1-1,5 г), хотя и не приводят к гипервитаминозу (избыток выводится с мочой), могут провоцировать гиперацидный гастрит и язвенную болезнь, угнетать инсулярный аппарат с появлением сахара в моче, повреждать почки, вызывать повышенную раздражительность, бессонницу, гипертензию, повышать свертываемость крови, при беременности возможны выкидыши. Аскорбиновая кислота способна сенсибилизировать организм с последующим возникновением аллергических реакций (вплоть до анафилактического шока).
Рутозид (витамин Р, рутин) объединяет группу веществ - гликозид рутин, флавоноиды, катехины и др., содержащиеся во многих растениях (плоды шиповника, лимоны, грецкие орехи, ягоды черной смородины, рябины, листья чая и др.). В медицинской практике может быть применен при аллергических и воспалительных
процессах, ревматизме, капилляротоксикозах, гипертонической болезни, лучевой болезни, хронических заболеваниях печени и др.
Витамин Р участвует в окислительно-восстановительных процессах, тканевом дыхании. Его называют фактором проницаемости, так как, тормозя активность гиалуронидазы, он снижает проницаемость тканей и часто
применяется при повышенной ломкости капилляров. Витамин Р усиливает действие адреналина и аскорбиновой кислоты (предупреждает их разрушение).
Цианокобаламин (витамин B12) в организме человека синтезируется микрофлорой кишечника, накапливается в больших количествах в печени, почках. Коферментные формы цианокобаламина участвуют в обмене
веществ (трансметилирование, окислительно-восстановительные процессы, синтез белка и нуклеиновых кислот, образование метионина, холина, фолиниевой кислоты и др.), являются активаторами системы кроветворения, пластических процессов, роста. Назначают его при гипо- и авитаминозах, анемиях различного генеза,
заболеваниях печени, желудка, кожи, невритах, невралгиях, отравлениях. При недостаточности витамина B12
на фоне глоссита развивается гиперхромная (злокачественная) анемия, страдает желудочно-кишечный тракт
(атрофия слизистой оболочки желудка, ахилия), нервная система и печень. Гиповитаминоз B12, как правило,
связан с отсутствием в стенке желудка гастромукопротеина, обеспечивающего всасывание витамина.
Фолиевая кислота способствует редупликации ДНК, кроветворению, участвует в синтезе макроэргов, пуриновых и пиримидиновых оснований, обмене гистидина, глицина, серина, глутаминовой и других аминокислот.
Превращение фолиевой кислоты в фолиниевую (активная форма) происходит при участии цианокобаламина и
аскорбата (назначают обычно в сочетании с этими витаминами). Частично фолиевая кислота синтезируется
микрофлорой кишечника, поэтому при нерациональном назначении антибактериальных препаратов
(сульфаниламиды, антибиотики) может наблюдаться ее дефицит. Наиболее ранними проявлениями гиповитаминоза фолиевой кислоты являются изменения слизистой оболочки полости рта, возникают гингивиты, стоматиты, глосситы и только затем нарушение кроветворение (макроцитарная анемия и лейкопения).
Пангамовая кислота (витамин B15) - ее много в пивных дрожжах, семенах, печени и др.
Витамин B15 активирует окислительные процессы, уменьшает явления гипоксии, оказывает детоксицирующее действие, улучшает липидный обмен, участвует в образовании холина, увеличивает содержание гликогена и креатинфосфата в мышцах, является донором метильных групп. Применяется он при хронических гепатитах, циррозе печени, атеросклерозе, алкогольной интоксикации, при плохой переносимости тетрациклина,
сульфаниламидов и кортикостероидов.
Пантотеновая кислота (витамин B5) в большом количестве содержится в печени, почках, яичном желтке,
икре рыб, горохе, рисе, дрожжах. Является структурным компонентом коэнзима А и играет важную роль в процессе ацетилирования, окисления и синтеза различных веществ (кортикостероидов, ацетилхолина, гемоглобина, полипептидов и др.). влияет на белковый обмен в костной ткани и обмен порфиринов. Пантотеновая кислота нормализует функцию нервной системы (в том числе трофическую), улучшает процессы всасывания в кишечнике, оказывает детоксицирующее действие при назначении сульфаниламидов и антибиотиков группы
стрептомицина, показана при гепатитах и циррозах, бронхитах, недостаточности кровообращения, невритах и
невралгиях, трофических язвах и ожогах.
2.3.2.2. Жирорастворимые витамины
Ретинол (витамин А). Им богаты печень животных, рыб. яичный желток, сливочное масло, морковь, красный перец, зеленый лук, абрикосы. В растительных продуктах содержится провитамин А - каротин. Всасывается ретинол в тонком кишечнике, в этом процессе принимают участие желчные кислоты. При недостаточности
желчеобразования может развиваться гиповитаминоз А. Ретинол принимает участие в разнообразных биохимических процессах (окисление, тканевое дыхание, биосинтез). Этот витамин называют фактором роста, (способствует формированию костного скелета), эпителизации (нормализует функцию эпителия), антиинфекционным (повышает устойчивость к инфекционным заболеваниям) и антиксерофтальмическим (препятствует развитию ксерофтальмии) фактором.
Ретинол обеспечивает работу зрительного анализатора, участвуя в синтезе зрительного пигмента сетчатки.
При недостаточном поступлении витамина в организм нарушается сумеречное зрение (гемералопия), высыхает слизистая оболочка глаза (кератит), размягчается роговица (кератомаляция), зубы ("как мелом покрыты")
теряют блеск, воспаляются слюнные железы, снижается секреция, развивается кератоз губ и слизистых обо-
79
лочек. При гиповитаминоз А поражается эпителий всех слизистых оболочек и кожи, что приводит к нарушению
их барьерной функции - инфицированию и развитию воспалительных процессов (пневмонии, пиелит, колит и
др.), нарушается дифференцировка эпителиальной ткани, возникает гиперороговение (гиперкератоз).
Суточная потребность в витамине А составляет 1,5 мг или 5000 ME (для взрослого человека). Выше потребность в витамине А у беременных - 2 мг (6600 ME) и кормящих женщин - 2,5 мг (8250 ME).
Применяется для лечения ксерофтальмии и других заболеваний глаз, поражений кожи (дискератозы, ожоги,
экземы и др.), в комплексной терапии гепатитов, циррозов, язвенных поражений желудочно-кишечного тракта,
хронических бронхо-легочных заболеваний, при нарушении развития костной ткани (вместе с витамином D).
При длительном лечении могут наблюдаться явления гипервитаминоза (вялость, сонливость, головная
боль, диффузное утолщение и боли в костях, рвота, зуд, выпадение волос и окрашивание кожи в желтый
цвет). При передозировке используют витамин D.
Эргокальциферол (витамин D). Существует ряд природных и синтетических веществ, относящихся к кальциферолам. В клинической практике нашли наибольшее применение эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3). Провитамин D2 находится в большом количестве в дрожжах, грибах и спорынье,
провитамин D3 входит в состав животных тканей (рыбий жир) и кожи человека. Переход провитаминов в активную форму осуществляется при воздействии ультрафиолетовых лучей. Витамины группы D необходимы для
регуляции в организме фосфорно-кальциевого обмена. При недостаточности в детском организме витамина D
страдают процессы минерализации костной и хрящевой ткани, развивается рахит (специфическое поражение
костей скелета), нарушаются сроки и порядок прорезывания зубов, провоцируется аномалия прикуса. У взрослых недостаток витамина D проявляется остеомаляцией. Механизм влияния витамина D на костную ткань связывают с нарушением всасывания кальция и фосфора в кишечнике, снижением реабсорбции фосфатов в почечных канальцах. Под контролем витамина D находится процесс мобилизации кальция из костной ткани, что
необходимо для создания оптимальных условий ее роста. Витамин D способствует отложению кальция в костной ткани и дентине.
Суточная потребность витамина D составляет 500-1000 ME. Назначают его для профилактики и лечения рахита, остеомаляции, при замедленном сращении костной ткани, расстройствах функции паращитовидной железы с гипокальциемией, псориазе, волчанке кожи и слизистых оболочек, тяжелых энтероколитах, а также с
целью кальцификации туберкулезных очагов и др
Детям назначают по 500-1000 ME ежедневно, взрослым - не более 100 000 ME.
При передозировке возможны слабость, тошнота, повышение температуры и артериального давления, деминерализация костей, гиперкальциемия, обызвествление сосудов, иногда поражаются почки, в моче появляется кальций. Лечение D-гипервитаминоза заключается в отмене витамина D и назначении кортикостероидов,
препаратов магния и калия, витаминов Е, С, А.
Витамин Е (токоферол). Существует несколько производных токоферола, но наибольшей активностью обладает -токоферол. Источником токоферолов являются зеленые растения, злаки, растительные масла (шиповник, облепиха), яйца и др.
Токоферол обладает мощными антиокислительными свойствами, защищает организм при гипоксии, оказывает противовоспалительное действие, расширяет капилляры и способствует улучшению трофики мышечной
ткани, в том числе миокарда, активирует процессы тканевого дыхания, тормозит обмен белков, углеводов и
холестерина.
При недостатке витамина Е прогрессируют дегенеративные процессы в мышцах (вплоть до замещения
миофибрилл фиброзной тканью), нервных клетках, печени, половых железах (как следствие - бесплодие).
Назначают витамин Е при мышечных дистрофиях, ишемической болезни сердца, нарушении функции половых
желез, дерматитах. В последние года в связи с выявленным участием процессов свободнорадикального окисления липидов в патогенезе многих хронических неинфекционных заболеваний, широко используют антиоксидантные свойства витамина Е.
Назначают внутрь, внутримышечно (по 15-300 мг в сутки) и местно (аппликации) при эрозивно-язвенных поражениях слизистой полости рта или для введения в зубодесневые карманы.
Из побочных эффектов чаще всего проявляются аллергические реакции.
Витамин К (K1, K2 и K3-менадион, натрия бисульфат или викасол). Основным источником являются растения (люцерна, шпинат, хвоя, цветная капуста, плоды шиповника и др.). В организм поступает в основном алиментарным путем. частично синтезируется микрофлорой кишечника.
Механизм действия витамина К связывают с активацией дыхания и энергетической активности клеток организма, с его влиянием на биосинтез факторов свертывания крови (протромбина, проконвертина и др.). Дефицит витамина К в организме может быть обусловлен нарушением его всасывания (при обтурационной желтухе,
язвенном колите и др.), либо применением непрямых антикоагулянтов, обладающих антивитаминным действием. Используют витамин К при повышенной кровоточивости, передозировке антикоагулянтов, подготовке к
оперативному вмешательству, септических процессах, лучевой болезни и др.
При передозировке может развиться гиперпротромбинемия с опасностью тромбозов и эмболий.
Препараты:
Тиамина бромид (витамин B1)
Применяется внутрь (после еды) и внутримышечно.
Выпускается в таблетках и драже по 0,00258 г; в таблетках по 0,00645 и 0,0129 r; в ампулах по 1 мл 3%и 6%
раствора.
Рибофлавин (витамин B2)
80
Применяется внутрь (после еды) и наружно.
Выпускается в порошке; в таблетках по 0,002 г для профилактических целей и в таблетках по 0.005 и 0,01 г
для лечебных целей.
Пиридоксина гидрохлорид (витамин B6)
Применяется внутрь (после еды), подкожно, внутримышечно или внутривенно.
Выпускается в порошке; в таблетках по 0,002, 0,005 и 0,01 г; в ампулах по 1 мл 1% и 5% растворов.
Никотинамид
Применяется внутрь (после еды), подкожно, внутримышечно или внутривенно.
Выпускается в порошке; в таблетках по 0,015 г (в профилактических целях), по 0,025 г; в ампулах по 1 мл 1%
раствора, по 1 и 2 мл 2,5% раствора.
Кислота аскорбиновая (витамин С)
Применяется внутрь (после еды) и парентерально (в мышцу, в вену) в виде раствора натрия аскорбината.
Выпускается в порошке; в таблетках по 0,025 г с глюкозой (в профилактических целях), в таблетках по 0,05 и
0,1 г (для лечебных целей); в ампулах по 1 и 2 мл 5% и 10% раствора.
Рутин (витамин Р)
Применяется внутрь.
Выпускается в порошке; в таблетках по 0,02 г.
Ретинола ацетат (витамин А)
Применяется в профилактических и в лечебных целях внутрь и внутримышечно. Раствор витамина А в масле можно применять местно для смазывания афт, язв, раневых поверхностей.
Выпускается в драже по 3300 ME (0,00114 r); в таблетках по 33 000 ME (0,0114 r); в масляных растворах
3,44% и 8,6% для приема внутрь (содержащих соответственно в 1 мл 100 000 и 250 000 ME); в капсулах по
3000, 5000 и 33000 ME; в ампулах по 1 мл (содержащих по 25 000, 50 000 и 100 000 ME для внутримышечных
инъекций).
Эргокальциферол (витамин D2)
Применяется профилактически внутрь по 0,0125 г (500 МЕ)в день, для лечения - по 10 000-15 000 ME в 2-3
приема.
Выпускается в драже по 500 ME; в виде раствора в масле 0,0625%, 0,125% или 0,5% (содержащих соответственно в 1 мл 25 000, 50 000 или 200 000 ME); в капсулах по 500 или 1000 ME: в виде раствора в спирте 0,5%
(содержащем в 1 мл 200 000 ME).
Масло шиповника
Применяется наружно.
Выпускается во флаконах по 100 мл.
2.3.3. Средства, стимулирующие процессы регенерации
Эта группа препаратов используется для ускорения восстановительных процессов в организме.
В процессе жизнедеятельности организма клетки, прежде всего короткоживущие (клеточные элементы крови, эпителиальные клетки слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта и покровного эпителия кожи) и их функциональные элементы (нервные волокна, сократительные белки и т.д.), постоянно заменяются. Для осуществления физиологической регенерации необходимо стимулировать клеточное деление и
биосинтез пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот, структурных и ферментных белков,
фосфолипидов, формируемых из составных частей пищи (аминокислоты, моносахара, незаменимые жирные
кислоты, витамины, микроэлементы и т.д.). При недостаточном питании нарушаются трофические процессы в
тканях, возникает дефицит энергии, необходимой для биосинтетических процессов. При этом у пациентов развивается та или иная патология.
Восстановление структуры и функции органа после заболеваний, травм, чрезмерной нагрузки и т.д. обозначают термином "репаративная регенерация". Для стимуляции этого вида регенерации следует прежде всего
устранить повреждающий агент, убрать нежизнеспособные ткани и учесть другие факторы, тормозящие регенерацию (стресс, воспаление, инфекция, перегружающие зубочелюстную систему протезы, недостаточная витаминная обеспеченность, нарушение кровоснабжения органов и тканей и т.д.).
В основе фармакологической регуляции процесса регенерации лежит стимуляция белкового синтеза и активация защитных механизмов, обеспечивающих функционирование организма как единого целого.
Для стимуляции процессов регенерации могут быть использованы различные группы лекарственных препаратов:
1. Витаминные препараты (особенно пластического обмена - кислота фолиевая, витамины В12, B6, B1, С, А,
U и др.).
2. Стероидные анаболические средства (метандростенолон, феноболин и др.).
3. Нестероидные анаболические средства (рибоксин, калия оротат, натрия нуклеинат, метилурацил и др.).
4. Биогенные стимуляторы (алоэ, ФиБС, гумизоль, пелоидин, хонсурид и т.д.).
5. Иммуномодуляторы (левамизол, тималин, тактивин, продигиозан, пирогенал и др.).
6. Неспецифические стимуляторы регенерации растительного и животного происхождения (масло облепихи,
масло шиповника, каротолин, масло пихты, апилак, прополис, перга, румалон, церебролизин, актовегин, солкосерил и др.).
81
Влияние на процессы регенерации витаминных препаратов, стероидных анаболических средств и иммуномодуляторов рассматривается в соответствующих разделах ("Витаминные препараты", "Гормональные препараты", "Средства, влияющие на систему иммунитета").
К нестероидным анаболическим средствам относят препараты, стимулирующие биосинтез нуклеиновых
кислот (субстратная активация). Это либо предшественники пуриновых или пиримидиновых оснований, либо
продукты частичного гидролиза нуклеиновых кислот. В отличие от стероидных анаболических препаратов они
не обладают гормональной активностью и имеют низкую токсичность.
Инозин (рибоксин) - предшественник адениловых и гуаниловых нуклеотидов и калия оротат - предшественник пиримидиновых оснований. Применяют их в основном при заболеваниях печени и миокарда.
Достаточно часто назначают натрия дезоксирибонуклеат (натрия нуклеинат) и метилурацил (метацил).
Стимулируя метаболические процессы, синтез нуклеиновых кислот и белковый обмен, анаболические средства ускоряют размножение и рост клеток, восстановление массы и функции поврежденных органов и тканей,
активируют лейкопоэз, повышают лейкоцитарную активность, способствуют образованию антител, лизоцима,
комплемента, пропердина, интерферона, оказывают противовоспалительное действие. Они не только ускоряют регенерацию, но и улучшают ее качество, способствуя заживлению раневых и язвенных поверхностей, делая рубец более эластичным, восстанавливая функцию ткани.
Процессы регенерации усиливают так называемые биогенные стимуляторы. К ним относят препараты животного или растительного происхождения, содержащие вещества, как правило, неустановленной природы,
оказывающие стимулирующее влияние на организм и ускоряющие репаративные процессы. Считают, что подобные вещества образуются в переживающих и изолированных тканях для адаптации к неблагоприятным
условиям.
Стимулируют процесс регенерации масло облепихи и масло шиповника, содержащие ненасыщенные и
насыщенные жирные кислоты, каротиноиды, токоферолы, витамины группы В, С, Р и другие органические вещества. Местно (аппликации) их применяют для ускорения заживления ран, ожогов, трофических и радиационных язв, трещин и т.д. Внутрь масло облепихи и шиповника используют при язвенной болезни желудка и у
онкологических больных после химиотерапии и облучения. Соки, отвары, настои и настойки из ряда лекарственных растений (зверобой, каланхоэ, подорожник большой, кровохлебка лекарственная, окопник лекарственный, ноготки лекарственные, сушеница болотная, софора японская и др.) стимулируют процессы регенерации, оказывают антибактериальное и противовоспалительное действие, в связи с чем их применяют в виде
аппликаций, "ванночек", полосканий при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта и горла, для улучшения заживления раневых и ожоговых поверхностей.
Продукты пчеловодства - апилак (маточное молочко пчел), прополис (пчелиный клей), мед и перга (мед с
высоким содержанием пыльцы растений) оказывают стимулирующее влияние на регенерацию, улучшают
трофические процессы в тканях, снимают спазмы сосудов, обладают антибактериальным действием, повышают иммунитет. Их используют для лечения длительно незаживающих ран, язв, афт, эрозий.
Активными стимуляторами регенерации являются безбелковые препараты, получаемые из крови крупного
рогатого скота, солкосерил и актовегин. Их используют в виде мази, желе или геля местно для улучшения
обменных процессов и ускорения регенерации при язвенно-некротических процессах, ожогах, травмах.
В неврологии и травматологии широко используются тканеспецифические стимуляторы регенерации - церебролизин (при заболеваниях нервной системы) и румалон(при дистрофии хряща, при длительно незаживающих переломах).
Стимулирующее влияние на процессы регенерации оказывает древний "чудотворный бальзам" - мумие, использующийся в народной медицине более 3000 лет. Его находят в виде натеков в труднодоступных для человека горных районах. Внешне оно представляет собой блестящую темно-коричневого цвета вязкую клейкую
массу, которая хорошо растворяется в воде. В зависимости от места сбора химический состав его может меняться. Но в любом мумие содержится большое количество макро- и микроэлементов, окиси металлов, ряд
витаминов, эфирные масла, пчелиный яд, смолоподобные вещества. Входящие в его состав компоненты активируют заживление ран и переломов, оказывают противовоспалительное, антитоксическое, общеукрепляющее
действие, улучшают адаптацию организма к неблагоприятным условиям. Однако создание на основе мумие
лекарственного препарата затруднено, поскольку оно с трудом поддается стандартизации.
Препараты:
Метилурацил (метацил)
Применяется внутрь (во время или после еды), в комплексной терапии заболеваний пародонта и слизистой
оболочки полости рта, при длительно незаживающих язвах, переломах; местно - в виде 5-10% мази.
Выпускается в порошке; в таблетках по 0,5 г; 10% мази в тубах по 25 г.
Экстракт алоэ жидкий для инъекций
Вводится в переходную складку полости рта (для стимуляции процесса регенерации при заболеваниях пародонта) и подкожно (при хронических воспалительных процессах).
Выпускается в ампулах по 1 мл.
Солкосерил
Применяется местно, внутримышечно. внутривенно или внутриартериально.
Выпускается в ампулах по 2 мл; желе и мази в тубах по 20 г.
2.3.4. Ферменты
82
Динамическое равновесие обменных процессов в организме в существенной мере зависит от участия в них
биологических катализаторов (ферментов) и состояния ингибирующих систем (антиферментов). Нарушения
синтеза или активности ферментативных систем (ферментопатии) могут иметь тяжелые последствия для организма (при дефиците фенилаланингидроксилазы - психическая неполноценность у детей; при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия - и т.п.).
Одним из способов лечения ферментопатии является восполнение дефицита недостающего фермента или
кофермента. Так, при снижении секреторной функции желудочно-кишечного тракта вводят препараты ферментов - пепсин, панкреатин, желудочный соки др., при гиповитаминозах - коферменты (кокарбоксилаза, липоевая кислота, коэнзим А и др.).
Наличие у ферментных препаратов фармакологических свойств (в частности, способности вызывать протеолиз, фибринолитическое, противовоспалительное действие) позволяет успешно применять их при различной патологии в хирургической, терапевтической, стоматологической практике. Высокой противовоспалительной активностью обладают протеазы, нуклеазы и лиазы (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, лидаза), широко
используемые при лечении гнойных процессов мягких тканей и костей различной локализации, трофических
язв, ожогов, тромбофлебитов, гнойных заболеваний легких и плевры.
Патология, обусловленная или сопровождающаяся чрезмерной активацией ферментных систем (острый
панкреатит - активация протеолитических ферментов, повышенная кровоточивость - активация фибринолиза,
и др.), требует лечения ингибиторами ферментов, например, апротинином (контрикал, трасилол).
Препараты ферментов разделяют по субстратной активности на протеолитические ферменты, протеазы
(расщепляют белки), нуклеазы (нуклеиновые кислоты), лиазы (мукополисахариды).
Протеолитические ферменты играют важную роль как во многих жизненных процессах (пищеварение, свертывание крови, регуляция кровяного давления), так и при развитии патологических процессов (воспаление,
аллергия и т.д.).
В лечебной практике используют препараты, содержащие протеолитические ферменты животного (пепсин,
трипсин, химотрипсин), микробного (террилитин, гигролитин, стрептокиназа) и растительного происхождения (папаин, бромелаин).
Они гидролизуют пептидные связи в молекуле белка, вызывая лизис нежизнеспособных тканей. Жизнеспособные ткани влиянию не поддаются, так как молекулы нативных белков стабилизированы рядом нековалентных связей, что сохраняет их структуру, делая недоступными пептидные связи для активного центра протеаз;
кроме того, в жизнеспособных тканях имеются специфические ингибиторы протеолитических ферментов.
Трипсин, химотрипсин, террилитин и другие препараты способствуют очищению раневых поверхностей,
расплавляя некротизированные ткани и фибринозные образования, разжижая вязкие секреты и экссудаты,
сгустки крови, оказывают противовоспалительное действие. Все это улучшает микроциркуляцию ткани, ускоряет процесс регенерации и заживление ран. Действие их физиологично, поскольку в естественных условиях
процесс очищения раны также протекает с участием протеаз. Очищение раны от некротизированных тканей
устраняет благоприятную среду для микроорганизмов, уменьшает их количество в зоне поражения, облегчает
доступ антибактериальных препаратов к очагу воспаления.
Трипсин и химотрипсин можно инъецировать. При введении их внутримышечно или в переходную складку
слизистой оболочки полости рта они оказывают противовоспалительное и противоотечное действие, ускоряют
рассасывание гематом, активируют процессы регенерации, повышают фагоцитоз.
Препараты протеолитических ферментов иногда вызывают аллергические реакции.
В очаге воспаления под влиянием протеолитических ферментов образуется увеличенное количество биологически активных веществ - кининов (брадикинина и каллидина), которые расширяют сосуды, вызывают гиперемию, увеличивают экссудацию, деление фибробластов, раздражают болевые рецепторы. При высокой активности кининов наблюдается расширение сосудов, снижение артериального и венозного давления, нарушается образование микротромбов. В этих условиях положительный эффект оказывают ингибиторы протеолитических ферментов (пантрипин, контрикал). Они предотвращают развитие некротических изменений в тканях и
их распад, снижают количество кининов.
Нуклеазы - ферменты, расщепляющие рибонуклеиновую и дезоксирибонуклеиновую кислоту, используются
для лечения хронических гнойных воспалительных процессов. Они снижают вязкость гноя, слизи, оказывают
противовоспалительное действие. Нуклеазы способны задерживать размножение ряда патогенных для человека вирусов, которые, проникая в клетку макроорганизма, теряют свою оболочку, и становятся объектом воздействия (незащищенная нуклеиновая кислота) соответствующих ферментов (рибонуклеаза или дезоксирибонуклеаза).
При хронических воспалительных процессах применяют лиазы - ферменты, расщепляющие мукополисахариды, в том числе гиалуроновую кислоту.
Она является основным "цементирующим" соединительную ткань веществом. При деполимеризации гиалуроновой кислоты лиазами проницаемость тканевых барьеров повышается, что в ряде случаев имеет негативное значение, так как может способствовать увеличению отека при острых воспалительных процессах и распространению инфекции и продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Препараты гиалуронидазы - лидаза и ронидаза увеличивают проницаемость тканей, улучшают их трофику, делают более эластичной рубцовую
ткань, способствуют рассасыванию гематом, устранению контрактур. Их применяют при лечении хронических
воспалительных процессов, мышечных контрактур (например, височно-нижнечелюстного сустава, для размягчений рубцовой ткани, рассасывания гематом. Ронидаза используется только местно. Лидаза - специально
очищенный препарат, пригоден для инъекционного введения.
83
Среди побочных эффектов препаратов ферментов возможны аллергические реакции различной интенсивности (очень редко - анафилактический шок), интоксикации вследствие всасывания токсических продуктов
некролиза, а также проявления их раздражающего действия (боль, инфильтраты при инъекциях). С целью
уменьшения побочных эффектов препараты не рекомендуется оставлять на длительное время в патологическом очаге; в качестве растворителя при инъекциях целесообразно использовать 0,25-0,5% новокаин; одновременно показано назначение антигистаминных средств и салицилатов.
Применение ферментных препаратов противопоказано при наличии аллергизации организма, злокачественных опухолевых процессов, повышенной кровоточивости, декомпенсации сердечной деятельности, поражении печени и почек.
Препараты:
Трипсин кристаллический
Применяется местно и инъекционно.
Выпускается во флаконах и ампулах по 0,005 и 0,01 г.
Химотрипсин кристаллический
Применяется местно и инъекционно (внутримышечно или в переходную складку полости рта).
Выпускается во флаконах по 0,005 и 0,01 г.
Дезоксирибонуклеаза
Применяется местно и инъекционно.
Выпускается во флаконах и ампулах по 0,005, 0,01, 0,025 и 0,05 г.
Лидаза
Вводится электрофоретически и инъекционно (под рубец, под кожу, внутримышечно). Выпускается во флаконах, содержащих 64 условных единиц сухой стерильной лидазы (0,1 г).
2.3.5. Антиоксиданты
Протекающее в организме биологическое окисление состоит из последовательных реакций дегидрирования,
при которых атомы водорода переходят от субстрата (жирные кислоты, углеводы) к акцептору. Кислород вовлекается в тканевое дыхание в завершающей цитохромоксидной реакции, соединяясь с акцептированными
атомами водорода. Биологическое окисление структурно организовано в клетке, строго регулируется, ступенчато освобождает макроэрги и в конечной стадии образует нетоксичные продукты (Н 2О и СО2).
Наряду с биологическим окислением в организме могут происходить реакции прямого присоединения кислорода к субстрату - аутоокисление. Обычно они начинаются с образования частиц с неспаренным электроном
- свободных радикалов, промежуточными соединениями являются перекиси. Соответственно эти процессы
называют свободнорадикальным или перекисным окислением.
Свободнорадикальное окисление развивается как цепной лавинообразный процесс, вовлекающий все новые молекулы субстрата. Усиление свободнорадикального окисления в организме наблюдается при многих
заболеваниях. Общими признаками, характерными для них, является повышение гидрофильности мембран и
вследствие этого увеличение их проницаемости, разобщение дыхания и фосфорилирования, нарушение связи
фосфолипидов со структурными и рецепторными белками клеточных мембран, повреждение нуклеиновых
кислот и инактивация ферментов, лизис мембран лизосом, сопровождающийся выходом из них фосфолипаз и
других гидролитических ферментов, способных вызвать аутолиз клетки.
Свободнорадикальные механизмы участвуют в патогенезе атеросклероза и его тромбонекротических исходов (инфаркт, инсульт), сахарного диабета, хронических неспецифических заболеваний легких, заболеваний
репродуктивной системы, лучевого поражения, гепатита, снижения клеточного и гуморального иммунитета,
интоксикации мембранными ядами и другой патологии. Развитие свободнорадикального (перекисного) окисления может быть прекращено ингибиторами, восстанавливающими свободные радикалы в стабильную молекулярную форму, не способную продолжать цепь аутоокисления. Вещества, ингибирующие свободнорадикальное окисление, называются антиоксидантами.
Эндогенное торможение свободнорадикального окисления осуществляется антиоксидантной системой,
включающей цепь антиоксидантов, связывающих образующиеся свободные радикалы, и ферменты (каталаза,
глутатион пероксидаза, супероксиддисмутаза), элиминирующие активные формы кислорода и перекисные соединения.
Разумеется, лекарственное влияние реализуется либо непосредственным связыванием свободных радикалов - так действуют прямые антиоксиданты, либо через активацию антиоксидантной системы организма (группа непрямых антиоксидантов).
В действии антиоксидантов имеется ряд особенностей: в терапевтических дозах они не вызывают физиологических или биохимических сдвигов в здоровом организме; действие не специфично, проявляется при самых
разных патологических процессах; защитный эффект возможен при воздействиях противоположной направленности (гипотермия - гипертермия. гипоксия - гипероксия, гиподинамия - физическое перенапряжение и т.п.);
эффекты потенцируются при использовании комбинаций водо- и жирорастворимых ингибиторов свободнорадикального окисления.
Учитывая особенности антиоксидантов, можно выделить основные принципы их применения:
1. Приоритетное использование природных биоантиоксидантов как полностью лишенных побочных эффектов.
84
2. Учет алиментарного фактора. В зимне-весенний период обязательно назначение прямых антиоксидантов,
летом и осенью, при высоком содержании в рационе овощей и фруктов, предпочтительны антиоксиданты непрямого действия.
3. Комбинированное применение. Процессы свободнорадикального окисления могут развиваться как в липидной, так и водной фазе клеточных и неклеточных структур. Соответственно необходимо одновременное
введение липидорастворимых и гидрофильных антиоксидантов.
4. В состав комплексных препаратов антиоксидантов должны быть дифференцированно включены компоненты системы антиоксидантной защиты соответствующего органа или ткани, дефицит которых наблюдается
при развитии заболеваний.
5. Адекватный выбор дозировки препаратов. Дозирование антиоксидантов должно базироваться на учете не
только массы тела. но и возраста человека, характера его питания.
6. Достаточно продолжительный курс фармакопрофилактики или фармакотерапии, который определяется
длительностью воздействия фактора или ситуации, способствующих усилению свободнорадикального окисления (от 1-2 нед до 2-3 мес).
Классическим антиоксидантом клеточных мембран является токоферол - витамин Е (см. раздел
"Витамины"). Токоферол участвует в переносе водорода, а следовательно, окислительно-восстановительных
превращениях, протекающих в мышечной, соединительной и других тканях организма. При недостатке витамина Е усиление аутоокисления жиров приводит к накоплению продуктов перекисного окисления липидов,
особенно в быстропролиферирующих тканях. Нарушение биохимических процессов, происходящих при участии токоферолов, обусловливает полиморфизм клинической картины при Е-витаминной недостаточности.
Применяют витамин Е для лечения заболеваний, в патогенезе которых установлено участие аутоокисления:
воспаление, атеросклероз, сахарный диабет, бронхолегочная патология, нарушение репродуктивной системы.
Высокой антиоксидантной активностью обладает бутилгидрокситолуол (дибунол) - препарат с широким
спектром биологических свойств. В зависимости от дозы он способен подавлять биосинтез белка за счет торможения включения аминокислот и ингибирования синтеза РНК, повышать активность оксигеназ печени, стимулируя биотрансформации многих соединений, ускорять регенерацию тканей интенсифицируя вступление
клеток в фазу синтеза ДНК и повышая активность РНК-полимераз. Направленность действия дибунола, как и
других антиоксидантов, зависит от уровня антиоксидантной активности липидов, поэтому различные дозы препаратов могут приводить к разнонаправленному эффекту. Дибунол применяется для лечения атеросклероза и
его тромбонекротических исходов, для лечения опухолей мочевого пузыря, в стоматологической практике
(местно в видепаст и мазей) для лечения пародонтита. Побочных эффектов обычно не оказывает; возможно
развитие аллергических реакций. Следует отметить, что дибунол существенно не влияет на физиологические
показатели у практически здоровых лиц, хотя и способен повышать работоспособность пожилых.
Пробукол по структуре близок к дибунолу, оказывает прямое антиоксидантное и гипохолестеринемическое
действие. Показания к применению те же, что и для дибунола (исключая опухоли мочевого пузыря).
Действующим началом препаратов женьшеня и элеутерококка являются гликозиды - панаксазиды и элеутерозиды, обладающие антиоксидантными свойствами, а кроме того, повышающие умственную и физическую
работоспособность здоровых лиц. Эти препараты увеличивают резистентность организма к самым разнообразным воздействиям: охлаждению, перегреванию, иммобилизации, травме, интоксикации и т.д. Побочных
эффектов обычно не оказывают.
Аскорбиновая кислота (см. раздел "Витамины") в ткани проникает в форме дегидроаскорбиновой кислоты неионизированного липидорастворимого соединения. Существует тесная обратная корреляционная зависимость между обеспеченностью аскорбатом и уровнем гиперхолестеринемии.
Многие биофлавоноиды (рутин, кверцетин, флакумин)проявляют выраженные антиоксидантные свойства
за счет прямого антирадикального действия. Существенный интерес вызывает и их способность оказывать
сберегающий эффект в отношении аскорбиновой кислоты.
Прямое антирадикальное действие оказывает эмоксипин. Он эффективен при быстром и чрезмерном
нарастании свободнорадикальных процессов. Назначают его при острой лучевой болезни, при воздействии
света высокой интенсивности (ретинопротекторное действие).
Побочных эффектов обычно не дает. Иногда на месте введения возможны боль, зуд, покраснение (индивидуальная непереносимость).
Непрямой антиоксидант липоевая кислота проявляет антиоксидантное действие за счет участия в ферментативных процессах (например, присоединение ацетата, образующегося при окислении пировиноградной кислоты к коэнзиму А), в ходе которых образуется дигидролипоевая кислота. Последняя восстанавливает НАД.
Увеличение фонда НАД способствует редукции глутатиона и стимуляции антирадикальной цепи антиоксидантной системы. Глутатион - глутамилцистеинглицин как трипептид при приеме внутрь гидролизуется на составляющие аминокислоты. Предшественниками глутатиона являются метионин и глутаминовая кислота. В
последние годы вместо метионина используется его более активная форма метилметионинсульфоний.
Все указанные соединения проявляют актиоксидантное действие и оказывают нормализующий эффект в
отношении показателей липидного обмена.
Препараты:
Дибунол (бутилгидрокситолуол)
Применяется наружно.
Выпускается в виде 5% и 10% линимента.
Пробукол
85
Применяется внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,25 г.
Кислота липоевая
Применяется внутрь (после еды) и внутримышечно.
Выпускается в таблетках по 0,012 и 0.025 r; в ампулах по 2 мл 0,5% раствора.
Настойка женьшеня
Применяется внутрь (за 30-40 минут до еды).
Выпускается в склянках по 50 мл.
Экстракт элеутерококка жидкий
Назначается внутрь (за полчаса до еды).
Выпускается в склянках по 50 мл.
2.4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ
2.4.1. Противовоспалительные средства
Воспаление - универсальная реакция организма в ответ на действие различных экзо- и эндогенных повреждающих факторов (микроорганизмы, вирусы, излучение, высоко- и низкотемпературное воздействие, химические агенты и др.).
Классические признаки воспалительной реакции - гиперемия (краснота), отек (припухлость), жар, болезненность и нарушение функции. Краснота обусловлена расширением кровеносных сосудов, отек является следствием повышенной проницаемости сосудистой стенки и выхода из кровяного русла жидкой части крови, болевой синдром связан с раздражением нервных окончаний экссудатом и действием медиаторов воспаления.
При воспалении активируются все виды обмена, рН снижается до 6,8-6,0, нарастает осмотическое давление, способствующее набуханию коллоидов. Медиаторы воспаления (простагландины, гистамин, серотонин,
брадикинин, ацетилхолин и др.) усиливают воспалительную реакцию, способствуя расширению сосудов и повышению их проницаемости, увеличению количества экссудата и уровня эндогенных пирогенов. Поскольку
барьерная функция мембран лизосом нарушается, в цитозоль выходят агрессивные протео- и гидролитические ферменты, интенсифицирующие воспалительный процесс.
В биологическом смысле воспаление является защитной реакцией организма. Однако воспалительные реакции, как правило, сопровождающие инфекционную и неинфекционную патологию, могут иметь чрезмерный
характер, приводя к глубоким морфологическим и функциональным нарушениям органов и тканей.
Для проведения рациональной терапии воспалительного процесса необходимо иметь представление о механизме действия применяемых препаратов, особенностях их влияния на различные фазы воспаления, наличии других эффектов.
Сильнейшей противовоспалительной активности обладают глюкокортикоиды (см. раздел "Гормоны коры
надпочечников. Глюкокортикоиды"), влияющие на все фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию. Следует учитывать, что они тормозят развитие пролиферативных процессов, подавляют образование
воспалительного (грануляционного) вала, что может привести к распространению инфекции из очага воспаления. Поэтому при инфекционном воспалении их применяют совместно с антибактериальными препаратами.
Глюкокортикоиды изменяют патогенез воспалительного процесса, не устраняя его причины, и после их отмены
могут наблюдаться рецидивы заболевания.
Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов обусловлен прямым влиянием на очаг воспаления и
полностью сохраняется при местной аппликации их лекарственных форм (мази, кремы, пасты и др.) на кожу и
слизистые. Однако при длительном местном применении препаратов (особенно фторсодержащих) могут
атрофироваться эпидермис, дерма и подкожные ткани, появляются точечные кровоизлияния, стрии. Иммунобиологическая реактивность таких тканей снижается, что может стать причиной возникновения пиодермий и
кандидозов.
Глюкокортикоиды высокоэффективны при аллергическом воспалении, а также при воспалении, связанном с
аутоиммунными процессами, поскольку они подавляют гиперчувствительность как немедленного, так и замедленного действия. Предотвращая распад фосфолипидов и освобождение арахидоновой кислоты, они уменьшают образование не только простагландинов, являющихся медиаторами воспаления, но и лейкотриенов, в
том числе медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А). Кроме того, они уменьшают выброс медиаторов аллергии из тучных клеток, снижают количество в крови свободного гистамина. В больших дозах
глюкокортикоиды угнетают лимфоидную ткань, редуцируют количество Т-лимфоцитов, ограничивают влияние
Т-хелперов на В-лимфоциты и продукцию иммуноглобулинов, снижают выработку антител, подавляют синтез
и освобождение монокинов (интерлейкина-1) и лимфокинов (интерлейкина-2), что предотвращает развитие
аутоаллергических реакций.
Внутрь и инъекционно их используют как десенсибилизирующие и противовоспалительные агенты при лечении артритов и артрозов, остеомиелита, пузырчатки, красного плоского лишая, многоформной экссудативной эритемы и других тяжелых заболеваний. Эта группа препаратов обладает выраженным и надежным противовоспалительным эффектом, но дает много осложнений (даже при местном применении).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в отличие от глюкокортикоидов не имеют стероидной структуры, относятся к группе ненаркотических анальгетиков (см. соответствующий раздел). По активности они уступают глюкокортикоидам, влияют в основном на две фазы воспаления: экссудацию и пролиферацию. К нестероидным противовоспалительным средствам относятся: кислота ацетилсалициловая и
86
натрия салицилат, анальгин и бутадион, индометацин, диклофенак натрия, ибупрофен, кислота мефенамовая, пироксикам.
НПВС уменьшают выраженность гиперергического воспаления, степень деструкции тканей, что способствует активации репаративных процессов. Для препаратов этой группы характерна неспецифичность действия,
т.е. противовоспалительный эффект выражен при воспалении любого генеза и локализации. Отдельные препараты отличаются друг от друга по силе противовоспалительного, жаропонижающего и анальгезирующего
действия. В целом НПВС обладают относительно хорошей переносимостью, транспортируются альбуминами,
не кумулируют и быстро удаляются из организма, вызывают меньшее количество побочных эффектов по
сравнению со стероидными противовоспалительными средствами. При назначении препаратов этой группы
необходимо строго индивидуализировать применяемую дозу и режим назначения.
Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств связан с торможением циклооксигеназы
(простагландинсинтетазы), в результате чего снижается выработка эндоперекисей, простагландинов и тромбоксана (Тх А2). Действуют они в основном на экссудативную и пролиферативную фазы воспаления и существенно не влияют на процессы альтерации. Некоторые НПВС способны инактивировать свободные радикалы, снимая их провоспалительное действие.
Механизмы анальгезирующего и жаропонижающего действия НПВС более детально описаны в главе
"Ненаркотические анальгетики".
Из побочных эффектов НПВС свойственны аллергия, повреждение слизистой оболочки ЖКТ (ульцерогенность), отеки и бронхоспазм. Большинство проявлений обусловлено антипростагландиновым действием препаратов.
НПВС назначают при острых воспалительных процессах: ревматизм, полиартрит, инфекционный миокардит,
бронхит, пневмония, приступ подагры, флебит, тромбофлебит, невралгия, неврит, а также при системной
красной волчанке и склеродермии. Нестероидные средства могут использоваться при терапии хронических
воспалений почек (индометацин - при хроническом течении гломерулонефрита). Широко применяют НПВС для
купирования боли. в частности, зубной, головной, невралгической. При этом их часто сочетают с другими
средствами (местными анестетиками, антигистаминными, снотворными, транквилизаторами, нейролептиками
и др.).
При лечении воспалительных процессов местно можно использовать вяжущие и обволакивающие средства
(см. соответствующий раздел), диметилсульфоксид (димексид). Последний, обладает противовоспалительным, умеренным болеутоляющим и противомикробным действием. Он легко проникает через неповрежденные
кожные покровы и слизистые оболочки, уменьшает отек тканей и боль на месте применения. Димексид усиливает проникновение в ткани применяемых с ним лекарственных средств. Однако при этом увеличивается не
только их активность, но и токсичность.
Для воздействия на экссудативную фазу воспаления можно использовать препараты кальция, которые снижают проницаемость тканей, в том числе сосудистой стенки, уменьшают образование экссудата, повышают
свертывание крови, способствуют остановке капиллярных кровотечений. С этой целью назначают кальция
хлорид, но он выраженно раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В отличие от него
кальция глюконат - соль слабой кислоты, поэтому диссоциирует медленно и неполностью - практически не
раздражает слизистые оболочки.
На экссудативную фазу воспаления оказывает влияние также гепарин (см. "Антикоагулянты"): уменьшает
проницаемость сосудов (стимулированную брадикинином, гистамином и т.д.), снижает активность гиалуронидазы, умеренно расширяет сосуды, уменьшает вязкость крови, адгезию и агрегацию тромбоцитов, ускоряя
кровоток. Гепариновая мазь используется как противовоспалительное, противоотечное, улучшающее трофику
тканей средство при лечении заболеваний слизистых оболочек травматических гематом, инфильтрированных
послеоперационных рубцов.
В комплексной терапии воспалительных процессов используются также витаминные препараты. Витамины
С (кислота аскорбиновая) и Р (рутин), уплотняя сосудистую стенку, уменьшают экссудацию, способствуют
регенерации тканей.
Аскорбиновая кислота участвует в синтезе проколлагена, образовании опорных тканей и. Кроме того, она
способствует продукции гормонов коры надпочечников повышает сопротивляемость организма к инфекции и
холоду, повышает обезвреживающую микросомальную функцию печени.
Нередко витамин С назначают совместно с витамином Р (аскорутин) при стоматитах, гингивитах, заболеваниях пародонта, вяло заживающих язвах, эрозиях, инфекциях и интоксикациях.
Большие дозы витамина С (1 г и более) могут вызывать осложнения: раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и почечного эпителия, стимуляция инсулярного аппарата поджелудочной железы,
предрасположенность к повышению артериального давления и тромбообразованию.
Витамин Е ( токоферол), обладающий антиоксидантными свойствами, участвует в тканевом дыхании, снижая потребление кислорода предотвращает развитие дегенеративных процессов в тканях, способствует заживлению язв, афт.
Препараты:
Бутадион (фенилбутазон)
Применяют внутрь (после еды) и наружно.
Выпускается в таблетках по 0,15 г; 5% мазь.
Кислота мефенамовая
Применяют внутрь (после еды).
87
Выпускается в таблетках по 0,25; 0,35 и 0,5 г.
Пироксикам
Применяют внутрь (во время и после еды).
Выпускается в таблетках по 0,01 г и капсулах по 0,02 г.
Димексид
Применяют наружно в виде аппликаций 10-50% раствора.
Выпускается во флаконах по 100 мл.
2.4.2. Антиаллергические и антигистаминные средства
Аллергия - состояние повышенной чувствительности организма к веществам, обладающим антигенными
свойствами. Аллергические реакции могут развиваться очень быстро (в течение минут) и продолжаться часы реакции немедленного типа (анафилактический шок, сывороточная болезнь, отек Квинке, сенная лихорадка,
крапивница и др.), а могут нарастать часами и сутками и длиться неделями - реакции замедленного типа
(дерматиты, аутоиммунные реакции, реакция отторжения пересаженных тканей и др.). Аллергические заболевания широко распространены и по данным ВОЗ охватывают около 40% населения земного шара. Причиной
развития аллергических реакций являются аллергены (антигены), вызывающие состояние повышенной чувствительности организма. Они могут быть экзо- и эндогенного происхождения. К ним относятся лекарственные
средства, некоторые компоненты пищи, пыльца растений, продукты бытовой химии, инфекционные агенты и
др. При определенных условиях все они вызывают образование в организме антител (сенсибилизация организма), и при повторном контакте взаимодействие антиген- антитело провоцирует аллергическую реакцию.
Различают два вида антител: клеточные (фиксированные), обусловливающие аллергические реакции замедленного типа, и свободные антитела, участвующие в аллергических реакциях немедленного типа. Образование комплексов аллергена с антителами активирует протеолитические и липолитические ферменты, освобождает из клеток биологически активные вещества - гистамин, серотонин, брадикинин и др.
Ведущую роль в патогенезе аллергических реакций играет гистамин. Освобождение гистамина зависит от
соотношения в клетке циклических АМФ и ГМФ. Первый угнетает, а второй стимулирует его освобождение.
Повышают выход так называемые либераторы гистамина (тубокурарин, морфин, яд крапивы, пчелиный и змеиный яды и др.). Либераторы могут также образовываться в организме при химических превращениях пищевых веществ (земляника, устрицы, желтки куриных яиц и пр.).
Инактивация гистамина осуществляется несколькими путями: окислительное дезаминирование
(гистаминаза), ацетилирование или метилирование, связывание гепарином или тканевыми белками.
В физиологических концентрациях гистамин необходим для поддержания нормальной жизнедеятельности, в
более высоких -вызывает ряд специфических эффектов: расширяются капилляры и повышается их проницаемость, приводящее к уменьшению количества циркулирующей крови и падению артериального давления с
возможным развитием недостаточности кровоснабжения жизненно важных органов, шоку, потере сознания,
усиливается тонус гладких мышц, возрастает секреция желудочного сока, увеличивается выброс адреналина
и глюкокортикоидов.
Серотонин содержится почти во всех органах и тканях. В аллергических реакциях вместе с гистамином
участвуют и другие биологически активные вещества - серотонин (содержится почти во всех органах и тканях)
брадикинин, ацетилхолин, гепарин, "медленно реагирующая субстанция аллергии".
Возникновение аллергического заболевания зависит от многочисленных условий: реактивности организма,
особенностей аллергена, состояния барьерных систем и гормональной регуляции. Наиболее тяжелой аллергической реакцией является анафилактический шок (см. главу "Неотложные состояния").
Рациональная терапия аллергических процессов включает несколько этапов: прекращение контакта с аллергеном, торможение образования биологически активных веществ, угнетение их взаимодействия с рецепторами, активация распада и связывания гистамина, торможение образования антител и комплексов антигенантитело, стимулирование истощения запасов антител (специфическая десенсибилизация). При аллергии немедленного типа преимущественно используют:
1) средства, препятствующие освобождению гистамина и других медиаторов аллергии - глюкокортикоиды и
АКТГ, кромоглициевая кислота (кромолин натрий, интал);
2) противогистаминные средства;
3) симптоматические средства - адреномиметики (адреналин, эфедрин, мезатон), миотропные бронхолитики
(эуфиллин).
При аллергии замедленного типа применяют препараты, подавляющие иммуногенез и воспаление
(глюкокортикоиды, цитостатики, НПВС).
К противогистаминным средствам относятся дифенгидрамин (димедрол), хлоропирамин (супрастин), прометазин (дипразин, пипольфен), мебгидролин (диазолин), клемастин (тавегил), хифенадин (фенкарол). Они
конкурируют с гистамином за рецепторы на клеточных мембранах, существенно не влияя на его освобождение. Мембраны имеют два вида гистаминовых рецепторов H1 и H2. Возбуждение гистамином H1- рецепторов
приводит к расширению сосудов, спазму гладких мышц и другим проявлениям аллергии. Реакция гистамина с
H2-рецепторами отражается на секреции желудочного сока. "Закрывают" H 2-рецепторы циметидин, ранитидин, фамоцид (фамотидин). Эти препараты используют с целью уменьшения желудочной секреции при язвенной болезни желудка и гастрите.
88
Антигистаминные средства, применяемые при аллергических заболеваниях, блокируют в основном H 1рецепторы клеток. Наиболее выраженной активностью обладают (в порядке ее убывания): дипразин, тавегил,
супрастин, димедрол. Назначают нх при различных аллергических процессах: анафилактический шок, сенная
лихорадка, аллергический дерматит, отек Квинке, крапивница, лекарственные аллергии и др.
Антигистаминные средства вызывают и другие фармакологические эффекты. Так, эти препараты обладают
седативными свойствами (дипразин, супрастин, димедрол), в связи с чем их используют в качестве успокаивающих средств, но не для амбулаторного лечения лиц, профессия которых требует повышенного внимания
(водители, диспетчеры и др.); в таких случаях необходимо назначать другие антигистаминные средства
(фенкарол, диазолин), не влияющие на центральную нервную систему.
Эти препараты обладают, кроме того, седативными свойствами (дипразин, супрастин, димедрол), в связи с
чем их используют в качестве успокаивающих, но не для амбулаторного лечения лиц, профессия которых требует повышенного внимания (водители, диспетчеры и др.), а таких случаях необходимо назначать другие антигистаминные средства (фенкарол, диазолин), не влияющие на центральную нервную систему. Они оказывают местноанестезирующее и болеутоляющее действие, потенцируют эффект анальгетиков, местных анестетиков, снотворных, барбитуратов, транквилизаторов, наркотиков (особенно дипразин). Все они (больше дипразин, меньше димедрол) тормозят тошноту, рвоту. Димедрол, дипразин, супрастин обладают адренолитическими, ганглиоблокирующими и центральными холинолитическими свойствами.
При длительном применении противогистаминных средств лечебный эффект постепенно ослабевает, что
обусловливает целесообразность периодической замены одного препарата другим.
Побочное действие может проявляться уменьшением слюноотделения, нарушением аккомодации, гипотензией при быстром внутривенном введении, угнетением ЦНС. Высокие дозы вызывают двигательное и психическое возбуждение, бессонницу, тремор, повышение рефлекторной возбудимости. При заболеваниях печени
и почек противогистаминные средства следует использовать с осторожностью.
Особое место в терапии аллергических процессов занимают гормоны коры надпочечников - глюкокортикоиды (см. главу "Гормональные средства"). Глюкокортикоиды изменяют продукцию антител, пролиферацию
лимфоцитов, угнетают образование гистамина и функции Т-киллеров. Наиболее выраженно они подавляют
воспалительную реакцию. В зависимости от формы и тяжести аллергического процесса глюкокортикоиды
назначают парентерально, внутрь и местно. Длительность, доза и схема назначения определяются индивидуально. Очень важно местное применение глюкокортикоидов, так как в очаге аллергического повреждения их
уровень снижен. Для местного лечения заболеваний аллергического генеза широко используют глюкокортикоидные мази "Фторокорт", "Синалар", "Лоринден" и др.
Кромолин-натрий (интал) и кетотифен (задитен), относится к препаратам, блокирующим выход медиаторов аллергии из тучных клеток. Он угнетают активность фосфодиэстеразы, что сопровождается накоплением цАМФ, и стабилизирует мембрану тучных клеток. Применяются для профилактики атопической бронхиальной астмы, при аллергическом рините, конъюнктивите и др. Блокировать либерацию гистамина из тучных клеток способны также антагонисты кальция (верапамил, фенигидин).
При аллергических заболеваниях можно использовать средства, усиливающие связывание гистамина. С
этой целью назначают гистаглобин (гистаглобулин).
При аутоаллергических процессах применяют иммунодепрессивные средства (азатиоприн, метотрексат,
циклофосфамид или циклофосфан, цитостатические антибиотики). Они тормозят кооперацию иммунных
клеток, пролиферацию лимфоцитов и образование антител.
Часто назначают также средства, направленность действия которых противоположна медиаторам аллергии
(функциональные антагонисты). К этим препаратам относят адреналин, эфедрин, мезатон
(адреномиметики), эуфиллин, папаверин (спазмолитики) и др.
Препараты:
Димедрол (дифенгидрамин)
Применяется внутрь, внутримышечно, внутривенно (капельно) и наружно.
Выпускается в порошке, таблетках по 0,02; 0,03 и 0,05 г; ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл 1% раствора.
Супрастин (хлоропирамин)
Применяют внутрь, внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,025 г; в ампулах по 1 мл 2% раствора.
Дипразин (прометазин)
Назначают внутрь (после еды), внутримышечно и внутривенно в составе литических смесей.
Выпускается в таблетках и драже по 0,025 г: драже по 0,025 и 0,05 г в ампулах по 2 мл 2,5% раствора.
Диазолин (мебгидролин)
Назначают внутрь (после еды).
Выпускается в драже по 0,05 и 0,1 г.
Задитен (кетотифен)
Назначают внутрь.
Выпускается в капсулах и таблетках по 0.001 г; в сиропе, содержащем в 1 мл 0,2 мг препарата.
Тавегил (клемастин)
Применяется внутрь, внутримышечно или внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,001 г; в ампулах по 2 мл 0.1% раствора.
89
2.4.3. Средства, влияющие на иммунные процессы
Лекарственные средства, оказывающие стимулирующее или угнетающее влияние на иммунный ответ организма, называют иммунотропными или иммуномодулирующими средствами. Препараты, повышающие выраженность иммунных реакций, называют иммуностимуляторами. В свою очередь, для угнетения иммунного ответа применяют иммунодепрессанты (иммуносупрессанты).
Иммунная система играет важную роль в формировании защитных реакций организма (иммунитета) на действие повреждающих агентов. Иммунитет является способом защиты организма от живых клеток и веществ,
несущих на себе признаки генетически чужеродной информации.
Специфическая иммунная система представлена иммунокомпетентными клетками (Т- и В-лимфоцитами),
которые расположены в тимусе, лимфоузлах, костном мозге, селезенке. К неспецифической иммунной системе относятся микро- и макрофаги, гуморальные защитные системы (типа комплемента, лизоцима, интерферона и др.).
На выраженность и направленность иммунного ответа могут оказывать влияние различные факторы
(наследственность, инфекция, радиация, голодание, гиповитаминозы, расстройства нейроэндокринной регуляции, патология обмена веществ и др.). Существенную роль в снижении иммунного ответа организма могут
играть лекарственные средства, применяемые с лечебной целью: глюкокортикоиды, антибиотики, цитостатики
и др. Повышению иммунитета способствуют здоровый образ жизни, физическая культура, закаливание, полноценное питание и др.
Угнетение иммунной системы организма отрицательно влияет на развитие патологического процесса (отягощает его. способствует развитию рецидивов и переходу в хроническое течение, увеличивает количество
осложнений). На фоне снижения иммунного ответа могут развиваться суперинфекции (вирусные, бактериальные, грибковые). возникать опухолевые очаги. Усиление иммунного ответа способствует развитию гипериммунных заболеваний, а также реакций отторжения гомотрансплантата.
Фармакологическая коррекция нарушений иммунной системы улучшает клиническое течение заболеваний,
снижает количество рецидивов и осложнении. Врачу любой специальности необходимо знать основные причины и механизмы изменения иммунологической реактивности организма и учитывать их в своей практике,
применяя методы и средства иммунной коррекции.
Многое зависит от выбора препаратов, их доз и сроков лечения. Следует учитывать противопоказания к
назначению и побочные эффекты иммуномодуляторов, а также направленность изменений иммунной системы.
2.4.3.1. Иммуностимуляторы
Врачу часто приходится сталкиваться с заболеваниями, которые требуют применения лекарственных
средств, стимулирующих иммунную систему. Это могут быть инфекционные процессы с вялотекущим хроническим течением, ожоговая болезнь, лейкопения, лучевые поражения, предопухолевые состояния, опухолевые
процессы и много других заболеваний. Иммунотерапия используется также при интенсивном лечении антибиотиками, глюкокортикоидами и другими лекарственными средствами.
К иммуностимуляторам относятся препараты различной химической структуры: левамизол, продигиозан и
пирогенал (липополисахариды микробного происхождения), тималин и тактивин (фракции тимуса), метилурацил, пентоксил и др.
Левамизол (декарис) обладает нормализующим влиянием на иммунную систему организма (в случаях ее
чрезмерной активации или ослабления) через воздействие на дифференцировку, метаболизм и функции Тлимфоцитов (преимущественно супрессоров, но также киллеров и хелперов). Он повышает выработку лимфоцитами эндогенных факторов взаимного регулирования, антителообразование, способствует активации неспецифических механизмов защиты (фагоцитоза, продукции интерферона), стимулирует процессы репаративной регенерации, тормозит развитие воспаления за счет снижения проницаемости кровеносных сосудов и экссудации, подавляет образование свободных радикалов.
Механизм иммуностимулирующего действия левамизола связан с изменением в тканях соотношения циклических нуклеотидов цГМФ/цАМФ в сторону повышения первого. Возрастание концентрации цГМФ сопровождается активацией пролиферации зрелых Т- и В- лимфоцитов, повышением секреции гуморальных факторов
взаимной регуляции (лимфокинов). При сдвиге соотношения циклических нуклеотидов в сторону цАМФ усиливается дифференцировка молодых Т- и В-лимфоцитов.
Левамизол назначают при первичных и вторичных иммунодефицитах, хронических или рецидивирующих
инфекциях, ревматоидном артрите, системной красной волчанке, неспецифических заболеваниях легких, хроническом гломерулонефрите, язвенной болезни желудка с рецидивирующим течением, глистной инвазии (как
противоглистное), тяжелой герпетической инфекции и др.
К липополисахаридам относятся продигиозан и пирогенал. Они способствуют повышению антителообразования плазматическими клетками, активируют Т-лимфоциты, стимулируют фагоцитарную активность макрофагов (в том числе ретикулоэндотелиальной системы), гипоталамо-гипофизарную систему, повышают содержание эндогенного интерферона, компонентов комплемента. Механизм активации антителообразования также
(см. левамизол) связан с воздействием на универсальные регуляторы клеточного механизма - циклические
нуклеотиды: быстрое увеличение концентрации цГМФ и медленное - цАМФ, приводящее к стимуляции пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки и повышению выработки антител. Липополисахариды активируют метаболические процессы в макрофагах, способствуют возрастанию их функцио-
90
нальной активности и повышают местную резистентность тканей (содержание интерферона, пропердина, лизоцима и др.). Как правило, они тормозят генерализованные и локальные воспалительные процессы, усиливают реакции восстановления и регенерации.
В медицине в связи с лучшей переносимостью чаще используют продигиозан. Дозируют его индивидуально,
вводят внутримышечно, ингаляционно или интраназально и назначают при остром и хроническом течении
различных инфекционных заболеваний, особенно на фоне сниженной иммунологической реактивности к антибиотикотерапии, при лечении стафилококковой инфекции, бронхолегочных заболеваний (в том числе туберкулеза), вялозаживающих ран, в послеоперационный период.
При применении продигиозана возможно кратковременное повышение температуры тела, общее недомогание, боль на месте инъекции и другой локализации.
Препараты тимуса - тималин, тактивин, (т-активин ), тимоген, тимоптин применяют при хронических
инфекциях, хирургической патологии (в том числе в геронтологической практике), онкопатологии, герпесе и др.
Все они активируют клеточный и Т-зависимый гуморальный иммунитет, нормализуют соотношение Т- и Влимфоцитов. усиливают фагоцитоз, стимулируют (по крайней мере, тактивин) продукцию лимфоцитов - и интерферона).
Тималин представляет собой высокоочищенный гормоноподобный фактор тимуса, получаемый из вилочковой железы телят. Он способствует восстановлению иммунологической реактивности, действуя аналогично с
тимопоэтинами, и назначается при острой и хронической гнойной инфекции, ожоговой болезни, трофических и
лучевых язвах, хронической пневмонии, интенсивной антибиотикотерапии.
Тактивин применяют при инфекционных заболеваниях, сепсисе, лимфогранулематозе, туберкулезе, псориазе, рассеянном склерозе, в пред- и послеоперационный период.
Метилурацил (метацил), пентоксил, натрия нуклеинат, оротовая кислота являются производными пиримидина. Механизм их действия связан с повышением внутриклеточной активности ферментов, участвующих
в синтезе нуклеиновых кислот: При этом увеличивается синтез и концентрация нуклеиновых кислот, структурных и ферментных белков, компонентов системы комплемента, лизоцима, интерферона, иммуноглобулинов
всех видов, фагоцитарная активность макро- и микрофагов, т.е. неспецифическая и специфическая иммунореактивность.
Наиболее часто применяют метилурацил (для ускорения репаративной регенерации тканей при ожоговых и
лучевых
поражениях, лейкопениях, гепатитах, колитах, язвенной болезни желудка, хронических гастритах с секреторной недостаточностью и др.
Хорошо зарекомендовал себя в клинике натрия дезоксирибонуклеат (натрия нуклеинат). Он оказывает
положительное влияние на специфические и неспецифические механизмы иммунитета: стимулирует системы
Т-лимфоцитов (хелперов и киллеров) и В-лимфоцитов, процессы регенерации, лейкопоэз, фагоцитоз. Применяется при лейкопениях, хронических воспалительных процессах.
Для коррекции иммунного статуса применяются спленин и полибиолин (препараты природного происхождения), как правило, в сочетании с другими (более активными) средствами.
Перспективными и высокоактивными иммунотропами являются препараты интерферонов (реаферон, лаферон, гамма-ферон, лейкинферон).
2.4.3.2. Иммунодепрессивные препараты
Иммунодепрессивная активность свойственна многим группам лекарств (глюкокортикоиды, цитостатики и
др.), фармакология которых изложена в соответствующих разделах.
В последние годы широкое применение нашел азатиоприн (имуран). По структуре препарат близок к меркаптопурину, в связи с чем наряду с иммунодепрессивной активностью обладает цитостатическим действием.
Используют азатиоприн для подавления реакций тканевой несовместимости и для лечения аутоиммунных заболеваний.
Одним из эффективных средств лечения иммунопатологических процессов (в частности, псориаза) является
циклоспорин А (сандиммун).
Препараты:
Левамизол (декарис)
Применяется внутрь (после еды).
Выпускается в таблетках по 0,05 и 0,15 г.
Продигиозан
Применяют внутримышечно.
Выпускается в ампулах по 1 мл 0,005% раствора
Тималин
Применяют внутримышечно.
Выпускается во флаконах по 0,01 г стерильного лиофилизированного порошка.
2.5. ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА
Большое число заболеваний человека вызывают микроорганизмы и паразиты. Для борьбы с ними существует обширный арсенал лекарственных средств.
91
2.5.1. Дезинфицирующие и антисептические средства
Эти противомикробные препараты не обладают избирательностью противомикробного действия. Их используют в качестве антисептиков наружно (для обеззараживания кожи, слизистых оболочек и раневых поверхностей) и дезинфицирующих средств (для обработки медицинских инструментов, посуды, помещений и
т.д.). Антисептики и дезинфицирующие средства должны отвечать следующим требованиям: иметь широкий
спектр противомикробного действия, достаточную активность, в том числе и в присутствии биологических субстратов, не раздражать ткани (кожу, слизистые), не обладать аллергизирующими свойствами; быть химически
стойкими, доступными для широкого применения. Дезинфицирующие средства, кроме того, не должны повреждать обрабатываемые ими предметы.
Механизм антимикробного действия большинства антисептиков и дезинфицирующих средств обусловлен
денатурацией белка цитоплазмы микроорганизмов с нарушением проницаемости плазматических мембран и
торможением активности ферментов. Являясь общеклеточными ядами, эти препараты могут после оказывать
токсическое действие на клетки макроорганизма, поэтому их не используют для резорбтивных эффектов.
По химической структуре выделяют следующие группы антисептиков и дезинфицирующих средств:

галогеносодержащие соединения;

окислители;

кислоты и щелочи;

соединения тяжелых металлов;

группа фенола;

группа формальдегида;

красители;

группа спиртов;

поверхностно-активные вещества (детергенты, анионные - мыла; и катионные)

препараты растительного или животного происхождения.
2.5.1.1. Галогеносодержащие соединения (препараты хлора и йода)
Йод представляет собой серовато-черные (фиолетовые) кристаллы с характерным запахом. Источником его
получения является зола морских водорослей. Иод хорошо растворим в спиртах, а также в водных растворах
калия йодида и натрия, плохо растворим в воде (1:5000). Наряду со спиртовым раствором йода широко используется раствор Люголя, содержащий 1 часть йода, 2 части калия йодида и 17 частей воды. Йод как микроэлемент имеет важное значение для организма. Он необходим для синтеза тироксина - гормона щитовидной железы, повышающего интенсивность обмена веществ. Элементарный йод в малых дозах ("микройод"),
освобождающийся в щитовидной железе из йодидов, оказывает угнетающее влияние на образование тиреотропного гормона гипофиза, повышает липопротеиназную и фибринолитическую активность крови, способствует снижению уровня холестерина крови и рефлекторному повышению секреции слизи в железах дыхательных путей. Йод увеличивает проницаемость тканей, способствуя рассасыванию воспалительных инфильтратов. Ионы йода, обладая раздражающими свойствами и секретируясь бронхиальными, слюнными железами, увеличивают количество секрета, разжижают мокроту, способствуя выведению воды.
Препараты йода можно разделить на 4 группы:
1. Содержащие элементарный йод (раствор йода спиртовой, раствор Люголя).
2. Неорганические йодиды (калия йодид и натрия йодид).
3. Органические препараты йода, медленно высвобождающие йод (йодоформ, йодинол).
4. Органические препараты йода, в молекуле которых йод прочно связан (рентгеноконтрастные вещества).
При местном применении препараты йода уничтожают микроорганизмы и грибы. Йод вызывает денатурацию белка, окисляет органические вещества, оказывает бактерицидное и дезодорирующее действие. Спиртовой раствор йода, в зависимости от концентрации, обладает либо вяжущими, либо раздражающими, либо
прижигающими свойствами. Это позволяет использовать его в малых концентрациях как противовоспалительное (при катаральных поражениях слизистой оболочки), в более высоких концентрациях как раздражающее
(для отвлекающей терапии) и прижигающее (для остановки кровотечений при ссадинах, ранениях и т.д.) средство.
При длительном применении препаратов йода и повышенной к ним чувствительности могут возникать явления йодизма (насморк. гайморит, фронтит, крапивница, отек Квинке, слезотечение, слюнотечение, кашель,
отечность тканей и др.). Для их купирования следует прекратить прием препаратов йода, назначить препараты
кальция (уменьшают проницаемость клеточных мембран).
Препараты хлора. Бактерицидный эффект оказывает освобождающийся в водных растворах свободный
хлор и хлорноватистая кислота. Атомарный хлор вызывает денатурацию белков в цитоплазме микроорганизмов. Атомарный кислород, образующийся при распаде хлорноватистой кислоты, усиливает бактерицидный
эффект. Для препаратов хлора типичны дезодорирующая, инсектицидная и дегазирующая активности. В белковой среде их антибактериальное действие снижается. Следует иметь в виду, что большинство из них вызывает коррозию металлов, обесцвечивает и разрушает ткани.
Наиболее быстро отщепляет свободный хлор хлорная известь (оказывает сильный, но кратковременный
эффект). Она состоит из смеси кальция гипохлорида, кальция хлорида и кальция гидроокиси. Применяются
только для грубой наружной дезинфекции.
92
Выраженными антисептическими и дезодорирующими свойствами обладают органические соединения хлора - хлорамин и моналазон динатрий (пантоцид). Хлорамин (белый кристаллический порошок со слабым запахом хлора) растворим в воде (лучше горячей), спирте.
2.5.1.2. Окислители (перекись водорода и перманганат калия)
Окислители способны отщеплять атомарный кислород, который вызывает деструкцию окисляющихся субстратов микроорганизмов. что в конечном итоге приводит к их гибели.
Перекись водорода представляет собой бесцветную жидкость без запаха, слабо кислой реакции, при комнатной температуре медленно разлагается. В тканях под влиянием фермента пероксидазы перекись водорода
образует атомарный кислород, обусловливающий противомикробное действие. На загрязненных остатками
белка ранах перекись водорода разрушается каталазами с образованием газа - молекулярного кислорода,
способствующего вымыванию из ран гноя, сгустков крови, тканевого детрита, но обладающего слабой противомикробной активностью; пена наиболее интенсивно образуется на дне раны, поэтому очищение раневой
поверхности намного эффективнее, чем может быть достигнуто механическим промыванием.
Растворы перекиси водорода оказывают местное вяжущее (противовоспалительное), прижигающее, дезодорирующее и отбеливающее действие, усиливают свертывание крови, способствуя переходу фибриногена в
фибрин.
Перекись водорода выпускается в виде трех препаратов: перекись водорода концентрированная, гидроперит и перекись водорода разведенная.
Не применяют перекись водорода при глубоких ранах и не вводят в полости (из-за опасности эмболии).
Концентрированная перекись водорода может вызывать ожоги слизистой оболочки.
Калий гиперманганат (калия перманганат) представляет собой фиолетовые кристаллы с металлическим
блеском, хорошо растворимые в воде. По сравнению с перекисью водорода оказывает более выраженное, но
кратковременное антисептическое действие. При взаимодействии с тканями разлагается, образуя в том числе
атомарный кислород и двуокись марганца. Атомарный кислород - сильнейший антисептический и дезодорирующий агент, а двуокись марганца - вяжущий и прижигающий (с белками ткани дает плотные альбуминаты).
Естественно, эффекты ослабляются в присутствии белка.
В виде 2-5% растворов используется при лечении ожогов - способствует быстрому заживлению ("под струпом") без нагноения. Как сильный окислитель калия перманганат (0,02-0,1% раствор) применяют для промывания желудка при комплексном лечении отравлений алкалоидами, препаратами фосфора (не эффективен
при отравлениях кокаином, атропином, барбитуратами).
2.5.1.3. Кислоты и щелочи
Антимикробная активность слабых неорганических и органических кислот зависит от степени диссоциации.
Неорганические кислоты действуют сильнее органических, так как легче диссоциируют. Большое значение
имеет также характер аниона и способность кислот растворяться в липидах. Обладая сравнительно высокой
липофильностью, легко проникают в клетку борная, молочная, уксусная кислоты. Взаимодействуя с белками
кожи и слизистых оболочек, кислоты образуют плотные, нерастворимые альбуминаты, что обеспечивает противовоспалительное, вяжущее или прижигающее действие. Высокие концентрации оказывают прижигающее
действие (коагуляционный некроз с образованием "сухого струпа"). Вяжущий эффект более выражен у слабых
кислот, а прижигающий - у сильных.
Щелочи, взаимодействуя с белками слизистой оболочки, образуют рыхлые, толстослойные глубоко проникающие альбуминаты. Сильные щелочи (натрия и калия гидроокись) могут вызывать глубокий некроз ткани.
Слабые щелочи (натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат) размягчают эпидермис, растворяют муцин, вязкую
слизь, оказывают очищающее действие. Сдвиг реакции воспалительного экссудата в щелочную сторону способствует его растворению, снижению местного ацидоза и уменьшению отека. Вследствие раздражения улучшается трофика тканей и ускоряется разрешение воспалительного процесса.
2.5.1.4. Соединения тяжелых металлов
Ионы тяжелых металлов денатурируют белки клеток (включая микробные) и тканей, образуя альбуминаты.
Фармакологический эффект зависит от того, насколько сильно выражена денатурация белков, которая, в свою
очередь, определяется концентрацией иона и степенью диссоциации соли: малая концентрация вызывает гелификацию (уплотнение) белков на поверхности клетки, т.е. оказывает вяжущее действие, большая - раздражающее и глубокое прижигающее действие (вплоть до некроза). Важную роль в противомикробном повреждающем эффекте препаратов играет плотность образующегося альбумината. Если альбуминат рыхлый, ион металла может свободно проникать вглубь клетки, коагулируя белки цитозоля. По убывающей плотности альбуминатов тяжелые металлы располагаются в следующей последовательности: свинец, алюминий, висмут, железо, цинк, медь, серебро, ртуть. Препараты солей металлов, расположенных в начале ряда (алюминия ацетат; свинца ацетат, висмута нитрат основной и др.) оказывают преимущественно вяжущее и слабое противомикробное действие, а в конце ряда (серебра нитрат, ртути дихлорид) - прижигающее и выраженное антисептическое.
В качестве антисептиков наиболее широко применяют препараты серебра и ртути. Препараты серебра оказывают вяжущее и прижигающее действие, практически без фазы раздражения. Серебра нитрат (ляпис) ис-
93
пользуют для прижигания афт, язвенных поражений и др. Применяют также колларгол (коллоидальное серебро) и протаргол (белковый препарат серебра), которыми лечат гнойные раны и смазывают пораженную воспалительным процессом слизистую оболочку.
Сильнейшим антисептиком является ион ртути в виде ртути дихлорида, ртути амидохлорида, ртути окиси
желтой. Эти препараты почти не оказывают вяжущего действия, поскольку альбуминаты ртути рыхлые (растворяются в присутствии натрия хлорида), но выраженно раздражают и прижигают ткани. Антисептический
эффект значительно снижается в присутствии белка. Ртути дихлорид (сулема) применяют для дезинфекции
белья и других предметов ухода за больными (кроме металлических - сулема вызывает коррозию металлов).
Сулему не используют для дезинфекции рвотных масс и экскрементов, так как белки связывают ионы ртути.
Из-за сильного раздражающего действия не применяют ее также и для обеззараживания рук. В офтальмологической клинике применяют слабо диссоциируемые соединения ртути - ртути оксицианид (ртути цианид) и
желтую окись ртути, назначают в виде мази.
При резорбции тяжелых металлов, особенно легко всасываемых солей ртути, может развиваться острое
отравление, проявляющееся химическим ожогом слизистой оболочки пищеварительного тракта, угнетением
ЦНС, ослаблением сердечной деятельности, коллапсом, тяжелым поражением почек и печени.
Помощь при отравлении включает: осторожное промывание желудка водой, чайным настоем с активированным углем. Внутрь назначают молоко, сырые яйца. Парентерально применяют унитиол или натрия тиосульфат, которые прочно связывают ион тяжелого металла. Обязательны также симптоматические средства
(сердечные гликозиды, сосудосуживающие, наркотические анальгетики).
2.5.1.5. Группа фенола
Фенол (карболовая кислота) - тонкие игольчатые кристаллы со своеобразным запахом, растворимые в воде,
спирте и органических растворителях. Антибактериальная и противогрибковая активность фенола обусловлена денатурацией белков (в первую очередь ферментных) микроорганизмов. Однако в качестве антисептика
его фактически не применяют, так как, обладая высокой липофильностью, он легко проникает в ткани и вызывает интоксикацию. Фенол способен оказывать местноанестезирующее действие после фазы раздражения, в
высоких концентрациях - прижигающее. При тяжелом отравлении может наступить летальный исход вследствие паралича дыхательного центра.
Выраженным антимикробным действием обладают производные фенола - трикрезол, резорцин, тимол, поликрезулен (ваготил).
Раствор креозола в калийном мыле - лизол используется для обработки кожи, инструментария и т.д. Резорцин по антимикробной активности уступает фенолу, но он менее токсичен.
Тимол также менее токсичен, чем фенол. Оказывает антибактериальное, дезодорирующее и фунгицидное
действие. 36% водный раствор полиметилен-мета-креозолсульфоновой кислоты (ваготил), обладающий бактерицидными, трихомонацидными, эпителизирующими (регенерирующими) свойствами, используют для для
прижигания грануляционной ткани.
Антимикробная, фунгицидная, инсектицидная и местнораздражающая активность присуща дегтю, получают
при сухой перегонке древесины березы или сосны. В состав дегтя входят фенол, крезол, смолы и др. Применяют наружно (20-30% мази, линимент Вишневского) при кожных заболеваниях и трофических язвах.
2.5.1.6. Группа формальдегида
Формальдегид - газ с резким раздражающим запахом, хорошо растворимый в воде. В медицинской практике
применяется 40% водный раствор - формалин, обладающий выраженной антимикробной активностью. Последняя объясняется легкостью проникновения молекул формальдегида в клетки и способностью вызывать
дегидратацию и коагуляцию белков, приводящую к гибели микроорганизмов. На ткани формалин оказывает
вяжущее и дубящее действие. Благодаря способности препарата отнимать воду из поверхностных слоев клетки, уплотняет и подсушивает кожу. При повышенной потливости применяется 3-5% раствор формалина и
формидрон. Формалин или его мыльный раствор (лизоформ) используют для дезинфекции помещений, инструментария (0,5-1%), обеззараживания рук.
2.5.1.7. Красители
К этой группе относятся окрашенные вещества различной химической структуры: бриллиантовый зеленый,
этакридин (этакридина лактат), метилтиониния хлорид (метиленовый синий). Активны они преимущественно в
отношении грамположительной микрофлоры. Например, бриллиантовый зеленый оказывает губительное
действие на культуру золотистого стафилококка в разведении 1:10 000 000. В виде 1-2% водного или спиртового раствора его применяют для лечения пиодермии, блефарита, гноящихся язв, хейлитов. Антимикробный
эффект возрастает в щелочной среде, но значительно снижается в присутствии сыворотки.
Желтую краску - этакридина лактат (риванол) как антимикробный агент назначают (полоскания, смазывания) при гнойно-воспалительных процессах слизистых оболочек. Механизм действия обусловлен способностью катиона красителя вытеснять водород из структур микроорганизма. Эффект развивается медленно. Активность возрастает в щелочной среде и не зависит от наличия белка. Препарат малотоксичен.
Метиленовый синий несколько уступает другим красителям по антисептическому действию, хотя и применяется при афтозном стоматите (для смазывания афт), ожогах, других воспалительных процессах кожи и сли-
94
зистой оболочки (0,5-2% растворы). Являясь энергичным акцептором и донором водорода, препарат полезен
при отравлениях цианидами, нитратами и аммиаком (вводят внутривенно 1% раствор).
2.5.1.8. Группа спиртов
В медицинской практике используют преимущественно местное действие (антисептическое, раздражающее
и дубящее) этанола (спирта этилового). 40% раствор его раздражает кожу, вызывая гиперемию, рефлекторные, сосудистые реакции, улучшающие кровоснабжение и трофику тканей, что позволяет применять его в виде компрессов и растираний при воспалении суставов, мышц и т.д. Механизм антимикробного действия связан
как с дегидрирующей способностью, так и с денатурацией белка. При обработке кожи антисептический эффект
наиболее выражен у 70% спирта. В большей концентрации он образует на поверхности ткани плотные гелифицированные пленки, мешающие достижению глубоких слоев эпидермиса и уменьшающие терапевтическую
активность. В пробирке 80-90% спирт действует, естественно, сильнее, чем 70% или 40%. Этиловый спирт
(70%) используют для приготовления антисептических препаратов, настоек, экстрактов, обработки рук, операционного поля. 96% раствор спирта этилового применяют при обработке твердых тканей зуба, для дезинфекции инструментов.
2.5.1.9. Катионные красители
В эту группу входят синтетические вещества, обладающие высокой поверхностной активностью, антибактериальными, моющими, эмульгирующими свойствами. По химической структуре большинство из них являются
четвертичными аммониевыми основаниями. Механизм действия детергентов связан со способностью накапливаться на поверхности раздела фаз, в результате чего изменяется поверхностное натяжение, проницаемость мембран оболочки, нарушается осмотическое равновесие, что приводит к гибели клетки. Детергенты
(церигель, роккал) широко используют для обработки рук медицинского персонала и подготовки операционного поля.
Этоний - бичетвертичный амин, в полной мере обладает свойствами антисептика, проявляет местноанестезирующую активность, стимулирует заживление ран. Аналогичным действием обладает хлоргексидин.
Следует отметить его высокую бактерицидную и фунгицидную активность ( в отношении грибов рода Candida
и дерматофитов).
2.5.1.10. Препараты растительного и животного происхождения
Препараты растительного происхождения - новоиманин (получают из зверобоя продырявленного), натрия
уснинат (содержится в лишайниках) настойки календулы, софоры японской и др. действуют в основном на
грамположительные микроорганизмы.
Сангвиритрин, выделенный из маклеи сердцевидной и мелкоплодной, обладает более широким спектром
противомикробного действия. Он активен в отношении грамположительных, грамотрицательных бактерий и
грибов (Candida и дерматофитов) и может применяться не только при гнойно-воспалительных, но и при грибковых заболеваниях.
Лизоцим (получают из белка куриных яиц) - естественный фактор антибактериальной защиты, оказывает
противовоспалительное, муколитическое, бактерицидное действие (в основном на грамположительные бактерии), стимулирует неспецифическую активность организма. Механизм актисептического действия лизоцима
обусловлен способностью разрушать барьеры, усиливать действие других антибактериальных средств.
Препараты:
Раствор йода спиртовой 5% (йодная настойка)
Применяется наружно для обработки кожи, раневых поверхностей, слизистых оболочек, внутрь.
Выпускается в склянках оранжевого стекла по 10, 15 и 25 мл, а также в ампулах по 1 мл 5% раствора.
Раствор Люголя
Состав: йода 1 часть, калия йодида 2 части, воды 17 частей.
Применяется наружно для смазывания пораженных участков кожи, слизистой оболочки глотки, гортани и
внутрь.
Выпускается в склянках оранжевого стекла.
Хлорамин Б
Применяется наружно в виде 0,25-4% раствора для обработки слизистых оболочек, дезинфекции рук, лечения гнойных ран.
Выпускается в хорошо укупоренных флаконах.
Натрия гидрокарбонат
Применяется для обработки слизистой оболочки полости рта при стоматитах в виде 0,5-2% раствора, а также для аппликаций при периодонтитах, периоститах и абсцессах.
Выпускается в виде порошка.
Фенол (кислота карболовая)
Применяется в виде 3-5% раствора для дезинфекции предметов домашнего и больничного обихода, инструментов.
Выпускается в порошке; готовые 3% и 5% растворы в глицерине.
Резорцин
Применяется наружно в виде 2-5% водного и спиртового растворов и 5-10% мази.
Выпускается в порошке в хорошо укупоренных банках из оранжевого стекла.
Тимол
95
Применяется наружно для обработки слизистых оболочек (0,05- 0,01% раствор).
Выпускается в порошке.
Раствор формальдегида (формалин)
Применяется наружно для обработки кожи (0,5-1% раствор), слизистых оболочек и спринцеваний (1:2000
или 1:3000), дезинфекции инструментов (0.5% раствор)
Выпускается в тубах по 50 и 100 мл.
Этакридина лактат (риванол)
Применяется для лечения инфицированных ран, при воспалительных процессах слизистой оболочки полости рта для полоскании и смазывании в виде 0,1-0,2% растворов.
Выпускается в порошке: в таблетках, содержащих этакридина лактата 0,01 г и борной кислоты 0,09 г; 0,1%
спиртовой раствор: 3% мазь.
Спирт этиловый
Используется обеззараживающее и раздражающее действие спиртов 96%, 90%, 70% и 40% концентрации.
Хлоргексидин
Применяется наружно для обработки операционного поля (0,5% водно-спиртовой раствор), ран, ожогов,
слизистых оболочек (0,02- 0,06% раствор).
Выпускается в стеклянных флаконах по 0,5, 3 и 5 л 20% водного раствора.
Лизоцим
Применяется местно (0,05-0,25% раствор) для обработки слизистых оболочек, раневых поверхностей, гнойных ран; внутримышечно.
Выпускается в герметически укупоренных флаконах по 0,05, 0,1 и 0,15 г.
Раствор перекиси водорода
Применяется наружно в виде 0,5-3% раствора для полосканий, промывания слизистых оболочек, раневых
поверхностей.
Выпускается в склянках с притертыми пробками.
2.5.2. Химиотерапевтические средства
Химиотерапия - применение цитотоксических средств, действующих через кровь (chema - кровь), т.е. после
всасывания. Если патологический процесс обусловлен чужеродными для человеческого организма клетками
(паразиты, микроорганизмы, вирусы, клетки злокачественных опухолей), используются химиотерапевтические
средства.
Цитотоксичностью, например, обладают все антисептики, Однако для целей химиотерапии они непригодны
в связи с малой избирательностью действия, поэтому антисептики можно применять только местно (на поверхности кожи. слизистых, в полостях), в отличие от химиопрепаратов, распространяющихся по всему организму (с кровью, лимфой) и "ищущих" патогенные клетки- мишени.
Химиотерапевтические препараты подразделяют на синтетические и антибиотики. К первым относят
фторхинолоны, сульфаниламиды, нитрофураны, оксихинолины и др. В группу антибиотиков включают природные соединения (продукты жизнедеятельности микроорганизмов, растений, животных), обладающие избирательной цитотоксичностью, и их синтетические аналоги и гомологи.
При назначении химиопрепаратов соблюдают ряд правил, называемых "принципами химиотерапии", повышающих эффективность и безопасность лечения и снижающих вероятность появления клеток, устойчивых к
цитотоксическому действию (толерантность опухоли, штаммы микроорганизмов с приобретенной устойчивостью):
1. В возможно короткие сроки следует создать в тканях концентрацию химиотерапевтического агента, препятствующую делению и росту патогенных клеток, и поддерживать ее на заданном (антибактериальном)
уровне в течение определенного времени.
Для этого препарат вводят в терапевтической или большей (ударной) дозе, которую затем повторяют через
равные промежутки времени (днем и ночью) в течение курса лечения. Как начальная доза, так и промежутки
времени между последующими введениями определяются фармакокинетикой препарата.
2. Используют препарат, к которому патогенная клетка чувствительна.
В идеальном варианте надо бы от больного выделить патогенный микроорганизм, определить эффективность подавления его роста имеющимися химиопрепаратами и только затем применять самый эффективный
(так и поступают при химиотерапии хронических инфекций).
3. Химиотерапия должна начинаться в ранний период заболевания. Следует учитывать нарушения гемодинамики и развитие продуктивной фазы воспалительного процесса, ограничивающих доступ препарата к очагам
локализации микробных клеток.
4. Химиотерапия проводится сочетанием нескольких препаратов. Комбинация может включать два и более
цитотоксических агента или наряду с ними симптоматические и патогенетические средства.
Сочетание антимикробных агентов с разным спектром и механизмом действия увеличивает вероятность
"попадания" в клетку-мишень (в большинстве случаев до начала лечения не удается определить ее чувствительность к химиопрепарату), а кроме того, затрудняет появление устойчивого штамма микроорганизмов, патогенетические средства ускоряют выздоровление; симптоматические - облегчают состояние больного, подавляя наиболее тягостную симптоматику.
96
Использование химиопрепаратов может сопровождаться побочными эффектами. Часть их типична для любой лекарственной терапии (например, аллергические реакции), другие обусловлены антибактериальными
свойствами соединений, как, например, дисбактериозы - нарушение равновесия между видами микробной
флоры, нормально обитающей в некоторых полостях организма; гиповитаминозы - за счет подавления микробных продуцентов ряда витаминов в кишечнике; суперинфекция; ослабление иммунного статуса; реакции
обострения - за счет лизиса под влиянием химиопрепарата большого количества клеток возбудителя инфекции и освобождения эндотоксина, продуцирующего нарастание симптоматики; третьи связаны с недостаточной избирательностью цитотоксических средств - поражаются не только клетки-мишени (микроорганизмы,
клетки опухоли), но и нормальные клетки (эти эффекты называют "прямым токсическим действием химиопрепаратов").
2.5.2.1. Антибиотики
Антибиотики - продукты жизнедеятельности (или их синтетические аналоги и гомологи) живых клеток (бактериальных, грибковых, растительного или животного происхождения), избирательно подавляющие функционирование других клеток - микроорганизмов, опухолевых клеток и т.д. Термин антибиоз ("жизнь против жизни")
предложил Л.Пастер, а вещества, реализующие антибиоз, назвали антибиотиками. Эта группа включает десятки и сотни препаратов различной химической структуры, отличающихся спектром и механизмом действия,
возможными побочными эффектами, профилем использования в медицинской практике и т.д. Как химиопрепараты антибиотики применяют для лечения инфекций и опухолевых заболеваний.
По химической структуре выделяют следующие основные группы антибиотиков: -лактамы (пенициллины,
цефалоспорины, карбопенемы, монолактамы); макролиды и группа линкомицина, стероиды, тетрациклины,
хлорамфеникол (левомицетин) и его препараты, аминогликозиды, пептидные антибиотики (полимиксины, ванкомицин), полиены, прочие (антибиотики различного химического строения).
По спектру действия их подразделяют на:
1. Антибиотики узкого спектра:
а) действующие преимущественно на грамположительную флору: 1-я и 2-я генерация пенициллинов, 1-я генерация цефалоспоринов, макролиды и линкомицин, стероиды - фузидиевая кислота (фузидин натрий);
б) действующие преимущественно на грамотрицательную флору: полимиксины, 4-я генерация пенициллинов (уреидопенициллины).
2. Антибиотики широкого спектра: тетрациклины, аминогликозиды, группа левомицетина, 3-я генерация пенициллинов, 2-я и 3-я и 4-я генерации цефалоспоринов, грамицидин.
3. Противогрибковые антибиотики: полиены, гризеофульвин и др.
Эффективность лечения зависит от вида возбудителя, концентрации антибиотика в крови и тканях, соблюдения всех принципов химиотерапии.
2.5.2.1.1. Бета-лактамы
Пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы и монолактамы, имеющие в молекуле -лактамное кольцо,
определяющее их антибактериальный эффект, относят к группам -лактамов. Механизм действия этих препаратов связывают с нарушением образования пептидогликана - опорного полимера клеточной стенки, который
синтезируется микроорганизмом в период размножения и роста. Если пептидогликана недостаточно для формирования микробной оболочки, обе дочерние клетки в момент деления лизируются, поэтому в периоде покоя
-лактамы значительно менее активны.
2.5.2.1.1.1. Пенициллины
Биосинтетические пенициллины продуцируются плесневыми грибами Penicillium. По химической структуре
они являются одноосновными кислотами, содержащими -лактамное и тиазолидиновое кольца.
Биосинтетические пенициллины весьма активны и являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных пенициллиночувствительными микроорганизмами, но спектр их действия ограничен. К ним чувствительны
грамположительные кокки, палочки дифтерии и сибирской язвы, возбудители некоторых анаэробных инфекций
(газовая гангрена и столбняк), грамотрицательные кокки (гоно- и менингококки), спирохеты и актиномицеты.
Они действуют как на внеклеточно, так и на внутриклеточно расположенные микроорганизмы.
Большинство биосинтетических пенициллинов разрушается в кислой среде желудка и вводится инъекционно: внутримышечно, внутривенно, внутриартериально и в полости. При тяжелых воспалительных процессах
(остеомиелит, перитонит и т.д.) можно вводить бензилпенициллин через катетеризованный лимфатический
сосуд, при менингите - в спинномозговой канал. Местно их применять не рекомендуется из-за высоких аллергизирующих свойств и возможности развития устойчивых форм микроорганизмов.
Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина при внутримышечном введении быстро всасывается, создавая максимальную концентрацию в крови через 10-15 мин. В крови 40- 60% препарата связывается с альбуминами. Пенициллины хорошо проникают в ткани (кроме костной), но не проходят гематоэнцефалический
барьер. Длительность действия 3-4 ч, в связи с чем их следует вводить 6-8 раз в сутки. На уровень препарата
в крови влияет функциональное состояние печени, где они на 30-40% инактивируются, и почек, поскольку они
в основном выводятся с мочой (и желчью). Небольшое количество пенициллинов экскретируется слюнными,
молочными и потовыми железами.
97
Для лечения инфекций, требующих длительной антибиотикотерапии (ревматизм, сифилис и др.), используют плохо растворимую соль бензилпенициллина, медленно всасывающуюся с места введения и позволяющую
поддерживать терапевтическую концентрацию в крови в течение нескольких дней - бензатин бензилпенициллин (бициллин).
Так, бициллин-1 вводится 1 раз в неделю, а бициллин-5 - 1 раз в месяц.
Феноксиметилпенициллин кислоустойчив. может применяться внутрь, сохраняет в крови терапевтическую
концентрацию в течение 4-6 ч, на 80% связывается с белками плазмы крови, выводится с мочой и фекалиями.
Назначают пенициллины при заболеваниях, вызванных чувствительными к ним возбудителями: при гнойных
инспекциях, пневмонии, ревматизме, менингите, гонорее, спирохетозах, актиномикозе, сибирской язве. дифтерии, газовой гангрене и т.д.
Развитие устойчивости микроорганизмов к биосинтетическим пенициллинам обусловлено в первую очередь
тем, что микробы начинают вырабатывать -лактамазу (пенициллиназу), которая разрушает -лактамное
кольцо.
За последние годы получены 3 новых генерации полусинтетических пенициллинов на основе аминопенициллановой кислоты (структурное ядро природных пенициллинов), отличающиеся по спектру противомикробного действия, устойчивости к -лактамазам и особенностям фармакокинетики.
Оксациллин, клоксациллин,диклоксациллин (2-я генерация), имеющие спектр действия, аналогичный бензилпенициллину, резистентны к пенициллиназе, и их применяют для воздействия на грамположительную флору, устойчивую к природным пенициллинам.
Ампициллин, амоксициллин и карбенициллин (3-я генерация) разрушаются пенициллиназой и неактивны в
отношении пенициллинорезистентных форм микроорганизмов, но имеют более широкий спектр действия, чем
природные пенициллины: к ним чувствительна не только грамположительная, но и грамотрицательная флора
(энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, некоторые штаммы шигелл, сальмонелл, бактероидов). Используются они при смешанных инфекциях. К карбенициллину чувствительны также многие штаммы протея и
синегнойной палочки.
Оксациллин, диклоксациллин, ампициллин и амоксициллин кислотоустойчивы, всасываются из желудочнокишечного тракта, в крови связываются с белками плазмы, выводятся с мочой и желчью. Эти препараты можно использовать не только инъекционно, но и внутрь. Карбенициллин плохо всасывается из желудочнокишечного тракта, вводится инъекционно.
При сочетании натриевых солей ампициллина и оксациллина получили препарат ампиокс, имеющий широкий спектр действия за счет ампициллина и влияющий на пенициллинорезистентные формы грамположительных микроорганизмов за счет оксациллина. Устойчивость микроорганизмов развивается к нему медленно.
4-я генерация пенициллинов - уреидопенициллины (мезлоциллин, азлоциллин) слабее действуют на грамположительную, но очень мощно на грамотрицательную флору, неустойчивы к -лактамазам.
Эти препараты не всасываются из желудочно-кишечного тракта, вводятся парентерально, выделяются в основном почками и желчью. Уреидопенициллины используют при заболеваниях дыхательных и мочевыводящих
путей, желудочно-кишечного тракта, мягких тканей и костей, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, псевдомонадами.
Пенициллины относятся к малотоксичным препаратам. Наиболее частыми осложнениями являются аллергические реакции: сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок. Для
уменьшения аллергизации населения не рекомендуется местное применение пенициллинов в составе зубных
порошков, жевательных резинок, эликсиров, паст и т.д.
Местнораздражающее действие препаратов может стать причиной появления инфильтратов при внутримышечном и судорог при спинномозговом введении.
Назначение внутрь может вызвать явления стоматита, глоссита, хейлита, "черного" или "волосатого" языка.
При использовании пенициллинов в больших дозах возможно возникновение реакции обострения (из-за массовой гибели микроорганизмов и освобождения эндотоксина). При длительном применении больших доз пенициллинов необходимо следить за картиной крови и функцией почек.
Для воздействия на антибиотикорезистентные формы микробов создаются комплексные препараты пенициллинов с ингибиторами - лактамаз (клавулановой кислотой и сульбактамом), имеющими в своем составе
-лактамное кольцо. Связывая - лактамазу, они восстанавливают чувствительность микроорганизмов к пенициллинам.
На этой основе были получены амоксиклав и аугментин (сочетание амоксициллина и клавулановой кислоты) и (сультамициллин (уназин - сочетание ампициллина и сульбактама).
2.5.2.1.1.2. Цефалоспорины
К этой группе относятся природные антибиотики и многочисленные группы полусинтетических препаратов,
полученных на основе 7-аминоцефалоспорановой кислоты, содержащей β-лактамное и дигидротиазиновое
кольца.
Спектр действия у них более широкий, чем у природных пенициллинов. Они действуют на грамположительную и грамотрицательную флору, активны в отношении пенициллинорезистентных микроорганизмов, так как
устойчивы ко многим β-лактамазам.
98
К цефалоспоринам 1 поколения более чувствительна грамположительная флора. Цефалотин, цефазолин
(кефзол), цефалексин (кефлекс, цепорекс) применяются при генерализованных гнойных инфекциях, заболеваниях дыхательных и мочевыводящих путей.
Цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефамандол, цефаклор) действуют на грамположительные,
грамотрицательные микроорганизмы и анаэробы. Применяются при инфекциях легких, кожи, соединительной
ткани, при перитоните, сепсисе, менингите. Они проникают в костную ткань и синовиальную жидкость, что позволяет их использовать при лечении остеомиелитов и артритов.
Цефалоспорины III поколения (цефотаксим или клафоран, цефтриаксон, цефиксим, цефоперазон и др.)
более активны в отношении грамотрицательной флоры (например, лизис гонококка они вызывают в разведении 1 : 2,5 миллиарда), действуют на синегнойную палочку, некоторые штаммы протея. Стабильны к цефалоспориназе. Применяются при тяжелых бронхолегочных и урогенитальных инфекциях, миокардите, менингите,
сепсисе, заболеваниях суставов и кожи.
Цефалоспорины IV поколения (цефпиром или кейтен) обладают высокой активностью в отношение грамположительной и грамотрицательной флоры, к ним чувствительны многие штаммы протея, синегнойная палочка, псевдомонады.
Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из желудочно- кишечного тракта и применяются инъекционно. Внутрь можно назначать цефалексин, цефаклор, цефиксим.
Цефалоспорины токсичнее пенициллинов, но аллергические реакции вызывают реже (2-4%). Иногда
наблюдается перекрестная аллергия к пенициллинам и цефалоспоринам.
В процессе лечения цефалоспоринами может наблюдаться повышенная утомляемость, обратимая лейкопения, понижаться свертываемость крови (только III генерация). Они раздражают ткани. в связи с чем при
инъекционном введении могут наблюдаться инфильтраты и флебиты, а при приеме внутрь - тошнота, рвота,
боли в подложечной области, диарея, снижение массы тела. Возникновение стоматитов при использовании
этой группы препаратов может быть обусловлено их раздражающими свойствами или аллергизирующей активностью. Цефалоспорины, как и другие химиопрепараты, являются причиной развития дисбактериоза и суперинфекции.
2.5.2.1.1.3. Карбопенемы
Устойчивы к -лактамазам, разрушающим пенициллины и цефалоспорины. К ним чувствительны грамположительные и некоторые грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы, Унипенем, имипенем н
другие карбопенемы используются при инфекциях, вызванных пенициллино- и цефалоспориноустойчивыми
грамположительными микроорганизмами. При их применении могут наблюдаться аллергические реакции (реже, чем на пенициллины), реакция обострения, дисбактериоз, гиповитаминоз.
2.5.2.1.1.4. Монолактамы
Поиски новых -лактамных антибиотиков показали, что антибактериальным действием обладают и моноциклические соединения. К этой группе относится азтреонам (азактам). более активный в отношении грамотрицательной флоры.
Препарат устойчив к -лактамазам. Главное его достоинство - нет перекрестной аллергизации с другими лактамами. Азтреонам используется при тяжелых инфекциях, вызванных флорой, устойчивой к другим антибиотикам. Побочное действие: раздражение тканей, аллергические реакции, головная боль, головокружение,
тошнота, диарея.
2.5.2.1.2. Макролиды
Название группа получила из-за наличия в молекуле макроциклического лактонного кольца. Спектр действия у этих препаратов немного шире, чем у природных пенициллинов. К ним чувствительны грамположительные микроорганизмы, патогенные спирохеты, грамотрицательные кокки, анаэробы, риккетсии, некоторые
виды простейших и крупных вирусов.
Механизм действия макролидов связан с торможением биосинтеза белка рибосомами бактерий (нарушается образование пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью, клетка перестает расти и размножаться - бактериостаз).
К макролидам 1 поколения относятся эритромицин и олеандомицин. Приобретенная устойчивость микроорганизмов к ним развивается быстро, что ограничивает широкое применение макролидов для монотерапии.
Препараты кислотоустойчивы, что позволяет применять их внутрь. В настоящее время олеандомицин, уступающий по активности эритромицину. используется только в сочетании с тетрациклином (олететрин). Эритромицин может частично разрушаться в кислой среде желудка, поэтому его применяют натощак и выпускают в
кислотоустойчивых капсулах или таблетках в оболочках. Максимальная концентрация препарата в крови создается через 1-3 ч, длительность действия - до 6 ч. Эритромицин хорошо проникает в ткани, плохо - в серозные полости. Выводится из организма в основном внепочечным путем (с фекалиями и желчью).
К макролидам II поколения относятся азитромицин (сумамед), мидекамицин (макропен), рокситромицин(рулид), обладающие более высокой активностью в отношении энтеробактерий, палочки инфлюенцы,
псевдомонад, анаэробной флоры и улучшенными фармакокинетическими свойствами (более устойчивы к кислотному гидролизу, лучше всасываются в желудочно- кишечном тракте, действуют более длительно). Благо-
99
даря пролонгированному периоду полувыведения, рокситромицин применяют 2 раза в сутки, а азитромицин - 1
раз в сутки.
Макролиды используются при бронхолегочных инфекциях, скарлатине, дифтерии, тонзиллите, отите, при
инфекциях, вызванных грамположительной флорой, устойчивой к -лактамным антибиотикам.
Препараты этой группы обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты затрагивают в основном желудочно- кишечный тракт (диспепсии, тошнота, рвота), иногда развиваются аллергические реакции, суперинфекция,
нарушается функция печени (холестаз). Описаны случаи возникновения стоматитов при использовании макролидов внутрь и местно.
Линкомицин и полученный на его основе клиндамицин, отличающиеся от макролидов по химической структуре, имеют много общего с ними по спектру и механизму действия, к ним возможно возникновение перекрестной (с макролидами) устойчивости бактерий.
Линкомицин и клиндамицин действуют на грамположительные микроорганизмы, грамотрицательные кокки,
спорообразующие бактерии, карины, клостридии и особенно анаэробы. Устойчивость к ним развивается медленно. Клиндамицин лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта, чем линкомицин, и превосходит последний по активности. Угнетая синтез белка в микробной клетке, они вызывают бактериостаз.
Эти препараты хорошо проникают в ткани, в том числе костную. Выводятся почками, с желчью и стенкой
кишечника. Длительность действия линкомицина - 8-12 ч, а клиндамицина - 6-8 ч.
В соответствии с особенностями фармакокинетики линкомицин и клиндамицин являются препаратами выбора при лечении остеомиелитов, синуситов, их также используют для лечения анаэробных инфекций и при
тяжелых заболеваниях, вызванных антибиотикорезистентной микрофлорой.
Побочные эффекты проявляются раздражающим действием на слизистые оболочки (возможны стоматиты,
гингивиты, диспепсии, тошнота, рвота), эндотелий сосудов (флебиты, тромбофлебиты), иногда линкомицин и
клиндамицин вызывают аллергические реакции, обратимое угнетение кроветворения. Выделяясь стенкой кишечника, они могут спровоцировать псевдомембранозный колит (высокая температура, боли в животе, водянистый стул, обезвоживание) - следствие дисбактериоза с доминированием "клостридии дефицилис".
2.5.2.1.3. Стероиды
Фузидин-натрий - антибиотик, имеющий стероидную структуру. Подавляет синтез белка в микроорганизмах,
угнетая процесс транслокации пептидных цепей, оказывает бактериостатическое действие. К нему чувствительны пенициллиноустойчивые стафилококки и гонококки, менее активен в отношении пневмококков и стрептококков, влияет на дифтерийную палочку и клостридии.
При приеме внутрь фузидин-натрий хорошо всасывается, создавая максимальную концентрацию в крови
через 2-3 ч. Обратимо связывается с белками плазмы крови (до 90%). В связи со значительными индивидуальными колебаниями его концентрации необходимо подбирать схемы лечения для каждого пациента. Фузидин-натрий относительно равномерно распределяется в тканях, выводится с желчью. Период полувыведения
составляет 10-12 ч. Препарат хорошо проникает в костную, хрящевую ткань и секвестры и поэтому назначается при лечении гнойно-воспалительных процессов в пазухах, суставах, костях. Используют его преимущественно при стафилококковых инфекциях, резистентных к другим антибиотикам.
Фузидин-натрий малотоксичен, редко вызывает аллергические реакции. Обладая раздражающими свойствами, иногда приводит к диспепсическим явлениям (изжога, тошнота, рвота, боли в эпигастрии), поэтому его
рекомендуется применять во время или после еды.
2.5.2.1.4. Тетрациклины
Содержат в своем составе четыре конденсированных циклических шестичленных кольца, почему и называются тетрациклинами. К этой группе относятся продуцируемые микроорганизмами тетрациклин и окситетрациклин, а также полусинтетические - метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин). Природные тетрациклины в настоящее время используются нечасто.
Тетрациклины имеют широкий спектр противомикробного действия: грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, возбудители особо опасных инфекций (чума, холера, туляремия, бруцеллез и т.д.). бациллярной и амебной дизентерии, рнккетсии, спирохеты, некоторые простейшие, крупные вирусы. Механизм
их противомикробного действия связывают с угнетением синтеза внутриклеточного белка. Они прекращают
фиксацию на рибосомальной мембране активированных аминокислот, ингибируют многие ферментные системы, образуя хелатные соединения с двух- и трехвалентными ионами металлов (кальция, магния, железа и
т.д.).
Действуют тетрациклины и на вне-, и на внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Устойчивость к
ним развивается медленно, но она почти полностью перекрестна для всех препаратов этой группы. Перекрестной устойчивости с антибиотиками других групп нет.
Тетрациклины не разрушаются в желудочно-кишечном тракте, и большая их часть всасывается из желудка и
тонкого кишечника в кровь, где связывается с белками плазмы крови, тетрациклин - на 20- 30%, полусинтетические (метациклин, доксициклин) - на 70-90%, что удлиняет период циркуляции последних в организме. Значительная часть препарата выделяется с желчью и может снова всасываться (энтерогепатический цикл). Максимальная концентрация в крови создается через 2-4 ч. Примерно половина всасывающегося количества метаболизируется. Выводятся тетрациклины почками и кишечником. После однократного приема длительность
100
антибактериального действия природных тетрациклинов 6-8 ч, полусинтетических - 12 и более. При тяжелых
инфекциях препараты этой группы вводят инъекционно.
Тетрациклины хорошо проникают в ткани. Вместе с ионами кальция могут откладываться в костях, дентине
и эмали зубов. Это особенно следует учитывать при назначении тетрациклинов детям и беременным женщинам. Тетрациклины легко проникают через плаценту и частично выделяются молочными железами, в результате. откладываясь в костях и зачатках зубов, они могут нарушать перинатальный остеогенез и формирование
твердых тканей зуба. Применяют тетрациклины при бронхолегочных инфекциях различной этиологии, ангине,
коклюше, дизентерии, сыпном и возвратном тифе, особо опасных инфекциях, заболеваниях кишечника, печени. желчного пузыря (выделяются с желчью), почек, гнойно-септических поражениях и т.д.
Использование тетрациклинов нередко приводит к осложнениям. Имея широкий спектр противомикробного
действия, они вызывают гибель не только патогенной, но и сапрофитной флоры кишечника, в результате возможен дисбактериоз и суперинфекции, чаще всего вызываемые грибами Candida и стафилококками. Гибель
кишечной палочки приводит к возникновению гиповитаминоза, и, как следствие, возникают стоматит, глоссит,
"географический язык". хейлит. Для профилактики кандидамикоза рекомендуется вместе с тетрациклинами
назначать противогрибковые антибиотики - нистатин и леворин. витамины группы В и включать в диету кисломолочную продукцию. У некоторых пациентов через 5-7 дней лечения возникает аноректальный синдром с явлениями колита, проктита, вульвовагинита, тенезмами. В основе этих осложнений лежат местнораздражающие свойства тетрациклинов, гиповитаминоз и дисбактериоз. Аллергические реакции эта группа антибиотиков
вызывает реже, чем -лактамы. Местнораздражающее действие тетрациклинов может быть причиной осложнений со стороны слизистой оболочки полости рта: сухость и жжение во рту, гингивит, язвенный стоматит,
глоссит (язык становится красным, отечным, блестящим, на боковых поверхностях видны отпечатки зубов).
При длительном использовании тетрациклинов возрастает вероятность токсического влияния на печень и
кровь. Применение этих препаратов в период обызвествления зубов может приводить к гипоплазии эмали (исчерченные желто-коричневыми полосами эмаль и дентин, предрасположенность зубов к кариесу). Поэтому
нельзя назначать тетрациклины детям до 12 лет.
2.5.2.1.5. Левомицетин
По химической структуре является хлорсодержащим производным нитробензола, имеет широкий спектр
противомикробного действия. К нему чувствительны грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, риккетсии, спирохеты, крупные вирусы, бактероиды, фузобактерии. Наиболее активен хлорамфеникол
(левомицетин) в отношении бактерий тифа - паратифозной группы. Вызывает бактериостаз, нарушая последний этап образования белка (ингибирует полимеразы, катализирующие образование пептидных связей между
аминокислотами).
Устойчивость к левомицетину развивается медленно.
При приеме внутрь хорошо всасывается, создавая максимальную концентрацию в крови через 2-3 ч. Проникает в клетки и действует на внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Терапевтический эффект сохраняется 6-8 ч. Выводится в основном почками. Применяется при заболеваниях, вызванных микрофлорой,
устойчивой к другим антибиотикам (брюшной тиф, паратифы, менингит, сепсис и т.д.).
Левомицетин - один из наиболее токсичных антибиотиков. При превышении дозы он теряет избирательность действия на микроорганизмы и угнетает синтез белка в клетках макроорганизма. Наиболее чувствительны к токсическому действию левомицетина система кроветворения (костный мозг) и эпителий желудочно- кишечного тракта. Подавление костномозгового кроветворения приводит к развитию лейкопении и агранулоцитоза, при этом в полости рта могут возникать явления язвенно-некротического стоматита. В тяжелых случаях
может наблюдаться необратимая аплазия костного мозга. У новорожденных левомицетин может вызывать интоксикацию с тяжелым сердечно-сосудистым коллапсом ("серый синдром"), что обусловлено медленным выведением у них препарата почками и недостаточностью ферментов. Нередко при использовании левомицетина развиваются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, аноректальный
синдром), дисбактериоз, суперинфекция, аллергические проявления, реакция обострения, нарушения со стороны центральной нервной системы (психомоторное возбуждение).
Введение в молекулу левомицетина вместо атома хлора серы позволило получить препарат тиамфеникол,
который лучше переносится больными, дает меньше побочных эффектов.
Синтомицин является рацемической смесью изомеров левомицетина. По активности он уступает левомицетину и применяется только наружно в виде линимента. Его используют для лечения гнойничковых заболеваний кожи, ран, ожогов.
2.5.2.1.6. Аминогликозиды
Для этой группы антибиотиков, содержащих аминосахар, обязательной является гликозидная связь в структуре. Известно три поколения аминогликозидов.
К I поколению относятся стрептомицин, канамицин, мономицин и неомицин. Эти препараты имеют широкий спектр противомикробной активности. К ним чувствительны грамотрицательная, грамположительная флора, кислоустойчивые бактерии (в том числе микобактерия туберкулеза), возбудители чумы и туляремии. На
анаэробную флору они не действуют.
101
II поколение - гентамицин, тобрамицин и сизомицин - отличается высокой активностью в отношении синегнойной палочки и протея и профилем побочных эффектов (менее вероятно поражение слухо-вестибулярного
аппарата).
Полусинтетический антибиотик амикацин считают представителем Ш поколения. Он обладает меньшей токсичностью и способен действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивых к другим аминогликозидам (инактивируется лишь одним микробным ферментом).
Все представители этой группы обладают общим механизмом действия. Они влияют на один из ранних этапов синтеза белка - связываются с определенным участком рибосомальной мембраны и нарушают считывание генетического кода, в результате чего прекращается встраивание аминокислот в белки и наращивание
пептидной цепи (бактериостаз). В более высоких концентрациях резко увеличивают проницаемость цитоплазматических мембран, давая бактерицидный эффект. Устойчивость к аминогликозидам развивается быстро,
могут появляться даже зависимые (например, от стрептомицина) штаммы.
Аминогликозиды при введении внутрь практически не всасываются, а потому этот способ их назначения используется лишь при кишечных инфекциях, для лечения генерализованных инфекций они применяются только
инъекционно. Максимальная концентрация в крови создается через 1 ч и сохраняется 6-8 ч и более. Выводятся аминогликозиды в основном почками.
Стрептомицин и канамицин назначают при туберкулезе и тяжелых заболеваниях легких (действуют на внеклеточно локализованные микроорганизмы), при гнойно-септических процессах. Неомицин и мономицин в связи с высокой токсичностью применяются только внутрь (при кишечных инфекциях) или наружно (неомицин в
виде раствора или мази. при гнойно-воспалительных процессах кожи и слизистых оболочек). Препараты II и III
поколения используются при заболеваниях легких, бронхов, мочевыводящих путей, при тяжелых гнойных инфекциях, хирургическом сепсисе.
Аминогликозиды - токсичные антибиотики. Их прием может сопровождаться реакцией обострения, ототоксическим, нефротоксическим, миорелаксантным действием, аллергическими проявлениями. Почечные осложнения чаще наблюдаются от препаратов II поколения, а ототоксические - I поколения.
2.5.2.1.7. Пептидные антибиотики
Полимиксины - циклические пептиды, действующие преимущественно на грамотрицательную флору (за исключением кокков). К ним чувствительны кишечная и синегнойная палочка, энтеробактерии, сальмонеллы, шигеллы, бруцеллы. Эффект (бактерицидный) обусловлен прямым влиянием на проницаемость цитоплазматической мембраны. Адсорбируясь на ее фосфолипидных компонентах, полимиксины, подобно катионным детергентам, вызывают лизис микроорганизмов. Устойчивость развивается медленно.
При введении внутрь полимиксины не всасываются, что позволяет использовать их при кишечных инфекциях. Инфицированные раны, ожоги, абсцессы, тяжелые гнойно-воспалительные процессы, вызванные смешанной флорой, лечат растворами и мазями.
В связи с высокой токсичностью полимиксины редко используют для лечения генерализованных инфекций.
При внутримышечном введении максимальная концентрация их в крови обнаруживается через 2 ч. Они незначительно связываются с белками плазмы крови, плохо проникают через гистогематические барьеры, выводятся в основном почками.
Полимиксины обладают нейро- и нефротоксическим действием, могут вызвать аллергические реакции, дисбактериоз и суперинфекции.
Грамицидин - антибиотик широкого спектра действия. Влияет на проницаемость мембран (детергенный эффект). Близок к полимиксинам по механизму действия и токсичности. Попадая в кровь, вызывает гемолиз
эритроцитов. При местном применении не раздражает ткани, способствует заживлению ран, поэтому используется в виде аппликаций при гнойных инфекциях кожи и слизистых оболочек.
2.5.2.1.8. Ванкомицин
Относится к гликопептидам. Действует на грамположительную флору, некоторые грамотрицательные микроорганизмы, клостридии. Устойчивость микроорганизмов к нему практически не развивается.
Механизм противомикробного действия связывают с нарушением синтеза мономера, из которого образуется
пептидогликан оболочки микробной клетки. Ванкомицин оказывает бактерицидное действие на микроорганизмы, вызывая их лизис в момент деления (как -лактамы). Не всасывается из желудочно- кишечного тракта,
внутрь используется только при псевдомембранозном колите (вызывает лизис клостридий). В связи с выраженными раздражающими свойствами вводится строго внутривенно, медленно. Эффект сохраняется более 12
ч. Не связывается с белками плазмы крови, не метаболизируется, выводится в основном почками. При повторном применении, особенно при патологии почек, может кумулировать. Препарат токсичен.
Ванкомицин применяется при инфекциях, вызванных антибиотикорезистентными микроорганизмами. Возможны осложнения со стороны нервной системы, крови (гемолитическая анемия), почек, суперинфекция и аллергические реакции.
2.5.2.1.9. Полиены
Эта группа антибиотиков обладает высокой избирательностью действия на грибковую флору (см. соответствующий раздел).
102
2.5.2.1.10. Антибиотики различного химического строения
Ристомицин и новобиоцин в связи с высокой токсичностью относят к резервным антибиотикам, т.е. они используются при тяжелых инфекциях, вызванных антибиотикорезистентной флорой.
Ристомицин - высокомолекулярный антибиотик, оказывающий бактерицидное действие, влияя на последние стадии биосинтеза клеточной стенки. К нему чувствительна грамположительная кокковая флора. При приеме внутрь плохо всасывается, применяется только внутривенно. Белками плазмы крови почти не связывается. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 12 ч и более. Препарат токсичен. Применяется редко,
при заболеваниях, вызванных устойчивой к другим химиопрепаратам кокковой флорой. При его использовании
нередко развиваются осложнения со стороны почек, нервной системы, крови (лейкопения вплоть до агранулоцитоза, тромбоцитопения, анемия), тромбофлебиты. Часто дает тяжелые аллергические реакции, что делает
необходимым применение его в сочетании с антигистаминными препаратами.
Новобиоцин -действует на грамположительные и некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Оказывает влияние на биосинтез клеточной стенки микроорганизмов, угнетает активность ДНК-полимеразы. К нему
быстро развивается устойчивость. Применяется новобиоцин по тем же показаниям, что и ристомицин - в основном при стафилококковой инфекции. Повторное назначение может сопровождаться кумуляцией препарата,
изменением окраски кожи и слизистых оболочек. Осложнения чаще наблюдаются со стороны желудочнокишечного тракта (диспепсические расстройства). Кроме того, нередки дисбактериоз, суперинфекция, аллергические реакции.
Препараты:
Бензилпенициллина натриевая соль
Применяется внутримышечно, подкожно, внутривенно, струйно или капельно, в полости, эндолюмбально,
ингаляционно (в виде аэрозоля).
Выпускается во флаконах, герметически закрытых резиновыми пробками, обжатых металлическими колпачками, по 250 000, 500 000 и 1 000 000 ЕД.
Оксациллина натриевая соль
Применяется внутрь (до еды или через 2-3 часа после еды), внутримышечно и внутривенно.
Выпускается во флаконах по 0,25 и 0,5 г; в таблетках по 0,25 и 0,5 г; в капсулах по 0,25 г.
Ампициллин
Применяется внутрь.
Выпускается в таблетках и капсулах по 0,25 г.
Ампиокс
Применяется внутрь.
Выпускается в капсулах по 0,25 г.
Рулид (рокситромицин)
Применяется внутрь (до еды).
Выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,15 г.
Линкомицина гидрохлорид
Применяется внутрь (за 1-2 часа до еды), внутримышечно, внутривенно и местно.
Выпускается в желатиновых капсулах по 0,25 г; в виде 30% раствора в ампулах по 1 и 2 мл; 2% мазь.
Цефотаксим (клафоран)
Вводят внутримышечно и внутривенно.
Выпускается во флаконах по 0,5, 1,0 и 2,0 г.
Фузидин-натрий
Применяется внутрь (с жидкой пищей или молоком).
Выпускается в таблетках по 0,125 и 0,25 г.
Тетрациклин
Применяется внутрь (во время или сразу после еды) и наружно.
Выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,05, 0,1 и 0,25 г; 3% мазь тетрациклиновая.
Метациклина гидрохлорид (рондомицин)
Применяется внутрь (во время или сразу после еды).
Выпускается в капсулах по 0,15 и 0,3 г.
Полимиксина-М-сульфат
Применяется местно.
Выпускается во флаконах по 500 000 и 1 000 000 ЕД; в таблетках по 500 000 ЕД; в виде линимента, содержащего 10 000 ЕД полимиксина-М-сульфата в 1 г.
2.5.2.2. Сульфаниламидные препараты
Сульфаниламиды - противомикробные средства, производные амида сульфаниловой кислоты (белый
стрептоцид). Их открытие подтвердило предвидение П.Эрлиха о возможности селективного поражения микроорганизмов цитотоксическими веществами резорбтивного действия. Первый препарат этой группы пронтозил
(красный стрептоцид) предупреждал гибель мышей. зараженных десятикратной летальной дозой гемолитического стрептококка.
На основе молекулы сульфаниламида во второй половине 30-х годов было синтезировано много других соединений (норсульфазол, этазол, сульфазин, сульфацил и др.). Появление антибиотиков снизило интерес к
103
сульфаниламидам, однако клинического значения они не потеряли, в настоящее время широко используются
"долгодействующие" (сульфапиридазин, сульфален и др.) и особенно комбинированные препараты (котримоксазол и его аналоги, в состав которых помимо сульфаниламида входит триметоприм). Препараты имеют широкий спектр противомикробного действия (грамположительные и грамотрицательные бактерии, хламидии, некоторые простейшие - возбудители малярии и токсоплазмоза, патогенные грибы - актиномицеты и др.).
Сульфаниламиды делятся на следующие группы:
1. Препараты, полностью всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте и быстро выводящиеся почками:
сульфатиазол (норсульфазол), сульфаэтидол (этазол), сульфадимидин (сульфадимезин), сульфакарбамид
(уросульфан ).
2. Препараты, полностью всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте, но медленно выводящиеся почками (долгодействующие): сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин), сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфален.
3. Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и действующие в просвете кишечника:
фталилсульфатиазол (фталазол), сульфагуанидин (сульгин), фталилсульфапиридазин (фтазин), а также
сульфаниламиды, конъюгированные с салициловой кислотой - салазосульфапиридин, тесалазин
(салазопиридазин), салазодиметоксин.
4. Препараты для местного применения: сульфаниламид (стрептоцид), сульфацетамид (сульфацилнатрий), сульфадиазин серебра (сульфаргин)- последний, растворяясь, высвобождает ионы серебра, обеспечивающие антисептический и противовоспалительный эффект.
5. Комбинированные препараты: ко-тримоксазол (бактрим, бисептол), содержащий триметоприм с
сульфаметоксазолом или сульфамонометоксин с триметопримом (сульфатон), являются также противомикробными средствами с широким спектром действия.
Первая и вторая группы, хорошо всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте, применяются для лечения
системных инфекций; третья - для лечения кишечных заболеваний (препараты не всасываются и действуют в
просвете пищеварительного тракта); четвертая - местно, а пятая (комбинированные препараты с триметопримом) эффективно действуют при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, желудочно-кишечных заболеваниях.
Механизм действия. Сульфаниламиды вызывают бактериостаз . Они являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты (ПАБК), необходимой микроорганизмам для синтеза фолиевой кислоты:
последняя в коферментной форме (дигидрофолиевой, тетрагидрофолиевой кислот) участвует в образовании
пуриновых и пиримидиновых оснований, обеспечивающих рост и развитие микроорганизмов. Сульфаниламиды близки по химическому строению к ПАБК и поэтому захватываются микробной клеткой вместо ПАБК. В результате останавливается синтез фолиевой кислоты. Клетки человека не способны синтезировать фолиевую
кислоту (она поступает с пищей), чем и объясняется избирательность антимикробного действия этих препаратов. Сульфаниламиды не влияют на бактерии, сами образующие ПАБК. В присутствии гноя, крови, продуктов
разрушения тканей, содержащих большое количество ПАБК, препараты не эффективны. Лекарственные средства, которые в результате биотрансформации образуют ПАБК (новокаин, дикаин), являются антагонистами
сульфаниламидов.
Комбинированные препараты: ко-тримоксазол (бактрим, бисептол), сульфатон, в состав которых, кроме
сульфаниламидных препаратов (сульфаметоксазол, сульфамонометоксин), входит триметоприм, являются
высокоактивными антибактериальными средствами. Триметоприм, ингибируя редуктазу дигидрофолиевой
кислоты, блокирует ее переход в активную тетрагидрофолиевую кислоту. Поэтому при введении комбинированных сульфаниламидных препаратов тормозится не только синтез фолиевой кислоты, но и ее превращение
в активный кофермент (тетрагидрофолат). Препараты обладают бактерицидной активностью в отношении
грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Основной путь введения сульфаниламидов - через рот. В тонком кишечнике они быстро и полно всасываются (кроме утяжеленных препаратов - фталазол, фтазин, салазосульфаниламиды, назначаемых при кишечной
инфекции), в крови связываются с белками плазмы, а затем, постепенно освобождаясь из связи, начинают
проявлять противомикробное действие, антимикробной активностью обладает только свободная фракция. Почти все сульфаниламиды хорошо проходят тканевые барьеры, в том числе гепатогематический, гематоэнцефалический, плацентарный. В печени биотрансформируются, часть выделяется в желчь (особенно долгодействующие, с успехом поэтому применяемые при инфекциях желчевыводящих путей.
Основной путь биотрансформации сульфаниламидов - ацетилирование. Ацетилированные метаболиты теряют антибактериальную активность, плохо растворимы, в кислой среде мочи могут образовывать кристаллы,
которые повреждают или закупоривают почечные каналы. При инфекции мочевых путей назначают сульфаниламиды, малоацетилирующиеся и выделяющиеся с мочой в свободной форме (уросульфан, этазол).
Другой путь биотрансформации - глюкуронидация. Большинство долгодействующих препаратов
(сульфадиметоксин, сульфален) теряют активность, связываясь с глюкуроновой кислотой. Образующиеся
глюкурониды хорошо растворимы (отсутствует опасность кристаллурии).
Однако их назначение в раннем возрасте весьма опасно, так как функциональная незрелость глюкуронилтрансферазы (катализатор глюкуронидации) приводит к накоплению сульфаниламида в крови и интоксикации. Выделяются сульфаниламиды и продукты их биотрансформацин главным образом с мочой. При заболевании почек экскреция замедляется - могут возникнуть токсические эффекты.
Несмотря на выраженную избирательность действия, сульфаниламидные препараты дают многочисленные
осложнения: аллергические реакции, поражение паренхиматозных органов (почек, печени), нервной системы,
104
крови и кроветворных органов. Частое осложнение - кристаллурия как результат кристаллизации сульфаниламидов и их ацетилированных метаболитов в почках, мочеточниках, мочевом пузыре. Выпадая в осадок, они
образуют песок, камни, раздражающие почечную ткань, закупоривающие мочевые пути и приводящие к почечным коликам. Для профилактики назначают обильное питье, снижают кислотность мочи (для подщелачивания
мочи назначают цитраты или гидрокарбонат натрия). Очень эффективно использование комбинаций, состоящих из 2-3 сульфаниламидов (вероятность кристаллурии снижается в 2-3 раза).
Осложнения со стороны крови проявляются цианозом, метгемоглобинемией, гемолитической анемией, лейкопенией, агранулоцитозом.
Цианоз развивается вследствие блокады карбоангидразы эритроцитов, это затрудняет отдачу углекислоты
и оксигенирование гемоглобина. Угнетение активности пероксидаз и каталаз способствует накоплению в эритроцитах перекисей и последующему окислению железа гемоглобина (метгемоглобин). Эритроциты, содержащие сульфагемоглобин, теряют осмотическую стойкость и лизируются (гемолитическая анемия).
В костном мозге под влиянием сульфаниламидов может наблюдаться повреждение кровообразующих клеток, что приводит к развитию агранулоцитоза, анемии апластического характера.
Образование клеточных элементов крови происходит при обязательном участии фолиевой кислоты, которую организм получает с пищей, либо в качестве продукта жизнедеятельности сапрофитной микробной флоры
кишечника: сульфаниламиды при длительном применении угнетают сапрофитные микроорганизмы кишечника,
а если при этом имеет место недостаточное поступление фолиевой кислоты с пищей, то может возникнуть
апластическая анемия.
Возникновение лейкопении объясняется блокадой цинксодержащих ферментов, которые в большом количестве содержатся в лейкоцитах. Имеет значение и непосредственное токсическое влияние сульфаниламидов
на лейкоциты, как производных анилина.
Действие сульфаниламидов на центральную нервную систему проявляется в виде головокружений, головных болей, замедления реакций, депрессии. Возможны поражения периферической нервной системы в виде
невритов, полиневритов (гиповитаминоз В1, нарушение ацетилирования холина).
Сульфаниламиды, особенно бактрим, нельзя назначать беременным женщинам, так как эти препараты обладают тератогенным действием, создают опасность для внутриутробного развития плода. Кормящие женщины не должны принимать сульфаниламиды, так как они выводятся с молоком.
Хотя значение сульфаниламидов для клинической практики в последнее время снизилась из-за большого
количества устойчивых штаммов, комбинированные препараты по-прежнему широко применяются: высокая
антибактериальная активность, медленно развивается устойчивость, низкий процент осложнений. Используются они при мочевых и кишечных инфекциях, заболеваниях дыхательных путей (бронхиты, отиты, синуситы),
ко-тримоксазол назначают больным СПИДом при пневмоцистной пневмонии, которая является основной причиной смерти таких пациентов.
При местном применении надо помнить; что препараты действуют только в чистой ране, так как присутствие
гноя, некротических тканей, крови содержит большое количество ПАБК, что тормозит антибактериальную активность сульфаниламидов. Поэтому надо предварительно обработать рану, промыть перекисью водорода и
другими антисептиками, а затем наносить препарат. Кроме того, сульфаниламиды тормозят образование грануляций, поэтому в период заживления раны их надо заменить другими местными средствами.
2.5.2.3. Противомикробные средства разных химических групп
2.5.2.3.1. Производные 8-оксихинолина
Эта группа препаратов обладает антибактериальным. противогрибковым и выраженным противопротозойным действием. Противомикробное действие связано с образованием комплексных соединений с ионами металлов, что приводит к нарушению ферментных систем микроорганизмов. Устойчивость развивается медленно и не достигает высокого уровня. Первым препаратом этой группы был оксихинолин (хинозол), сохранивший
свое значение и сейчас. Применяется местно как антисептик, не оказывает раздражающего действия, активность не снижается в присутствии гноя. Используется для обработки рук, слизистых оболочек, спринцеваний.
Хлорхинальдол и комбинированный препарат интестопан - средства выбора для лечения бациллярной и
амебной дизентерии, сальмонеллеза, острых и хронических энтероколитов и др. Практически не всасываются,
но при передозировке, повреждении и воспалительных изменениях слизистой возможна резорбция и, как
следствие, осложнения. Так, хлорхинальдол вызывает периферические невриты, повреждение зрительного
нерва (редко), интестопан, кроме того, угнетение ЦНС и раздражение кожи (в связи с наличием брома в его
составе). Нитроксолин (5-НОК) при приеме внутрь, в отличие от остальных оксихинолинов полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро выводится почками. Естественно, на путях экскреции (первичная и вторичная моча) создается высокая (антибактериальная) концентрация, что обусловливает полезность
препарата при инфекции мочевыводящих путей.
2.5.2.3.2. Производные нафтиридина. Фторхинолоны
Нафтиридин и оксолиновая кислота близки по структуре к 8- оксихинолонам. В медицинской практике используются: налидиксовая кислота (неграм, невиграмон) и грамурин (оксолиновая кислота). Эти препараты
ингибируют синтез ДНК микробной клетки, преимущественно действуют на грамотрицательные бактерии.
105
Успешно используются при инфекциях мочевых путей, вызванных, как правило, устойчивыми к другим химиотерапевтическим средствам микроорганизмами.
Налидиксовая кислота стала основной для синтеза нового ряда химических соединений, имеющих в своей
молекуле 1-3 атомов фтора и получивших название фторхинолонов (пефлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин и др.). Эти препараты проявляют высокую активность
в отношении грамотрицательных и меньше влияют на грамположительные микроорганизмы; к ним устойчивы
анаэробные бактерии. Фторхинолоны полно и быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, мало связываются с белками плазмы, имеют длительный период полувыведения, проникают в различные органы и
ткани, включая почки (моча), железы внешней секреции (слюна, желчь, мокрота), кости, предстательную железу, лейкоциты и другие клетки. Концентрация в лейкоцитах в 5-6 раз превышает внеклеточное содержание.
Фторхинолоны поэтому высоко эффективны при инфекциях, для которых характерна внутриклеточная локализация возбудителей (бруцеллез, брюшной тиф и др.).
Отличаются препараты по фармакологическим характеристикам: полупериоду существования, скорости
биотрансформации, путям выделения. Так, ципрофлоксацин (ципробай) биотрансформируется лишь на 7-8%
введенной дозы, экскретируется почками; офлоксацин (таривид) устойчив к метаболическим превращениям и
в неизменной форме через почки выделяется на 90-94%; пефлоксацин разрушается в печени на 30% и более;
ломефлоксацин (максаквин) имеет больший полупериод существования (назначают по 1 таблетке в сутки),
практически не биотрансформируется, выводится в основном почками; длительный период полувыведения
имеет флероксацин (12-14 ч).
Фторхинолоны обладают уникальным механизмом действия: легко проникая через оболочки микроорганизмов (высокая липофильность), ингибируют ДНК-гиразу (топоизомераза, ответственная за структуру и функции
ДНК). Блокада ДНК-гиразы приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект).
Препараты применяются при инфекциях дыхательных путей, среднего уха, придаточных полостей, мягких
тканей, кожи, костей, суставов, почек и мочевых путей, половых органов, желудочно- кишечного тракта, инфекций, передаваемых половым путем (гонорея, хламидиоз), туберкулеза, ревматических заболеваний.
Фторхинолоны хорошо переносятся. Однако могут возникнуть осложнения со стороны желудочно-кишечного
тракта (тошнота, рвота, понос, стоматит), со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, галлюцинации, бессонница, тремор, судороги). Предполагают, что они накапливаются в центральной
нервной системе и препятствуют действию ГАМК на рецепторы или вытесняют этот медиатор с рецепторов.
Эти препараты противопоказаны при эпилепсии. Фторхинолоны (кроме офлоксацина, ломефлоксацина, максаквина, флероксацина) тормозят метаболизм ксантинов (теофиллина, кофеина), что может при совместном
применении привести к нарушению деятельности ЦНС. Иногда фторхинолоны могут вызвать кожную сыпь,
отек лица, набухание языка, явления, связанные с фотосенсибилизацией, очень редко - лейкопению, тромбоцитопению, анемию. Учитывая экспериментальные данные по влиянию на хрящевую ткань неполовозрелых
животных, не рекомендуется назначать фторхинолоны детям и подросткам (в период формирования скелета),
а также беременным и кормящим женщинам.
2.5.2.3.3. Производные нитрофурана
Препараты имеют широкий спектр, действуют на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, включая сальмонеллы, бруцеллы, простейшие (трихомонады, лямблии), хламидии, анаэробы. В зависимости от концентрации оказывают бактериостатическое или бактерицидное действие. Под влиянием нитрофуранов блокируется цикл трикарбоновых кислот в микробной клетке, тормозится клеточное дыхание, рост и
размножение микроорганизмов: нарушение биосинтеза ряда мембранных белков и активности дыхательных
ферментов может привести к разрушению цитоплазматической мембраны. Препараты в связи с уникальным
механизмом действия эффективны при устойчивости микроорганизмов к антибиотикам и сульфаниламидам.
Привыкание микроорганизмов к нитрофуранам почти не возникает. Препараты не подавляют иммунные
свойства организма, снижают продукцию микроорганизмами токсинов; благодаря высокому содержанию в
лимфе препятствуют распространению инфекции. Нитрофураны применяются местно: нитрофурал
(фурацилин), фуразидин (фурагин), фуразолидон. Они не теряют активности в присутствии гноя и продуктов
тканевого распада, стимулируют образование грануляций, заживление раны, не оказывают раздражающего
действия. Их используют местно при гнойной анаэробной тканевой инфекции, ожогах, при ангинах, конъюнктивитах, при гнойных поражениях кожи; для промывания плевральной полости, гайморовой и других околоносовых пазух; при гнойных отитах вводят в виде капель спиртовой раствор фурацилина.
При кишечных инфекциях (дизентерия, брюшной тиф, паратифы, пищевые токсикоинфекции и др.) применяют (внутрь) фуразолидон, который наиболее активен в отношении грамотрицательных бактерий, лямблий и
трихомонад. Он хорошо всасывается, проникает в ткани и выделяется с желчью и секретом кишечных желез.
Нитрофурантоин (фурадонин) и фуразидин (фурагин) используют при инфекциях мочевыводящих путей,
так как они быстро резорбируются и выделяются с мочой, создавая высокую концентрацию в почках. Растворимый фурагин (солафур) может применяться при генерализованных инфекциях (сепсис, раневая инфекция и
др.). Для обработки порезов, ссадин, трещин часто используют фурапласт - препарат, образующий на поверхности ткани плотную эластичную пленку.
Препараты этой группы (особенно фурадонин) могут вызывать осложнения: тошнота, рвота, диспепсия (поэтому их следует назначать после еды), изменения периферической нервной системы (полиневриты), нарушение функции почек, анемия (из-за дефицита фолиевой кислоты).
106
При длительном применении могут развиться гиповитаминозы группы В. Фуразолидон, ингибируя моноаминоксидазу, может повысить артериальное давление.
Метронидазол (трихопол) - производное нитроимидазола, был предложен в 1957 году для лечения заболеваний, вызванных простейшими - трихомониаза, лямблиоза, амебиаза. Позже оказалось, что он обладает
широким спектром антибактериальной активности, включающим бактероиды, анаэробные кокки, фузобактерии, клостридии и др. (но не аэробные бактерии и грибы).
Эффект обусловлен захватом метронидазола простейшими и анаэробами (в аэробы не проникает), в которых после восстановления нитрогруппы (под влиянием редуктаз) образует высокоактивный метаболит, разрушающий ДНК. Метронидазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает во все ткани
(включая ЦНС) и органы, накапливается в костях, желчи. На 70-80% выделяется почками, остальное количество восстанавливается (биотрансформация) в активный метаболит, который длительно задерживается в тканях.
Препарат применяется как противопротозойное средство при анаэробной инфекции брюшной полости, органов дыхания, мочевых путей, гнойных анаэробных раневых инфекциях, при анаэробном эндокардите, смешанной инфекции ЦНС. Широко используют метронидазол при лечении язвенной болезни желудка, он также
назначается в радиологии для повышения чувствительности опухолей к лучевой терапии. Побочные эффекты
проявляются нарушениями пищеварения - сухость в полости рта, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея;
изменениями центральной и периферической нервной системы - головная боль, головокружение, бессонница,
периферические невриты; возможна лейкопения. При длительном лечении метронидазолом может развиться
дисбактериоз и грибковая суперинфекция.
Фарингосепт содержит активное вещество амбазон, обладает бактериостатическим действием, подавляет
рост гемолитического и зеленящего стрептококков, пневмококков. Применяется при тонзиллитах, гингивитах,
стоматитах сублингвально (после еды).
Препараты:
Офлоксацин (таривид)
Назначают внутрь (до или после еды).
Выпускается в таблетках по 0,2 г.
Ломефлоксацин (максаквин)
Назначают внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,4 г.
Фуразолидон
Назначают внутрь (после еды).
Выпускается в таблетках по 0,05 г.
Нитроксолин
Назначают внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,05 г.
Метронидазол (трихопол)
Назначают внутрь (после еды),
Выпускается в таблетках по 0,25 и 0,5 г.
Этазол (сульфаэтидол)
Назначают внутрь.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г.
Сульфадиметоксин
Назначают внутрь.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,2 и 0,5 г.
Сульфамонометоксин
Назначают внутрь.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,5 г.
Сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин)
Назначают внутрь.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,5 г.
Бактрим (ко-тримоксазол)
Назначают внутрь.
Выпускается в таблетках (в 1 таблетке 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма).
2.5.2.4. Противогрибковые средства
Противогрибковые средства подавляют рост и размножение патогенных грибов, что позволяет использовать
их для профилактики и лечения микозов. Выбор лекарственных препаратов зависит от локализации процесса поверхностные или глубокие микозы - и вида возбудителя - дрожжевые, плесневые грибы, дерматомицеты,
актиномицеты и т.д.
Основными препаратами для лечения кандидамикозов являются антибиотики (нистатин, леворин) и синтетический препарат деквалиния хлорид (декамин). Противогрибковые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В, микогептин и другие) имеют полиеновую структуру, для которой характерно наличие четырех и более
сопряженных двойных связей в молекуле. Механизм их противогрибкового действия связан с нарушением ба-
107
рьерных функций цитоплазматических мембран, в результате чего строма гриба теряет ионы и низкомолекулярные водорастворимые вещества. Нистатин и леворин эффективны в основном при микозах слизистых оболочек и кожи. Их можно использовать местно (растворы, мази), внутрь (таблетки). Из желудочно-кишечного
тракта эти препараты всасываются плохо и поэтому неэффективны при генерализованном кандидамикозе последний лечат амфотерицином В (внутривенно). Амфотерицин не всасывается из желудочно-кишечного
тракта, применяется местно и инъекционно. Эффективен при лечении и других генерализованных микозов
(бластомикоза, гистоплазмоза, актиномикоза и т.д.).
Кандидамикоз нередко является побочным эффектом (суперинфекция) химиотерапии, и для его профилактики антибактериальные препараты (например, тетрациклин) сочетают с нистатином, леворином и др.
Полиены - малотоксичные антибиотики, однако иногда они вызывают тошноту, рвоту, понос, кашель, повышение температуры. Кроме того, при использовании амфотерицина возможно нарушение функции почек,
электролитного состава крови, судороги, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.
Декамин (бисчетвертичное аммониевое соединение), обладая свойствами катионного детергента, увеличивает проницаемость цитоплазматической мембраны и лизирует грибковую (бактериальную) флору. Применяется при грибковых и бактериальных инфекциях слизистой оболочки полости рта, глотки, а также кожи. Декамин выпускается в виде карамели, которую следует держать под языком или за щекой до полного рассасывания, а также в виде мази. Он обычно хорошо переносится.
Клотримазол (канестен) - производное имидазола. Имеет широкий спектр противогрибкового действия, что
позволяет использовать его при кандидамикозе, дерматомикозах кожи со вторичной инфекцией и т.д. Кроме
того, обладает антибактериальной и противотрихомонадной активностью. В связи с высокой токсичностью
клотримазол используется только местно (в виде мазей, раствора или интравагинальных таблеток
При кандидамикозе, а также для лечения глубоких и системных микозов можно применять микогептин. Он
всасывается из кишечника (может назначаться внутрь, менее токсичен, чем амфотерицин В). Из осложнений
встречаются нарушение функции почек, кишечника, аллергические реакции.
Антибиотик гризеофульвин достаточно полно всасывается из желудочно-кишечного тракта и проникает в
глубокие слои кожи, матрикс ногтей, прикорневую часть волос, защищая ткани от поражения грибами. Назначают его при дерматомикозах. Лечение длительное, поскольку в верхних слоях эпидермиса гризеофульвин в
фунгицидных концентрациях накапливается лишь через 4-8 нед. Его противогрибковый эффект объясняют
торможением обмена нуклеиновых кислот. Препарат действует на многие виды дерматофитов (трихофитоны,
микроспорумы, эпидермофиты и т.д.), но не на грибы Candida. Применение гризеофульвина приводит у некоторых пациентов к осложнениям со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, бессонница,
дезориентация), желудочно- кишечного тракта (потеря аппетита, тошнота, диарея), крови (лейкопения) и к аллергическим реакциям.
Препараты:
Нистатин
Применяется внутрь и местно.
Выпускается в таблетках, покрытых оболочкой по 250 000 и 500 000 ЕД; в виде мази, содержащей в 1 г 100
000 ЕД нистатина.
Леворин
Применяется внутрь и за щеку; местно (аппликации, мази, полоскания).
Выпускается в таблетках по 500 000 ЕД; защечные таблетки по 500 000 ЕД; порошок для приготовления
взвеси для наружного применения; мазь, содержащая в 1 г 500 000 ЕД; в тубах по 30 и 50 г.
2.5.2.5. Противопротозойные средства
Эта группа лекарственных средств преимущественно воздействует на простейших (малярийные плазмодии,
амебы, лейшмании, лямблии, трихомонады, токсоплазмы).
2.5.2.5.1. Противомалярийные средства
Возбудителями малярии являются плазмодии, имеющие два цикла развития. Бесполый цикл (шизогония)
проходит в организме человека, половой (спорогония) - в теле комара. Противомалярийные средства, как правило, избирательно влияют на определенные стадии развития плазмодия, что позволяет выделить следующие группы:
1. Гематошизотропные средства, разрушающие эритроцитарные формы плазмодия: хлорохин (хингамин),
пириметамин (хлоридин),хинин, мепакрин (акрихин), используются для лечения малярии.
2. Гистошизотропные средства - подавляют развитие тканевых форм и применяются для:
а) индивидуальной (личной) химиопрофилактики используют средства, поскольку действуют на преэритроцитарные формы, например, хлоридин и прогуанил (бигумаль);
б) предупреждения рецидивов - примаквин (примахин), хиноцид - они останавливают рост параэритроцитарных форм.
3. Гамонтотропные средства, влияющие на гаметы (половые формы плазмодия) - примахин, хиноцид, бигумаль и хлоридин, назначают для "общественной" химиопрофилактики малярии.
Так как в организме больного плазмодий находится на различных стадиях развития, используется сочетание
препаратов из этих трех групп.
Наиболее широко применяется хингамин, превосходящий по влиянию на эритроцитарные формы плазмодия все противомалярийные средства. Из желудочно-кишечного тракта хингамин всасывается быстро и пол-
108
ностью, связывается с белками плазмы крови, выделяется в основном почками. Принимают хингамин при всех
формах малярии. Кроме того, он обладает амебоцидным действием (назначают при внекишечном амебиазе),
проявляет иммунодепрессивные и противовоспалительные свойства (полезен при ревматизме и коллагенозах). Хингамин нетоксичен и редко дает побочные эффекты, лишь при длительном применении в высоких дозах могут развиваться дерматит, поседение волос, диспепсические явления, гемолитическая реакция, нарушения зрения, поражения печени и системы гемопоэза.
Алкалоид хинного дерева - хинин - был первым противомалярийным препаратом, однако применяется и
сейчас для индивидуальной профилактики и лечения приступов малярии. Он действует на эритроцитарные
шизонты, практически не влияя на тканевые формы (гистошизонты). Механизм действия обусловлен нарушением интеркаляции: связывает две спирали ДНК и препятствует расплетению цепей, в результате чего останавливает синтез ДНК и матричной РНК.
Хинин обладает местным анестезирующим, раздражающим эффектами, оказывает угнетающее действие на
нервную ткань и миокард, возбуждает гладкие мышцы, способен подавлять возбудимость центров терморегуляции и болевой чувствительности и нередко вызывает токсические явления (головокружение, нарушение
слуха и зрения, угнетение функции почек, тошноту, рвоту, аллергические реакции); у отдельных лиц наблюдается идиосинкразия.
Акрихин (синтетический заменитель хинина) по эффективности уступает хинину, но лучше переносится. При
его использовании возможно желтое окрашивание кожи и слизистых, исчезающее после прекращения приема;
иногда развиваются "акрихиновые психозы". Наряду с противомалярийным, акрихин оказывает противолямблиозное действие.
Для предотвращения рецидивов и общественной профилактики малярии используется хиноцид, действующий на параэритроцитарные формы плазмодия и гамонты. Его обычно назначают после проведения курса лечения шизонтоцидными средствами. Хиноцид может вызывать тошноту, головную боль, цианоз губ и ногтевого
ложа, лихорадку, лейкопению, раздражение почек и мочевого пузыря, острый гемолиз (у лиц с повышенной
чувствительностью).
Активным средством, действующим на шизонты, половые и параэритроцитарные формы всех видов малярийного плазмодия, является примахин. На эритроцитарные формы плазмодия 3- и 4- дневной малярии он не
влияет и поэтому не купирует ее приступов. Применяется (в сочетании с хингамином) для профилактики рецидивов, для общественной и личной химиопрофилактики. Иногда дает диспепсию, боли в животе, сердце, цианоз (метгемоглобинемия), редко - гранулоцитопению и гемолиз.
Бигумаль как шизонто-гамонтоцидное средство используют при всех формах малярии. Он сравнительно
мало токсичен, но к нему относительно быстро развивается привыкание плазмодия. Сходным с бигумалем (но
более сильным и продолжительным) действием обладает хлоридин.
В последние годы в сочетании с противомалярийными средствами используют производные сульфаниламида и сульфона (они позволяют уменьшить дозы вводимых препаратов).
2.5.2.5.2. Противоамебные средства
Возбудителем амебиаза является Entamoeba histolylica. Заболевание распространено в странах с жарким
климатом. Обычно поражается кишечник, но встречаются и внекишечные очаги поражения (абсцессы печени,
легких и других органов). Противоамебиазные средства обладают разной химической структурой и способны
воздействовать не только на амеб, но и других простейших. В зависимости от локализации возбудителя используются различные противоамебные средства. Так, на амеб. локализующихся в просвете кишечника, мощно влияют производные 8-оксихинолина, в просвете и стенке кишечника - тетрациклины, в стенке кишечника и
печени - эметин, в печени - хингамин, при любой локализации процесса - метронидазол.
Производное 8-оксихинолина - хиниофон (ятрен) действует сильнее других препаратов. Противопротозойный эффект обусловлен способностью переносить катионы Fe++ через клеточную оболочку простейшего, вызывая накопление последних в цитозоле в токсических концентрациях. Хиниофон плохо всасывается, преимущественно воздействует на амеб, находящихся в просвете кишечника или на поверхности слизистой оболочки. Чувствительны к нему бактерии дизентерии и ряд разновидностей кишечной микрофлоры. У отдельных
лиц при применении хиниофона возможна диарея, периферические невриты и поражение зрительного нерва.
Широко применяется для лечения амебиаза (в том числе внекишечного) алкалоид корня ипекакуаны - эметин. Вводится он внутримышечно, так как при приеме внутрь нередко вызывает рвоту (обладает сильным
раздражающим действием). Способен кумулировать. Довольно часто вызывает побочные эффекты со стороны паренхиматозных органов, сердечно-сосудистой и нервно- мышечной системы, желудочно-кишечного тракта.
В последние годы разработаны схемы комбинированного применения противоамебных средств, когда сочетанно вводятся препараты, действующие на амеб в просвете кишечника, в стенке, а также предохраняющие
печень от их проникновения.
2.5.2.5.3. Противотрихомонадные и противолямблиозные средства
К препаратам этой группы преимущественно относятся нитрофураны и производные имидазола. Противопротозойные свойства нитрофуранов обусловлены их способностью ингибировать активность дегидрогеназ,
что в конечном итоге приводит к снижению образования ацетил-КоА, необходимого для обменных процессов.
Фуразолидон эффективен в отношении лямблии и трихомонад, к нему чувствительны возбудители дизенте-
109
рии, брюшного тифа. Назначают внутрь. Иногда развиваются побочные эффекты: тошнота, рвота, поражение
периферических нервов, аллергические реакции.
К метронидазолу (производное имидазола) чувствительны трихомонады, лямблий, амебы. Препарат хорошо всасывается. Часть его выводится через слюнные железы. Побочных эффектов обычно не вызывает. Иногда наблюдаются диспепсические явления, тремор, нарушение координации, может вызывать "неприятие" алкоголя.
2.5.2.5.4. Противолейшманиозные средства
Различают кожный лейшманиоз и висцеральный. При кожном лейшманиозе пораженные участки обрабатывают акрихином, парентерально вводят антибиотики, к которым чувствительны лейшмании (мономицин). При
висцеральном лейшманиозе используют солюсурьмин (препарат пятивалентной сурьмы), способный блокировать сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных процессах. Побочные эффекты - тошнота, рвота, головные боли, редко - агранулоцитоз.
Препараты:
Хингамин (хлорохин, делагил)
Применяется внутрь (после еды), внутримышечно и внутривенно.
Выпускается в таблетках по 0,25 г; ампулах по 5 мл 5% раствора.
Хиниофон (ятрен)
Применяется внутрь.
Выпускается в порошке, таблетках по 0,25 г.
2.5.2.6. Противоспирохетозные средства
Эта группа препаратов используется для лечения заболеваний, вызываемых спирохетами (сифилис, возвратный тиф, ангина Венсана и др.).
Для лечения сифилиса (все формы) наиболее широко применяются пенициллины. Устойчивость спирохет к
ним не развивается. В случае непереносимости (аллергизированные больные) можно использовать макролиды, тетрациклины, левомицетин (см. главу "Антибиотики").
Средствами выбора являются также препараты висмута (бийохинол, бисмоверол). Они блокируют
сульфгидрильные группы ферментов, необходимых для жизнедеятельности спирохет, и вызывают остановку
их роста. Для макроорганизма соединения висмута далеко не безразличны и могут вызывать многочисленные,
хотя и редкие, осложнения: со стороны нервной системы (головная боль, полиневриты), печени (гепатит, желтуха), сердечно-сосудистой системы, крови. Выделяясь частично слизистой оболочкой полости рта, они приводят к гиперсаливации, появлению темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов
(висмутовая кайма), гингивитов, стоматитов.
В поздних стадиях сифилиса (при поражениях костей, внутренних органов, центральной нервной системы) в
комплексную терапию включают препараты йода (натрия и калия йодид), способствующие рассасыванию воспалительных инфильтратов. Использование этих препаратов может вызывать явление йодизма: повышение
секреции слизистых и их катаральное состояние, насморк, крапивницу,
Препараты:
Бийохинол
Вводится внутримышечно.
Выпускается во флаконах по 100 мл
2.5.2.7. Противотуберкулезные средства
Эта группа химиотерапевтических препаратов применяется для специфической терапии и профилактики туберкулеза. К ней относятся антибиотики (рифампицин, стрептомицин, канамицин, циклосерин, флоримицин)
и синтетические химиотерапевтические средства (изониазид, этамбутол, этионамид, натрия парааминосалицилат и др.). Синтетические химиотерапевтические средства действуют в основном на микобактерию туберкулеза, антибиотики имеют широкий антимикробный спектр.
По степени влияния на микобактерии препараты разделяют на самые эффективные (рифампицин, изониазид), средней эффективности (стрептомицин, канамицин, циклосерин, флоримицин, этамбутол, этионамид,
пиразинамид) и умеренной эффективности (пара-аминосалицилат натрия и тиоацетазон).
Лечение туберкулеза проводят сразу несколькими препаратами, что снижает возможность развития устойчивости возбудителя. Для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения рецидивов заболевания
требуется длительная антибактериальная терапия. Поэтому не следует комбинировать препараты, имеющие
одинаковые побочные эффекты.
Быстроразмножающиеся микобактерии, локализующиеся на поверхности клеток, чувствительны к большинству противотуберкулезных препаратов, а на внутриклеточно расположенные, медленно размножающиеся микобактерии действуют рифампицин, изониазид и пиразинамид. Большие концентрации рифампицина, стрептомицина и изониазида могут действовать бактерицидно. Остальные препараты вызывают бактериостаз.
2.5.2.7.1. Антибиотики
Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия. К нему чувствительны грамположительные и грамотрицательные кокки, некоторые грамотрицательные палочки, возбудители туберкулеза и лепры. Механизм про-
110
тивомикробного действия основан на нарушении синтеза РНК микробной клетки, за счет связывания ДНК- зависимой РНК-полимеразы. Устойчивость к препарату развивается быстро. Применяется внутрь и инъекционно
при всех формах туберкулеза. Побочные эффекты: аллергические реакции, желудочно- кишечные расстройства, гепатит, нарушение функции поджелудочной железы.
Стрептомицин и канамицин относятся к группе аминогликозидов и действуют только на внеклеточно расположенные микобактерии туберкулеза (см. раздел "Аминогликозиды").
Циклосерин - антибиотик, влияющий на вне- и внутриклеточные микобактерии. Нарушая синтез белка клеточной стенки, оказывает бактерицидный эффект. Устойчивость к препарату развивается медленно, но по активности он уступает рифампицину, стрептомицину, изониазиду. Часто вызывает побочные эффекты, особенно со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница или сонливость, судороги, парестезии, периферические невриты, психозы; могут появляться аллергические и диспепсические реакции. Применяется циклосерин при неэффективности или непереносимости других противотуберкулезных средств.
Виомицин (флоримицин) - антибиотик широкого спектра действия, используется как резервный препарат при
лечении туберкулеза различных форм и локализаций.
2.5.2.7.2. Синтетические противотуберкулезные средства
Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) и его производные (фтивазид, метазид, салюзид растворимый) действуют на вне- и внутриклеточно расположенные микобактерии туберкулеза. Угнетая синтез миколевых кислот клеточной стенки, могут вызывать бактериостаз или лизис. Другие микроорганизмы и клетки
макроорганизма не содержат миколевых кислот, чем объясняется высокая избирательность производных изоникотиновой кислоты. Устойчивость к ним микобактерии развивается медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину. Изониазид применяется для лечения всех форм и локализаций острого туберкулеза. Фтивазид,
метазид и салюзид в организме активируются, превращаясь в изониазид, и используются реже (в основном
при непереносимости изониазида).
Осложнения нередки, проявляются нарушениями функций нервной системы (головная боль, головокружение, бессонница, психические расстройства, судороги, периферические невриты), желудочно- кишечного тракта (тошнота, рвота, запоры), печени, крови (анемия). Для уменьшения побочных эффектов эти препараты сочетают с витаминами В1 и B6.
Этамбутол, угнетая синтез РНК, замедляет рост и размножение микобактерий. Устойчивость к нему развивается медленно. Осложнения чаще всего отмечаются со стороны зрения (ухудшение остроты, расстройство
цветового восприятия; неврит зрительного нерва), желудочно-кишечного тракта (диспепсия), реже - аллергические реакции, парестезии, головокружение.
Этионамид и пиразинамид также часто включают в схемы терапии туберкулеза. К этим препаратам быстро
развивается устойчивость микобактерий. При их использовании могут развиваться осложнения со стороны
печени, желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции.
Аминосалициловая кислота (натрия пара-аминосалицилат, ПАСК-натрий) - противотуберкулезное средство невысокой активности. Являясь конкурентным антагонистом парааминобензойной кислоты, оказывает
бактериостатическое действие. К нему медленно развивается устойчивость микобактерии. Используется в
комплексной терапии всех форм туберкулеза. Осложнения: диспепсические расстройства, аллергические реакции, редко - гепатит, лейкопения, кристаллурия.
Препараты:
Рифампицин
Применяется внутрь и внутривенно (капельно).
Выпускается в капсулах по 0,05 и 0,15 г и ампулах по 0,15 г сухого вещества (перед введением разводят в
стерильной воде для инъекций).
Изониазид
Применяется внутрь, внутрикавернозно, внутримышечно, внутривенно, ингаляционно.
Выпускается в таблетках по 0,1; 0,2 и 0,3 г, порошке; ампулах по 5 мл 10% раствора.
2.5.2.8. Противовирусные средства
Препараты этой группы используются для профилактики и лечения вирусных заболеваний. Они могут связывать вирусы в крови (до внедрения в клетки макроорганизма), блокировать проникновение их в клетку, угнетать созревание вирусов (в клетке), повышать резистентность клеток макроорганизма к вирусам.
До внедрения в клетку макроорганизма вирусы представляют собой нуклеиновую кислоту, окруженную белковой оболочкой. В этот период они мало чувствительны к химиотерапевтическим препаратам. Сбрасывая
оболочку, вирус проникает в клетку макроорганизма и модифицирует ее биосинтез. Являясь паразитами, они
используют биосинтетическую систему клетки. Поэтому избирательно действующие противовирусные средства с большой широтой терапевтического действия весьма немногочисленны. Обычно величины концентраций, воздействующих на вирус и на клетки макроорганизма, весьма близки, и большинство препаратов этой
группы применяется местно.
Средства, оказывающие влияние на вирус до его внедрения в клетку, используются для профилактики вирусных инфекций.
Оксолин убивает вирусы гриппа и герпеса. Его используют наружно в виде мази для профилактики и лечения аденовирусных
111
инфекций и герпеса в офтальмологии, оториноларингологии, дерматологии. Оксолин раздражает ткани и
может вызывать чувство жжения на месте применения.
Для профилактики и лечения начальной стадии гриппа можно использовать римантадин (ремантадин), затрудняющий проникновение вирусов в клетку. Препарат применяется внутрь. У некоторых пациентов вызывает
боль в желудке.
Метисазон угнетает репродукцию вирусов оспы и герпеса. У некоторых пациентов при его применении
наблюдается тошнота рвота, головокружение, что требует снижения дозы.
Для профилактики и лечения вирусных инфекций используются также обладающие видовой специфичностью к клеткам макроорганизма интерфероны - биогенные вещества, продуцируемые в клетках человека и животных в ответ на внедрение вирусов. Они нарушают процесс репликации вирусов и являются одним из факторов неспецифического иммунитета, придавая клеткам частичную или полную резистентность к вирусным
инфекциям. В клинике используют интерферон человеческий лейкоцитарный (реаферон) и препарат интерлок, активным началом которого является интерферон. Реаферон применяют внутримышечно и местно при
вирусных и опухолевых заболеваниях. .
Есть противовирусные препараты, воздействующие только на ферменты, индуцируемые в клетках макроорганизма вирусами. Так, ацикловир (зовиракс, виролекс), проникая в клетку микроорганизма, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и предотвращает синтез вирусной ДНК, то есть останавливает размножение вируса, не
влияя на процессы, происходящие в клетках макроорганизма. Он наиболее эффективен в отношении вируса
герпеса. Применяется внутривенно, внутрь и местно. В качестве побочных эффектов могут развиваться тошнота, рвота, понос, головная боль, аллергические реакции.
Препараты:
Ремантадин (римантадин)
Назначают внутрь (после еды).
Выпускается в таблетках по 0,05 г.
Оксолин
Применяется наружно.
Выпускается 0,25%, 0,5%, 1%, 2%, 3% мазь и порошок (для приготовления растворов).
Ацикловир (зовиракс, виролекс)
Применяется внутрь, внутривенно и наружно.
Выпускается во флаконах по 0,25 г, в таблетках по 0,2 г; в виде 3% мази и 5% крема.
2.5.2.9. Противоопухолевые средства
Злокачественные новообразования являются одной из ведущих проблем современной медицины. Ежегодно
в мире погибает от этой патологии свыше 5 млн человек.
Диспансеризация больных с новообразованиями включает не только лечебно-профилактические мероприятия, но и их раннюю диагностику, т.е. выявление опухоли в той стадии, когда она еще доступна радикальному
воздействию.
Современная химиотерапия опухолей основана на комбинированном применении (одновременном или последовательном) противоопухолевых препаратов разных химических групп. При определенных показаниях
химиотерапию сочетают с хирургическим удалением опухоли и лучевой терапией. Современные противоопухолевые средства, как правило, обеспечивают лишь ремиссию заболевания. Опухолевые клетки способны
становиться устойчивыми к воздействию препаратов, большинство из которых обладает малой избирательностью в отношении опухолевых клеток, и их применение сопровождается побочными эффектами. Противопоказаниями для назначения большинства противоопухолевых средств являются угнетение кроветворения, острые
инфекции, нарушения функции печени, почек и др. По механизму действия противоопухолевые средства делятся на следующие группы:
1) алкилирующие средства;
2) антиметаболиты;
3) гормональные средства;
4) антибиотики;
5) ферменты;
6) вещества растительного происхождения:
7) разные синтетические средства.
2.5.2.9.1. Алкилирующие средства
К этой группе противоопухолевых средств относятся представители 4 химических групп:
1. Хлорэтиламины
хлорэтиламиноурацил
(допан).
мелфалан
(сарколизин),
циклофосфамид
(циклофосфан), хлорамбуцил (хлорбутин).
2. Этиленимины - тиотепа (тиофосфамид), бензотэф, имифос.
3. Производные метансульфоновой кислоты - бусульфан (миелосан).
4. Производные нитрозомочевины - N-нитрозометилмочевина.
Механизм цитотоксического действия алкилирующих средств обусловлен способностью части их молекул
(дихлорэтиламин этиленимин и др.) взаимодействовать с нуклеофильными структурами ДНК, что приводит к
алкилированию и нарушению ее структуры, стабильности и целостности. В конечном итоге алкилирование
112
ДНК нарушает жизнедеятельность клеток, способность их к делению. Особенно выраженный цитостатический
эффект проявляется в отношении быстропролиферирующих клеток. Возможно алкилирующие соединения
действуют не только на нуклеиновые кислоты, но и способны угнетать некоторые ферменты, принимающие
участие в клеточном делении.
Большинство алкилирующих соединений применяется при гемобластозах (лимфогранулематозе, лимфо- и
ретикулосаркоме, хронической лейкемии). Одним из препаратов этой группы является хлорметил (эмбихин),
способный за счет алкилирующего действия подавлять развитие гиперплазированных тканей. Препарат применяют только внутривенно, так как он оказывает сильное местнораздражающее действие. Показателем эффективности лечения является положительный клинический и соответствующий гематологический эффект. В
процессе лечения необходимо контролировать картину крови, так как возможно глубокое угнетение функции
костного мозга вплоть до аплазии. Близкие к эмбихину по химической структуре и действию допан и хлорбутин назначают внутрь. Последний обладает избирательностью к лимфоидной ткани, и его используют в качестве иммунодепрессанта. Сарколизин отличаются высокой активностью при истинных опухолях (семинома,
злокачественные новообразования челюстных костей и др.). При семиноме сарколизин дает положительный
результат даже при наличии метастазов. Широкое применение нашел циклофосфан. В результате химических
превращений (в печени) он активируется и приобретает цитостатические свойства. Препарат способен вызывать более или менее длительные ремиссии при гемобластозах, его часто назначают при различных видах
рака челюстно-лицевой области.
Этиленимины (тиофосфамид, бензотэф, имифос) как алкилирующие агенты блокируют митотическое деление опухолевых и здоровых клеток за счет образования поперечных связей между цепями ДНК. Эти соединения способны блокировать функцию РНК и белков-ферментов в фазе G. Основные показания к применению
- истинные опухоли и гемобластозы. Имифос, единственный препарат из этой группы, способен угнетать избыточное размножение эритробластов. Тропность к красному ростку костного мозга обусловлена его избирательным накоплением в гемоглобиносодержащих эритробластах.
Миелосан - производное метасульфоновой кислоты - назначается при обострениях хронического миелолейкоза.
Производные нитрозомочевины - нитрозометилмочевина обладает противоопухолевой активностью, иногда дает эффект при устойчивости клеток к другим препаратам. Применяют при раке, лимфогранулематозе,
лимфосаркоме, меланоме кожи.
Алкилирующие соединения способны воздействовать не только на опухолевые клетки, но и на нормальные,
особенно активно пролиферирующие ткани (костный мозг, половые клетки, слизистую оболочку пищевого канала и др.). В результате возможны лейкопения, тромбоцитопения, анемия. В крайних случаях приходится
прекращать введение этих препаратов, либо снижать дозу. При необходимости прибегают к переливанию крови, введению эритроцитарной, лейкоцитарной или тромбоцитарной массы, назначают средства, стимулирующие кроветворение. Для предупреждения развития инфекций, связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики. Иногда при введении некоторых противоопухолевых средств внутривенно (эмбихин) возникают флебиты, тошнота, рвота, реже наблюдается понос.
2.5.2.9.2. Антиметаболиты
Противоопухолевые средства этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. Антиметаболиты по своей химической структуре подобны аминокислотам, витаминам, коферментам или продуктам их
метаболизма. Хотя их структуры и близки к естественным метаболитам, но не идентичны; включаясь в процессы обмена, они могут действовать как конкурентные ингибиторы.
К антиметаболитам относят следующие препараты: метотрексат (антагонист фолиевой кислоты), меркаптопурин (антагонист пурина), флуороурацил (фторурацил), тегафур (фторафур) - антагонисты пиримидина.
Торможение синтеза ДНК и РНК, нарушение структуры вследствие замещения естественных метаболитов пуринов и пиримидинов - структурными аналогами, приводит к замедлению деления опухолевых клеток. К сожалению, по этому же механизму может тормозиться деление и клеток здоровых тканей, особенно быстропролиферирующих (клетки костного мозга, кишечного эпителия и др.).
Обязательным условием синтеза азотистых оснований нуклеиновых кислот является наличие фолиевой
кислоты, из которой образуется активная форма - тетрагидрофолиевая кислота. Метотрексат является
структурным аналогом фолиевой кислоты, активен в небольших дозах. Метотрексат применяют при хорионэпителиоме, лейкозах, раке молочной железы. Он является, пожалуй, наиболее распространенным противоопухолевым средством, используемым при опухолях головы и шеи и, в частности, при опухоли Беркита, поражающей кости челюстей. Из побочных эффектов достаточно рано развиваются стоматит или конъюнктивит,
позднее - изменения со стороны крови (лейкопения, тромбоцитопения), нарушения функции печени.
Часто метотрексат комбинируют с другими антиметаболитами (меркаптопурин), антибиотиками (блеомицин)
или кортикостероидами для повышения цитостатического эффекта и снижения устойчивости опухолевых клеток.
Меркаптопурин - гомолог аденина (6-аминопурина). Механизм его цитостатического действия обусловлен
нарушением синтеза ДНК и РНК за счет блокады включения в их структуру аденина. Меркаптопурин метаболизируется в печени, выводится мочой. Основные показания - острые лейкозы, хорионэпителиома матки. Его
113
применение может сопровождаться угнетением кроветворения, нарушением функции печени, тошнотой, рвотой.
Фторурацил и фторафур (антагонисты пиримидина) обычно используют при истинных опухолях, неоперабельных формах рака желудка и кишечника. Весьма токсичны (фторафур - менее). У некоторых больных дают
регрессию опухолей. Иногда применяют при злокачественных опухолях головы и шеи. Эффективность химиотерапии повышается при сочетании с лучевой.
2.5.2.9.3. Гормональные средства
Для лечения новообразований используют андрогены (тестостерона пропионат, тестэнат), эстрогены
(диэтилстильбэстрол, гексэстрол или синэстрол, фосфэстрол и др.), кортикостероиды (гидрокортизон,
преднизолон, дексаметазон, триамцинолон) или кортикотропин.
Уменьшить рост гормонозависимых опухолей можно с помощью гормонов противоположного пола. Так, развитие рака простаты тормозят эстрогены, а рак молочной железы у женщин - андрогены. Последние в высоких
дозах преимущественно назначают при раке молочной железы женщинам с сохраненным менструальным циклом (чтобы подавить продукцию эстрогенов). У женщин в период менопаузы (более 5 лет) при раке молочной
железы применяют. напротив, эстрогены; возможно, они подавляют продукцию гонадотропных гормонов гипофиза, способных стимулировать рост опухолевых клеток.
Обязательным условием гормонотерапии является ее непрерывность. При этом возможно развитие побочных эффектов, связанных с признаками феминизации (появление женских вторичных половых признаков) у
мужчин и маскулинизации у женщин.
Среди андрогенов наиболее часто используют дростанолон (медротестерона пропионат), который, однако, приходится вводить ежедневно (в течение 2-3 лет). В последние годы применяют препараты более длительного действия (тестэнат) - 1 инъекция в 2 нед. Эстрогены тормозят стимуляцию андрогенами роста опухолей у мужчин (рак и аденома предстательной железы). Фосфэстрол, в отличие от диэтилстильбэстрола и
синэстрола, лишен эстрогенной активности. Однако в организме после отщепления фосфорной кислоты из
него образуется диэтилстильбэстрол. Важно, что расщепление эфирной связи фосфэстрола происходит под
влиянием фосфатазы, активность которой в опухолевой ткани простаты выше, чем в здоровой.
Выработка гормонов коркового вещества надпочечников стимулируется адренокортикотропином, что позволяет использовать его у онкологических больных наряду или вместо глюкокортикоидов. Угнетая процессы
пролиферации, глюкокортикоиды тормозят продукцию форменных элементов кроветворной системы, преимущественно в клетках лимфоретикулярной формации. Необходимо помнить, что глюкокортикоиды способны
подавлять реакции иммунитета, снижая при этом устойчивость организма к инфекции.
2.5.2.9.4. Противоопухолевые антибиотики
Некоторые антибиотики, наряду с противомикробной активностью, способны проявлять цитостатические
свойства, угнетая синтез нуклеиновых кислот. Механизм действия противоопухолевых антибиотиков обусловлен торможением репликации ДНК, что приводит к нарушению образования РНК, Без адекватной ретрансляции генетического кода на РНК невозможен синтез ферментных и других белков. Основным недостатком противоопухолевых антибиотиков является невысокая избирательность действия по отношению к опухолевым
клеткам. Поэтому они способны вызывать нарушение функции кроветворных органов, пищеварения, токсически действуют на паренхиматозные органы. Большинство из них подавляют рост и размножение микроорганизмов в кишечнике, что в конечном итоге способствует развитию кандидамикоза и требует совместного
назначения противогрибковых средств. Противоопухолевые антибиотики целесообразно комбинировать с кортикостероидами, а также использовать на фоне лучевой терапии.
К наиболее часто применяемым препаратам относится дактиномицин (актиномицин D) и его аналог хризомаллин. Основными показаниями являются хорионэпителиома матки, опухоли Вильмса, лимфогранулематоз.
Аналогичной активностью обладает даунорубицин (рубомицин), способный вызывать ремиссии при хориоэпителиоме матки, остром лейкозе, ретикулосаркоме. Противобластомным действие оказывает оливомицин; его
назначают при эмбриональном раке, ретикулосаркоме, меланоме. Оба последних антибиотика также могут
нарушать функции желудочно-кишечного тракта, вызывать стоматиты, провоцировать кандидамикозы, угнетать иммунную систему. Антибиотик блеомицин (блеоцин) активен при плоскоклеточном раке кожи, лимфогранулематозе и некоторых других опухолях. Блеомицин (как и оливомицин) в меньшей степени поражает кроветворную систему, что позволяет применять его у больных со сниженной функцией кроветворения.
Весьма активны антибиотики группы антрациклинов - доксорубицин (адриамицин) и карубицин
(карминомицин), особенно при саркомах мезенхимального происхождения.
2.5.2.9.5. Ферментные препараты, применяемые при опухолях
Наиболее известным препаратом этой группы является аспарагиназа (L-аспарагиназа), образуемая разными штаммами кишечной палочки. Препарат обладает антилейкемической активностью. Механизм противоопухолевого действия обусловлен способностью нарушать метаболизм аминокислоты аспарагина, которая необходима опухолевым клеткам. Основными показаниями для L-аспарагиназы (самостоятельно или в комбинации) являются лимфобластомный лейкоз, лимфо- и ретикулосаркома. В ряде случаев препарат оказывается
более эффективным, чем другие противоопухолевые средства. Возможно развитие побочных эффектов: по-
114
вышение температуры тела, рвота, нарушение функции печени и поджелудочной железы, иногда наблюдается
склонность к геморрагиям.
2.5.2.9.6. Противоопухолевые средства растительного происхождения
Среди препаратов растительного происхождения наиболее часто используются алкалоиды: демекольцин
(колхамин), колхицин (безвременник) и винбластин или винкристин (барвинок розовый). Колхицин обладает
высокой токсичностью и поэтому применяется только местно. Колхамин в 7- 8 раз менее токсичен (хотя угнетает кроветворение, возможно также выпадение волос, понос), что обусловливает возможность получения резорбтивных эффектов. Обычно их назначают при раке пищевода, желудка, кожи (в виде мази). Винбластин и
винкристин, подобно колхамину, избирательно подавляют митоз на стадии метафазы. Применяют при лимфогранулематозе, лимфосаркоме челюстно-лицевой области, хорионэпителиоме. Их прием приводит к расстройствам кроветворения, диспепсии. Винкристин в меньшей степени действует на кроветворение, однако может
вызывать неврологические расстройства (невралгии, парестезии).
Противоопухолевой активностью обладает подофиллин, представляющий собой смесь веществ из корней
подофилла щитовидного. В основном его используют местно в качестве вспомогательного средства при опухолях гортани, мочевого пузыря.
2.5.2.9.7. Разные синтетические средства
Прокарбазин (производное метилпиридина) способен избирательно накапливаться в опухолевых клетках,
индуцируя процесс аутоокисления. Как результат в цитоплазме увеличивается концентрация свободных радикалов, оказывающие повреждающее действие на макромолекулы. Прокарбазин угнетает кроветворение, приводит к развитию неврологической симптоматики.
При папилломатозе верхних дыхательных путей, раке легкого, раке гортани используется проспидия хлорид
(проспидин). Препарат хорошо переносится, существенно не влияет на кроветворение, однако иногда вызывает повышение артериального давления, головокружение, парестезии.
Препараты:
Метотрексат
Назначают внутрь, внутримышечно, внутривенно внутриартериально, в спинномозговой канал.
Выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,0025 г; ампулах по 0,005, 0,05 и 0,1 г.
Меркаптопурин.
Назначают внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,05 г.
Колхамин (демекольцин)
Применяют внутрь и наружно.
Выпускается в таблетках по 0,002 г; в виде мази 0,5%.
Винбластин
Вводят внутривенно 1 раз в неделю.
Выпускается в ампулах и флаконах по 0,005 г в лиофилизированном виде с приложением растворителя.
115