щ Теоретические статьи Патогенез ангиопатий при сахарном диабете М . И . Б а л а б о л к и н , Е . М . К л е б а н о в а , В.М. К р е м и н с к а я Эндокринологический научный центр РАМН (дир. - акад. РАМН И.И. Дедов), Москва С : а х а р н ы й д и а б е т я в л я е т с я о д н о й из а к т у а л ь ­ ных проблем здравоохранения. Количество б о л ь н ы х д и а б е т о м у в е л и ч и в а е т с я во всех странах и, по д а н н ы м В О З , в н а с т о я щ е е в р е м я в м и ­ ре н а с ч и т ы в а е т с я более 150 м л н . б о л ь н ы х . С п е ц и ­ а л ь н ы е расчеты э к с п е р т о в В О З п о к а з ы в а ю т , что к 2010 году к о л и ч е с т в о б о л ь н ы х с а х а р н ы м д и а б е т о м в мире д о с т и г н е т 230 м л н . ч е л о в е к [1]. В Р о с с и й с к о й Ф е д е р а ц и и , по д а н н ы м о б р а щ а е ­ м о с т и , в 1993-1996 гг. р е г и с т р и р о в а н о о к о л о 2 млн. б о л ь н ы х с а х а р н ы м д и а б е т о м , из которых о к о л о 300 тыс. приходится на б о л ь н ы х , с т р а д а ю щ и х с а х а р н ы м д и а б е т о м 1 типа ( С Д 1 ) . и о к о л о 1 млн 700 тыс - на б о л ь н ы х с а х а р н ы м д и а б е т о м 2 т и п а ( С Д 2). В 1997 г. о б щ е е к о л и ч е с т в о б о л ь н ы х с а х а р н ы м д и а б е т о м (СД) у в е л и ч и л о с ь на 200 тыс (по д а н н ы м о б р а щ а е м о с т и ) в о с н о в н о м за счет б о л ь н ы х , с т р а д а ю щ и х С Д 2. О д ­ н а к о и с т и н н а я заболеваемость с а х а р н ы м д и а б е т о м з н а ч и т е л ь н о в ы ш е и, по п р о в е д е н н ы м р а с ч е т а м , ре­ альное количество больных сахарным диабетом д о л ж н о составлять 6-8 млн. человек. Эти д а н н ы е ба­ зируются на о с н о в е п р о в е д е н н ы х э п и д е м и о л о г и ч е с ­ ких и с с л е д о в а н и й в М о с к в е . С а н к т - П е т е р б у р г е и других городах Р о с с и й с к о й Ф е д е р а ц и и . Большая социальная значимость сахарного диабета состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности, которая обусловлена наличием поздних сосудистых осложнений диабета: микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии. Так, по данным А..Кго/ewski с соавт. (1977), у больных, страдающих СД], летальность вследствие инфаркта миокарда в возрасте 55 лет составляет 35% по сравнению с 6% у лиц того же возраста, но не страдающих диабетом. Повышение частоты инфаркта миокарда у больных диабетом является следствием нескольких факторов: наличия автономной нейропатии, микроангиопатии и диабетической кардиомиопатии. Сахарный диабет очень частая причина слепоты, смерти от уремии. У больных сахарным диабетом наиболее велик риск раз­ 2 II I вития сердечно-сосудистых заболеваний. Более 40% всех не обусловленных травмой ампутаций нижних конечностей проводится в связи с синдромом диабети­ ческой стопы и гангреной нижних конечностей. Дистальная полинейропатия и автономная нейропатия являются причиной низкого качества жизни, наруше­ ния трудоспособности и инвалидизации у большого ко­ личества больных сахарным диабетом. Помимо высокой распространенности сахарный д и а б е т я в л я е т с я о д н о й из ч а с т ы х п р и ч и н и н в а л и ­ д и з а ц и и и л е т а л ь н о с т и , что о б у с л о в л е н о его с о с у ­ дистыми осложнениями, к которым относятся микроангиопатия - поражение капилляров, артериол и венул, к л и н и ч е с к и м п р о я в л е н и е м к о т о р ы х я в л я ­ ется р е т и н о п а т и я и н е ф р о п а т и я ; м а к р о а н г и о п а т и я - поражение сосудов крупного и среднего калибра приводит к инфаркту миокарда, инсульту и гангре­ не н и ж н и х к о н е ч н о с т е й . В п а т о г е н е з е н е й р о п а т и и , также относящейся к поздним осложнениям сахар­ ного диабета, значительное место отводится пер­ вичному поражению сосудов, участвующих в кро­ воснабжении периферических отделов нервной си­ стемы. Остается д и с к у т а б е л ь н ы м в о п р о с о п е р в и ч н о с т и и в т о р и ч н о с т и патогенеза а н г и о п а т и й п о о т н о ш е ­ н и ю к с а х а р н о м у диабету, т.е. я в л я ю т с я ли а н г и о п а ­ т и й п о з д н и м и о с л о ж н е н и я м и с а х а р н о г о д и а б е т а или же п р о я в л е н и я м и з а б о л е в а н и я . М н о г о ч и с л е н н ы м и электронно-микроскопическими исследованиями биоптатов икроножных м ы ш ц , проведенными в 6080-е годы, б ы л о п о к а з а н о , что ч е т к о в ы я в л я е т с я утолщение базатьной мембраны у лиц с предиабет о м . т.е. за н е с к о л ь к о л е т д о м а н и ф е с т а ц и и н а р у ш е ­ н и й углеводного о б м е н а . На о с н о в а н и и этого н е к о ­ т о р ы е исследователи с ч и т а ю т , что м и к р о а н г и о п а т и и генетически обусловлены и обосновывают представ­ л е н и е о м и к р о а н г и о п а т и я х как о п р о я в л е н и и д и а б е ­ та, а не о его п о з д н е м о с л о ж н е н и и . М ы не м о ж е м п о л н о с т ь ю п р и с о е д и н и т ь с я к та­ кой т о ч к е з р е н и я . Тот ф а к т , что не у всех б о л ь н ы х диабетом развиваются ангиопатий, безусловно, сви- Теоретические статьи летельствует о их г е н е т и ч е с к о й п р е д р а с п о л о ж е н н о с ­ т и . С другой с т о р о н ы , х о р о ш о и з в е с т н о , что м и к р о ­ а н г и о п а т и и в с т р е ч а ю т с я при с а х а р н о м д и а б е т е и о т ­ сутствуют при других з а б о л е в а н и я х , с в я з а н н ы х с п а ­ т о л о г и е й сосудов. И з в е с т н о , что с а х а р н ы й д и а б е т с о п р о в о ж д а е т с я н а р у ш е н и е м не т о л ь к о у г л е в о д н о г о , но и жирового, белкового обмена. Таким образом, ангиопатий. и в первую очередь микроангиопатии. в о з н и к а ю т при н а р у ш е н и и у г л е в о д н о г о и других в и ­ д о в о б м е н а , что и м е е т м е с т о при с а х а р н о м д и а б е т е . Э т о п о з в о л я е т с ч и т а т ь , что с о с у д и с т ы е н а р у ш е н и я я в л я ю т с я п о з д н и м и о с л о ж н е н и я м и С Д . Н е вступают л и в п р о т и в о р е ч и е с этим д а н н ы е о г е н е т и ч е с к о й обусловленности ангиопатий? По нашему мнению, нет. П а т о г е н е з а н г и о п а т и й м н о г о ф а к т о р н ы й . М ы с ч и т а е м , что в п а т о г е н е з е а н г и о п а т и й участвуют два о с н о в н ы х ф а к т о р а - в н у т р е н н и й и в н е ш н и й . К вну­ т р е н н е м у ф а к т о р у следует о т н е с т и г е н е т и ч е с к у ю п р е д р а с п о л о ж е н н о с т ь , т.е. н а с л е д о в а н и е а н г и о п а ­ т и й . О д н а к о , по н а ш е м у м н е н и ю , т а к о е н а с л е д о в а ­ н и е не передается к а к и м - т о о д н и м г е н о м , а, в е р о я т ­ нее всего, имеется п о л и г е н н ы й т и п п е р е д а ч и . Д л я реализации генетической предрасположенности к р а з в и т и ю а н г и о п а т и й н е о б х о д и м о участие в н е ш н и х факторов, в роли которых выступают в первую оче­ редь г и п е р г л и к е м и я и с в я з а н н ы й с ней к а с к а д мета­ б о л и ч е с к и х , г о р м о н а л ь н ы х , р е о л о г и ч е с к и х и других н а р у ш е н и й . Без у ч а с т и я п о с л е д н и х ф а к т о р о в н е в о з ­ можна реализация генетической предрасположен­ ности к ангиопатий. Н е с м о т р я на з н а ч и т е л ь н ы е о б щ и е м е х а н и з м ы п а ­ т о г е н е з а м а к р о - и м и к р о а н г и о п а т и и при с а х а р н о м д и а б е т е , к л и н и ч е с к и е , да и п а т о м о р ф о л о г и ч е с к и е х а р а к т е р и с т и к и этих п о р а ж е н и й р а з л и ч н ы . А т е р о с к ­ л е р о з , к о т о р ы й з н а ч и т е л ь н о ч а ш е встречается при с а х а р н о м д и а б е т е , т а к ж е р а з в и в а е т с я к а к результат взаимодействия нескольких факторов риска, к кото­ рым относятся гиперлипидемия и дислипидемия. инсулиновая резистентность и гиперинсулинемия. гипертензия. повышенная агрегация тромбоцитов, повышение свертываемости крови, снижение фибр и н о л и з а , н а р у ш е н и е ф у н к ц и и э н д о т е л и я сосудов. Х а р а к т е р и с т и к а п о р а ж е н и я сосудов к р у п н о г о и с р е д н е г о к а л и б р а при с а х а р н о м д и а б е т е ( м а к р о а н г и о п а т и я ) п р а к т и ч е с к и не о т л и ч а е т с я от а т е р о с к л е р о т и ч е с к о г о , к о т о р о е и м е е т место и у б о л ь н ы х без д и ­ абета, за и с к л ю ч е н и е м того, что у к а з а н н о е п о р а ж е ­ н и е с о с у д о в у б о л ь н ы х д и а б е т о м встречается на 8-10 л е т р а н ь ш е , чем у их с в е р с т н и к о в , не с т р а д а ю щ и х диабетом. Д е й с т в и т е л ь н о , при с а х а р н о м д и а б е т е и м е е т с я достаточное количество дополнительных факторов, у ч а с т в у ю щ и х в р а з в и т и и а т е р о с к л е р о з а . О д н и м из т а к и х ф а к т о р о в я в л я е т с я (наряду с у г л е в о д н ы м ) н а ­ рушение обмена липидов, которое в большей степе­ Сахарный лиабет ни и более часто и м е е т место при с а х а р н о м д и а б е т е 2 т и п а . Д е к о м п е н с а ц и я с а х а р н о г о диабета с о п р о ­ вождается н а р у ш е н и я м и и ж и р о в о г о о б м е н а , т.к. эти два вида о б м е н а в е щ е с т в н а с т о л ь к о в з а и м о з а в и ­ с и м ы , что д а ж е при к р а т к о в р е м е н н ы х и з м е н е н и я х углеводного обмена выявляются нарушения различной степени выраженности и в обмене л и п и ­ дов. О д н а к о эти и з м е н е н и я , к а к п р а в и л о , не с о п р о ­ вождаются достоверными отклонениями концентра­ ции холестерина липопротеидов низкой плотности ( Л Н П ) в плазме к р о в и [16]. Поступившие в желудочно-кишечный тракт ж и ­ ры п о д в е р г а ю т с я гидролизу д о ж и р н ы х к и с л о т и х о ­ л е с т е р и н а и уже в клетках т о н к о г о к и ш е ч н и к а р е э стерифицируются в триглицериды и эфиры холесте­ рина. Последние комплексируются с различными белками - аполипопротеинами. главным образом с а п о п р о т е и н о м В . и т р а н с п о р т и р у ю т с я в виде х и л о м и к р о н о в . Д л я п о с т у п л е н и я х и л о м и к р о н о в в груд­ ной л и м ф а т и ч е с к и й п р о т о к н е о б х о д и м о их в з а и м о ­ д е й с т в и е с а п о л и п о р о т е и н а м и С и Е. в х о д я щ и м и в состав л и п о п р о т е и н о в высокой плотности. Из хило­ микронов. поступивших в мышцы и жировую ткань с участием а п о л и п о р о т е и н а С - П , я в л я ю щ е г о с я а к ­ тиватором липопротеиновой липазы, происходит в ы с в о б о ж д е н и е т р и г л и ц е р и д о в . В результате п о с л е ­ дующего гидролиза триглицеридов происходит вы­ свобождение неэстерифицированных жирных кис­ л о т ( Н Э Ж К ) и г л и ц е р и н а , к о т о р ы е могут б ы т ь и с ­ пользованы как источники энергии. В жировой тка­ ни Н Э Ж К могут б ы т ь н е п о с р е д с т в е н н о р е э с т е ф и р и ц и р о в а н ы в ж и р . Г л и ц е р и н же д о л ж е н б ы т ь в н а ч а л е конвертирован в глицерин-3-фосфат и л и ш ь после этого м о ж е т б ы т ь и с п о л ь з о в а н в п р о ц е с с а х э с т е р и ф и к а ц и и . Остатки хиломикронов, обедненные тригл и ц е р и д а м и , п о г л о ш а ю т с я п е ч е н ь ю и затем с е к р е т и р у ю т с я в виде л и п о п р о т е и н о в о ч е н ь н и з к о й п л о т ­ ности ( Л О Н П ) и транспортируются главным обра­ зом а п о п р о т е и н о м В [ . Н е з н а ч и т е л ь н о е их к о л и ч е ­ с т в о м о ж е т находиться в с о е д и н е н и и с а п о п р о т е и ­ н о м С или Е, к о т о р ы е в о с н о в н о м я в л я ю т с я т р а н с ­ портерами липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Триглицериды Л О Н П гидролизуются л и п о ­ п р о т е и н о в о й л и п а з о й , а остатки поверхностных компонентов, таких, как ф о с ф о л и п и д ы , апопротеин ы С и Е, п е р е м е ш а ю т с я к Л В П . 4 8 0 0 Д а л ь н е й ш а я судьба о с т а т к о в Л О Н П д в о я к а : н е ­ п о с р е д с т в е н н о е п о г л о щ е н и е п е ч е н ь ю или после д о ­ п о л н и т е л ь н о г о г и д р о л и з а их т р и г л и ц е р и д о в переход через с т а д и ю л и п о п р о т е и д о в с р е д н е й п л о т н о с т и в л и п о п р о т е и д ы н и з к о й п л о т н о с т и ( Л Н П ) . что о с у щ е ­ с т в л я е т с я п р и участии п е ч е н о ч н о й л и п а з ы . Л Н П я в ­ ляются липопротеинами с наибольшим содержани­ ем х о л е с т е р и н а . Х о л е с т е р и н , т а к и м о б р а з о м , посту­ пает в с о е д и н е н и и с Л Н П во все п е р и ф е р и ч е с к и е 1999 Сахарный диабет ткани, включая сосудистую стенку. Л Н П э л и м и н и ­ руются из ц и р к у л я ц и и путем п о г л о щ е н и я их в р а з ­ личных тканях организма (артериальная стенка, пе­ ч е н ь и др.) через с о о т в е т с т в у ю щ и е р е ц е п т о р ы к Л Н П . В периферических тканях свободный холесте­ рин связывается липопротеидами высокой плотнос­ ти ( Л В П ) . В с о с т а в п о с л е д н и х входит с п е ц и ф и ч е с ­ кий фермент — лецитин-холестерин-ацилтрансфераза, а к т и в и р у ю щ и й с я а п о п р о т е и н о м А-1 и о с у щ е ­ ствляющий э с т е р и ф и к а ц и ю холестерина. В печени эфиры холестерина, содержащиеся в Л В П , обмени­ ваются с п о м о щ ь ю с п е ц и ф и ч е с к о г о " о б м е н н о г о " белка в э к в и м о л я р н ы х к о л и ч е с т в а х на т р и г л и ц е р и ­ ды в Л О Н П и Л Н П . Таким образом, обмен холесте­ р и н а в о р г а н и з м е з а в и с и т от н о р м а л ь н о г о ф у н к ц и о ­ нирования многоступенчатой цепочки, участниками к о т о р о й я в л я ю т с я не т о л ь к о э к з о г е н н о п о с т у п а ю ­ щие в желудочно-кишечный тракт липиды и содер­ ж а щ и й с я в них х о л е с т е р и н , н о и у к а з а н н ы е т р а н с ­ п о р т е р ы л и п и д о в к а к н а п е р и ф е р и ю , так и о б р а т н о с периферии к печени. Задержка и избыточное на­ к о п л е н и е х о л е с т е р и н а на п е р и ф е р и и , я в л я ю щ и е с я о б я з а т е л ь н ы м у с л о в и е м для и н и ц и а ц и и а т е р о с к л е ­ р о з а , з а в и с я т от к о л и ч е с т в а Л В П и их ф у н к ц и о н а л ь ­ ных с в о й с т в . При СД2, как правило, выявляется дислипидемия. проявляющаяся снижением концентрации а п о п р о т е и н а А-1 и х о л е с т е р и н а Л В П . К р о м е того, при этом отмечаются и качественные изменения в Л В П , з а к л ю ч а ю щ и е с я в более в ы с о к о м с о д е р ж а н и и триглицеридов и в п о в ы ш е н и и о т н о ш е н и я холесте­ рин/белок, приводя к уменьшению содержания апо­ п р о т е и н а А-1 и к с н и ж е н и ю т р а н с п о р т н о й ф у н к ц и и Л В П , что я в л я е т с я о д н и м из м е х а н и з м о в , у ч а с т в у ю ­ щих в р а з в и т и и а т е р о с к л е р о з а . Н а р у ш е н и я о б м е н а л и п и д о в при с а х а р н о м д и а б е ­ те с о ч е т а ю т с я с и з м е н е н и я м и п о с т п р а н д и а л ь н о г о у р о в н я р а з л и ч н ы х л и п и д о в и, в ч а с т н о с т и , т р и г л и ­ ц е р и д о в . О д н о й из п р и ч и н этого я в л я е т с я р е з и с ­ тентность к инсулину, которая в различной степени в ы р а ж е н н о с т и и м е е т место у к а ж д о г о б о л ь н о г о са­ х а р н ы м д и а б е т о м 2 т и п а . Если в н о р м е и н с у л и н уг­ нетает в ы с в о б о ж д е н и е с в о б о д н ы х ж и р н ы х к и с л о т из ж и р о в ы х д е п о после п р и е м а п и ш и , то н а л и ч и е и н с у л и н о р е з и с т е н т н о с т и н а р у ш а е т эту с у п р е с с и в н у ю ф у н к ц и ю и н с у л и н а , что п р и в о д и т к у в е л и ч е н и ю с о ­ держания свободных жирных кислот в печени и по­ в ы ш е н и ю количества частиц, представляющих со­ бой липопротеиды очень низкой плотности ( Л О Н П ) . И з м е н я е т с я с п е к т р р а з м е р а ч а с т и ц и чет­ ко в ы я в л я е т с я т е н д е н ц и я к у в е л и ч е н и ю к о л и ч е с т в а к р у п н ы х ч а с т и ц Л О Н П или Л О Н П | , с о д е р ж а щ и х большое количество триглицеридов. Л О Н П , пред­ ставляют собой аналоги хиломикронов, которые у здорового человека высвобождаются из печени 4 Теоретические статьи т о л ь к о в у с л о в и я х голода или при н е д о с т а т к е п о ­ ступления липидов с пишей. У здорового человека прием пиши ингибирует высвобождение таких к р у п н ы х ч а с т и ц и тем с а м ы м о б е с п е ч и в а е т п о д д е р ­ ж а н и е п о с т о я н н о г о б а л а н с а между Л О Н П . п о с т у п а ­ ю щ и х из к и ш е ч н и к а , и Л О Н П , в ы с в о б о ж д а ю щ и х с я из п е ч е н и . П р и с а х а р н о м д и а б е т е 2 т и п а н а б л ю д а е т ­ ся п о с т о я н н о е н а р у ш е н и е у к а з а н н о г о б а л а н с а двух с о с т а в л я ю щ и х Л О Н П . т.к. Л О Н П п р о д о л ж а ю т п о ­ ступать из п е ч е н и в и з б ы т к е и в у с л о в и я х г и п е р и н с у л и н е м и и в ответ на п р и е м п и ш и . Н а б л ю д а ю т с я и з м е н е н и я в с п е к т р е ч а с т и ц Л Н П и. в ч а с т н о с т и , увеличивается количество плотных частиц неболь­ шого размера и снижается количество частиц боль­ шого размера. Плотные и небольшого размера час­ т и ц ы Л Н П более ч у в с т в и т е л ь н ы к п о в р е ж д а ю щ е м у действию свободных радикалов. А повышенное со­ д е р ж а н и е в них л и н о л е и н о в о й к и с л о т ы т а к ж е с п о ­ собствует их о к и с л е н и ю [6]. К р о м е т о г о , у в е л и ч и в а ­ ется о т н о ш е н и е э ф и р ы х о л е с т е р и н а / с в о б о д н ы й х о ­ лестерин и снижается отношение ф о с ф о л и п и д ы / б е лок, а также увеличивается окисление Л Н П и гликозилирование белков Л Н П . Снижается также холе­ стерин Л В П и выявляются изменения в спектре ча­ с т и ц Л В П , что с о п р о в о ж д а е т с я о т н о с и т е л ь н ы м уве­ л и ч е н и е м н е б о л ь ш и х ч а с т и ц Л В П (ЛВП-,) и с н и ж е ­ нием больших ЛВП ( Л В П 2 ) ; повышается количест­ во ч а с т и ц Л В П , с о д е р ж а щ и х т р и г л и ц е р и д ы ; у м е н ь ­ шаются количество белков, содержащих Л В П , и концентрация аполипопротеина А-1. Наблюдается увеличение концентрации Н Э Ж К и снижается спо­ собность постпрандиального уровня инсулина ингиб и р о в а т ь их у р о в е н ь , что с в я з а н о с и н с у л и н о в о й р е ­ зистентностью жировой ткани. Резистентность к инсулину в печени способствует с н и ж е н и ю ингибир у ю ш е г о в л и я н и я и н с у л и н а на высвобождение ЛОНП. Гепатоз печени, который является н е п р е м е н н ы м с п у т н и к о м д и а б е т а , создает п о с т о я н ­ н ы й у р о в е н ь ж и р н ы х к и с л о т , н е о б х о д и м ы й для с и н ­ теза Л О Н П . с о д е р ж а щ и х т р и г л и ц е р и д ы . П р и д и а б е ­ те с о з д а ю т с я т а к ж е у с л о в и я д л я з а м е н ы а п о л и п о протеинов липопротеинами, содержащими большое количество триглицеридов. Для сахарного диабета 2 типа характерна постпрандиальная гиперлипидемия, патогенез которой е ш е п о л н о с т ь ю не р а с к р ы т . Т е м не менее уже в ы я в ­ л е н ы н е к о т о р ы е н а р у ш е н и я , к о т о р ы е могут б ы т ь п р и ч и н о й этих и з м е н е н и й в о б м е н е л и п и д о в при д и а б е т е . К а к п о к а з а л и и с с л е д о в а н и я [8], у б о л ь н ы х сахарным диабетом снижен постпрандиачьный уро­ в е н ь л и п о п р о т е и н о в о й л и п а з ы и имеет место с н и ­ ж е н и е ее с т и м у л я ц и и и н с у л и н о м в ж и р о в о й т к а н и . Н а р я д у с э т и м п о к а з а н о [5], ч т о при с а х а р н о м д и а ­ бете п р о и с х о д и т к о м п л е к с и р о в а н и е л и п о п р о т е и н о ­ вой л и п а з ы с о с т а т о ч н ы м и ч а с т и ц а м и л и п о п р о т е и - Теоретические статьи Сахарный диабет нов, содержащих большое количество триглицери­ д о в , и п е р е н о с этих п о в е р х н о с т н ы х к о м п о н е н т о в л и п о п р о т е и н о в к Л В П . Это т а к ж е п р и в о д и т к с н и ­ жению активности липопротеиновой липазы и в ко­ н е ч н о м итоге к у м е н ь ш е н и ю р е ц е п т о р - о п о с р е д о ­ ванного клиренса остаточных частиц различных ли­ п и д о в . П о м н е н и ю [4], н а р у ш е н и я в о б м е н е Л В П могут б ы т ь т а к ж е вследствие и з м е н е н и й в б е л к е , п е ­ реносящем эфиры холестерина, и изменения актив­ ности печеночной липопротеиновой липазы. Таким образом, постпрандиальная гиперлипидемия может я в л я т ь с я о д н и м из в а ж н ы х , если не с а м ы м в а ж н ы м а т е р о т о г е н н ы м ф а к т о р о м п р и С Д 2. Д и с л и п и д е м и я при с а х а р н о м диабете х а р а к т е р и ­ зуется т е м и же п р и з н а к а м и , к о т о р ы е встречаются при с и н д р о м а х , п р о т е к а ю щ и х с и н с у л и н о р е з и с т е н т н о с т ь ю [12). И н с у л и н о р е з и с т е н т н о с т ь , как и о ж и р е ­ н и е , о с о б е н н о верхней п о л о в и н ы т у л о в и щ а ( а н д р о и д н о е или а б д о м и н а л ь н о е о ж и р е н и е ) я в л я ю т с я п о ­ с т о я н н ы м и компонентами патогенеза сахарного ди­ абета 2 т и п а . Это сочетается с н а р у ш е н и я м и л и п и ­ дов: увеличением количества Л О Н П и скорости об­ разования Л О Н П , с повышенным содержанием т р и г л и ц е р и д о в и Л О Н П - а п о В; с н и ж е н и е м х о л е с т е ­ рина Л В П , причем такие Л В П содержат больше т р и г л и ц е р и д о в , н о м е н ь ш е , чем в н о р м е а п о л и п о п р о т е и н а А - 1 , что, в е р о я т н о , о б ъ я с н я е т с н и ж е н и е д л и т е л ь н о с т и их ж и з н и ( у к о р о ч е н и е п е р и о д а п о л у ­ распада); гипертриглицеридемией, повышением уровня Н Э Ж К , увеличением маленького размера и плотных частиц Л Н П . повышением окисленных Л Н П и снижением Л В П . 2 А т е р о с к л е р о т и ч е с к и е н а р у ш е н и я э н д о т е л и я сосу­ д о в , или с о с у д и с т ы е б л я ш к и , о б ы ч н о п о д р а з д е л я ю т ­ ся на три типа: ж и р о в ы е у п л о т н е н и я ( ж и р о в ы е п о ­ л о с к и ) , ф и б р о з н ы е б л я ш к и и их о с л о ж н е н н ы е п о ­ вреждения. Самыми ранними признаками сосудис­ тых б л я ш е к к а к у ч е л о в е к а , так и у ж и в о т н ы х я в л я ­ ются ж и р о в ы е у п л о т н е н и я . О н и могут встречаться к а к в п о д р о с т к о в о м возрасте, так и в возрасте 30 лет. П р и этом т а к и е ж и р о в ы е о т л о ж е н и я могут за­ нимать до 30-50% внутренней поверхности аорты. Это массивные жировые депозиты соответствующей о к р а с к и , с о с т о я щ и е п р е и м у щ е с т в е н н о из м а к р о ф а ­ гов, с о д е р ж а щ и х б о л ь ш о е к о л и ч е с т в о л и п и д о в при минимальном количестве гладкомышечных клеток, не п р и в о д я щ и е к о к к л ю з и и сосуда и, с л е д о в а т е л ь н о , п р о т е к а ю щ и е без к а к о й - л и б о к л и н и ч е с к о й с и м п т о ­ матики. Ф и б р о з н ы е бляшки представляют собой также атеросклеротические изменения и они предшеству­ ют о к к л ю з и и с о с у д о в . Их л о к а л и з а ц и я более ф о ­ к а л ь н а , чем ж и р о в ы х у п л о т н е н и й , н о о н и всегда р а с п о л а г а ю т с я на месте ранее с у щ е с т в о в а в ш и х ж и ­ ровых уплотнений. Характерная локализация ф и б ­ р о з н ы х б л я ш е к , в е р о я т н е е всего, о п р е д е л я е т с я г е м о д и н а м и ч е с к и м и у с л о в и я м и [7]. Эти области х а р а к т е ­ ризуются повышенной проницаемостью эндотелия и накоплением различных макромолекул даже у з д о р о в ы х ж и в о т н ы х . В у с л о в и я х же г и п е р л и п и д е м и и в этих участках н а б л ю д а е т с я у в е л и ч е н и е п о г л о щ е ­ ния и накопления атерогенных липопротеидов низ­ кой п л о т н о с т и через и н т а к т н ы й э н д о т е л и й сосудов. Г и с т о л о г и ч е с к и т а к и е б л я ш к и с о с т о я т из н е с к о л ь ­ ких с л о е в г л а д к о м ы ш е ч н ы х к л е т о к , н е к о т о р ы е из которых окружены липидсодержашими коллагеновыми фибриллами, фрагментами эластина и различ­ ными матричными соединениями, содержащими большое количество протеогликанов. образующими своеобразную "фиброзную шапочку", которая отли­ чается от о с н о в н о й б л я ш к и к о л и ч е с т в о м " л и п и д с о держаших" макрофагов, а также значительным ко­ личеством внеклеточных липидов и различных не­ кротических клеточных фрагментов. Ф и б р о з н ы е б л я ш к и со в р е м е н е м п о д в е р г а ю т с я р а з л и ч н ы м п о в р е ж д е н и я м , что с о п р о в о ж д а е т с я о к ­ к л ю з и е й сосуда с р а з в и т и е м с о о т в е т с т в у ю щ е й к л и ­ нической картины. Повреждение фиброзной бляш­ к и я в л я е т с я с л е д с т в и е м ее н е к р о з а , к а л ь ц и ф и к а ц и и , и н т р а м у р а л ь н о г о т р о м б о з а , что п р и в о д и т к р е з к о м у у в е л и ч е н и ю ее о б ъ е м а и б л о к а д е ( о к к л ю з и и ) п р о ­ света сосуда. Н е с м о т р я на у с т а н о в л е н н ы е м а к р о с к о п и ч е с к и е ц и к л и ч е с к и е и з м е н е н и я в местах л о к а л и з а ц и и ф и б ­ р о з н ы х ( а т е р о м а т о з н ы х ) б л я ш е к , более и н т и м н ы е м е х а н и з м ы этих п р о ц е с с о в д о сих п о р не в ы я с н е н ы . Т е м не менее в п о с л е д н и е годы п о л у ч е н ы м н о г о ч и с ­ ленные экспериментальные данные, позволяющие установить последовательность процессов, разыгры­ в а ю щ и х с я на и н т и м е и с р е д н е м слое сосудов и п р и ­ водящих к описанным выше макроскопическим из­ менениям. На п р о т я ж е н и и н е с к о л ь к и х д е с я т к о в л е т п р о в о ­ дятся и н т е н с и в н ы е исследования по изучению причин и механизмов патогенеза атеросклероза, в к л ю ч а я о с о б е н н о с т и его р а з в и т и я при с а х а р н о м д и а б е т е . У с т а н о в л е н о , что н а и б о л е е р а н н и м и с о б ы ­ т и я м и , п р о и с х о д я щ и м и на сосудистой стенке, яв­ ляются взаимодействие полиморфно-ядерных лей­ к о ц и т о в с э н д о т е л и а л ь н ы м и к л е т к а м и и их а к т и в а ­ ц и я . П о к а з а н о [15], ч т о р а з л и ч н ы е м е д и а т о р ы , т а ­ кие, как т р о м б и н , п е п т и д о л е й к о т р и е н ы , гистамин, б р а д и к и н и н , могут а к т и в и р о в а т ь ( с т и м у л и р о в а т ь ) э н д о т е л и а л ь н ы е к л е т к и к э к с п р е с с и и на их п о в е р х ­ ности белков Р-селектинов. которые в неактивиро­ ванном состоянии находятся в специализирован­ ных секреторных гранулах внутри клеток. При этом Р-селектины, обладающие адгезивными свой­ с т в а м и , б ы с т р о т р а н с л о ц и р у ю т с я на п о в е р х н о с т ь клеток и способствуют адгезии (связыванию или 999 Сахарный диабет прилипанию) эндотелиальных клеток с лейкоцита­ ми. Такая фаза а к т и в и р о в а н и я сопровождается значительным увеличением синтеза эндотелиаль­ ными клетками фактора, активирующего тромбо­ ц и т ы (platelet-activating factor или P A F ) . Э т о т ф о с ф о л и п и д н ы й м е д и а т о р , э к с п р е с с и р у ю щ и й с я на п о ­ верхности клетки, связывает л е й к о ц и т а р н ы й ре­ цептор PAF. Комплексирование PAF с соответст­ вующим рецептором лейкоцита инициирует обра­ зование собственных адгезивных белков, таких, к а к Р2-интегрины. О д н о в р е м е н н о п р о и с х о д я т м о р ­ фологические изменения, хемотаксис, перемеще­ ние г л а д к о м ы ш е ч н ы х клеток и образование гранул, содержащих протеолитические ферменты и свобод­ ные радикалы, которые оказывают повреждающее д е й с т в и е на с о с у д и с т у ю с т е н к у . В у с л о в и я х о к и с ­ лительного стресса и п о в ы ш е н н о г о уровня свобод­ ных радикалов полиморфно-ядерные лейкоциты посредством PAF, а возможно и других белков, об­ ладающих идентичными свойствами, накапливают окисленные фосфолипиды. являющиеся производ­ ными свободно-радикального повреждения мемб­ р а н н ы х ф о с ф о л и п и д о в . Этот многоступенчатый п р о ц е с с ч е т к о к о н т р о л и р у е т с я и в случае н е а д е к ­ ватной адгезии соответствующей активации клеток не наступает, и к л е т к и - у ч а с т н и к и высвобождаются из такого комплексирования обратно в кровяное русло. В о в л е ч е н и е м о н о ц и т о в и м а к р о ф а г о в в этот п р о ­ цесс п р о и с х о д и т а н а л о г и ч н ы м о б р а з о м . В п р о ц е с ­ сах а д г е з и и м о н о ц и т о в к э н д о т е л и ю с о с у д и с т о й стенки также участвуют Р-селектины. И н т е р е с н о , что м и г р а ц и я м о н о ц и т о в в и н т и м у сосуда, к о т о р а я н а б л ю д а е т с я уже ч е р е з н е с к о л ь к о н е д е л ь от н а ч а л а г и п е р л и п и д е м и и , м о ж е т о с у щ е с т в л я т ь с я без н а р у ­ шения целостности эндотелиальной стенки. В ин­ тиме моноциты сравнительно быстро трансформи­ р у ю т с я в л и п и д с о д е р ж а щ и е м а к р о ф а г а л ь н ы е или п е н и с т ы е к л е т к и путем н е р е г у л и р у е м о г о п о г л о щ е ­ ния модифицированных липопротеидов через окисленные рецепторы липопротеидов низкой плотности. Скорость миграции моноцитов обратно пропорциональна количеству липопротеидов низ­ кой п л о т н о с т и , а к к у м у л и р о в а н н ы х в и н т и м е с о с у ­ дистой стенки. Моноциты и макрофаги, которые участвуют в процессах адгезии с Р-селектинами, но не с другими адгезивными молекулами, в последу­ ющем способны синтезировать и секретировать цит о к и н ы и х е м о к и н ы . н е о б х о д и м ы е для а к т и в и з а ц и и и поддержания ранней фазы хронического воспале­ н и я м ы ш е ч н о й с т е н к и сосуда, что п о с т о я н н о н а ­ б л ю д а е т с я в местах, п о р а ж е н н ы х а т е р о с к л е р о т и ч е с к и м п р о ц е с с о м [15]. Д е г р а д а ц и я P A F и других окисленных фосфолипидов осуществляется с учас­ тием фермента ацетилгидролазы PAF, которая 6 Теоре'ические статьи прочно ассоциирована с липопротеидами высокой и низкой плотности. Активированные макрофаги, в свою очередь, сек р е т и р у ю т р а з л и ч н ы е ф а к т о р ы роста для г л а д к о м ы ­ ш е ч н ы х к л е т о к , в к л ю ч а я м и т о г е н ы и. в ч а с т н о с т и , ф а к т о р роста — п р о и з в о д н ы й т р о м б о ц и т о в (platelet derived growth factor или P D G F ) . Поддержание нормального функционирования с о с у д и с т о й с т е н к и з а в и с и т т а к ж е от к о о р д и н и р о ­ в а н н о г о участия м н о г о ч и с л е н н ы х ф а к т о р о в : с о с т о я ­ н и я с о с у д и с т о г о тонуса, у р о в н я с в о б о д н ы х р а д и к а ­ лов, отношения N A D H / N A D в цитозоле, проница­ емости сосудистой стенки и уровня экспресии раз­ л и ч н ы х э н д о т е л и а л ь н ы х ф а к т о р о в роста. Р а з л и ч н ы м и и с с л е д о в а н и я м и п о к а з а н о , что с а ­ харный диабет сопровождается дисфункцией эндо­ телия сосудов и последний теряет способность к а д е к в а т н о м у с и н т е з у в а з о д и л а т а т о р о в . Н а р я д у со снижением концентрации вазодилататоров отмеча­ ется д о с т о в е р н о е у в е л и ч е н и е у р о в н я в а з о к о н с т р и к т о р о в и п р о к о а г у л я н т о в [3.14]. Поддержание нормальной скорости кровотока и с о с т о я н и я тонуса с о с у д и с т о й с т е н к и к о о р д и н и р у е т ­ с я н е с к о л ь к и м и с и с т е м а м и о р г а н и з м а , в том числе ф у н к ц и е й эндотелия сосудов, который можно отне­ сти к э н д о к р и н о п о д о б н ы м т к а н я м о р г а н и з м а , т.к. о н я в л я е т с я местом о б р а з о в а н и я р а з л и ч н ы х с о е д и ­ нений и гормонов, участвующих, в частности, в п о д д е р ж а н и и тонуса сосудов. Т а к , н а р у ш е н и е ф у н к ­ ции сосудистого эндотелия сопровождается измене­ ниями в содержании эндотелинов, фактора Виллибранда, тканевого активатора плазминогена и оксида азота ( N 0 ) , я в л я ю щ и х с я м о щ н ы м и в а з о д и л а т а т о р а м и . П о к а з а н о , что при м а н и ф е с т а ц и и с а х а р н о г о диабета 1 типа выявляемое ускорение кровотока с в я з а н о с п о в ы ш е н и е м в ы с в о б о ж д е н и я о к с и д а азота в ответ на г и п е р г л и к е м и ю [13]. О д н а к о д л и т е л ь н а я г и п е р г л и к е м и я , с т и м у л и р у я п о л и о л о в ы й путь о б м е ­ на глюкозы, приводит к и с т о щ е н и ю содержания в э н д о т е л и а л ь н ы х клетках г л ю т а т и о н а и N A D P H . П о ­ следний является облигатным кофактором как эн­ д о т е л и а л ь н о й N O - с и н т а з ы . так и г л ю т а т и о н а , я в л я ­ ющегося мощным тканевым антиоксидантом. Кро­ ме того, г и п е р г л и к е м и я с п о с о б с т в у е т у в е л и ч е н и ю а к т и в н о с т и д и а ц и л г л и ц е р и н а и п р о т е и н к и н а з ы С, которые, ингибируя эндотелиальную N'0-синтазу. т а к ж е с н и ж а ю т о б р а з о в а н и е о к с и д а азота. Х р о н и ч е ­ ская гипергликемия увеличивает количество гликог е м о г л о б и н а и других п р о д у к т о в к о н е ч н о г о г л и к о з и л и р о в а н и я [11], к о т о р а я , как и з в е с т н о , я в л я е т с я о д ­ н и м с а м ы х в а ж н ы х ф а к т о р о в в патогенезе с о с у д и с ­ тых осложнений диабета. Конечные продукты глик о з и л и р о в а н и я с н и ж а ю т д о с т у п н о с т ь или " г а с я т " а к т и в н о с т ь о к с и д а азота, я в л я ю т с я е ш е о д н и м д о ­ полнительным фактором нарушения функции эндо- Теоретические статьи т е л и я . R.Hogikyan с соавт. [10] в п е р в ы е и д е н т и ф и ­ цировали ухудшение специфической эндотелийзависимой вазодилатапии у больных сахарным диабе­ том 2 т и п а . К р о м е того, к а к п о к а з а н о в д а н н о й р а ­ боте, н а л и ч и е о ж и р е н и я не влияет на в ы я в л е н н у ю д и с ф у н к ц и ю э н д о т е л и а л ь н ы х клеток. Хроническая гипергликемия является причиной гликозилирования многих белков и субстратов в о р ­ г а н и з м е , в к л ю ч а я Л Н П , к о т о р ы е с т а н о в я т с я более ч у в с т в и т е л ь н ы м и к в о з д е й с т в и ю на н и х с в о б о д н ы х р а д и к а л о в , о б р а з у ю щ и х с я в результате о к и с л и т е л ь ­ н о г о стресса, н а б л ю д а е м о г о при с а х а р н о м д и а б е т е . О к и с л и т е л ь н ы й стресс при с а х а р н о м д и а б е т е м о ­ жет б ы т ь с л е д с т в и е м р а з л и ч н ы х м е х а н и з м о в : а) п о ­ вышенного образования реактивных оксидантов при о к и с л е н и и к а к с а м и х углеводов, т а к и углево­ дов, комплексируюшихся с различными белками, а т а к ж е в результате а у т о о к и с л е н и я ж и р н ы х к и с л о т в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестери­ на; б) с н и ж е н и я а к т и в н о с т и а н т и о к с и д а н т н о й с и с ­ темы в организме, которая представлена глютатионом, глютатионпероксидазой, каталазой, суперокс и д д и с м у т а з о й , в и т а м и н а м и А, Е и С и д р у г и м и а н тиоксидантами (таурин, каротен, мочевая кислота и у б и к в и н о л ) ; в) н а р у ш е н и е м ф е р м е н т о в п о л и о л о в о г о обмена глюкозы, митохондриального окисления, обмена простагландинов и лейкотриенов и сниже­ нием активности глиоксалазы. Кроме того, ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемые при с а х а р н о м д и а б е т е , я в л я ю т с я д о п о л н и т е л ь н ы м и факторами, способствующими повышенному обра­ зованию реактивных оксидантов в различных орга­ нах и т к а н я х . Повышенное количество реактивных оксидантов при с а х а р н о м д и а б е т е м о ж е т б ы т ь с л е д с т в и е м н а р у ­ ш е н и я о д н о г о из у к а з а н н ы х м е х а н и з м о в , н о в д е й ­ ствительности, как правило, имеет место различная их к о м б и н а ц и я . Р е а к т и в н ы е о к с и д а н т ы , к к о т о р ы м относятся различные соединения, содержащие кис­ лород, образуются реакцией с перемещением метал­ л и ч е с к и х и о н о в или при участии р а з л и ч н ы х ф е р ­ ментов, например N A D P H - о к с и д а з ы или миелопер о к с и д а з ы , давая на выходе с у п е р о к с и д ы , в о д о р о д ­ н ы е п е р о к с и д ы или о к с о м е т а л л и ч е с к и е к о м п л е к с ы , у ч а с т в у ю щ и е в о к и с л е н и и и углеводов и л и п и д о в , приводя к образованию органических радикальных интермедиатов и пероксидов. Указанные органичес­ кие п е р о к с и д ы п р и в о д я т к о б р а з о в а н и ю р а з л и ч н ы х реактивных альдегидов, дикарбониловых соедине­ ний, индуцирующих в тканях различные нарушения (цитотоксичность, апоптоз, последующую цепную р е а к ц и ю о к и с л е н и я субстратов и о к и с л и т е л ь н о е п о ­ вреждение). Создается своеобразный "заколдован­ н ы й " или " п о р о ч н ы й " крут, при к о т о р о м п е р в и ч ­ ный окислительный стресс, приводя к п о в ы ш е н и ю Сахарный диабет аутоокисления углеводов и липидов и к поврежде­ нию тканей, индуцирует образование вторичных ис­ т о ч н и к о в о к и с л и т е л ь н о г о стресса. Для характеристики уровня окислительного стресса используется т а к ж е о п р е д е л е н и е с о д е р ж а ­ ния антител в плазме к о к и с л е н н ы м Л Н П . Установ­ л е н о , что у б о л ь н ы х И Н З Д и м е е т с я в ы с о к и й т и т р а н т и т е л к о к и с л е н н ы м Л Н П [2]. О д н а к о у р о в е н ь а н ­ тител к о к и с л е н н ы м Л Н П не к о р р е л и р о в а л с о с т е ­ пенью выраженности сосудистых осложнений диа­ бета. С ч и т а е т с я , что с о д е р ж а н и е а н т и т е л к о к и с л е н ­ н ы м Л Н П п р я м о к о р р е л и р у е т со с т е п е н ь ю о к и с л и ­ т е л ь н о г о стресса. Т е м не менее следует и м е т ь в в и ­ ду, что у р о в е н ь этих а н т и т е л о т р а ж а е т б а л а н с м е ж д у скоростью синтеза антител и образованием и м м у н ­ н ы х к о м п л е к с о в и их у д а л е н и е м из ц и р к у л я ц и и . Б ы л о п о к а з а н о , что у в е л и ч е н и е с и н т е з а п е р о к с и д и з а ц и и л и п и д о в при с а х а р н о м д и а б е т е п р и в о д и т к увеличению 8-эпи-простагландина F (или и з о п р о стана). который способствует в свою очередь о к и с л е н и я ю продуктов арахидоновой кислоты, обладаю­ щих с о с у д о с у ж и в а ю щ и м д е й с т в и е м [9]. Активность окислительного стресса у животных с экспериментальным сахарным диабетом также и з у ч а л а с ь в ряде и с с л е д о в а н и й . О д н а к о п о л у ч е н ­ н ы е р е з у л ь т а т ы п р о т и в о р е ч и в ы . Эти н е с о о т в е т с т ­ вия могут б ы т ь о б ъ я с н е н ы н е с к о л ь к и м и м о м е н т а ­ ми: о с т р о й и л и х р о н и ч е с к о й ф а з о й д и а б е т а , о т с у т ­ с т в и е м или п р и м е н е н и е м и н с у л и н о т е р а п и и и д р у ­ гих п р е п а р а т о в ( а м и н о г у а н и д и н , р а з л и ч н а я д и е т а и др.) д л я п о д д е р ж а н и я ж и з н и э к с п е р и м е н т а л ь н ы х животных. 2 a И з у ч е н и е р а с п р о с т р а н е н н о с т и и частоты п о з д н и х о с л о ж н е н и й д и а б е т а п о к а з ы в а е т , что не у всех б о л ь ­ ных, д а ж е при н а л и ч и и в т е ч е н и е д л и т е л ь н о г о вре­ мени плохой компенсации диабета, развиваются с о ­ судистые о с л о ж н е н и я . Т а к , н е ф р о п а т и я встречается у 4 0 % , п р о л и ф е р а т и в н а я р е т и н о п а т и я — у 60% б о л ь ­ ных д и а б е т о м . Это у к а з ы в а е т на т о , что п о м и м о г и ­ пергликемии в развитии поздних осложнений диа­ бета участвуют р а з л и ч н ы е г е н е т и ч е с к и е , или н а ­ следственные, факторы. М о ж н о считать, что для развития сосудистых осложнений диабета необходи­ мо н а л и ч и е к а к в н у т р е н н и х ( г е н е т и ч е с к и х ) , т а к и внешних (хроническая гипергликемия) факторов. Частота д и а б е т и ч е с к о й н е ф р о п а т и и с н и ж а е т с я у б о л ь н ы х с д л и т е л ь н о с т ь ю д и а б е т а более 25 лет. Ве­ роятно, у определенного количества больных диабе­ том и м е ю т с я п р о т е к т и в н ы е г е н ы , з а щ и щ а ю щ и е их от в л и я н и я т а к и х м о щ н ы х в н е ш н и х ф а к т о р о в , и н и ­ циирующих развитие сосудистых о с л о ж н е н и й , к ко­ торым относится хроническая гипергликемия. Гене­ тические различия, действительно, модулируют час­ тоту и с т е п е н ь в ы р а ж е н н о с т и с о с у д и с т о й п а т о л о г и и при с а х а р н о м д и а б е т е . .1/^999 7 Теоретические Сахарный диабет Гипергликемия может вызвать острые ф у н к ц и о ­ нальные и морфологические нарушения различных к л е т о к сосудов. О д н а к о между н а ч а л о м диабета и п о я в л е н и е м п о з д н и х о с л о ж н е н и й п р о х о д и т от 7 д о 15 лет. Н а л и ч и е т а к о г о л а т е н т н о г о п е р и о д а у к а з ы в а ­ ет на т о . что п а т о л о г и ч е с к и е ф а к т о р ы , с о п р о в о ж д а ­ ющие сахарный диабет, обладают кумулирующим эффектом. Многочисленные эпидемиологические и клини­ ч е с к и е и с с л е д о в а н и я , а т а к ж е р а б о т ы на моделях с а ­ х а р н о г о диабета у ж и в о т н ы х п о з в о л я ю т д о с т а т о ч н о у в е р е н н о считать, что о д н и м из с а м ы х в а ж н ы х м е т а ­ болических факторов, участвующих в развитии со­ судистой патологии, является гипергликемия. Хро­ н и ч е с к а я г и п е р г л и к е м и я о с у щ е с т в л я е т свое в о з д е й ­ ствие ч е р е з м н о г о ч и с л е н н ы е м е х а н и з м ы , так к а к г л ю к о з а и ее м е т а б о л и т ы у т и л и з и р у ю т с я в клетках различными внутриклеточными обменными про­ цессами. На основании полученных в течение м н о ­ гих лет к л и н и ч е с к и х и э к с п е р и м е н т а л ь н ы х д а н н ы х предложено несколько теорий, объясняющих раз­ личные аспекты развития поздних осложнений са­ харного диабета, которые были рассмотрены выше. 8 статьи Список литературы 1 . A m o s A., McCarty D., Zimmet P.//Diabetes M e d . - 1997. - № 1 4 . - P. 5 7 - 8 5 . 2 . Belhmo C, Maggi В., Poll M . ef a / . / / D i a b e t e s - 3. C o h e n R.//Circulation 4 . Coppack - 1 9 9 5 . - № 4 4 . - P. 6 0 - 6 6 . 1 9 9 3 . - V o l . 8 7 . - P. V 6 7 - V 7 6 . S.//Diabetic Med. - 1997. - № 1 4 . - P. S 6 7 - S 7 4 . 5 . C o p p a c k S . , Yost Т., F i s h e r R. ef a l . / / A m . J . P h y s i o l . - 1996. - № 2 7 0 . P. E 7 1 8 - E 7 2 2 . 6. Dimitriadis E., Griffin №38.-P. 7 . Gerrity M., O w e n s D. et a / . / / D i a b e t o l o g i a , - 19 9 5 . - 1300-1306. R. In: G l o g o v S . e t o l ( e d s ) , P a t h o b i o l o g y sclerotic p l a q u e . S p r i n g e r , Berlin. 8. G / n b e r g H . / / D i a b e t e s Care. - 9 . G o p a u / N . , A n g g a r d E., Mallei of the h u m a n athero­ 1 9 9 0 . - V o l . 1 4 . - P. 8 3 9 - 8 5 5 . 1 9 9 1 . - V o l . 1 4 . - P. 8 3 9 - 8 5 5 . A . et a / . / / F E B S Lett - 1 9 9 5 - P. 2 2 5 - 2 2 9 . 10. H o g i k y a n R . , Galecki A., Pitt B. et a / . / / J . C I i n . - 1 9 9 8 . - V o l . 8 3 . - P. 1 9 4 6 1 1 . Klein R „ Klein - Endocrinol.Metabol. 1952. B „ M o s s S . / / A n n . Intern. M e d - 1 9 9 6 . - V o l . 1 2 4 - P. 9 0 - 9 6 . 12. K n u d s o n P., Eriksson Vol. 3 8 - P. ЗАЛ J., Lahdenpera S. et a / / / D i a b e t o l o g i a - 1 9 9 5 . - - 350. 1 3 . P o s f o n L . / / D i a b e t o l o g i a - 1 9 9 7 . - V o l . 4 0 . - S u p p l . 2 - P. S I 1 3 - S I 1 4 . 1 4 . P o s f o n L, 15. Prescort Vol. Taylor P . / / C l i n . S c i . - 1 9 9 5 . - V o l . 8 8 . - P. 2 4 5 - 2 5 5 . S., Zimmerman G., 40.-Suppl.2-P. S i l l 1 6 . Savanne M., P. 2 0 - 2 3 . Taskinen Mdntyre T. et a / . / / D i a b e t o l o g i a - 1997.- - S I 12. M.//Lancet- 1997. - Vol. 350. - Suppl.l -