Бронхиальная астма-монография.
реклама
ЧАМСУТДИНОВ Н.У 1 ЧАМСУТДИНОВ Н.У. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ (монография) МОСКВА «МЕДИЦИНА» 2005 2 УДК 616. 1/. 4 (075.8) ББК 54. 1 Ч 53 Р е ц е н з е н т ы: зам. директора по науке НИИ пульмонологии МЗ РФ, доктор медицинских наук, профессор А.Л.Черняев зав. отделом физиологии дыхания НИИ пульмонологии МЗ РФ, доктор медицинских наук, профессор З.Р.Айсанов Бронхиальная астма и желудочно-кишечный тракт: Монография/Н.У.Чамсутдинов. – М: Медицина, 2005. - 250 с.: ил. – ISBN 5-225-04242-2 В монографии, в свете современных представлений международной программы GINA (2002) и Федеральной программы по борьбе с бронхиальной астмой освещены основные вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза, морфологии, классификации, диагностики и лечения бронхиальной астмы. Отдельными главами представлены результаты научных исследований автора по патологии желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой и его терапевтической коррекции. В монографии использован богатый клинический материал автора, собранный им за период с 1990 по 2004 гг. на базе Махачкалинской больницы ГУ «ЮОМЦ» МЗ РФ. В конце монографии в виде отдельных приложений представлены разделы по основам спирометрии, пикфлоуметрии, а также краткий фармакологический справочник лекарственных средств использующихся в лечении бронхиальной астмы и заболеваний желудочно-кишечного тракта. Монография рассчитана на врачей разных специальностей – пульмонологов, терапевтов, гастроэнтерологов, аллергологов, патоморфологов и др. ББК 54. 1 ISBN 5-225-04242-2 ОАО «Издательство «Медицина», 2005 Н.У.Чамсутдинов Все права авторов защищены. Никакая часть этого издания не может быть занесена в память компьютера либо воспроизведена любым способом без предварительного письменного разрешения издателя. 3 Чамсутдинов Наби Умматович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия», Заслуженный врач Республики Дагестан. 4 5 Оглавление Список сокращений Глава 1. Определение, эпидемиология, этиология, патогенез, морфология, классификация и диагностика бронхиальной астмы 1.1. Определение бронхиальной астмы 1.2. Эпидемиология бронхиальной астмы 1.3. Этиология бронхиальной астмы 1.4. Патогенез бронхиальной астмы 1.5. Патологоанатомические изменения бронхиального дерева у больных бронхиальной астмой 1.6. Классификация бронхиальной астмы 1.7. Диагностика бронхиальной астмы 1.8. Осложнения бронхиальной астмы 1.9. Особые формы бронхиальной астмы Глава 2. Краткий литературный обзор о патологии желудочнокишечного тракта у больных бронхиальной астмой 2.1. Общность иммунных и нейроэндокринных механизмов функционирования бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта 2.2. Возможные механизмы развития патологии бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой 2.3. Морфофункциональная характеристика желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой 2.4. Лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой Глава 3. Патология желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой (собственные исследования) 3.1. Материал и методы исследования 3.2. Клиническая и морфо-функциональная характеристика желудочнокишечного тракта у больных бронхиальной астмой 3.2.1. Клинико - эндоскопическая характеристика пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных бронхиальной астмой 3.2.2. Гистологическая, морфометрическая, иммуногистохимическая и электронно-микроскопическая характеристика желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой Заключение Выводы Практические рекомендации Глава 4. Дифференциальный диагноз Глава 5. Лечение бронхиальной астмы 7 8 8 8 9 12 16 18 20 30 30 37 37 43 47 54 56 57 68 68 77 116 124 126 127 133 6 5.1. Цель лечения 5.2. Программа обучения больных астмой 5.3. Антиаллергический режим 5.4. Питание больных бронхиальной астмой 5.5. Медикаментозное лечение 5.5.1. Основные лекарственные средства, используемые в лечении бронхиальной астмы и их краткая характеристика 5.5.2. Ступенчатая терапия бронхиальной астмы 5.5.3. Неотложная помощь при обострении астмы 5.5.4. Астматический статус и его лечение 5.5.5. Лечение особых форм бронхиальной астмы Глава 6. Оценка эффективности даларгина в лечении бронхиальной астмы сочетанной с хроническим колитом Глава 7. Лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой 7.1. Основные группы лекарственных средств использующихся в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта и их рекомендуемые дозировки 7.2. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных бронхиальной астмой 7.3. Лечение хронического гастрита у больных бронхиальной астмой 7.4. Лечение язвенной болезни у больных бронхиальной астмой 7.4.1. Рекомендации по лечению язвенной болезни у больных бронхиальной астмой 7.4.2. Результаты собственных исследований 7.5. Лечение хронического колита у больных бронхиальной астмой 7.6. Вторичная профилактика заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой Приложение 1. Пикфлоуметрический мониторинг Приложение 2. Спирография Приложение 3. Краткий фармакологический справочник лекарственных средств использующихся в лечении бронхиальной астмы и заболеваний желудочно-кишечного тракта Литература 133 133 134 135 136 136 144 148 149 153 157 169 169 171 173 177 177 179 188 188 190 195 206 221 7 Список сокращений БА – бронхиальная астма BALT - лимфоидная ткань ассоциированная с бронхами БГР – бронхиальная гиперреактивность БЛС- бронхолегочная система ВИП – вазоактивный интестинальный пептид GALT - лимфоидная ткань ассоциированная с кишечником ГЭР – гастро-эзофагеальный рефлюкс ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ДГР – дуодено-гастральный рефлюкс ДН – дыхательная недостаточность ЖЕЛ – жизненная емкость легких ЖКТ- желудочно-кишечный тракт ИБС – ишемическая болезнь сердца Ig – иммуноглобулин КПП – кальцитонинпродуцирующий пептид ЛА – легочная артерия МОС25 - мгновенная объемная скорость на уровне крупных бронхов МОС50 - мгновенная объемная скорость на уровне средних бронхов МОС75 - мгновенная объемная скорость на уровне мелких бронхов НПВС – нестероидные противовоспалительные средства ОФВ1 - объем форсированного выдоха в секунду ПОД - пищеводное отверстие диафрагмы ПСВ – пиковая скорость выдоха ПГМ – пептид гистидин - метионин РП – регуляторные пептиды СО – слизистая оболочка СПЭК – стандартный промывной эндоскопический катетер ФВД – функция внешнего дыхания ЧДД – число дыхательных движений ЧСС – число сердечных сокращений НР – Helicobacter pylori 8 Глава 1 Определение, эпидемиология, этиология, патогенез, морфология, классификация и диагностика бронхиальной астмы 1.1. Определение бронхиальной астмы По определению рабочей группы GINA (Global Initiative for Asthma, 2002г.) бронхиальная астма (БА) – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью и ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения [35]. В клинических рекомендациях по БА у взрослых (2002), изданных под руководством академика А.Г.Чучалина дается следующее определение БА: «Хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, вне зависимости от тяжести болезни, в котором участвуют многие клетки, а именно: тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. Заболевание сопровождается обструкцией дыхательных путей, частично или полностью обратимой спонтанно или под влиянием лечения, и проявляется бронхиальной гипереактивностью (БГР), повторяющимися эпизодами свистящих хрипов, экспираторной одышки, затрудненного дыхания, кашля, чувства заложенности в груди, обычно возникающими в ночное время или в ранние утренние часы» [66]. 1.2. Эпидемиология бронхиальной астмы В ХХI век мы шагнули небывалым ростом легочных заболеваний, и одно из первых мест среди них занимает БА [91,139]. БА представляет значительную социальную проблему, как для детей, так и для взрослых [35]. Распространенность астмы во всем мире неуклонно растет. Заболевание чаще встречается среди жителей индустриально развитых стран. Согласно 9 проведенным в России исследованиям, по принципу доказательной медицины, 5% взрослого и 7% детского населения страны страдают БА, что составляют в среднем 8,7 миллионов больных. По официальной же статистике МЗ России количество больных БА едва доходит до одного миллиона [66, 135, 19]. Приведенные цифры наглядно показывают весь трагизм проблемы. Такое положение дел связано со многими причинами, основные из которых мы видим в следующем: *боязнь врачей выставлять диагноз бронхиальной астмы, *недостаточная осведомленность врачей практического звена (несмотря на существующие мировые, европейские и федеральные программы по диагностике и лечению астмы) в вопросах клинического течения и диагностики астмы, что приводит к тому, что больные астматики зачастую идут под такими диагнозами как «астматический бронхит», «обструктивный синдром», «обструктивный бронхит», «бронхит с астматическим компонентом», «простуда» и др., *отсутствие тесной связи врачей практического звена в регионах России с представителями медицинской науки и недостаточное обеспечение практических врачей методическими руководствами по диагностике и лечению астмы, *порой устоявшиеся стереотипы врачей практиков в подходах к диагностике астмы, мол, астма это обязательно приступ удушья, «свистящее дыхание» это астматический бронхит, или бронхит с астматическим компонентом, а кашель это чаще всего бронхит. *плохая техническая оснащенность регионов компьютерными спироанализаторами, пикфлоуметрами и др. 1.3. Этиология бронхиальной астмы БА, это полиэтиологическое заболевание. Возникновению способствуют многочисленные как внутренние, так и внешние факторы. БА К внутренним факторам относятся: *Генетическая предрасположенность к развитию астмы и атопии [35, 66, 135, 87, 276, 277, 265, 97, 280, 450, 178, 415, 87]. *БГР [129, 35, 324, 292, 417, 336]. *Пол. В допуберантном периоде мальчики болеют чаще. Начиная с пуберантного, наоборот, чаще болеют девочки. Среди взрослых астмой чаще болеют женщины [35, 224]. К внешним факторам относятся: аллергены, респираторная инфекция, поллютанты и ирританты, курение, триггеры – аллергены, метеоусловия, физическая нагрузка, пища и пищевые добавки, лекарства, стресс [87]. 10 Аллергены разделяются на: домашние [35, 66, 135, 87, 446, 375, 376, 271, 266, 363, 434, 210, 203, 334, 379, 371]; внешние [222, 35, 66, 135, 87]; профессиональные [339, 35, 66, 135, 87, 29, 108, 10]. К домашним аллергенам относятся: *Аллергены домашних клещей, которые расселяются повсеместно по жилым помещениям (на полу, коврах, подушках, матрацах, шерстяных коврах, мягкой мебели, книгах и т.д). *Аллергены домашних животных (кошек, собак), птиц (канарейки, попугаи) и грызунов (которых все чаще стали держать дома, так называемые натуроманы) и др. *Аллергены тараканов. *Плесневые и дрожжевые грибы, которые расселяются в помещениях с высокой влажностью и плохой освещенностью. *Домашняя пыль. К внешним аллергенам относятся: *Пыльца деревьев, трав, сорняков. *Плесневые и дрожжевые грибы. К профессиональным аллергенам относятся: *Белки животных, насекомых, рыб. *Растительные белки. *Неорганические вещества, чаще всего это - фторид алюминия, персульфат, испарения нержавеющей стали, соли платины, ванадия, никеля, кобальта, хрома и др. *Органические вещества, чаще всего это – медикаменты (антибиотики, допегит, сальбутамол, циметидин, пиперазин и др.), средства дезинфекции (сульфатиазол, хлорамин, формальдегид, глютаральдегид), энфлюран, апролиум, парафенилдиамид, этилендиамид, фтальк-ангидрид, толуиновый диизоцианат, гексаметил-диизоцианат, дифенилизоцианат, триэтилентетрамин, ангидрид триметила, гексаметилтетрамин, диметилэтаноламин, продукты горения фурановой обшивки и др. К группе риска относятся лица, которые в своей повседневной профессиональной деятельности контактируют с вышеперечисленными аллергенами. Респираторная инфекция В последние годы немаловажную роль в этиопатогенезе астмы относят респираторной вирусной инфекции, которая приводит к развитию воспаления в слизистой оболочки (СО) бронхов. Частые вирусные инфекции приводят к прогрессированию воспалительных изменений в бронхах, ремоделированию бронхиального дерева, развитию БГР и формированию аллергических реакций в ней [35, 66, 135, 87, 296, 245, 255]. Наибольшая роль при этом отводится к 11 следующим типам вирусов – респираторно-синтициальный вирус [296], парагрипп, аденовирус, риновирус, вирус гриппа. Из перечисленных вирусов к длительно персистирующим в респираторных путях относятся респираторносинтициальный вирус, парагрипп [246] и аденовирус, в то время как риновирус [246] и вирус гриппа не способны к длительной персистенции в бронхиальном дереве [107]. Нередки случаи и вирусной мист-инфекций (смешанной вирусной инфекции). Респираторные вирусные инфекции охотно вступают в ассоциации и с бактериальной инфекцией – хламидии, пневмококки, стрептококки, стафилококки и др. [246, 314, 343]. Поллютанты В последние годы особое внимание уделяется роли поллютантов в генезе БА [35, 66, 135, 87, 227, 223, 426, 308, 297]. Поллютанты разделяются на внешние (окружающей среды) и внутренние (помещений). К внешним поллютантам относятся: *Индустриальный смог (комплекс частиц двуокиси серы). *Фотохимический смог (озон и окислы азота). *Выхлопные газы автотранспорта. К поллютантам помещений относятся: *Оксид азота и окислы азота. *Окись и двуокись углерода. *Формальдегид (выделяется рядом строительных и отделочных материалов). Из поллютантов помещений наиболее опасен бытовой газ, т.к. при его сгорании выделяются - оксид азота и окислы азота, окись и двуокись углерода, двуокись серы. Курение В табачном дыму содержится более 4500 компонентов, которые проникают в респираторный тракт, вызывая в ней хроническое воспаление, ремоделирование бронхиального дерева, развитие БГР и БА [247, 35, 66, 135, 87, 414]. При этом наиболее опасно пассивное курение, т.к. дым, исходящий из курильщика имеет большее термическое и токсическое воздействие, чем дым, вдыхаемый активным курильщиком [35]. Курение влияет и на плод. Курение матери во время беременности повышает риск развития астмы у ребенка в 10 раз [87]. Риск развития астмы возрастает при высокой концентрации аллергенов в окружающей среде и при загрязнении воздуха аэрополлютантами Триггеры Непосредственное участие в формировании астмы принимают триггеры. Триггеры, это факторы риска, вызывающие обострение астмы путем стимуляции воспаления или провоцирования острого бронхоспазма, или того и другого [35]. Триггерами могут служить: аллергены (см. выше), респираторная 12 инфекция (прежде всего вирусная – см.выше), метеоусловия, поллютанты (см. выше), курение, физические факторы (физическая нагрузка, смех, плач, крик, гипервентиляция), вдыхание холодного или горячего воздуха, пища, пищевые добавки, лекарства (бета-блокаторы, нестероидные противовоспалительные препараты и др.), стресс, беременность и роды, гормональные нарушения у женщин, переезд на постоянное место жительства в экологически неблагоприятный район, сопутствующие заболевания (к примеру, гастроэзофагеальный рефлюкс, ринит, синусит, полипоз носа и др.), резкие запахи (краска, лак и др.), пищевые добавки (тартразин, метабисульфит) и др. Триггерный фактор и непосредственная причина БА могут быть одинаковыми. Но принципиальное отличие этих понятий заключается в следующем: триггерный фактор - это не причина болезни, без которой БА не могла бы развиться, а дополнительный толчок, который запускает уже сформировавшийся механизм БА и приводит к обострению уже имеющейся астмы. 1.4. Патогенез бронхиальной астмы При наличии внутренних (см. выше) и при участии внешних факторов (см. выше) в бронхиальной стенке развивается воспалительный процесс, который носит хронический характер, протекающий с увеличением в СО бронхов эозинофилов, тучных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов (хелперов). Признаки воспаления сохраняются и в бессимптомный период. При этом, чем более выражено воспаление в СО бронхов тем тяжелее протекает его клиническая симптоматика [439]. Таким образом, БА это хронический (т.е. постоянный) воспалительный процесс СО бронхов, в связи, с чем необходимо напрочь отсеять мифы об излечимости БА, что сегодня в корне меняет и походы к его лечению. В патогенезе БА и развитии хронического воспалительного процесса в бронхах существенное значение имеют иммунные, нейрогенные и эндокринные механизмы развития этого заболевания. Иммунологические механизмы развития бронхиальной астмы Основным механизмом развития астмы является иммунный, который может протекать по I (гуморальному) и IV (клеточному) типам аллергических реакций. Основное звено в развитии воспалительного процесса в бронхах, это CD4+ популяция лимфоцитов, т.е. проще говоря, Т-хелперы (Th), которые разделяются на Th1, Th2 и Th3 популяции [48, 35, 440] (см.рис.1.1. и 1.2.). Чаще всего иммунное воспаление связано с IgE-опосредованными механизмами [352, 232, 40, 38, 42], т.е. протекает по гуморальному типу, при котором происходит взаимодействие антигена с IgE и фиксация комплекса антиген-антитело на рецепторах клетках - мишенях аллергии - тучных клетках, базофилах, возможно и на эозинофилах и макрофагах (иммунологическая 13 стадия), что ведет к их дегрануляции и выделению биологически активных веществ, которые составляют «медиаторный суп» из гистамина, серотонина, гепарина, тромбоцитактивирующего фактора, лейко-триенов, простагландинов, химаз, гиалуроновой кислоты, хемотоксических продуктов (нейтрофильный и эозинофильный хемотаксические факторы), фактора агрегации тромбоцитов, широкого спектра различных нейропептидов и др. (патохимическая стадия). Указанные медиаторы приводят к гиперсекреции, отеку и спазму бронхов (патофизиологическая стадия), а также к миграции в очаг воспаления эозинофилов, нейтрофилов, альвеолярных макрофагов, Тлимфоцитов, тромбоцитов, которые в свою очередь, также выделяют ряд медиаторов воспаления и приводят к хронизации процесса в бронхах. 14 Нейрогенные механизмы развития бронхиальной астмы Немаловажное значение в развитии астмы имеют и нейрогенные механизмы. Бронхиальное воспаление сопровождается развитием адренергического дисбаланса, а также нарушением функции холинергической системы с повышением тонуса блуждающего нерва [361, 129, 153]. 15 Эндокринные механизмы развития бронхиальной астмы Помимо классического холинергического и адренергического механизмов в последние годы в развитии астмы уделяют немалое внимание нехолинергическим и неадренергическим [177, 175, 176] или же, как их можно сегодня уже назвать эндокринным механизмам развития астмы. Начало в изучении эндокринных механизмов в развитии астмы было связаны с обнаружением в бронхолегочном аппарате человека большого количества эндокринно-активных клеток, вырабатывающих пептидные вещества с разнонаправленной фармакологической деятельностью идентичные тем, которые вырабатываются эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [14, 74, 99, 109, 409] - субстанция Р (вызывает вазодилатацию, бронхоконстрикцию и стимуляцию мукоциллиарного клиренса), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП, вызывает вазодилатацию; мощную бронходилатацию, в 100 раз превышающую активность изопротеренола; активное влияние на мукоциллиарный клиренс и бронхиальную секрецию), нонапептид-брадикинин (повреждает эпителиальные клетки с вовлечением в процесс холинергических механизмов), бомбезин, пептид гистидин – метионин (ПГМ, более активный бронходилататор, чем ВИП, более выражена секреторная функция), кальцитонинпродуцирующий пептид (КПП, потенцирует эффекты субстанции Р, более выражено бронхоконстриктивное действие чем у субстанции Р, стимулирует образование отека слизистой, увеличивает продукцию слизи), нейропептид "Y" (функция данного пептида связана с симпатической нервной системой и высвобождением адреналина, вызывает вазоконстрикцию), галанин, тахикинин. Указанное выше оживило интерес к возможным расстройствам эндокринного контроля дыхательных путей в процессе развития БА. Экспериментально доказано активное участие субстанции Р, ВИП, нейрокинина А, кальцитонина, ПГМ, изолейцина, тирозина в снижении резистентности сосудов бронхиальной стенки и их гиперемии [127, 322]. Нейроиммунноэндокринные механизмы развития бронхиальной астмы Научные изыскания последних лет позволили объединить нейрогенные и иммунные механизмы астмы и выделить нейроиммунноэндокринные механизмы его развития [4, 5, 6, 15, 62]. Выявлено, что нейроны сохраняя способность генерировать и распространять нервные импульсы, могут одновременно выступать как эндокринные клетки, секретирующие пептидные нейрогормоны. Аналогичное можно сказать и клетках иммунной системы: особенно о макрофагах, эозинофилах, лимфоцитах, тучных клетках, которые проявляют способность секретировать одновременно различные нейропептиды: субстанцию Р, соматостатин, ВИП, нейропептид «Y», опиоидные пептиды (эндорфины, энкефалины), адренокортикотропный гормон и др. Кроме того, установлено, что клеточные мембраны макрофагов, эозинофилов, лимфоцитов и тучных клеток, содержат рецепторы к пептидным 16 веществам, что обеспечивает нейроэндокринной систем. тесное взаимодействие иммунной и Эндогенная неаллергическая бронхиальная астма Данная форма астмы часто сочетается с полипозным риносинуситом и непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств, и характеризуется отсутствием указаний на предрасположенность к атопии, нормальными показателями сывороточного IgE, отрицательными кожными аллерготестами [35]. Это форма астмы упоминается в литературе также как «аспириновая триада». Чаще встречается у женщин. Началу заболевания предшествуют респираторные вирусные инфекции, возраст (старше атопической астмы и протекает тяжелее ее). В то же время, в бронхобиоптатах этих больных выявляются те же цитокины и клетки воспаления, что и при гуморальном типе аллергических реакций [285]. Данная находка предполагает все же иммунный механизм развития этой формы астмы. К тому же у этих больных выявляется выраженная инфильтрация СО бронхов, превышающая таковую в 4 раза по сравнению с лицами, имеющими гуморальный тип аллергической реакции [35]. 1.5. Патологоанатомические изменения бронхиального дерева у больных бронхиальной астмой Патоморфологические изменения при БА первоначально характеризуются инфильтрацией СО бронхов клетками воспаления и в первую очередь тучными клетками, Т-клетками и эозинофилами, скоплением вязкой слизи в бронхах, полнокровием сосудов, интерстициальным отеком и повышенной микрососудистой проницаемостью. Проведенные нами патологоанатомические исследования СО бронхов у больных астмой выявили наличие воспалительных изменений в ней даже у больных с легким интермиттирующим и асимптомным течением астмы. Хронизация процесса приводит к ремоделированию дыхательных путей [188], утолщению стенки бронхов и уменьшению их просвета. Ниже представлены основные патоморфологические изменения, приводящие к ремоделированию дыхательных путей: *Деструкция бронхиального эпителия и замедление его восстановления. *Утолщение базальной мембраны и фиброз субэпителиального слоя СБ вызванного отложением коллагенов I, III, V и фибронектина, вырабатываемых подэпителиальными миофибробластами [394, 194, 91]. *Гипертрофия и гиперплазия гладкой мускулатуры бронхов, причиной, которого является повышенная выработка профиброзных факторов роста, пролиферации и дифференциации фибробластов в миофибробласты. Фибробласты вырабатывают коллаген, ретикулярные и эластические волокна, протеогликаны и гликопротеины аморфного экстрацеллюлярного матрикса. Миофибробласты вырабатывают широкий спектр факторов роста 17 для кровеносных сосудов, нервов и гладкой мускулатуры; интерстициальный коллаген; хемокины и цитокины вызывающие пролиферацию гладкой мускулатуры дыхательных путей и индуцирующие синтез белков аморфного экстрацеллюлярного матрикса [254, 424, 460, 279, 382, 211, 272, 400, 386, 333, 346, 421, 212, 259, 237, 408]. *Гиперплазия бокаловидных клеток и подслизистых желез, приводящее к гиперсекреции слизи, отличающейся своей повышенной вязкостью (вследствие повышения выработки муцина, скопления эпителиальных клеток, альбумина, основных белков эозинофилов, ДНК из разложившихся клеток воспаления) [237, 426, 258, 454]. *Хронизация патологического процесса и его прогрессирование приводят к развитию обратимой, а в последствии к частично обратимой и в далеко зашедших случаях к необратимой бронхиальной обструкции [169, 326, 436, 237]. Затяжной приступ удушья приводит к полной закупорке бронхиального дерева слизистой пробкой, что практически не совместимо с жизнью. Рис. 1.3. Слизистая оболочка бронхов больного с бронхиальной астмой (б-ной Н., 28 лет) до лечения. Гематоксилин и эозин. х 160. (собств. исследования) Рис. 1.5. Слизистая оболочка бронхов больного с бронхиальной астмой (б-ной М., 37 лет) до лечения. Гематоксилин и эозин. х 160. (собств. исследования) Рис. 1.4. Слизистая оболочка бронхов больного с бронхиальной астмой (б-ной Н., 28 лет) после лечения. Гематоксилин и эозин. х 160. (собств. исследования) Рис.1.6. Слизистая оболочка бронхов больного с бронхиальной астмой (б-ной М., 37 лет) после лечения. Гематоксилин и эозин. х 160. (собств. исследования) 18 1.6. Классификация бронхиальной астмы Классификация МКБ-10 (Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1992) J45. Астма J45.0 Преимущественно аллергическая астма Аллергический бронхит Аллергический ринит с астмой Атопическая астма Экзогенная аллергическая астма Сенная лихорадка с астмой J45.1 Неаллергическая астма Идиосинкразическая астма Эндогенная неаллергическая астма J45.8 Смешанная астма J45.9 Неуточненная астма Астматический бронхит Поздно возникшая астма J46. Астматический статус Острая тяжелая астма Представленная классификация [72] не соответствует сегодняшним реалиям жизни, но, однако ею пользуются в практическом звене здравоохранения. Устарела и классификация Федосеева Г.Б., который выделял по формам иммунологическую и неиммунологическую астму и по клиникопатогенетическим вариантам: атопическую, инфекционно-зависимую, аутоиммунную, дисгормональную, нервно-психическую, адренергический дисбаланс и первично измененную реактивность бронхов [100, 114]. С учетом современных походов к пониманию патогенетических механизмов развития астмы нами представляется целесообразным следующая классификация БА: По механизму развития: *Экзогенная *Эндогенная По возрасту *Детская *Взрослая *БА пожилых людей По особенностям течения и особым формам *Детского возраста *БА пожилых людей 19 *Профессиональная астма *Сезонная астма *Кашлевой вариант астмы *Ночная астма *Астма физического усилия *Аспириновая астма *Астма у беременных По степени тяжести (ВОЗ, Национальный институт сердце, легкие, кровь, США, 1993) *Легкая интермиттирующая *Легкая персистирующая *Средней тяжести персистирующая *Тяжелая персистирующая Классификация по степени тяжести [35] позволяет наметить тактику лечения больного, в связи, с чем мы посчитали целесообразным представить те критерии, которые позволяют отнести больного к той или иной тяжести течения БА (см. табл.1.1). Таблица 1.1. Классификация бронхиальной астмы по тяжести течения (ВОЗ, Национальный институт сердце, легкие, кровь, США, 1993) Степень тяжести Легкое (интермиттирующее) течение Легкое (персистирующее) течение Средней тяжести (персистирующее) течение Тяжелое (персистирующее) течение Диагностические критерии *Симптомы астмы (приступы удушья; эпизоды свистящего дыхания, эпизоды затрудненного дыхания; чувство стеснения или дискомфорта в грудной клетке; кашель, особенно в ночное время) реже 1 раза в неделю *Короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней) *Ночные симптомы < 2 раз в месяц *Отсутствие симптомов и нормальная ФВД между обострениями *ОФВ1 и ПСВ > 80% от должных величин *Суточные колебания ОФВ1 и ПСВ <20%. *Симптомы астмы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день *Обострения могут влиять на физическую активность и сон *Ночные симптомы чаще 2 раз в месяц *ОФВ1 и ПСВ > 80% от должных величин *Суточные колебания ОФВ1 и ПСВ = 20-30% *Ежедневные симптомы *Обострения могут влиять на физическую активность и сон *Ночные симптомы чаще 1 раза в неделю *Ежедневный прием ингаляционных бета-2-агонистов короткого действия *ОФВ1 и ПСВ = 60-80% от должных величин *Суточные колебания ОФВ1 и ПСВ >30% *Постоянное наличие симптомов *Частые обострения *Частые ночные симптомы *Ограничение физической активности *ОФВ1 и ПСВ < 60% от должных величин *Суточные колебания ОФВ1 и ПСВ >30% 20 1.7. Диагностика бронхиальной астмы Диагноз БА устанавливается на основании клинической картины заболевания, анамнеза и данных лабораторно-инструментального исследования. При этом необходимо выделить основные исследования, диагностическая ценность которых довольно высока (спирометрия, пикфлоуметрия, оценка аллергологическиго статуса, исследование эозинофилов периферической крови, общий анализ мокроты, иммунологические исследования крови, пульсоксиметрия и определение газов крови, бронхоскопия с биопсией со СО бронхов и гистологическое исследование бронхобиоптата) и дополнительные, которые имеют меньшую диагностическую ценность (рентгенодиагностика, ЭКГ). Оценка симптомов и анамнеза Наиболее распространенными симптомами БА являются эпизодические приступы экспираторного удушья, купирующиеся ингаляцией бета-2агонистов, кашель непродуктивный или со скудной мокротой, кашель как предвестник приступа (перерастающий в приступ удушья) и кашель с отхождением вязкой стекловидной мокроты в конце приступа, появление свистящих и дистанционных хрипов, усиливающихся на выдохе. Важный клинический маркер БА - исчезновение симптомов спонтанно или после применения бронходилататоров и противовоспалительных препаратов. В некоторых случаях кашлю и приступу удушья предшествует продромальная симптоматика (аура): заложенность в носу, чихание, зуд глаз, зуд кожи, конъюнктивит, першение в горле, заложенность и дискомфорт в грудной клетке и под лопатками, зуд под подбородком, внутренний страх (133). При оценке и сборе анамнеза значение имеют следующие факты: профессия больного, повторные обострения, чаще всего, провоцируемые триггерами, сезонная вариабельность симптомов, наличие атопических заболеваний в семье. Физикальное обследование Поскольку симптомы БА меняются в течение дня, при физикальном обследовании врач может и не выявить характерных признаков болезни. При обострении заболевания появляются и учащаются приступы экспираторного удушья, которые сопровождаются следующей характерной физикальной картиной: *Бледно-серый цвет и влажность кожных покровов, а при затянувшемся приступе удушья – диффузный цианоз. *Раздутие крыльев носа при вдохе. *Вынужденное положение тела – наклон туловища вперед и упор на руки, плечи приподняты и сведены. *Участие в дыхании вспомогательной мускулатуры (плечевого пояса, грудной клетки, брюшного пресса). 21 *«Бочкообразная» грудная клетка (при эмфиземе легких). *Короткая и утолщенная шея (результат расширения грудной клетки и смещением вверх ключиц при эмфиземе легких). *Выпячивание надключичных ямок (при эмфиземе легких). *Перкуторно в легких – перкуторный звук с тимпаническим оттенком или коробочный, смещение нижней границы легких и ограничение подвижности нижних границ легких (развиваются при хр.эмфиземе легких и/или остром вздутии легких вследствие затянувшегося приступа экспираторного удушья). *Ограничение подвижности диафрагмы. *Аускультативно в легких – дыхание жесткое или ослабленное (развивающиеся при эмфиземе или остром вздутии легких вследствие затянувшегося приступа экспираторного удушья), рассеянные сухие свистящие и жужжащие хрипы, появление дистанционных хрипов, удлинение выдоха (занимающий по времени более 5 секунд), набухание шейных вен во время выдоха. *Со стороны сердца – глухость тонов, тахикардия, при затянувшемся приступе могут быть аритмии, парадоксальный пульс, нередко определяется акцент 2 тона над легочной артерией. *Выступающая несколько из-под края реберной дуги печень (при эмфиземе легких или легочном сердце). *Наличие сопутствующих заболеваний: полипоз носа, ринит, атопический дерматит. 22 Свистящее дыхание в большинстве случаев – это проявление астмы Локализация хрипов преимущественно в верхних отделах и их уменьшение или исчезновение в нижних отделах свидетельствуют о тяжелом течении болезни и о возникновении астматического состояния. У некоторых больных даже в период обострения при аускультации хрипы могут не выслушиваться, в то время как с помощью спирометрического исследования будет выявлена бронхообструкция Спирометрия Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с помощью спирометрии значительно облегчает постановку диагноза [35]. Все параметры берутся в процентах от должных величин, которые выводятся в зависимости от пола, возраста, роста и веса пациента. В норме показатели ФВД должны быть > 80% от должных величин. Наиболее информативными параметрами ФВД, говорящими о нарушениях бронхиальной проходимости по обструктивному типу, являются: снижение ОФВ 1, МОС25, МОС50, МОС75, СОС25-75. Наибольшее признание для оценки степени бронхиальной обструкции получили два показателя - ОФВ1, а также определение пиковой скорости выдоха (ПСВ) с помощью пикфлоуметра [35]. Значения ПСВ взаимосвязаны с показателями ОФВ1. В период обострения заболевания обычно выявляют снижение ОФВ1 и ПСВ <70% от должных величин. Суточный разброс показателей ОФВ1 более 15% говорит об обратимости обструкции, менее 15% о ее необратимости. Снижение ЖЕЛ говорит о наличии рестриктивных нарушений, причиной, которой у больных БА являются эмфизема легких (смотри приложение №2). Пикфлоуметрия Пикфлоуметрия - наиболее важное нововведение в диагностике и контроле за течением БА и эффективностью терапии [35]. Метод позволяет определить ПСВ. Значения ПСВ взаимосвязаны с показателями ОФВ 1. Мониторирование с помощью пикфлоуметра дает следующую информацию врачу: определение обратимости бронхиальной обструкции, оценка тяжести течения заболевания; прогнозирование обострения астмы, оценка эффективности лечения (смотри приложение №1). Методика пикфлоуметрии 1. Присоединить загубник к пикфлоуметру. 2. Больной должен держать пикфлоуметр горизонтально таким образом, чтобы не препятствовать движению стрелки. 3. Пациенту предлагают сделать глубокий вдох, плотно обхватить губами мундштук и сделать как можно более резкий выдох (детям следует сказать, чтобы они выдохнули так, как будто хотят задуть свечу). 23 4. Записать результат. 5. Повторить "шаги" 2,3 и 4 еще 2 раза. Из трех значений выбрать более высокое. Показатели ПСВ у больного сравнивают с должными величинами, которые рассчитывают в зависимости от роста, пола и возраста пациента. Если ПСВ ниже должных величин для данного больного, то это говорит о наличии обструкции бронхиального дерева. Суточный разброс показателей ПСВ более 15% говорит об обратимости обструкции, менее 15% ее необратимости. Рис. 1.8. Пикфлоуметр Фармакологические пробы Неоценимую услугу в диагностике БА и в подборе адекватной терапии играют бронходилатационные и бронхоконстриктивные фармакологические пробы. Бронходилатационные пробы Перед проведением пробы отменяют бета-2-агонисты короткого действия (за 6 часов), пролонгированного действия (за 12 часов), пролонгированные теофиллины (за 24 часа). Для проведения пробы используют (начиная с минимальной дозы до максимально допустимой) фенотерол в дозе от 100 до 800 мкг или тербуталин от 250 до 1000 мкг, или сальбутамол от 200 до 800 мкг. Больному определяют исходные показатели бронхиальной проходимости – МОС25, МОС50, МОС75, СОС25-75, ОФВ1 или ПСВ, затем ингалируют бета-2агонист короткого действия. Через 15 минут после ингаляции бета-2 агониста повторно определяют показатели бронхиальной проходимости. Прирост МОС25, МОС50, МОС75, СОС25-75, ОФВ1 или ПСВ>более 15% от исходной, говорит об обратимости обструкции, менее 15% ее необратимости. Пробу 24 можно проводить также, с использованием ингаляционных холинолитиков (атровент). Бронхоконстриктивные пробы При исходно нормальных показателях ФВД и подозрении на БА проводятся бронхоконстриктивные пробы с использованием следующих бронхоконстрикторов – гистамин, ацетилхолин, обзидан. Для проведения пробы вначале определяют исходные показатели бронхиальной проходимости - МОС25, МОС50, МОС75, СОС25-75, ОФВ1 или ПСВ, затем проводят ингаляцию одного из указанных выше бронхоконстрикторов и через 15 минут повторно определяют показатели бронхиальной проходимости. Положительной проба считается при снижении - МОС25, МОС50, МОС75, СОС25-75, ОФВ1 или ПСВ>более 15% от исходной. При оценке результатов бронхокостриктивных проб следует отметить, что отрицательная бронхоконстриктивная проба позволяет исключить БА. Оценка аллергического статуса Для оценки аллергологического статуса больного используются скарификационные внутрикожные и уколочные пробы (прик-тест). Принцип метода основан на том, что астма это системный аллергоз, в связи, с чем у этих больных происходит сенсибилизация не только бронхолегочного аппарата, но и других органов и тканей, в том числе и кожи. Кожные пробы (из пыльцы растений, домашней пыли, библиотечной пыли, перхоти и волос домашних животных и др.) применяют для подтверждения атопии и выявления аллергена и выполняют только в фазу ремиссии болезни (т.к. проведение их чревато развитием аллергических реакций немедленного типа, вплоть до анафилактического шока). При этом учитывают давность обострения и перенесенных респираторных инфекций. За 24 часа до постановки тестов отменяют прием лекарственных средств. Выраженность положительной реакции оценивают по 4-х бальной системе в зависимости от размеров волдыря и наличия эритемы. Положительные кожные пробы сами по себе не подтверждают диагноз БА, однако сопоставление их результатов с данными анамнеза больного позволяет определить провоцирующие факторы, что способствует разработке эффективного плана лечения. Однако в ряде случаев кожные тесты приводят к ложнонегативным или ложнопозитивным результатам. Поэтому часто проводится определение IgE в сыворотке крови. Для того, чтобы убедиться в том, что вызвавший наибольшую кожную реакцию аллерген действительно сенсибилизирует больного, производится провокационная проба: закапывают раствор аллергена в нижний носовой ход (при наличии вазомоторного ринита) или осуществляется ингаляция аллергена. Повышение бронхиального сопротивления после ингаляции, возникновение кашля, одышки, чувства першения и саднения в грудной клетке, появление или увеличение числа сухих хрипов в легких, развитие 25 после ингаляции затруднения дыхания и даже приступа удушья, а также положительный брохоконстриктивный тест (запись спирограммы до ингаляции аллергена и после, при которой ОФВ 1 снижается на 15 и более %) подтверждают сенсибилизирующее действие исследуемого аллергена. Исследование эозинофилов периферической крови При исследовании эозинофилов периферической крови часто выявляется увеличение его количества. Более ценную информацию дает подсчет абсолютного количества эозинофилов периферической крови. Исследование мокроты В мокроте и смыве бронхиального секрета нередко обнаруживают спирали Куршмана, кристаллы Шарко-Лейдена, эозинофилы. Иммунологические исследования крови Биомаркером БА является IL-5, количество, которого в крови этих больных повышается. Повышается также количество сывороточного IgE, в особенности при атопической астме. Однако определение IgE в крови, дорогостоящая диагностическая процедура (в среднем от 15 до 30$) и к тому же этот показатель не всегда информативен в качестве диагностического теста атопии [35]. Пульсоксиметрия и определение газов крови Пульсоксиметрия используется для определения сатурации (насыщения) крови кислородом (SaO2) При показателях SaO2<94%, определяют газовый состав крови. Определение РаО2 и РаСО2 проводят для определения степени дыхательной недостаточности. Дыхательная недостаточность диагностируется при РаО2<8,0 kPa (60 мм.рт.ст.), вне зависимости от повышения РаСО2>6,0 kPa (45 мм.рт.ст.) при дыхании на уровне моря. Бронхоскопия Бронхоскопию используют при БА в основном с дифференциальнодиагностической (позволяет произвести биопсию слизистой бронхов и взятие бронхоальвеолярного лавважа для определения характера и степени выраженности воспаления в бронхах) и лечебной (при наличии острых показаний) целью. Обычно исследование выявляет различной степени выраженности эндобронхит. Гистологическое исследование бронхобиоптата (см. раздел 1.5.) 26 Рис. 1.9. Бронхоскопическая картина при бронхиальной астме. Слизистая оболочка бронха гиперемирована, отечна, в просвете бронха виден сгусток мокроты. Рентгенологическое исследование При легком течении астмы и малом стаже болезни изменения могут не выявляться или находят усиление легочного рисунка. При развитии эмфиземы выявляют повышенную прозрачность легочной ткани, низкое стояние купола диафрагмы, ограничение ее подвижности, увеличение ретростернального пространства. Ребра при этом расположены горизонтально, межреберные промежутки широкие. Определяется ускоренная пульсация сердца, в некоторых случаях выбухает дуга легочной артерии. Рис. 1.10. Рентгенограмма грудной клетки больного с тяжелым течением бронхиальной астмы, осложненного эмфиземой легких. Отмечается двустороннее повышение прозрачности легочных полей, обеднение сосудистого рисунка по периферии при усилении его в центральных отделах, расширение корней легких и уплощение диафрагмы. Рис. 1.11. Рентгенограмма грудной клетки больного с тяжелым течением бронхиальной астмы, осложненного эмфиземой легких и легочным сердцем. Сердце имеет относительно небольшие размеры, дуга легочного конуса (указана стрелкой) выбухает, корни расширены за счет крупных ветвей легочных артерий, периферический сосудистый рисунок легких обеднен. 27 ЭКГ-диагностика На ЭКГ находят правограмму или вертикальное расположение электрической оси сердца, в некоторых случаях блокаду правой ножки пучка Гиса. При тяжелом и длительном течении заболевания выявляются признаки гипертрофии правых отделов сердца. Во время приступа часто выявляют признаки перегрузки правых отделов сердца (высокие зубцы Р по типу P"pulmonale" во II,III ст. и aVF отв., превалирование положительной фазы зубца Р в V1 отв.), снижение сегмента ST и (-) зубец Т во II, III стандартных и aVF, V1-2 отв., глубокие зубцы S в V5-6 отв. и высокий зубец R в V1-2 отв., нередко полную или неполную блокады правой ножки пучка Гиса, вертикальное расположение электрической оси сердца или отклонение ее вправо. Нередки аритмические эпизоды, которые чаще всего бывают, связаны с передозировкой симпатомиметиков и могут привести к внезапной смерти. В литературе отмечены случаи смерти больных БА молодого возраста от инфаркта миокарда вследствие передозировки больными симпатомиметиков. Варианты изменений на ЭКГ у больных гипертрофией правых отделов сердца представлены на рис. 1.12, 1.13, 1.14. Рис.1.12. Отклонение электрической оси сердца вправо. Выраженная гипертрофия правого желудочка. Высокий R в V1-2 и глубокий S в V5-6, смещение переходной зоны вниз к V5-6, гипертрофия правого предсердия (P“pulmonale” во II, III и avF отв), смещение ST ниже изолинии и (-) Т в III, avF, V1-4 отв. 28 Рис. 1.13. Отклонение электрической оси сердца вправо Высокие заостренные зубцы Р во II и III отведениях (Р – “pulmonale”). Гипертрофия правого желудочка (желудочковый комплекс в V1 отв. типа RSR, высокий зубец R в отведении aVR, V1-2 и глубокий зубец S в отв. V5-6) с перегрузкой (смещение вниз сегмента ST и отрицательный зубец Т в отведениях III и V 1). 29 Рис. 1.14. Гипертрофия правого предсердия и правого желудочка (S-тип ЭКГ). Р – “pulmonale” во II, III, aVF отв. Ключевые показатели для диагностики бронхиальной астмы у взрослых *Кашель, особенно в ночное время; повторные эпизоды свистящего дыхания; повторные эпизоды затрудненного дыхания; повторяющееся ощущение заложенности в груди. *Усиление симптомов астмы по ночам, приводящее к пробуждению пациента. *Появление или усиление симптомов при контакте с триггерами *Свистящие хрипы, возникающие во время выдоха (нормальное дыхание не исключает наличия астмы), удлинение выдоха *Эпизодические дистанционные хрипы *Эозинофилия периферической крови *Наличие в мокроте эозинофилов, кристаллов Шарко-Лейдена, спиралей Куршмана *Увеличение в крови IL-5 *Увеличение сывороточного IgE *Положительные аллергологические тесты (кожные, ингаляционные) *Снижение ОФВ1 и ПСВ < 80% от должных величин *Суточный разброс ОФВ1 и ПСВ > 20% от должных величин *Положительная бронходилатационный тест (прирост ОФВ 1 и ПСВ > 15% от должных величин после ингаляций короткодействующих бета-2агонистов) *Положительный бронхоконстриктивный тест (снижение ОФВ1 и ПСВ < 15% от должных величин после ингаляций гистамина, ацетилхолина, обзидана) 30 1.8. Осложнения бронхиальной астмы Наиболее частыми осложнениями БА являются: *Астматический статус *Эмфизема легких *Ателектаз *Пнемоторакс *Пневмомедиастинум *Дыхательная недостаточность *Системные поражения: опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы (миокардиодистрофия, различного вида аритмии, легочное сердце) и желудочно-кишечного тракта (см. главу 3) 1.9. Особые формы бронхиальной астмы Как изложено выше, БА довольно часто неправильно диагностируют, и, как следствие этого, назначают неадекватную терапию. Особенно трудно диагностировать БА у детей, пожилых людей, а также при воздействии профессиональных факторов риска, сезонную и кашлевой варианты астмы. Кроме того, выделяют и другие варианты болезни. Знание их очень важно для своевременной правильной диагностики болезни и разработки адекватных схем лечения. Бронхиальная астма детского возраста По данным эпидемиологических исследований распространенность астмы в детском возрасте составляет от 5 до 10%. Диагностика БА у детей, в связи с анатомо-физиологическими особенностями их организма, представляет большие трудности. Зачастую астма скрывается за такими, получившими широкое распространение в педиатрической практике диагнозами, как «астматический бронхит», «бронхит с астматическим компонентом, «рецидивирующий обструктивный бронхит» и т.д. Помощь в постановке диагноза оказывают: правильная трактовка симптомов заболевания, выяснение семейного анамнеза, атопического фона (определение эозинофилов крови и сывороточного IgE), спирометрический и пикфлоуметрический мониторинг, проведение фармакологических бронходилатационных и/или бронхоконстриктивных проб, постановка кожных проб, положительный эффект от антиастматической терапии. Бытовавшееся ранее мнение о том, что астма у детей имеет благоприятное течение и завершается излечением в пуберантном возрасте, существенно поколеблено. Проведенные в последние годы целенаправленные исследования свидетельствуют о том, что начавшаяся в детском возрасте астма в 60-80% случаев продолжается в зрелом возрасте, что требует более пристального внимание к этому заболеванию со стороны педиатров и детских 31 пульмонологов [20]. Ниже диагностики БА у детей. представлены ключевые показатели для Ключевые показатели для диагностики бронхиальной астмы у детей *В подавляющем большинстве случаев свистящее дыхание - это проявление астмы *Более 3-х эпизодов свистящего дыхания в период ОРВИ у ребенка первых лет жизни следует расценивать как БА *Эпизоды обструкции у ребенка более 3 раз в течение года следует расценивать как возможный дебют астмы Астму следует заподозрить при наличии: *чувства стеснения или дискомфорта в грудной клетке, особенно в ранние утренние часы *кашля, причиняющего неудобства по ночам, в утренние часы (если кашель заставляет ребенка просыпаться в ранние утренние часы, то это почти всегда астма) и в течение дня *кашля, свистящего дыхания или чувства дискомфорта в грудной клетке после физической нагрузки или контакта с аллергеном *рецидивирующего обструктивного бронхита Бронхиальная астма у пожилых людей Клинические проявления БА у пожилых людей имеет существенные особенности. Течение заболевания у пациентов старше 60 лет происходит на фоне естественных инволютивных процессов организма, при которых увеличивается число функциональных ателектазов, уменьшается мощность выдоха, происходит замедление кровотока с развитием циркуляторной гипоксемии в системе легочного бассейна. В связи, с чем заболевание у этой категории больных протекает тяжелее и прогностически малоблагоприятно. Однако, нередки случаи, когда астма у пожилых людей протекает, стерто, без типичных приступов удушья, причем, чем старше пациенты, тем труднее заподозрить у них БА по клинической симптоматике. В диагностике астмы у этих больных неоценимую помощь могут оказать бронходилатационные тесты с использованием спирометрии или пикфлоуметрии (см. раздел 1.7. и приложения №1 и 2) и увеличение ОФВ 1 или ПСВ на 15% и более после антиастматического лечения, что подтверждает диагноз БА. Однако невозможность зачастую выполнения функциональных тестов (не все клиники оснащены спирометрами, пикфлоуметрами) затрудняет диагностику астмы. Кроме того, у пожилых людей астма довольно часто сочетается с заболеваниями сердечно – сосудистой системы: гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца и др. Нередко проявления БА принимаются за сердечную. Все это требует тщательной дифференциальной диагностики БА с заболеваниями сердца. Наличие сопутствующей патологии сердечнососудистой системы у больных БА требует соответствующей коррекции проводимой терапии астмы с учетом показаний и противопоказаний 32 кардиологических препаратов, а также их совместимости с препаратами для лечения астмы. Профессиональная бронхиальная астма Если симптомы астмы появляются на рабочем месте, отсутствовали до настоящей работы, исчезают вне работы и подтверждаются снижением показателей бронхиальной проходимости (ПСВ, ОФВ 1) на рабочем месте и нормализацией их вне работы, то эта форма астмы относится к разряду профессиональной. На сегодня известно более 200 веществ (в основном химических), которые могут вызывать развитие БА и при этом число их неуклонно растет. На профессиональную астму в среднем приходится 2-3% всех случаев астмы. Профессиональная БА зачастую развивается исподволь. У больных в начале появляется кашель при контакте с тем или иным профессиональным агентом, в последствии присоединяется экспираторная одышка и свистящее дыхание. Поэтому врачами нередко данное состояние расценивается как хронический бронхит. Ключевые показатели для диагностики профессиональной астмы *Первое заболевания на новом рабочем месте *Появление симптомов болезни на рабочем месте *Зависимость тяжести симптомов от длительности и интенсивности экспозиции рабочего аллергена *Отсутствие симптомов вне работы *Снижение показателей бронхиальной проходимости (ОФВ 1 или ПСВ) на рабочем месте и их нормализация после ухода с работы Сезонная бронхиальная астма При "сезонной" астме симптомы астмы появляются в одно и тоже время года, и имеется четкая их связь с цветением тех или иных цветов, трав, деревьев. Часто сочетаются с аллергическим ринитом [35]. Симптомы астмы появляются в результате попадания тех или иных экзоаллергенов (пыльца трав, цветов и др.) на СО носа и бронхов. При этом появляется насморк или заложенность носа и симптомы астмы. Могут быть также зуд кожи, слезотечение и другие проявления атопии. Ключевые показатели для диагностики сезонной астмы *Появление симптомов астмы в одно и тоже время года *Связь симптомов астмы с экспозицией того или иного растительного аллергена (например – пыльцы березы, или пыльцы абрикосов и т.д.) *Наследственная предрасположенность к астме *Молодой возраст *Исчезновение симптомов астмы после удаления тех аллергенов, которыми сенсибилизирован больной 33 *Повышение в крови IL-5 и сывороточного IgE *Эозинофилия крови и мокроты *Положительные кожные или ингаляционные пробы с предполагаемыми аллергенами *Отсутствие симптомов астмы после периода цветения предполагаемого растительного аллергена Кашлевой вариант бронхиальной астмы Кашлевой вариант БА представляет значительную трудность в диагностике данного заболевания. Кашель практически является основным, а иногда и единственным симптомом. У этих больных кашель часто возникает в ночные часы и, как правило, не сопровождается свистящими хрипами. При постановке диагноза БА необходимо проведение аллергообследования с проведением кожных тестов, определения IL-5 и сывороточного IgЕ, а также спирометрические исследования с проведением фармакологических бронходилатационных или бронхоконстриктивных проб. Ночная астма У значительного числа больных БА приступы появляются в ночное время. При этом пик значительного уменьшения показателей бронхиальной проходимости приходится на период с 2.00 до 6.00 [108]. Причиной приступа является, по всей видимости, изменение циркадных ритмов: повышение в ночное время тонуса парасимпатической нервной системы и увеличение концентрации ряда биологически активных веществ обладающих бронхоконстриктивным действием (гистамина, ацетилхолина и др.), а также уменьшение в ночное время концентрации кортизола и катехоламинов. Провоцирующими и предрасполагающими факторами развития ночной астмы являются [37]: *контакт с аллергеном вдыхаемым больным в постели (пух, пыль, перо); *гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР)и аспирация; *характеристики сна (стадия и паттерн); *положение тела (на спине); *ночное апноэ; *переохлаждение дыхательных путей во время сна; *прерывание регулярной терапии (синдром отмены); *воспаление дыхательных путей; *изменение физиологических циркадных ритмов. Аспириновая бронхиальная астма Сочетание БА, рецидивирующего полипоза носа и непереносимости аспирина и других НПВС (анальгин, диклофенак, реопирин, амидопирин и др.) получило название "астматической триады" или "аспириновой астмы". Патогенез развития астмы связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты. Превалирует липооксигеназный путь с большим 34 выходом лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторной реакцией. У таких больных изменен также обмен простагландинов. Установлено, что назальные полипы являются своеобразным "активным иммунологическим органом", они инфильтрированы эозинофилами и продуцируют иммуноглобулин Е. Повышенная чувствительность больных выражается в бурных астматических "атаках", появляющихся через 1-2 часа после приема небольших доз аспирина. При внутримышечном или внутривенном введении анальгина реакция может наступить моментально. Острый приступ астмы часто сопровождается острой ринореей, кожными высыпаниями, зудом кожи, раздражением конъюнктивы. В некоторых случаях, даже незначительная доза аспирина способна вызвать выраженный бронхоспазм, потерю сознания, коллапс и остановку дыхания [35]. Ключевые показатели для диагностики аспириновой астмы *Рецидивирующий полиноз *Непереносимость аспирина и других НПВС *Отсутствие указаний на наследственную предрасположенность к атопии *Нормальные показатели сывороточного IgE *Отрицательные кожные аллерготесты *Снижение ОФВ1 или ПСВ на 15 и более %, после ингаляции аспирина *Положительный эффект десинситизации аспирином Бронхиальная астма физического усилия Данная форма характеризуется тем, что приступы удушья появляются сразу или через 10 минут после физической нагрузки (бег, игра активные подвижные игры, плавание и т.д.). Приступы удушья возникают вследствие затрат энергии, расходуемой бронхолегочным аппаратом для увлажнения и нагрева до температуры тела увеличенного во время физической нагрузки вдыхаемого воздуха, что приводит к выбросу медиаторов, оказывающих бронхоконстриктивное действие [41]. Приступы разрешаются самостоятельно через 30-40 минут, или после ингаляции бета-2-агонистов [35]. Встречается эта форма БА чаще в тех климатических зонах, где воздух сухой и холодный [35]. В целях подтверждения диагноза используют пробы с физической нагрузкой (на велоэргометре или тредмиле). В ответ на указанные пробы отмечается снижение показателей бронхиальной проходимости (ПСВ, ОФВ 1, МОС25, МОС50, МОС75, СОС25-75). Ключевые показатели для диагностики астмы физического усилия *Появление приступов удушья в ответ на физическую нагрузку *Прекращение приступов через 30-40 мин, самостоятельно или после ингаляции бета-2-агониста *Появление приступов удушья на сухой и холодный воздух 35 *Ухудшение показателей бронхиальной проходимости (ПСВ, ОФВ 1) при проведении пробы с физической нагрузкой Нервная система и бронхиальная астма Практически у каждого больного БА выявляются различные нервнопсихические нарушения. Среди причин, которые вызывают эти нарушения можно выделить следующие: *нездоровое в социальном отношении окружение больного, *низкое социально-экономическое положение больного, *стрессы, *само заболевание, которое подавляюще действует на больного (в особенности в периоды обострений), *чувство неполноценности, осознание того, что заболевание неизлечимо и необходимо длительное время, а то и всю жизнь принимать лекарственные средства, *гипоксия мозга (при частых и тяжелых приступах удушья). Нервно-психические нарушения сами по себе утяжеляют течение болезни, усложняют медикаментозное лечение. В некоторых случаях нервнопсихические нарушения могут приводить к развитию как БА, так и его рецидиву. Определенную помощь в уточнении роли нервно-психических механизмов может оказать психотерапевт, который выявляет при этом истеро-, неврастено-, психастеноподобные и шунтовой механизмы, способствующие возникновению приступов удушья. Бронхиальная астма у беременных Количество рожениц в России страдающих БА колеблется от 1 до 4 % [112]. На 1500000 рожениц/год в России, это от 15000 до 60000 астматичек. Влияние беременности на течение БА неоднозначно. У 1/3 женщин во время беременности течение астмы ухудшается, у 1/3 улучшается и у 1/3 не меняется [35]. Влияние беременности на течение астмы связаны с теми гормональными сдвигами, которые происходят в организме беременной женщины. При этом следует отметить, что прогестины улучшают течение астмы. Улучшение течения астмы связано с тем, что прогестерон стимулирует бета-2 рецепторы бронха и синтез простогландина Е, что приводит к бронходилатации. В то же время эстрогены ухудшают течение астмы. Это ухудшение связано с тем, что эстрогены усиливают синтез простогландина F2-альфа, усиливают высвобождение из клеток-мишеней медиаторов воспаления, снижают активность бета-2 рецепторного аппарата, ингибируют активность ацетилхолинэстеразы. Все это объясняет то, что в 1 триместре беременность не влияеет на течение астмы, рецидив астмы развивается со 2 триместра беременности. 36 Бронхиальная астма и желудочно-кишечный тракт Изучая СО ЖКТ у больных БА, многие исследователи находят в ней различные патологические изменения. Однако процент поражения СО ЖКТ и трактовка выявляемых патологических изменений в ней довольно разноречивы. Наибольшее внимание в мировой литературе уделяется роли гасроэзофагеального рефлюксной болезни (ГЭРБ) у больных БА. Однако у астматиков довольно часто встречаются и другие патологические изменения ЖКТ (гастриты, дуодениты, эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, колиты) о которых очень мало публикаций, как в отечественной, так и в мировой научной медицинской печати. Не достаточно разработаны и программы лечения и профилактики заболеваний ЖКТ у больных астмой. В связи с чем, мы посчитали целесообразным включить как литературные данные по этой проблеме, так и результаты собственных исследований, которые нашли свое отражение в последующих главах монографии. 37 Глава 2 Краткий литературный обзор о патологии желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой Известно, что БА, это системный аллергоз, протекающий с поражением многих органов и в первую очередь ЖКТ [142]. Однако на сегодняшний день нет ни одного монографического труда, посвященного изучения клинического и морфо-функционального состояния ЖКТ у этой категории больных. Недостаточно раскрыты и возможные патогенетические механизмы развития патологических изменений в ЖКТ выявляемые у больных БА. В этой связи, считаем целесообразным, осветить следующие литературные сведения, имеющиеся в отечественной и мировой медицинской печати: а) о наличии общности иммунных и пептидергических механизмов функционирования БЛС и ЖКТ; б) о возможных механизмах развития патологии БЛС и ЖКТ у больных БА; в) о морфофункциональной характеристике ЖКТ у больных БА; г) о лечении заболеваний ЖКТ у больных БА. 2.1. Общность иммунных и нейроэндокринных механизмов функционирования бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта Известно, что органы иммунной системы делятся на центральные и периферические. К центральным относятся тимус (вилочковая железа) и костный мозг, а к периферическим - селезенка, лимфоузлы, миндалины и лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (MucousAssociated Lymphoid Tissue - МАLT). Основными структурными подразделениями MALT являются лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue - BALT) и лимфоидная ткань, ассоциированная с ЖКТ (Gut-Associated Lymphoid Tissue - GАLТ) Известно, что родоначальником всех клеток крови, в том числе и лимфоцитов, является стволовая клетка, которая находится в костном мозге. Образование лимфоцитов из стволовой клетки происходит по 2-м путям. Первый – миграция его из костного мозга в кровь, а оттуда в тимус, где дозревают Т-лимфоциты и ряд других иммуннокомпетентных клеток и выход их зрелых форм в органы периферической иммунной системы, в том числе в BALT и GALT. Второй – миграция незрелых лимфоцитов из костного мозга в кровь и органы периферической иммунной системы, в том числе в BALT и GALT, где происходит их дальнейшее созревание. Основной транспортной 38 магистралью, через которую происходит миграция иммуннокомпетентных клеток в органы и ткани, и в места внедрения чужеродных субстанций, является кровь. Роль В-лимфоцитов заключается в участии их в синтезе иммуноглобулинов посредством превращения в плазмаклетки, которые вырабатывают иммуноглобулины разных классов, в том числе и IgE. Созревание плазмаклеток может происходить как в костном мозге, так и в периферических органах иммунной системы. При необходимости гуморального ответа происходит расширение В-лимфоцитарных зон в периферических органах иммунной системы, активное превращение Влимфоцитов в плазмаклетки и активный синтез иммуноглобулинов. Основными "входными воротами" для антигенов является MALT и в особенности такие ее подразделения как BALT и GALT. В работах ряда иммунологов последних лет отмечается, что одной из особенностей GALT, является ее тесная связь с MALT [15, 117, 118]. Очень тесная связь существует также между GALT и BALT. BALT выполняет те же функции для респираторного тракта, что GALT для ЖКТ [15]. Наличие такой связи между GALT и BALT подтверждается их анатомической характеристикой. Известно, что лимфатические узелки, связанные с ветвями верхней брыжеечной артерии, отдают лимфу в брыжеечные лимфоузлы, затем в кишечный ствол и, наконец, в грудной лимфатический проток. В то же время лимфатические узелки, идущие с ветвями нижней брыжеечной артерии, отводят лимфу в левые поясничные узлы, а через них в грудной проток, из которого возвращаются в СО толстой кишки даже при отсутствии антигенной стимуляции из кишечника [15, 48, 118]. Таким же образом при попадании антигена в GALT происходит активация В-лимфоцитов. При этом В-лимфоциты с током лимфы проходят через мезентериальные лимфоузлы, попадают в грудной лимфатический проток, а затем в кровь и в собственную пластинку СО ЖКТ, где превращаются в плазматические клетки, активно вырабатывающие иммуноглобулины. При попадании антигена на СО бронхов реакция местной иммунной защиты бронхов во многом зависит от нормального функционирования GALT. Именно поступление в респираторный тракт специфических иммунокомпетентных Т- и В-лимфоцитов из лимфатического аппарата кишечника влияет на изменение иммунокомпетентности всей лимфоидной системы респираторного тракта [122, 48]. Доказано также существование IgG, IgM, IgE- содержащих клеток в СО бронхов и кишечника и их миграция из GALT в BALT, и обратно [15, 48]. Огромная роль в функционировании иммунных механизмов защиты БЛС и ЖКТ отводится тучным клеткам, IgE и эозинофилам [43, 53, 54, 120, 128, 134, 172, 183, 192, 195, 196, 199, 207, 242, 252, 270, 275, 455, 323, 331, 357, 362, 410, 407, 430, 437, 449, 318]. Существуют 2 популяции тучных клеток: адвентициальные и слизистые. Тучные клетки слизистых кишечника и легких живут до 2 месяцев и, завершая жизненный цикл, выходят в эпителий, где, разрушаясь, высвобождают содержащиеся в них иммуноглобулины, биологически активные вещества и 39 гормоны, необходимые для поддержания защитных свойств слизистобелкового секрета покрывающего эпителий. Созревание тучных клеток контролируется лимфокинами и Т-лимфоцитами. Тучные клетки под непосредственным влиянием IgE участвуют в инициации и регуляции аллергических реакций [95, 96, 119, 76, 410]. В условиях аллергического воспаления происходит дегрануляция и выброс тучными клетками тканевых медиаторов: биогенных аминов (гистамин, серотонин, триптамин, дофамин), пептидов (вазопрессин, вазоактивный интестинальный пептид и др.), протеогликан, нейтральных протеаз, кислых гидралаз, хемотаксических факторов (вызывающие миграцию в очаг воспаления эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов и др. клеток), простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов [191, 217, 231, 335, 350, 366, 156, 340, 416]. Тучные клетки помимо синтеза некоторых пептидов аккумулируют из межклеточной среды соматостатин, галанин, субстанцию Р и возможно нейропептид Y и нейротензин (199). Известно также, что тучные клетки вырабатывают и секретируют эндотелин-1, который влияет на тонус гладких мышц и активность фибробластов. Установлена способность тучных клеток и к синтезу цитокинов, которые обуславливают как быстрые аллергические реакции, протекающие по типу гиперчувствительности немедленного типа, так и реакции поздней фазы, которые связаны с привлечением в ткани макрофагов, моноцитов, гранулоцитов и лимфоцитов, что приводит к поддержанию хронического воспалительного процесса в ней [52, 93, 113, 170, 191, 365, 366, 367, 388]. Гранулы тучных клеток, выделяющиеся при дегрануляции, нередко захватываются эндотелиоцитами и фибробластами [231]. Таким образом, медиаторы тучных клеток оказывают влияние на проницаемость сосудов, тонус гладких мышц, секрецию слизи, обеспечивают приток и стимулируют активность клеток, участвующих в воспалении, активируют фибробласты (известно также, что фибробласты могут аккумулировать биогенные амины и сохранять их до 5 суток). Доказано, что продукция IgE происходит, прежде всего, в слизистых оболочках, регионарных лимфоузлах и, в меньшей степени, подкожных лимфоузлах и селезенке. IgE продуцирующие плазматические клетки обнаруживают преимущественно в слизистой дыхательных путей и на собственной пластинке слизистой ЖКТ. Преимущественная выработка IgE в респираторном тракте и ЖКТ указывает на возможную локализацию "входных ворот" аллергена [39]. Известно, что на воздействие аллергена возникает немедленная IgE-зависимая реакция 1-го типа с дегрануляцией тучных клеток, сопровождающаяся выбросом различных биологически активных веществ гиперчувствительности немедленного типа, которые обеспечивают развитие патогномоничных симптомов и синдромов аллергических реакций немедленного типа и повреждение тканей системно и/или местно (вазодилатация, сокращение гладкой мускулатуры бронхов и ЖКТ, гиперсекреция слизистых желез) [40, 58]. Если аллерген не элиминируется в короткие сроки, то аллергическая драма имеет особенность продолжаться в виде реакций поздней фазы с миграцией в ткани нейтрофилов, эозинофилов, 40 базофилов и лимфоцитов с созданием в них очагов хронического воспаления [38, 39, 248, 278, 355, 90]. Немаловажное значение в патогенезе поражения ЖКТ и бронхолегочного аппарата имеет их эозинофильное повреждение [7, 8, 42, 66, 106, 166, 198, 455, 56, 349, 318, 331, 364, 387, 397, 438, 448, 462, 411]. Известно, что эозинофилы зарождаются в костном мозге. В зрелом виде они поступают в кровоток. Время циркуляции их в крови невелико, период полураспада составляет от 2 до 8 часов, после чего они поступают в ткани, главным образом в легкие и ЖКТ [42, 305, 320, 396, 407]. Специфическим для эозинофилов является наличие в них токсичных белков - главного основного и катионного протеинов, оказывающих мощное повреждающее воздействие на слизистые [42, 48, 218, 239, 372, 443]. В местах эозинофильной инфильтрации они способны повреждать и нормальные ткани [42, 111, 216, 238, 244]. Установлено, что токсичные белки эозинофилов разрушают клетки цилиндрического эпителия СО бронхов с повреждением лизосомальных мембран, отторжением ресничек; базальная мембрана слизистой оголяется, становится отечной с отдельными коллагеновыми фибриллами [143, 42, 75]. Разрушение поверхностных клеток сочетается с регенерацией базальных отделов, лишенных мерцательных ресничек, что приводит к нарушению функционирования мукоциллиарного аппарата [189, 79]. Аналогичные изменения происходят, по всей видимости, и в СО ЖКТ при его эозинофильной инфильтрации. Таким образом, высокий уровень эозинофилов в тканях является признаком, свидетельствующим о преобладании аутоагрессивного, деструктивного начала над их защитными свойствами [38]. Эозинофилы и эозинофильный катионный белок могут рассматриваться как маркеры аллергических заболеваний [290]. Значительную роль в функционировании ЖКТ и легких играет также нейроэндокринная система [123, 92]. Особое внимание уделяется эндокринным клеткам ЖКТ [75]. Они содержат электронно-плотные секреторные гранулы, характерные для определенных пептидов, продуцируемых клетками разных типов [124]. Гормоны, вырабатываемые эндокринными клетками, объединяются под названием "регуляторные пептиды" (РП). Во многих эндокринных клетках можно отчетливо идентифицировать две и более популяций гранул, содержащих пептиды с разными свойствами. Каждый гормон оказывает четко определенное влияние на несколько органов-мишеней, в свою очередь, на каждый орган-мишень в физиологических условиях одновременно оказывают воздействие (агонистическое и антагонистическое) многие секретируемые пептиды. Перечисленные особенности пептидов существенно отличают их от "классических" эндокринных гормонов [429, 100]. Активное изучение РП в пульмонологии началось в 1980-х годах, когда были обнаружены влияния некоторых пептидов, идентифицированных в ЖКТ, на бронхолегочный аппарат [44, 103, 109, 127, 129, 137, 175, 176, 179, 347]. Интерес к пептидам возрос при обнаружении среди клеток СО дыхательных путей эндокринно-активных клеток Клара и Кульчицкого. Доказано участие эозинофилов, макрофагов и тучных клеток в синтезе РП и регуляции их 41 биологической активности. Местом синтеза пептидов являются также нервные окончания, расположенные в стенке сосудов, гладких мышц, бронхов, желез слизистой и эпителиальных клеток [435]. В бронхолегочном аппарате было выявлено свыше 40 типов клеток с эндокринной активностью и около десяти РП, ранее обнаруженных в ЖКТ [14, 7]. Доказано, что нейроэндокринные клетки, расположенные в легких оказывают прямое действие на механизмы дыхания и газообмена, влияя на гладкомышечные элементы бронхов, регулируя кровоток в соответствии со степенью вентиляции и составом воздуха, обуславливая функциональную активность компенсаторноприспособительных механизмов [99]. Нарушения функции легких и ЖКТ, проявление тех или иных клинических симптомов при легочной патологии во многом определяются дисфункцией эндокринных клеток и связанной с ними выработкой биологически активных пептидных гормонов, обладающих разнообразными фармакологическими эффектами [64, 65, 153, 186, 215]. Спектр продуцируемых ими пептидов очень широк, и наибольший интерес среди них представляют пептиды, обнаруженные и изученные ранее в ЖКТ: вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), брадикинин, бомбезин, пептид гистидин – метионин (ПГМ), кальцитонинпродуцирующий пептид (КПП), нейропептид "У", галанин, семейство тахикининов, из которых наиболее изучена субстанция Р и др. [85, 127, 206, 359, 90, 447, 36]. Нейроэндокринные клетки и вырабатываемые им вещества принимают непосредственное участие в механизмах иммунного ответа, выступая в качестве модуляторов течения иммунных реакций [99]. Влияние РП на БЛС осуществляется взаимодействием через рецепторы, расположенные повсеместно в бронхолегочном аппарате. Их функциональная активность проявляется также при блокаде парасимпатической и симпатической нервных систем, что позволило выделить неадренергическую и нехолинергическую систему и его участие в легочной патологии. Немаловажную роль в функционировании бронхолегочной системы и ЖКТ сегодня отводят опиоидным пептидам. С момента открытия опиоидных пептидов по сегодняшний день интерес к ним не спадает, что обусловлено широким спектром их биологической активности [358, 441, 453, 250]. По химической структуре они являются полипептидами, способными связываться с опиатными рецепторами, представляющими собой разветвленную полифункциональную систему регуляторов, контролирующих разнообразные процессы в организме. Специфическим антагонистом опиоидных пептидов является налоксон [180]. Устранение с помощью налоксона опиоидных эффектов свидетельствует об их опосредованности с опиатными рецепторами [2425]. Известно несколько видов опиоидных пептидов. Это эндорфины, энкефалины и экзорфины [423, 427, 429]. Доказано их активное участие в регуляции деятельности нервной, эндокринной, пищеварительной и сердечнососудистой систем [282, 338, 389, 427, 110]. Установлено их влияние на ряд метаболических процессов [317]. Первоначально считалось, что энкефалины и 42 эндорфины сосредоточены в нервной системе и в структурах мозга. Позднее было установлено, что G-клетки, секретирующие гастрин в ЖКТ, способны продуцировать опиоидные пептиды (гамма-эндорфины) [401]. Установлено наличие энкефалинергических волокон в составе блуждающего нерва. Отмечено также, что интерлейкин-1 из макрофагов индуцирует в Влимфоцитах биосинтез B-эндорфина [48]. Установлено, что J-рецепторы, расположенные в альвеолах, могут связываться с циркулирующими в крови опиоидными пептидами [403]. С Jрецепторами во многом связан бронхоконстриктивный эффект, который блокируется даголом [405]. Энкефалины были обнаружены и в ЖКТ, в разветвлениях нервов желудка и кишечника. Обнаружение опиоидных пептидов в ЖКТ и БЛС говорит об их активном участии в функционировании органов пищеварения и дыхания [257]. Влияние их осуществляется как центральным, так и периферическим путем [197, 337, 381, 77]. В последние годы появилось новое направление в медицине нейроиммуноэндокринология [4, 62, 71]. Иммунную систему стали рассматривать как некий сенсорный орган, способный экспрессировать рецепторы ко всем сигнальным молекулам, опосредующим воздействия нейроэндокринной системы: нейротрансмиттерам, пептидным гормонам, стероидным гормонам, факторам роста, цитокинам [117]. При обсуждении общности организации и функционирования двух регулирующих систем (нервной и эндокринной) следует отметить, что нейроны, сохраняя специфические особенности регуляции, т.е. способность генерировать и распространять нервные импульсы, могут одновременно функционировать как эндокринные клетки, секретирующие пептидные нейрогормоны. Аналогичное можно сказать и о клетках иммунной системы, особенно о макрофагах, лимфоцитах и тучных клетках [57]. Участвуя в регуляции гомеостаза с помощью специфических иммунных механизмов, они одновременно проявляют способность секретировать пептиды, близкие по иммуннореактивности и аминокислотному составу к нейроэндокринным пептидам [48]. Тучные клетки, макрофаги и лимфоциты вырабатывают различные нейропептиды с гормональными свойствами - субстанцию Р, соматостатин, ВИП, нейропептид-гамма, адренокортикотропный гормон, эндорфины, энкефалины и др. [57, 160]. Клеточные мембраны тучных клеток, макрофагов и лимфоцитов содержат рецепторы к нейропептидам, что обеспечивает тесное взаимодействие иммунной и нейроэндокринной систем [5]. Как видно из обзора литературы в патогенезе заболеваний внутренних органов важную роль играют нарушения гуморальных механизмов, в том числе продукция местных гормонов – нейропептидов центральной нервной, пищеварительной и дыхательной систем. Учение о диффузной эндокринной системе, в том числе пищеварительной и дыхательной эндокринных систем, предполагает участие иммунной и нейрогуморальной регуляции в генезе различных заболеваний БЛС и ЖКТ [84]. 43 2.2. Возможные механизмы развития патологии бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой Возникновению БА способствуют многочисленные как внутренние (генетическая предрасположенность к развитию астмы и атопии, БГР, пол), так и внешние факторы (аллергены, респираторная инфекция, поллютанты, курение, триггеры). При наличии внутренних и при участии внешних факторов в бронхиальной стенке развивается воспалительный процесс, который носит хронический характер и протекает с участием в ней эозинофилов, тучных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов [439]. В патогенезе БА и развитии хронического воспалительного процесса в бронхах существенное значение имеют следующие механизмы развития астмы: 1. Иммунные, которые могут протекать по I (гуморальному) и IV (клеточному) типам аллергических реакций. 2. Нейрогенные [129, 153]. 3. Пептидергические [177, 175, 176, 291]. Иммунный механизм является основным в развитии астмы и кишечной атопии и протекает он в большинстве случаев по I (гуморальному) типу аллергических реакций [352, 232, 40, 38, 42]. В основе лежит генетическая детерминированная предрасположенность к IgE – ответу, которая при наличии неблагоприятных внешних и внутренних факторов способствует развитию патологии как БЛС, так и ЖКТ. Как известно, основными клетками участвующими в развитии воспалительного процесса в бронхах у больных БА являются СД4 популяции лимфоцитов разделяющиеся на Th1, Th2 и Th3 клетки [48, 35, 291, 268]. При IgE–детерминированной аллергической реакции развивается дисбаланс Th1 и Th2 клеток, повышается активность антигенпрезентирующих клеток (см. рис. 1.1. и 1.2.). IL-4 является центральным цитокином направляющим дифференцировку CD4+ клеток в Th2 хелперы. При этом образовавшиеся из В-лимфоцитов плазматические клетки вырабатывают и секретируют в избыточном количестве IgE, который играет центральную роль в развитии астмы и полиорганных поражений [352, 232]. Как известно, IgE и связанные с ними антигенпредставляющие клетки фиксируются на рецепторах клеток-мишеней аллергии. Выделяемые ими медиаторы аллергических реакций (см. раздел 1.4.) приводят к отеку, гиперсекреции, и спазму бронхов, а также к миграции в очаг воспаления эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов, которые в свою очередь, также выделяют ряд медиаторов воспаления и приводят к хронизации процесса в бронхах. Кроме того, IgE и связанные с ним антигенпредставляющие клетки мигрируют в лимфоузлы и активируют Th2 лимфоциты, которые в свою очередь секретируют основные цитокины воспаления: IL-4, IL-5, IL-13. 44 У больных с кишечной атопией подключаются те же самые IgEдетерминированные аллергические реакции с развитием гиперсекреции, отека и спазма гладкой мускулатуры кишечника с характерной клинической симптоматикой – боли и неприятные ощущения в животе, нарушения стула, рвота и т.д. [90]. Косвенным доказательством роли IgE и тучных клеток в генезе этих проявлений служат данные о положительном влиянии кромолина натрия на желудочно-кишечные симптомы у больных с кишечной атопией, подтвержденном морфологическими исследованиями [341, 18]. Наиболее часто, в два раза чаще, чем у лиц контрольной группы отмечается сенная лихорадка, риниты и БА у больных неспецифическим язвенным колитом [90]. Поражение ЖКТ может быть самостоятельным и единственным проявлением или одним из компонентов общей аллергической реакции организма [49, 50, 89, 121, 154]. Наиболее часто энтеро- и колонопатии возникают при пищевой и лекарственной аллергии, реже при БА, сывороточной болезни, поллинозах и других формах общего аллергоза [45, 83, 86, 119, 445, 342]. ЖКТ может служить «входными воротами» для аллергенов. Поступившие в организм тем или иным путем аллергены (ингаляционном, подкожном, внутривенном, оральном) вызывают IgE-детерминированные аллергические реакции, вследствие чего могут возникать органические поражения ЖКТ. При сывороточной болезни, БА, поллинозе, отеке Квинке, лекарственной аллергии наблюдаются поражения ЖКТ аллергического характера [83, 84, 85, 86]. Может быть и обратная связь. Воспалительные изменения ЖКТ повышают вероятность всасывания пищевых и лекарственных антигенов и благоприятствуют вторичной сенсибилизации организма. По мнению А.Г.Чучалина несовершенная ферментная обработка пищи приводит к всасыванию и поступлению в кровеносное русло цельных белков, которые могут задерживаться эндотелием сосудов и вызывать сенсибилизацию и развитие аллергических реакций на уровне бронхолегочного аппарата [130]. Помимо иммунных механизмов астмы в патогенезе ее развития выделяют адренергический дисбаланс, а также нарушение функции холинергической системы с повышением тонуса блуждающего нерва [129, 153]. Адренергический и холинергический дисбаланс некоторые авторы находят в ЖКТ больных БА. Краснова Л.В. с соавт. связывает гастродуоденальную патологию у больных БА (гастродуодениты, эрозивно-язвенные поражения) с устойчивым повышением симпатикоадреналовой и холинергической активности и истощением глюкокортикоидной функции надпочечников в условиях дыхательной недостаточности и токсико-инфекционных влияний [61]. Проведенные Биргом Н.А. морфогистохимические исследования биопсийного материала гастродуоденальный зоны у больных БА, при наличии в ней гастродуоденитов и эрозивно-язвенных поражений, показали в 32,7% адренергические изменения, характеризующиеся существенным истощением запасов катехоламинов в адренергических волокнах желудка. Холинергические изменения в СО желудка выявлены в 50,9% и в 30,9% из них сочетались с нарушениями симпатикоадреналовой системы. Морфологические 45 изменения гатродуоденальной зоны нарастали по мере прогрессирования бронхиальной обструкции и приобретали характер от поверхностновыраженных до атрофических. По его мнению, выявленные особенности гистохимических нарушений дают основание предполагать, что все этапы нейромедиаторного дисбаланса являются последовательными фазами сдвигов в адренергическом и холинергическом обеспечении микроструктур слизистой желудка, обусловленных клинической картиной прогрессирующего течения хронических заболеваний легких [17]. Холинергический и адренергический дисбаланс не являются ключевыми в развитии БА и бронхообструкции. В последние годы стали выделять нехолинергические и неадренергические механизы развития астмы, появляющиеся даже при их блокаде, т.е. пептидергические [315, 14, 74, 99, 109]. Влияние пептидов на ЖКТ более изучено, чем на бронхолегочный аппарат, в связи, с чем в данном обзоре литературы нами делается акцент о влиянии пептидов на БЛС. Выявление разнонаправленной фармакологической активности нейропептидов оживило интерес к возможным расстройствам эндокринного контроля дыхательных путей в процессе развития БА [44, 280, 181]. Среди пептидов, участвующих в функционировании бронхолегочного аппарата, следует отметить семейство тахикининов, из которых наиболее изучена субстанция Р. Она вызывает вазодилатацию, бронхоконстрикцию, стимуляцию мукоциллиарного клиренса [185, 391, 374, 236, 360, 301, 267, 353] и способствует развитию воспалительных заболеваний кишечника [267]. Иммунные реакции повышают выработку вещества Р и нейрокинина А, которые вызывают бронхоконстрикцию, гиперсекрецию и вазодилатацию [267]. В регуляции пептидергических механизмов астмы существенное значение имеет тахикинин. Он вызывает сильное воспаление в дыхательных путях, вазодилатацию, увеличение сосудистой проницаемости, бронхоконстрикцию, стимуляцию тучных клеток, лимфоцитов и хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов [316]. Тахикинин воздействует через NK1 и NK2 рецепторы. Вследствие его мощного действия на дыхательные пути он рассматривается как возможный посредник астмы, а антагонисты тахикининовых рецепторов как новый класс антиастматических препаратов [298, 300, 329]. Субстанция Р и нейрокинин А обладают выраженным бронхоконстриктивным действием [344, 283, 193]. Содержание субстанции Р увеличено у больных БА. Помимо воздействия на легкие он способен вызывать воспалительную реакцию в кишечнике [267]. Тахикинин сокращает гладкую мускулатуру через NK2 рецепторы и вызывает гиперсекрецию, плазменную транссудацию, хемотаксис и стимулирует воспалительные процессы через NK1-рецепторы. Недавние исследования показали, что антагонист NK2-рецепторов саредутант предупреждает бронхоконстрикцию. Таким образом, антагонисты тахикининовых рецепторов могут использоваться в лечении астмы и аллергических заболеваний кишечника [299, 301, 329, 193]. 46 Повышенная реактивность дыхательных путей развивается вследствие выделения тахикинина из капсаицинчувствительных центростремительных нервов, действующих через тахикинин NK1/NK2-рецепторы [433]. ВИП вызывает вазодилатацию; мощную бронходилатацию, в 100 раз превышающую активность изопротеренола; активное влияние на мукоциллиарный клиренс и бронхиальную секрецию [332, 256]. Рецепторы ВИП обнаружены в гладкой мускулатуре легочных сосудов, крупных бронхов, на поверхности эпителиальных и железистых клеток и практически отсутствуют в мелких бронхах, в связи, с чем ВИП не влияет на их тонус [206]. Клетки, принимающие непосредственное участие в инициации иммунного воспаления в бронхах (эозинофилы, тучные клетки, макрофаги, нейтрофилы) могут высвобождать различные пептидные вещества, тормозящие секрецию ВИП. Предполагается, что у больных БА активные пептидазы, высвобождаясь в структуры БЛС, приводят к разрушению ВИП и ряда других пептидов. ВИП и нейропептид РАСАР (Pituitary adenylate cyclase-activating peptide) 38 обладают противовоспалительными и бронходилатирующими эффектами. Агонисты РАСАР-38 рассматриваются как возможные лекарственные средства для лечения астмы [312]. Брадикинин повреждает эпителиальные клетки с вовлечением в процесс холинергических механизмов и вызывает бронхоконстрикцию [302]. Брадикинин как посредник воспаления играет непосредственную роль в развитии БА и ремоделировании бронхов, воздействуя на фибробласты [354]. ПГМ близок по своему действию к ВИП, но является более активным бронхо- и менее вазодилататором, чем ВИП. У него более выражена секреторная функция, чем у ВИП [209]. КПП потенцирует эффекты субстанции Р, стимулирует образование отека слизистой, увеличивает продукцию слизи, увеличивает выброс гистамина из тучных клеток [236]. У него более выражено бронхоконстриктивное действие, чем у субстанции Р. Бронхоконстриктивное действие его не ингибируется антагонистами гистамина, ацетилхолина, лейкотриена. КПП вызывает вазодилатацию, гиперсекрецию и стимулирует образование отека слизистой дыхательных путей [131]. Нейропептид "Y". Функция его связана с симпатической нервной системой, высвобождением адреналина, что вызывает вазоконстрикцию [391]. Экспериментально доказано активное участие субстанции Р, ВИП, нейрокинина А, кальцитонина, пептид-гистидина, изолейцина и тирозина в снижении резистентности сосудов бронхиальной стенки и гиперемии сосудов [21, 17, 236]. В экспериментах на животных внутривенно введенный предсердный натрийуретический пептид значительно уменьшал бронхоконстрикцию, вызываемую ингаляционным введением гистамина [351]. Выраженный Th-2 ответ, активация эозинофилов и эозинофильная инфильтрация дыхательных путей значительно уменьшались в группах мышей, которым вводился препроэнкефалин [281]. Проведенные исследования показали, что предсердный натрийуретический пептид является эффективным 47 бронхолитическим средством, однако он имеет короткий период полураспада [319]. Синтезируемый в эпителии дыхательных путей эндотелин-1 выполняет роль посредника при астме, воздействует через холинергическую систему и вызывает бронхоконстрикцию, гиперсекрецию, вазодилатацию, плазменную транссудацию [249, 432]. Адреномедуллин является эндогенным вазорелаксирующим пептидом и участвует в развитии БА [208]. Тахикинин, лейкотриены и эндотелин являются воспалительными посредниками астмы [309]. Научные изыскания последних лет позволили объединить нейрогенные и иммунные механизмы астмы и выделить нейроиммуноэндокринные механизмы его развития [4, 6, 5, 15, 62] Разнонаправленная фармакологическая активность пептидов позволяет рассматривать их как возможные лекарственные средства для лечения астмы и заболеваний ЖКТ [269, 31, 33, 116]. 2.3. Морфофункциональная характеристика желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой У больных БА довольно часто выявляются патологические изменения в ЖКТ. Однако процент выявляемой патологии имеет значимые расхождения у разных авторов. По данным отечественной и зарубежной литературы патологические изменения в ЖКТ у больных БА встречаются со следующей частотой: 1. ГЭРБ – 80% [228]; 77% [374]; 60-80% [418]; 74% [205]; 81% с хиатальной грыжей и 65% без грыжи [204]; 78,9-83,3% [220]; 87,23% [392]; 78,8% [356]; 81% [204]; 31% [321]; 91,1% [16]; 97,8% [13]. 2. Хиатальная грыжа – 62% [204]; 15,8-38,9% [220]; 36,6% [356]; 62% [204]; 13,5% [182]; 13,3% [16]; 19,6% [13]. 3. Хронический гастрит – 82,3% [50]; 84% [158]; 100% [30]; в 95% антральный и в 75% фундальный гастрит [51]; 57,8% [16]; 8,7% по данным эндоскопии и 84,4% по данным гистологического исследования [13]. 4. Хронический дуоденит – 77% при обострении и 22,2% при ремиссии [51]; 88,9 [16]; 34,8% по данным эндоскопии и 66,7% - по данным гистологического исследования [13]. 5. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – 5,8% [52]; 5,4% [17]; 15% [158]; 7,5% [51]; 37,8% [16]. 6. Хронический колит – 85% [51]; 90,5% [16]; 42,9% по данным эндоскопии и 100% по данным гистологического исследования [13]. 7. Дисбактериоз кишечника – 92% [51]; 93,3% [16]; 97,8% [13]. 48 По данным мировой научной медицинской печати, наиболее часто из заболеваний ЖКТ у больных БА встречается ГЭРБ [392, 182]. ГЭРБ, это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся воспалительным повреждением дистального отдела пищевода вследствие повторяющегося забрасывания в него желудочного и/или дуоденального содержимого. По данным литературны распространенность его достигает от 10 до 20% населения высокоразвитых стран [294, 234, 304, 380]. У больных БА распространенность его варьирует от 30% до 97,8% [228, 374, 418, 205, 204, 220, 392, 356, 204, 321, 16, 13, 205]. Заболевание значительно ухудшает качество жизни больных астмой, а по мере прогрессирования приводит к появлению опасных осложнений, в том числе пищевода Барретта и карциномы [27, 173]. С прогрессированием БА прогрессируют и проявления ГЭР [205]. К типичным клиническим проявлениям ГЭРБ относятся изжога, отрыжка, иногда и срыгивание, дисфагия, боль за грудиной и/или в эпигастральной области (161). Реже появляются следующие симптомы - вздутие и чувство тяжести в эпигастрии после еды, тошнота, слюнотечение, метеоризм, одинофагия [385, 444, 226, 303, 422, 313, 378, 293, 159, 306]. Помимо характерных типичных возможно появление и атипичных «внепищеводных» его проявлений - рефлюксные ларингит и фарингит, гортанная стриктура, синуситы, отит, рецидивирующие пневмонии, идиопатический легочный фиброз, хронический кашель, БА, эрозии зубов, боли, напоминающие приступы стенокардии, различные нарушения ритма и проводимости сердца и др. [226, 303, 422, 313, 328, 378, 234, 422, 374, 303, 452, 377, 229, 457, 286, 230, 273, 298, 287, 159, 159, 289, 164, 221, 304, 442, 233, 306, 380]. Внепищеводные признаки ГЭРБ значительно усложняют его диагностику [304]. Среди внепищеводной клинической симптоматики на первое место выходят дыхательные симптомы – кашель и приступы удушья [230, 286]. Кашель у больных с ГЭРБ встречается, по данным литературны, довольно часто, хотя частота его, по данным разных авторов, имеет различный диапазон - от 10% до 57% [163, 243]. Большинство случаев кашля связано с астмой, ГЭРБ и их комбинацией [230, 377, 418]. ГЭР приводит к астме или астма приводит к ГЭР? [418]. Кашель приводит к ГЭР или ГЭР приводит к кашлю? У половины больных БА кашель и хрипы связаны с ГЭР. В то же время случайный кашляющий эпизод может привести к ГЭР [168]. ГЭРБ ухудшает течение астмы и увеличивает воспаление дыхательных путей [370, 451, 173]. Тяжесть течения ГЭРБ связана с тяжестью течения астмы и, наоборот, - продолжительность бронхоконстрикции обусловленна тяжестью ГЭРБ [214, 234]. В научной медицинской литературе имеется множество работ по ГЭРБ, где ее рассматривают как первопричину и пусковой механизм в развитии астмы [261, 345, 11]. Основными патогенетическими механизмами рефлюксиндуцированной астмы считаются: *недостаточность кардии, *слабость нижнего пищеводного сфинктера (НПС) [378], *слабость верхнего пищеводного сфинктера, 49 *наличие хиатальной грыжи, способствующей забросу рефлюктата в пищевод [159], *длительное пептическое раздражение пищевода рефлюксатом [378, 374, 419], *снижение пищеводного клиренса [286], *снижение резистентности СО пищевода, *раздражение рефлюксатом нервных окончаний в стенке пищевода и стимуляция вагусных рецепторов пищевода [373, 328, 374, 452, 167, 262, 221, 164, 380, 202], *микроаспирация и реже макроаспирация рефлюктата в бронхиальное дерево [328, 274, 374, 262], *повреждение СО гортани и бронхов рефлюксатом и развитие неврогенного воспаления (вагусное) [374, 274, 262, 328, 263]. По данным литературы, предшествующая хиатальная грыжа и рефлюксэзофагит увеличивали риск развития астмы [402]. Наличие у больных БА хиатальной грыжи, эзофагита и ГЭР значительно ухудшают клиническое течение БА [356]. Проводимые рядом ученых исследования по введению через интраназальный зонд в нижние отделы пищевода соляной кислоты приводили к увеличению реактивности дыхательных путей, ухудшению бронхиальной проходимости, подтвержденное спирометрическими исследованиями [221, 241]. Эти исследования указывают на патогенетическую роль ГЭР в развитии бронхоконстрикции и провоцировании астмы [299]. Бронхоконстрикция в ответ на введение в пищевод соляной кислоты развивается вследствие выброса тахикинина и вовлечения тахикининовых NK1 и NK2-рецепторов [241, 208]. Рядом исследователей выполнялась инстилляция метахолина в пищевод больным с ГЭРБ, которая приводила к снижение ОФВ1 более 20%, что также подтверждает роль ГЭР в развитии астмы [171]. Среди моторных нарушений в патогенезе ГЭРБ основное значение имеет снижение давления в области НПС <10 мм.рт.ст., при норме 10-30 мм.рт.ст. Снижение давления НПС в свою очередь приводит к развитию недостаточности кардии и грыже пищеводного отверстия диафрагмы (ПОД). Наличие рефлюкса подтверждается снижением рН до 4,0 и ниже. Длительный контакт рефлюксата со СО пищевода приводит к развитию эзофагита. Агрессивными факторами являются соляная кислота и пепсин (при кислом значении рН пепсин обладает протеолитической активностью, что способствует повреждению тканей), а при дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе - желчные кислоты и трипсин. По данным Harding SM (2001) ГЭРБ является потенциальным пусковым механизмом астмы. Пищевод и легкое взаимодействуют через разнообразие механизмы. Бронхоконстрикция у больных с ГЭРБ может быть вызвана вагусно – обусловленным рефлюксом, посредством чего кислота в дистальном отделе пищевода приводит к раздражению его рецепторного аппарата. В микроаспирационной модели блуждающий нерв играет существенную роль. Неврогенное воспаление в легком может происходить вагусно 50 установленными механизмами. Распространенность признаков ГЭР и рефлюкс-эзофагита выше у пациентов с БА. Потенциальные механизмы, посредством чего астма может предрасполагать к развитию ГЭР, включают увеличение градиента давления между грудной клеткой и брюшной полостью, высокую распространенность хиатальных грыж, изменения в сократимости диафрагмы, и использование в лечении бронхолитических средств [262]. Ряд авторов выделяют и эндокринные механизмы воспаления бронхиального дерева у больных с ГЭРБ. Субстанция Р является посредником воспалительных изменений в бронхах у больных ГЭРБ [374]. Раздражение пищевода, гортани и бронхов рефлюксатом у больных ГЭРБ приводит к выбросу сенсорными нейронами субстанции Р, нейрокинина А и брадикинина, вызывающих нейрогенно – обусловленное повреждение бронхиальной стенки и бронхоконстрикцию [391, 221 Как возможная причина ГЭРБ рассматривается также пищевая аллергия, эозинофильный эзофагит и гастроэнтерит [167, 458]. Со дня выявления австралийским патологоанатомом B.Marshall и клиницистом J.Warren (1982) в СО желудка больных хроническим гастритом и язвенной болезнью НР по сегодняшний день является дискуссионным вопрос о роли этой инфекции в развитии ГЭРБ. На сегодняшний день нет единого мнения о роли НР в развитии ГЭРБ. Многими авторами отводится первостепенная роль НР в развитии ГЭРБ [284]. Имеются сообщения и о том, что эрадикация НР приводит к увеличению частоты ГЭРБ. В тоже время до настоящего времени нет данных, которые позволяли бы однозначно говорить о защитной роли НР в развитии ГЭРБ [155]. По данным Ю.В.Васильева, - из 104 больных ГЭРБ, у 18 из них с пептической язвой пищевода, НР в СО желудка выявлен у 34,6% больных. В пищеводе НР не был обнаружен. По его мнению, с уменьшением частоты обсемененности НР СО желудка отмечается более тяжелое течение ГЭРБ. Это подтверждается тем, что после лечения омепразолом НР-отрицательных лиц отмечается вторичная гиперсекреция соляной кислоты, степень которой коррелирует с уровнем повышения интрагастрального рН во время лечения. У НР-положительных лиц сохраняется торможение секреции соляной кислоты. Значительно реже отмечается частота инфекции НР у больных ГЭРБ с дисплазией Барретта высокой степени (14,3%) и аденокарциномой пищевода (15%) по сравнению с больными ГЭРБ в контрольной группе (44,2%), т.е. дисплазия высокой степени и аденокарцинома гораздо чаще встречаются у больных при отсутствии НР, который, возможно, играет протективную роль в развитии ГЭРБ. Эрадикация НР не приводит к устранению эзофагита и не предотвращает рецидива ГЭРБ. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о нецелесообразности проведения антихеликобактерной терапии больным с ГЭРБ, т.к. данная терапия может приводить к усилению симптомов этой болезни и более тяжелому его течению. Кроме того, антибактериальная терапия, назначаемая с целью подавления НР, может привести к дисбиозу ЖКТ [27, 28]. 51 У значительного числа больных БА приступы появляются в ночное время. При этом пик значительного уменьшения показателей бронхиальной проходимости приходится на период с 2 до 6 часов. Одной из причин развития ночной астмы считают ГЭР [37, 2, 431, 219, 201]. ГЭР в течение сна приводит к повреждению СО пищевода и усиливает проявления астмы. К развитию ГЭР в ночное время могут приводить увеличение внутригрудного давления и появление ночного ГЭР, что в свою очередь может вызывать бронхоконстрикцию [253, 221, 395]. В ночное время появляются и усиливаются также проявления синдрома «раздраженной кишки» у этих больных [369]. Ночная астма значительно ухудшает качество жизни больных [201]. В то же время практически мало публикаций о влиянии БА и ее первопричине в развитии ГЭРБ. У больных БА развивается слабость нижнего пищеводного сфинктера, появляются и усиливаются проявления ГЭРБ, механизм которого остается не вполне ясным [459]. По данным литературны, к развитию ГЭРБ у больных БА могут приводить: повышение внутрибрюшинного давления вследствие кашля и удлиненного выдоха [262], недостаточность кардии, слабость НПС [204]; хиатальная грыжа, наличие которой одновременно со слабостью пищеводных сфинктеров чаще встречается у больных БА, чем у не астматиков, что подтверждает роль астмы в ее развитии [262, 204, 205, 182], слабость верхнего пищеводного сфинктера; изменения холинергических и адренергических структур в СО пищевода, снижение моторики пищевода и расслабление нижнего пищеводного сфинктера приемом антиастматических лекарственных средств – ксантины [262], холинолитики [262], симпатомиметики [262], кортикостероиды [327], в том числе и ингаляционных. Не исключено, что в патогенезе ГЭРБ имеет значение нарушение холинергической регуляции к воздействию соляной кислоты, пепсина, желчных кислот и трипсина на слизистую оболочку пищевода [27]. На функциональное состояние пищевода могут влиять нейрорегуляторные, гормональные или экзогенные агенты (например, лекарственные препараты), которые связываются с соответствующими рецепторами пищевода. Известные рецепторы, влияющие на функцию пищевода, это: холинергические (мускаринового и никотинового типа), адренергические (a1- и bадренергические, допаминовые), гистаминергические (типа Н 1 и Н2), серотонинергические (5-НТ), рецепторы простагландинов и различных полипептидов желудка и кишечника [27, 193]. В механизме развития ГЭР у больных БА, немаловажное значение, возможно, имеет нейроэндокринная система бронхолегочного аппарата и ЖКТ. Известно, что такие гастроинтестинальные пептиды, как секретин, желудочный ингибиторный пептид, соматостатин, серотонин, допамин и др. понижают тонус НПС (как известно причиной рефлюкса является снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера), а гастрин, мотилин и субстанция Р повышают его. Помимо этого нормальная функция НПС обеспечивается холинергической иннервацией, а, 52 как известно, один из механизмов развития БА – это холинергический дисбаланс. Диагноз ГЭРБ выставляется на основании характерной клинической симптоматики заболевания и результатов лабораторно-инструментального исследования. По данным литературы, основа диагностики ГЭРБ – гастроскопия, суточная рН-метрия, манометрия. Однако эндоскопически СО пищевода у большей части больных может быть не изменена (эндоскопически «негативная форма») и в этих случаях существенную помощь в диагностике ГЭРБ могут оказать рН-метрии и манометрия. Однако суточную рН-метрию нельзя рассматривать в качестве «золотого стандарта» диагностики ГЭРБ, так как у большей части больных показатели рН-метрии могут быть нормальными. Имеются данные, свидетельствующие о нормальном времени контакта кислоты со СО пищевода (43%) у больных с повторяющейся изжогой [27, 393]. Приблизительно в 30% случаев у больных, достаточно долго принимающих антацидные препараты с целью устранения изжоги, имеется повышенная чувствительность пищевода к механическому или химическому "раздражению" (возможно за счет желчных кислот и трипсина) при нормальных данных эндоскопии и рН-метрии [27]. По данным Fisichella PM с соавт. (2000) точная диагностика ГЭРБ нелегкая задача. Попытка установить его на основе таких признаков как изжога и внепищеводные проявления ГЭРБ (кашель, хрипота в груди, астма, боли в груди), и эндоскопии представляет известные трудности. Имеется много инструментальных методов диагностики, но все они мало информативны. «Золотым стандартом» диагностики ГЭРБ является 24-часовой рН-контроль при отсутствии эндоскопических изменений пищевода. Однако рН-метрия определяет только наличие кислоты, но не рефлюкс, который очень важен в происхождении воспалительных желудочных и пищеводных повреждений. Желудочная манометрия оценивает только механическое состояние нижнего желудочного сфинктера и перистальтику желудка, но не обеспечивает никакой прямой информации относительно ГЭР [235]. Поэтому для постановки диагноза необходимо гистологическое подтверждение, которое сегодня должно являться «золотым стандартом» диагностики ГЭРБ. Наличие клиники заболевания и гистологическое подтверждение хронического воспаления пищевода являются бесспорными в постановке диагноза ГЭРБ [457, 295]. В развитии дуоденитов, гастритов и эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны у больных БА основное значение в литературе придается ятрогении [260]. Из данных литературны известно, что глюкокортикоиды обладают ульцерогенным действием. Ксантины, ингаляционные холинолитики, бета-2-агонисты и кортикостероиды снижают моторику гастродуоденальной зоны. Антибактериальные препараты и кортикостерооиды приводят к дисбиозу ЖКТ. Ингаляционная стероидная терапия может быть причиной кандидозного эзофагита и гастрита [412]. В литературе выделяется наличие тесной связи между синдромом «раздраженного кишечника», ГЭРБ и астмой [307]. Рядом авторов в генезе 53 гастродуоденальной патологии у больных БА на первое место выделяется патогенная роль НР. Финскими учеными Cosunes T.U. et al. (2002) было проведены исследования о связи распространенности атопии и аллергических заболеваний (астма, экзема) с рядом инфекционных заболеваний - кори, гепатита А, туберкулеза, токсоплазмоза и НР-ассоциированного гастрита. У этих больных определялся сывороточный IgE. Исследования проводились с 1973 по 1994 гг. Процент IgE-положительных людей повысился в подгруппе больных без антител к НР. Согласно их мнению НР, это один из организмов, противодействующих атопии [310]. Многие авторы в патогенезе эрозивно-язвенных и воспалительнодистрофических поражений ЖКТ у больных БА отводят место прогрессирующей гипоксии. Действительно, при прогрессировании заболевания, развитии легочного сердца и усилении гипоксии морфологически выявляются венозное полнокровие, отек и точечные кровоизлияния в СО, и серозные покровы, дистрофия тканей и паренхиматозных органов [25, 30, 34, 60, 81, 88, 94]. Ряд авторов в генезе патологии ЖКТ у больных БА придают значение следующим механизмам - кашлю, повышению внутрибрюшинного давления, которые нарушают моторику желудка, ожирению, гиподинамии, нервновегетативным нарушениям. Анализ литературы, показал довольно скупые данные по морфологии СО ЖКТ у больных БА. Выявляемые гистологические и морфометрические изменения СО ЖКТ у этой категории больных довольно разноречивы. Гистологические и морфометрические исследования СО ЖКТ проведены рядом исследователей, и при этом ими выявлен воспалительный процесс в СО пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки с увеличением клеточной плотности инфильтрата. В то же время характер клеточной инфильтрации имел довольно значимые расхождения у ряда авторов. В фазе обострения в СО желудка находили: увеличение клеточной плотности инфильтрата за счет эозинофилов, нейтрофилов, плазмаклеток, макрофагов [16]; увеличение клеточной плотности инфильтрата за счет плазмаклеток, макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов, уменьшение количества лимфоцитов и отсутствие тучных клеток [51]; увеличение клеточной плотности инфильтрата за счет плазмаклеток, макрофагов, эозинофилов, нейтрофилов и уменьшение содержания фибробластов и тучных клеток [13]. В фазе обострения в СО двенадцатиперстной кишки находили: увеличение клеточной плотности инфильтрата за счет плазмаклеток, макрофагов, фибробластов, фиброцитов, нейтрофилов, эозинофилов и отсутствие тучных клеток [51]; увеличением клеточной плотности инфильтрата за счет макрофагов, фиброцитов, эозинофилов, нейтрофилов [13]. В фазе обострения в СО толстой кишки находили увеличение толщины СО, увеличение клеточной плотности инфильтрата за счет лимфоцитов, плазмаклеток, макрофагов, фибробластов, эозинофилов и нейтрофилов, отсутствие тучных клеток [16]; увеличение толщины СО, клеточной плотности инфильтрата за счет плазмаклеток, макрофагов, фибробластов, нейтрофилов, эозинофилов и уменьшение 54 количества тучных клеток более чем в 8 раз от нормы [51]; увеличение клеточной плотности инфильтрата и количества лимфоцитов, плазмацитов, макрофагов, фибробластов, эозинофилов, нейтрофилов и снижение тучных клеток, за счет их дегрануляции [13]. 2.4. Лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой Программы лечения заболеваний ЖКТ у больных БА на сегодняшний день не достаточно разработаны. В мировой литературе в основном представлены программы лечения ГЭРБ. Лечение ГЭРБ включает изменение образа жизни, медикаментозную терапию и при неэффективности хирургическое лечение. В первую очередь необходимо исключить факторы, которые могут провоцировать развитие и обострение ГЭРБ, т.е. изменить образ жизни этих больных. Основными рекомендациями по изменению образа жизни являются: дробное питание (5-6 раз в день); воздержание от приема пищи после 18 часов; отказ от курения, алкоголя, жирной, острой и горячей пищи, газированных напитков; уменьшение употребления кофе, шоколада; борьба с лишним весом; по возможности отказ от приема лекарств, которые оказывают побочные действия на ЖКТ; сон с приподнятым головным концом кровати; ограничение поднятия тяжестей; избежание длительных наклонов туловища вперед и напряжения мышц брюшного пресса; отказ от ношения тугих поясов, корсетов, ремней [295, 456]. Само по себе изменение образа жизни может существенно снизить проявления ГЭР и в некоторых случаях добиться длительной ремиссии [456]. В случае малой эффективности вышеуказанных рекомендаций на втором этапе подключается медикаментозная терапия, проведение которой значительно улучшает течение астмы [374, 234, 380, 200]. Медикаментозная терапия включает в себя традиционно: прокинетики [284, 251], антисекреторные препараты (Н2-блокаторы и ингибиторы протоновой помпы) [348, 306, 226, 303, 264, 444, 295, 190, 311, 330, 159], антациды [422, 162], цитопротекторы [184, 289]. Из антисекреторных препаратами выбора являются ингибиторы протоновой помпы [174, 293, 295, 456, 368, 251, 304], превосходящие по своей эффективности Н2-блокаторы [174, 306]. После назначения омепразола и рабепразола астматикам с ГЭРБ улучшаются показатели ОФВ1, пиковой скорости выдоха и качество жизни этих больных [330]. При стриктурах пищевода проводится его бужирование. При неэффективности вышеуказанных методов лечения, а также при кровотечениях, пептических стриктурах пищевода и синдроме Баррета показано хирургическое лечение – фундопластика [162, 184, 304, 233]. ГЭР может вызывать и ухудшать течение БА за счет вагусных механизмов и микроаспирации желудочной кислоты в трахею. Для лечения предлагаются ингибиторы протоновой помпы и ингаляционные стероиды; в то же время 55 назначение ксантинов и бета-2-агонистов рекомендуются резко ограничить. При неэффективности проводимой терапии ГЭРБ предлагается хирургическое лечение [240]. Положительное влияние антирефлюксной терапии на течение астмы является наиболее оптимальным для диагностики рефлюкс-индуцированной астмы [328, 374, 125, 311, 306, 313, 234, 395, 461, 263, 190], равно как отсутствие ответа на антиастматическую терапию при наличии у больного ГЭР подтверждает непосредственную ее роль в развитии астмы [373]. Уменьшение симптомов астмы и улучшение показателей бронхиальной проходимости на фоне активной терапии ГЭРБ подтверждают ее триггерную роль в развитии астмы [311]. Ассоциация признаков ГЭР, хиатальной грыжи и эзофагита, и связь астмы с этими проявлениями подтверждается плохим ответом на антиастматическую терапию [356]. Оправданы эндоскопия и биопсия пищевода в группе пациентов с плохим ответом на антиастматическую терапию и признаками ГЭР [356]. В лечении гастритов с повышенной и нормальной секреторной функцией и эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны на фоне лечения БА традиционно используются антисекреторные препараты (Н2-блокаторы и ингибиторы протоновой помпы), антациды. При наличии хеликобактерной инфекции ряд авторов рекомендуют проведение курсов антихеликобактерной терапии [16, 13], при наличии кандидоза ЖКТ – противогрибковые препараты, при наличии дисбактериоза – на первом этапе рекомендуется лечение патогенной флоры, на втором этапе – пробиотики [16, 51, 13]. При гипацидных и анацидных гастритах рекомендуют заместительную терапию соляной кислотой и ее препаратами, при моторных нарушениях – прокинетики, для коррекции нарушенного кишечного пищеварения – ферментные препараты [51]. Таким образом, приведенный обзор литературы свидетельствует о том, что патология ЖКТ у больных БА изучена недостаточно. Практически не исследованной является местная иммунная и эндокринная системы СО ЖКТ. Не достаточно разработаны программы лечения заболеваний ЖКТ у этой категории больных. Приведенные выше данные литературы явились теоретической предпосылкой для углубленного исследования СО ЖКТ у больных БА и разработки методов терапевтической коррекции обнаруженных изменений. 56 Глава 3 Патология желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой (собственные исследования) ХХI век встретил нас всплеском легочных заболеваний и лидирующие позиции среди них занимает бронхиальная астма (БА) [35 66]. При этом, как показывают литературные данные, приведенные в главе 2. отмечается частое сочетание ее с заболеваниями ЖКТ, изучение которых выявило патологические изменения в виде эзофагитов, грыж ПОД, ГЭРБ, гастритов, дуоденитов, эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны, колитов. В то же время процент выявляемой патологии ЖКТ имеет значительные расхождения. Зачастую только констатируется факт обнаружения патологических изменений в СО ЖКТ и довольно скупо объясняются возможные механизмы их появления. Основными причинами изменений, выявляемых в ЖКТ у больных БА, считаются местная тканевая гипоксия, повышение внутрибрюшного давления, дисбактериоз кишечника, а также повреждения СО желудка лекарственными средствами. Однако ими затруднительно объяснить все механизмы развития патологических изменений в СО ЖКТ. Существует мнение, что БА является системным заболеванием, протекающим с поражением многих органов, в том числе и ЖКТ [142]. При этом, в качестве вероятных, рассматриваются иммунные механизмы его поражения. В то же время местная иммунная система ЖКТ у этой категории больных не изучена. Последние годы, характеризующиеся значительным количеством открытий во многих отраслях медицины: в иммунологии, эндокринологии и неврологии – позволяют по иному оценивать изменения в ЖКТ у больных БА. Неоспоримыми фактами являются: общность иммунной системы слизистых [5, 6, 15, 48]; тесная связь нейроэндокринной системы ЖКТ и легких, а также тесное взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем [5, 6, 121]. Все это обосновывает возможность иммунных и нейроэндокринных механизмов поражения ЖКТ у больных БА. Необходимость научного изучения этих вопросов обоснована высокой частотой патологии ЖКТ у больных БА, которая утяжеляет ее клиническое течение и приводит к ухудшению качества жизни этих больных. Целью нашего исследования явились: оценка клинического и морфофункционального состояния желудочно-кишечного тракта у больных экзогенной формой бронхиальной астмы и разработка методов терапевтической коррекции его нарушений. 57 3.1. Материал и методы исследования Краткая характеристика обследованных больных Под наблюдением находилось 177 больных экзогенной формой БА (средний возраст - 41,6+3,0), лечившихся в терапевтическом отделении больницы порта г. Махачкала в 1990-2003 гг. Диагноз БА выставляли в соответствии с Международной классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (10 пересмотр) [72]. Степень тяжести БА определяли в соответствии с Глобальной стратегией по профилактике и лечению БА [35]. Характеристика больных по тяжести течения представлена на риcунке 3.1. и таблице 3.1., в которой представлен также их возрастно-половой состав. 25 48 46 58 Легкое интермиттирующее Легкое персистирующее Средней тяжести Тяжелое Рис. 3.1. Распределение больных по тяжести течения бронхиальной астмы Таблица 3.1. Возрастно-половой состав исследованных больных Тяжесть течения Всего Мужчины Женщины бронхиальной К-во больных Средний К-во Средний К-во Средний астмы (абс.к-во, %) возраст больных возраст больных возраст (М+m) (М+m) (М+m) Легкое 25 (14,2%) 38,4+3,1 10 36,3+3,0 15 39,7+3,2 интермиттирующее Легкое 46 (25,9%) 37,9+2,9 21 41,1+2,9 25 35,2+2,7 персистирующее Средней тяжести 58 (32,8%) 38,9+2,8 23 39,5+2,9 35 38,5+2,7 Тяжелое 48 (27,1%) 49,9+2,8 29 52,0+2,6 19 46,8+3,0 Общее количество 177 (100%) 41,6+3,0 83 43,9+3,1 94 39,5+2,9 больных (46,8%) (53,1%) 58 Как видно из табл. 3.1. и рис. 3.1., среди обследованных больных 25 (средний возраст 38,4+3,1 лет) имели легкое интермиттирующее, 46 (средний возраст 37,9+2,9 лет) – легкое персистирующее, 58 (средний возраст 38,9+2,8 лет) – средней тяжести и 48 (средний возраст 49,9+2,8 лет) – тяжелое течение БА. Среди исследованных больных было 94 (53,1%) женщин (средний возраст - 39,5+2,9) и 83 (46,8%) мужчин (средний возраст - 43,9+3,1). Имелись некоторые половые различия в зависимости от тяжести течения астмы. У больных с легким интермиттирующим, легким персистирующиим и средней тяжестью течения преобладали женщины, в то же время среди больных с тяжелым течением астмы преобладали мужчины. Контрольную группу, для сравнительного анализа состояния ЖКТ составили 13 здоровых добровольцев (9 мужчин и 4 женщины, средний возраст 20,6+0,8 лет) у которых было получено письменное добровольное информированное согласие на проведение исследований. Показатели эозинофилов периферической крови и IgE у больных БА и в группе контроля представлены в таблице 3.2. и рис.3.2. и 3.3. Таблица 3.2. Показатели эозинофилов IgE крови у исследованных больных (M+m) Легкое Легкое Средней Тяжелое Контрольн Показатели Всего интермитти персистиру тяжести течение ая группа рующее ющее течение (n=7) течение течение Эозинофилы, 7,2+0,2 5,7+0,1*^ 6,2+0,2*^ 7,8+0,3* 8,3+0,5* 1,3+0,4 % (n=177) (n=25) (n=46) (n=58) (n=48) IgE (Ед/мл.) 504,9+20,0 208,0+10,0 369,9+13,4 605,8+19,3 780,3+38,3 52,2+4,2 (n=141) (n=22)*^^ (n=44)*^^ (n=48)* (n=27)*^^ Примечание: *- P3<0,001 по сравнению с контролем; ^- P3<0,05 по сравнению с тяжелым течением; ^^- P3<0,001 по сравнению с тяжелым течением. Рис. 3.2. Показатели эозинофилов периферической крови в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы. *- P<0,001 по сравнению с контролем. 59 605,8* 780,3* 369,9* Тя же лое Средней тя же сти Ле гко е пе рсисти рующее 208* Ле гко е ин термитти рующее 52,2 Ко нтро ль IgE крови (Е Д/мл) 1000 800 600 400 200 0 Рис.3.3. Показатели сывороточного IgE-в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы *- P<0,001 по сравнению с контролем Из представленной таблицы 3.2. и рисунков 3.2.-3.3, видно, что у обследованных больных выявлялись высокие цифры эозинофилов и IgE крови. Количество их возрастало с усилением тяжести течения астмы и при этом, наибольшее количество эозинофилов и IgE крови отмечалось в группе с тяжелым течением БА. Различия показателей внутри групп и по сравнению с контролем были статистически достоверны. При исследовании мокроты (окраска по Романовскому-Гимза) в ней выявлялись аллергические клеточные элементы (эозинофилы, кристаллы Шарко-Лейдена), которые свидетельствуют об аллергическом характере поражения бронхов (таблица 3.3.). Таблица 3.3. Аллергические клеточные элементы в мокроте у больных бронхиальной астмой (n, %) Клеточные элементы Эозинофилы Кристаллы Шарко-Лейдена n % 100 47 56,4% 26,5% Как видно из табл.3.3. среди клеточных элементов мокроты в 56,4% случаев находили эозинофилы и в 26,5% - кристаллы Шарко-Лейдена. Исследование кала выявило дисбактериоз различной степени у 100% исследованных больных. При этом выявлялось снижение общего количества кишечной палочки, бифидофлоры и/или лактофлоры, в ряде случаев рост условно-патогенной флоры и в некоторых случаях патогенной. Показатели бронхиальной проходимости у исследованных больных представлены в таблице 3.4. С усилением тяжести течения БА, как видно из таблицы 3.4. у больных нарастали обструктивные нарушения ФВД. 60 Таблица 3.4. Показатели функции внешнего дыхания [% от должных величин (M+m)] в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы Показатели Всего Легкое Легкое Средней Тяжелое (n=177) интермиттирующ персистирующее тяжести течение ее течение течение течение (n=27) (n=22) (n=44) (n=48) ОФВ1 МОС75 МОС50 МОС25 67,7±2,5 56,4±3,5 51,3±3,7 48,6±3,7 87,6±0,6 82,7±0,3 81,2±0,2 80,3±0,2 81,9+0,2 78,5+0,3 76,6+0,2 74,4+0,3 66,1+1,4 50,9+2,3 41,3+1,9 37,8+1,8 45,6+1,2 28,1+1,6 23,5+1,3 20,3+1,4 Результаты рентгенологического исследования больных представлены в таблице 3.5. Таблица 3.5. Результаты рентгенологического исследования больных Показатели n=177 % Усиление легочного рисунка 151 85,3% Эмфизема легких 26 14,7% При рентгенологическом исследовании, как видно из таблицы 3.5. у 85,3% больных находили усиление легочного рисунка и у 14,7% повышенную прозрачность легочных полей. При электрокардиографическом исследовании в большинстве случаев у больных электрическая ось сердца была отклонена вправо или находили вертикальное ее расположение, в некоторых случаях отмечалась также полная и неполная блокада правой ножки пучка Гиса. У 23 больных (12,9%) выявлялись признаки перегрузки правого предсердия (увеличение зубца Р во 2, 3 стандартных, и увеличение продолжительности положительной фазы зубца Р в V1 отведении) и у 57 тахикардия (32,2%). 61 Методы исследования больных Всем больным проводились общеклинические лабораторные (общие анализы крови, мочи, кала, мокроты, кал на я/глист, кал на дисбактериоз) и инструментальные (электрокардиография, рентгенография легких, компьютерная полиспирометрия) исследования, а также исследования по специальной программе. Специальная программа включала в себя: определение количества IgE в крови; эзофагогастродуоденоскопию с биопсией СО пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки; колоноскопию или ректоскопию с биопсией СО толстой кишки, бронхоскопию с биопсией СО бронхов; гистологическое исследование СО бронхов, пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок; морфометрическое исследование СО желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок; подсчет абсолютного количества тучных, эндокринных, бокаловидных и IgE-содержащих клеток в СО толстой кишки; определение IgE-позитивных клеток в СО желудка и двенадцатиперстной кишки; определение в мазке со СО желудка Нelicobacter pylori (HP); электронномикроскопическое исследование СО желудка и толстой кишки. Согласно Женевской конвенции о правах человека (1997 г) и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г) все исследования проводились после добровольного информированного согласия больных (образцы протоколов добровольного согласия больного на проведение исследований см. в приложении к диссертации). На каждого больного заполнялась индивидуальная карта обследования. Больные, у которых выявлялись сопутствующие заболевания, из исследования исключались. Общеклинические исследования проводились в первые три дня пребывания больных в стационаре. Для изучения морфо-функционального состояния ЖКТ эзофагогастродуоденоскопия, колоно- или ректоскопия с забором биопсийного материала проводились однократно в первые 3 дня пребывания больного в стационаре или к концу 1-й недели. В группах больных, у которых проводилась оценка эффективности различных схем лечения с использованием даларгина, омеза и сайтотека все исследования проводились до и после лечения. Исследование функции внешнего дыхания Исследование функции внешнего дыхания проводилось на компьютерном полиспирометре ПСМ-01 и «Этон – 01-02» (Россия). Исследовались следующие показатели: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), максимальная объемная скорость МОС75, МОС50, МОС25 (на уровне крупных, средних и мелких бронхов соответственно). Бронхоскопия Бронхоскопия проводилась с использованием гибкого фибробронхоскопа FB-3R фирмы "Olympus" (Япония). Перед бронхоскопией больным проводили атропинизацию и местную анестезию 2%-м раствором лидокаина. По 62 окончании бронхоскопии биопсийными щипцами брались биоптаты СО бронхов. Эзофагогастродуоденоскопия Эзофагогастродуоденоскопию выполняли с использованием гибкого эзофагогастродуоденоскопа «ГДБВО-4М», производства ЛОМО, Ленинград. Исследования проводили утром натощак. Перед исследованием осуществляли ингаляционную анестезию ротовой полости 10% раствором лидокаина. Осматривалась СО пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки на всем протяжении. Оценивались протяженность патологических изменений, степень воспалительного процесса, состояние мышечного тонуса кардии и пилоруса, наличие грыжи ПОД, ГЭР, ДГР, эрозий и язв. По окончании исследования биопсийными щипцами брались биоптаты СО пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. При постановке диагноза гастроэзофагеальной рефлюксной болезни использовали классификацию 1978 г. по Savary Miller: 0 степень - отсутствие эндоскопических изменений (эндоскопически негативная); 1 степень – отдельные не сливающиеся эрозии и/или эритема дистального отдела пищевода; 2 степень – сливающиеся, но не захватывающие всю поверхность слизистой эрозивные поражения; 3 степень – язвенные поражения нижней трети пищевода, сливающиеся и охватывающие всю поверхность слизистой; 4 степень – хроническая язва пищевода, стеноз, пищевод Барретта. Колоноскопия и ректоскопия Колоноскопия проводилась с использованием гибкого колонофиброскопа "КУ-ВО-1" производства ЛОМО, Ленинград. Перед колоноскопией вечером накануне и утром перед исследованием делали очистительные клизмы. СО толстой кишки осматривалась на всем протяжении, оценивались протяженность патологических изменений и степень воспалительного процесса. По окончании исследования щипцами Брюннинга брались биоптаты из различных отделов толстой кишки. Ректоскопия производилась отечественным оптиковолоконным ректоскопом «Ре-ВС-3», производства ЛОМО, Санкт-Петербург. Перед ректоскопией утром перед исследованием проводили две очистительные клизмы. Осматривалась СО прямой и конечного отдела сигмовидной кишки, оценивались степень воспалительного процесса. По окончании исследования биопсийными щипцами брались биоптаты СО прямой и сигмовидной кишки. Фиксация и проводка биопсийного материала Фиксацию и проводку биопсийного материала проводили по собственной методике (рационализаторское предложение "Экспресс-методика фиксации и проводки биопсийного материала" N98959 от 10 июня 1998 г., ДГМА). 63 Биопсийные кусочки фиксировали в течение 1 часа в нейтральном 8% формалине, после чего использовали нижеприведенную методику проводки. Предложенная методика сокращает сроки фиксации и проводки биопсийного материала до 3-3,5 часов и при этом позволяет получать высококачественные гистологические препараты. Общепринятая методика фиксации и проводки биопсийного материала, которой пользуются практически во всех патогистологических лабораториях России трудоемка, и затягивает сроки гистологического заключения на несколько дней. В научном 64 плане методика также представляет определенный интерес, т.к. из биопсийных кусочков прошедших фиксацию и проводку по данной методике получаются высококачественные препараты для гистохимических и иммуногистохимических исследований. Забор материала со слизистой желудка методом эндоскопической катетеризации Забор материала проводили по собственной методике (рационализаторские предложения №03-1220 и №03-1221 от 11 марта 2003 г, ДГМА). Рис.3.4. Схема забора материала со слизистой желудка Примечание: 1. Эндоскоп; 2. Стандартный промывной эндоскопический катетер (СПЭК); 3. Проксимальный канал катетера; 4. Дистальный канал катетера; 5. 20мл. шприц; 6. Биопсийный канал эндоскопа. На рисунке 3.4. схематично представлена техника забора цитологического материала. В упрощенной форме саму технику можно свести поэтапно к следующим пунктам: *Для забора материала со СО желудка в просвет его вводим эзофагогастродуоденоскоп [см. рис.3.4. (1)]. *Дистальный конец эндоскопа направляем к исследуемому участку. *Через биопсийный канал эндоскопа (6) вводим СПЭК (2) к проксимальному концу которого (3) подсоединен 20 мл. шприц. *Плотно фиксируем к исследуемому участку СО дистальный конец СПЭК (4). *Резко отводим назад поршень 20 мл. шприца (5). При этом создается отрицательное давление между СО и просветом катетера, что приводит к 65 отсасыванию слизи и клеточного состава эпителиального покрова фиксированного участка СО в просвет СПЭК. *Вынимаем СПЭК из эндоскопа. *Надавливанием вперед на поршень шприца (5) выдуваем полученное содержимое СПЭК на предметное стекло. Полученный материал после соответствующей окраски использовался для получения мазка с последующим его исследованием на наличие в ней НР. Метод, в отличие от существующих аналогов (забор материала биопсийными щипцами, игольная и браш-биопсия) позволяет сохранить слой слизи, покрывающей СО, а именно в поверхностной слизи и находится Helicobacter pylori. Помимо этого метод прост в применении, доступен, экономичен, атравматичен, высокоинформативен. Методика определения Helicobacter pylori Для сравнительного анализа клеточные элементы и НР определяли исследованием мазка, полученного методом эндоскопической катетеризации, и мазка отпечатка, полученного из гастробиоптата. В обоих случаях мазки окрашивали по Романовскому-Гимза и определяли степень обсемененности СО желудка Helicobacter pylori, подсчитывая количество микробных тел в поле зрения светового микроскопа при его увеличении х 360. Методики окраски биопсийного материала Парафиновые срезы из бронхо-, эзофаго-, гастро- и дуоденобиоптатов, толщиной 4-5 мкм, окрашивали гематоксилином и эозином и по Крейбергу, колонобиоптаты окрашивали гематоксилином и эозином, толуидиновым синим (для исследования тучных клеток), по Гримелиусу (для исследования эндокринных клеток) и Шифф-реактивом (для исследования бокаловидных клеток). Методика определения IgE-содержащих клеток в колонобиоптатах Наличие в биоптатах толстой кишки IgE - содержащих клеток определяли непрямым методом Кунса. Для постановки реакций использовали моноклональные антитела к IgE мыши, гамма-глобулиновая фракция, в разведении 1:10 и меченные флюоресцеин-изотиоцианатом антитела против иммуноглобулинов мыши в разведении 1:10. Методика определения IgE-позитивных клеток в гастробиоптатах и дуоденобиоптатах Иммуногистохимические реакции проводили по общепринятой методике (Boon M.E., Kok L.P., 1987) на депарафинированных срезах толщиной 4-5 мкм, расположенных на стеклах, покрытых APES-адгезивом. Реакцию проводили с предварительной обработкой срезов в СВЧ-печи с применением цитратного буфера с pH 6,0. Реакцию выполняли с использованием стрептавидиновой метки и DAB (DAB Quick kit, Novocastra, UK) . Применяли антитела для 66 выявления IgE (Хема-Медика, Россия). Ставились позитивные и негативные контроли. В качестве фонового красителя применяли гематоксилин. Определение сывороточного IgE Исследование общего IgE проводили иммуноферментным методом (набор IgE ИФА, СП ДИАплюс, Москва). В норме содержание его не должно превышать 130 Ед/мл. Морфометрический анализ слизистой оболочки желудочнокишечного тракта Морфометрический анализ СО желудка и двенадцатиперстной кишки проводили в парафиновых срезах толщиной 3-5 мкм, окрашенных гематоксилином и по Крейбергу, подсчитывая клеточный состав СО в одном поле зрения, при увеличении 400 и переводя клеточные элементы в % от общего количества и их количественный состав в 1мм3. На тех же парафиновых срезах проводили иммуногистохимические реакции по выявлению IgE – позитивных клеток. Морфометрический анализ СО толстой кишки проводили с помощью окулярной измерительной сетки Автандилова. При морфометрическом исследовании в парафиновых срезах толщиной 3-5 мкм, окрашенных гематоксилином и эозином, определяли высоту поверхностного эпителия и эпителия крипт, глубину крипт, толщину СО в мкм, абсолютное количество бокаловидных клеток поверхностного эпителия и эпителия крипт. Подсчитывали содержание эпителиоцитов крипт, находившихся в состоянии митотического деления, определяли абсолютное количество межэпителиальных лимфоцитов в поверхностном и криптальном эпителии, процентное соотношение лимфоцитов с зоной лизиса в поверхностном и криптальном эпителии. В собственной пластинке СО определяли клеточную плотность инфильтрата на единицу площади в 1 мм2 различных отделов толстой кишки, исследуя 8-10 полей зрения в каждом препарате (площадь поля зрения 45х104 мм2). Среди клеток собственной пластинки СО определяли абсолютное количество лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, фибробластов, фиброцитов, эозинофилов, нейтрофилов. В препаратах, окрашенных толуидиновым синим, по Гримелиусу и Шифф-реактивом, производили морфометрический подсчет абсолютного количества тучных клеток, общей популяции эндокринных клеток и бокаловидных клеток СО толстой кишки. В СО толстой кишки проводили также морфометрический подсчет абсолютного количества IgE-содержащих клеток. Методика электронно-микроскопического исследования биопсийного материала Для электронно-микроскопических исследований биоптаты СО желудка, сигмовидной и прямой кишки фиксировали в 2,5% растворе глютарового альдегида на какодилатном буфере (РН=7,3) с последующей дополнительной фиксацией в 1% растворе четырехокиси осмия и заливкой в смесь эпона и 67 аралдита. Затем для прицельной заточки готовили полутонкие срезы, окрашивали метиленовым синим - азур II. Ультратонкие срезы, полученные на ультратоме LKB- III, контрастировали цитратом свинца и изучали в электронном микроскопе JEM-100CX2. Статистическая обработка результатов исследования Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью статистических пакетов программ Microsoft Excel и Biostat. В группах с нормальным распределением данных использовали t-критерий Стьюдента, в выборках с ненормальным распределением применяли непараметрические критерии Вилкоксона и Манни-Уитни. Для определения взаимосвязи изучаемых параметров проводили дисперсионный и корреляционный анализ. 68 Глава 3.2. Клиническая и морфо-функциональная характеристика желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой Клиническое и морфо-функциональное состояние желудочно-кишечного тракта (пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки) изучено у 177 больных с различной тяжестью течения БА. 3.2. 1. Клинико-эндоскопическая характеристика пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных бронхиальной астмой Частота выявленных у обследованных больных гастроэнтерологических симптомов представлена в таблице 3.6. Как видно из данных, представленных в таблице 3.6. наиболее характерными гастроэнтерологическими симптомами у больных БА, были изжога, отрыжка, чувство переполнения в верхней половине живота после еды, вздутие и урчание в животе, нарушения стула (запоры, поносы, чередование запоров и поносов), боли в гастродуоденальной зоне и в проекции толстой кишки. Изжога наблюдалась у 71,2% больных, отрыжка - у 61,6%, чувство переполнения в верхней половине живота после еды - у 50,8%, вздутие и урчание в животе - у 65,6%, нарушения стула - у 57,1% (запоры у 19,2%, поносы у 29,4%, чередование запоров и поносов у 8,5%), боли в гастродуоденальной зоне - у 52,5%, боли в проекции толстой кишки - у 58,2%. Пальпаторно выявлялась болезненность в гастродуоденальной зоне - у 70%, по ходу толстой кишки, преимущественно в левых его отделах - у 61,6% и положительный симптом Менделя - у 2,25% больных. Реже встречались срыгивание (0,6%), чувство кома за грудиной после еды (0,6%), тошнота (0,6%), рвота (0,6%), слюнотечение (0,6%), загрудинные боли, не имеющие связи с заболеванием сердца (2,8%). С усилением тяжести течения астмы увеличивалось и процентное соотношение больных с гастроэнтерологической симптоматикой. Частота выявляемой гастроэнтерологической симптоматики находилась в прямой зависимости от тяжести течения астмы. При этом проводилось определение достоверности разницы показателей гастроэнтерологической симптоматики в сравнении с легким интермиттирующим течением астмы. У больных с тяжелым течением БА отрыжка наблюдалась у 75,0% (Р<0,05), со средней тяжестью течения у 67,2% (Р<0,05), с легким персистирующим течением у 50,0% и с легким интермиттирующим течением у 36% больных. Изжога наблюдалась у 87,5% больных с тяжелым (Р<0,05), у 75,8% со средней тяжестью (Р<0,05), у 60,8% с легким персистирующим и у 48% больных с легким интермиттирующим течением астмы. Горечь во рту наблюдалась у 29,2% больных с тяжелым, у 22,4% со средней тяжестью, у 15,2% с легким 69 Частота выявления гастроэнтерологических бронхиальной астмой (n,%) Всего (n=177) Характер симптомов Изжога Отрыжка Горечь во рту Боль в гастродуоденальной зоне Чувство переполнения в эпигастрии после еды Загрудинные боли Срыгивание Чувство кома за грудиной после еды Тошнота Рвота Слюнотечение Вздутие и урчание в животе Боли по ходу толстой кишки Нарушения стула: - поносы - запоры - чередование запоров и поносов Нормальный стул Боль в гастродуоденальной зоне при пальпации + с.Менделя Болезненность при пальпации толстой кишки симптомов Легкое Легкое интермитт персистир ирующее ующее течение течение (n=25) (n=46) n % n % 12 48,0 28 60,8 9 36,0 23 50,0 2 8,0 7 15,2 n 126 107 36 % 71,2 61,6 20,3 93 52,5 6 24,0 16 90 5 1 50,8 2,8 0,6 8 - 32,0 - 1 1 1 1 0,6 0,6 0,6 0,6 - 116 65,6 103 101 52 34 Таблица 3.6. у больных Средней тяжести течение (n=58) Тяжелое течение (n=48) n % n 44 75,8* 42 39 67,2* 36 13 22,4 14 % 87,5* 75,0* 29,2 34,8 35 60,3* 36 75,0* 19 - 41,3 - 30 - 51,7 - 68,7* 8.3 2,1 - - - - - 9 36,0 23 50,0 45 77,8* 39 81,2* 58,2 57,1 29,4 19,2 8 6 3 2 32,0 24,0 12,0 8,0 20 22 12 8 43,5 47,8 26,0 18,2 39 67,2* 36 37 63,8* 36 19 32,8 18 12 20,7 12 75,0* 75,0* 37,5 25,0 15 76 8,5 42,9 1 19 4,0 76,0 2 24 4,5 52,2 6 10,3 6 21 36,2* 12 12,5 25,0* 124 4 70,0 2,25 12 - 48,0 - 28 - 60,8 - 43 74,1* 41 4 85,4* 8,3 109 61,6 8 32,0 21 47,7 42 72,4* 38 79,1* 33 4 1 1 1 1 1 2,1 2,1 2,1 2,1 Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с легким интермиттирующим течением астмы. персистирующим и у 8% больных с легким интермиттирующим течением астмы. Чувство переполнения в эпигастрии после еды наблюдалось у 68,7% больных с тяжелым (Р<0,05), у 51,7% больных со средней тяжестью, у 41,3% с легким персистирующим и у 32% больных с легким интермиттирующим течением астмы. Вздутие и урчание в животе наблюдалось у 81,2% больных с тяжелым (Р<0,05), у 77,8% больных со средней тяжестью (Р<0,05), у 50% с легким персистирующим и у 36% больных с легким интермиттирующим течением астмы. Нарушения стула выявлялись у 75% больных с тяжелым 70 (Р<0,05), 63,8% со средней тяжестью (Р<0,05), у 47,8% с легким персистирующим и у 24% с легким интермиттирующим течением астмы. Нарушения стула наиболее часто проявлялись поносами, которые отмечались у 37,5% больных с тяжелым, у 32,8% больных со средней тяжестью, у 26% больных с легким персистирующим и у 12% больных с легким интермиттирующим течением астмы. Запоры отмечались у 25,0% исследованных больных с тяжелым, у 20,7% больных со средней тяжестью, у 18,2% больных с легким персистирующим и у 8% больных с легким интермиттирующим течением БА. Чередование запоров и поносов находили у 12,5% больных с тяжелым, у 10,3% больных со средней тяжестью, у 4,5% больных с легким персистирующим и у 4% c легким интермиттирующим течением астмы. Нормальный стул встречался у 25% больных с тяжелым (Р<0,05), 36,2% со средней тяжестью (Р<0,05), у 52,2% с легким персистирующим и у 76% с легким интермиттирующим течением астмы. Боли в гастродуоденальной зоне встречалась у 75,0% больных с тяжелым течением (Р<0,05), у 60,3% со средней тяжестью течения (Р<0,05), у 34,8% с легким персистирующим течением и у 24% с легким интермиттирующим течением астмы. Боли по ходу толстой кишки наблюдались у 75% больных с тяжелым (Р<0,05), у 67,2% со средней (Р<0,05), у 43,5% с легким персистирующим и у 32% больных с легким интермиттирующим течением астмы. Пальпаторно отмечалась болезненность гастродуоденальной зоны у 85,4% больных с тяжелым (Р<0,05), у 74,1% со средней тяжестью (Р<0,05), у 60,8% с легким персистирующим и у 48,0% с легким интермиттирующим течением астмы. Боли же по ходу толстой кишки при его пальпации выявлялись у 79,1% больных с тяжелым, у 72,4% со средней тяжестью, 47,7% с легким персистирующим и у 32% больных с легким интермиттирующим течением астмы. В таблице 3.7. представлена частота поражения желудочно-кишечного тракта у больных БА по данным клинического обследования. Таблица 3.7. Частота выявления патологии желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой по имеющимся гастроэнтерологическим симптомам (n, %) Всего Легкое Легкое Средней Тяжелое Локализац (n=177) интермити персистиру тяжести течение (n=48) ия рующее ющее течение течение течение (n=58) (n=25) (n=46) n % n % n % n % n % Эзофагогаст 126 71,2 12 48,0 28 60,8 44 75,8* 42 87,5* родуоденаль ная зона Толстая 116 65,6 9 36,0 23 50,0 45 77,8* 39 81,2* кишка Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с легким интермиттирующим течением астмы На основании предъявляемых больными жалоб и данных объективного осмотра, как видно из таблицы 3.7., клиническая симптоматика поражения 71 эзофагогастродуоденальной зоны наблюдалась у 71,2%, толстой кишки - у 65,6% исследованных больных. Отмечалась зависимость частоты клинической симптоматики поражения ЖКТ от тяжести БА. При этом проводилось определение достоверности разницы частоты клинической симптоматики поражения ЖКТ в сравнении с легким интермиттирующим течением астмы. Чаще всего симптоматика поражения эзофагогастродуоденальной зоны проявлялась в группе больных с тяжелым течением заболевания и составила 87,5% (Р<0,05), в то время как в группе со средней тяжестью течения астмы клинические проявления заболеваний эзофагогастродуоденальной зоны встречались у 75,8% (Р<0,05), с легким персистирующим течением у 60,8%, с легким интермиттирующим течением у 48% больных. Вовлечение в процесс толстой кишки и появление кишечной симптоматики наблюдались у 81,2% больных с тяжелым течением (Р<0,05), у 77,8% со средней тяжестью (Р<0,05), у 50,0% с легким персистирующим и у 36,0% с легким интермиттирующим течением астмы. Таблица 3.8. Частота эндоскопических симптомов (n, %) поражения эзофагогастродуоденальной зоны у больных бронхиальной астмой Всего Легкое Легкое Средней Тяжелое Характер симптомов (n=98) интермитти персистир тяжести течение рующее ующее течение (n=36) течение течение (n=38) (n=12) (n=12) n % n % n % n % n % Отечность: желудка 90 91,8 9 75,0 10 83,3 35 92,1 36 100* 12 п/кишки 88 89,8 8 66,7 9 75,0 35 92,1 36 100* Гиперемия: пищевода 37 37,7 2 16,6 3 25,0 15 39,5 17 47,2* желудка 98 100 12 100 12 100 38 100 36 100 12 п/кишки 98 100 12 100 12 100 38 100 36 100 Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы 38 38,8 2 16,7 3 25,0 15 39,5 18 50,0* Недостаточность кардии 44 44,9 3 25,0 4 33,3 17 44,7 20 55,5* Рефлюкс-эзофагит, 37 37,7 2 16,6 3 25,0 15 39,5 17 47,2* из них эрозивный 12 12,2 1 8,3 5 13,1 6 16,6 Недостаточность привратника 49 50,0 3 25,0 4 33,3 19 50 23 63,8* Дуодено-гастральный рефлюкс 45 45,9 3 25,0 4 33,3 17 44,7 21 58,3 Язва: 32 32,6 1 8,3 2 16,7 12 31,5 17 47,2* желудка 20 20,2 1 8,3 1 8,3 7 18,4 11 30,5 12 п/кишки 12 12,2 1 8,3 5 13,1 6 16,6 Эрозии гастродуоденальной зоны 17 17,3 1 8,3 6 15,7 10 27,7 Атрофия 16 16,3 1 8,3 6 15,7 9 25,0 Рубцово-язвенная деформация луковицы 12 п/кишки 33 33,7 1 8,3 2 16,6 13 34,2 17 47,2* Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с легким интермиттирующим течением астмы 72 В то же время имеются довольно значимые расхождения между выявляемой клинически желудочно-кишечной симптоматикой и результатами эндоскопического исследования желудочно-кишечного тракта. В таблице 3.8. и на рис. 3.5., 3.6., 3.7., 3.8., 3.9., 3.10. представлены данные эндоскопического исследования эзофагогастродуоденальной зоны. Как видно из представленной таблицы 3.8., эндоскопически у всех исследованных больных выявлялась гиперемия СО желудка и двенадцатиперстной кишки, у 91,% больных – отечность СО желудка, у 89,8% больных – отечность СО двенадцатиперстной кишки, у 16,3 % больных атрофия СО желудка. Таким образом, у всех исследованных больных имелись эндоскопические признаки дуоденита и гастрита. При этом атрофический гастрит имелся у 16,3 % исследованных больных. У 37,7% больных выявлялись рефлюкс-эзофагиты, из них у 12,2% случаев - эрозивные. В то же время изжога, которая является основным клиническим симптомом ГЭРБ, выявлялась как видно из табл.3.6. у 71,2% больных. Следовательно, в 37,7% случаев мы имеем дело с эндоскопически позитивной, а в остальных 33,5% с эндоскопически негативной формами ГЭРБ. У 38,8% больных выявлялись грыжи ПОД, у 44,9% - недостаточность кардиального отдела пищевода, у 50% - недостаточность привратника, у 45,9% - ДГР. Эрозии гастродуоденальной зоны выявлены у 17,3% больных. Язвенная болезнь выявлена у 32,6% больных, из них у 20,2% желудочной и у 12,2% - дуоденальной локализации. Рубцово-язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки выявлена у 33,7% исследованных больных. Процент выявляемой эндоскопической патологии эзофагогастродуоденальной зоны увеличивался с усилением тяжести течения астмы. Проводилось определение достоверности разницы показателей частоты эндоскопических симптомов поражения эзофагогастродуоденальной зоны в сравнении с легким интермиттирующим течением астмы. Гиперемия СО пищевода выявлялась у 47,2% исследованных больных с тяжелым (Р<0,05), у 39,5% со средней тяжестью, у 25% с легким персистирующим и у 16,6% с легким интермиттирующим течением астмы. Гиперемия СО желудка и двенадцатиперстной кишки выявлялась во всех группах больных, однако с усилением тяжести течения астмы гиперемия была более выраженной. Отечность СО желудка выявлялась у 100% исследованных больных с тяжелым (Р<0,05), у 92,1% со средней тяжестью, у 83,3% с легким персистирующим и у 75% с легким интермиттирующим течением астмы. Отечность СО двенадцатиперстной кишки выявлялась у 100% исследованных больных с тяжелым (Р<0,05), у 92,1% со средней тяжестью, у 75% с легким персистирующим и у 66,7% с легким интермиттирующим течением астмы. Недостаточность кардиального отдела пищевода выявлялась у 55,5% больных с тяжелым (Р<0,05), у 44,7% со средней тяжестью, у 33,3% с легким персистирующим и у 25% с легким интермиттирующим течением астмы. Грыжа ПОД выявлялась у 50% больных с тяжелым (Р<0,05), у 39,5% со средней тяжестью, у 25% с легким персистирующим и у 16,7% с легким интермиттирующим течением астмы. Увеличение частоты грыж ПОД с нарас73 Рис.3.5. Слизистая пищевода больного А., со средней тяжестью течения бронхиальной астмы. Грыжа ПОД, катаральный эзофагит. Эндофото. Рис. 3.6. Слизистая желудка больного А., со средней тяжестью течения бронхиальной астмы. Рефлюкс-гастрит. Эндофото. Рис. 3.7. Слизистая пищевода больного Б. больного с тяжелым течением бронхиальной астмы. Грыжа ПОД, катаральный эзофагит. Эндофото Рис. 3.8. Слизистая желудка больного Б., с тяжелым течением бронхиальной астмы. Катаральный гастрит. Эндофото. Рис. 3.9. Слизистая двенадцатиперстной кишки больного Б., с тяжелым течением бронхиальной астмы. Язва луковицы 12 п/кишки. Эндофото. Рис. 3.10. Слизистая желудка больного В., с тяжелым течением бронхиальной астмы. Атрофический антральный гастрит. Эндофото. 74 танием тяжести течения БА объясняется удлинением выдоха, учащением кашля и приступов удушья, и увеличением внутрибрюшного давления. Недостаточность пилорического отдела желудка выявлена у 63,8% больных с тяжелым (Р<0,05), у 50% со средней тяжестью, у 33,3% с легким персистирующим и у 25 с легким интермиттирующим течением астмы. ДГР выявлен у 58,3% больных с тяжелым (Р<0,05), у 44,7% со средней тяжестью, у 33,3% с легким персистирующим и у 25% с легким интермиттирующим течением астмы. Недостаточность пилорического отдела желудка, кардиального отдела пищевода, а также грыжи ПОД, процент которых нарастает с усилением тяжести течения астмы, создают благоприятную почву для развития ГЭРБ. Рефлюкс-эзофагит встречался у 47,2% больных с тяжелым (Р<0,05), у 39,5% со средней тяжестью, у 25% с легким персистирующим и у 16,6% с легким интермиттирующим течением астмы. При этом с утяжелением астмы нарастало количество эрозивных рефлюкс-эзофагитов. Эрозивный рефлюкс-эзофагит встречался у 16,6% больных с тяжелым, у 13,1% со средней тяжестью и у 8,3% с легким персистирующим течением астмы, в то время как у больных с легким интермиттирующим течением астмы эрозии пищевода не были выявлены. Дуодениты и гастриты, выявляемые у всех исследованных больных, протекали тяжелее у больных с тяжелым течением астмы. При этом увеличивалось количество атрофических гастритов, а также эрозивных дуоденитов и гастритов. Так, атрофические гастриты встречались у 25% больных с тяжелым, у 15,7% со средней тяжестью и у 8,3% с легким персистирующим течением астмы. Эрозивные поражения гастродуоденальной зоны встречались у 27,7% больных с тяжелым, у 15,7% со средней тяжестью, у 8,3% с легким персистирующим течением астмы. Количество выявляемых язвенных дефектов в СО желудка и двенадцатиперстной кишки также нарастало с усилением тяжести течения астмы. Так, язвенные дефекты СО желудка и двенадцатиперстной кишки выявлены у 47,2% больных с тяжелым (Р<0,05), у 31,5% со средней тяжестью, у 16,7% с легким персистирующим и у 8,3% с легким интермиттирующим течением астмы. Процент рубцовоязвенных деформаций луковицы также нарастал с усилением тяжести течения астмы. Рубцово-язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки выявлялась у 47,2% больных с тяжелым (Р<0,05), у 34,2% со средней тяжестью, у 16,6% с легким персистирующим и у 8,3% с легким интермиттирующим течением астмы. В таблице 3.9. и рис. 3.11. и 3.12. представлены данные эндоскопического исследования толстой кишки и их зависимость от тяжести течения астмы. Эндоскопически были выявлены нарушения тонуса у 72,3% больных, из них у 46,3% тонус толстой кишки был повышен, а у 25,9% понижен. Слизистая толстой кишки была гиперемирована у 64,4% больных, отечна у 36,1% больных. Контактная кровоточивость и геморрагии СО отмечались у 29,9% больных. Очаговая или диффузная бледность СО выявлялась у 21,6% больных. По комплексу эндоскопически выявляемых симптомов поражения толстой кишки, патологические изменения, выявленные в ней, расценивались 75 как катаральный колит у 47,4% больных, атрофический и субатрофический колит - у 21,6% больных, синдром «раздраженного» кишечника - у 3,9% больных и нормальная слизистая - у 27,1% больных. Частота эндоскопических симптомов (n, %) поражения толстой кишки бронхиальной астмой Характер симптомов Всего Легкое Легкое Средней (n=177) интермитти персистиру тяжести рующее ющее течение течение течение (n=58) (n=25) (n=46) n % n % n % n % 1. Нарушение тонуса: 128 72,3 11 44,0 28 60,9 46 79,3* а) повышение 82 46,3 7 28,0 18 39,1 30 51,7 б) понижение 46 25,9 4 16,0 10 21,7 16 27,6 в) норма 49 27,7 14 56,0 18 39,1 12 20,7 2. Отечность 64 36,1 2 8,0 13 28,3 26 44,8* 3. Гиперемия слизистой оболочки 114 64,4 4 16,0 26 56,5* 45 77,6* 4. Контактная кровоточивость, геморрагии 53 29,9 3 6,8 24 41,4** 5. Очаговая или диффузная бледность слизистой оболочки 38 21,6 7 15,2 15 25,9 6. Катаральный колит 84 47,4 4 16,0 21 45,6* 33 56,9* 7. Субатрофический и атрофический колит 38 21,6 7 15,2 15 25,9 8.Нормальная слизистая 48 27,1 14 56,0 18 39,1 11 18,9* 9.Синдром «раздраженной» толстой кишки 7 3,9 7 28,0 - Таблица 3.9. у больных Тяжелое течение (n=48) n 43 27 16 5 23 % 89,5* 56,2* 33,3 10,4* 47,9* 39 81,2* 26 54,1** 16 33,3** 30 62,5* 16 5 33,3 10,4* - - Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с легким интермиттирующим течением астмы; **-Р<0,05 по сравнению с легким персистирующим течением астмы Рис. 3.11. Слизистая толстой кишки больного А., со средней тяжестью течения бронхиальной астмы. Субатрофический колит. Эндофото. Рис. 3.12. Слизистая толстой кишки больной В., с тяжелым течением бронхиальной астмы. Атрофический колит. Эндофото. 76 Эндоскопические симптомы поражения толстой кишки, также как и клинические его симптомы, нарастали с усилением тяжести течения БА. При статистической обработке полученных данных проводилось определение достоверности разницы показателей в сравнении с легким интермиттирующим течением астмы. Нарушения тонуса толстой кишки находили у 89,5% больных с тяжелым (P<0,05), у 79,3% со средней (P<0,05), у 60,9% с легким персистирующим и у 44% с легким интермиттирующим течением астмы. Повышенный тонус толстой кишки наблюдался у 56,2% больных с тяжелым (P<0,05), у 51,7% со средней тяжестью, у 39,1% с легким персистирующим и у 28,0% больных с легким интермиттирующим течением астмы. Понижение тонуса отмечалось у 33,3% больных с тяжелым, у 27,6% со средней тяжестью, у 21,7% с легким персиститирующим и у 16% с легким интермиттирующим течением астмы. СО была отечна у 47,9% больных с тяжелым (P<0,05), у 44,8% со средней (P<0,05), у 28,3% с легким персистирующим и у 8,0% больных с легким интермиттирующим течением астмы. Гиперемия СО толстой кишки выявлялась у 81,2% больных с тяжелым (P<0,05), у 77,6% со средней тяжестью (P<0,05), у 56,5% с легким персистирующим и у 16% больных с легким интермиттирующим течением астмы. Контактную кровоточивость и геморрагии СО находили у 54,1% больных с тяжелым (P<0,05), у 41,4% со средней тяжестью (P<0,05) и у 6,8% больных с легким персистирующим течением БА. Очаговая или диффузная бледность СО выявлялась у 33,3% больных с тяжелым (P<0,05), у 25,9% со средней и у 15,2% больных с легким персистирующим течением астмы. Частота поражения толстой кишки у больных БА по данным эндоскопического исследования представлена в таблице 3.10. Таблица 3.10. Частота выявленной патологии толстой кишки у больных бронхиальной астмой (по данным эндоскопического исследования) (n, %) Единицы Всего Легкое Легкое Средней Тяжелое измерения (n=177) интермиттирующее персистирующее тяжести течение течение (n=25) течение (n=46) течение (n=48) (n=58) Абс.ч. 129 11 28 47 43 % 72,9 44,0 60,9 81 89,5* По комплексу эндоскопических симптомов поражения толстой кишки, как видно из представленной таблицы 3.10., патология толстой кишки была выявлена у 72,3% больных. Отмечена зависимость между частотой эндоскопически выявленной патологии толстой кишки и степенью тяжести БА. В группе с тяжелым течением БА патология толстой кишки была выявлена у 89,5% (P<0,05), со средней тяжестью течения - у 81%, с легким персистирующим течением - у 60,9% и с легким интермиттирующим течением - у 44% больных. 77 3.2.2. Гистологическая, морфометрическая, иммунногистохимическая и электронно-микроскопическая характеристика желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой Гистологическая, морфометрическая и иммуногистохимическая характеристика слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой Проведенное гистологическое исследование СО пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (окраска гематоксилин и эозином, по Крейберу) выявило у всех обследованных больных хроническое воспаление (рис. 3.13. – 31). Воспалительный процесс СО указанных отделов характеризовался увеличением клеточной плотности инфильтрата. В составе клеточного инфильтрата пищевода находили эозинофилы, плазматические клетки, нейтрофилы, лимфоциты, при этом превалировала эозинофильноплазмацитарная инфильтрация. В таблице 3.11., 3.12. представлен клеточный состав СО желудка и двенадцатиперстной кишки больных со средней и тяжелым течением БА. Таблица 3.11. Клеточный состав слизистой оболочки желудка у больных бронхиальной астмой Показатели Абсолютное количество в 1мм3 (M+m) Эозинофилы 70,0+15,7 Лимфоциты 746,1+94,8 Плазматические клетки 72,1+15,9 Палочкоядерные лейкоциты 93,6+32,5 Тучные клетки 3,1+0,9 НР в мазке (цитология) 7 (53,8%) Примечание: ДИ-доверительный интервал. Желудок (n=13) 95% ДИ (от и до) % из всех клеток 38,6-101,3 556,4-935,8 40,4-103,8 28,6-158,7 1,3-5,0 - 7,1% 75,7% 7,3% 9,5% 0,3% Таблица 3.12. Клеточный состав слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой Показатели Двенадцатиперстная кишка (n=13) Абсолютное 95% ДИ % из всех клеток количество в 1мм3 (от и до) (M+m) Эозинофилы 16,4+3,6 9,2-23,6 9,2% Лимфоциты 128,0+22,0 84-172 71,9% Плазматические клетки 21,1+4,2 12,7-29,5 11,8% Палочкоядерные лейкоциты 12,6+4,0 4,6-20,6 7,1% Тучные клетки Примечание: ДИ-доверительный интервал. 78 Рис. 3.13. Слизистая оболочка желудка больного А, со средней тяжестью течения бронхиальной астмы. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки, тучная клетка (в центре). Окраска по Крейбергу. х 400. Рис. 3.14. Слизистая оболочка желудка больного Б, с тяжелым течением бронхиальной астмы. Инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки плазматическими клетками, лейкоцитами, с примесью эозинофилов. Окраска по Крейбергу. х 400 Рис. 3.15. Слизистая оболочка желудка больного Б., с тяжелым течением бронхиальной астмы. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой с примесью эозинофилов. Окраска гематоксилином и эозином. х 400 Рис. 3.16. Слизистая оболочка желудка больного Г., с тяжелым течением бронхиальной астмы. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки с примесью эозинофилов. Окраска гематоксилином и эозином. х 400 Рис. 3.17. Слизистая оболочка желудка больного Д., с тяжелым течением бронхиальной астмы. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой, тучная клетка (в центре). Окраска по Крейбергу. х 400 Рис. 3.18. Слизистая оболочка желудка больного Е., со средней тяжестью течения бронхиальной астмы. Инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки плазмацитами и лейкоцитами. Окраска гематоксилином и эозином. х 400 79 Рис. 3.19. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больного Е, со средней тяжестью течения бронхиальной астмы. Инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки лимфоцитами и эозинофилами, интраэпителиальные лимфоциты. Окраска гематоксилином и эозином. х 400 Рис. 3.20. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больного Ж, со средней тяжестью течения бронхиальной астмы. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки, единичные лимфоциты в эпителии, митоз эпителиальной клетки. Окраска гематоксилином и эозином. х 400 Рис. 3.21. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больного Ж, со средней тяжестью течения бронхиальной астмы. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки с примесью лейкоцитов, лимфоциты и лейкоциты в эпителии, секреторные клетки в эпителии. Окраска по Крейбергу. х 200 Рис. 3.22. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больного Ж, со средней тяжестью течения бронхиальной астмы. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки с примесью лейкоцитов, внутриэпителиальные лимфоциты и лейкоциты. Окраска по Крейбергу. х 200 Рис. 3.23. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больного Г, с тяжелым течением бронхиальной астмы. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки СО с примесью лейкоцитов, внутриэпителиальные лимфоциты и лейкоциты. Окраска гематоксилином и эозином. х 200 Рис. 3.24. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больного Г, с тяжелым течением бронхиальной астмы. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой, интраэпителиальные лимфоциты. Окраска гематоксилином и эозином. х 200 80 Рис. 3.25. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больного Ж, со средней тяжестью течения бронхиальной астмы. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой. Окраска гематоксилином и эозином. х 400 Рис. 3.26. Слизистая оболочка желудка больного Б., с тяжелым течением бронхиальной астмы. Тучная клетка. Окраска по Крейбергу. х 400 Рис. 3-27. Слизистая оболочка кардиального отдела желудка и пищевода больного с бронхиальной астмой. Окраска гематоксилином и эозином. х 100. Рис. 3-28. Слизистая оболочка кардиального отдела желудка и пищевода больного с бронхиальной астмой. Окраска гематоксилином и эозином. х 100 Рис. 3-29. Слизистая оболочка кардиального отдела желудка и пищевода больного с бронхиальной астмой. Окраска гематоксилином и эозином. х 100 81 Как видно из таблицы 3.11. клеточный инфильтрат СО желудка был представлен лимфоцитами, эозинофилами, плазматическими клетками, палочкоядерными лейкоцитами и тучными клетками. В клеточном инфильтрате превалировали лимфоциты, количество которых составило 746,1+94,8 (75,7%) в 1 мм3. Абсолютное количество в 1 мм3 эозинофилов составило 70,0+15,7 (7,1%), плазматических клеток - 72,1+15,9 (7,3%), палочкоядерных лейкоцитов - 93,6+32,5 (9,5%). Наименьшим было количество тучных клеток - 3,1+0,9 (0,3%). В СО двенадцатиперстной кишки, как видно из табл.3.12. также превалировали лимфоциты, и их количество составляло 128,0+22,0 (71,9%). Абсолютное количество в 1 мм3 эозинофилов составило 16,4+3,6 (9,2%), плазматических клеток - 21,1+4,2 (11,8%), палочкоядерных лейкоцитов 12,6+4,0 (7,1%). Тучные клетки в СО двенадцатиперстной кишки отсутствовали. Цитологическое исследование гастробиоптатов выявило в мазках НР у 7 больных (53,8%). Проведенные иммуногистохимические исследования выявили в СО желудка и двенадцатиперстной кишки IgE-позитивные клетки (эозинофилы, лимфоциты, ед. тучные клетки). Результаты иммунногистохимических исследований представлены в таблице 3.13. и рисунках 3.27-28, 3.72, 3.75-77. Таблица 3.13. Количество IgE-позитивных клеток в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки в поле зрения микроскопа Желудок Показатели M+m IgE-позитивные эозинофилы IgE-позитивные лимфоциты 1,4+03 1,5+0,4 95% ДИ (от и до) 0,8-2 0,7-2,4 Двенадцатиперстная кишки M+m 95% ДИ (от и до) 2,7+0,3 2,1-3,3 1,2+0,3 0,5-1,8 Примечание. ДИ-доверительный интервал. Рис. 3.30. Слизистая оболочка желудка больного Г, с тяжелым течением бронхиальной астмы. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой. IgE – положительно окрашенная тучная клетка. Иммунногистохимическое окрашивание IgE. х 400 Рис. 3.31. Слизистая оболочка желудка больного В, с тяжелым течением бронхиальной астмы. Лимфоидная инфильтрация собственной пластинки слизистой. IgE – положительно окрашенный лимфоцит. Иммунногистохимическое окрашивание IgE. х 400 82 Гистологическая, морфометрическая и иммуногистохимическая характеристика слизистой оболочки толстой кишки у больных бронхиальной астмой Слизистая оболочка толстой кишки в контрольной группе Нами исследовано 13 здоровых добровольцев (средний возраст 20,6+0,8 лет) с эндоскопически и гистологически неизмененной СО толстой кишки (рисунок 3.32-33), которые и составили контрольную группу. СО толстой кишки была покрыта однослойным цилиндрическим эпителием, целостным на всем протяжении, толщина ее составила 560+8,8 мкм. (таблица 3.15.). Форма крипт не была изменена, колоноциты были цилиндрической формы, ядра их расположены в базальных отделах клеток. Щеточная каемка колоноцитов тонкая и ровная. Базальная мембрана поверхностного эпителия была тонкой, не разволокненной. Собственная пластинка СО толстой кишки была умеренно полнокровной. Клетки эндотелия сосудов с небольшими вытянутыми ядрами. Глубина крипт составила - 496,8+12,3 мкм., высота поверхностного эпителия - 37,5+1,2 мкм., высота эпителия крипт - 26,8+1,1 мкм., процентное соотношение межэпителиальных лимфоцитов поверхностного эпителия составило 13,6+1,3%, а эпителия крипт - 13,7+1,2%. В поверхностном эпителии встречались единичные эозинофилы и нейтрофилы, процентное соотношение которых составило 0,2+0,1% и 0,1+0,2% соответственно. Процентное соотношение бокаловидных клеток поверхностного эпителия составило 7,0+1,0%, а эпителия крипт - 31,7+1,8%. Процентное соотношение колоноцитов в криптах, находившихся в состоянии митоза составило 1,6+0,1%. Клеточная плотность инфильтрата в 1мм2 собственной пластинки слизистой составила – 12202,1+267,2. Клеточный состав СО толстой кишки в контрольной группе и результаты морфометрического подсчета общей популяции эндокринных клеток (рис.3.34), тучных клеток, бокаловидных клеток, и IgE - содержащих клеток (рис.3.35) в ней представлены в таблице 3.14. Рис.3.32. Слизистая оболочка толстой кишки (контроль). Гематоксилин и эозин. х 160. Рис.3.33. Слизистая оболочка толстой кишки (контроль). Гематоксилин и эозин. х 160. 83 Рис.3.34. Слизистая оболочка толстой кишки (контроль). Окраска по Гримелиусу, эндокринные клетки. х 315. Рис.3.35. Слизистая оболочка толстой кишки (контроль). Непрямой метод Кунса, IgE-содержащие клетки. х 200 Таблица 3.14. Клеточные элементы слизистой оболочки толстой кишки в контрольной группе (M+m) Показатели Абсолютное число на 1 мм2 Лимфоциты 3569,0+67,7 Плазматические клетки 2632,1+88,6 Макрофаг 1036,9+72,1 Фибробласт 2384,0+132,4 Фиброцит 1508,2+126,5 Эозинофил 165,5+10,9 Нейтрофил 62,5+4,7 Бокаловидные клетки 150,5+2,6 Общая популяция эндокринных клеток 1,8+0,2 Тучные клетки 104,2+3,6 IgE-содержащие клетки 25,5+0,8 Как видно из таблицы 3.14. клеточный состав СО толстой кишки в контрольной группе представлен лимфоцитами (3569,0+67,7); плазматическими клетками (2632,1+88,6), макрофагами (1036,9+72,1), фибробластами (2384,0+132,4), фиброцитами (1508,2+126,5), эозинофилами (165,5+10,9), нейтрофилами (62,5+4,7), бокаловидными клетками (150,5+2,6), тучными клетками (104,2+3,6), общей популяцией эндокринных клеток (1,8+0,2), IgE-содержащими клетками (25,5+0,8). Слизистая оболочка толстой кишки у больных бронхиальной астмой Гистологически у 75,2% больных БА строма СО толстой кишки была отечна, у 40,4% - разволокнена, у 13,5% - эозинофильна, у 55,3% - отмечались кровоизлияния в межкриптальных отделах. Сосуды в СО толстой кишки были расширены, полнокровны, стенка сосудов была утолщена в 80,1% и разволокнена в 55,3% случаев, эозинофилия стенки сосудов отмечалась у 55,3% больных. Ядра эндотелия были набухшие у 40,4% больных. По форме ядра в большей степени были вытянутые, в меньшей округлые. Морфометрические показатели СО толстой кишки у больных БА представлены в таблице 3.15. Из представленной таблицы 3.15. видно, что СО толстой кишки у больных БА была значительно истончена по сравнению с контрольной группой (432,8+7,4 мкм., против 560+8,8 мкм. в контрольной 84 группе) (P<0,001), отмечалось также уменьшение глубины крипт (384,9+6,1 мкм., против 496,8+12,3 мкм. в контрольной группе) (Р<0,001). При сравнении с группой контроля у больных БА отмечалось достоверно значимое уменьшение высоты поверхностного (28,7+0,6 мкм. 37,5+1,2 мкм. в контрольной группе) (P<0,001) и криптального эпителия (22,3+0,5 мкм. против 26,8+1,1 мкм. в контрольной группе) (Р=0,002). При сравнении с группой контроля отмечалось также достоверное увеличение процентного соотношения лимфоцитов криптального эпителия с зоной лизиса (56,9+ 0,5%, против 53,9+0,6% в контрольной группе) (P=0,00025). Таблица 3.15. Морфометрические показатели слизистой оболочки толстой кишки у больных бронхиальной астмой (M+m) Показатели Контрольная Бронхиальная Р группа (n=7) астма Толщина слизистой оболочки толстой кишки (мкм.) (n=68) 560,0+8,8 Высота поверхностного эпителия (мкм.) (n=113) 37,5+1,2 Высота эпителия крипт (мкм.) (n=135) 26,8+1,1 Глубина крипт (мкм.) (n=60) 496,8+12,3 Бокаловидные клетки поверхностного эпителия (%) (n=120) 7,0+1,0 Бокаловидные клетки эпителия крипт (%) (n=140) 31,7+1,8 Клеточная плотность (абс.ч.) (n=141) 12114,3+367,8 Межэпителиально расположенные лимфоциты поверхностного эпителия (%) (n=120) 13,6+1,3 Межэпителиально расположенные лимфоциты эпителия крипт (%) (n=140) 13,7+1,2 Лимфоциты с зоной лизиса поверхностного эпителия (%) (n=120) 56,9+0,6 Лимфоциты с зоной лизиса эпителия крипт (%) (n=141) Митозы эпителия крипт (%) 53,2+0,6 1,6+0,1 432,8+7,4 28,7+0,6 22,3+0,5 384,9+6,1 <0,001 <0,001 =0,002 <0,001 9,2+0,3 34,4+0,7 17557,0+206,1 =0,038 =0,1 <0,001 12,5+0,4 =0,23 13,2+0,3 =0,36 57,4+0,6 =0,28 56,9+0,5 1,3+0,04 =0,00025 =0,018 У больных БА выявлено также увеличение процентного соотношения бокаловидных клеток поверхностного эпителия (9,2+0,3%, против 7+1% в группе контроля) (P=0,038) и уменьшение митозов эпителия крипт (1,3+0,04%, против 1,6+0,1 в контрольной группе) (P=0,018). Морфометрическое изучение биоптатов толстой кишки при сравнении с группой контроля выявило достоверно значимое увеличение клеточной плотности инфильтрата у больных БА (17557,0+206,1 против 12202,1+267,2 в контрольной группе) (Р<0,001). При морфометрическом исследовании состава клеточного инфильтрата выявлены достоверно значимые изменения и в некоторых показателях клеточного инфильтрата (табл.3.16). Как видно из табл.3.16. преимущественно выявлялась плазмаклеточная и лимфоцитарная инфильтрация СО, при этом абсолютное количество плазматических клеток превышало количество лимфоцитов на 171,5%. В сравнении с группой контроля количество лимфоцитов было увеличено на 8,7% (p<0,001), плазматических клеток на 153,6% (p<0,001), макрофагов на 1,5% (p>0,05), фибробластов на 4% (p>0,05), эозинофилов на 382,4% (p<0,001), нейтрофилов на 204,6% (p<0,001). 85 Таблица 3.16. Клеточный состав слизистой оболочки толстой кишки у больных бронхиальной астмой [абс.к-во в 1мм2, (M+m)] Показатели Бронхиальная астма Контрольная Р (n=141) группа (n=13) Клеточная плотность инфильтрата Лимфоциты 17557,0+305,0** 3897,8+59,6* Плазматические клетки Макрофаги 12202,1+267,2 3569,0+67,7 <0,001 <0,001 6683,8+144,3** 1053,0+26,4 2632,1+88,6 1036,9+72,1 <0,001 0,84 Фибробласты Фиброциты 2479,9+55,2 1372,3+33,9 2384,0+132,4 1508,2+126,5 0,51 0,3 Эозинофилы Нейтрофилы 798,5+30,2** 190,4+6,8** 165,5+10,9 62,5+4,7 <0,001 <0,001 Таблица 3.17. Абсолютное количество клеточных элементов СО толстой кишки(в 1мм2) в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы (M+m) Показатели Легкое интермит. Легкое персист. Cредней тяжести Тяжелое течение течение (n=22) течение (n=44) течение (n=48) (n=27) Клеточная плотность 12862,9565,4 16983,7482,5 18941,7435,3 19854,6350,9 ^^ **^^ ** ** инфильтрата Лимфоциты 3473,4117,4 4110,5138,2*^ 4013,480,5**^ 3691,386,1 Плазмациты 3653,2132,3**^^ 6029,491,5**^^ 7610,3104,1**^^ 8572,278,9** Макрофаги 977,063,7 1087,345,9 1079,348,8 1012,257,1 Фибробласты 2431,3139,3 2615,1120,6^^ 2556,387,7^^ 2163,460,0 Фиброциты 1492,099,2^ 1511,459,0^^ 1325,454,7^ 1131,353,3* Эозинофилы 308,2+17,4**^^ 662,0+24,4**^^ 928,0+41,3**^^ 1190,351,6** ^^ **^^ Нейтрофилы 77,45,8 153,07,1 227,16,7**^^ 278,211,1** Примечание: Различия показателей c группой контроля: * – P<0,05; ** – P<0,001. Различия показателей с тяжелым течением: ^ – P<0,05;^^ – P<0,001. Как видно из табл. 3.17. с усилением тяжести течения астмы нарастала инфильтрация СО толстой кишки клеточными элементами. В сравнении с легким интермиттирующим течением, в группе больных с тяжелым течением астмы в СО толстой кишки увеличивалось абсолютное количество лимфоцитов на 2,9% (P>0,05), плазматических клеток на 134,6% (p<0,001), макрофагов на 3,6% (P>0,05), эозинофилов на 286,2% (p<0,001) и нейтрофилов на 259,4% (p<0,001). На рисунке 3.36. в графической форме представлено абсолютное количество плазматических клеток СО толстой кишки, в зависимости от тяжести течения БА. Как видно из таблицы 3.17. и рисунка 3.36. с усилением тяжести течения БА абсолютное количество плазматических клеток нарастало. Различия показателей плазматических клеток с группой контроля были статистически достоверны (P<0,001). Статистически достоверными были также различия показателей плазматических клеток при сравнении их с тяжелым течением астмы (P<0,001). 86 8572,2* 7610,3*+ 6029,4*+ 2632,1 Контроль Легкое интермиттирующее Легкое персистирующее Среднее 3653,2*+ Тяжелое К-во плазмоклеток 10000 8000 6000 4000 2000 0 Течение БА Рис. 3.36. Абсолютное количество в слизистой толстой кишки плазматических клеток в зависимости от тяжести течения БА. * - P<0,001 по сравнению с контролем; + - P<0,001 по сравнению с тяжелым течением. 1190,3* 1200 1000 800 600 400 200 0 928*+ 662*+ 165,5 Контроль Легкое интермиттирующе е Легкое персистирующее Среднее 308,2*+ Тяжелое К-во эозинофилов На рисунке 3.37. в графической форме представлено абсолютное количество эозинофилов СО толстой кишки в зависимости от тяжести течения БА. Течение БА Рис. 3.37. Абсолютное количество в слизистой толстой кишки эозинофилов в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы. * - P<0,001 по сравнению с контролем; + - P<0,001 по сравнению с тяжелым течением. Из представленной таблицы 3.17. и рисунка 3.37. видно, что с усилением тяжести течения БА увеличивалось абсолютное количество эозинофилов в СО толстой кишки. Отмечались статистически достоверные различия показателей эозинофилов при сравнении с группой контроля (P<0,001). Статистически достоверными были также различия показателей эозинофилов при сравнении их с тяжелым течением астмы (P<0,001). 87 278,2* 227,1*+ 153*+ 62,5 Контроль Легкое интермиттирующе е Легкое персистирующее 77,4+ Среднее 300 250 200 150 100 50 0 Тяжелое К-во нейтрофилов На рисунке 3.38. в графической форме представлено абсолютное количество нейтрофилов в СО толстой кишки в зависимости от тяжести течения БА. Течение БА Рис. 3.38. Абсолютное количество в слизистой толстой кишки нейтрофилов в зависимости от тяжести течения БА. * - P<0,001 по сравнению с контролем; + - P<0,001 по сравнению с тяжелым течением. 4013,4*+ 4110,5*+ 3473,4 3569 Контроль 3691,3 Легкое интермиттирующ ее 4000 Среднее 5000 Тяжелое 3000 2000 1000 0 Легкое персистирующее К-во лимфоцитов Из представленной таблицы 3.17. и рисунка 3.38. видно, что с усилением тяжести течения БА отмечалось увеличение в СО толстой кишки нейтрофилов. Отмечались статистически достоверные различия показателей нейтрофилов в группах больных с легким перистирующим, средней тяжести и тяжелым течением БА при сравнении с группой контроля (P<0,001). Статистически достоверными были также различия показателей при сравнении их с тяжелым течением астмы (P<0,001). Течение БА Рис. 3.39. Абсолютное количество в слизистой толстой кишки лимфоцитов в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы. * - P<0,05 по сравнению с контролем; + - P<0,05 по сравнению с тяжелым течением. 88 На рисунке 3.39. в графической форме представлено абсолютное количество лимфоцитов в СО толстой кишки в зависимости от тяжести течения БА. Количество лимфоцитов в группе больных с легким интермиттирующим течением астмы было несколько ниже, чем в контрольной группе. В тоже время имеется статистически достоверный прирост его показателей в группах с легким персистирующим течением и со средней тяжестью астмы (P<0,05) и снижение его количества в группе с тяжелым течением астмы (P>0,05). Абсолютное количество макрофагов в зависимости от тяжести течения БА имело незначительные статистически не достоверные колебания. Количество макрофагов в группе с легким интермиттирующим течением астмы было несколько ниже, чем в контрольной группе. Имелась тенденция его незначительного роста в группе с легким персистирующим и со средней тяжестью течения астмы. В группе больных с тяжелым течением астмы абсолютное количество макрофагов было несколько ниже, чем в контрольной группе. Количество фибробластов в группе больных с легким интермиттирующим течением астмы имело незначительную разницу по сравнению с контролем и несколько превышало ее (P>0,05). В то же время отмечалась тенденция к росту фибробластов в группах с легким персистирующим и среднетяжелым течением астмы (Р>0,05 по сравнению с группой контроля и Р<0,001 по сравнению с тяжелым течением БА). В группе с тяжелым течением астмы отмечался резкий спад фибробластов и количество их снизилось несколько ниже чем, в контрольной группе (P>0,05). Абсолютное количество фиброцитов в группе с легким интермиттирующим течением астмы было несколько ниже, чем в контрольной группе (P>0,05). Наибольшое их количество отмечалось в группе с легким интермиттирующим течением (Р<0,001 по сравнению с тяжелым течением БА, Р>0,05 по сравнению с контролем). Наименьшее количество фиброцитов отмечалось в группах со средней тяжестью (Р<0,05 по сравнению с тяжелым течением БА, Р>0,05 по сравнению с контролем ) и тяжелым течением БА (Р<0,05 по сравнению с контролем). Результаты подсчета абсолютного количества бокаловидных, общей популяции эндокринных клеток, тучных и IgE-содержащих клеток СО толстой кишки у больных БА в сравнении с группой контроля показали их существенные колебания (таблица 3.18). Таблица 3.18. Абсолютное количество бокаловидных, эндокринных и тучных клеток в СО толстой кишки у больных бронхиальной астмой (M+m) Показатели БА (n=141) Контрольная группа Р (n=7) Бокаловидные клетки 274,4+6,2 <0,001 150,5+2,6 Эндокринные клетки 5,8+0,2 <0,001 1,8+0,2 Тучные клетки 130,5+0,6 <0,001 104,2+3,6 IgE-содержащие клетки 41,2+0,6 <0,001 25,5+0,8 Как видно из представленной таблицы 3.18. при сравнении с группой контроля у больных БА отмечалось статистически достоверное увеличение в 89 СО абсолютного количества бокаловидных (274,4+6,2 против 150,5+2,6 в контрольной группе) (Р<0,001), общей популяции эндокринных клеток (5,8+0,2 против 1,8+0,2 в контрольной группе) (Р<0,001), тучных (130,5+0,6 против 104,2+3,6 в контрольной группе) (P=0,003) и IgE-содержащих клеток (41,2+0,6 против 25,5+ 0,8 в контрольной группе) (Р<0,001). В сравнении с группой контроля количество бокаловидных клеток было увеличено на 82,3%, тучных клеток на 25,4%, IgE-содержащих клеток - на 61,5%, общей популяции эндокринных клеток - на 222,2%. С усилением тяжести течения БА отмечалось увеличение содержания в СО абсолютного количества бокаловидных, общей популяции эндокринных, тучных клеток и IgE-содержащих клеток (табл. 3.19). Таблица 3.19. Абсолютное количество бокаловидных, эндокринных и тучных и IgE-содержащих клеток в 2 1мм СО толстой кишки в зависимости от тяжести течения астмы (M+m) Показатели Контрольн Легкое Легкое Cредней тяжести Тяжелое ая группа интермиттиру персистирую течение (n=48) течение (n=7) ющее течение щее течение (n=27) (n=22) (n=44) Эндокринные 1,8+0,2 2,9+0,2**^ 4,9+0,1**^ 6,7+0,2**^ 8,6+0,4** клетки Тучные клетки 104,2+3,6 120,8+0,7*^ 126,7+0,5**^ 132,5+0,6**^ 141+1,2** Бокаловидные 150,5+2,6 189,4+4,2**^ 231,0+3,9**^ 307,8+4,4**^ 378+7,4** клетки IgE-содержащие 25,5+0,8 31,1+0,6**^ 35,8+0,4**^ 45,3+0,4**^ 50,8+0,5** клетки Примечание: Различия показателей c группой контроля: * - P<0,01; ** - P<0,001. Различия показателей с тяжелым течением: ^ - < P<0,001. 400 378* 307,8*+ 300 231*+ 200 189,4*+ 150,5 100 Контроль Легкое интермиттирующ ее Легкое персистирующее Среднее 0 Тяжелое К-во бокаловидных клеток В сравнении с легким интермиттирующим течением в группе больных с тяжелым течением астмы в СО толстой кишки увеличивалось абсолютное количество бокаловидных клеток на 99,6% (p<0,001), тучных клеток - на 16,7% (p<0,001), IgE-содержащих клеток - на 63,3% (p<0,001) и общей популяции эндокринных клеток - на 196,5% (p<0,001). Течение БА Рис. 2-40. Показатели абсолютного количества бокаловидных клеток СО толстой кишки у больных с различной тяжестью течения бронхиальной астмы. * - P<0,001 по сравнению с контролем; + - P<0,001 по сравнению с тяжелым течением. 90 На рисунке 3.40. в графической форме представлено содержание бокаловидных клеток в СО толстой кишки в зависимости от тяжести течения БА. Из табл.3.18. и рисунка 3.40. видно, что наибольшее количество бокаловидных клеток в СО толстой кишки находили у больных с тяжелым течением БА - 378+7,4. У больных со средней тяжестью течения количество их составило - 307,8+4,4, с легким персистирующим течением - 231,0+3,9, с легким интермиттирующим течением- 189,4+2,2. Сравнение с группой контроля показала достоверность данных показателей (P<0,001). Различия показателей абсолютного количества бокаловидных клеток в СО толстой кишки у больных с легким интермиттирующим, легким персистирующим и средней тяжестью течения астмы при сравнении их с тяжелым его течением были также статистически достоверны (P<0,001). На рисунке 3.41. представлены в графической форме показатели абсолютного количества тучных клеток в СО толстой кишки у больных с различной тяжестью течения БА. Рис. 3.41. Показатели абсолютного количества тучных клеток в СО толстой кишки у больных с различной тяжестью течения бронхиальной астмы. * - P<0,05 по сравнению с контролем; ** P<0,001 по сравнению с контролем; + - P<0,001 по сравнению с тяжелым течением. Как видно из табл. 3.19. и рис. 3.41. наибольшее количество тучных клеток в СО толстой кишки находили у больных с тяжелым течением БА - 140+1,2. У больных со средней тяжестью количество его составило - 132,5+0,6, с легким персистирующим течением -126,7+0,5 и с легким интермиттирующим течением - 120,8+0,7. Различия показателей с группой контроля были статистически достоверны во всех группах больных. Также отличались и различия показателей абсолютного количества тучных клеток в СО толстой кишки у больных с легким интермиттирующим, легким персистирующим и 91 8 8,6**+ 6,7**+ 4,9**+ 6 2,9**+ 4 Легкое интермиттирующ ее Среднее 0 Легкое персистирующее 2 1,8 Контроль 10 Тяжелое Количество эндокринных клеток средней тяжестью течения БА при сравнении этих показателей с тяжелым его течением (P<0,001). На рисунке 3.42. представлено абсолютное количество эндокринных клеток в СО толстой кишки у больных с различной тяжестью течения БА. Течение БА Рис. 3.42. Показатели абсолютного количества эндокринных клеток в СО толстой кишки у больных с различной тяжестью течения бронхиальной астмы. * - P<0,05 по сравнению с контролем; ** - P<0,001 по сравнению с контролем; + - P<0,001 по сравнению с тяжелым течением. Как видно из табл. 3.19. и рис. 3.42., количество общей популяции эндокринных клеток в СО толстой кишки нарастало с усилением тяжести течения БА и составило у больных с тяжелым его течением - 8,6+0,4, со средней тяжестью - 6,7+0,2, с легким персистирующим - 4,9+0,2 и с легким интермиттирующим - 2,9+0,2. Сравнения этих показателей с группой контроля были статистически достоверны. Различия показателей общей популяции эндокринных клеток у больных со средней тяжестью течения БА, а также легким персистирующим и интермиттирующим его течением при сравнении их с тяжелым были также статистически достоверны (P<0,001). Достоверно значимые колебания в зависимости от тяжести течения БА отмечались в показателях и IgE-содержащих клеток СО толстой кишки (рис. 3.43). Как видно из представленной таблицы 3.19. и рис. 3.43., прослеживалась зависимость между количеством IgE-содержащих клеток в СО толстой кишки и тяжестью течения БА, а именно с усилением тяжести БА нарастало и количество IgE-содержащих клеток в СО толстой кишки. В группе больных с тяжелым течением БА абсолютное количество IgE-содержащих клеток в СО толстой кишки составило 50,8+0,5, со средней тяжестью течения - 45,3+0,4, с легким персистирующим течением - 35,8+0,4 и с легким интермиттирующим течением - 31,1+0,6. Различия показателей при сравнении с группой контроля были статистически достоверны во всех группах больных. Различия показателей абсолютного количества IgE-содержащих клеток у больных с легким интермиттирующим, легким персистирующим и средней тяжестью 92 45,3*+ 31,1+ 25,5 Контроль Легкое персистирующее 35,8*+ Легкое интермиттирующее 50,8* Среднее 60 50 40 30 20 10 0 Тяжелое К-во IgE-содержащие клетки течения БА при сравнении их с тяжелым течением были также статистически достоверны (P<0,001). Течение БА Рис. 3.43. Показатели абсолютного количества IgE-содержащих клеток в СО толстой кишки у больных с различной тяжестью течения бронхиальной астмы. * - P<0,001 по сравнению с контролем; + - P<0,001 по сравнению с тяжелым течением. Результаты исследования показывают зависимость между содержанием IgE в сыворотке крови и в СО толстой кишки. С увеличением сывороточного IgE увеличивалось и абсолютное количество IgE-содержащих клеток в СО толстой кишки, при этом отмечена сильная степень корреляции (r=0,82, р<0,05). Выявлена также корреляционная зависимость между количеством сывороточного IgE и некоторыми клеточными элементами СО толстой кишки. При этом слабая степень корреляции выявлена между количеством IgE в крови и абсолютным количеством в СО толстой кишки лимфоцитов (r=0,26, р<0,05) и фибробластов (r=0,13, р<0,05). Средняя степень корреляции выявлена между количеством сывороточного IgE и абсолютным количеством в СО толстой кишки макрофагов (r=0,3, р<0,05). Сильная степень корреляции выявлена между количеством сывороточного IgE и абсолютным количеством в СО толстой кишки плазматических клеток (r=0,9, р<0,05), эозинофилов (r=0,9, р<0,05), нейтрофилов (r=0,92, р<0,05), бокаловидных клеток (r=0,88, р<0,05), тучных клеток (r=0,76, р<0,05), общей популяцией эндокринных клеток (r=0,8, р<0,05). Выявлена также корреляционная зависимость между клетками инфильтрата и абсолютным количеством IgE-содержащих клеток в СО толстой кишки. При этом слабая степень корреляции выявлена между IgEсодержащими клетками и макрофагами (r=0,025, р<0,05). Сильная степень корреляции констатирована между IgE-содержащими клетками и плазматическими клетками (r=0,8, р<0,05), эозинофилами (r=0,705, р<0,05), нейтрофилами (r=0,75, р<0,05), бокаловидными клетками (r=0,87, р<0,05), 93 тучными клетками (r=0,81, р<0,05), общей популяцией эндокринных клеток (r=0,7, р<0,05). Для иллюстрации изложенного материала приводим 2 клинических наблюдения за больными с тяжелым и легким интермиттирующим течением БА. Клинический пример №1. Больной И, 24 года, поступил в терапевтическое отделение больницы порта г. Махачкала с жалобами на приступы удушья с затрудненным выдохом до 10 раз в сутки, кашель со слизистой мокротой, боли по всему животу, вздутие и урчание в животе, расстройства стула в виде поносов. Приступы удушья возникали после контакта с шерстью животных, запахами краски, ацетона, кухонными запахами. Первый приступ удушья возник после контакта с собакой 5 лет назад. В дальнейшем приступы стали появляться на резкие запахи (краска, ацетон, кухонные запахи), тополиный пух. Периодически принимал по назначению участкового врача эуфиллин, задитен, беротек, отвар из трав (чабрец, мать и мачеха, девясил, корень солодки). Первые 2 года приступы повторялись 1-2 раза в квартал. Последние 2-3 года количество приступов участилось от 1-го до 10 и более раз в сутки, принимал беротек, который был малоэффективен. Неоднократно получал стационарное лечение с незначительным улучшением. Последние 2 года периодически беспокоили боли в животе, урчание и вздутие, расстройства стула в виде поносов (во время рецидивов бронхиальной астмы усиливалась и кишечная симптоматика). 5 месяцев назад поступил в терапевтическое отделение в астматическом статусе, тогда впервые были назначены системные кортикостероиды, был выписан из отделения в фазе ремиссии с рекомендацией постепенно снижать дозы преднизолона на фоне интала, задитена. В связи с тем, что дозы преднизолона на амбулаторном этапе регулировались неадекватно и были рано отменены, астма приняла неуправляемый характер, и больной был повторно госпитализирован в терапевтическое отделение больницы порта г. Махачкала. При осмотре состояние тяжелое. Отмечается легкий цианоз губ. В акте дыхания участвует вспомогательная мускулатура, межреберные промежутки расширены. Перкуторно в легких коробочный звук, аускультативно по всем полям сухие свистящие хрипы (дистанционные), число дыхательных движений - 32 в 1 мин. Аускультативно тоны сердца ясные, ритм правильный. Артериальное давление - 140/80 мм. рт.ст., пульс - 100 ударов в 1 мин. Живот мягкий, болезненный по ходу спазмированной толстой кишки. Стул склонен к поносам. У больного получено письменное добровольное согласие на проведение исследований. В общем анализе крови – эозинофилия (11%). В мокроте были обнаружены эозинофилы и кристаллы Шарко-Лейдена. В сыворотке крови находили высокое содержание IgE-967 Ед/мл. При исследовании ФВД определялась генерализованная бронхиальная обструкция: 94 Рис. 3.44. Слизистая оболочка толстой кишки больного И., с тяжелым течением бронхиальной астмы. Гематоксилин и эозин. х 160. Рис. 3.45. Слизистая оболочка толстой кишки больного И., с тяжелым течением бронхиальной астмы. Окраска по Гримелиусу, эндокринные клетки. х 315. Рис. 3.46. Слизистая оболочка толстой кишки больного И, с тяжелым течением бронхиальной астмы. Непрямой метод Кунса, IgE-содержащие клетки. х 200. ОФВ1-49, индекс Тиффно-57, МОС75-21, МОС50 - 17, МОС25-13 (показатели ФВД даны в процентах от должных величин). Рентгенологически находили повышенную прозрачность легочных полей, легочной рисунок усилен. На ЭКГ: синусовая тахикардия и признаки перегрузки правого предсердия. При колоноскопии выявлен катаральный колит: колоноскоп проведен в купол слепой кишки, просвет осмотренных отделов не изменен, тонус сохранен, слизистая гиперемирована, истонченная с инъецированными сосудами, легко ранима. Результаты гистологического (см. рис. 3.44) и морфометрического исследования СО толстой кишки: толщина слизистой оболочки - 421,2 мкм., глубина крипт - 384 мкм. Поверхностный эпителий в состоянии зернистой дистрофии, высотой 25 мкм., базальная мембрана его эозинофильна, разволокнена, утолщена. Эпителий крипт в состоянии зернисто - вакуольной дистрофии, высотой 18,75 мкм. Базальная мембрана эпителия крипт утолщена. Клеточная плотность инфильтрата - 19900. Строма разволокнена, отечна, с единичными кровоизлияниями в межкриптальных отделах, сосуды расширены, полнокровны, стенка сосудов утолщена, разволокнена, эозинофильна. Соотношение клеточных элементов в СО толстой кишки в процентах: лимфоциты – 26,4%; плазматические клетки 95 49%; макрофаги - 6,3%; фибробласты - 14,6%; фиброциты - 7,7%; эозинофилы - 8,8%; нейтрофилы - 0,9%. Абсолютное количество общей популяции эндокринных клеток - 11,6 (см.рисунок 3.45), тучных клеток - 144,3, бокаловидных клеток - 395,2. Абсолютное количество IgE – содержащих клеток - 51,7 (рис. 3.46). Гастроскопия больному не проведена из-за его несогласия к проведению данного исследования. Клинический диагноз: бронхиальная астма, атопическая форма, тяжелое течение, ДН 2 ст. с вентиляционными нарушениями по обструктивному типу, хронический неязвенный колит. В приведенном примере больной в течение 5 лет страдает БА. В последние 2-3 года на фоне имеющейся БА появилась кишечная симптоматика. При поступлении, по данным клинико-эндоскопического исследования, не представлялось возможным окончательно судить о степени активности и тяжести воспалительного процесса в кишечнике, что осложнилось и тем, что на первый план выступала легочная симптоматика. Только гистологическое, морфометрическое и иммуноморфологическое исследование толстой кишки дало основание высказать мнение в пользу выраженной активности воспалительного процесса в кишечнике аллергического характера, которая возникла на фоне общей аллергизации организма, о чем свидетельствуют выраженная эозинофилия крови, высокие цифры IgE крови, увеличение клеточной плотности инфильтрата СО толстой кишки, состоящего из лимфоцитов, плазматические клеток, макрофагов, фибробластов, фиброцитов, эозинофилов, нейтрофилов, а также увеличение абсолютного количества тучных, бокаловидных, общей популяции эндокринных и IgE-содержащих клеток. Большое количество в колонобиоптатах абсолютного количества эндокринных клеток может говорить о напряженной местной эндокринной системе у этого больного и возможном ее влиянии на патологический процесс в толстой кишке. Клинический пример №2 Больной З, 23 года, поступил в терапевтическое отделение больницы порта г. Махачкала с жалобами на редкие до 1 раза в месяц приступы удушья, провоцирующиеся домашней пылью и запахами дыма и легко купирующиеся ингаляцией беротека. Первый приступ удушья появился в мае этого года, когда больной, работая на приусадебном участке, сжег мусор. Приступ был купирован внутривенным введением эуфиллина. По назначению участкового врача принимал с мая месяца дитэк, теопэк, задитен. В дальнейшем контакт с дымом и пылью провоцировал кашель и легкие приступы удушья, которые снимались ингаляцией дитека. Направлен в августе месяце в терапевтическое отделение больницы порта г. Махачкала участковым врачом для обследования и коррекции лечения. При осмотре состояние больного удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски. Грудная клетка цилиндрической формы, участвует в акте дыхания. В легких перкуторно легочный звук, аускультативно везикулярное дыхание, хрипов нет. Число дыхательных движений - 20 в 1 мин. Сердце - тоны ритмичные, ясные. Число сердечных сокращений - 70 в 1 мин. 96 Рис. 3.47. Слизистая оболочка толстой кишки больного З, с легким интермиттирующим течением бронхиальной астмы. Гематоксилин и эозин. х 160. Рис. 3.48. Слизистая оболочка толстой кишки больного З, с легким интермиттирующим течением бронхиальной астмы. Окраска по Гримелиусу, эндокринные клетки. х 315. Рис. 3.49. Слизистая оболочка толстой кишки больного З., с легким интермиттирующим течением бронхиальной астмы. Непрямой метод Кунса, IgE-содержащие клетки. Увеличение х 200. Пульс - 70 в 1 мин. Артериальное давление - 100/70 мм. рт.ст. Живот мягкий, пальпаторно безболезнен, печень не увеличена. В общем анализе крови эозинофилов до 6%. ЭКГ - ритм синусовый, нормальное расположение электрической оси, число сердечных сокращений - 70 в 1 мин. Рентгенологически легочный рисунок усилен. Показатели ФВД в норме (в % от должных величин): ЖЕЛ-106, ОФВ1-92, индекс Тиффно-86, МОС75-83, МОС50 -81, МОС25-80. В сыворотке крови обнаружено высокое содержание IgE - 210 Eд/мл. От проведения гастроскопии больной отказался. При колоноскопии выявлена картина синдрома "раздраженной" толстой кишки: колоноскоп проведен в купол слепой кишки, просвет осмотренных отделов не изменен, тонус резко повышен, слизистая на всем протяжении розового цвета, блестящая, сосудистый рисунок четкий. Заключение - синдром "раздраженной" толстой кишки. Результаты гистологического (рисунок 3.47) и морфометрического исследования СО толстой кишки: толщина слизистой оболочки - 454,6 мкм., глубина крипт - 504 мкм., высота поверхностного эпителия - 33,75 мкм. Поверхностный эпителий в состоянии зернистой дистрофии, с базофильной цитоплазмой. Базальная мембрана поверхностного эпителия утолщена, плотная, эозинофильная. Просвет крипт умеренно 97 расширен. Эпителий крипт в состоянии зернистой дистрофии, высотой 27,5 мкм. Базальная мембрана эпителия крипт утолщена, разволокнена, эозинофильна. Клеточная плотность инфильтрата - 12680. Строма отечна, сосуды расширены, полнокровны, стенка их эозинофильна. Соотношение клеточных элементов в СО толстой кишки в процентах: лимфоциты - 19,6%; плазматические клетки - 28,4%; макрофаги - 6,2%; фибробласты - 15,5%; фиброциты- 8,1%, эозинофилы - 2,5%; нейтрофилы - 0,7%. Абсолютное количество общей популяции эндокринных клеток - 2,8 (рисунок 3.48); тучных клеток - 120,4, бокаловидных клеток - 184,4. Абсолютное количество IgE – содержащих клеток - 32,2 (рисунок 3.49). Клинический диагноз: бронхиальная астма, атопическая форма, легкое интермиттирующее течение, ДН 0 ст, хронический неязвенный колит. Случай показателен тем, что у больного с интермиттирующим течением атопической формы БА, с малым стажем болезни, не предъявлявшим жалобы на ЖКТ, эндоскопически и морфологически обнаружено хроническое воспаление толстой кишки аллергического характера, на что указывают эозинофилия стромы, стенки сосудов, увеличение клеточной плотности инфильтрата, в составе которого выявлялись лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, фибробласты, фиброциты, эозинофилы, нейтрофилы, а также увеличение содержания в СО толстой кишки абсолютного количества тучных, общей популяции эндокринных, бокаловидных и IgE-содержащих клеток. Обнаруженный нами довольно высокий процент патологии ЖКТ у больных БА выходит за пределы случайностей. Проведенные клиникоэндоскопические, гистологические, морфометрические и иммуногистохимические исследования ЖКТ указывают на выраженную иммунную перестройку ее слизистой. В ходе исследования обнаружено также активное участие в этом процессе эндокринной системы. Все это позволяет нам говорить о напряженной функции иммунной и эндокринной систем ЖКТ у больных БА, что свидетельствует о необходимости более детального изучения СО ЖКТ у этой категории больных. В связи с этим нами было проведено электронно-микроскопическое исследование СО желудка и толстой кишки у больных БА. Электронно-микроскопическая характеристика слизистой оболочки желудка и толстой кишки у больных бронхиальной астмой Электронно-микроскопические исследования гастро- и колонобиоптатов были проведены у 4 больных с тяжелым и у 3-х больных со средней тяжестью течения БА (рис.3.50-69). Проведенные исследования выявили отек (тотальный и субтотальный) слизистой оболочки желудка и толстой кишки и малокровие сосудов. Просвет сосудов не содержал элементов крови, что говорит о выраженной ишемии тканей. Кроме того, в СО желудка и толстой кишки выявлялась воспалительная клеточная инфильтрация. В биоптатах желудка и толстой кишки в целом помимо отека и малокровия сосудов наблюдались 98 отслойка базальной мембраны, парциальные некрозы ядер клеток и лимфогистиоцитарная инфильтрация стромы собственной пластинки слизистой. Явления отека чаще обнаруживались в области эпителиального прикрепления, субэпителиально, а также присутствовали и в глубоких отделах стромы. Помимо лимфогистиоцитарной инфильтрации, выявлялись также плазмацитарная инфильтрация и активация макрофагов. У больных БА в СО желудка и толстой кишки развивались также дистрофические изменения вплоть до некротических в различных клетках биоптата. При этом не исключался цитопатический эффект лимфоидных элементов в инфильтратах, а также в покровном эпителии. Обнаруженная диффузная и очаговая инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками, а также активизация макрофагов сопровождались ультраструктурными изменениями плазматических клеток в виде внутриклеточного очагового отека и расширения цистерн гранулярной эндоплазматической сети, что свидетельствует об определенной иммунологической перестройке СО желудка и кишечника. Выявленные воспалительные изменения в слизистых оболочках желудка и толстой кишки сопровождались значительными изменениями со стороны EC, D, и N типов эндокринных клеток. Эти изменения характеризовались процессами дегрануляции и дистрофическими изменениями с явлениями отека. Наиболее выражены данные процессы были в толстой кишке, содержащей наибольшее количество э ндокринных клеток. Рис. 3.50. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронограмма. Капилляр. Эндотелиальная клетка с отеком и отчетливо выраженной фрагментацией. Внутренний край эндотелиальной клетки с явлением микроклазматоза. В цитоплазме обнаруживается пиноцитозные пузырьки различной величины и единичные крупные темные везикулы, окаймленные мембраной. Базальная мембрана разрыхлена, отечна, местами отек сопровождается локальной отслойкой. В цитоплазме перицита мелкие пиноцитозные пузырьки. Рис. 3.51. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронограмма. Эндокринная клетка N-типа. Клетки Nтипа имеют среднюю величину, светлую цитоплазму и гомогенные, округлые, осмиофильные гранулы. В незрелых гранулах имеется светлый нимб. Ядро клеток располагается в средней или базальной части цитоплазмы, органеллы малочисленные. Рис. 3.52 Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронограмма. Фрагмент слизистой шеечной клетки. Микроклазматоз и очаговый отек. 99 Рис. 3.53. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Фрагмент плазматической клетки с резко выраженной вакуолизацией цитоплазмы. Ядро с признаками кариопикноза. Рис. 3.54. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Плазматические клетки. В цитоплазме резко выраженный отек и очаги с отсутствием моно- и полисом. Рис. 3.55. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Выраженные морфологические изменения в клетках желудка: справа на рисунке – кариопикноз, слева – резко выраженный перинуклеарный отек, что не позволяет определить вид клеток Рис. 3.56. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Слизистая шеечная клетка, содержит многочисленные капельки слизи. Последние гомогенные, округлой формы, тесно прилежат друг к другу. Рис. 3.57. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Главная клетка. Перинуклеарный отек и выраженная очаговая вакуолизация цитоплазмы. Ядрышко смещено к периферии ядра. Хроматин в нуклеоплазме равномерно расположен Рис. 3.58. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Отек и разрыхление стромы собственной пластинки. 100 Рис. 3.59. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Клетки стромы собственной пластинки. Отек и разрыхление стромы. Рис. 3.60. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Слизистая шеечная клетка. Слияние слизистых гранул. Рис. 3.61. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Слизистая шеечная клетка. Слияние слизистых гранул, частичная деструкция митохондрий. Рис. 3.62. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Лимфоциты и отек стромы собственной пластинки. Рис. 3.63. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Лимфоциты и отек стромы собственной пластинки. Рис. 3.64. Слизистая оболочка желудка больного с БА. Электронная микрофотограмма. Макрофаг с фаголизосомами цитоплазмы. 101 Рис. 3.66. Слизистая оболочка сигмовидной кишки больного с БА. Электронная микрофотограмма. Лимфоцит. Резко выраженный перинуклеарный отек (). Рис. 3.65а,б. Слизистая оболочка сигмовидной кишки больного с БА. Электронная микрофотограмма. СГ – секреторные гранулы. Эндокриноцит типа ЕС с характерными гранулами бобовидной формы. Гранулы секрета располагаются в основном в базальной части ядра. В зрелом состоянии эти гранулы не имеют нимба. В этих клетках слабо развита гранулярная эндоплазматическая сеть, а агранулярная встречается крайне редко. В данной клетке отмечается очаговый отек цитоплазмы. Рис. 3.68. Слизистая оболочка сигмовидной кишки больного с БА. Электронная микрофотограмма. Лимфоциты стромы собственной пластинки. Отек стромы собственной пластинки. Рис. 3.67. Слизистая оболочка сигмовидной кишки больного с БА. Электронная микрофотограмма. Эндокриноцит D-типа. Содержит крупные гранулы округлой формы со светлым, нечетким очертанием без нимба. Гранулярная эндоплазматическая сеть развита хорошо. Рис. 3.69. Слизистая оболочка сигмовидной кишки больного с БА. Электронная микрофотограмма. Резко выраженный отек стромы собственной пластинки. 102 Для иллюстрации изложенных в 3-й главе результатов исследования приводим два клинических наблюдения. Клинический пример №3 Больная К, 43 лет, поступила в терапевтическое отделение больницы порта г.Махачкала в октябре 2003г. с жалобами на ежедневные приступы экспираторного удушья, ночной кашель, переходящий в приступ удушья, плохо купирующийся беротеком, чувство переполнения в эпигастрии после еды, изжогу, отрыжку, вздутие и урчание в животе, иногда запоры. Из anamnesis morbi - заболевание началось 10 лет назад с аллергического ринита, чихания, а затем и кашля. Больная состояла на диспансерном учете по месту жительства с диагнозом хронический бронхит. Принимала амбулаторно эуфиллин, ингаляции сальбутамола и беротека, отхаркивающие травы. Последний рецидив развился 3 недели назад, начался с кашля, в связи с чем участковым врачом был назначен ампициллин. Невропатолог в связи с пояснично-крестцовым радикулитом назначил больной диклофенак, что и привело к учащению приступов удушья. Из anamnesis vitae - изжога и отрыжка беспокоят последние 3 года, к врачам по этому поводу не обращалась. У матери бронхиальная астма. Не переносит резкие запахи, аспирин и картофель. При осмотре состояние больной средней тяжести. Кожные покровы обычной окраски. Грудная клетка цилиндрической формы, участвует в акте дыхания. Слышны «дистанционные» хрипы. Перкуторно - коробочный звук. В легких аускультативно по всем полям масса сухих свистящих хрипов. Число дыхательных движений – 26 в 1 мин. Число сердечных сокращений –100 в 1 мин. Артериальное давление - 130/80 мм.рт.ст. Сердце – легкий акцент 2 тона над легочной артерией. Живот мягкий, пальпаторно болезненный в эпигастрии, нисходящий и сигмовидный отделы толстой кишки спазмированы. В общем анализе крови эозинофилов до 10%. Абсолютное количество эозинофилов крови - 0,620 х 109/л. На ЭКГ – число сердечных сокращений – 85 в 1 мин, отклонение электрической оси сердца вправо, р“pulmonale” во 2, 3 ст и avF - отв., не полная блокада правой ножки п.Гиса. На рентгеноскопии грудной клетки: усиление легочного рисунка. Показатели ФВД (в процентах от должных величин): ЖЕЛвыд – 56,02; ФЖЕЛ – 69,1; ОФВ1-50,7; ОФВ1/ЖЕЛ - 90,0; ОФВ1/ФЖЕЛ - 73,4; ПОС - 52,9; МОС25-43,2; МОС50-25,0; МОС75-11,9; СОС25-75-19,51; СОС75-85-17,31. Заключение: значительное снижение вентиляционной способности легких вследствие нарушений обструктивно-рестриктивного типа. Бронхиальная обструкция значительно выражена. ЖЕЛ значительно снижена. Результаты гастроскопии: Пищевод и кардия в норме. В полости желудка много слизи и желчи. Слизистая ярко гиперемирована и отечна, легко ранима с рассеянными острыми эрозиями, складки отечные. Пилорус округлой формы, зияет, отмечается рефлюкс желчи. Луковица 12 п/к в просвете не изменена, слизистая ее гиперемирована. Биопсия: пищевода (2), желудка (2), 12 п/к (2). Заключение: эрозивный гастрит, дуоденит, ДГР (рис.3.70). 103 Результаты ректоскопии: при наружном осмотре определяются крупные геморроидальные узлы. Тубус ректоскопа введен на 25 см. Слизистая осмот ренных отделов розового цвета, блестящая, сосудистый рисунок четкий. Биопсия (2). Тонус кишечника сохранен. Заключение: геморрой (рис.3.71). Результаты гистологического исследования эзофаго-, гастро-(рис.3.72-75) и дуоденобиоптатов (рис.3.76-77): Лимфо-плазмацитарная и эозинофильная инфильтрация СО пищевода. Выраженная инфильтрация СО желудка и двенадцатиперстной кишки. Состав клеточного инфильтрата СО желудка (абс. к-во в 1мм3): эозинофилы-36,5; лимфоциты – 200; плазматические клетки – 22. В поле зрения выявлялся 1 IgE-позитивный лимфоцит. Состав клеточного инфильтрата СО двенадцатиперстной кишки (абс. к-во в 1мм3): эозинофилы14,5; лимфоциты – 112; плазматические клетки – 30,2; палочкоядерные лейкоциты – 1,3. В поле зрения выявлялось – 3 IgE-позитивных эозинофила и 1,5 IgE-позитивных лимфоцита. Результаты электронно-микроскопического исследования гастро- и колонобиоптатов представлены на рисунках 3.78-93. Клинический диагноз: Бронхиальная астма, экзогенная форма, тяжелое течение, эмфизема легких, ДН II c вентиляционными нарушениями по смешанному типу, преимущественно обструктивному. Хронический дуоденит, хронический эрозивный рефлюкс-гастрит, ГЭРБ Iст., хронический неязвенный колит, хронический геморрой. В приведенном клиническом примере больная, несмотря на все явные признаки БА (в течение 10 лет аллергический ринит, чиханье, ночной кашель, переходящий в приступ удушья, непереносимость резких запахов, картофеля, аспирина, наследственная предрасположенность-мать страдала БА, эпизоды свистящего дыхания и аускультативные признаки преходящего бронхоспазма), находилась на диспансерном учете по месту жительства с диагнозом хронический обструктивный бронхит. Диагноз БА был выставлен нами впервые. Помимо признаков астмы имела место желудочно-кишечная симптоматика: чувство переполнения в эпигастрии после еды, изжога, отрыжка, вздутие и урчание в животе, иногда запоры. Желудочно-кишечная симптоматика развилась у боль больной 3 года назад, т.е. на фоне имеющейся БА. К врачам по этому поводу не обращалась. Гастроскопия выявила у больной хронический эрозивный рефлюкс-гастрит и дуоденит. Слизистая пищевода была не изменена. Ректоскопия не выявила патологических изменений слизистой оболочки прямой и дистального отдела сигмовидной кишки. В то же время гистологические исследования пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок выявили в их слизистой хронический воспалительный процесс, который имел иммунную направленность, с участием в патологическом процессе клеток как иммунной, так и эндокринной систем. Активное участие иммунной и эндокринной систем в патологическом процессе как желудка, так и кишечника было подтверждено электронномикроскопическими исследованиями. 104 Рис. 3.70. Слизистая желудка больной К. Хронический эрозивный рефлюкс-гастрит. Эндофото. Рис. 3.71. Нормальная слизистая толстой кишки больной К. Эндофото Рис. 3.72. Слизистая оболочка желудка больной К. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. IgE-положительно окрашенный лимфоцит. Иммуногистохимическое окрашивание IgE. 400. Рис. 3.73. Слизистая оболочка желудка больной К. Выраженная эозинофильная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. 400. Рис. 3.74. Слизистая оболочка желудка больной К. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. IgE-положительно окрашенный лимфоцит и эозинофил. Иммуногистохимическое окрашивание. 400. Рис. 3.75. Слизистая оболочка желудка больной К. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. IgE-положительно окрашенный лимфоцит в центре. Иммуногистохимическое окрашивание IgE. Увеличение400. 105 Рис. 3.76. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больной К. Лимфоидная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. IgEположительно окрашенный лимфоцит. Иммуногистохимическое окрашивание IgE. 400. Рис. 3.78а,б. Слизистая оболочка желудка больной К. Электронная микрофотограмма. Париетальные клетки из желез желудка с многочисленными длинными микроворсинками, которые проникают вглубь клетки, формируя внутриклеточные канальцы. Множественные темные округлые структуры в цитоплазме это митохондрии. Внутриклеточные канальцы занимают большой объем цитоплазмы париетальной клетки, вследствие чего цитоплазма в основном содержит огромное количество митохондрий. Цитоплазма клетки богата пиноцитозными пузырьками, экструзию которых вместе с фрагментом цитоплазмы можно наблюдать в просвете железы. Имеется отечность цитоплазмы с формированием многочисленных пиноцитозных пузырьков. Рис. 3.77. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больной К. Лимфоидная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. Два IgEположительно окрашенных лимфоцита. Иммуногистохимическое окрашивание IgE. Увеличение400. Рис. 3.79. Слизистая оболочка желудка больной К. Электронная микрофотограмма. Париетальная и главная (зимогенная) клетки. В левой части фотографии париетальная клетка, в которой часть цитоплазмы, не содержащая митохондрий, просветлена и находится в состоянии отека. Расположенные рядом фрагменты зимогенных клеток с большим количеством гранул, содержащих мелкозернистый матрикс. Мембраны гранул имеют нечеткие контуры. Рис. 3.80. Слизистая оболочка желудка больной К. Электронная микрофотограмма. Париетальная и главная клетки. Отек цитоплазмы не выражен, внутриклеточные структуры сохранены. 106 Рис. 3.81. Слизистая оболочка желудка больной К. Электронная микрофотограмма. Главные (зимогенные) клетки. В цитоплазме секреторные гранулы, имеющие разную электронную плотность. Менее электронноплотные имеют четкие контуры мембраны, более электронноплотные имеют мелкозернистый матрикс и неотчетливые контуры мембраны. Рис. 3.83. Слизистая оболочка желудка больной К. Электронная микрофотограмма. Плазматическая клетка со значительным расширением гранулярной эндоплазматической сети. Рис. 3.85. Слизистая оболочка желудка больной К. Электронная микрофотограмма. Апикальная часть бокаловидных клеток с глобулами секрета в которых нет электронноплотных гранул. Апикальная часть с явлением микроклазматоза Рис. 3.82. Слизистая оболочка желудка больной К Электронная микрофотограмма Фрагмент плазматической клетки со значительным расширением гранулярной эндоплазматической сети. Рис. 3.84. Слизистая оболочка прямой кишки больной К. Электронная микрофотограмма Резко выраженный отек цитоплазмы каемчатой клетки крипты прямой кишки. Рис. 3.86. Слизистая оболочка желудка больной К. Электронная микрофотограмма. Кровеносный сосуд собственной пластинки слизистой оболочки желудка. Просвет сосуда расширен, базальная мембрана разрыхлена, в прилежащей слизистой секреторной клетке околоядерный отек. 107 Рис. 3.87. Слизистая оболочка желудка больной К. Электронная микрофотограмма. Плазматическая клетка. Гомогенизированный матрикс митохондрий. Рис. 3.88. Слизистая оболочка желудка больной К. Электронная микрофотограмма. Отек и разрыхление базальной мембраны Рис. 3.89. Слизистая оболочка прямой кишки больной К. Электронная микрофотограмма. Фрагменты бокаловидной и каемчатой клеток крипты прямой кишки. Гранулярная эндоплазматическая сеть содержит расширенные цистерны. В цитоплазме клетки много свободных моно и полисом. Рис. 3.90. Слизистая оболочка прямой кишки больной К. Электронная микрофотограмма. Выраженный перинуклеарный отек каемчатой клетки крипты прямой кишки (). Рис. 3.91. Слизистая оболочка прямой кишки больной К. Электронная микрофотограмма. Апикальная часть каемчатой клетки прямой кишки с расширенными цистернами гранулярной эндоплазматической сети и явлением микроклазматоза на апикальной поверхности. Рис. 3.92. Слизистая оболочка прямой кишки больной К.. Электронная микрофотограмма. Выраженная экструзия секрета на апикальной поверхности каемчатой клетки прямой кишки. 108 Рис. 3.93. Слизистая оболочка прямой кишки больной К. Электронная микрофотограмма. Базальная мембрана и фрагмент бокаловидной клетки. Выраженный отек в цитоплазме бокаловидной клетки. Клинический пример №4 Больная Л, 67 лет, поступила в терапевтическое отделение больницы порта г.Махачкала 10.04 г. с жалобами на приступы удушья экспираторного характера до 8-10 раз в сутки, ночные приступы. Приступы провоцируются резкими запахами, домашней пылью, кухонными запахами и завершаются отхождением белой вязкой мокроты, беспокоят боли в эпигастрии и левом подреберье, появляющиеся через 30-60 мин. после еды, чувство вздутия в эпигастрии после еды, изжога, отрыжка, горечь во рту, боли по ходу толстой кишки, вздутие и урчание, поносы. Больна в течение 10 лет, когда после перенесенного гриппа длительное время беспокоил кашель с мокротой белого цвета. Тогда же на запах лака появился 1-й приступ удушья, который прошел самостоятельно. Неоднократно находилась на лечении в больнице порта г.Махачкала с диагнозом БА. Амбулаторно принимала беротек, сальбутамол, теопек, интал, тайлед, отхаркивающие травы, при рецидивах - в/в короткие курсы системных стероидов и эуфиллина, с переходом на ингаляционные стероиды (бекотид, бенакорт). Последние 3-4 года использует сальбен, бенакорт. Несмотря на использование этих препаратов, состояние в течение последнего месяца ухудшилось, участились приступы удушья, появились ночные приступы. Желудочно-кишечная симптоматика беспокоит в течение последних 4-х лет. Объективно: состояние тяжелое. Легкий цианоз губ. В акте дыхания участвует вспомогательная мускулатура, межреберные промежутки расширены. Слышны «дистанционные» хрипы. Перкуторно - коробочный звук. В легких аускультативно по всем полям масса сухих свистящих хрипов. Число дыхательных движений – 34 в 1 мин. Число сердечных сокращений 110 в 1 мин. Артериальное давление - 160/90 мм.рт.ст. Живот мягкий, пальпаторно болезнен в эпигастрии, левом подреберье и по ходу толстой кишки, толстая кишка спазмирована. Стул склонен к поносам. В общем анализе крови эозинофилы – 11%. Общий анализ мокроты: слизистая, стекловидная, большое количество эозинофилов, кристаллы Шарко-Лейдена. ЭКГ: синусовая тахикардия, число сердечных сокращений – 100 в 1 мин, отклонение электрической оси сердца вправо, р-“pulmonale” во 2, 3 ст и avF отв., блокада правой ножки п.Гиса. Рентгеноскопия грудной клетки: легочные поля повышенной прозрачности, усиление легочного рисунка. 109 Результаты компьютерной полиспирометрии (в процентах от должных величин) ЖЕЛвд-53,0; ЖЕЛвыд-57,7; ФЖЕЛ-62,5; ОФВ1-38,1; ОФВ1/ЖЕЛ65,6; ОФВ1/ФЖЕЛ-60,9; ПОС-39,3; МОС25-18,8; МОС50-18,6; МОС75-22,8; СОС25-75-21,2; СОС75-85-38,9; СПВ-158,9; ФЖЕЛвд-51,3. Результаты эзофагогастродуденоскопии: пищевод свободно проходим, слизистая его гиперемирована, в нижней трети имеются несколько линейных эрозий. Розетка кардии плотно не смыкается. Скользящая грыжа ПОД. В полости желудка много секрета со слизью и желчью, слизистая его диффузно гиперемирована и отечна, складки утолщенные, извитые, перистальтика активная. Пилорус зияет, отмечается рефлюкс желчи. Луковица двенадцатиперстной кишки в просвете умеренно деформирована, слизистая ее ярко гиперемирована и отечна, по малой кривизне имеется язвенный дефект 1,0-1,2 см в диаметре. Биопсия: пищевода (2), желудка (2), 12 п/к (2). Заключение: Хр. язва луковицы двенадцатиперстной кишки, рубцово-язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки, активный гастродуоденит, недостаточность привратника, ДГР, недостаточность кардии, грыжа ПОД, эрозивный рефлюкс-эзофагит (рис.3.94-96). Тубус ректоскопа введен на 25 см. Слизистая осмотренных отделов отечная, гиперемированная, легко ранимая, тонус повышенный (Биопсия-2). Заключение – катаральный колит (рис.3.97). Результаты гистологического и иммунногистохимического исследования эзофаго-, гастро- (рис.3.98-101), и дуоденобиоптатов (рис.3.99): Выявлена выраженная лимфо-плазмацитарная и эозинофильная инфильтрация СО пищевода. В СО желудка и двенадцатиперстной кишки выявлялась выраженная клеточная инфильтрация. Состав клеточного инфильтрата СО желудка (абс. к-во в 1мм3): эозинофилы-69,2; лимфоциты – 1140; плазматические клетки – 98,7; палочкоядерные лейкоциты – 134; тучные клетки – 1,9. В поле зрения выявлялось – 2 IgE- позитивных эозинофила и 2 IgE-позитивных лимфоцита. Состав клеточного инфильтрата СО двенадцатиперстной кишки (абс. к-во в 1мм3): эозинофилы-45,9; лимфоциты – 86; плазматические клетки – 55,3; палочкоядерные лейкоциты – 29,6. В поле зрения выявлялось – 1,5 IgE-позитивных эозинофила и 0,5 IgE-позитивных лимфоцита. Клинический диагноз: Бронхиальная астма, экзогенная форма, тяжелое течение, эмфизема легких, ДН II c вентиляционными нарушениями по смешанному типу, хроническое легочное сердце, компенсированное. Симптоматическая артериальная гипертензия I ст. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, с локализацией язвенного дефекта размерами 1,01,2 см в диаметре по малой кривизне, хронический дуоденит с рубцовоязвенной деформацией луковицы двенадцатиперстной кишки, хронический рефлюкс-гастрит, недостаточность привратника, ДГР, недостаточность кардии, скользящая грыжа ПОД, ГЭРБ IIст. Хронический неязвенный колит. Результаты электронно-микроскопического исследования гастро- и колонобиоптатов представлены на рисунках 3.102-110. 110 Рис. 3.94. Слизистая пищевода больной Л. Хронический эрозивный эзофагит. Эндофото. . Рис. 3.96. Слизистая двенадцатиперс тной кишки больной Л. Язва 12 п/кишки. Эндофото Рис. 3.95. Слизистая желудка больной Л. Хронический рефлюксгастрит. Эндофото. Рис. 3.97. Слизистая толстой кишки больной Л. Катаральный колит. Эндофото. Рис. 3.98. Слизистая оболочка желудка больной Л. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки СО с примесью эозинофилов. Окраска гематоксилином и эозином. х 400 Рис. 3.99. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больной Л. Лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки СО с единичными эозинофилами. Окраска гематоксилином и эозином. х 400 Рис. 3.100. Слизистая оболочка желудка больной Л. Полиморфноклеточная инфильтрация собственной пластинки СО (лимфоциты, плазмациты, лейкоциты). IgEположительно окрашенный лимфоцит в центре. Два митоза эпителиальных клеток. Иммуногистохимическое окрашивание. х 400 Рис. 3.101. Слизистая оболочка желудка больной Л. Выраженная лимфоплазмацитарная инфильтрация собственной пластинки СО. IgEположительно окрашенный лимфоцит в центре. Иммуногистохимическое окрашивание. х 400 111 Рис. 3.102а,б. Слизистая оболочка желудка больной Л. Электронная микрофотограмма. Покровные эпителиальные клетки края желудочной ямки. СГ – секреторные гранулы. Покровные эпителиальные клетки содержат значительное количество слизи. Слизь содержащие структуры или секреторные гранулы имеют округлую форму, гомогенную, низкоосмиофильную цитоплазму и электронно-плотную середину. В других покровных эпителиальных клетках содержимое гранул электронно-светлое без плотной центральной сердцевины. Ядра клеток вытянуты, контуры неровные, активное ядрышко располагается в центре. В цитоплазме хорошо развитые цистерны гранулярной эндоплазматической сети и митохондрии с кристами расположенными параллельно. Между соседними покровными эпителиальными клетками контакты по типу замка и простые. Количество и характер секрета покровных эпителиальных клеток свидетельствует о хорошо выраженной слизеобразующей функции. Рис. 3.103а. Слизистая оболочка желудка больной Л. Электронная микрофотограмма. Эндокриноцит слизистой оболочки желудка типа D. Парциальный некроз ядра (). Перинуклеарный отек (). б - фрагмент эндокриноцита слизистой оболочки желудка типа D. СГ- секреторные гранулы, Я –ядро Эндокринные клетки содержащие гранулы разной величины в небольшом количестве. Гранулы обладают выраженной осмиофилией. Цитоплазма клетки содержит хорошо развитую гранулярную эндоплазматическую сеть. Отмечается выраженный внутриклеточный отек, в том числе и в перинуклеарной зоне (2а). Отмечается изъеденность края ядра и резкое снижение осмиофильности. При этом наблюдается неравномерное распределение хроматина в ядре. В участке, прилегающем к зоне некроза, преобладает просветленная нуклеоплазма, противоположная часть ядра более осмиофильная. 112 Рис. 3.104а. Слизистая оболочка желудка больной Л. Электронная микрофотограмма. Эндокриноцит слизистой оболочки желудка типа D. Разрыхление и отек базальной мембраны (); б – лизис крист митохондрий; М – михондрии. Эндокринные клетки содержащие гранулы разной величины в небольшом количестве. Гранулы обладают выраженной осмиофилией. Цитоплазма клетки содержит хорошо развитую гранулярную эндоплазматическую сеть. Отмечается выраженный внутриклеточный отек. В базальной мембране преобладает отек и разрыхление коллагеновых волокон. Отек сопровождается лизисом крист митохондрий и парциальным некрозом ядра, который проявляется как деструктивный лизис одного из полюсов ядра. Отмечается изъеденность края ядра и резкое снижение осмиофильности, неравномерное распределение хроматина в ядре. В участке, прилегающем к зоне некроза, преобладает просветленная нуклеоплазма, противоположная часть ядра более осмиофильная. Рис. 3.105а. Слизистая оболочка желудка больной Л. Электронная микрофотограмма. Макрофаг слизистой оболочки желудка; ФЛ –фаголизосомы, б – фагосомы в цитоплазме макрофага. Границы макрофага, находящегося в соединительной ткани собственной пластинки слизистой оболочки, неправильной формы. В цитоплазме располагаются слабо развитая гранулярная эндоплазматическая сеть и крупные фаголизосомы 113 Рис. 3.106а. Слизистая прямой кишки больной Л. Электронная микрофотограмма. Эндокриноцит слизистой оболочки прямой кишки типа ЕС, б фрагмент эндокриноцита слизистой оболочки желудка типа ЕС; СГ – секреторные гранулы, КГ –комплекс Гольджи. Эндокриноциты характеризуются наличием гранул секрета, которые располагаются в основном в базальной части от ядра, гранулы имеют характерную форму в виде бобового зернышка. В клетке слабо развита гранулярная ЭПС, хорошо развиты элементы комплекса Гольджи. Рис. 3.107. Слизистая оболочка желудка больной Л.. Электронная микрофотограмма. Базальная мембрана и прилежащие фрагменты эндокринных клеток () (D – клетки). Участки с образованием своеобразных лакун чередуются с относительно компактно расположенными участками базальной мембраны. Во фрагментах клеток, граничащих с базальной мембраной, определяются митохондрии. Одни из них с гомогенным матриксом и отчетливо выраженными кристами, другие с отсутствием крист и просветленным матриксом. Указанные структуры входят в состав эндокринных клеток. Данные фрагменты эндокринных клеток содержат единичные секреторные гранулы с нимбом в виде светлого ободка. Рис. 3.108. Слизистая прямой кишки больной Л. Электронная микрофотограмма. Каемчатый эпителиоцит слизистой оболочки прямой кишки. Выраженная везикуляция цитоплазмы. 114 Рис. 3.109. Слизистая прямой кишки больной Л.. Электронная микрофотограмма. Бокаловидная клетка. Представленный фрагмент бокаловидной клетки содержит различные виды секреторных гранул: часть из которых с серым гомогенным матриксом, а часть с просветленным матриксом. Рис. 3.110. Слизистая прямой кишки больной Л.. Электронная микрофотограмма. Эндокриноцит D-типа. Мелкие, единичные гомогенные округлые секреторные гранулы средней осмиофильности с нимбом. Цитоплазма клетки светлая, богата цистернами гранулярной эндоплазматической сети. В приведенном клиническом примере, больная в течение 10 лет страдает тяжелой БА. На спирограмме имеются нарушения вентиляционной способности легких по смешанному типу, т.е. имеются как обструктивные, так и рестриктивные нарушения. Заболевание осложнилось хронической эмфиземой легких и компенсированным легочным сердцем. Последние годы больная использует ингаляционные стероиды и бета-2 агонисты, а при рецидивах системные стероиды и ксантиновые производные. На фоне имеющейся БА 4 года назад присоединилась желудочно-кишечная симптоматика. Проведенные эндоскопические исследования выявили у больной язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический дуоденит с рубцово-язвенной деформацией луковицы двенадцатиперстной кишки, ДГР, недостаточность привратника, хронический рефлюкс-гастрит, недостаточность кардии, скользящую грыжу ПОД, ГЭРБ II ст., хронический неязвенный колит. Основными этиологическими факторами развития у этой больной желудочнокишечной патологии могут быть: 115 1. Гипоксия слизистой ЖКТ, вследствие легочного сердца. Наличие гипоксии СО ЖКТ подтверждается проведенными электронномикроскопическими исследованиями. 2. Ятрогения, т.е. развитие желудочно-кишечной патологии вследствие воздействия на ее слизистую антиастматических препаратов (ксантины, стероиды, бета-2 агонисты). Однако указанные выше возможные этиопатогенетические механизмы патологии ЖКТ не единственные у нашей больной. Заболевание ЖКТ в данном случае можно связать как проявление системного аллергоза. Подтверждением тому являются высокая эозинофилия крови, а также наличие воспалительной инфильтрации в СО пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок аллергического характера. Проведенные морфометрические, иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования СО ЖКТ выявили у больной повышенную активность иммунной и эндокринной систем ЖКТ. Одним из основных этиопатогенетических механизмов развития желудочно-кишечной патологии у данной больной, по всей видимости, являются иммунные нарушения в СО ЖКТ, протекающие с активным участием в этом процессе местной эндокринной системы. Таким образом, нами обнаружен высокий процент патологии ЖКТ у больных БА, что диктует необходимость их терапевтической коррекции, чему и посвящены 5 и 6 главы монографии. 116 Заключение Последние годы характеризуются неуклонным ростом легочных заболеваний. В структуре легочных заболеваний БА занимает лидирующие позиции [35, 36]. Одновременно с высоким уровнем роста БА отмечается частое сочетание ее с заболеваниями ЖКТ, которые усложняют проблемы медикаментозного лечения астмы, отягчают ее течение и ухудшают качество жизни этих больных. Изучение вопросов взаимосвязи и взаимообусловленности патологических процессов, развивающихся как на уровне БЛС, так и на уровне ЖКТ является одним из актуальных направлений современной астмологии и гастроэнтерологии. Известно, что БА это системный аллергоз, протекающий с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем, в том числе и ЖКТ [142]. Многие исследователи находят у больных астмой патологические изменения в ЖКТ. Наиболее освещенной в мировой медицинской печати патологией ЖКТ у больных БА является ГЭРБ. Менее изучены заболевания гастродуоденальной зоны и кишечника у этой категории больных. Хотя ряд исследователей и констатируют факт выявления у больных БА гастритов, дуоденитов, эрозивноязвенных заболеваний гастродуоденальной зоны и колитов [51, 16, 13, 142, 67, 80, 55, 126, 32, 70], они довольно скупо объясняют механизмы их появления. При этом среди возможных причин развития патологических изменений в ЖКТ у больных БА выделяются: гипоксия тканей, повышение внутрибрюшинного давления, холинергический и адренергический дисбаланс СО ЖКТ, дисбактериоз кишечника, ятрогении (повреждающее действию на СО ЖКТ ряда антиастматических лекарственных средств - ксантины, кортикостероиды, бета-2-агонисты и др.). Значительное расхождение имеет также и процент выявляемой желудочно-кишечной патологии. Современные научные открытия в области иммунологии и эндокринологии позволяют несколько по иному смотреть на те патологические изменения, которые мы находим в СО ЖКТ у больных астмой. Доказаны общность иммунной системы слизистых [6, 5, 48, 15], тесная связь нейроэндокринной системы ЖКТ и легких, а также тесное взаимодействие иммунной, нервной и нейроэндокринной систем человека [6, 5, 121]. Учитывая то, что БА, это системный аллергоз и то, что в его развитии немаловажную роль играют пептидергические механизмы, мы не исключаем возможности иммунных и нейроэндокринных механизмов поражения ЖКТ у этих больных. Констатация факта наличия патологических изменений в ЖКТ у больных астмой должна ставить на первый план вопросы терапевтической коррекции выявляемой патологии. Программы лечения заболеваний ЖКТ у больных БА на сегодняшний день не достаточно разработаны. В связи со сказанным выше, целью исследования явилась оценка клинического и морфо-функционального состояния ЖКТ у больных экзогенной формой БА и коррекция его нарушений. 117 Проведенные клинико-эндоскопические исследования у 177 больных экзогенной формой БА выявили хронические дуодениты (100%), хронические гастриты (100%), недостаточность привратника (50%); ДГР (45,9%); эрозии гастродуоденальной зоны (17,3%); язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (32,6%); рубцово-язвенную деформацию луковицы двенадцатиперстной кишки (33,7%); недостаточность кардии (44,9%); грыжи ПОД (38,8%); ГЭРБ (71,2%), из них у 12,2% больных эрозивную форму; колиты (72,3%). При этом с усилением тяжести течения астмы нарастало как количество, так и тяжесть течения указанных заболеваний ЖКТ. Все это косвенным образом подтверждает тесную связь заболеваний ЖКТ с БА. Широкое внедрение эндоскопических методов исследования значительно упрощает диагностику заболеваний ЖКТ. В тоже время этого недостаточно для постановки таких диагнозов, как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит. Для постановки вышеуказанных диагнозов необходима морфологическая их верификация. Клиницист, сегодня не правомочен без морфологической верификации, выставлять вышеуказанные диагнозы. В тоже время диагностическая ценность описательного гистологического исследования также не велика. Для объективизации патологического процесса в СО ЖКТ желательно использование морфометрических методов исследования, позволяющих провести подсчет клеточных элементов СО ЖКТ и дать полную картину характера воспалительного процесса в слизистых. С этой целью нами проведен морфометрический подсчет клеточных элементов СО разных отделов ЖКТ, что позволило более объективно подойти к патологическим процессам, происходящим в них. Анализ литературы выявил довольно скупые данные по морфологии и морфометрии СО ЖКТ у больных БА. Выявляемые гистологические и морфометрические изменения СО ЖКТ у этой категории больных довольно разноречивы. Проведенные нами морфологические исследования выявили в СО пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок хроническое воспаление. Воспалительный процесс в СО указанных отделов характеризовался увеличением клеточной плотности инфильтрата. Клеточный инфильтрат СО пищевода у исследованных нами больных состоял из эозинофилов, плазматических клеток, нейтрофилов, лимфоцитов. При этом превалировала эозинофильно-плазмацитарная инфильтрация, что указывает на иммунную природу воспаления в пищеводе. Указанный характер клеточной инфильтрации СО пищевода позволяет связать ее с БА. Для ГЭРБ и вызванного им эзофагита также характерна инфильтрация СО пищевода клеточными элементами. Однако характерным признаком при этом заболевании является нейтрофильная и/или эозинофильная инфильтрация СО пищевода, что вызвано миграцией этих клеток в СО пищевода вследствие рефлюкс-индуцированного воспаления в ней. Клеточный инфильтрат СО желудка и двенадцатиперстной кишки у больных БА был представлен лимфоцитами, эозинофилами, плазматическими клетками, палочкоядерными лейкоцитами. В СО желудка выявлялись также единичные тучные клетки, которые отсутствовали в СО двенадцатиперстной 118 кишки. Малое количество тучных клеток в СО желудка и их отсутствие в СО двенадцатиперстной кишки не является столь достоверным показателем, поскольку окраска гистологических срезов была произведена гематоксилином и эозином и по Крейбергу, тогда как для верификации тучных клеток необходима окраска гистологических срезов толуидиновым синим, или же иммунногистохимические методы их идентификации, что нами не ставилось в задачах исследования. Цитологическое исследование гастробиоптатов выявило в мазках НР у 53,8% обследованных больных. Как известно при хроническом НР ассоциированный гастрите в СО желудка также развивается воспалительная реакция. Однако при НР-ассоциированном гастрите клеточный инфильтрат представляется в основном плазматическими клетками, количество которых превышает в несколько раз количество лимфоцитов [9]. У исследованных же нами больных количество лимфоцитов в СО желудка превышало количество плазматических клеток на 934%. Указанное выше позволяет предполагать участие именно IgE-детерминированных механизмов развития воспаления в СО желудка у исследованных нами больных. Подтверждением последнего является выявление у исследованных нами больных в СО желудка и двенадцатиперстной кишки IgE-позитивных лимфоцитов и эозинофилов. Морфометрическое исследование СО толстой кишки выявило достоверно значимое по сравнению с группой контроля ее истончение (P<0,001), уменьшение глубины крипт (P<0,001), высоты поверхностного (P<0,001) и криптального эпителия (P<0,01), увеличение клеточной плотности инфильтрата (P<0,001), увеличение процентного соотношения лимфоцитов криптального эпителия с зоной лизиса (P<0,001), увеличение процентного соотношения бокаловидных клеток поверхностного эпителия (P<0,001) и уменьшение митозов эпителия крипт (P<0,001). Многие авторы при хроническом аллергическом воспалении в кишечнике находят разнообразные и порой противоречивые изменения состава клеточного инфильтрата ее слизистой [56, 82, 49, 50, 59, 132, 16, 51, 13]. Проведенные нами исследования показали, что в составе клеточного инфильтрата СО толстой кишки выявляются плазматические клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, фибробласты, фиброциты, бокаловидные, тучные, общая популяция эндокринных клеток IgEсодержащие клетки. Преимущественно выявлялась плазмаклеточная и лимфоцитарная инфильтрация СО, при этом абсолютное количество плазмаклеток превышало количество лимфоцитов на 171,5%. В сравнении с группой контроля количество лимфоцитов было увеличено на 8,7%, плазмаклеток на 153,6%, макрофагов на 1,5%, фибробластов на 4%, эозинофилов на 382,4%, нейтрофилов на 204,6%, бокаловидных клеток на 82,3%, тучных клеток на 25,4%, IgE-содержащих клеток на 61,5%, общей популяции эндокринных клеток на 222.2%. С усилением тяжести течения астмы нарастала и клеточная инфильтрация СО толстой кишки. В сравнении с легким интермиттирующим течением, в группе больных с тяжелым течением астмы в СО толстой кишки увеличивалось абсолютное количество 119 лимфоцитов на 2,9%, плазмаклеток на 134,6%, макрофагов на 3,6%, эозинофилов на 286,2%, нейтрофилов на 259,4%, бокаловидных клеток на 99,6%, тучных клеток на 16,7%, IgE-содержащих клеток на 63,3%, эндокринных клеток на 196,5%. В периферической крови больных БА выявлено увеличение количества IgE. С увеличением количества сывороточного IgE, в СО толстой кишки нарастала клеточная инфильтрация. Кроме того, с увеличением сывороточного IgE увеличивалось и абсолютное количество IgE-содержащих клеток в СО толстой кишки, при этом отмечена сильная степень корреляции (r=0,82, р<0,05). Выявленная в ходе исследования зависимость между количеством сывороточного IgE и IgE-содержащих клеток в СО толстой кишки подтверждает общность иммунной системы слизистых и предполагает развитие процесса перераспределения IgE между кровью и толстой кишкой, миграцию IgE из крови в слизистую кишечника, и обратно, с развитием в СО толстой кишки общей и местной аллергической реакции. Выявлена также корреляционная зависимость между количеством сывороточного IgE и некоторыми клеточными элементами СО толстой кишки. При этом слабая степень корреляции выявлена между количеством IgE в крови и абсолютным количеством в СО толстой кишки лимфоцитов (r=0,26, р<0,05) и фибробластов (r=0,13, р<0,05). Средняя степень корреляции выявлена между количеством сывороточного IgE и абсолютным количеством в СО толстой кишки макрофагов (r=0,3, р<0,05). Сильная степень корреляции выявлена между количеством сывороточного IgE и абсолютным количеством в СО толстой кишки плазмаклеток (r=0,9, р<0,05), эозинофилов (r=0,9, р<0,05), нейтрофилов (r=0,92, р<0,05), бокаловидных клеток (r=0,88, р<0,05), тучных клеток (r=0,76, р<0,05), эндокринных клеток (r=0,8, р<0,05). Выявлена также корреляционная зависимость между клетками инфильтрата и абсолютным количеством IgEсодержащих клеток в СО толстой кишки. При этом слабая степень корреляции выявлена между IgE-содержащими клетками и макрофагами (r=0,025, р<0,05). Сильная степень корреляции выявлена между IgE-содержащими клетками и плазмаклетками (r=0,8, р<0,05), эозинофилами (r=0,705, р<0,05), нейтрофилами (r=0,75, р<0,05), бокаловидными клетками (r=0,87, р<0,05), тучными клетками (r=0,81, р<0,05), эндокринными клетками (r=0,7, р<0,05). Проведенные электронно-микроскопические исследования гастробиоптатов и колонобиоптатов больных со средней тяжестью и тяжелым течением БА выявили отек СО желудка и толстой кишки, местную тканевую ишемию, воспалительную лимфогистиоцитарную и плазмацитарную клеточную инфильтрацию и активацию макрофагов. Кроме того, выявлялись отслойка базальной мембраны и парциальные некрозы ядер клеток. Явления отека чаще обнаруживались в области эпителиального прикрепления, субэпителиально, а также присутствовали и в глубоких отделах стромы. В СО желудка и толстой кишки развивались дистрофические изменения вплоть до некротических в различных клетках биоптата. Все это сопровождалось ультраструктурными изменениями плазматических клеток в виде внутриклеточного очагового отека и расширения цистерн гранулярной эндоплазматической сети, что 120 свидетельствует об определенной иммунологической перестройке СО желудка и кишечника. Выявленные воспалительные изменения в СО желудка и толстой кишки сопровождались значительными изменениями со стороны EC, D, и N типов эндокринных клеток, которые характеризовались дегрануляцией, дистрофией и отеком. Указанные типы эндокринных клеток оказывают непосредственное влияние на функционирование ЖКТ посредством вырабатываемых ими биологически активных субстанций. Известно, что ЕС клетки вырабатывают серотонин, гистамин, катехоламины, мелатонин, тахикинины, субстанцию Р, мотилин, кальбиндин, панкреастатин, продинорфины, энкефалины, 5гидрокситриптамин. Д-клетки вырабатывают соматостатин, секретоневрин, мет-5-енкефалин, гастрин. N клетки вырабатывают нейротензин. Развитие патологических изменений в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной и толстой кишках возможно и связано с повреждающим воздействием на их СО биологически активных субстанций, вырабатывающихся EC, D, и N типами эндокринных клеток. Таким образом, проведенные нами исследования показали, что у больных экзогенной формой БА в СО ЖКТ развиваются воспалительные изменения, которые имеют иммунную направленность. По всей видимости, в СО ЖКТ этих больных развивается местная IgE–детерминированная аллергическая реакция. Подтверждением этого является скопление в СО ЖКТ больных астмой иммуннокомпетентных клеток (лимфоцитов, плазмаклеток, эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, IgE-содержащих клеток и др.), а также обнаруженная корреляционная зависимость между сывороточным IgE, IgE-содержащими клетками и клетками инфильтрата СО толстой кишки. Возможно у больных БА помимо миграции лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток из костного мозга и органов иммунной системы (центральных и периферических) в GALT, происходит расширение Влимфоцитарных зон ЖКТ, активная трансформация тканевых СD-19 клеток в антителобразующие плазмаклетки и активация синтеза ими IgE. Как известно при гуморальном типе аллергической реакции IgE и связанные с ними антигенпредставляющие клетки фиксируются на рецепторах клеток-мишеней аллергии (тучных клетках, базофилах, эозинофилах, макрофагах), что сопровождается их дегрануляцией и выделением медиаторов воспаления и пептидных субстанций, которые возможно и приводят к развитию воспалительного процесса в ЖКТ и миграции в очаг воспаления эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов, которые в свою очередь, также выделяют ряд медиаторов воспаления и приводят к хронизации процесса на всем протяжении ЖКТ [26, 46, 68, 217, 231]. Все это сопровождается гиперсекрецией бокаловидных клеток, отеком слизистой, спазмом гладкой мускулатуры ЖКТ и характерными клиническими проявлениями его поражения - болями в животе, вздутием и урчанием, нарушениями стула и др. Скопление в СО эозинофилов является одним из признаков, подтверждающих аллергический характер обнаруженных изменений. Эозинофилы могут рассматриваться как маркеры аллергических заболеваний 121 [8]. Эозинофилия - это защитная реакция слизистой на воспаление, но, в то же время, эозинофилы обладают и деструктивными свойствами [7]. Главный основной и катионный протеины эозинофилов оказывают мощное повреждающее действие на слизистые оболочки. Таким образом, одной из причин повреждения СО ЖКТ является ее тканевая эозинофилия и деструкция СО эозинофильными протеинами [127, 188, 42, 48, 111, 216, 238, 239, 244, 443]. Возможно, в развитии воспалительных изменений в ЖКТ у больных астмой принимает участие и местная нейроэндокринная система. В пользу этого говорят следующие изменения ее слизистой: а) увеличение в СО толстой кишки абсолютного количества общей популяции эндокринных клеток, вырабатывающих как известно ряд пептидных субстанций (ВИП, брадикинин, бомбезин, ПГМ, КПП, нейропептид "У", галанин, тахикинины, субстанция Р, опиоидные пептиды и др.), обладающих разнонаправленной фармакологической активностью на различные органы, в том числе на ЖКТ и бронхолегочной аппарат; б) нарастание количества общей популяции эндокринных клеток СО толстой кишки с усилением тяжести течения БА, в) сильная степень корреляции между количеством сывороточного IgE, IgEсодержащими клетками и общей популяцией эндокринных клеток СО толстой кишки, г) выявленные колебания эндокринно-активных клеток (макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов, тучных клеток) в СО ЖКТ в зависимости от тяжести течения БА, д) результаты электронно-микроскопического исследования СО желудка и толстой кишки, которые выявили дегрануляцию EC, D, и N типов эндокринных клеток и их дистрофические изменения с явлениями отека. Как известно, некоторые клетки иммунной системы (макрофаги, эозинофилы, лимфоциты, тучные клетки) также способны секретировать следующие пептиды: субстанцию Р, соматостатин, вазопрессин, ВИП, нейропептид-гамма, адренокортикотропный гормон, эндорфины и др. [48, 57, 213]. Кроме того, клеточные мембраны тучных клеток, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов содержат рецепторы к пептидным субстанциям, что обеспечивает тесное взаимодействие иммунной и нейроэндокринной систем [5]. Обнаруженные нами колебания в СО ЖКТ абсолютного количества общей популяции эндокринных и некоторых клеток иммунной системы (макрофаги, лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки) обладающих, по литературным данным, высокой эндокринной активностью, указывают на дисбаланс эндокринной системы ЖКТ у больных БА. Вероятность нарушения функций ЖКТ и легких во многом определяется дисфункцией эндокринных клеток, и связанной с ними выработкой биологически активных пептидных веществ, обладающих разнообразными фармакологическими эффектами, как на уровне бронхов, так и на уровне ЖКТ. Таким образом, можно выделить следующие основные возможные механизмы развития патологических изменений, выявляемых в СО ЖКТ больных БА: 1) местная IgE–детерминированная аллергическая реакция; 2) дисбаланс местной эндокринной системы; 3) местная тканевая ишемия СО 122 ЖКТ, развивающаяся вследствие легочного сердца, который является неизбежным финалом прогрессирующей БА. По всей видимости, обнаруженные нами заболевания ЖКТ следует рассматривать как астмаиндуцированные. Выделяя возможные причины патологии гастродуоденальной зоны, следует выделить также, кроме указанных выше, следующие: повреждение СО желудка рефлюксатом с образованием эрозий и язв (выявляемого по нашим данным у 32,6% исследованных больных) вследствие слабости пилорического отдела желудка и ДГР (выявляемого, по нашим данным, у 45,9% исследованных больных). Отмечая возможные причины развития ГЭРБ, довольно часто встречающейся у больных БА, можно выделить следующие факторы: 1) повреждение СО пищевода продуктами дегрануляции и выброса иммунокомпетентных и эндокринных клеток, которые и могут приводить к хронизации воспаления; 2) повреждение СО пищевода эозинофильными протеинами; 3) повышение внутрибрюшинного давления при кашле, удлинении выдоха, приступах удушья; 4) снижение моторно-эвакуаторной функции желудка и развитие недостаточность привратника (по нашим данным встречается в 50% случаев) и ДГР (по нашим данным встречается в 45,9% случаев); 5) слабость нижнего и верхнего пищеводного сфинктеров и недостаточность кардии (по нашим данным встречается в 44,9% случаев); 6) грыжи ПОД (по нашим данным встречается в 38,8% случаев); 7) повреждение рефлюксатом СО пищевода; 8) снижение пищеводного клиренса и резистентности СО пищевода; 9) использование в лечении астмы бронхолитиков, приводящих к слабости пищеводных сфинктеров. Посредниками в развитии ГЭРБ могут служить: астма-индуцированное воспаление в СО двенадцатиперстной кишки, желудка и пищевода, эрозивноязвенные поражения гастродуоденальной зоны и нарушения ее моторноэвакуаторной функции. На сегодняшний день нет единого мнения о роли НР в развитии ГЭРБ. Ряд авторов первостепенную роль в развитии ГЭРБ отводят НР [284]. Имеются сообщения и о том, что эрадикация НР приводит к увеличению частоты ГЭРБ и, что с уменьшением частоты обсемененности НР СО желудка отмечается более тяжелое течение ГЭРБ. Возможно, НР играет протективную роль в развитии ГЭРБ [27]. По данным некоторых авторов эрадикация НР не приводит к устранению эзофагита и не предотвращает рецидива ГЭРБ [27]. Ставятся под сомнение целесообразность проведения антихеликобактерной терапии больным с ГЭРБ [27]. Кроме того, антибактериальная терапия, назначаемая с целью подавления НР, может привести к дисбиозу ЖКТ и усугубить его течение, что является весьма нежелательным у больных БА. В тоже время в настоящее время нет данных, которые позволяли бы однозначно утверждать и о защитной роли НР в развитии ГЭРБ [155]. Ряд авторов считают, что при рефлюксной болезни НР встречается реже, что связано с повреждающим действием на него рефлюксата, в особенности желчи [9]. 123 ГЭРБ, развившаяся у больных БА, непосредственно ухудшает ее течение, вследствие известных механизмов: раздражение рефлюксатом нервных окончаний в стенке пищевода и стимуляция вагусных рецепторов пищевода [373, 328, 374, 452, 167, 262, 221, 164, 304], микроаспирация и реже макроаспирация рефлюксата в бронхиальное дерево [328, 274, 374, 262], повреждение СО гортани и бронхов рефлюксатом и развитие «неврогенного» воспаления (вагусное), опосредующегося через тахикининовые механизмы [374, 274, 262, 328, 263]. Известно также, что сама ГЭРБ может явиться причиной так называемой рефлюкс-индуцированной астмы, вследствие следующих описанных в литературе механизмов: недостаточность кардии, слабость НПС [378], слабость верхнего пищеводного сфинктера, наличие грыжи ПОД, способствующей забросу рефлюксата в пищевод [159], длительное пептическое раздражение пищевода рефлюксатом [378, 374, 419], снижение пищеводного клиренса [391], снижение резистентности СО пищевода, раздражение рефлюксатом нервных окончаний в стенке пищевода и стимуляция вагусных рецепторов пищевода [373, 328, 374, 452, 167, 262, 221, 164, 304], микроаспирации и реже макроаспирации рефлюксата в бронхиальное дерево [328, 274, 374, 278], повреждение СО гортани и бронхов рефлюксатом и развитие «неврогенного» воспаления (вагусное) [374, 274, 262, 328, 263]. Выделяя возможные механизмы поражения эзофагогастродуоденальной зоны у больных БА, мы нисколько не принижаем значения тех факторов, которые описаны в литературе и имеют место у больных БА: гипоксия тканей вследствие дыхательной недостаточности и легочного сердца, ятрогенные повреждения СО эзофагогастродуоденальной зоны антиастматическими лекарственными средствами, повышение внутрибрюшинного давления, дисбактериоз кишечника. Высокий процент патологии ЖКТ, выявляемый у больных БА, требует пристального внимания клиницистов к этой проблеме. Необходимо широко внедрять в практическое звено здравоохранения эндоскопические и гистологические методы диагностики заболеваний ЖКТ у этих больных. При этом гистологическое исследование должно являться «золотым стандартом» диагностики эзофагитов, ГЭРБ, гастритов, дуоденитов и колитов. Выявляемый высокий процент патологии ЖКТ у больных астмой требует разработки программ лечения эзофагитов, ГЭРБ, эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, колитов. 124 ВЫВОДЫ 1. У всех пациентов с экзогенной формой бронхиальной астмы выявляются хронические эзофагит, гастрит, дуоденит, неязвенный колит, у 71,2% - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, у 38,8% - грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, у 32,6% - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, у 17,3% - эрозии гастродуоденальной зоны. 2. У всех пациентов с экзогенной формой бронхиальной астмы выявлено хроническое воспаление слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок, в основе которого лежат иммунные нарушения, протекающие по IgE-детерминированному типу. При этом нарастание тяжести течения бронхиальной астмы приводит к прогрессированию в слизистых оболочках пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок клинико-гистологической активности воспалительных изменений. 3. С увеличением содержания сывороточного IgE у больных БА увеличивается абсолютное количество IgE-содержащих клеток слизистой оболочки толстой кишки (r=0,82), что подтверждает общность иммунной системы слизистых и предполагает ее участие в развитии воспалительного процесса. 4. С увеличением содержания сывороточного IgE у больных бронхиальной астмой нарастает клеточная инфильтрация слизистой оболочки толстой кишки. Выявлена корреляционная зависимость между количеством сывороточного IgE и абсолютным количеством в слизистой оболочке толстой кишки лимфоцитов (r=0,26), фибробластов (r=0,13), макрофагов (r=0,3), плазматических клеток (r=0,9), эозинофилов (r=0,9), нейтрофилов (r=0,92), бокаловидных клеток (r=0,88), тучных клеток (r=0,76) и общей популяции эндокринных клеток (r=0,8). 5. У больных бронхиальной астмой с увеличением абсолютного количества IgE-содержащих клеток слизистой оболочки толстой кишки нарастает ее клеточная инфильтрация. Выявлена корреляционная зависимость между абсолютным количеством IgE-содержащих клеток слизистой оболочки толстой кишки и макрофагов (r=0,025), плазматических клеток (r=0,8), эозинофилов (r=0,705), нейтрофилов (r=0,75), бокаловидных клеток (r=0,87), тучных клеток (r=0,81) и общей популяции эндокринных клеток (r=0,7). 6. Морфометрическое исследование слизистой оболочки толстой кишки у больных бронхиальной астмой выявило трехкратное увеличение в ней, по сравнению с группой контроля, абсолютного количества общей популяции эндокринных клеток, что связано, по-видимому, с дисбалансом эндокринной системы кишечника у больных бронхиальной астмой. При этом количество эндокринных клеток нарастало с усилением тяжести течения бронхиальной астмы. Электронно-микроскопические исследования EC, D и N типов эндокринных клеток слизистой оболочки желудка и толстой кишки выявили в них процессы дегрануляции, дистрофии и отека. Обнаруженные изменения эндокринных клеток предполагают непосредственное участие 125 их в развитии патологии желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой. 7. Электронно-микроскопические исследования слизистой оболочки желудка и толстой кишки у больных бронхиальной астмой выявили в ней местную тканевую ишемию, отек слизистой, лимфогистиоцитарную и плазмацитарную инфильтрацию, изменения плазматических клеток в виде внутриклеточного очагового отека и расширения цистерн гранулярной эндоплазматической сети. Кроме того, выявлялась активация макрофагов, отек и дистрофические изменения клеток инфильтрата. Выявленные изменения свидетельствуют об иммунной активности слизистой оболочки желудка и кишечника у больных бронхиальной астмой. 126 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. С целью раннего выявления заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой необходимо широко применять эзофагогастродуоденоскопию и колоноскопию. 2. Для постановки диагнозов эзофагита, гастрита, дуоденита и колита рекомендуется широкое применение морфологических методов исследования слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой, что позволит своевременно оценить характер воспалительных изменений и начать их лечение. 3. У больных бронхиальной астмой для определения характера воспалительных изменений в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и состояния в ней гуморального иммунитета необходимо проведение иммуногистохимических исследований на выявление тканевого IgE. Количественная характеристика IgE-содержащих клеточных элементов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта является важным компонентом диагностики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой. 4. Полученные гистологические, морфометрические и иммуногистохимические характеристики слизистой оболочки желудочнокишечного тракта у больных бронхиальной астмой могут использоваться в работе патоморфологов в качестве образца слизистой больных бронхиальной астмой. 5. Полученные клинико-эндоскопические, гистологические, морфометрические, иммуногистохимические и электронно-микроскопические результаты исследований слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой рекомендуются включить в учебный процесс на кафедрах терапии и патологической анатомии. 6. Разработанная нами методика обработки биопсийного материала сокращает сроки фиксации и проводки ее до 3-3,5 часов и позволяет получать высококачественные препараты для гистологического, гистохимического и иммуногистохимического исследований слизистых оболочек. Данную методику рекомендуется широко использовать в практике эндоскопических кабинетов и гистологических лабораторий. 7. Разработанную нами методику забора материала со слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки эндоскопической катетеризацией следует широко внедрить в практику эндоскопических кабинетов. 127 Глава 4 Дифференциальный диагноз Наличие мировых, европейских и федеральных программ по диагностике и лечению астмы, широкое использование в диагностике астмы спирометрии, пикфлоуметрии, медикаментозных (спирометрических или пикфлоуметрических) бронходилатационных и бронхоконстриктивных проб, кожных аллергологических тестов, ряда лабораторных (определение в мокроте эозинофилов, спиралей Куршмана, кристаллов Шарко-Лейдена, эозинофилия крови) и иммунологических (определение IgE и IL-5 в крови) исследований позволяют с высокой достверностью выставить диагноз БА. Однако на практике мы встречаемся с гиподиагностикой астмы. Привычка многих врачей работать по старинке и игнорирование ими мировых, европейских и федеральных программ по диагностике и лечению астмы, приводят к тому, что астма зачастую попадает в различные рубрики. Известно много патологических состояний, которые могут симулировать БА, это: *Болезни бронхолегочной системы (пневмония, ХОБЛ, бронхоэктатическая болезнь, опухоли, сифилис, муковисцидоз, туберкулез, саркоидоз, обтурация бронхов инородным телом и опухолью и др.) *Коллагенозы протекающие с поражением легких – ревматоидный полиартрит, системная красная волчанка, узелковый периартериит, *Болезни сердечно-сосудистой системы (сердечная астма и те заболевания сердечно-сосудистой системы, которые к ней приводят – пороки сердца, кардиосклероз, артериальная гипертония, инфаркт легкого и др.) *Тромбоэмболия легочной артерии *Заболевания гортани (спастический круп, острый и хронический ларингит, обтурация инородным телом и опухолью и др.) *Синдром Пиквика, диафрагмальная грыжа, истерия, глистные инвазии, эндокринно-гуморальная патология (гипопаратиреоз, карциноидный синдром) и др. Перечень заболеваний, которые могут имитировать БА можно продолжить, однако мы посчитали нужным остановиться лишь на часто встречающиеся в практике врача заболеваниях, которые сопровождаются кашлем и одышкой (сердечная астма, ХОБЛ, пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, психогенная одышка). Следует еще раз подчеркнуть, что для БА характерны пароксизмальный кашель, экспираторная одышка или приступ экспираторного удушья, который завершается отхождением в конце приступа вязкой стекловидной мокроты. Это ведущий симптомокомплекс астмы. Ни при каком другом заболевании не бывает такой классической симптоматики. 128 Для БА характерны пароксизмальный кашель, экспираторная одышка или приступ экспираторного удушья, который завершается отхождением в конце приступа вязкой стекловидной мокроты. Это ведущий симптомокомплекс астмы. Ни при каком другом заболевании не бывает такой классической симптоматики. Ниже представлены характерные критерии диагностики заболеваний взятых нами для дифференциации с БА. Характерные критерии бронхиальной астмы – см. главу 1. Характерные критерии диагностики сердечной астмы *В анамнезе указания на заболевания сердечно-сосудистой системы (пороки сердца, кардиосклероз, артериальная гипертония, аритмии и др.) *Кашель вначале сухой (при интерстициальном отеке), затем с отхождение большого количества пенистой мокроты, которая бывает бесцветной, розовой или с примесью крови (при альвеолярном отеке) *Одышка и удушье при сердечной астме инспираторная *Приступы удушья при сердечной астме появляются в ответ на физическую, нагрузку, стресс или связано с обострением сердечного заболевания *Одышка усиливается в горизонтальном положении *Выраженный акроцианоз *В легких аускультативно жесткое дыхание (при интерстициальном отеке) или влажные хрипы – мелко- средне- крупнопузырчатые (при альвеолярном отеке) *Клокочущее дыхание (при альвеолярном отеке) *Нередко имеются признаки сердечной недостаточности - набухание шейных вен, увеличение печени, отеки на н/конечностях *На спирограмме - снижение ЖЕЛ *Бета-2 агонисты не купируют приступы удушья Наиболее трудна в отношении лечебных мероприятий дифференциальная диагностика приступа БА и сердечной астмы у пожилых людей, у которых нередко БА сочетается с заболеваниями сердца и сосудов (ишемическая болезнь сердца, кардиосклероз, аритмии, стенокардия, артериальная гипертензия и др.). В таких случаях иногда приходится констатировать смешанную сердечную и бронхиальную астму (табл.4.1.). 129 Таблица 4.1. Дифференциальная диагностика сердечной и бронхиальной астмы Критерии Анамнез Возраст Причины приступа Характер приступа Ортопноэ Характер цианоза Аускультация Периферические отеки Печень Перкуторные размеры сердца В о/а крови В о/анализа мокроты Пикфлоуметрия Спирометрия ЭКГ Реакция бронхов на бета-2-агонисты Бронхиальная астма Положительный аллергологический анамнез (риниты, крапивница, пищевая аллергия и т.д.), заболевания бронхов и легких. Чаще моложе 40 лет Чаше всего контакт с аллергеном и триггерами. Экспираторный Центральный Рассеянные сухие свистящие хрипы, преимущественно на выдохе, выдох удлинен, часто дистанционные хрипы Имеются лишь при легочном сердце Увеличена лишь при легочном сердце Не изменены Эозинофилия Мокрота чаще вязкая, в ней находят эозинофилы, спирали Куршамана, кристалы ШаркоЛейдена Снижение ПСВ, разброс суточных показателей от 20 до 30 и более Снижение ОФВ1, МОС25, МОС50, МОС75; положительные бронхоконстриктивные и бронходилатационнный пробы Перегрузка правых отделов сердца Положительный эффект ингаляционных бета-2агонистов, улучшение бронхиальной проходимости и купирование приступов Сердечная астма Заболевания сердечнососудистой системы Чаще старше 40 лет Физическая нагрузка, стресс, обострение сердечных заболеваний (к примеру гиперт.криз, острый инфаркт миокарда и т.д.) Инспираторный + Выраженный акроцианоз Жесткое дыхание, влажные хрипы, преимущественно в нижних отделах, при отеке легких - клокочущее дыхание Нередко имеются Часто увеличена Часто увеличены Кашель чаще сухой, мокрота отсутствует, но если имеется то пенистая бесцветная, иногда розового цвета, в ней могут выявляться клетки сердечных пороков ПСВ не меняется Снижение ЖЕЛ, отрицательные бронхоконстриктивные и бронходилатационнный пробы Признаки сердечных заболеваний (к примеру инфаркта миокарда, аритмии, ишемия и т.д.), перегрузка левых отделов сердца Отсутствие эффекта на ингаляции бета-2-агонистов при приступах 130 Характерные критерии диагностики тромбоэмболии легочной артерии *В анамнезе тромбоз (тромбофлебит) вен нижних конечностей и/или таза *Внезапно возникающие загрудинные боли, чаще кинжального характера, реже стенокардитического, однако боль может быть в зависимости от локализации тромба лево- или правосторонней *Инспираторная одышка, тахикардия, артериальная гипотензия *Развитие инфаркта легкого приводит к появлению кашля, вначале сухого, затем с кровью *Присоединение инфарктной пневмонии (спустя 3-4 дня) приводит к повышению температуры (чаще субфебрилитет), появлению плевральной боли (при кашле, вдохе), усилению голосового дрожания, и появлению бронхофонии, перкуторно - притуплению в проекции пневмонии, там же аускультативно – мелкопузырчатые хрипы и крепитация, возможно появление шума трения плевры *У некоторых больных тромбоэмболия легочной артерии сопровождается двусторонними или односторонними сухими хрипами и приступом удушья, напоминающим приступ БА *Больные, не стремятся принять положение "ортопноэ", а предпочитают горизонтальное положение Осмотр выявляет бледно-пепельный оттенок кожи (при массивной пневмонии – чугунный цианоз верхней половины тела); набухание шейных вен, положительный венный пульс, усиленный сердечный толчок, акцент II тона над легочной артерией, иногда шумы на легочной артерии и шум трения перикарда *На ЭКГ обнаруживаются признаки острой перегрузки правых отделов сердца *При рентгеновском исследовании определяются: выбухание легочного конуса и расширение тени сердца вправо, чаще одностороннее расширение корня легкого, его обрубленность и деформации; ателектазы на стороне поражения, высокое стояние диафрагмы на стороне поражения; при наличии инфаркта выявляется клиновидная тень с вершиной направленной к воротам легких, при присоединении пневмонии – инфильтрация легочной ткани *Сцинтиграфия легких – выявляет дефект перфузии *Селективная ангиопульмонография выявляет чаще всего – внезапный обрыв ветви легочной артерии и контуры тромба 131 Характерные критерии диагностики хронической обструктивной болезни легких *В анамнезе указания на факторы риска (курение, проф.вредность – кадмий, кремний и др., загрязнение окружающего воздуха, инфекция -вирусная, бактериальная, микоплазменная, генетическая предрасположенность, наследственный дефицит альфа-1-антитрипсина, астма, врожденные дефекты развития бронхолегочного аппарата, патология носоглотки и нарушение носового дыхания) *Кашель с мокротой до 50-60 мл/сутки *Аускультативно – чаще сухие свистящие хрипы, в особенности при форсированном дыхании *Экспираторная одышка, переходящая при выраженной обструкции в свистящее дыхание (дистанционные хрипы) *Сохранение бронхообструкции и свистящих хрипов после бронхолитической и кортикостероидной терапии *Прирост ОФВ1 и ПСВ после ингаляции бронходилататоров (холинолитиков или бета-2-агонистов) < 15% от исходной *Отрицательные бронхоконстриктивные пробы (обзидан, гистамин) Таблица 4.2. Дифференциально-диагностические критерии хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы Признаки Хроническая обстуктивная болезнь легких не характерна Бронхиальная астма Кашель постоянный, разной интенсивности преимущественно приступообразный Одышка постоянная без резких колебаний приступы экспираторной одышки Аллергия Аускультативно чаще постоянные сухие хрипы, при сренетяжелом и тяжелом течении постоянные дистанционные хрипы Характерна чаще эпизоды свистящего дыхания и дистанционных хрипов менее 15% от должных величин более 15% от должных величин не характерна характерна не характерна характерна Суточные изменения ОФВ1 Обратимость бронхиальной обструкции Эозинофилия мокроты и крови 132 Характерные критерии диагностики пневмонии *Кашель вначале сухой, а на 3-4-й дни с мокротой (от слизистой, до гнойной, ржавой или кровянистой) *Инспираторная одышка *Боль в грудной клетке при вдохе и кашле (при вовлечении плевры) *Наличие интоксикационного синдрома (повышение температуры, общая слабость, головными и мышечными болями, одышкой, тахикардией, бледностью кожных покровов, снижением аппетита, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, увеличением СОЭ) *Отставание при дыхании пораженной стороны грудной клетки *Укорочение перкуторного звука в проекции поражения легочной ткани, усиление голосового дрожания и бронхофонии *Изменение характера дыхания (жесткое, бронхиальное, ослабленное и т.д.) *Появление патологических дыхательных шумов (крепитация и/или мелкопузырчатые хрипы, при вовлечении в процесс плевры - появление «шума трения» плевры). *Спирометрия - чаще выявляются рестриктивные нарушения, за счет выключения из дыхания значительной части легочной ткани (<ЖЕЛ) *Рентгенологически при долевой пневмонии происходит усиление легочного рисунка, расширение корня на стороне поражения и появление на 2-е 3-и сутки интенсивного затемнения в проекции пораженной доли или ее сегментов; при бронхопневмонии – появление в проекции поражения легочной ткани групп сливающихся очаговых теней малых размеров (до 11,5см). Характерные критерии психогенной одышке *Наличие в анамнезе невротических состояний *Игра больного на публику *Периодические глубокие вдохи с последующей задержкой дыхания *Отсутствие кашля *Отсутствие мокроты *Аускультативно – отсутствие хрипов в легких *Нормальные показатели ФВД *Отрицательные бронхоконстриктивные пробы *Отрицательные кожные аллергологические пробы *Отсутствие эозинофилии в крови и мокроте *Нормальные показатели IgE и IL-5 в крови *Неэффективность бронхолитических и противовоспалительных препаратов *Эффективность психофармакотерапии 133 Глава 5 Лечение бронхиальной астмы Все мифы об излечимости БА надо напрочь рассеять, т.к. даже при длительной ремиссии, в слизистой оболочке бронхов гистологически сохраняется воспалительный процесс 5.1. Цель лечения Целью лечения астмы является: *подавление воспалительного процесса и преодоление симптомов астмы *уменьшение частоты и продолжительности обострений; *удлинение сроков ремиссии; *снижение прогрессирования заболевания; *торможение процессов ремоделирования бронхов *повышение толерантности к физической нагрузке; *снижение смертности; *увеличение продолжительности жизни; *улучшение качества жизни больного. Лечение астмы включает в себя: разработку программ обучения пациентов с тяжелым недугом, профилактику факторов риска и соблюдение антиаллергического режима, непосредственно медикаментозную терапию астмы направленную на купирование обострения заболевания (оказание экстренной помощи) и длительную противовоспалительную терапию [101, 138, 140]. 5.2. Программа обучения больных астмой Лечение астмы возможно только при тесном сотрудничестве врача с больным и его близкими родственниками. Разработка индивидуальной программы лечения больного сегодня должна стоять во главе лечения астмы. Врач в первую очередь должен объяснить больному сущность его заболевания, а также составить программу лечения, согласно которой каждый пациент может участвовать в подборе лечения, в соответствии с тяжестью течения болезни. Важно добиться готовности больных следовать рекомендациям врачей. Составление образовательной программы, организация совместных действий врача и больного являются обязательными условиями лечения астмы. Во многих европейских городах, а сегодня уже и в России активно создаются "астма-клубы", объединяющие пациентов с аналогичным недугом. Все большую популярность приобретают пикфлоуметры. Его показатели хорошо коррелируют с ОФВ1. У каждого больного должен быть 134 индивидуальный пикфлоуметр и пикфлоуметрическому мониторингу. задача врача обучить больного Пикфлоуметр, такая же необходимость для астматика, как тонометр для гипертоника Пациентов необходимо также обучить правильно, пользоваться лекарственными препаратами, ингаляторами, спейсерами, небулайзерами. Больной должен вести дневник наблюдений, в котором следует отмечать субъективные ощущения больного, несколько раз в день приводить запись показателей ПСВ и эффективность проводимой терапии. Врач же проверяет, как выполняются его назначения, вносит коррективы. Особое внимание следует обратить на выявление факторов окружающей среды, а также профессиональных факторов, вызывающих или усиливающих воспалительный процесс в бронхах и по возможности полное исключение или ограничение триггерного воздействия на больного. Снижение экспозиции на аллергены помогает уменьшить активность воспаления в бронхах, их гиперреактивность, тем самым, приводя к уменьшению симптомов болезни, для чего больным астмой необходимо придерживаться антиаллергического режима. 5.3.Антиаллергический режим Больному БА необходимо придерживаться следующего антиаллергического режима: А. При домашней аллергии *исключить пуховые, шерстянные и меховые постельные принадлежности *убрать из дома все шерстяные ковры и заменить их синтетические или, что еще лучше покрыть пол линолеумом *избегать шерстяной одежды *использовать антиаллергенные чехлы для подушек, матрацев и одеял *все постельное белье стирать 2 раза в неделю в горячей воде (до 60 0) *заменить мебель с тканевой обивкой на мебель, которую легко протирать (кожаную, деревянную и т.д) *использовать игрушки, которые можно стирать *предметы, в которых собирается пыль, хранить в буфетах *иметь дома воздухоочистители *одежду держать в шкафу *не держать дома рыб, птиц (канарейки, попугаи и т.д.), кошек, собак *при наличии тараканов вести борьбу с ними *при наличии грызунов вести борьбу с ними *не держать книги в открытых книжных полках и периодически проводить влажную уборку в книжных полках и шкафах 135 *Для уборки помещений использовать пылесосы с фильтром для мельчайших частиц и пылесборниками с толстыми стенками *При проведении уборки помещений надевать маску на лицо *Использовать дома кондиционеры, для поддержания относительной влажности воздуха в помещении 40-50%, что сводит к минимуму размножение клещей и грибов в помещениях, а также предотвращает проникновению в помещение внешних поллютантов. Б. При наличии аллергии к известным пищевым продуктам, не употреблять их в пищу В. При аспириновой астме не использовать консервированную овощную продукцию, в которую добавлены салицилаты Г. При аллергии на домашние поллютанты (продукты сгорания газа) установить вытяжки и вентиляционные отверстия с выходом наружу, не использовать для отопления камины (природный газ, дрова, уголь) Д. При аллергии на внешние поллютанты избегать посещения сильно загрязненных и загазованных районов ареала проживания Е. При астме физического усилия избегать не мотивированной физической перегрузки, не выходить без причины на улицу в сухую и холодную погоду Ж. При любой форме астмы избегать контакта с гриппозными больными, а при невозможности носить маску на лице во время эпидемий и при контакте с гриппозным больным. Другим воздействием на специфический фактор, вызывающий болезнь (т.е. на аллерген), является иммунотерапия (десенсибилизация). Она может быть применена в случаях, когда невозможно избежать контакта с аллергеном и иное лечение не приносит успеха. Этот способ лечения имеет целью выработать толерантность к аллергенам, провоцирующим обострение БА. Обычно такая терапия более эффективна у детей и подростков. Выбор схемы ее проведения, оценка эффективности должны осуществляться с участием аллерголога. 5.4. Питание больных бронхиальной астмой Не следует увлекаться резким ограничением пищевых продуктов. Необходимо исключать из пищевого рациона именно те пищевые продукты, которые провоцируют рецидив астмы. При этом для подтверждения непереносимости того или иного пищевого продукта необходимо проведение двойной пищевой пробы. Наиболее часто триггерами являются: яйца; молоко; рыба; крабы; раки; орехи; шоколад; цитрусовые; клубника; земляника; томаты; сыр; ананас; колбасы; мёд; сульфиты, использующиеся в виде консервантов при приготовлении пива, вина и ряд пищевых продуктов содержащих различные пищевые добавки и красители (соки, напитки, колбасы, конфеты, консервы). Нами приведен лишь небольшой перечень пищевых продуктов, которые могут 136 быть триггерами и аллергенами. В случае наличия аллергии к этим пищевым продуктам необходимо на всю жизнь отказаться от их приема. При аспириновой астме необходимо исключить из пищевого рациона фрукты и овощи, содержащие естественные салицилаты (яблоки, абрикосы, цитрусовые, виноград, персики, дыни, сливы, чернослив, смородина, вишня, ежевика, малина, земляника, клубника, клюква, крыжовник, огурцы, перец, помидоры, картофель, редис, репа, миндальный орех), кондитерские и консервированные изделия содержащие салицилаты. У больных получающих кортикостероиды питание должно быть сбалансированным, с большим содержанием в пищевом рационе продуктов содержащих белки (на которые нет аллергии), кальций и калий. В вечерние часы нельзя употреблять напитков, возбуждающих нервную систему: чай, кофе, пепси-колу и др. При наличии полиаллергии (пищевая аллергия, аллергический дерматит и др.) может быть рекомендована разгрузочно-диетическая терапия (см. спец. литературу), которую желательно проводить в условиях стационара и только врачом, прошедшим специальную подготовку, т.к. данная методика лечения имеет ряд серьезных и порой угрожающих жизни больного осложнений. 5.5. Медикаментозное лечение 5.5.1. Основные лекарственные средства, используемые в лечении бронхиальной астмы и их краткая характеристика Из всего многообразия медикаментозных средств использующихся для лечения астмы (см. приложение 3) необходимо выделять основные группы препаратов - бронхорасширяющие и противовоспалительные (см.табл.5.1), а также дополнительные препараты – антигистаминные, муколитики и мукорегуляторы, антагонисты кальция, антибактериальные средства. Таблица 5.1. Основные группы лекарственных препаратов для лечения астмы Бронхорасширяющие средства Противовоспалительные средства *Бета-2-агонисты *Мембраностабилизаторы *Антихолинергические средства *Антагонисты лейкотриеновых рецепторов *Метилксантины *Глюкокортикостероиды Примечание: представители, формы выпуска, механизмы действия, противопоказания и побочные действия см. в приложении 1. Бронхолитические и противовоспалительные препараты, являются базисными препаратами для лечения астмы. Все остальные средства и методы лечения должны применяться только в сочетании со средствами базисной терапии. 137 При выборе бронхолитических и противовоспалительных лекарственных средств предпочтение следует отдать ингаляционным формам введения препаратов, позволяющим воздействовать непосредственно на бронхи, получить быстрый эффект и уменьшить до минимума их побочные действия. При назначении ингаляционных форм введения препаратов следует более пристальное внимание уделить технике проведения ингаляций (см. ниже). Это связано с тем, что успех терапии на 80-90% зависит от правильного вдоха. Техника проведения ингаляций До введения препарата больной должен сделать глубокий выдох. Вдох должен осуществляться медленно и начинаться за 1-2 сек. до нажатия на клапан ингалятора так, чтобы оно приходилось на момент максимальной скорости вдоха. После ингаляции препарата необходима задержка дыхания на 5-10 секунд, а затем произвести медленный выдох. Более предпочтительней для введения лекарственных средств непосредственно в нижние дыхательные пути использование спейсеров и небулайзеров, которые позволяют увеличить в несколько раз количество поступающего лекарственного средства в бронхи, что значительно увеличивает эффективность лечения и снижает риск побочных эффектов. Среди упомянутых базисных лекарственных средств для лечения астмы практическому врачу нужно четко выделять препараты для экстренного оказания помощи (табл.5.2), которые действуют быстро, купируя остро возникшие симптомы астмы (предпочтение отдается ингаляционным формам) и профилактические препараты для длительного контроля астмы (табл.5.3). Таблица 5.2. Препараты для экстренного оказания помощи, способы введения Способы введения и дозы I. Неселективные симпатомиметики По 300-500 мкг в/мышечно; 1. Адреналин По 25 мг п/кожно 2. Эфедрин Тб по 5 мг п/язык; 3. Изадрин (изопротеренол) 4. Алупент (астмопент, П/кожно /или в/мышечно по 0,5-1 мг /или в/венно медленно (в течение 3 мин) по 0,5 мг орципреналин) /или в/венно капельно по 0,5-1 мг (на 250 мл физ.р-ра или 5% глюкозы). Препараты II. Короткодействующие бета-2-агонисты В виде ингаляций аэрозоля - по 100-200 мкг; в виде ингаляций порошка (спинхаллер, турбухаллер и др.) – 200-400 мкг; со спейсером – 400-1000 мкг; через небулайзер от 2,5 до 5 мг; п/к или в/м - по 500 мкг; 1. Препараты сальбутамола (сальбутамол, вентолин, вентодиск, сальбен, сальмефамол) 138 в/венно медленно – 250 мкг В виде ингаляций по 200 мкг (1 вдох) В виде ингаляций аэрозоля - по 250-500 мкг (1-2 вдоха); в виде ингаляций порошка (турбухаллер и др.) – 500 мкг (1 вдох); через небулайзер – по 5-10 мг; п/кожно или в/мышечно по 250 мкг При отсутствии селективных бета-2-агонистов или необходимости быстрого достижения бронхолитического эффекта при тяжелом и быстро развившемся обострении астмы, когда ингаляционные бета-2-агонисты недоступны могут быть использованы неселективные симпатомиметики: адреналин по 300-500 мкг в/мышечно; эфедрин 25 мг п/кожно; изадрин (изопротеренол) в тб по 5 мг п/язык; алупент (астмопент, орципреналин) п/кожно /или в/мышечно по 0,5-1 мг /или в/венно медленно (в течение 3 мин) по 0,5 мг /или в/венно капельно по 0,5-1 мг (на 250 мл физ.р-ра или 5% глюкозы). 2. Беротек (фенотерол) 3. Тербуталин (бриканил) III. Антихолинергические препараты 1. Ипратропиум бромид (атровент) В виде ингаляций аэрозоля по 1-2 дозы (20-40 мкг) для купирования приступа. В виде ингаляций аэрозоля по 1-2 дозы (40-80 2. Тровентол мкг) 1. Беродуал 2. Комбивент IV. Комбинированные препараты В виде ингаляций аэрозоля по 1 –2 дозы В виде ингаляций аэрозоля по 1 –2 дозы V. Короткодействующие теофиллины 1. Эуфиллин (теофиллин, аминофиллин) В/венное медленное (в течение не менее 5 минут) введение 240 мг или в/венно капельно (снижает риск побочных действий) VI. Системные кортикостероиды В острых случаях начинают лечение с в/в введения в разовой дозе от 25 до 300 мг, суточная до 1000-1300 мг (дозы подбираются индивидуально). Внутрь от 30 до 60 мг. В острых случаях 2. Преднизолон начинают лечение с в/в введения в разовой дозе от 30 до 120 мг, суточная доза от 120 до 500, в некоторых случаях до 1000 мг (дозы подбираются индивидуально). Внутрь от 12 до 40 мг или в/венное болюсное 3. Метилпреднизолон введение по 50 до 100 мг каждые 6-8 часов. Суточная доза – 4-16 мг 4. Триамцинолон Суточная доза 2-3 мг (в 1 тб 0,5 мг). 5. Дексаметазон Примечание: при небулизации препаратов и при в/венном их введении предварительно развести физ.р-ром. 1. Гидрокортизон 139 Таблица 5.3. Препараты для длительного профилактического применения I. Ингаляционные кортикостероиды От 200 до 2000 мкг/сутки в 2-4 приема (в 1. Беклометазон дипропионат (бекотид, беклазон, бекодиск, беклоджет) зависимости от тяжести течения астмы) 2. Будесонид (бенакорт; пульмикорт, От 200 до 2000 мкг/сутки в 2-4 приема (в горакорт) зависимости от тяжести течения астмы) 3. Флутиказон (фликсотид) От 100 до 1000 мкг/сутки в 2 приема (в зависимости от тяжести течения астмы). 4. Флунизолид (ингакорт) От 500 до 2000 мкг/сутки в 2-4 приема (в зависимости от тяжести течения астмы). II. Таблетированные кортикостероиды Не более 40мг/сутки 1. Преднизолон 2. Метилпреднизолон (урбазон, Не более 40 мг/сутки метипред. 3. Триамцинолон (кенакорт, Не более 16 мг/сутки полькортолон) 4. Дексаметазон (дексазон) Не более 2-3 мг/сутки III. Кромоны 1. Интал (кромогликат натрия) Вдыхается по 20 мг 4 раза в день с помощью спинхайлером. 2. Недокромил натрия (тайлед) Ингалируют начиная с 2 мг 2 раза в день, максимальная доза - по 4-8 мг 4 раза в сутки. IV. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов 1.Сингуляр (монтелукаст натрия) По 10 мг перед сном 2. Акколат (зафирлукаст) По 20 мг 2 раза/сутки V. Пролонгированные бета-2 агонисты Применяется в таблетках по 0,00723 г один 1. Сальтос или два раза в сутки Назначается в тб по 4-8 мг 2 раза в сутки. 2. Вольмакс 3. Сальметерол (серевент) Назначается ингаляционно по 50-100 мкг 2 раза в сутки Применяют ингаляционно в дозе 12-24 мкг 4. Формотерол (в 1 дозе 12 мкг) 2 раза в сутки или в таблетках по 20, 40 и 80 мкг 5. Кленбутирол (спиропент) Назначают по 20 мг 2 раза в сутки, в особо тяжелых случаях увеличивают суточную дозу до 80 мг 1.Аминофиллин ретард 2. Эуфиллин ретард 3. Теопек (теолонг) 4. Теобиолонг 5. Дурофиллин ретард 6. Ретафил 7. Теотард 8. Теодур-24 9. Эуфилонг VI. Пролонгированные теофиллины Назначаются 2 раза в сутки, за исключением теодура-24 и эуфилонга, которые назначаются 1 раз в сутки. 140 Некоторые рекомендации к назначению кортикостероидов при астме *Ингаляционные кортикостероиды используются для длительного контроля астмы *Ингаляционные кортикостероиды рекомендовано вводить через 20 минут после ингаляции бета-2-агонистов (в подготовленные уже для кортикостероидов дилатированные бронхи) *Для профилактики кандидоза ротовой полости при использовании ингаляционных стероидов необходимо полоскать рот водой после каждой ингаляции препарата. *Пероральные кортикостероиды назначаются для длительного лечения тяжелых форм астмы, при этом их суточные дозировки не должны превышать указанные в табл. 5.3. *Стараться свести до минимума суточную дозировку орального кортикостероида *Для ослабления побочных эффектов системное назначение глюкокортикоидов должно согласовываться с суточным ритмом функциональной активности коры надпочечников (прием препаратов утром и днем в соотношении 2:1). Целесообразно назначать минимальные дозы стероидов (желательно с коротким действием), в комбинации с мембраностабилизаторами (интал, тайлед, задитен) и антагонистами лейкотриеновых рецепторов (зилеутон, зафирлукаст, монтелукаст, сингуляр), можно применять прерывистые курсы лечения оральными стероидами (давать их через день). *По возможности принимать оральные кортикостероиды через день, в особенности при больших их дозировках (к примеру вместо ежедневной дозировки 20мг/сутки, принимать по 40мг/сутки через день) *Для профилактики стероидных гастритов и язвы желательно одновременно использовать один из гастроцитопротекторов – вентер (по 0,5-1 г за 30-60 минут до завтрака и, при необходимости до обеда, а после еды один из оральных кортикостероидов) де-нол (по 120мг за 30-60 минут до завтрака и, при необходимости до обеда, а после еды один из оральных кортикостероидов) или мизопростол (по 200 мкг за 30-60 минут до завтрака и, при необходимости до обеда, а после еды один из оральных кортикостероидов), при этом предпочтение желательно отдать мизопростолу *В/венное введение кортикостероидов использовать только при ургентных ситуациях *В ургентных ситуациях для получения быстрого лечебного эффекта кортикостероиды вводятся в/в капельно, при этом 1/4-1/5 рассчитанной дозы кортикостероида должна быть введена в начале инфузионной терапии струйно. По мере стабилизации состояния, ежедневно отменяют суточную дозу в/в вводимых стероидов на 25%, с последующей полной их отменой (под контролем обструкции и синдрома отмены). Уменьшение дозы в/в вводимых стероидов производится с одновременным назначением оральных, а при восстановлении проходимости бронхов и ингаляционных стероидов, с постепенной отменой оральных (по ¼ тб каждые 3 дня) и уменьшением до 141 минимально возможного ингаляционных стероидов под контролем обструкции и синдрома отмены, подобрав таким образом поддерживающую дозу. *Если позволяет состояние больного можно начать лечение рецидива с назначения оральных кортикостероидов, а при снятии бронхоспазма и восстановлении бронхиальной проходимости подключить ингаляционные стероиды с постепенной отменой оральных кортикостероидов (по ¼ тб каждые 3 дня), а затем уменьшать дозу и ингаляционных стероидов с переводом их на поддерживающую дозу (под контролем обструкции и синдрома отмены). *Не стараться форсировать снижение кортикостероидов, производить снижение их дозы постепенно, т.к. при быстром их снижении возможен синдром отмены. *При бесконтрольном и длительном назначении системных кортикостероидов у пациента может возникнуть ряд побочных явлений (см. фармакологический справочник в приложении 3) *При назначении ингаляционных кортикостероидов побочные эффекты развиваются при назначении беклометазона в дозе 2мг и более *Для уменьшения побочных действий кортикостероидов следует вводить в организм достаточное количество полноценного белка, уменьшить поступление хлоридов *С целью профилактики и лечения остеопороза, при длительном назначении кортикостероидов рекомендовано использовать пищу с высоким содержанием кальция (или перорально глюконат кальция по 3-4 г) и витамина D (молочные продукты). Хорошо себя зарекомендовал "КальцийД3 Никомед" (содержащим 200 МЕ витамина D3 и 500 мг элементарного кальция) [120]. Для профилактики и лечения остеопороза хорошо зарекомендовали себя кальцитрин (по 1 ЕД п/к или в/мышечно в течение месяца, с перерывами раз в неделю, всего 25 инъекций, а также миокальцик по 50 ЕД п/к или в/мышечно в течение 1 месяца *В ряде случаев общее состояние больных БА не контролируется даже достаточно короткими дозами глюкокортикоидов в течение длительного времени. Если в течение 2 месяцев не удается снизить дозу глюкокортикоидов до поддерживающей (15 мг преднизолона), то таких пациентов можно отнести в группу гормонорезистентных или стероидозависимых. Стероидозависимая БА относится к числу тех форм болезни, которые протекают особенно тяжело, а лечение ее представляет более сложную задачу. Некоторые рекомендации к назначению кромонов при астме *Чтобы обоснованно определить эффективность интала, лечение нужно проводить в течение 3-4 недель. При наступлении улучшения дозу уменьшают до 1-2 капсул вплоть до отмены препарата в период ремиссии. Большим достоинством интала является возможность уменьшения или даже полной отмены стероидов на фоне его приема, особенно у детей. 142 *Недокромил натрия (тайлед), превосходит активность интала в 4-10 раз. Действие препарата оценивают не менее, чем через месяц от начала заболевания. *Интал и недокромил натрия используется для длительного лечения астмы в качестве базисного противовоспалительного средства, а также для снижения дозы бета-2-агонистов, пролонгированных метилксантинов и глюкокортикоидов. Наиболее эффективны эти препараты в предотвращении бронхоспазма, спровоцированного физической нагрузкой, вдыханием холодного воздуха, а также при атопической астме. Некоторые дополнения к антогонистам лейкотриеновых рецепторов Препараты этой группы улучшают функцию внешнего дыхания, уменьшают потребность в бета-2-агонистах короткого действия, эффективны в предотвращении бронхоспазма, спровоцированного аллергенами, холодным воздухом, аспирином, физической нагрузкой. Недавние исследования показали, что после назначения оральных кортикостероидов клетки воспаленных тканей дыхательных путей продолжают выделять лейкотриены, что подтверждает необходимость назначения антагонистов лейкотриеновых рецепторов в комплексе с основными базовыми препаратами для длительного лечения астмы Некоторые дополнения к пролонгированным бета-2-агонистам *Можно использовать в целях сокращения числа возникающих приступов БА, и, в частности, для предупреждения ночных приступов и приступов, развивающихся в ранние утренние часы. *Побочные действия у них выражены менее, чем у бета-2-агонистов короткого действия. Некоторые дополнения к пролонгированным теофиллинам *Пролонгированные теофиллины используют как в комплексе противовоспалительной терапии, так и для предупреждения возникновения приступов БА, особенно ночных. Для предотвращения ночных приступов астмы, пролонгированные теофиллины, назначают вечером или перед сном. *Пролонгированные теофиллины нередко используют на ранних стадиях заболевания, как "резервный" препарат, когда другие виды терапии оказываются безуспешными. *Не следует использовать в терапии острых приступов БА Некоторые рекомендации к антигистаминным препаратам Если ранее антигистаминные препараты широко использовались для лечения астмы, то сегодня отношение к ним более сдержанное, т.к. нет явных доказательств целесообразности их применения в лечении этого заболевания. Известно, что при длительном применении антигистаминные препараты способны снизить выработку гистамина, однако гистамин не единственный медиатор, поэтому их эффективность этого ряда препарата довольно 143 ограничена, в то же время они имеют ряд существенных побочных эффектов (см. приложение №3). В настоящее время наиболее часто применяют следующие антигистаминные препараты: *Акривастин (семпрекс) в капсулах по 8мг 3 раза. *Астемизол (гисманал) однократно по 10 мг/сутки *Цетиризин (зиртек) по 10 мг 1 раз/сутки или по 5мг 2 раза/сутки *Эбастин (кестин) однократно по 10 и в редких случаях по 20мг/сутки *Фексофенадин (телфаст) по 120 и 180 мг *Лоратидин (кларитин) однократно по 10мг/сутки *Терфеназин (терфен, бронал, теридин) по 60 или 120 мг/сутки однократно или в два приема *Кетотифен (задитен) по 1 мг 2 раза в день Некоторые рекомендации к муколитикам и мукорегуляторам Из муколитиков и мукорегуляторов наибольшее практическое применение нашли: *Ацетилцистеин (мукосольвин) по 200 мг 2-3 раза/сутки, или АЦЦ-лонг (600мг) 1 раз в день (лучше вечером) *Мукодин (карбоцистеин) по 1 капсуле (0,375г) 3 раза в день *Бромгексин по 1-2 таблетки (0,08 г и 0,16 г) 3 раза в день *Амброксол по 1 таблетке (30 мг) 3 раза в день *Ласольван ретард по 1 капсуле (75 мг) 1 раз в сутки. Недопустимым является практиковавшееся ранее использование в качестве муколитиков протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза), так как они обладают высокими аллергенными свойствами. Некоторые рекомендации к антагонистам кальция Наиболее часто используются: *Фенилакиламины - верапамил (изоптин, финоптин). Являются препаратами выбора при сопутствующей тахикардии, наджелудочковой экстрасистолии, гипертонии, стенокардии, а также для профилактики тахикардии, аритмии и гипертонии вызываемой бета-2-агонистами и профилактики тахикардии и аритмии вызываемой теофиллинами. Назначают перорально по 40 мг 3 раза в день (максимально до 480мг/сутки), а при в/венном капельном введении эуфиллина рекомендовано добавление в систему 5 мг изоптина. *Производные бензотиазепина (дилтиазем) являются препаратами выбора при сопутствующей тахикардии, наджелудочковой экстрасистолии, гипертонии и стенокардии, а также для профилактики тахикардии, аритмии и гипертонии вызываемой бета-2-агонистами и профилактики тахикардии и аритмии вызываемой теофиллинами. Назначают перорально по 30-60 мг 2-3 раза в день (максимально до 360мг/сутки), а при в/венном капельном введении эуфиллина рекомендовано добавление в систему 5 мг дилтиазема. *Производные дигидропиридина, являются препаратами выбора при сопутствующей гипертонии и стенокардии, в следующих дозировках: 144 коринфар – 30-120 мг/сутки; исрадипин (ломир) – 5-20 мг/сутки; амлодипин (норваск) – 2,5-10мг/сутки; фелодипин (плендил) – 2,5-20 мг/сутки; нитрендипин (байпресс) – 10-40 мг/сутки; никардипин (карден, баризин, пердипин) – 20-120 мг/сутки; нисолдипин (баймикард, сискар) – 5-20 мг/сутки. Некоторые рекомендации к антибактериальным препаратам Необходимо сдержанное отношение к назначению антибиотиков, из-за опасности развития лекарственной аллергии, рецидива БА, дисбактериоза кишечника. Назначать их следует только при наличии гнойной мокроты и симптомов интоксикации. Больным с БА не желательны такие антибиотики, как пенициллин и ампициллин, т.к. они довольно часто вызывают аллергизацию организма и бронхоспазм. Более предпочтительны и менее безопасны в этом плане бисептол и макролиды последней генерации (сумамед, рулид и в особенности ровамицин). Можно использовать также цефалоспорины, амоксилав, фторхинолоны, тетрациклины. 5.5.2. Ступенчатая терапия бронхиальной астмы (принято на Международном конгрессе по проблемам диагностики и лечения астмы, США, 1992 г.) При ступенчатой терапии астмы выбор лекарственных средств и способы их применения определяются степенью тяжести течения заболевания (табл.5.4). Ступенчатый подход в лечении больных астмой ставит целью достижение максимального контроля астмы с применением минимума лекарственных средств и назначением при этом таких их форм и доз, которые сводили бы до минимума их побочные действия. Следует придерживаться следующих критериев перехода к той или иной ступени *Наименьшая тяжесть течения астмы представлена в Ступени 1, а наибольшая - в Ступени 4 (критерии тяжести течения астмы см. в табл.1.1). *Если течение астмы не контролируется и клиническая симптоматика его прогрессирует, то больной переходит на Ступень вверх, что требует увеличения количества и доз лекарственных средств. При этом следует проверить дисциплинированность больного, т.е. правильно ли он пользовался медикаментами, не допускал ли самолечения, самостоятельного и форсированного снижения доз лекарственных средств, избегал ли контакта с триггерами и придерживался ли всех советов врача. *Если течение астмы контролируется, то больной переходит на Ступень вниз, что требует уменьшения количества и доз лекарственных средств *При достигнутом контроле астмы ориентировочный срок лечения на этой ступени составляет 3-6 месяцев, после которого возможен переход на низшую ступень. 145 Таблица 5.4. Ступенчатая терапия для длительного лечения бронхиальной астмы Тяжесть астмы 4Ступень Тяжелая персистирующа я 3Cтупень Средней тяжести персистирующа я 2Ступень Легкая персистирующа я Длительное поддерживающее лечение Ежедневное применение: Ингаляционных кортикостероидов (8002000мкг/сут и более) + ингаляционные пролонгированные бета-2-агонисты + пролонгированные теофиллины +длительный прием кортикостероидов в таблетках. (Для предотвращения ночных симптомов могут использоваться таблетированные пролонгированные бета-2-агонисты и теофиллины). Ежедневное применение: Ингаляционные кортикостероиды (8002000мкг/сут) + ингаляционные пролонгированные бета-2-агонисты (или тб) и/или пролонгированные теофиллины. (Таблетированные пролонгированные бета2-агонисты и теофиллины предпочтительны для предотвращения ночных симптомов) Ежедневное применение: Ингаляционные кортикостероиды (200500мкг/сут) или кромоны, или пролонгированные теофиллины. При необходимости дозу ингаляционных кортикостероидов увеличить до 500-800 мкг/сут, а также добавить ингаляционные пролонгированные бета-2-агонисты. (Таблетированные пролонгированные бета2-агонисты и теофиллины предпочтительны для предотвращения ночных симптомов) Не требуется Неотложная терапия Для купирования приступов используются ингаляционные бета2-агонисты короткого действия Для купирования приступов используются ингаляционные бета2-агонисты короткого действия (не более 3-4 раз в сутки) Для купирования приступов используются ингаляционные бета2-агонисты короткого действия (не более 3-4 раз в сутки) Для купирования приступов используются ингаляционные бета2-агонисты короткого действия. Перед физической нагрузкой или контактом с аллергеном используются ингаляции бета-2агониста и/или кромонов. Примечание: Ступень вниз – ориентировочный срок лечения 3-6 месяцев (если контроль астмы поддерживается хотя бы 3 месяца, возможен переход на ступень ниже); Ступень вверх – если контроль астмы не достигнут необходимо перейти на более высокую ступень (но для этого необходимо проверить правильно ли больной пользуется медикаментами, следует ли советам врача, избегает ли контакта с триггерами). 1Ступень Легкая интермиттиру ющая 146 На первой ступени лечения астмы (при легком интермиттирующем течении) необходимо придерживаться следующей тактики. *Больной не нуждается в постоянном приеме лекарственных средств *Антиастматические препараты назначаются перед предполагаемым контактом с триггерами (физическая нагрузка, холодный поток воздуха, аллергены и т.д.). Назначаются ингаляции пролонгированных бета-2агонистов или ингаляционные антихолинергические препараты (при плохой переносимости бета-2-агонистов и если ранее они снимали бронхоспазм у больного) или пероральные пролонгированные бета-2-агонисты, или пероральные пролонгированные теофиллины и ингаляционные формы кромонов (или антилейкотриеновые препараты) *Для купирования приступов используют ингаляционные короткодействующие бета-2-агонистов или ингаляционные антихолинергические препараты (при плохой переносимости бета-2-агонистов и если ранее они снимали бронхоспазм у больного) и/или короткодействующие теофиллины *Если течение астмы не контролируется и клиническая симптоматика его прогрессирует (т.е. симптомы астмы появляются до 1 раза в день; ночные симптомы чаще 2 раз в месяц; ОФВ1 и ПСВ > 80% от должных величин; суточные колебания ОФВ1 и ПСВ = 20-30%), то больного переводят на вторую ступень лечения. На второй ступени лечения (при легком персистирующем течении) следует придерживаться следующей тактики: *Больные нуждаются в ежедневном длительном профилактическом приеме противовоспалительных препаратов ингаляционных кортикостероидов в дозе 200-500, а в некоторых случаях и до 800 мкг/сутки беклометазона или будесонида или/флутиказона в дозе 100-250 мкг/сутки. *Одновременно с ингаляционными кортикостероидами следует назначить кромоны или/антилейкотриеновые препараты, которые также обладают противовоспалительной активностью и позволяют уменьшить дозу используемых гормонов. *Дополнительно к противовоспалительной терапии назначаются пролонгированные ингаляционные или таблетированные бета-2-агонисты или антихолинергические препараты (при плохой переносимости бета-2-агонистов и если ранее они снимали бронхоспазм у больного) или пролонгированные теофиллины. *Для купирования приступа используют ингаляции короткодействующих бета-2-агонистов или ингаляционные антихолинергические препараты (при плохой переносимости бета-2-агонистов и если ранее они снимали бронхоспазм у больного) и/или короткодействующие теофиллины *Если течение астмы не контролируется и клиническая симптоматика его прогрессирует (т.е. появляются ежедневные симптомы, ночные симптомы чаще 1 раза в неделю, ОФВ1 и ПСВ = 60-80% от должных величин, суточные колебания ОФВ1 и ПСВ >30% и больной вынужден ежедневно использовать 147 ингаляции бета-2-агонистов короткого действия), то больного переводят на третью ступень лечения. На третьей ступени лечения (астма средней тяжести течения) следует придерживаться следующей тактики: *Больные нуждаются в ежедневном длительном профилактическом приеме противовоспалительных препаратов ингаляционных кортикостероидов в дозе до от 800 до 2000 мкг/сутки беклометазона или будесонида или/флутиказона в дозе 250-500 мкг/сутки. *Одновременно с ингаляционными кортикостероидами следует назначить кромоны или/антилейкотриеновые препараты, которые также обладают противовоспалительной активностью и позволяют уменьшить дозу используемых гормонов. *Дополнительно к противовоспалительной терапии назначаются пролонгированные ингаляционные или таблетированные бета-2-агонисты или антихолинергические препараты (при плохой переносимости бета-2-агонистов и если ранее они снимали бронхоспазм у больного) и/или пролонгированные теофиллины. *Для купирования приступа используют ингаляции короткодействующих бета-2-агонистов или ингаляционные антихолинергические препараты (при плохой переносимости бета-2-агонистов и если ранее они снимали бронхоспазм у больного) и/или короткодействующие теофиллины *При неэффективности ингаляционных кортикостероидов и при обострениях можно назначать короткий (до 2-недель) курс оральных кортикостероидов в перерасчете на 20-40мг/сутки преднизолона *Если течение астмы не контролируется и клиническая симптоматика его прогрессирует (т.е. имеются постоянные симптомы астмы, частые обострения, частые ночные симптомы, ОФВ1 и ПСВ < 60% от должных величин, суточные колебания ОФВ1 и ПСВ >30%) то больного переводят на четвертую ступень лечения. На четвертой ступени лечения (астма средней тяжести течения) следует придерживаться следующей тактики: *Больные нуждаются в ежедневном длительном профилактическом приеме противовоспалительных препаратов ингаляционных кортикостероидов в дозе до от 800 до 2000 мкг/сутки беклометазона или будесонида или/флутиказона в дозе 1000 и более мкг/сутки. *Одновременно с ингаляционными кортикостероидами следует назначить кромоны или/антилейкотриеновые препараты, которые также обладают противовоспалительной активностью и позволяют уменьшить дозу используемых гормонов. *Дополнительно к противовоспалительной терапии назначаются пролонгированные ингаляционные или таблетированные бета-2-агонисты или антихолинергические препараты (при плохой переносимости бета-2-агонистов и если ранее они снимали бронхоспазм у больного) и пролонгированные теофиллины. 148 *Для купирования приступа используют ингаляции короткодействующих бета-2-агонистов или ингаляционные антихолинергические препараты (при плохой переносимости бета-2-агонистов и если ранее они снимали бронхоспазм у больного) и/или короткодействующие теофиллины *При тяжелых обострениях наряду с назначением короткодействующих бета-2-агонистов и теофиллинов рекомендовано в/венное введение кортикостероидов, с постепенным переходом (при достижении эффекта) на оральные, а затем и на ингаляционные кортикостероиды. *При невозможности полной отмены оральных кортикостероидов, сохранить их прием в минимально возможной дозе. 5.5.3. Неотложная помощь при обострении астмы 1. Начинать неотложную помощь необходимо с ингаляций короткодействующих бета-2-агонистов (сальбутамол, беротек и др.), желательно через небулайзер или спейсер. Ингаляции бета-2-агонистов можно проводить до 3-4 раз в течение часа, а при достижении терапевтического эффекта повторяют их введение каждые 4 часа в течение 24-48 часов. При необходимости быстрого достижения бронхолитического эффекта (при тяжелом и быстро развившемся обострении астмы, когда ингаляционные бета2-агонисты недоступны) бета-2-агонисты можно вводить парентерально. При этом бета-2-агонисты вводятся в следующих дозировках: *сальбутамол вводится в виде дозированной ингаляций - по 100-200 мкг; в виде ингаляций порошка (спинхаллер, турбухаллер и др.) – 200-400 мкг; со спейсером – 400-1000 мкг; через небулайзер - от 2,5 до 5 мг; п/к или в/м - по 500 мкг; в/венно медленно – 250 мкг *Фенотерол вводится в виде ингаляций по 200 мкг (1 вдох), через небулайзер – 1-2 мг (1-2мл) *Тербуталин в виде ингаляций аэрозоля - по 250-500 мкг (1-2 вдоха); в виде ингаляций порошка (турбухаллер и др.) – 500 мкг (1 вдох); через небулайзер – по 5-10 мг; п/кожно или в/мышечно по 250 мкг 2. При отсутствии селективных бета-2-агонистов или необходимости быстрого достижения бронхолитического эффекта при тяжелом и быстро развившемся обострении астмы, когда ингаляционные бета-2-агонисты недоступны могут быть использованы неселективные симпатомиметики: адреналин по 300-500 мкг в/мышечно; эфедрин 25 мг п/кожно; изадрин (изопротеренол) в тб по 5 мг п/язык; алупент (астмопент, орципреналин) п/кожно /или в/мышечно по 0,5-1 мг /или в/венно медленно (в течение 3 мин) по 0,5 мг /или в/венно капельно по 0,5-1 мг (на 250 мл физ.р-ра или 5% глюкозы). 3. Действие бета-2-агонистов желательно усилить антихолинергическими средствами – ипратропиум бромид в виде дозированного аэрозоля по 1-2 дозы (20-40 мкг) или через небулайзер 1-3 мл (250-750 мкг) [325]. 4. Можно использовать небулизацию 1-3мл беродуала (200-600 мкг ипратропиума бромида и 500-1500 мкг фенотерола [398, 325, 399]. 149 5. При отсутствии эффекта от бета-2-агонистов и при невозможности проведения ингаляций, альтернативой для бета-2-агонистов являются короткодействующие теофиллины, которые вводятся в/венно медленно (в течение не менее 5 минут) в дозе до 240 мг или в той же дозе в/венно капельно, что снижает риск его побочных действий. При отсутствии эффекта от первой дозы теофиллинов следующую дозу нужно вводить в/в капельно медленно в одной системе с кортикостероидами (дозы см. ниже), а для сведения к минимуму побочные действия теофиллинов можно вводить в той же системе 5 мг изоптина. 4. Системные кортикостероды назначаются в следующих случаях: *отсутствие терапевтического эффекта в течение 1-го часа; *тяжелый приступ удушья; *стероидзависимая астма; *прием кортикостероидов в ближайшие 6 месяцев до обострения Предпочтение отдается пероральному его введению в суточной дозе 30-60 мг в перерасчете на преднизолон в течение 1-2 недель. В тяжелых случаях вводится в/венно до 120 мг преднизолона, или до 300-400 мг гидрокортизона с переводом их при достижении терапевтического эффекта на таблетированные стероиды, а затем и на ингаляционные. 5. Оксигенотерапия производится при сатурации кислорода < 90%, можно проводить одновременно с небулизацией. Затянувшийся приступ БА является угрозой для развития астматического статуса 5.5.4. Астматический статус и его лечение Клиника и диагностика астматического статуса Одним из наиболее тяжелых и опасных для жизни проявлений БА является астматический статус. В последнее время в литературе появился термин ТОА (тяжелое обострение астмы). По своей сути это тот же астматический статус [1] Считаем более целесообразным сохранить термин – «астматический статус», так как он более знаком практическому врачу. Астматический статус, это затянувшийся длительный (не менее 3-4 часов) приступ астмы, в основе которой лежит выраженная бронхиальная обструкция, сопровождающаяся прогрессирующей ДН со значительными нарушениями газового состава крови (гипоксемией и гиперкапнией) и характеризующийся резистентностью к обычной антиастматической терапии. В 10-15% случаев причиной госпитализаций больных БА является астматический статус [136]. По данным литературы, летальность при астматическом статусе составляет 5-10%. Наиболее частые причины, приводящие к развитию астматического статуса: *резкая отмена кортикостероидов 150 *бактериальная или вирусная инфекция *неудачно проведенная специфическая гипосенсибилизация *злоупотребление снотворными и седативными средствами *длительный контакт с триггерами *недисциплинированность больных и отказ их от правильного лечения *безграмотное лечение больных БА В течение астматического статуса выделяют 3 стадии: I стадия - относительной компенсации. В I стадии больные находятся в сознании и психически адекватны, однако могут появляться психоэмоциональные нарушения (раздражительность, возбуждение). Объективно: вынужденное положение больного, умеренно выраженный цианоз и бледность кожных покровов, экспираторная одышка (ЧДД до 40/мин), дистанционные хрипы, резкое уменьшение количества выделяемой мокроты, явления правожелудочковой недостаточности (набухание шейных вен, увеличение печени). Перкуторно в легких – легочной звук с коробочным оттенком, аускультативно - дыхание ослабленное, по всем полям сухие свистящие и жужжащие хрипы. Со стороны сердца наблюдаются – тахикардия (ЧСС–120/мин), могут быть аритмии, повышение АД. В этой стадии наблюдаются гипервентиляция, умеренная артериальная гипоксемия (РаО2=60-70 мм рт.ст.) и нормокапния (РаСО2 = 35-45 мм рт.ст.) или гипокапния (РаСО2<35 мм рт.ст.). ОФВ1 снижается до 30% от должной величины. Хотя на данном этапе непосредственной угрозы для жизни пациента нет, необходимо немедленно начать интенсивную медикаментозную терапию при тщательном наблюдении за динамикой общего состояния больного. II стадия - декомпенсации (прогрессирующих вентиляционных нарушений). Сознание у больных сохранено, однако временами отмечается раздражительность, эпизодически переходящая в состояние психического возбуждения, которое в свою очередь сменяется апатией. Имеется тенденция к амнезии. Объективно: состояние больного тяжелое, вынужденное положение. Характерен цианоз с признаками венозного застоя (набухшие шейные вены, одутловатость лица, увеличение печени). Грудная клетка эмфизематозно вздута, экскурсия ее почти незаметна. Одышка выражена резко, дыхание шумное с участием вспомогательной мускулатуры, больной судорожно хватает ртом воздух. При аускультации легких: количество сухих хрипов уменьшается, дыхание в отдельных участках резко ослаблено (вплоть до появления зон так называемого "немого легкого" при сохранении дистанционных хрипов). Со стороны сердца – глухость тонов, тахикардия, ЧСС до 140 в минуту, появляются аритмии, гипотония, возможны – ритм галопа и акценг 2 тона над ЛА. Выражены артериальная гипоксемия (РаО 2=5060 мм рт.ст.) и гиперкапния (РаСО2 от 50-70 мм рт.ст. и выше). В этой стадии астматического статуса бронхиальная обструкция принимает диффузный, тотальный характер, ОФВ1<20% от должной величины. Создается реальная 151 угроза для жизни пациента, в связи, с чем лечебные мероприятия должны быть в первую очередь направлены на восстановление бронхиальной проходимости. III стадия - гиперкапнической комы. Характерны тяжелая артериальная гипоксемия (РаО2=40-55 мм рт.ст.), выраженная гиперкапния (РаСО2 на уровне 80-90 мм рт.ст. и выше). В клинической картине превалирует нервнопсихическая симптоматика. Может возникнуть синдром психоза с дезориентацией во времени и месте, переходящий в бредовое состояние или сменяющийся глубокой заторможенностью и утратой сознания (типа наркотического состояния). Нарушается контакт с больным. Объективно: состояние больного крайне тяжелое, отмечается разлитой цианоз. Дыхание становится все более редким и поверхностным, возможно появление дыхания Чейн-Стокса. При аускультации легких – отсутствие дыхательных шумов или резкое их ослабление. Со стороны сердца – нередки аритмии, тоны сердца глухие, часто выслушивается ритм галопа, 2 тон над ЛА может быть акцентированным, нитевидный пульс, нарастает артериальная гипотония. Все это свидетельствует о крайней степени нарушения легочного газообмена и требует принятия немедленных энергичных мер лечения. Сигналы тревоги у больных находящихся в астматическом статусе *Потеря сознания *Появление дыхания Чейн-Стокса *Нитевидный пульс, брадикардия *Нарастающая гипотония *Утомление *Оглушенное состояние *Кома *Появление и увеличение зон «немого легкого» *Цианоз *Sat О2<92% *РаО2=40-55 мм рт.ст *РаСО2 на уровне 80-90 мм рт.ст. и выше Лечение астматического статуса Неотложная помощь включает в себя следующие пункты: I. Оксигенотерапия Оксигенотерапия состоит в повышении РаО2 >80 мм рт.ст.; при этом сатурация кислорода должна быть >90%. Для достижения чего вводится оптимальная концентрация кислорода (1-4 л/мин) через интраназальный зонд. У некоторых больных введение чистого (100%) кислорода могут увеличить показатели РаСО2 [1/133], в связи с чем некоторые авторы рекомендуют введение кислородно-воздушной смеси с небольшим содержанием кислорода (30-40%). В последние годы активно рекламируется гелиоксная терапия, т.е вдыхание гелий-кислородной смеси, с содержание гелия от 60 до 80%. Согласно проведенным исследованием активная гелиоксная терапия приводит 152 к значительному улучшению бронхиальной проходимости и снижению гиперкапнии [35]. II. Инфузионная терапия Инфузионная терапия способствует устранению гемоконцентрации, разжижению бронхиального секрета, восстановлению нарушенного мукоцилиарного клиренса, реологических свойств мокроты. Общий объем инфузионной терапии, включающей 0,9% изотонический раствор хлорида натрия в первые сутки должен достигать 2-4 л, а в последующие дни поддерживается на уровне около 1,6 л/м2 поверхности тела. III. Медикаментозная терапия Медикаментозное лечение включает следующие основные пункты: А. Бронходилатационная терапия 1. Препаратами выбора при этом являются селективные короткодействующие ингаляционные бета-2-агонисты, введение которых осуществляют преимущественно через небулайзер, а в экстренных ситуациях, когда ингаляционное введение их невозможно рекомендовано парентеральное их введение. Ингаляции бета-2-агонистов вводят до 3-4 раз в течение часа, затем ингаляции проводят ежечасно до значимого улучшения, затем повторяют их введение каждые 4 часа в течение 24-48 часов. При необходимости быстрого достижения бронхолитического эффекта (при тяжелом и быстро развившемся обострении астмы, когда ингаляционные бета2-агонисты недоступны) бета-2-агонисты можно вводить парентерально. При этом бета-2-агонисты вводятся в следующих дозировках: *сальбутамол, через небулайзер - от 2,5 до 5 мг; п/к или в/м - по 500 мкг; в/венно медленно в дозе по 0,5 мг/час *Фенотерол, через небулайзер – 1-2 мг (1-2мл) *Тербуталин, через небулайзер – по 5-10 мг; п/кожно или в/мышечно по 250 мкг 2. При отсутствии селективных бета-2-агонистов или необходимости быстрого достижения бронхолитического эффекта при тяжелом и быстро развившемся обострении астмы, когда ингаляционные бета-2-агонисты недоступны, могут быть использованы парентеральные введения неселективных симпатомиметиков: *Адреналин по 300-500 мкг п/кожно или в/мышечно *Эфедрин 25 мг п/кожно *Алупент (астмопент, орципреналин) п/кожно /или в/мышечно по 0,5-1 мг /или в/венно медленно (в течение 3 мин) по 0,5 мг /или в/венно капельно по 0,5-1 мг (на 250 мл физ.р-ра или 5% глюкозы). 3. Комбинация бета-2-агонистов (препараты и дозы см. выше) с антихолинергическими средствами вызывает более выраженную бронходилатацию, чем каждый по отдельности [398]. Ряд исследований показали, что комбинированная терапия снижает время пребывания больных в 153 стационаре [325, 399]. Наиболее предпочтительный препарат из этой группы – ипратропиум бромид. Водится через небулайзер – первые 3 дозы по 500 мкг (2мл) каждые 30 минут, затем через 2-4 часа [1]. 4. При неэффективности небулизации бета-2-агонистов, можно использовать небулизацию 2-4мл беродуала (400-800 мкг ипратропиума бромида и 1-2мг фенотерола). 5. При отсутствии эффекта от бета-2-агонистов и при невозможности проведения ингаляций, альтернативой для бета-2-агонистов являются короткодействующие теофиллины. Начальная доза эуфиллина должна составлять 5-6 мг на 1 кг массы тела больного (около 15 мл 2,4% раствора для человека массой 70кг) при медленном, в течение 10-15 мин введении в вену. После этого продолжают капельное внутривенное введение препарата из расчета 0,5-0,9 мг/кг/ч до улучшения клинического состояния больного, а затем в такой же дозировке в течение 6-8 часов (поддерживающая доза). Суточная доза эуфиллина при этом составляет около 1,5-2 г. Б. Стероидная терапия Обязательным компонентом при лечении астматического статуса являются кортикостероиды, введение которых должно быть незамедлительным. Кортикостероиды вводятся в/венно каждые 6 часов в дозе от 60 до 120 мг преднизолона или 125-200 мг гидрокортизона в течение 24-48 часов с последующим переводом на таблетированный преднизолон в дозе 4080 мг/сутки в течение 2-х недель, с последующим переводом на ингаляционные кортикостероиды. Некоторые авторы, в крайне тяжелых состояниях и при неэффективности стандартных доз гормонов рекомендуют пульс-терапию метилпреднизолоном в дозе 1г/сутки и показывают высокую эффективность данного способа лечения [136]. IV. ИВЛ Прогрессирование несмотря на активную проводимую терапию бронхообструкции, гипоксии (РаО2<60 мм.рт.ст), гиперкапнии (PCO2>45 мм.рт.ст), уменьшение сатурации кислорода, утомление дыхательной мускулатуры, нарушение сознания (сопор, кома), остановка дыхания, остановка сердца, нестабильная гемодинамика (падение систолического АД<70мм.рт.ст., ЧСС<50/мин или >160/мин), угрожающие жизни аритмии сердца являются показанием для интубации трахеи и проведения ИВЛ. 5.5.5. Лечение особых форм бронхиальной астмы Астма у пожилых При лечении необходимо несколько ограничить назначение симпатомиметиков и шире использовать ингаляционные стероиды. Любое обострение заболевания должно быть купировано в кратчайшие сроки, что 154 весьма важно для предупреждения утяжеления течения заболеваний сердечнососудистой системы, часто сопутствующих БА. Смерть больных пожилого возраста в 50% случаев наступает от других заболеваний: гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, эмболии легочной артерии, онкологических заболеваний, оперативных вмешательств и др. У остальных пациентов причина смерти связана либо с обострением астмы, либо с декомпенсацией легочного сердца. Лечение «аспириновой астмы» Больному, страдающему "аспириновой" БА, следует избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов (ацетилсалициловая кислота, анальгин, амидопирин и т.д.) и комбинированных бронхолитических препаратов (теофедрин, антастман), так как в их составе содержатся нестероидные противовоспалительные препараты. Необходимо исключить из пищевого рациона продукты, содержащие салицилаты (огурцы, картофель, томаты, малина, квашеная капуста и др.). Во многих клиниках накоплен положительный опыт лечения этих больных по принципу "клин клином", методом десинситизации аспирином, что является патогенетически оправданным и эффективным методом терапии аспириновой астмы, но лучше его применять в специализированных аллергологических и пульмонологических стационарах под контролем опытного специалиста. Схема десинситизации аспирином: 1-й день, назначение с интервалами в 3 часа 3мг-30мг-60мг 2-й день – 100-300-300-600мг Во время проведения десенситизации наблюдают за клиническими проявлениями астмы и проводят мониторинг ФВД или пикфлоуметрический мониторинг. При развитии бронхоспазма и появлении симптомов астмы купируют эти проявления и повторяют в той же дозе. Десенситизацию проводят в течение 2-3 дней. Толерантность к нестероидным противовоспалительным препаратам сохраняется, пока больной принимает аспирин в дозе 600 мг/сутки, стоит пропустить 2-3 дня, как толерантность исчезает [141]. Препаратами выбора при аспириновой астме являются ингаляционные кортикостероиды и антилейкотриеновые препараты. Многие больные с астматической триадой неоднократно переносят полипэктомию, так как полипоз носа у них часто бывает рецидивирующим. В случае наличия показаний полипэктомия этим больным, по-видимому, не противопоказана, но к решению данного вопроса следует относиться с большой осторожностью, так как полипэктомия может спровоцировать обострение астмы. Проводить полипэктомию желательно после короткого курса кортикостероидами (таблетированные и интраназальные). 155 Лечение астмы физического усилия При астме физического усилия методами лечения являются: *тренирующие физические программы, по принципу «клин клином» (физические тренировки снижают частоту и тяжесть астмы) [383]. *по возможности создание микроклимата с теплым увлажненным воздухом *при нагрузке в условиях сухого воздуха дышать через марлю, не туго повязанный шарф (можно использовать любые сподручные средства) *из препаратов для длительного контроля астмы рекомендованы – кромоны, а при необходимости ингаляционные кортикостероиды или их комбинация *Учитывая описанные лейкотриеновые механизмы развития этой формы астмы, в литературе описывается положительный эффект использования антагонистов лейкотриеновых рецепторов [41] *в литературе описан положительный опыт применения антагонистов кальция *перед предполагаемой физической нагрузкой рекомендовано назначение пролонгированных бета-2-агонистов или кромонов. Лечение профессиональной астмы При установлении профессионального характера БА необходимо полное устранение контакта с провоцирующим агентом [35] и по возможности немедленное трудоустройство больного, исключающее его контакт с соответствующим астмогенным веществом вне зависимости от тяжести проявлений болезни. Прекращение контакта с профессиональным аллергеном способствует длительной ремиссии заболевания [10], в некоторых случаях и до конца жизни больного. Лекарственная терапия не отличается принципиально от таковой при непрофессиональной БА. Лечение сезонной астмы Лечение стандартное. Лечение должно начинаться перед началом сезона (желательно до появления первых симптомов заболевания) и заканчиваться в конце сезона (при отсутствии симптомов болезни и нарушении функции внешнего дыхания). Лечение ночной астмы При ночной астме наиболее эффективным методом профилактики ночных приступов удушья является прием перед сном пролонгированных форм селективных бета-2-агонистов и/или пролангированных теофиллинов. Нередко причиной ночной астмы является гастроэзофагеальный рефлюкс (лечение см. в главе 5). Лечение глюкокортикоидами беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой Учитывая то, что у 1/3 беременных женщин течение астмы утяжеляется и то, что астма может оказать неблагоприятное влияние на плод, увеличить 156 перинатальную смертность, преждевременные роды и малый вес ребенка при рождении необходимо адекватное ее лечение [406, 225]. Хотя ряд пульмонологов считают необоснованным профилактическое лечение астмы у беременных, все же применение лекарственных средств для достижения оптимального контроля астмы оправдано даже тогда, когда их безопасность при беременности не бесспорна (35). Наиболее обоснованны для длительной профилактики астмы ингаляционные кортикостероиды и ингаляционные кромоны. Дозировки препаратов стандартные (см. выше). Доказано, что ингаляционные кортикостероиды позволяют предотвратить обострение астмы у беременных. Обострение астмы нужно лечить по стандартным схемам лечения с использованием небулизации короткодействующих бета-2-агонистов и нередко системных кортикостероидов 157 Глава 6 Оценка эффективности даларгина в лечении бронхиальной астмы сочетанной с хроническим колитом Выявленный высокий процент желудочно-кишечной патологии у больных БА, требует разработки методов их терапевтической коррекции. Учитывая то, что кроме иммунных и нейрогенных существуют еще пептидергические, в том числе и опиоидергические механизмы контроля БЛС и ЖКТ, считаем целесообразным апробацию препаратов пептидной природы в лечении как заболеваний ЖКТ, так и заболеваний БЛС (66). Использование пептидных субстанций в качестве лекарственных средств в лечении этих больных является патогенетически обоснованным. Определенный интерес в этом плане представляет синтезированный у нас в России опиоидный пептид - даларгин. Даларгин прошел успешную апробацию в лечении эрозивноязвенных заболеваний ЖКТ. Широко известны его репаративный, цитопротективный и противовоспалительный эффекты на СО ЖКТ (19, 27, 51, 88, 89). В тоже время не изучено его влияние на бронхолегочной аппарат. В связи с чем, нами впервые предпринята попытка его использования в лечении БА, сочетанной с хроническим неязвенным колитом. Оценку эффективности лечения даларгином проводили у 18 больных со средней тяжестью течения БА в сочетании с хроническим неязвенным колитом (8 мужчин и 10 женщин, средний возраст - 39,3+2,9). Лечение даларгином осуществляли на фоне традиционной антиастматической терапии (ингаляционные бета-2-агонисты, производные теофиллина, ингаляционные кортикостероиды, интал, отвар корня чабреца и солодки) по 1 мг 2 раза в день внутримышечно в течение 20 дней. Контролем служили 16 больных со средней тяжестью течения БА в сочетании с хроническим неязвенным колитом (7 мужчин и 9 женщин, средний возраст - 41,2+2,6), которым проводилось традиционное медикаментозное лечение астмы (ингаляционные бета-2-агонисты, производные теофиллина, ингаляционные кортикостероиды, интал, отвар корня чабреца и солодки) без даларгина. У всех больных отмечались признаки обострения болезни. Результаты лечения БА оценивали условно как "хороший", "удовлетворительный" и "неудовлетворительный". Результат лечения оценивали как "хороший", когда к концу лечения удавалось добиться клинико-эндоскопической ремиссии БА, подтвержденной исчезновением гистологической активности воспалительного процесса в СО бронхов, значительным улучшением показателей ФВД, нормализацией содержания в крови эозинофилов и IgE. Результат лечения оценивали как "удовлетворительный", когда удавалось добиться клинического 158 улучшения с сохранением к концу лечения незначительной эндоскопической (умеренные гиперемия и отек слизистой) и гистологической активности воспалительного процесса в бронхах (дистрофия и отек, в ряде случаев инфильтрация СО бронхов клеточными элементами), статистически достоверного улучшения показателей ФВД, и снижения в крови эозинофилов, и IgE. При отсутствии положительной клинико - эндоскопической и гистологической динамики активности воспалительного процесса в бронхах, показателей ФВД, иммунологических показателей крови по отношению к исходному состоянию больного, результат лечения оценивался как "неудовлетворительный". В группе больных, лечившихся даларгином в комплексе с традиционной медикаментозной терапией, была отмечена более положительная динамика показателей клинических проявлений заболевания (рисунок 6.1). 14,2 Сроки исчезновения симптомов БА, дни 15 12,4* 10 5 0 Контроль Даларгин Рис. 6.1. Динамика клинических проявления астмы на фоне лечения. *- в сравниваемых группах P<0,05. Из рисунка 6.1., видно, что в 1-й группе больных получавших традиционное лечение в комплексе с даларгином, симптомы болезни (эпизоды кашля, приступы удушья, свистящее дыхание) исчезли на 12,4+1,4-й день лечения даларгином, а во второй группе - на 14,2+1,6-й день традиционного лечения (P<0,05). Динамика количества эозинофилов периферической крови и сывороточного IgE в исследуемых группах больных представлена на рис. 6.2.и 6.3. Как видно из рис. 6.2. и 6.3. в обеих группах больных к концу лечения отмечалось статистически достоверное снижение в крови количества эозинофилов и IgE (P<0,001), однако в группе больных, получавших традиционное лечение в комплексе с даларгином, уменьшение их количества было более выраженным. Так, в 1-й группе больных, получавших традиционное медикаментозное лечение в комплексе с даларгином количес159 Количество эозинофилов, % 8,3 10 8,2 5* 8 4,1* 6 4 Контроль 2 0 Даларгин До лечения После лечения IgE в сыворотке крови, Ед/мл Рис. 6.2.. Динамика показателей эозинофилов периферической крови на фоне лечения БА. * - P<0,001 по сравнению с исходными значениями 800 607,4 602,6 600 147,6* 95,3* 400 Контроль Даларгин 200 0 До лечения После лечения Рис. 6.3. Динамика показателей сывороточного IgE на фоне лечения БА. * - P<0,001 по сравнению с исходными значениями. 160 тво эозинофилов периферической крови снизилось к концу лечения от 8,2+0,3% до 4,1+0,2%, а во 2-й группе больных, получавших только традиционное медикаментозное лечение, количество эозинофилов снизилось от 8,3+0,2% до 5,0+0,2%. Количество сывороточного IgE в 1-й группе больных, получавших традиционное медикаментозное лечение в комплексе с даларгином, снизилось от 602,6+28,2 Ед/мл до нормальных показателей и составило к концу лечения - 95,3+7,6 Ед/мл, во 2-й же группе больных, получавших традиционное медикаментозное лечение, показатели IgE к концу лечения находились несколько выше нормальных величин - 607,4+32,6 Ед/мл (до лечения) и 147,6+6,4 Ед/мл (после лечения). Динамика показателей ФВД на фоне лечения у исследованных больных представлена в таблице 6.1. Таблица 6.1. Динамика показателей ФВД (в % от должных величин; M+m) на фоне лечения бронхиальной астмы Даларгин+традиционное Традиционное лечение Показатели лечение (n=18) (n=16) до после до после лечения лечения лечения лечения ЖЕЛ 92,9+1,5 95,7+1,3 96,4+1,9 98,2+1,2 ОФВ1 68,6+1,2 89,4+0,6* 67,4+1,3 84,9+0,8* ОФВ1/ЖЕЛ 69,8+1,0 93,2+1,3* 69,5+0,9 86,2+0,9* МОС75 46,9+0,9 81,3+0,5* 51,7+2,1 76,3+1,2* МОС50 39,2+1,2 75,1+0,9* 41,5+1,2 70,1+1,3* МОС25 35,1+1,0 75,1+0,9* 35,8+1,3 66,5+0,9* Примечание: * - Р<0,001 по сравнению с исходными значениями. Из представленных в таблице 6.1. данных видно, что в обеих группах больных к концу лечения отмечался статистически достоверный прирост показателей бронхиальной проходимости (ОФВ 1, индекса Тиффно, МОС75, МОС50, МОС25) (P<0,001), однако наиболее заметный прирост этих показателей отмечался в группе больных, получавших традиционное лечение в комплексе с даларгином. Бронхоскопически в обеих группах больных до лечения определялись выраженная гиперемия и отек СО бронхов, в просвете бронхов определялось обильное количество слизистой мокроты. На фоне комплексного традиционного медикаментозного лечения с даларгином эндоскопические и гистологические признаки активности воспалительного процесса полностью исчезли к концу лечения у 14 (77,8%) больных, в то же время у 4(22,2%) больных сохранялась умеренная гиперемия и отек СО бронхов (гистологически в СО бронхов этих больных сохранялись дистофические изменения и умеренный отек). В контрольной группе (получавших традиционное медикаментозное лечение) лишь у 5 (31,2%) больных к концу лечения полностью исчезли эндоскопические и гистологические признаки активности воспалительного процесса в бронхах, а у 11(68,8%) больных эндоскопически сохранялись умеренная гиперемия и отек слизистой бронхов 161 (гистологически в СОБ этих больных сохранялись дистрофия, незначительный отек, а в ряде случаев инфильтрация лимфогистиоцитарными элементами и эозинофилами). Таким образом, результаты исследования показывают, что в обеих группах больных отмечаются положительный клинико-функциональный, иммунологический, эндоскопический и гистологический эффекты. В то же время более эффективной оказалась терапия, проведенная в комплексе с даларгином. Оценка результатов лечения у исследованных больных представлена на рисунке 6.4. Хорошо Удовлетворительно Частота исходов 100% 50% 0% Даларгин Контроль Рис. 6.4. Оценка результатов лечения больных бронхиальной астмой Как видно из данных, представленных на рисунке 6.4. в группе больных, лечившихся даларгином на фоне традиционной медикаментозной терапии, "хороший" результат получен в 77,8% случаев и удовлетворительный в 22,2% случаев, тогда как в контрольной группе в 31,2% получен “хороший”, а в 68,8% "удовлетворительный" результат. Одновременно нами изучалось влияние проводимой терапии на кишечные проявления. Динамика клинических симптомов поражения толстой кишки у больных БА представлена в таблице 6.2. Таблица 6.2. Динамика клинических симптомов нарушения функции толстой кишки на фоне лечения у больных бронхиальной астмой [n, (%)] Даларгин + традиционное Традиционное лечение Симптомы имелись исчезли имелись исчезли до после до после лечения лечения лечения лечения Боли по ходу толстой кишки 14 12 (85,7%) 13 4 (30,7%) Вздутие и урчание 18 14 (77,7%) 16 6 (37,5%) Нарушения стула: 16 14 (87,5%) 14 4 (28,6%) а) поносы 8 8 (100,0%) 10 2 (20,0%) б) запоры 6 4 (66,6%) 4 2 (50,0%) в) чередование запоров и поносов 2 2 (100,0%) Болезненность при пальпации толстой кишки 18 16 (88,8%) 14 10(71,4%) 162 Как видно из данных, представленных в таблице 6.2., в группе больных БА, получавших лечение даларгином в комплексе с традиционной медикаментозной терапией, у 85,7% исчезли боли в животе, у 77,7% - вздутие и урчание, у 88,8% - пальпаторная болезненность толстой кишки и у 87,5% нормализовался стул. В группе больных БА, получавших традиционное медикаментозное лечение, боли в животе исчезли у 30,7%, пальпаторная болезненность толстой кишки - у 28,6%, вздутие и урчание - у 37,5%, нормализовался стул у 28,6% больных. Динамика эндосокопических симптомов поражения тослтой кишки представлена в таблице 6.3. Таблица 6.3. Динамика эндоскопических симптомов нарушения толстой кишки на фоне лечения у больных бронхиальной астмой (n, %) Даларгин + традиционное Традиционное лечение Симптомы имелись исчезли имелись исчезли до после до после лечения лечения лечения лечения Нарушение тонуса 18 14 (77,7%) 16 6 (37,5%) а) повышение 10 10 (100%) 10 4 (40,0%) б) понижение 8 4 (50,0%) 6 2 (33,3%) Отечность СО толстой кишки 10 10 (100%) 8 2 (25%) Контактная кровоточивость и геморрагии 8 8 (100%) 6 Гиперемия СО толстой кишки 18 18 (100%) 16 6 (37,5%) Как видно из данных, представленных в таблице 6.3., на фоне лечения даларгином в комплексе с традиционной медикаментозной терапией, эндоскопические признаки активности воспалительного процесса в толстой кишке (отечность и гиперемия СО, контактная кровоточивость и геморрагии) исчезли в 100% случаев, а в 77,7% случаев нормализовался тонус кишечника. В контрольной же группе больных гиперемия СО толстой кишки исчезла в 37,5%, отечность в 25% случаев, а тонус кишечника восстановился в 37,5% случаев. В то же время в 100% случаев сохранились контактная кровоточивость и геморрагии. Таблица 6.4. Динамика показателей клеточных элементов слизистой оболочки толстой кишки (абсолютное количество в 1мм2) на фоне лечения (Mm) Показатели Даларгин+традиционное Традиционное лечение лечение До лечения После лечения До лечения После лечения Лимфоциты 4335,6150,7 3926,8107,7 4136,691,2 3903,9112,1 Плазматические 8051,3167,4 3656,9108,3** 7768,994,1 7074,6169,2** клетки Макрофаги 1295,689,9 1385,468,8* 1124,549,0 1164,346,6* * Фибробласты 2904,9146,3 3162,4120,9 2721,061,8 2789,262,5* Фиброциты 1499,0101,8 1660,150,2* 1414,355,2 1471,854,1* ** Эозинофилы 1114,1+76,3 314,1+27,4 976,4+41,8 898,1+42,4** Нейтрофилы 251,610,7 79,14,7** 241,46,4 212,97,1** Примечание: * – P<0,05 по сравнению с исходными значениями; ** – P<0,001 по сравнению с исходными значениями. 163 Гистологическое и морфометрическое исследование СО толстой кишки выявило к концу лечения снижение гистологической активности воспалительного процесса в ней и значительное уменьшение клеточной инфильтрации в 1-й группе больных (табл.6.4.). Как видно из табл. 6.4. в 1-й группе больных в сравнении с группой контроля отмечалось значительное уменьшение количества плазматических клеток (P<0,001), эозинофилов (P<0,001) и нейтрофилов (P<0,001) и некоторое увеличение макрофагов (P<0,05), фибробластов (P<0,05) и фиброцитов (P<0,05). Для иллюстрации изложенного приводим 2 клинических наблюдения больных. Клинический пример №5 Больная Н., 28 лет, поступила в терапевтическое отделение больницы порта г. Махачкала в октябре 1991 года с жалобами на приступы удушья с затрудненным выдохом до 5-6 раз в сутки, сухой кашель, периодически боли по всему животу, урчание и вздутие, расстройства стула в виде поносов. Приступы удушья возникали после контакта с домашней пылью и запахами ацетона, краски, дихлофоса, одеколона, духов. Кишечная симптоматика усиливалась во время обострений БА. Впервые кашель и приступ удушья появились 4 года назад, после обработки комнат дихлофосом. Обращалась к врачам, проводилось лечение, чем - больная не помнит. Особого эффекта от лечения не отмечала. К врачам больше не обращалась. Приступы удушья повторялись ежемесячно, в последние 2 года практически 1 раз в неделю. Во время приступов самостоятельно принимала эуфиллин, теофедрин, последний год беротек до 3-5 раз в день. Кишечная симптоматика беспокоит последний год, к врачам не обращалась. В связи с учащением приступов удушья до 5-6 раз в день и частым самостоятельным использованием беротека направлена участковым врачом в терапевтическое отделение больницы порта г.Махачкала. При осмотре состояние больной средней тяжести. Аускультативно в легких по всем полям выслушиваются сухие свистящие хрипы, число дыхательных движений - 28 в 1 мин. Сердце-тоны ритмичны. Число сердечных сокращений - 96 в 1 минуту, пульс-96 в 1 минуту, артериальное давление - 140/80 мм.рт.ст. Живот мягкий, пальпаторно болезнен по ходу толстой кишки, последняя спазмирована, больше левые отделы, отмечается урчание. Общий анализ крови при поступлении: Нв-130 г/л, эритроциты 4,2х1012, Ц.П.-0,9, лейкоциты 5,0х109, С-65%, Л-24%, М-2%, Э-9%, СОЭ-5 мм/час. Общий анализ мокроты: слизистая, вязкая, эпителий плоский-значительное количество, эозинофилы в большом количестве, спирали Куршмана. Рентгеноскопия легких: легочные поля без видимых изменений, корни структурны, но несколько уплотнены. ЭКГ- ритм синусовый, ч.с.с.-100 в минуту, отклонение электрической оси вправо, признаки перегрузки правого предсердия. IgE крови до лечения - 659 Ед/мл. ФВД (в процентах от должных величин, до лечения): ЖЕЛ-102, ОФВ168, индекс Тиффно-66, МОС75-54, МОС50-46, МОС25-38. Бронхоскопия до лечения: кольца трахеи выражены, карина острая подвижная, бронхиальное 164 дерево просматривается до сегментарных, СО диффузно гиперемирована, отечна, в просвете сегментарных нижнедолевых бронхов с обеих сторон обильное количество слизистого секрета. Заключение - диффузный эндобронхит 2 ст. Цитология бронхоальвеолярного лаважа: цилиндрический эпителий в виде скоплений, альвеолярные макрофаги - много, эозинофилы. Гистологическое исследование СО бронхов до лечения (рисунок 1.3): кусочек СО с обильными слизистыми наложениями, цилиндрический эпителий местами слущен, в сохранившихся участках дистрофически изменен, в подэпителиальном слое выраженная лимфоцитарная и эозинофильная инфильтрация. Колоноскопия (до лечения): колоноскоп введен в купол слепой кишки, баугиниева заслонка щелевидной формы, сомкнута, просвет толстой кишки не изменен, тонус сохранен, СО на всем протяжении гиперемирована, сосуды инъецированы. Гистологическое и морфометрическое исследование СО толстой кишки (до лечения): толщина слизистой оболочки - 466 мкм., глубина крипт - 386 мкм. Поверхностный эпителий в состоянии вакуольной дистрофии, с единичными микроэрозиями и высотой - 27,5 мкм. Базальная мембрана поверхностного эпителия утолщена, отечна, эозинофильна. Просвет крипт умеренно расширен, эпителий крипт в состоянии зернистой дистрофии, высотой 22,5 мкм. Базальная мембрана эпителия крипт утолщена, эозинофильна, повышенно проницаема. Строма разволокнена, отечна. Сосуды расширены, полнокровны, стенка сосудов утолщена, разволокнена, эозинофильна. Состав клеточного инфильтрата СО толстой кишки до лечения (по данным морфометрии): лимфоциты - 4983; плазматические клетки – 8546; макрофаги - 1546; фибробласты - 3329; фиброциты - 1762; эозинофилы - 1324; нейтрофилы - 287. Клинический диагноз: бронхиальная астма, атопическая форма, средней тяжести течения, ДН II ст. с вентиляционными нарушениями по обструктивному типу, хронический неязвенный колит. Проведенное лечение: даларгин по 1мг х 2 раза в/м, ингаляции дитека по 2 ингаляции х 4 раза в день, ингаляции бекотида по 100мкг х 4 раза в день, теопэк 0,3 по 1тб х 2 раза, отвар чабреца и корня солодки. После проведенного в течение 20 дней лечения удалось добиться полной клиникоэндоскопической ремиссии бронхиальной астмы, подтвержденной гистологически (рис. 1.4.). На фоне лечения прошли также боли в животе, исчезли урчание и вздутие, исчезла пальпаторная болезненность и спазмы по ходу толстой кишки и эндоскопические признаки активности воспалительного процесса в кишечнике. Общий анализ крови после лечения: -Нв - 126 г/л, Эритроциты 4,0х1012, Ц.П.-0,8, Лейкоциты 5,4х109, П-1, С-61%, Л-36%, М-4%, Э-3%, СОЭ4мм/час. IgE крови после лечения - 96 Ед/мл. ФВД (в процентах от должных величин, после лечения): ЖЕЛ-104, ОФВ1-90, индекс Тиффно-86, МОС75-80, МОС50 -70, МОС25-70. Бронхоскопия после лечения: кольца трахеи выражены, карина подвижна, слизистая трахеи и бронхов бледно-розовая, проходимость слева и справа до субсегментов, секрет слизистый в небольшом количестве. Гистологическое исследование СО бронхов после лечения: кусочек СО покрыт 165 многорядным эпителием, без воспалительной инфильтрации. Колоноскопия (после лечения): колоноскоп введен в купол слепой кишки, баугиниева заслонка щелевидной формы, сомкнута, просвет толстой кишки не изменен, гаустрация выражена хорошо, тонус сохранен, слизистая на всем протяжении бледно-розовая, блестящая, сосудистый рисунок четкий. Гистологическое исследование СО толстой кишки после лечения: отечность, гиперемия и эозинофилия базальной мембраны поверхностного эпителия и эпителия крипт и отечность стромы исчезли. Микроэрозий в эпителии нет. Эозинофилия сосудистой стенки исчезла. Состав клеточного инфильтрата СО толстой кишки после лечения (по данным морфометрии): лимфоциты - 3448; плазматические клетки – 3562; макрофаги - 1582; фибробласты - 3429; фиброциты - 1725; эозинофилы - 437; нейтрофилы - 95. Данное наблюдение заслуживает внимания в связи с тем, что у больного БА имелся хронический неязвенный колит. После проведенной терапии наступила клиническая ремиссия как со стороны БЛС, так и со стороны толстой кишки. Нормализовались показатели эозинофилов периферической крови от 9%, до 3%, снизился уровень IgE от 659,0 Ед/мл до 96 Ед/мл. Бронхоскопически и гистологически в СО бронхов отсутствовали проявления активности воспалительного процесса, отсутствовали также эндоскопические признаки активности воспалительного процесса в толстой кишке. Гистологическое исследование толстой кишки показало, что на фоне лечения исчезли гиперемия, отечность СО, значительно уменьшилась инфильтрация ее клеточными элементами. Среди клеточных элементов к концу лечения отмечается значительное уменьшение лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов и нейтрофилов. Приведенный пример подтверждает данные литературы о наличии у даларгина противовоспалительного, иммуномодулирующего и репаративного эффектов и указывает на целесообразность применения даларгина в лечении БА, а также при сочетании БА с хроническим неязвенным колитом. Клинический пример №6 Больной М., 37 лет, поступил в терапевтическое отделение больницы порта г. Махачкала 06.91г. с жалобами на кашель и приступы удушья с затрудненным выдохом, повторяющиеся до 6-8 раз сутки, которые купировал с незначительным эффектом ингаляциями беротека. Приступы чаще появлялись во время весеннего цветения, а также провоцировались шерстяной одеждой, птичьим пухом. Беспокоили также боли в животе, по ходу толстой кишки, урчание и вздутие, нарушения стула в виде чередования поносов с запорами. Болен в течение 2-х лет. Первый приступ удушья возник в феврале 1989г. после инъекции пенициллина, который был назначен участковым врачом. Был госпитализирован в Республиканскую клиническую больницу г.Махачкала с диагнозом бронхиальная астма. В стационаре получал бронхолитин и преднизолон в таблетках. В апреле того же года приступы удушья участились (стали возникать до 2-3 раз в день), самостоятельно принимал бронхолитин и преднизолон. Весной 1990 г. во время цветения приступы возобновились, а 166 позже стали появляться также на шерстяную одежду и птичий пух. Для купирования приступов самостоятельно принимал беротек. Летом 1990г. появились боли по всему животу, вздутие, урчание, нарушения стула. К врачам практически не обращался, последние 2 месяца приступы удушья участились, стали ежедневными, повторялись 6-8 раз за сутки, в связи, с чем по направлению кафедры госпитализирован в терапевтическое отделение больницы порта г. Махачкала. По поводу кишечного дискомфорта к врачам не обращался и лечения никакого не получал. При поступлении состояние больного средней тяжести. В легких аускультативно масса сухих свистящих хрипов, выдох затруднен, число дыхательных движений - 30 в 1 мин. Сердце тоны ритмичны, число сердечных сокращений - 92 в 1 минуту, пульс-92 в 1 минуту, артериальное давление - 130/80 мм.рт.ст. Живот мягкий, пальпаторно болезнен по ходу толстой кишки, последняя спазмирована, имеются урчание и вздутие. Общий анализ крови при поступлении: Нв-120 г/л, эритроциты 4,0х1012, Ц.П.-0,9, лейкоциты 4,9х109, С-55%, Л-32%, М-3%, Э-8%, СОЭ-5 мм/час. Общий анализ мокроты: слизистая, спирали Куршмана, эпителий плоский-единичный, альвеолярные макрофаги единичные, лейкоциты 1-2-3, эозинофилы. Рентгеноскопия легких: легочные поля без очаговых теней, легочный рисунок усилен. Бронхоскопия до лечения: Кольца трахеи выражены умеренно, карина острая, подвижная. Бронхиальное дерево просматривается до сегментарных. СО диффузно отечна, гиперемирована, в просвете нижнедолевых сегментарных бронхов обильное количество вязкой мокроты. Заключение - диффузный эндобронхит 2ст. Гистологическое исследование СО бронхов до лечения (рисунок 1.5): фрагмент СО покрыт многорядным эпителием, с выраженной лимфоцитарной и эозинофильной инфильтрацией подэпителиального слоя. ФВД (в процентах от должных величин): ЖЕЛ-104, ОФВ1-71, индекс Тиффно-68, МОС75-53, МОС50 -41, МОС25-34. IgE крови до лечения - 647 Ед/мл. Колоноскопия (до лечения): Колоноскоп с техническими трудностями из-за спастических сокращений, проведен в купол слепой кишки, баугиниева заслонка щелевидной формы, сомкнута. СО гиперемирована, отечна, много слизи. Складки местами утолщены, расправляются. Просвет не сужен. Гистологическое и морфометрическое исследование СО толстой кишки (до лечения): толщина слизистой оболочки - 472 мкм., глубина крипт - 374 мкм. Поверхностный эпителий в состоянии вакуольной дистрофии, с субэпителиальным отеком, единичными микроэрозиями и высотой - 27,5 мкм. Базальная мембрана поверхностного эпителия утолщена, разволокнена, эозинофильна, повышенно проницаема (субэпителиальный отек). Просвет крипт расширен, умеренно извитой. Эпителий крипт в состоянии зернистой дистрофии, высотой 22,5 мкм. Базальная мембрана эпителия крипт тонкая, эозинофильная. Строма резко отечна, разволокнена. Сосуды расширены, полнокровны, стенка сосудов утолщена разволокнена, эозинофильна. Ядра эндотелия набухшие, гипохромные. Состав клеточного инфильтрата СО толстой кишки до лечения (по данным морфометрии): лимфоциты - 4106; 167 плазматические клетки – 8378; макрофаги - 1327; фибробласты - 3001; фиброциты - 1635; эозинофилы - 1190; нейтрофилы - 263. Клинический диагноз: бронхиальная астма, атопическая форма, средней тяжести течения, ДН II ст. с вентиляционными нарушениями по обструктивному типу, хронический неязвенный колит. Проведенное лечение: ингаляции дитека по 2 ингаляции х 4 раза в день, ингаляции бекотида по 100 мкг х 4 раза в день, теопэк 0,3 по 1тб х 2 раза, отвар чабреца и корня солодки. После проведенного лечения клинические признаки активности воспалительного процесса в легких уменьшились, приступы удушья прекратились, аускультативно в легких сухие свистящие хрипы выслушивались лишь при форсированном дыхании в горизонтальном положении. Одновременно с этим уменьшились боли в животе, урчание, вздутие. Общий анализ крови после лечения: Нв-122 г/л, эритроциты 4,1х1012, Ц.П.-0,9, лейкоциты 4,8х109, П-1, С-60%, Л-34%, М-4%, Э-5%, СОЭ-5 мм/час. IgE крови после лечения - 159 Ед/мл. ФВД (в процентах от должных величин, после лечения): ЖЕЛ-106, ОФВ1-87, индекс Тиффно-82, МОС75-73, МОС50 -63, МОС25-61. Бронхоскопия после лечения: кольца трахеи выражены умеренно, карина острая, подвижная. Бронхиальное дерево просматривается до сегментарных. СО умеренно отечна, гиперемирована, в просвете нижнедолевых сегментарных бронхов небольшое количество слизистой мокроты. Данные гистологического исследования СО бронхов после лечения (рисунок 1.6.): фрагмент СО покрыт многорядным эпителием с явлениями дистрофических изменений, подэпителиальный слой рыхлый, отечный без отчетливой воспалительной инфильтрации. Колоноскопия (после лечения): колоноскоп введен в купол слепой кишки, баугиниева заслонка щелевидной формы, сомкнута, тонус повышен, отмечаются спастические сокращения кишечника. СО с левой стороны умеренно гиперемирована, отечна. Гистологическое исследование СО толстой кишки (после лечения): толщина слизистой оболочки - 472 мкм., глубина крипт - 374 мкм. Дистрофия поверхностного эпителия и субэпителиальный отек сохраняются. Сохраняются отек и эозинофилия базальной мембраны поверхностного эпителия. Эпителий крипт в состоянии зернистой дистрофии. Строма отечна. Сосуды расширены, полнокровны, стенка сосудов утолщена разволокнена, эозинофильна. Состав клеточного инфильтрата СО толстой кишки после лечения (по данным морфометрии): лимфоциты - 4110; плазматические клетки – 5487; макрофаги - 1338; фибробласты - 2975; фиброциты - 1670; эозинофилы - 983; нейтрофилы – 197. В данном примере у больного также, как и в первом случае имелось сочетание БА с хроническим неязвенным колитом, однако лечение проводилось традиционными методами без даларгина. Проведенное исследование в этом случае показало, что, хотя имелась положительная динамика со стороны БА, все же, к концу лечения сохранялась некоторая активность бронхолегочного процесса. Сохранялись эндоскопические симптомы воспаления бронхолегочного аппарата. По данным гистологических 168 исследований в СО бронхов сохранялись также явления дистрофии и отека слизистой. Количество эозинофилов периферической крови к концу лечения находилось на верхней границе нормы, а сывороточного IgE несколько выше нормы. Клинически на фоне лечения отмечалось также улучшение со стороны кишечника, а именно, уменьшились боли в животе, вздутие и урчание, но сохранились эндоскопические признаки активности воспалительного процесса в кишечнике (умеренная гиперемия и отек слизистой оболочки, повышение тонуса толстой кишки). Гистологически к концу лечения сохранялись гиперемия, отек и дистрофия СО толстой кишки, а также выраженная инфильтрация ее клеточными элементами, хотя и имелась тенденция к некоторому снижению плазматических клеток, эозинофилов и нейтрофилов. Положительная динамика со стороны кишечника на фоне традиционного лечения БА без использования даларгина косвенным образом подтверждает общность механизмов поражения толстой кишки и бронхолегочного аппарата у этих больных. ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Использование даларгина с “традиционными” лекарственными средствами у больных бронхиальной астмой приводит к более раннему исчезновению симптомов астмы, а также эндоскопической и гистологической активности воспалительного процесса в слизистой бронхов, что позволяет рекомендовать его для противовоспалительной терапии астмы. 2. При комплексном лечении бронхиальной астмы с использованием даларгина выявлено его иммунномодулирующее действие, которое выражалось в снижении к концу лечения до нормальных величин сывороточного IgE и эозинофилов крови. 3. Использование даларгина в лечении хронического колита у больных бронхиальной астмой привело к исчезновению кишечной симптоматики, а также эндоскопической и гистологической активности воспалительного процесса в СО толстой кишки, что позволяет рекомендовать его в лечении хронического неязвенного колита у больных бронхиальной астмой. 4. В комплексе с традиционными антиастматическими лекарственными средствами, с целью противовоспалительной терапии бронхиальной астмы может быть использован даларгин. Рекомендуемая доза даларгина по 1мг, разведенного стерильным 0,9% раствором натрия хлорида, дважды в день, внутримышечно, в течение 20 дней. Средняя курсовая доза 40 мг. 5. При сочетании бронхиальной астмы с хроническим неязвенным колитом даларгин является препаратом выбора. Назначается в комплексе с антиастматической терапией в дозе по 1 мг х 2 раза внутримышечно в течение 20 дней. 169 Глава 7 Лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой Перед тем как приступить к лечению заболеваний ЖКТ у больных БА, считаем целесообразным привести в данной главе монографии основные группы лекарственных средств использующихся в лечении заболеваний ЖКТ и их стандартные суточные дозы. 7.1. Основные группы лекарственных средств использующихся в лечении заболеваний ЖКТ и их рекомендуемые дозировки Основные антисекреторные препараты (антисекреторные препараты назначаются за 30 минут-1 час до еды): А) Ингибиторы протоновой помпы (Н+К+АТФ-азы): 1. Омепразол (омез, омепрол, лосек, зероцид) по 20 мг 2 раза, 2. Ланзопразол (лансап) по 30 мг 2 раза, 3. Пантопразол (контролок) по 40мг 2 раза, 4. Рабепразол (париет) по 20мг 2 раза 5. Эзомепразол (нексиум) 40 мг 1 раз/сутки Б) Н2-блокаторы (существует 5 поколений этих препаратов): Не представлены препараты 1-го поколения, т.к. они значительно уступают по своей эффективности Н2-блокаторам последней генерации и имеют множество побочных действий. 2-го поколения – ранитидин (зантак, ранисан) – по 150мг 2 раза, 3-го поколения – фамотидин (ульфамид, гастросидин, пепсид, лецидил, квамател) – по 20 или 40мг 2 раза, 4-го поколения – низатидин (аксид) – по 150 мг 2 раза, 5-го поколения – роксатидин – по 150 мг 2 раза В) Селективные холинолитики (значительно уступают по своей активности Н2-блокаторам и ингибиторам протоновой помпы) Гастроцепин по 25/или 50 мг х 3 раза Антациды А. Всасывающиеся антациды: 1. Натрия гидрокабонат (пищевая сода), применяется по по 0,5-1гр. ч/з 1 час или 3 часа после еды и н/ночь. 2. Кальция карбонат, применяется по 0,25-1 г ч/з 1 час или 3 часа после еды и н/ночь, разжевав предварительно таблетку и запив 200 мл воды. Шипучие таблетки растворяют в стакане воды. 170 Б. Невсасывающиеся антациды Магния гидроксид, применяется по 0,3-1,2 г. Таблетку проглатыванием разжевать. 2. Магния карбонат, применяют по 1-2 г ч/з 1 час или 3 часа после еды. 3. Ренни, применяется по 1-2 тб ч/з 1час после и на ночь 1. перед Невсасывающиеся адсорбирующие (висмутсодержащие препараты) 1. Викалин, назначается по 1-2тб 3 раза в день после еды, растворив предварительно в ½ стакане воды. 2. Викаир, назначается по 1-2тб 3 раза в день после еды, 3. Де-нол (коллоидный висмута субцитрат), назначается по 120мг 3 раза в день за 1 час до еды и на ночь. Невсасывающиеся алюминийсодержащие антациды (рекомендовано назначать через 1,5-2 часа после еды и на ночь, таблетированные формы желательно разжевать и держать во рту до полного рассасывания) 1. Алмагель по 5-10 мл суспензии после еды и на ночь, 2. Алгелдрат/магния гидроксид по 1-2 таблетке, или по 5-10 мл суспензии 3. Маалокс по 1-2 таблетке или по 1-2 пакетика после еды и на ночь 4. Фосфалюгель по 1-2 пакетика после еды и на ночь 5. Гастал по 1-2 таблетке после еды и на ночь, 6. Гелюсил-лак по 1 тб или по 1 пакетику после еды и на ночь. Гастроцитопротекторы 1. Мизопростол (сайтотек), по 200 мкг 3 раза в день сразу после еды и н/ночь, 2. Де-нол, по 120 мг за ½-1час до еды и на ночь 3. Вентер (сукралфат), по 0,5-1г 3 раза в день за ½-1час до еды и перед сном Прокинетики 1. Церукал, внутрь по 5-10 мг 3 раза до еды 2. Мотилиум (домперидон), внутрь по 10 мг 3-4 раза в день до еды или по 30 мг в свечах. 3. Координакс (цизаприд), внутрь по 5-10 мг 3-4 раза в день до еды или по 30 мг в свечах. Пробиотики 1. Бифидумбактерин по 5 доз 2-3 раза в день, за 30-40 минут до еды 2. Лактобактерин по 3-6 доз 2-3 раза в день, за 30-40 минут до еды 3. Бификол по 5 доз 2-3 раза в день, за 30-40 минут до еды 4. Линекс по 2 капсулы 3 раза в день после еды 171 7.2. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных бронхиальной астмой Первоочередным мероприятием является проведение активной антиастматической терапии (см. главу 5). По возможности не назначать ксантины, антагонисты кальция и антихолинергические лекарственные средства. При ночных приступах могут быть рекомендованы пролонгированные бета-2-агонисты. Для удобства, лечение ГЭРБ можно разбить на 3 этапа. Необходимо придерживаться следующей тактики лечения [152, 144, 146]. Схема лечения ГЭРБ у больных бронхиальной астмой 172 173 7.3. Лечение хронического гастрита у больных бронхиальной астмой При сопутствующей БА хронического гастрита проведение антихеликобактерной терапии зачастую чревато рецидивом БА и развитием дисбиоза кишечника. Учитывая то, что в развитии патологии гастродуоденальной зоны у больных БА лежат и иммунные механизмы, в первую очередь необходимо лечение основного заболевания – БА [144, 146]. При лечении гастритов необходимо учитывать вариант диспепсии и наличие атрофии СО желудка. 174 175 176 177 7.4. Лечение язвенной болезни у больных бронхиальной астмой 7.4.1. Рекомендации по лечению язвенной болезни Лечения язвенной болезни включают сегодня обязательно различные схемы антихеликобактерной терапии. Однако данный подход к лечению у больных БА должен быть несколько сдержан. Поскольку проведение антихеликобактерной терапии чревато обострением астмы (в особенности при использовании в этих схемах лечения антибиотиков пенициллинового ряда) и развитием или усугублением кишечного дисбиоза. Как первое, так и второе не желательны. К тому же роль Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни у больных БА не изучена. Не изучены и влияние схем антихеликобактерной терапии, как на течение язвенной болезни, так и на течение БА. Считаем, что включение антихеликобактерных лекарственных средств в лечение язвенной болезни не целесообразно, пока не будет научного подтверждения обратного первому. С учетом вышеуказанного для лечения эрозивных дуоденитов, эрозивных гастритов и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки мы предлагаем использовать только противоязвенные препараты и отказаться от назначения антихеликобактерной терапии. Для дуоденальной локализации язвы предлагается 4-6 недельный, для желудочной - 6-8 недельный курс противоязвенной терапии [145, 146, 151]. Схема лечения язвенной болезни 1. Изменение образа жизни (см. лечение гастрита) 2. Медикаментозное лечение. Для лечения предлагается один из антисекреторных препаратов (препаратами выбора являются ингибиторы протоновой помпы) + гастроцитопротектор (де-нол, вентер, мизопростол), или антацид. Из гастроцитопротекторов препаратом выбора является мизопростол. Мизопростол является синтетический аналагом простагландина Е 1, который как известно является бронходилататором. Кроме того, доказано, что мизопростол подавляет секрецию соляной кислоты, уменьшает продукцию пепсина, увеличивает образование защитной слизи и бикарбонатов, усиливает кровоток слизистой желудка. Через 4 недели отменяется гастроцитопротектор, или антацид и остается еще на 2 недели (при дуоденалной локализации язвы) или 4 недели (при желудочной локализации) в полной суточной дозе антисекреторный препарат. Затем антисекреторный препарат назначается в половинной суточной дозе, однократно на ночь в течение еще 2-4 месяцев, после чего больной переходит на терапию «по требованию». 178 После репарации язвы, полной отмены лекарственных средств и при необходимости больными БА принимать некоторое время перорально кортикостероидные препараты, симпатомиметики или ксантиновые производные, желательно назначать вместе с ними гастроцитопротекторы. Предпочтение отдается мизопростолу (дозировки стандартные – см.выше). 179 7.4.2. Результаты собственных исследований Учитывая возможные нейроэндокринные механизмы поражения ЖКТ у больных БА и выявленный нами дисбаланс нейроэндокринной системы ЖКТ у этой категории больных послужили теоретическим обоснованием включения препарата пептидной природы даларгина в схемы лечения эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, а также ГЭРБ у больных БА. Исследовано 32 больных БА (средний возраст – 45,2+4,2), из них 14 мужчин (средний возраст – 46,7+4,8) и 18 женщин (средний возраст – 43,9+3,8) у которых выявлена язвенная болезнь (у 20 – желудочная и у 12 – дуоденальная локализация). ГЭРБ сопутствовала 24 больным, из них у 16 больных 1 степени (у 4-х с единичными эрозиями) и у 8 - 2 степени. Больные были разделены на 2 группы. В 1-й группе лечение было проведено у 17 больных (средний возраст 44,4+3,7) с язвенной болезнью (у 11 - желудочная и 6 – дуоденальная локализация). Из них у 9 было тяжелое, у 7 средней тяжести и у 1-го легкое интермиттирующее течение астмы. У 11 больных 1-й группы язвенной болезни сопутствовала ГЭРБ, из них в 7 случаях 1 степени (у 2-х с единичными эрозиями) и в 4-х случаях 2 степени. Схема лечения включала в себя двухсоставную противоязвенную терапию: даларгин +омез (рис.7.1). Даларгин Омез + по 1мг х 2 раза в/м в течение 20 дней по 20 мг за 1 час до завтрака и за 1 час до ужина до рубцевания эрозий и язв, с переходом на поддерживающую дозу – 20 мг на ночь Рис. 7.1. Алгоритм лечения язвенной болезни в 1-й группе больных Во 2-й группе лечение было проведено у 15 больных (8 мужчин и 7 женщин, средний возраст – 46+4,9) с язвенной болезнью (у 9 – желудочная и 6 – дуоденальная локализация). Из них у 8 было тяжелое, у 5 средней и у 2-х легкое персистирующее течение астмы. У 13 больных из этой группы выявлена ГЭРБ, из них у 9 - 1степени (у 2-х с единичными эрозиями) и у 4-х 2 степени. Схема лечения включала в себя трехсоставную противоязвенную терапию: даларгин + сайтотек + омез. (рис.7.2). Даларгин по 1мг х 2 раза в/м в течение 20 дней + Сайтотек до рубцевания эрозий и язв по 200 мкг после завтрака, обеда, ужина и на ночь. + Омез по 20 мг за 1 час до завтрака и за 1 час до ужина до рубцевания эрозий и язв, с переходом на поддерживающую дозу20 мг на ночь Рис. 7.2. Алгоритм лечения язвенной болезни во 2-й группе больных. 180 В обеих группах у больных с сопутствующей ГЭРБ к лечению подключались рекомендации по изменению образа жизни (см. главу 2.4). При сопутствующем дисбактериозе кишечника к лечению подключали пробиотики (бифидубактерин и/или лактобактерин, или бификол по 5 доз 3 раза до еды). Лечение в обеих группах проводилось на фоне традиционной антиастматической терапии (ингаляционные бета-2-агонисты, производные теофиллина, ингаляционные кортикостероиды, интал или тайлед, отвар чабреца и корня солодки), при этом по возможности не назначались производные теофиллина. В случае же их назначения проводили короткий (до недели) курс их парентерального введения, с полной отменой в течение 1 недели, на фоне оптимальной дозировки ингаляционных бета-2-агонистов и кортикостероидов. Таблица 7.1. Сроки исчезновения легочных и гастроэнтерологических клиникоэндоскопических симптомов на фоне лечения в 1-й группе больных (n=17) Симптомы Дневные симптомы астмы (эпизоды кашля, приступы удушья, свистящее дыхание, сухие свистящие хрипы) Ночные симптомы астмы Изжога Отрыжка Горечь во рту Боли в верхнем отделе живота Боли по ходу толстой кишки Пальпаторная болезненность в верхнем отделе живота Пальпаторная болезненность и спазмы по ходу толстой киши Вздутие в эпигастрии после еды Вздутие и урчание по всему животу Нарушения стула: -поносы -запоры -чередование запоров с поносами Эндоскопические симптомы: -гиперемия дистальной части пищевода -эрозии пищевода -эрозии желудка и 12 п/к -язва 12 п/к -язва желудка -гиперемия СО толстой кишки -отечность СО толстой кишки -контактная кровоточивость СО толстой кишки Имелись до лечения (абс. к-во, %) Исчезли после лечения (абс. к-во, %) День исчезновен ия (от и до) 17 (100) 10 (58,8) 17 (100) 10 (100) 16 (94,1) 16 (94,1) 12 (70,6) 17 (100) 12 (70,6) 16 (100) 16 (100) 12 (100) 17 (100) 10 (83,3) Конец 2-й недели Конец 2-й недели 2-3 7-12 4-6 3-6 8-12 16 (94,1) 16 (100) 8-12 13 (76,5) 13 (76,5) 13 (76,5) 11 (64,7) 6 (35,3) 3 (17,6) 2 (11,8) 11 (84,6) 11 (84,6) 10 (76,9) 9 (81,8) 4 (33,3) 3 (100) 2 (100) 9-12 5-7 7-14 12-15 11 (64,7) 6 6 (35,3) 6 (35,3) 11 (64,7) 12 (70,6) 8 (47) 10 (58,8) 11 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 11 (100) 12 (100) 8 (100) 10 (100) 28-35 21-28 14 14-21 21-28 24 24 24 181 Таблица 7.2. Сроки исчезновения легочных и гастроэнтерологических клинико-эндоскопических симптомов на фоне лечения во 2-й группе больных (n=15) Симптомы Дневные симптомы астмы (эпизоды кашля, приступы удушья, свистящее дыхание, сухие свистящие хрипы) Ночные симптомы астмы Изжога Отрыжка Горечь во рту Боли в верхнем отделе живота Боли по ходу толстой кишки Пальпаторная болезненность в верхнем отделе живота Пальпаторная болезненность и спазмы по ходу толстой киши Вздутие в эпигастрии после еды Вздутие и урчание по всему животу Нарушения стула: -поносы -запоры -чередование запоров с поносами Эндоскопические симптомы: -гиперемия дистальной части пищевода эрозии пищевода -эрозии желудка и 12 п/к -язва 12 п/к -язва желудка -гиперемия СО толстой кишки -отечность СО толстой кишки -контактная кровоточивость СО толстой кишки Имелись до лечения (абс. к-во, %) Исчезли после лечения (абс. к-во, %) День исчезновения (от и до) К концу 2-й недели 15 (100) 10 (66,7) 15 (100) 10 (100) 15 (100) 15 (100) 10 (66,7) 15 (100) 12 (80) 15 (100) 15 (100) 10 (100) 15 (100) 10 (83,3) К концу 2-й недели 1-3 5-10 3-5 2-4 8-12 15 (100) 15 (100) 7-11 13 (86,7) 12 (80) 12 (80) 11 (91,6) 11 (91,6) 10 (83,3) 8-12 4-6 8-12 12 (80) 9 (60) 2 (13,3) 1 (6,7) 10 (83,3) 7 (77,7) 2 (100) 1 (100) 12-15 - 13 (86,7) 6 (26,7) 6 (26,7) 6 (40) 9 (60) 9 (60) 5 (47) 9 (60) 13 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 9 (100) 9 (100) 5 (100) 9 (100) 28-35 14-21 14 14-21 21-28 24 24 24 182 Таблица 7.3. Средние сроки исчезновения клинико-эндоскопических симптомов поражения желудочно-кишечного тракта на фоне лечения в обеих группах больных (M+m) 1-я группа Симптомы 2-я группа Средние 95% ДИ Средние 95% ДИ сроки в (от и до) сроки в (от и до) днях днях Изжога 2,4+0,1 2,1-2,6 1,9+0,1* 1,6-2,2 Отрыжка 8,7+0,5 7,8-9,6 7,2+0,3* 6,6-7,8 Горечь во рту 4,7+0,2 4,2-5,1 3,9+0,1* 3,6-4,2 Боли в верхнем отделе живота 4,2+0,2 3,8-4,6 3,4+0,2* 3,1-3,7 10,0+0,3 9,4-10,6 9,4+0,3 8,7-10,1 10,0+0,3 9,6-10,6 8,9+0,2* 8,4-9,3 спазмы по ходу толстой кишки 10,6+0,3 9,4-10,6 10,5+0,3 8,7-10,1 Вздутие в эпигастрии после еды 6,0+0,2 5,6-6,4 5,1+0,2* 4,8-5,4 Вздутие и урчание по всему животу 10,6+2,3 9,5-11,7 10,2+0,4 9,5-10,9 Нарушения стула 13,6+0,3 13-14,1 13,8+0,2 13,3-14,3 Боли по ходу толстой кишки Пальпаторная болезненность в верхнем отделе живота Пальпаторная болезненность и Эндоскопические симптомы: -гиперемия дистальной части пищевода 31,2+1,1 29-33,4 28,5+0,6* 27,4-29,7 -эрозии пищевода 23,3+1,1 21,2-25,5 17,5+1,2* 15,2-19,8 -эрозии желудка и 12 п/к 14 14 14 14 -язва 12 п/к 16,3+1,1 14,2-18,5 15,2+0,9 13,4-16,9 -язва желудка 26,1+1,0 24,1-28,1 22,6+0,9* 20,7-24,4 -гиперемия СО толстой кишки 24 24 24 24 -отечность СО толстой кишки 24 24 24 24 24 24 24 24 -контактная кровоточивость толстой кишки СО Примечание: ДИ – доверительный интервал. *- Р в сравниваемых группах < 0,05; Как видно из представленных таблиц 7.1., 7.2. и 7.3 к концу 2-й недели лечения во всех случаях исчезли как дневные, так и ночные симптомы астмы в обеих группах больных. Значительно улучшились и показатели бронхиальной проходимости, однако более значимыми они были во 2-й группе больных (табл.7.4., 7.5., 7.6). 183 Таблица 7.4. Динамика показателей ФВД (в % от должных величин; M+m) на фоне лечения в 1-й группе больных Показатели До лечения После Прирост P (до и лечения от после исходного лечения) ЖЕЛ 75,5+4,2 80,6+4,8 5,1 0,42 ОФВ1 53,1+3,2 74,8+1,8 21,7 <0,001 МОС75 42,2+3,9 66,9+2,5 24,7 <0,001 МОС50 34,3+3,5 59,3+2,3 25 <0,001 МОС25 30,2+3,5 55,6+2,3 25,4 <0,001 Таблица 7.5. Динамика показателей ФВД (в % от должных величин; M+m) на фоне лечения во 2-й группе больных Показатели До лечения После Прирост P (до и лечения от после исходного лечения) ЖЕЛ 75,5+4,8 84,0+4,0 8,5 0,18 ОФВ1 52,5+5,0 79,2+0,9 26,7 <0,001 МОС75 40,6+5,7 72,9+2,4 32,3 <0,001 МОС50 37,1+5,7 64,9+1,6 27,8 <0,001 МОС25 33,8+5,4 60,9+5,0 27,1 <0,001 Таблица 7.6. Показатели ФВД после лечения в обеих группах больных (в % от должных величин; M+m) Показатели 1-я группа 2-я группа Pв сравниваемых группах ЖЕЛ 75,5+4,8 84,0+4,0 0,59 ОФВ1 52,5+5,0 79,2+0,9 0,04 МОС75 40,6+5,7 72,9+2,4 0,09 МОС50 37,1+5,7 64,9+1,6 0,06 МОС25 33,8+5,4 60,9+5,0 0,32 Симптомы ГЭРБ в обеих группах больных на фоне лечения исчезли во всех случаях, однако более раннее их исчезновение было отмечено во 2-й группе больных (табл.7.3., рис. 7.3.). 184 10 8,7(1гр) 7,2*(2гр) 8 6 Дни 4,7 3,9* 4 2,4 2 1,9* 0 Отрыжка Горечь во рту Изжога Рис. 7.3. Сроки исчезновения симптомов ГЭРБ на фоне лечения. *- Р в сравниваемых группах <0,05 Как видно из табл.7.3. и рис.7.3. во 2-й группе больных изжога исчезла на 1,9+0,1 день болезни, отрыжка на 7,2+0,3 день болезни, горечь во рту на 3,9+0,1 день болезни, в то время как в 1-й группе эти же симптомы исчезли на 2,4+0,1 (Р<0,05); 8,7+0,5 (Р<0,05); 4,7+0,2 (Р<0,05) дни соответственно. На фоне лечения в обеих группах больных отмечалось исчезновение эндоскопических признаков воспаления пищевода: исчезновение гиперемии и полное заживление эрозий пищевода. Однако сроки заживления эрозий пищевода и клинико-эндоскопической ремиссии ГЭРБ также имели существенную разницу в обеих группах больных (табл.7.3., рис.7.4., 7.5.). 17,5* (2гр) 23,3(1гр) 0 5 10 15 20 25 Дни Рис.7.4. Сроки заживления эрозий пищевода. * - Р<0,05 в сравниваемых группах 185 Как видно из табл. 7.3. и рис.7.4. во 2-й группе больных средние сроки заживления эрозий пищевода были несколько короче, чем в 1-й группе и составило 17,5+1,2 дня, в то время как в 1-й группе больных – 23,3+1,1 (Р<0,05). 28,5*(2гр) 31,2(1гр) 0 5 10 15 20 25 30 35 Дни Рис.7.5. Средние сроки полной клинико-эндоскопической ремиссии ГЭРБ. * - Р<0,05 в сравниваемых группах Как видно из табл. 7.3. рисунка 7.5. исчезновение гиперемии пищевода и полная клинико-эндоскопическая ремиссия ГЭРБ наступила раньше во 2-й группе больных и составила в днях - 28,5+0,6 против 31,2+3,7 в 1-й группе (Р<0,05). Субъективные и объективные гастродуоденальные симптомы также регрессировали раньше во 2-й группе больных (рис.7.6.). Как видно из табл.7.1., 7.2., 7.3. и рис.7.6. боль в гастродуоденальной зоне и там же пальпаторная болезненность исчезли во всех случаях в обеих группах больных (Р<0,05), а вздутие в верхней половине живота у 84,6% больных 1-й группы и у 91,6% больных 2-й группы (Р<0,05). Однако имелись некоторые расхождения в сроках их исчезновения. К примеру, в 1-й группе больных боль в гастродуоденальной зоне исчезла на 4,2+0,2 день болезни, вздутие в гастродуоденальной зоне после еды на 6,0+0,2 день болезни, боль при пальпации в гастродуоденальной зоне на 10,0+0,3 день болезни, в то время как во второй группе на 3,4+0,2 (Р<0,05); 5,1+0,2 (Р<0,05); 8,9+0,2 (Р<0,05) дни соответственно. Эндоскопические исследования показали, что эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, имевшиеся в обеих группах, зажили в сроки до 14 дней у всех пролеченных больных. Средние сроки рубцевания дуоденальных язв в обеих группах больных были приблизительно одинаковы: 16,3+1,1 в 1-й группе и 15,2+0,9 во 2- группе больных (P>0,05). В то же время имелась значимая разница в сроках рубцевания желудочных язв (рис.7.7.). 186 3,4*(2гр) 4,2(1гр) Боль 5,1*(2гр) 6(1гр) Вздутие после еды 8,9*(2гр) 10(1гр) Боль при пальпации 0 2 4 6 8 10 Дни Рис. 7.6. Сроки исчезновения гастродуоденальной симптоматики на фоне лечения в обеих групах больных. *- в сравниваемых группах Р<0,05. 22,6 (2-я группа) 26,1 (1-я группа) 20 21 22 23 24 25 26 27 Дни Рис. 7.7. Средние сроки рубцевания язв желудка. * - в сравниваемых группах Р<0,05. Как видно из табл. 7.3. и рис. 7.6. средние сроки рубцевания желудочных язв во второй группе больных составила 22,6+0,9, в первой группе – 26,1+1,0 (Р<0,05). Отмечалась положительная динамика и кишечных симптомов. Как видно из табл. 7.1. и 7.2. в 1-й группе больных боли по ходу толстой кишки 187 исчезли у 83,3% больных, вздутие и урчание в животе у 76,9%, нарушения стула у 81,8%, пальпаторная болезненность и спазмы по ходу толстой кишки у 84,6%. Во второй же группе больных в 83,3%, 83,3%, 83,3% и 91,6% больных соответственно. В то же время, как видно из табл. 7.3, достоверной разницы в динамике кишечных симптомов у исследованных больных не было. В 1-й группе больных боль по ходу толстой кишки исчезла на 10,0+0,3 день, пальпаторная болезненность и спазмы по ходу толстой кишки на 10,6+0,3 день болезни, вздутие и урчание по всему животу на 10,6+2,3 день болезни, нарушения стула на 13,6+0,3 день болезни. Во 2-й группе больных указанные симптомы исчезли на 9,4+0,3; 10,5+0,3; 10,2+0,4; 13,8+0,2 дни соответственно (P>0,05). В обеих группах больных на 24 день исчезли эндоскопические признаки активности воспалительного процесса в толстой кишке. Изучение литературы показало, что в лечении ГЭРБ и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки многие исследователи предлагают использовать в качестве медикаментозной терапии монотерапию ингибиторами протоновой помпы. В лечении ГЭРБ ингибиторы протоновой помпы (омез, рабепразол) относят к «золотому стандарту». Проведенные нами исследования указали на целесообразность включения в схемы лечения ГЭРБ и эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны у больных БА на фоне антисекреторных лекарственных средств препарата пептидной природы – даларгин и синтетического простагландина Е1 – сайтотека. Обе схемы лечения: двухсоставная (омез+даларгин) и трехсоставная (омез+даларгин+сайтотек) показали свою высокую терапевтическую эффективность. Однако, как видно из проведенных исследований трехсоставная схема лечения оказалась более эффективней. Выводы и практические рекомендации 1. Применение двухсоставной (омез+даларгин) и трехсоставной противоязвенной (омез+даларгин+сайтотек) схем лечения у больных БА с сопутствующей ГЭРБ и эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной зоны приводят к раннему исчезновению симптомов астмы, заметному улучшению показателей бронхиальной проходимости, полной клинико-эндоскопической ремиссии ГЭРБ, полному заживлению гастродуоденальных эрозий и рубцеванию язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Более эффективна трехсоставная схема лечения. Средние сроки заживления эрозий пищевода при трехкомпонентной схеме лечения составляют - 17,5+1,2 день (против 23,3+1,1 в группе сравнения), средние сроки полной клинико-эндоскопической ремиссии ГЭРБ - 28,5+0,6 день (против 31,2+1,1 в группе сравнения), средние сроки рубцевания желудочных язв - 22,6+0,9 (против 26,1+0,9 в группе сравнения). 2. Для лечения ГЭРБ и/или эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны у больных БА наряду с рекомендациями по изменению образа жизни в качестве медикаментозной терапии рекомендовано использование двухсоставной (омез+даларгин) или трехсоставной противоязвенных (омез+даларгин+сайтотек) схем лечения. Рекомендуемые 188 дозы лекарственных средств: а) омез по 20 мг х 2 раза в день до еды до полной клинико-эндоскопической ремиссии заболевания, с последующим переходом на поддерживающую дозу по 20мг н/ночь, в течение еще 3-х месяцев, а затем с переходом на терапию «по требованию»; б) даларгин по 1 мг 2 раза внутримышечно в течение 20 дней; в) сайтотек по 200 мкг х 3 раза в день и на ночь до полной клинико-эндоскопической ремиссии заболевания. 7.5. Лечение хронического колита у больных бронхиальной астмой Лечение хр. колита у больных бронхиальной астмой, включает в себя лечение основного заболевания. Несомненный интерес представляет использование пептидных препаратов в лечении аллергозов. Проведенные нами исследования показали высокую эффективность даларгина в лечении хронического неязвенного колита, что связано с наличием у препарата противовоспалительной, репаративной, цитопротективной и иммуномодулирующей активности (см. главу 6). Даларгин является препаратом выбора при сочетанном поражении кишечника и эрозивноязвенных поражениях 12 п/к, желудка и пищевода у больных БА. Наличие дисбактериоза определяет целесообразность назначения пробиотиков. 7.6. Вторичная профилактика заболеваний желудочнокишечного тракта у больных бронхиальной астмой Вторичная профилактика ГЭРБ у больных бронхиальной астмой С целью вторичной профилактики ГЭРБ больные БА должны всю жизнь придерживаться рекомендаций по изменению образа жизни (см. раздел 7.2.). Своевременное выявление и лечение ГЭРБ у больных БА является необходимым компонентом вторичной профилактики этого заболевания. При необходимости приема оральных стероидов и/или симпатомиметиков, и/или ксантиновых производных назначить на все время приема этих препаратов один из гастроцитопротекторов - де-нол (по 120 мг 3 раза за 30 мин до еды и н/ночь), или вентер (по 0,5-1 г 3 раза за 30 мин до еды и н/ночь) или мизопростол (по 200мкг 3 раза сразу после еды и н/ночь). При рецидиве проводить терапию «по требованию», т.е. принимать те схемы лечения, которые ранее помогали больному [152, 146]. При не эффективности такой терапии обратиться к лечащему врачу. После курса основного лечения, проводить поддерживающую терапию, назначив на срок до 6-12 месяцев половинную суточную дозу одного из антисекреторных лекарственных средств (см. раздел 5.1.). Больные, при лечении которых не удалось получить существенного положительного эффекта (остались симптомы болезни и/или рефлюкс-эзофагит с наличием эрозивно-язвенных поражений пищевода или 189 без них) нуждаются в проведении постоянной антирефлюксной терапии. Среди последних целесообразно проводить дифференцированный отбор больных (с учетом и психоэмоциональных нарушений) для проведения фундопликации по Ниссену. Вторичная профилактика хронических гастритов, дуоденитов и эрозивноязвенных заболеваний желудка, и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой С целью вторичной профилактики гастритов, дуоденитов и эрозивноязвенных поражений желудка, и 12 п/кишки больные БА должны всю жизнь придерживаться рекомендаций по изменению образа жизни (см. выше). Необходимый компонент вторичной профилактики - своевременное выявление и лечение хронических гастритов, дуоденитов и эрозивно-язвенных поражений желудка и 12 п/кишки у больных БА. Учитывая то, что БА является одним из факторов способствующих развитию хронических гастритов, дуоденитов и эрозивно-язвенных поражений желудка и 12 п/кишки необходимы в первую очередь лечение и вторичная профилактика БА. При необходимости приема пероральных кортикостероидных препаратов, и/или симпатомиметиков, и/или ксантиновых производных желательно принимать одновременно вместе с ними гастроцитопротекторы (де-нол, вентер, мизопростол – дозировки стандартные см. выше), предпочтение отдается мизопростолу [151]. Появление эпизодической изжоги и дискомфорта требуют применения во время этих эпизодов антисекреторных лекарственных средств и/или антацидов для их купирования. При рецидиве проводить терапию «по требованию», т.е. принимать те схемы лечения, которые ранее помогали больному. При не эффективности такой терапии обратиться к лечащему врачу. Вторичная профилактика хронических колитов Учитывая то, что БА является одним из факторов способствующих развитию хронических колитов необходимо в первую очередь лечение и вторичная профилактика БА. Необходимо также, своевременное выявление и лечение колитов у больных астмой. Избегать приема антибактериальных лекарственных препаратов, которые могут явиться причиной дисбиоза кишечника. Своевременное выявление и лечение дисбактериоза кишечника, при этом сдержанно относиться к назначение антибактериальных лекарственных средств широкого спектра действия, которые могут усугубить эти проявления. 190 Приложение №1 191 192 193 194 195 Приложение №2 9. СПИРОГРАФИЯ Спирография, это графическая регистрация изменений объема легких во время дыхания. В последние годы появилась возможность компьютерной обработки параметров ФВД, что называется компьютерной полиспирометрией. Метод достаточно информативен и доступен. Сегодня многие клиники оснащены компьютерными полиспирометрами. Спирометр создаёт запись кривой изменения лёгочных объемов при нормальном дыхании, форсированном дыхании, максимальном глубоком вдохе, максимальном глубоком выдохе, а также при форсированном максимальном вдохе и форсированном максимальном выдохе. Результаты спирометрических исследований представляются в процентах от должных величин. Существует множество параметров ФВД, однако для диагностики и интерпритации полученных данных можно ограничиться следующими их показателями: ЖЕЛ, ОФВ1, индекс Тиффно, МОС25, МОС50, МОС75, СОС25-75. За норму принимаются показатели ФВД от 80% от должных величин и выше. При этом снижение ЖЕЛ, говорит о наличии рестриктивных изменений; а снижение ОФВ 1, индекса Тиффно, МОС25, МОС50 и МОС75, СОС25-75 о наличии обструктивных нарушений. Снижение же как ЖЕЛ, так и ОФВ1, индекса Тиффно, МОС25, МОС50 и МОС75 говорит о нарушениях ФВД по смешанному типу, т.е. имеется как рестрикция, так и обструкция. Снижение индекса Тиффно не всегда говорит о наличии обструктивных нарушений, т.к. показатели его тесно связаны с ЖЕЛ и при наличии рестрикции индекс Тиффно увеличивается. ОСНОВНЫЕ ЛЕГОЧНЫЕ ОБЪЕМЫ Дыхательный объём - объём воздуха, вдыхаемый и выдыхаемый больным при спокойном дыхании (норма 500-800 мл). Резервный объем вдоха – тот объем воздуха, который больной может вдохнуть после нормального вдоха (1500-1800 мл). Резервный объем выдоха – тот объем воздуха, который больной может выдохнуть после нормального выдоха (1500-1800 мл). ЖЕЛ - максимальный объем воздуха, который может выдохнуть человек после максимального вдоха. (дыхательный объём + резервный объем вдоха + резервный объем выдоха). Мертвое пространство - остаток (около 30% дыхательного объёма) воздуха находящегося в воздухоносных путях после максимального выдоха. Общая емкость легких - дыхательный объём + резервный объем вдоха + резервный объем выдоха+воздух мертвого пространства. Форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЁЛ) – максимальный объем воздуха, который может выдохнуть человек при форсированном выдохе после максимального вдоха. ОФВ1 - объём воздуха, который может выдохнуть человек за первую секунду при форсированном выдохе после глубокого вдоха, т.е. часть ФЖЁЛ, выдыхаемая за 1 сек. Индекс Тиффно – отношение ОФВ1/ЖЕЛ х 100%. МОС – максимальная объемная скорость, измеряется во время форсированного выдоха, на уровне 25% (МОС25), 50% (МОС50) и 75% (МОС75) ФЖЕЛ. МОС25 - максимальная объемная скорость при выдохе 25% ФЖЕЛ (показатель проходимости крупных бронхов). МОС50 - максимальная объемная скорость при выдохе 50% ФЖЕЛ (показатель проходимости средних бронхов). МОС75 - максимальная объемная скорость при выдохе 75% ФЖЕЛ (показатель проходимости мелких бронхов). СОС25-75 –средняя объемная скорость в интервалах между 25% и 75% ЖЕЛ. СОС75-85 –средняя объемная скорость в интервалах между 75%. Ниже приведены наиболее показательные спирограммы. 196 Рис. 9.1. Нормальная спирограмма 197 Рис. 9.2. Спирограмма больного пневмонией, развившейся на фоне тяжелой степени ХОБЛ. 198 Рис. 9.3. Спирограмма больного с тяжелой степенью ХОБЛ и эмфиземой легких 199 Рис. 9.4. Спирограмма больного с тяжелым течением БА до лечения и на 4день после лечения. На фоне лечения отмечается значительный прирост показателей бронхиальной проходимости (более 15%). 200 Рис. 9.5. Спирограмма больного со средней степенью тяжести БА 201 Рис. 9.6. Спирограмма больного с тяжелым течением бронхиальной астмы. Бронходилатационный тест с сальбутамолом. После ингаляции сальбутамола отмечается выраженный прирост показателей бронхиальной проходимости (свыше 15%). 202 Рис. 9.7. Спирограмма больного с тяжелым течением бронхиальной астмы, эмфиземой легких. Бронходилатационный тест с беротеком. После ингаляции беротека отмечается выраженный прирост показателей бронхиальной проходимости (свыше 15%). 203 Рис. 9.8. Спирограмма больного с средней тяжестью течения бронхиальной астмы. Бронходилатационный тест с беротеком. После ингаляции беротека отмечается выраженный прирост показателей бронхиальной проходимости (свыше 15%). 204 Рис. 9.9. Спирограмма больного с тяжелым течением бронхиальной астмы, эмфиземой легких. Бронходилатационный тест с сальбутамолом. После ингаляции сальбутамола отмечается выраженный прирост показателей бронхиальной проходимости (свыше 15%). 205 Рис. 9.10. Спирограмма больного с тяжелым течением бронхиальной астмы, эмфиземой легких. Бронходилатационный тест с атровентом. После ингаляции атровента отмечается выраженный прирост показателей бронхиальной проходимости (свыше 15%). 206 Приложение 3 10. КРАТКИЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИСПОЛЬЗУЮЩИХСЯ В ЛЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА БРОНХОЛИТИКИ I. Симпатомиметики А. Неселективные 1. Адреналина гидрохлорид, амп 0,1% 1мл (1мг) 2. Эфедрина гидрохлорид, амп 5% 1мл (50мг) Механизм действия. Адреналин и эфедрин, стимулируя и возбуждая бета-2 рецепторы бронха приводят к бронходилатации. Однако, помимо стимуляции бета-2 рецепторов, они активно стимулируют альфа и бета–1рецепторы, чем и обусловлены их нежелательные побочные эффекты, в связи с чем назначение их с целью бронходилатации показано лишь в ургентных ситуациях Противопоказания. А/гипертензия, выраженный атеросклероз, тиреотоксикоз, сахарный диабет (повышает уровень сахара в крови), глаукома, беременность, тяжелые заболевания сердца (застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, аневризма сердца и др.), сердечная астма. Необходимо применять с осторожностью при гиперфункции щитовидной железы, ИБС, у пациентов пожилого возраста, не следует применять на фоне наркоза с фторотаном, циклопропаном, хлороформом (во избежании аритмий Побочные действия. Повышение АД, тахикардия, тревожность, бессоница, возбуждение, тремор, боли в области сердца (стенокардия), головная боль, головокружение, тошнота, рвота, сухость во рту, задержка мочеиспускания, в высоких дозах – отек легких, аритмии. Редко – гипертензия или гипотензия, ангинальные боли, гипокалиемия, спазмы и подергивания мышц, нарушения сна, нарушения удлинение интервала памяти, галлюцинации, суициды. Б. Короткодействующие бета-2-агонисты 1. Группа сальбутамола: *Сальбутамол (вентолин), дозируемый аэрозоль 200доз, 1доза – 50 и 100 мкг *Сальбен (отечественный сальбутамол), ингалятор «Циклохалер», в комплекте с капсулой по 100 и 200 доз, 1 доза – 200 мкг *Вентодиск, состоит из 8 пузырьков, каждый пузырек содержит порошок сальбутамола по 200-400 мкг, ингаляция производится с помощью дискхайлера *Сальмефамол – дозируемый аэрозоль, в каждой дозе по 200 мкг препарата; 2. Беротек, дозируемый аэрозоль 300 доз, в 1дозе 200 мкг фенотерола 3. Тербуталин (бриканил) – дозируемый аэрозоль фирмы «Астра» 400 доз, 1 доза – 250 мкг; или в порошках (турбухалер), 200 доз, 1 доза-500 мкг, тб 2,5 мг; амп 0,5 мг/мл В. Пролонгированные бета-2-агонисты 1. Сальтос (савентол) отечественный сальбутамол, тб 0,00723 г 2. Вольмакс (сальбутамол, фирмы Глаксо) тб по 4 и 8мг 3. Сальметерол, (серевент) дозированный аэрозоль по 25, 50 и 100 мкг в 1 дозе, порошок по 50 мкг в 1 дозе 4. Формотерол, дозированный ингалятор в 1 дозе 12 и 24 мкг; тб 20, 40 и 80 мкг. 5. Кленбутирол (спиропент), тб по 0,02 мг Механизм действия (общие для бета-2агонистов). Стимуляция бета-2 рецепторов бронха, и активация аденилатциклазы, увеличения образования цАМФ, снижение внутриклеточной концентрации кальция. Вследствие указанных механизмов расслабление гладкой мускулатуру бронхов, усиление мукоциллиарного клиренса, уменьшение сосудистой проницаемости, угнетение высвобождения медиаторов из клетокмишеней аллергии, а также незначительная противовоспалительная активность Противопоказания (общие для бета-2агонистов). При системном применении (таблетки, инъекции) - гиперчувствительность, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, тахиаритмии, миокардит, пороки сердца, аортальный стеноз, декомпенсированный сахарный диабет, тиреотоксикоз, 207 феохромоцитома, глаукома, печеночная и/или почечная недостаточность. При ингаляционном введении – гиперчувствительность, с осторожностью при ИБС, тиреотоксикозе. При внутривенном применении – инфекции родовых путей, внутриутробная гибель плода, пороки развития плода, кровотечение при предлежании плаценты или преждевременной отслойке плаценты, угроза прерывания беременности в III триместрах. Побочные действия (общие для бета-2агонистов). При избыточной терапии и/или передозировке бета-2-агонистов могут появиться тахикардия (вследствие воздействия на бета-2-рецепторы предсердий), активация эктопических очагов и развитие различных нарушений ритма сердца вплоть до фибрилляции желудочков, у больных с ИБС учащаются приступы стенокардии, артериальная гипертензия, гипокалиемия (вследствие влияния на поглощение калия скелетными мышцами), тремор рук (вследствие воздействия на бета-2-рецепторы скелетной мускулатуры). Особая осторожность требуется у лиц пожилого возраста, страдающих ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью. Нежелательно применение этой группы препаратов при наличии судорожной готовности, а также у больных тиреотоксикозом и в первые 3 месяца беременности (за исключением разумной ингаляционной терапии), миокардитом, циррозом печени, почечной и печеночной недостаточностью. Все указанные побочные действия бета2агонистов увеличиваются при применении этих препаратов парентерально и перорально и сводятся к минимуму при ингаляционной форме введения. II. Ингаляционные антихолинергические препараты 1. Ипратропиум бромид (атровент), дозированный аэрозоль, 300 доз/15 мл, 1 доза – 20 мкг 2. Тровентол, дозированный аэрозоль 300 доз, 1 доза – 40 мкг Механизм действия. Блокируют холинергические нервные структуры в бронхах, снижают холинергический тонус блуждающего нерва и блокирует действие ацетилхолина (высвобождающегося из холинергических нервных окончаний в дыхательных путях) и рефлекторную вазоконстрикцию вызванных вдыханием раздражающих веществ Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность (I триместр), детский возраст до 6 лет. С осторожностью при закрытоугольной глаукоме, обструкции мочевыводящих путей (гиперплазия простаты). Побочные действия. Обычно антихолинергические средства хорошо переносятся, но могут быть и ряд побочных действий – кашель, сухость во рту, неприятный вкус. Менее часто – парадоксальный бронхоспазм, аллергические реакции, паралитическая непроходимость кишечника, острая боль в глазах, усиление заложенности носа или ринореи, сухость, жжение и зуд в полости носа, носовое кровотечение. Редко: нечеткость зрения, жжение в глазах, конъюнктивит, звон в ушах, головокружение, головная боль, нервозность, потливость, тремор рук, учащенное сердцебиение, брадикардия, тошнота, затрудненное или болезненное мочеиспускание, задержка мочи. III. Ксантиновые производные А. Короткодействующие Эуфиллин, теофиллин, аминофиллин, амп 2,4% - 10мл/240мг; тб/0,15 г Б. Пролонгированные теофиллины 1.Аминофиллин ретард, тб 300 мг 2. Эуфиллин ретард, капс. 350 мг 3. Теопек (теолонг), табл. 300 мг; 4. Теобиолонг, тб 100 мг; 5. Дурофиллин ретард, капс 125 и 250 мг 6. Ретафил, тб 200 и 300 мг 7. Теотард, тб. 300 мг; капс 200, 350 и 500 мг 8. Теодур-24, капс. 1200 и 1500 мг 9. Эуфилонг, капс. 250, 350 и 500 мг. 208 Механизм действия (общие для ксантиновых производных). Бронхолитическое действие обусловлено подавлением активности фосфодиэстеразы, уменьшением разрушения и накоплением цАМФ в гладкой мускулатуре бронхов, что способствует транспорту ионов кальция из миофибрилл в саркоплазматический ретикулум, что приводит к задержке реакции взаимодействия актина и миозина; угнетает транспорт ионов кальция через медленные кальциевые каналы; тормозя дегрануляцию тучных клеток обладают некоторым противовоспалительным действием. Противопоказания (общие для ксантиновых производных). Гиперчувствительность к препарату, эпилепсия, тиреотоксикоз, гипотиреоз, порфирии, острый инфаркт миокарда, субаортальный стеноз, отек легких, застойная сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца (экстрасистолии, трепетание и мерцание предсердий); тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, повышенная судорожная готовность, сепсис, желудочнокишечные кровотечения в недавнем анамнезе, тяжелая артериальная гипотензия, распространенный атеросклероз сосудов, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчпатку глаза, возраст до 3 лет. Соблюдать осторожность при пожилом возрасте, язвенной болезни желудка и двеннадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, беременности, кормлении грудью, Побочные действия (общие для ксантиновых производных). Применение теофиллинов может вызвать серьезные осложнения: при концентрации теофиллина в крови 15-20 мкг/мл, возможны побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, анорексия, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея; при концентрации теофиллина в крови 20-30 мкг/мл возможны побочные действия со стороны сердечнососудистой системы – тахикардия, нарушения ритма (вплоть до трепетания и фибрилляции желудочков), появление или учащение приступов стенокардии; при концентрации свыше 30 мкг/мл отмечаются выраженные изменения со стороны центральной нервной системы – бессоница, тремор рук, психомоторное возбуждение, судороги, эпилептические припадки; могут возникать гипергликемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперкальцемию, гиперкреатининемию, метаболический ацидоз, респираторный алкалоз, полиурия, в связи, с чем желательно мониторировать содержание теофиллинов в плазме. У каждого больного своя потребность в теофиллине, однако оптимальной концентрацией теофиллина в крови является 5-15 мкг/мл, при которой как правило отсутствуют серьезные побочные явления. Среди побочных действий следует отметить также артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. IV. Фиксированные комбинированные формы ингаляционных бронхолитиков *Беродуал, в 1 дозе содержится 20мкг атровента и 50мкг фенотерола *Комбивент в 1 дозе содержитс 20 мкг атровента и 100мкг сальбутамола *Дитек, в 1 дозе содержится 50 мкг фенотерола и 1 мкг кромогликат натрия *Интал+ (интал + сальбутамол) *Серетид Мультидиск (сальметерол ксинафоат + флютиказон пропионат), в 1 дозе соответственно – 50/100, 50/250, 50/500 мкг препаратов *Симбикорт Турбухалер (будесонид+формотерол фумарат), в 1 дозе соответственно – 160/4,5 мкг препаратов КОРТИКОСТЕРОИДЫ I. Системные кортикостероиды 1. Преднизолон, тб 5мг; амп.25мг/1мл и 30мг/1мл 2. Гидрокортизона ацетат, фл 125мг/5мл 3. Метилпреднизолон (урбазон, метипред), тб 4 мг. 4. Триамцинолон (кенакорт, полькортолон), тб 2 мг, 4 мг и 8 мг 5. Дексаметазон (дексазон), тб 0,5 мг; амп 4мг/мл, 8мг/2мл 209 Механизм действия. Кортикостероиды обладают противовоспалительной активностью на бронхи, т.е снимают воспаление слизистой и подслизистой бронхиального дерева через блокирования образования IgE и стабилизацию тучных клеток и тем самым тормозят процессы ремоделирования бронхов. Подавляют синтез лейкотриенов и цитокинов, ответственных за воспалительные процессы в бронхиальном дереве, в особенности IL-5, а также бронхоконстрикторных простагландинов, уменьшает эозинофильную инфильтрацию слизистой. Противопоказания. Тяжелые формы гипертонии, болезнь Иценко-Кушинга, беременность, недостаточность кровообращения 4ФК (Нью-Йоркская классификация), язвенная болезнь желудка и 12 п/к, инфекционные и гнойные заболевания кожи, герпес, микоз, активные формы туберкулеза, сифилис, сахарный диабет, пузырьковый лишай роговицы, глаукома, вирусные воспаления роговицы, ветряная оспа Побочные действия: синдром Иценко-Кушинга; ожирение; артериальная гипертония; сахарный диабет; гипергликемия; усиление выделения кальция, остеопороз, переломы костей; замедление процесса регенерации; понижение сопротивляемости к инфекциям; возможно обострение туберкулеза легких; гиперсекреция и повышение кислотности желудочного сока, развитие стероидных язв желудка и двенадцатиперстной кишки, прободение язвы (при пероральном применении); мышечные судороги (хотя они чаще возникают при использовании бета-2-агонистов) и атрофия мышц; истончение кожи, точечные кровоизлияния на верхнем небе, пурпура; грибковое поражение языка; нарушение менструального цикла у женщин; появление угрей; катаракта; психотические состояния; задержка натрия и отеки; подавление функции надпочечников; задержка роста у детей. При правильном выборе дозы, тщательном наблюдении за ходом лечения побочных явлений можно избежать или свести их к минимуму. Для их уменьшения следует вводить в организм достаточное количество полноценного белка, уменьшить поступление хлоридов. Для ослабления побочных эффектов системное назначение глюкокортикоидов должно согласовываться с суточным ритмом функциональной активности коры надпочечников (прием препаратов утром и днем в соотношении 2:1). Для профилактики остеопороза при назначении больших доз стероидов следует применять кальцитрин, кальцитонин. II. Ингаляционные кортикостероиды 1. Беклометазон дипропионат (бекотид по 50 мкг в дозе; беклазон по 100 и 250 мкг в дозе – 200 доз; бекодиск – в одной дозе 100 или 200 мкг бекотида, в виде сухого вещества, ингалируются помощью «Дискхайлера»). 2. Будисонид (бенакорт 200 мкг в 1 дозе, в комплекс с циклохалером – 100 и 200 доз; пульмикорт турбухалер в дозе по 100 и 200 мкг – 100-200 доз; горакорт, дозированный аэрозоль, в 1 дозе 160 мкг) 3. Флутиказон [фликсотид, дозированный аэрозоль, 1 дозе по 25, 50, 125 и 250 мкг – 60 и 120 доз; ротодиски (блистеры) 50, 100, 250 и 500 мкг; 4. Флунизолид (ингакорт) дозированный аэрозоль, в 1 дозе 250 мкг (120 доз)» Механизм действия. Кортикостероиды обладают противовоспалительной активностью на бронхи, т.е снимают воспаление слизистой и подслизистой бронхиального дерева через блокирования образования IgE и стабилизацию тучных клеток и тем самым тормозят процессы ремоделирования бронхов. Эффективность противовоспалительной активности ингаляционных котикостероидов усиливается в связи с их непосредственным местным воздействием на слизистую оболочку бронхов Противопоказания. Противопоказания для ингаляционных стероидов сводятся к минимуму, т.к. доза ингалируемого гормона минимальна, но все же нужна некоторая осторожность при использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов (более 2мг/сутки беклометазона) и наличии указанных выше заболеваний при которых противопоказаны системные кортикостероиды 210 Побочные действия: кандидомикоз полости рта и глотки (для профилактики которого после каждой ингаляции препаратов необходимо полоскать рот водой или пользоваться спейсером); охриплость голоса (дисфония), фарингит и эпизодическое покашливание, вызываемое раздражением верхних дыхательных путей; кровоизлияния в полости рта; супрессия гипоталамуса, подавление роста у детей и юношей; влияние на кожу, ее истончение, появление акне, пурпуры, васкулиты. Побочные эффекты чаще всего возникают при использовании больших доз ингаляционных стероидов (свыше 2мг беклометазона). При длительном применении ингаляционных стероидов в дозе превышающих 2мг могут развиться системные эффекты стероидов (см. выше). При применение ингаляционных стероидов у детей в дозе до 400 мкг/сутки и у взрослых в дозе до 800 мкг/сутки системные эффекты их не развиваются. КРОМОНЫ 1. Интал (кромогликат натрия), белый порошок в капс. По 20 мг вещества, вдыхается с помощью спинхайлера 2. Недокромил натрия (тайлед), дозированный ингалятор, в одной дозе 2мг Механизм действия. Непрямая блокада проникновения ионов кальция в клетку, подавление высвобождения медиаторов воспаления (гистамин, лейкотриены и др.) из тучных клеток, подавление хемотаксиса эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов, рефлексов с нейронов легких и высвобождения сенсорных нейропептидов. Противопоказания. Для интала – гиперчувствительность, I триместр беременности, возраст до 5 лет в виде аэрозоля и до 2- лет в виде порошка и раствора для ингаляций, с осторожностью при – почечной или печеночной недостаточности, беременность во II и III триместры, период кормления грудью. Для тайледа – гиперчувствительность, возраст до 12 лет для аэрозоля без синхронера, с осторожностью в I триместр беременности. Побочные действия кромонов. При приеме интала (порошкообразная форма) возможны побочные эффекты – першение в горле, кашель (полоскание горла и прием стакана теплой воды могут предотвратить эти явления), бронхоспазм, кожные аллергические реакции. При выраженных побочных эффектах препарат должен быть отменен. Применение бета-2агонистов перед ингаляцией интала может предупредить появление кашля и реактивного бронхоспазма. При использовании тайледа могут быть также нарушения вкуса, головная боль, раздражение верхних дыхательных путей. В очень редких случаях возможно развитие ангионевротического отека. АНТАГОНИСТЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 1.Сингуляр (монтелукаст натрия) – тб 5 и 10 мг 2. Акколат (зафирлукаст), тб 20мг Механизм действия антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Подавляют синтез лейкотриенов и их высвобождение из тучных клеток и эозинофилов, что предотвращает воспаление в бронхах и бронхоспазм. Противопоказания. Гиперчувствительность. Выраженная печеночная и/или почечная недостаточность, дети до 6 лет. Применять при беременности в случае явной необходимости (не изучено его влияние у беременных), соблюдать осторожность кормящим матерям (не известно выделяется ли с грудным молоком), детям до 6 лет не назначать (так не изучено его влияние у детей этого возраста). Побочные действия. Головная боль, бессоница, артралгия, миалгия, боль в животе, диспепсические явления, сухость во рту, аллергические реакции. АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ I. Антигистаминные препараты 1-го поколения (с выраженным седативным эффектом) 1. Димедрол, тб 0,05; амп 1% 1мл (10мг) 2. Супрастин (хлоромирамин), тб 25мг, амп 2% 1мл (20мг) 3. Тавегил (клемастин), тб 1мг; амп мг/2мл 211 II. Антигистаминные препараты 2-го поколения (без выраженного седативного эффекта) 1. Акривастин (семпрекс), капс по 8мг. 2. Астемизол (гисманал), тб 10 мг 3. Цетиризин (зиртек), тб 10 и 20 мг 4. Эбастин (кестин), тб по 10мг 5. Фексофенадин (телфаст), тб по 120 и 180 мг 6. Лоратидин (кларитин), тб 10 мг 7. Терфеназин (терфен, бронал, теридин), тб 60 и 120мг 8. Кетотифен (задитен), тб 1 мг Механизм действия (общие для препаратов 1-го и 2-го поколения). Блокируют Н1гистаминовые рецепторы бронхов, уменьшают повреждающее действие гистамина на бронхи тем самым уменьшают бронхоспазм, проницаемость капилляров и отечность бронхов. Есть указания на то, что кетотифен является мембраностабилизатором, т.е. стабилизацирует мембрану тучных клеток и тем самым препятствует выбросу из них медиаторов воспаления. Противопоказания (общие для препаратов 1-го и 2-го поколения). Использовать с осторожностью при гиперплазии предстательной железы, язвенной болезни. Задержке мочеиспускания, глаукоме, заболеваниях печени, эпилепсии. При астматическом статусе антигистаминные препараты назначать не желательно, так как они сгущают мокроту, следует избегать их назначения также в период беременности и лактации. При значительном нарушении функции печени противопоказаны терфенадин и астемизол. Кетотифен не рекомендуют назначать беременным женщинам. Астемизол и терфенадин противопоказаны при аритмиях. Клемастин противопаказан детям до 1 года, эбастин детям до 12 лет. Супрастин противопоказан в возрасте до 1 мес. Побочные действия (общие для препаратов 1-го и 2-го поколения). Приведенные ниже побочные эффекты более выражены у антигистаминных препаратов 1-го поколения. Сонливость (учитывать при назначении водителям и той категории лиц, работа которых связана с концентрацией внимания), менее выражена у препаратов 2-го поколения, головная боль, слабость, блокада м-холинорецепторов проявляется атропиноподобным эффектом (сухость во рту, задержка мочеиспускания, нарушения зрения), расстройство деятельности ЖКТ (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии). Могут вызывать тахикардию, аритмии (особенно астемизол и терфенадин), а/гипотензию, в некоторых случаях реакции гиперчувствительности (кожные высыпания, бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактический шок), фотосенсибилизацию, экстрапирамидные расстройства, спутанность сознания, депрессию, расстройство сна, тремор, судороги, потливость, миалгии, парестезии, нарушения кроветворения, нарушения функции печени, выпадение волос. МУКОЛИТИКИ 1. Ацетилцистеин (мукосольвин), по 100, 200 и 600 (лонг) мг, гранулы по 200 и 600 мг. 2. Мукодин, капс 0,375 г Механизм действия. Разрывают дисульфидные связи белков мокроты, тем самым уменьшая ее вязкость и уисливают мукоциллиарный клиренс Противопоказания. БА с нормальным отхождением мокроты, склонность к кровотечениям, болезни печени и почек, селезенки, надпочечников, беременность, лактация, возраст до 2-х лет. Мукодин противопоказан также при обострении язвенной болезни и в 1-й триместр беременности. Побочные действия. Тошнота, диспепсические явления (боли в желудке, тошнота, рвота, изжога, диарея), носовые кровотечения, шум в ушах, головная боль, стоматит, а/гипотензия, аллергические реакции (бронхоспазм, тахикардия, крапивница зуд, кожная сыпь). При приеме мукодина могут быть желудочно-кишечные кровотечения. МУКОРЕГУЛЯТОРЫ 1. Бромгексин, тб 0,04, 0,08 г и 0,16 г 2. Амброксол, тб 30 мг 212 3. Ласольван ретард, капс 75 мг Механизм действия. Приводят к деполимеризации и разрушению мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, что приводит к муколитическому и отхаркивающим эффектам. Помимо этого стимулируют регенерацию реснитчатых клеток мерцательного эпителия бронхов, повышают его активность, усиливают синтез сурфактанта. Противопоказания. Не желательны в первый триместр беременности и при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Побочные действия. Возможны аллергические реакции, в связи, с чем нужна осторожность у больных астмой, при длительном применении высоких доз могут появиться боли в эпигастрии, тошнота, рвота. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ Антагонисты кальция I-го поколения 1. Верапамил (изоптин, финоптин, калан и др.) тб. По 40 и 80 мг, а также пролонгированные формы тб. По 120 и 240 мг и капс. По 180 мг; для в/в введения существует 0,25% р-р. По 2мл (5мг) 2. Дилтиазем (дилзем, дилрен, кардил др.) тб. По 30, 60, 90 и 120 мг; в капс. По 60, 90, 120, 180, 240 и 300 мг; в р-рах для в/в введения по 5мг/мл. 3. Нифедипин (адалат, коринфар, кордафен, прокардия и др.), тб. По 10 мг и пролонгированного действия тб. По 20,30,60 и 90 мг Антагонисты кальция II-го поколения 1. Исрадипин (ломир), тб по 2,5 и 5 мг 2. Амлодипин (норваск), тб. По 2,5; 5 и 10 мг 3. Фелодипин (плендил), тб. По 5 и 10 мг 4. Нитрендипин (байпресс, нитрепин и др.), тб. По 10 и 20 мг 5. Никардипин (карден, баризин, пердипин и др.), тб. По 10, 20 и 100 мг; драже по 20 и 40 мг; капс. По 20, 30, 45 и 60 мг; р-ры для в/в введения по 2,5мг/мл (в ампулах по 10 мг) 6. Нисолдипин (баймикард, сискар), тб. По 5, 10 и 20 мг 7. Нимодипин (нимотон), тб. По 0,03, р-р для инфузий 0,02% по 50,0 (10мг) Механизм действия (общие для антагонистов кальция). Вследствие блокады медленных кальциевых каналов и поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудов, приводят к снижению а/давления (уменьшается общее периферическое сопротивление, вследствие расслабления артерий и артериол, и уменьшения посленагрузка на сердце, а также уменьшения реабсорбции натрия в почечных канальцах, что приводит к повышению его экскреции), расширяют коронарные сосуды и тем самым увеличивают коронарный кровоток, уменьшают сократимость миокарда (в большей степени верапамил, в меньшей дилтиазем); оказывают иингибирующее влияние на проводящую систему сердца, в частности на атрио-вентрикулярный узел (в большей степени верапамил, в меньшей дилтиазем), обладают противоаритмическим действием при наджелудочковых нарушениях ритма сердца (верапамил и дилтиазем); уменьшают гипертрофию левого желудочка и агрегацию тромбоцитов, а также вязкость крови, улучшает качество жизни больного. Есть указания на то, что антагонисты кальция являются мембраностабилизаторами, т.е. стабилизацируют мембрану тучных клеток и тем самым препятствуют выбросу из них медиаторов воспаления. Противопоказания (общие для антагонистов кальция). Выраженная гипотензия; гиперчувствительность; беременность; кормление грудью; шок; выраженный аортальный стеноз (верапамил и дилтиазем); значительная брадикардия (верапамил и дилтиазем); слабость синусового узла; о.инфаркт миокарда, осложненный нарушением проводимости (верапамил и дилтиазем); комбинация с бета-блокаторами (верапамил и дилтиазем); некомпенсированная сердечная недостаточность. 213 Побочные действия (общие для антагонистов кальция). Тахикардия (производные дигидропиридина); наджелудочковые нарушения ритма (производные дигидропиридина); нарушения атриовентрикулярной проводимости (производные фенилалкиламинов и бензотиазепина); брадикардия, вплоть до развития асистолии (производные фенилалкиламинов и бензотиазепина); снижение сократимости миокарда и возможность развития отека легких (чаще при назначении производных фенилалкиламинов и бензотиазепина); желудочковая тахикардия при синдроме Вольф-Паркинсона-Уайта (производные фенилалкиламинов и бензотиазепина); перикардит и в отдельных случаях летальный исход (при в/в введении верапамила на фоне лечения бета-блокаторами); гипотония; гиперемия кожи (особенно при приеме коринфара); пастозность на лодыжках и голенях (чаще при приеме коринфара); пародоксальные побочные реакции – ишемия миокарда, синдром отмены при резкой отмене препаратов (чаще коринфара); депрессия, нервозность, сонливость, бессонница, вялость, парестезии; нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – дискомфорт в животе, анорексия, диарея, запоры, сухость во рту, саливация, тошнота, рвота, гепатотоксичность (желтуха, повышение уровня трансфераз в крови); миалгии, боль в спине и пояснице; ухудшение функции почек, болезненные мочеиспускания; аллергические реакции, сыпь, кожный зуд, гиперплазия слизистой десны (нифедипин); повышение массы тела; лихорадка (нифедипин); лимфаденопатия. АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ I. М-холиноблокаторы 1. Атропина сульфат, тб по 0,5мг; амп 0,1% 1мл Механизм действия: Блокируют М-холинорецепторы гладких мышц, сердечной мышцы, синоатриального и атриовентрикулярного узлов, экзокринных желез. Уменьшает секрецию желудочных и бронхиальных желез, тонус гладких мышц внутренних органов (ЖКТ, поджелудочной железы, желчных протоков, желчного пузыря, мочеиспускательного канала и мочевого пузыря), повышает тонус сфинктеров. Снижает моторику ЖКТ. Противопоказания. Гиперчувствительность, глаукома, аденома предстательной железы, атония мочевого пузыря, атонический запор, язвенный колит, гипокинетическая дискинезия желчных путей, грыжа пищеводного отверстия диафрагма, рефлюкс-эзофагит, ахалазия пищевода, тахиаритмии, тяжелая застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, митральный стеноз, при печеночная и почечная недостаточность, атония кишечника, миастения, обструктивные заболевания кишечника, паралитический илеус, токсический мегаколон, неспецифический язвенный колит, грыжа ПОД, кормление грудью. Необходима осторожность при заболеваниях, при которых увеличение ЧСС может быть нежелательным (тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, острое кровоточение, гипертиреозе); возраст старше 40 лет (опасность проявления не диагностированной глаукомы), при повышении температуры тела (может усилить тахикардию, а также увеличить температуру тела, вследствие подавления активности потовых желез); при ахалазии пищевода и стенозе пpивратника (возможно снижение моторика: и тонуса, приводящее к непроходимости и задержке содержимого желудка); при гипотонии кишечника у больных пожилого возраста или ослабленных больных (возможно развитие непроходимости); при сухости во рту (может вызвать дальнейшее усиление ксеростомии); при хронических заболеваниях легких, особенно у детей младшего возраста и ослабленных больных (yменьшение бронхиальной секреции может приводить к сгущению секрета и образованию пробок в бронхах); при гипертрофии предстательной железы без обструкции мочевыводящих путей, задержке мочеиспускания или предрасположенности к ней; при повреждении мозга у детей, детском церебральном параличе, болезни Дауна (реакция на антихолинергические средства усиливается), беременности. 214 Побочные действия. Сухость слизистых, повышение внутриглазного давления, нарушение аккомодации, мидриаз, тахикардия, снижение тонуса гладкой мускулатуры и замедление желудочковой эвакуации, нередко застой желчи, расслабление нижнего пищевого сфинктера, атония кишечника, запоры, головокружение, снижение тонуса мочевого пузыря и затруднение мочеиспускания, при передозировке – возбуждение, судороги, галлюцинации, паралич дыхания. 2. Пирензепин (гастроцепин и др.), тб по 25 и 50мг, ампулы по 2мл (10мг) Механизм действия. Селективная блокада М1-холинорецепторов, в том числе париетальных клеток СО желудка. В отличие от атропина избирательно угнетает базальную и стимулированную секрецию железами желудка соляной кислоты и пепсиногена. Обладает гастроцитопротективным действием. Не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает центрального холинолитического действия. Противопоказания. Гиперчувствительность, 1 триместр беременности. Назначать с осторожностью при нарушениях функции печени и почек, нарушениях мочеиспускания, глаукоме, аденоме предстательной железы, при в/в введении (лабильность АД), лабильности АД, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, повышении температуры тела, гипертиреозе, хронических заболеваниях легких. Не рекомендуется при ахалазии кардии, рефлюкс-эзофагите, грыже пищеводного отверстия диафрагмы, атонии кишечника, у пожилых и ослабленных больных, миастении, стенозе привратника. Побочные действия. Иногда сухость во рту, легкие нарушения ближнего зрения, диарея, булимия, задержка мочи, аллергические реакции. II. Н2-блокаторы Общие механизмы действия. Блокируют Н2 рецепторы желудка. Угнетают дневную и ночную секрецию соляной кислоты, а также базальную и стимулированную, уменьшает объем желудочного сока, вызванного раздражением барорецепторов (растяжение желудка), пищевой нагрузкой, действием гормонов и биогенных стимуляторов (гастрин, гистамин, ацетилхолин, пентагастрин, кофеин). Уменьшает количество соляной кислоты в желудочном соке, практически не подавляя печеночные ферменты, связанные с цитохромом Р450, не влияет на концентрацию гастрина в плазме, продукцию слизи. Снижает активность пепсина. Усиливают защитные механизмы слизистой оболочки желудка и способствует заживлению, связанных с воздействием кислоты ее повреждений (в т.ч. прекращению желудочно-кишечных кровотечений и рубцеванию стрессовых язв), путем увеличения образования желудочной слизи, содержания в ней гликопротеинов, стимуляции секреции гидрокарбоната слизистой оболочкой желудка, эндогенного синтеза в ней простагландина и скорости регенерации. Общие побочные действия. При длительном применении «феномен отдачи» (вследствие повышения рН и снижения кислотопродукции увеличивается выработка гастрина, в результате чего увеличивается масса обкладочных клеток и после отмены препарата кислотопродукция резко повышается, что приводит к рецидиву). При длительном применении возможно уменьшение чувствительности рецепторов к Н2-блокаторам. Ухудшается состояние у больных бронхиальной астмой (применение Н2-блокаторов приводит к увеличению синтеза гистамина и его высвобождению из тучных клеток). При в/в введении больших доз возможно появление аритмий (блокируются Н2-гистаминовые рецепторы сердца). При длительном приеме развивается атрофия СОЖ. Возможны головная боль, тошнота, головокружение, диарея, запоры, мышечные боли, аллергические реакции, лейко- и тромбоцитопении, временное повышение активности трансаминаз печени. 1. Ранитидин (зантак, зоран, ранисан и др), тб по 150 и 300 мг, амп по 2 мл (50мг) Противопоказания. Беременность и кормление грудью, гиперчувствительность. С осторожностью назначать: при почечной и/или печеночной недостаточности; при циррозе печени с энцефалопатией в анамнезе; при острой порфирии (в т.ч. в анамнезе), при раке желудка, детям до 12 лет (не изучен). 215 При лечение ранитидином необходимо учитывать следующее: ранитидин может вызвать острые приступы порфирии; повышает активность глутаматтранспептидазы, может быть причиной ложноположительной реакции на проведение пробы на определение белка в моче и ложноотрицательного результата при проведении диагностических кожных проб для выявления аллергической кожной реакции немедленного типа (подавляют кожную реакцию на гистамин); воздерживаться от занятий опасными видами дeятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций; избегать употребления продyктов питания, напитков и лекарственных средств, вызывающих раздражение слизистой оболочки желудка. Побочные эффекты: со стороны ЖКТ (тошнота, сухость во рту, запор, рвота, диарея, абдоминальные боли, повышение активности печеночных ферментов, гепатит, острый панкреатит); центральной нервной системы (головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, спутанность сознания, шум в ушах, раздражительность, галлюцинации, непроизвольные движения); сердечно-сосудистой системы (снижение АД, брадикардия, аритмия, av-блокада, при парентеральном введении – асистолия); кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, гипо и аплазия костного мозга, иммунная гемолитическая анемия); опорно-двигательного аппарата (артралгия, миалгия); эндокринных органов (гиперпролактиемия, гинекомастия, аменорея, снижение либидо, импотенция); органов чувств (нечеткость зрительного восприятия, парез аккомодации), аллергические реакции (крапивницак, кожная сыпь, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм, мультиформная эритема); алопеция, гиперкреатинемия. 3. Фамотидин (лецедил, гастросидин, ульфамид, квамател, фамосан, пепсид и др), тб по 20 и 40мг, амп по 2мл (20мг). Противопоказания и побочные действия теже. Противопоказания. Беременность и кормление грудью, гиперчувствительность. С осторожностью назначать: при почечной и/или печеночной недостаточности; при циррозе печени с энцефалопатией в анамнезе; детям до 12 лет (не изучен). При лечение фамотидином необходимо учитывать следующее: фамотидин может быть причиной ложноотрицательного результата при проведении диагностических кожных проб для выявления аллергической кожной реакции немедленного типа (подавляют кожную реакцию на гистамин); избегать употребления продyктов питания, напитков и лекарственных средств, вызывающих раздражение слизистой оболочки желудка. Побочные эффекты: со стороны ЖКТ (потеря аппетита, тошнота, сухость во рту, рвота, диарея, абдоминальные боли, повышение активности печеночных ферментов, гепатит, острый панкреатит); центральной нервной системы (головная боль, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации); сердечно-сосудистой системы (снижение АД, брадикардия, av-блокада, при парентеральном введении – асистолия); кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, гипо и аплазия костного мозга); опорно-двигательного аппарата (артралгия, миалгия); эндокринных органов (гиперпролактиемия, гинекомастия, аменорея, снижение либидо); органов чувств (нечеткость зрительного восприятия, парез аккомодации, звон в ушах), аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм); сухость кожи, раздражение в месте инъекции. 4. Низатидин (аксид), капс по 150 и 300мг., р-р для инъекций 25мг/мл. Противопоказания. Беременность и кормление грудью, гиперчувствительность, возраст до 16 лет С осторожностью назначать: при почечной и/или печеночной недостаточности; при циррозе печени с энцефалопатией При лечение низатидином необходимо учитывать следующее: низатидин может быть причиной ложноположительной реакции при определении уробилиногена в моче и ложноотрицательного результата при проведении диагностических кожных проб для выявления аллергической кожной реакции немедленного типа (подавляют кожную реакцию на гистамин); избегать употребления продyктов питания, напитков и лекарственных средств, вызывающих раздражение слизистой оболочки желудка. 216 Побочные эффекты: со стороны ЖКТ (тошнота, сухость во рту, рвота, абдоминальные боли, запор, повышение активности печеночных ферментов. Гепатит, холестаз, желтуха); центральной нервной системы (астения, сонливость или бессонница, спутанность сознания, амблиопия, звон в ушах); сердечно-сосудистой системы (тахикардия, брадикардия); кроветворения (анемия, тромбоцитопения); дыхательной системы (кашель, ринит, фарингит, синусит), гинекомастия, алопеция, потливость, гиперурикемия, боль в грудной клетке, боль в спине, аллергические реакции (гипертермия, крапивница, кожная сыпь, зуд, эозинофилия, отек Квинке, бронхоспазм, эксфолиативный дерматит); сухость кожи. 5. Роксатидин, тб по 75мг. Противопоказания и побочные действия те же. III. Ингибиторы протоновой помпы Механизм действия. Действие этой группы препаратов связано с их способностью ингибировать H+/К+ - АТФазу секреторной мембраны париетальных клеток и блокировать активность «протонового насоса», прекращая доступ водородных ионов в полость желудка. Это сопровождается угнетением кислотообразования в желудке. Препараты этой группы легко проникают в париетальные клетки слизистой желудка, концентрируются в них и оказывают дуодено- и гастроцитопротективное действие. Общие побочные действия. «Феномен отдачи», тошнота, головная боль, головокружение, диарея, запор, метеоризм, кашель, боли в спине и животе, кожная сыпь. При длительном применении отмечаются – гиперплазия ECL-клеток (карциноид), атрофия СОЖ. В единичных случаях отмечается покраснение кожи, повышение активности аминотрасфераз. 1. Омепразол (омез, лосек и др), капс и тб по 5, 10 и 20мг, пор. Д/ин. 40мг. Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст, беременность (1 триместр), кормление грудью. Не превышать дозу омеза свыше 20мг/сутки при наличии печеночной недостаточности. Побочные действия: со стороны ЖКТ (диарея или запор, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм, повышение активности печеночных ферментов, нарушения вкуса, сухость во рту, стоматит); центральной нервной системы (головная боль, головокружение, возбуждение, сонливость, бессонница, парестезии, у предрасположенных лиц – депрессия и галлюцинации, у лиц с тяжелым заболеванием печени – энцефалопатия); кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения); оппорно-двигательного аппарата (артралгия, мышечная слабость, миалгии); аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок); мультиформная эритема, алопеция, фотосенсибилизация, гинекомастия, недомогание, нарушения зрения, периферические отеки, усиление потоотделения. 2. Ланзопразол (лансап), капс по 15 и 30мг. Противопоказания. Гиперчувствительность, злокачественные новообразовани ЖКТ, беременность (1 триместр), кормление грудью. Назначать с осторожностью при печеночной недостаточности, во 2-3 триместре беременности, лицам пожилого возраста и до 18 лет. Побочные действия: со стороны ЖКТ (повышение или понижение аппетита, диарея или запор, боль в животе, тошнота, неспецифический язвенный колит, кандидоз ЖКТ, повышение активности печеночных ферментов, реже – билирубина); центральной нервной системы (головная боль, недомогание, головокружение, сонливость, депрессия, тревога); кроветворения (тромбоцитопения, анемия); аллергические реакции (кожная сыпь, фотосенсибилизация, мультиформная эритема); со стороны дыхательной системы (кашель, фарингит, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, гриппоподобные состояния), алопеция, миалгия. 3. Пантопразол (контролок), капс по 40 мг. Противопоказания и побочные действия те же. 4. Рабепразол (париет), капс по 10 и 20 мг Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью. Назначать с осторожностью детям и при тяжелой почечной недостаточности. 217 Побочные действия: со стороны ЖКТ (тошнота, сухость во рту, диарея или запор, боль в животе, метеоризм, повышение активности печеночных ферментов, анорексия, увеличение массы тела, стоматит); центральной нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость, слабость); кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения); аллергические реакции (кожная сыпь); нарушения зрения, нарушения вкусовых качеств, фарингит, ринит, астения, боль в спине, гриппоподобное состояние, миалгия, судороги икроножных мышц, артралгия, лихорадка, повышенная потливость. 5. Эзомепразол (нексиум), табл. по 20 и 40 мг Противопоказания. Гиперчувствительность, кормление грудью. Побочные действия: со стороны ЖКТ (диарея, запор, боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, сухость во рту), центральной нервной системы (головная боль, головокружение), зуд, крапивница. АНТАЦИДЫ I. Всасывающиеся антациды 1. Натрия гидрокабонат (пищевая сода), пор. для приема внутрь, тб. по 300 и 500 мг Механизм действия. Нейтрализует соляную кислоту. Антацидный эффект быстрый, но кратковременный. Рекомендации по применению. Не рекомендуется систематический прием из-за возможности защелачивания мочи и повышения риска образования фосфатных камней. Противопоказания. Гиперчувствительность, метаболический алкалоз. Побочные действия. Феномен «кислотного рикошета» (за счет повышения выработки гастрина и соляной кислоты, вследствие возбуждения рецепторов слизистой углекислым газом), метаболический алкалоз проявляющийся рвотой, мышечной слабостью и аритмией (за счет увеличения выделения калия), тетанические судороги, отрыжка, метеоризм, боль в животе, головная боль, повышение АД. Избыточное выделение углекислого газа при язвенной болезни может спровоцировать прободение. У больных с заболеваниями сердца может вызвать сердечную недостаточность. У больных с заболеваниями почек может вызвать появление отеков. 2. Кальция карбонат, тб по 250 мг, тб жев. по 500 мг Механизм действия. Нейтрализует соляную кислоту, образуя при этом кальция хлорид и углекислый газ. Действует быстро. Противопоказания. Гиперчувствительность, почечная недостаточность, гиперкальцемия, гиперкальциурия, нефролитиаз, тромбоз, выраженный атеросклероз, множественная миелома, саркоидоз, фенилкетонурия. Побочные действия. Феномен «секреторной недостаточности», запоры, при больших дозах – гиперкальцемия, кальцинация тканей и нефролитиаз, гастралгия, метеоризм, тошнота, вторичное усиление желудочной секреции. II. Невсасывающиеся антациды 1. Магния гидроксид, сусп. для приема внутрь 415 мг/5мл, тб. по 300 мг Механизм действия. Антацидное и слабительное средство. Нейтрализует свободную соляную кислоту с образованием соли магния хлорида, который, переходя в кишечник, обладает слабительным действием. Повышает моторику желудка и перистальтику кишечника, инактивирует пепсин, связывает желчные кислоты, находящиеся в желудке, оказывает защитное действие на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки. Антацидный эффект длительный. Слабительное действие наступает через 5-6 часов. Противопоказания. Гиперчувствительность, гипермагниемия, дети до 3-х лет. Побочные действия. Феномен «кислотного рикошета», послабляющий эффект. 2. Магния карбонат, тб. шип. по 625 мг Механизм действия. Нейтрализует соляную кислоту, образуя при этом магния хлорид и углекислый газ Противопоказания. Гиперчувствительность, гипофосфатемия, фенилкетонурия. 218 Побочные действия. Диспепсия, диарея, вторичная гиперсекреция, аллергические реакции, гипермагинемия. 3. Ренни, тб с содержанием 680мг кальция карбоната и 80 мг магния карбоната Механизм действия. Нейтрализует соляную кислоту, выделяя при этом углекислый газ. Действует быстро. Противопоказания и побочные действия смотри – кальция и магния карбонат Невсасывающиеся алюминий содержащие антациды 1. Алмагель, фл по 170мл, с сод-ем в каждом 5мл 4,75 мл геля алюминия оксида, 0,1 магния окиси и Д-сорби-тола 2. Алмагель-А, тот же алмагель + 0,1 анестезина в 5 мл 3. Маалокс, тб с сод-ем 400 мг алюминия гидроокиси и 400 мг магния гидроокиси; пакетики по 15мл с сод-ем 525мг алюминия гидроокиси и 600 мг магния гидроокиси, сорбит, маннит и вкусовые добавки. 4. Фосфалюгель, в 1 пакетике (16г) сод-ся 10,4г коллоидного фосфата алюминия, сорбитол, ароматические добавки, гель агар-агар, пектин. 5. Гастал, таблетки с сод-ем 0,45г алюминия гидроокиси с магния карбонатом и 0,3 магния окиси. 6. Гелюсил-лак, тб с сод-ем 0,5г алюминия силиката, 0,5г магния силиката, 0,3г сухого обезжиренного молока, пакетики (6,5г) с сод-ем 1,014г магний-алюминий силикатгидрата и 5,486г сухого обезжиренного молока, Противопоказания. Нарушения функции печени и почек, не совместимы с де-нолом и сукральфатом Побочные действия общие для аллюминий содержащих антацитов. Запоры; феномен «кислотного рикошета», гипофосфатемия (боль в костях, мышечная слабость, парестезии, остеопороз, остеомаляция, поражение головного мозга, нефролитиаз), «Ньюкастловская болезнь» (в результате поражение костной ткани), интоксикация алюминием возрастает при концентрации его в крови более 100мкг/мл. Невсасывающиеся адсорбирующие висмутсодержащие антациды 1. Висмута нитрат основной, тб и порошки по 0,25 и 0,5г. 2. Викалин, содержит в 1 тб висмута нитрата основного 0,35г, магния карбоната основного 0,4г, натрия гидрокарбоната 0,2г, порошка корневища аира и коры крушины по 0,025г, рутина и келлина по 0,005г. 3. Викаир, тот же викалин без келлина и рутина. 4. Де-нол, тб по 120 мг Общие побочные действия. Окрашивание кала в темно-зеленый или черный цвет, при длительном применении - висмутовая энцефалопатия и артропатия. ГАСТРОЦИТОПРОТЕКТОРЫ 1. Мизопростол (сайтотек, цитотек), тб по 200 и 400мкг 2. Энпростил (арбапростил и др), тб и капс по 35 мг Механизм действия. Взаимодействуя с простагландиновыми рецепторами, оказывает непосредственное влияние на париетальные клетки желудка, подавляет базальную, ночную и стимулированную секрецию соляной кислоты, уменьшает базальную продукцию пепсина, увеличивает образование защитной слизи и бикарбонатов, усиливает кровоток в слизистой желудка, повышает частоту и силу сокращений гладкой мускулатуры кишечника. Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, беременность, выраженные нарушения функции почек, энтерит, лактация, возраст до 18 лет. Назначать с осторожностью при артериальной гипотензии, ишемической болезни сердца, нарушениях мозгового кровообращенияч, атеросклерозе сосудов головного мозга, эпилепсии, коронарокардиосклерозе. Побочные действия. Тошнота, диарея, рвота, метеоризм, запор, боль в желудке, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, отек Квинке), отеки, сонливость, гипо- и гипертензия, астения, повышенная утомляемость, головная боль, нарушение менструального цикла, возможен аборт, 3.Сукральфат, алюминиевая соль октасульфата сахарозы (вентер и др), тб по 500мг и 1г 219 Механизм действия. Растворяясь в кислой среде превращается в полианион, который взаимодействует с положительно заряженными молекулами белков и слизистой оболочки желудка, образуя клейкую полимерную пастообразную массу (защитную пленку), покрывающую слизистую желудка. Кроме того повышает синтез простагландинов, снижает активность пепсина и связывает соли желчных кислот. Обладает гастроцитопротективным, антацидным, адсорбирующим, обволакивающим и противоязвенным действием. Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелые поражения почек, беременность, одновременный прием тетрациклина, дисфагия или непроходимость ЖКТ, возраст до 4 лет. Побочные действия. Запор или диарея, сухость во рту, тошнота, дискомфорт в эпигастрии, гастралгия, сонливость, бессонница, головокружение, головная боль, аллергические (кожный зуд, сыпь, крапивница), боль в пояснице. 4. Де-нол, тб по 120 мг Механизм действия. Образуя хелатные соединения с белками, создает нерастворимое пленочное покрытие на слизистой желудка защищающая ее. Кроме того, стимулирует синтез простагландина Е2, увеличает образование слизи и бикарбоната, снижает активность пепсина и пепсиногена. Оказывает противоязвенное, антацидное, противовоспалительное, вяжущее, гастроцитопротективное и антихеликобактерное действие. Противопоказания. Гиперчувствительность, почечная недостаточность, беременность, кормление грудью, детский возраст до 6 лет. Побочные действия. Тошнота, рвота, металлический привкус во рту, учащение стула, кожная сыпь и зуд кожи. РЕПАРАНТЫ 1. Солкосерил, амп по 2мл, флаконы по 1000 и 2000 мг в 250мл физ.р-ра. ПРОКИНЕТИКИ 1. Метоклопрамид (реглан, церукал и др), тб по 5 и 10 мг, амп по 2 мл (10мг) Механизм действия. Блокирует центральные дофаминовые Д2- и серотониновые 5-НТ3рецепторы, ослабляют чувствительность висцеральных нервов передающих импульсы от от пилородуоденальной зоны к рвотному центру. Через гипоталамус и парасимпатическую нервную систему ЖКТ оказывает регулирующее и координирующее влияние на тонус и двигательную активность верхнего отдела ЖКТ. В покое повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Усиливает тонус и моторику желудка и тонкой кишки, ускоряет опорожнение желудка, устраняет «кислые стазы» в желудке, препятствует пилорическому и эзофагеальному рефлюксу, уменьшает спазм сфинктера Одди, устраняет дискинезию желчевыводящих путей. Противопоказания. Гиперчувствительность, ранний возраст до 2 лет, кровотечения в ЖКТ, кишечная непроходимость, перфорация ЖКТ, феохромоцитома (возможен гипертонический криз), эпилепсия, глаукома, экстрапирамидные расстройства, болезнь Паркинсона, пролактинзависимые опухоли, рвота на фоне передозировки нейролептиками, рвота у больных раком молочной железы, I триместр беременности, лактация. С осторожностью детям до 14 лет. Побочные действия. Возможны экстрапирамидные нарушения (спазм лицевой мускулатуры, тризм, ритмическая протрузия языка, бульбарный тип речи, спазм экстраокулярных мышц, спастическая кривошея, опистотонус, мышечный гипертонус), сонливость, утомляемость, слабость, головная боль, шум в ушах, сухость во рту, при парентеральном введении ослабевает концентрация внимания, запор или диарея, паркинсонизм, тревожность, растерянность, эндокринные нарушения (гинекомастия, галакторея, нарушения менструального цикла), крапивница, со стороны крови – агранулоцито, гиперемия слизистой носа. 2. Домперидон (мотилиум и др), тб по 10 мг Механизм действия. Блокирует периферические (устраняет влияние дофамина на моторную функцию желудка и повышает его эвакуаторную активность) и центральные дофаминовые Д2-рецепторы (противорвотное действие). Повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, ускоряют желудочную эвакуацию, улучшает антродуоденальную координацию. Влияние на центральные дофаминовые рецепторы не значительны. 220 Противопоказания. Гиперпролактинемия, беременность, кормление грудью, гиперчувствительность, ранний возраст до 5 лет, кровотечения в ЖКТ, кишечная непроходимость, перфорация ЖКТ. С осторожностью при почечной и печеночной недостаточности. Побочные действия. Возможно повышение пролактина в крови, головная боль, головокружение, сухость во рту, запор, диарея, преходящие кишечные спазмы, астения, сонливость, головная боль, экстрапирамидные нарушения, кожная сыпь, зуд, учащенное сердцебиение. 3. Цизаприд (координакс и др.), тб по 5 и 10 мг Механизм действия. Стимулирует серотониновые 5-НТ4-рецепторы ЖКТ, высвобождают ацетилхолин и повышают чувствительность к нему М-холинорецепторов гладкой мускулатуры ЖКТ. Способствует усилению секреции пептида – мотилина, стимулирующего моторику ЖКТ. Повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, устраняют дуодено-гастральный и гастроэзофагеальный рефлюкс, улучшает моторику пищевода, усиливает сократимость желудка и двенадцатиперстной кишки, ускоряет эвакуацию из желудка, улучшает антродуоденальную координацию, повышает сократимость желчного пузыря, ускоряет пассаж содержимого тонкой кишки, усиливает моторику толстой кишки. Противопоказания. Гиперчувствительность, кровотечения в ЖКТ, механическая кишечная непроходимость, перфорация ЖКТ, брадикардия и удлинение интервала QT на ЭКГ, беременность, кормление грудью, недоношенные дети (первые 3 месяца). С осторожностью при заболеваниях сердца, эпизодах аритмии, при снижении калия или магния в плазме крови, при приеме лекарств удлиняющих интервал QT. Побочные действия. Урчание в животе, преходящая головная боль и головокружение, сухость во рту, диспепсические расстройства, спазм гладких мышц ЖКТ, повышение активности печеночных ферментов, головная боль, головокружение, экстрапирамидные нарушения, судороги, зуд, кожная сыпь, крапивница, бронхоспазм, удлинение интервала QT, аритмии, изменения крови (лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, панцитопения, миалгия, учащенное мочеиспускание. 4. Сульпирид (эглонил и др.), капс по 50 мг, амп 5% р-ра по 2мл (100мг) Противопоказания, Феохромоцитома, выраженная гипертензия, не рекомендуется больным в состоянии тревоги и психомоторного возбуждения Побочные действия. Пирамидные нарушения, возбуждение, нарушения сна, повышение АД, нарушения менструального цикла, возможно галакторея и гинекомастия. ПРОБИОТИКИ 1. Бифидумбактерин, пор во фл. по 5 доз, тб по 1 и 5 доз 2. Лактобактерин, пор во фл. по 3 дозы 3. Бификол пор во фл. по 5 доз, тб по 1 и 5 доз 4. Линекс, капсулы 221 ЛИТЕРАТУРА 1. Авдеев С.Н. Тяжелое обострение бронхиальной астмы //Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит (клинические рекомендации) /Под редакцией Чучалина А.Г. – М.: Изд-во «Атмосфера», 2002. – С.113-129. 2. Авдеев С.А. Ночная астма//Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит (клинические рекомендации) /Под редакцией Чучалина А.Г. – М.: Изд-во «Атмосфера», 2002. – С. 100-112. 3. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии. - М., Медицина. - 1984. 4. Адо А.Д., Федосеева В.Н., Камышева В.А. О взаимодействии нейромедиаторных и иммунных рецепторов//Пат. физиология и экспериментальная терапия.-1999.-N1.-С.4-6. 5. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: Факты и гипотезы //Проб. эндокрин.-1997.-N1.-С.3-9. 6. Акмаев И.Г. Взаимодействие основных регулирующих систем нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений//Клин. мед.-1997.-N11.-С.8-13. 7. Анаев Э.Х., Черняев А.Л., Татарский А.Р., Воронина Л.М. Структурно-функциональная характеристика и роль эозинофилов в патогенезе и лечении бронхиальной астмы //Пульмонология.-1994.-N4.-С.82-86. 8. Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Роль эозинофилов в патогенезе бронхиальной астмы //Бронхиальная астма/Под редакцией А.Г.Чучалина.М.,1997.-Т.1.-С.82-101. 9. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П.. Хронический гастрит. – Амстердам, 1993. – 362 с. 10. Астафьева Н.Г., Васильева О.С., Ожиганова В.Н. Диагностика и лечение профессиональной астмы //Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит (клинические рекомендации) /Под редакцией Чучалина А.Г. – М.: Изд-во «Атмосфера», 2002. – С. 189-208. 11. Балкарова Е.О., Чучалин А.Г. Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма//Русский медицинский журнал.-1998.-N17.- С.1092-1108. 12. Балкарова Е.О., Чучалин А.Г., Грачева Н.М., Блохина Т.А., Аванов А.А. Вирусно-бактериальный дисбиоз и клинико-морфологические изменения респираторного и желудочно-кишечного тракта при атопическом синдроме//Пульмонология.-1998.-N2.-С.47-53. 13. Балкарова Е.О. Вирусно-бактериальные ассоциации и клиникоморфологические изменения органов дыхания и пищеварения при атопическом синдроме: Дисс….канд.мед.наук.-1999.-146 с. 14. Беляков Н.А., Соловьева И.Е., Мешкова М.Е. Регуляторные пептиды в легком// Успехи физиол..наук.-1992.-N1.- С.53-56. 15. Беляков И.М. Иммунная система слизистых //Иммунология.-1997.N4.-С.7-13. 222 16. Бейтуганова И. М. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и клинико-морфологические изменения органов пищеварения у пациентов с бронхиальной астмой: Дисс….канд.мед.наук.-1999.-142 с. 17. Бирг Н.А., Саперов В.Н. Особенности течения гастродуоденальных язв и ХНЗЛ при их сочетании//XIX Всесоюзный съезд терапевтов.-М.,1987.Ч.1.-C.250-251. 18. Бикен У.Л. Новые аспекты терапии хронических колитов//Гастроэнтерология/Под.ред. Д.Александера-Вильямса, Х.Д.Биндера.пер. с англ. –М.,1988.-Т.3.-C.51-87. 19. Билинченко Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы //Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.1.-С. 400-423. 20. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики (Национальная программа) – РМЖ (приложение)-1998.-Т.6.-№2.-50с. 21. Бронхиальная астма/Под ред.Г.Б.Федосеева.-СПб.,1996.-Т.2.-461 с. 22. Бронхиальная астма/Под ред.Г.Б.Федосеева.-СПб.,1996.-Т.1.-464 с. 23. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия//Пульмонология, приложение.-1996. 24. Булгаков С.А. Синтетические опиоидные пептиды в лечении эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта: Автореф. дис. ... д-ра.мед.наук.-М,1988.-44 с. 25. Быданов В.А., Алексеев Н.К., Вахрушев Я.М. О частоте поражения органов гастродуоденальной системы у больных с БА//Клин. мед..-1990.-N4.C.69-72. 26. Быков В.Л. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток//Морфология.-1999.-N2.-С.64-72. 27. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез, диагностика, медикаментозное лечение//Consilium medicum.-2002.-N9.-C. 28. Васильев Ю.В. Терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни//Consilium medicum.-2002.-N9.-C. 29. Васильева О.С. Профессиональная бронхиальная астма //Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.2.-С. 126-150. 30. Вахрушев Я.М., Романова С.Е., Каримова Ю.Т., Молчанова Л.И. К вопросу о патогенезе поражения гастродуоденальной зоны у больных бронхиальной астмой//Сборник резюме 8-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,1998.-С.14. 31. Виноградов В.А., Смагин В.Г., Титов М.И. Синтетические пептиды как лекарственные вещества//Нейропептиды в экспериментальной и клинической практике/Сб. научн. трудов под редакцией В.Г.Смагина.-М.1986.-C.3-8. 32. Водопьян А.П., Барсукова Л.М., Башкатов А.В. Патологические изменения верхнего отдела пищеварительного тракта у больных бронхиальной астмой//Проблемы туберкулеза.-2002.-N3.-C.36-38. 223 33. Гавриленко Т.И., Лолаева Л.Т. Особенности влияния даларгина на состояние бронхоальвеолярных фагоцитов в эксперименте//Cборник резюме 1го Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания.-Киев,1990.-N293. 34. Галанкин В.Н., Жиц М.З., Федотов В.К. Изменения гастродуоденальной системы при хронических неспецифических заболеваниях легких//Архив патологии.-1985.-N11.- C.84-89. 35. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Доклад рабочей группы GINA, пересмотр 2002 г. /Пер. с англ. под ред.Чучалина А.Г. – М.: Изд-во «Атмосфера», 2002. – 160 с. 36. Гоу В.Л. Миллер Л.Д. Роль гастроинтестинальных гомонов в регуляции функций желудочно-кишечного тракта после приема пищи и в межпищеварительный период//Физиология и патфизиология желудочнокишечного тракта /Под редакцией Полак Дж.М. с соавт.: Пер. с англ.-М.,1989.С.164-172. 37. Григорьянц Р.А., Мадаева И.М., Стеблецов С.В., Бабак С.Л., Чучалин А.Г. Ночная астма //Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.2.-С. 40-63. 38. Гущин И.С. Немедленная гиперчувствительность (аллергические реакции I типа) //Пат.физиолог.-1993.-N1-С. 51-61; N2-С.55-63. 39. Гущин И.С., Читаева В.Г., Прозоровский Н.С. Обоснование контроля аллергии на этапе IgE-запускаемой активации клетокмишеней//Иммунология.-1995.-N3-С.55-58. 40. Гущин И.С. Клеточно-молекулярная организация аллергического воспаления //Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.1.-С. 160-198. 41. Гущин И.С. Бронхоконстрикция, вызванная физической нагрузкой //Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит (клинические рекомендации) /Под редакцией Чучалина А.Г. – М.: Изд-во «Атмосфера», 2002. – С.169-176. 42. Гущин И.С. Аллергия: аллергены, индукция, и регуляция синтеза IgE//Пат. физиология и экспериментальная терапия.-1999.-N1.-С.14-17. 43. Емельянов А.В. Атопическая бронхиальная астма //Бронхиальная астма/Под редакцией Г.Б.Федосеева.-СПб,1996.-Т.2.-С.132-147. 44. Задорожная Т.А. с соавт. Гастроинтестинальные пептиды у больных обструктивным заболеванием легких//Cборник резюме 1-го Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания.-Киев,1990.-N1126. 45. Златкина А.Р. Синдром раздраженного кишечника//Тер.архив.-1997.N2-С.68-71. 46. Зуга М.В. Невзорова В.А., Гельсер Б.И. Тучные клетки и их значение в физиологии и патологии легких//Тер.архив.-1999.-N3.-С.76-80. 47. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Программное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в повседневной практике врача////Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.-2003.-№6.-С.18-26. 224 48. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология (лекция, главы 1-3) //Пат. физиология и экспериментальная терапия.-1997.-N4.-С.26-37; 1998.-N1.С.35-42. 49. Калинина Е.П., Колганова Н.А., Фурман И.Е., Грачева Н.М., Щербаков И.Т. О сочетанном поражении слизистых оболочек бронхов и желудочно-кишечного тракта при атопическом синдроме и крапивнице//Пульмонология.-1994.-N4.-С.37-42. 50. Калинина Е.П., Чучалин А.Г., Колганова Н.А., Грачева Н.М., Щербаков И.Т. и др. Клинико-морфологические особенности слизистых оболочек (СО) бронхов и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у больных с атопической брохиальной астмой //Сборник резюме 5-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,1995.-N49. 51. Калинина Е.П. Атопический синдром у взрослых: Дисс….канд.мед.наук.-1997.-211 с. 52. Клименко Н.А., Татарко С.В. Роль тучных клеток в репаративных явлениях при воспалении//Бюлл. экспер.биол.-1995.-N3.-с.262-265. 53. Клименко Н.А., Татарко С.В. Репопуляция и регрануляция тканевых базофилов на месте острого воспаления//Морфология.-1996.-т.109, вып.1.-с.5156. 54. Клименко Н.А., Татарко С.В. Морфологические критерии интенсивности дегрануляции свободных и фиксированных тканевых базофилов в зависимости от ее типа//Морфология.-1997.-т.111, вып.1.-с.100103. 55. Клеменов А.В. Хроническая дуоденальная непроходимость и дисбактериоз кишечника как факторы патогенеза бронхиальной астмы у больных с несостоятельностью илеоцекального клапана//Аллергология.-2003.№1.-С.23-26. 56. Комптон К.К. Маски воспалительной болезни кишечника//Российиский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.-1998.-N3.-С.91-98. 57. Ковальчук Л.В. Новый класс биологически активных пептидов иммуноцитокинов в клинической практике//Российский медицинский журнал.1997.-N1.-С.59-61. 58. Кокосов А.Н., Черемнов В.С. Астматический бронхит и бронхиальная астма. Физическая и медицинская реабилитация.-Минск.,1995.185с. 59. Колганова Н.А., Грачев Н.М., Бейтуганова И.М., Балкарова Е.О., Щербакова И.Т. Клинико-морфологические аспекты диагностики патологии желудочно-кишечного тракта при бронхиальной астме//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.-1997.-N3.-С.39-43. 60. Кочетков С.Г., Крюков Н.Н., Углова М.В. Дыхательная недостаточность и состояние слизистых оболочек желудка //Сборник резюме 5-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,1995.-N281. 225 61. Краснова Л.В. Особенности патогенеза и лечения гастродуоденальных язв у больных обструктивными заболеваниями легких//Межвузовский научный сборник.-Саратов,1988.-C.68-69. 62. Крыжановский Г.Н. Нейроиммуннопатология //Вестник РАМН.1999.-N4.-С.18-20. 63. Ламборт И.Н. Опыт применения даларгина в терапии язвенного колита с дистальным поражением кишки//Хронические болезни кишечника/Респ.сб.научн.трудов.-М.,1987.-C.79-82. 64. Лев Н.С. Роль нейропептидов в патогенезе БА у детей//Сборник резюме 1 Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания.-Киев,1990.N113. 65. Лев Н.С. Нейропептиды и бронхиальная астма у детей//Пульмонология.-1997.-N4-С.29-30. 66. Лещенко И.В., Смоленов И.В., Фассахов Р.С. Эпидемиология, дефиниции, диагностические критерии бронхиальной астмы //Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит (клинические рекомендации) /Под редакцией Чучалина А.Г. – М.: Изд-во «Атмосфера», 2002. – С. 9-22. 67. Лещенко И.В., Прохорова Л.В. Гастроэзофагеальный рефлюкс и бронхиальная астма//Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит (клинические рекомендации) /Под редакцией Чучалина А.Г. – М.: Изд-во «Атмосфера», 2002. – С. 156-168. 68. Логинов А.С., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Екисенина Н.И. Эозинофильный гастроэнтерит//Тер.архив.-1998.-N2-С.77-79. 69. Маев И.В., Бусарова Г.А., Самсонова А.А., Андреев Н.Г., Агапова Н.Р., Задорова М.Г. Сравнительная характеристика эффективности применения рабепразола и омепразола у больных бронхиальной астмой, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.-2003.-№5.-С.1924. 70. Мартынов В.Л., Клеменов А.В. Клинические и патогенетические особенности бронхиальной астмы у больных с сопутствующей недостаточностью баугиниевой заслонки//Клиническая медицина.-2002.-N3.С.37-40. 71. Марченко В.Н., Лотоцкий А.Ю, Ловицкий С.В. Роль изменений нервной системы в патогенезе обструкции бронхов у больных бронхиальной астмой//Бронхиальная астма/Под редакцией Г.Б.Федосеева.-СПб,1996.-Т.2.С.78-81. 72. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (10 пересмотр). - ВОЗ, Женева,1995.-Т.1,часть1. 73. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники.- М.,1964.424 с. 74. Мешкова М.Е. Характер изменения эндогенных регуляторных пептидов в легком: Автореф. дис. ... канд.мед.наук.-СПб.,1992.-19 с. 75. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. Запоры и некоторые принципы их лечения//Клиническая фармакология и терапия.-1997.-N1.-С.51-53. 226 76. Мюллер В.Д., Йегер Л. Т-клетки как мишени иммуномодуляции: новая стратегия в терапии аллергии//Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1999.-N1.-С.14-17. 77. Насонов Е.Н, Виноградов В.А. Опиоидные пептиды как регуляторы системы иммунитета//Бюлл. АМН СССР.-1987.-N1.-C. 3-10. 78. Насонов Е.Л. Остеопороз, стандарты диагностики и лечения //Consilium medicum.-2001.-т.3.-№9. 79. Небольсин В.Е., Ковалева В.Л., Желтухина Г.А., Евстигнеева Р.П., Чучалин А.Г. Лекарственные средства пептидной природы - перспективное направление в фармакотерапии бронхиальной астмы//Сборник резюме 8-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,1998.-С.304. 80. Немцов В.И., Александрова Р.А., Магидов М.Я. с соавт. Особенности бронхиальной астмы у больных с патологией гастродуоденальной зоны//Аллергология.-2002.-№4.-С.18-21. 81. Непомнящих Д.Л., Латей Г.А., Непомнящих Г.И., Наумова Л.А., Непомнящих Л.М. Морфогенез хронически процессов в слизистых оболочках при сочетанном поражении бронхов и желудочно - кишечного тракта//Сборник резюме 7-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,1997.-N1085. 82. Новикова А.В. Иммуноморфология слизистой кишечника при его острых и хронических заболеваниях: Дисс....д-ра мед.наук.-1985.-548с. 83-202. Ногаллер А.М. Пищевая аллергия//Врач.-1994.-N3.-С. 4-9. 84. Ногаллер А.М. О так называемых функциональных заболеваниях (дискуссионная заметка по поводу статьи Д.С.Саркисова)//Клин. мед.-1995.N6.-С.72-75. 85. Ногаллер А.М. Итоги и перспективы изучения хронической патологии кишечника //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.-1998.-N4.-С.74-78. 86. Ногаллер А.М. Синдром раздраженной толстой кишки и (или) хронический неязвенный колит//Клиническая медицина.-1998.-N6.-С.65-69. 87. Огородова Л.М. и др. Взаимосвязь генетических и внешнесредовых факторов в формировании клинического фенотипа бронхиальной астмы //Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит (клинические рекомендации) /Под редакцией Чучалина А.Г. – М.: Изд-во «Атмосфера», 2002. – С. 23-42. 88. Осадчук М.А. Козлова И.В., Липатова Т.Е. Некоторые механизмы альтерации гастродуоденальной зоны при ХНЗЛ //Сборник резюме 5 Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,1995.-N.184. 89. Парфенов А.И. Понос и запор//Клин. мед.-1997.-N3.-С.53-60. 90. Пепис Дж. Пищеварительный тракт и атопия//Гастроэнтерология/Под.ред. В.С.Чадвика, Ф.Филлипса.- пер. с англ. – М.,1988.-Т.2.-C.266-282. 91. Питер Бэрнс, Саймон Годфри. Бронхиальная астма.: – пер. с англ. – М., 2003 – 124 с. 227 92. Полак Дж.М., Блум С.Р., Райт Н.А., Батлер А.Г. Физиология и патфизиология желудочно-кишечного тракта: Пер. с англ.-М.,1989.-496 с. 93. Польнер А.А., Минин Д.С., Польнер С.А. Роль молекул адгезии в аллергическом воспалении при бронхиальной астме аллергическом рините и других заболеваниях//Иммунология.-1998.-N2.-С.13-17. 94. Поташов Д.А., Винжегина В.А., Елисеева Л.Н., Котенко И.А., Кадочникова Н.П. и др. Структура поражения органов пищеварения у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких//Сборник резюме 7-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,1997.-N1499. 95. Протопопова М.Ю., Невзорова В.А., Гельцер Б.И. Состояние тучных клеток при неспецифических заболеваниях легких//Сборник резюме 7-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,1997.-N117. 96. Протопопова М.Ю., Невзорова В.А., Гельцер Б.И. Характеристика тучных клеток легких больных с различной давностью бронхиальной астмы и хронического бронхита//Сборник резюме 7-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,1997.-N1089. 97. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека.Новосибирск, 1997.-224 с. 98. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения//Под редакцией В.Т.Ивашкина.-2003.-1045 с. 99. Райхлин Н.Т. АПУД - система: структура, функция, патология //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.1997.-N3.-С.34-36. 100. Руководство по пульмонологии /Под редакцией Н.В.Путова, Г.Б.Федосеева.-Л. «Медицина».-1984.-С.297. 101. Руководство по лечению и профилактике бронхиальной астмы (на основе совместного доклада по лечению и профилактике бронхиальной астмы Национального института Сердца, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения).-Люберцы,1997.- 21 с. 102. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Под ред. С.В.Петрова, Н.Т.Райхлина. Издание 2-е. – Казань, 2000. – 288с. 103. Символоков С.И., Гайкович А.А., Тихонов В.М. Состояние АПУДсистемы бронхов у жителей Липецкой области, больных бронхиальной астмой//Сборник резюме 7-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,1997.-N117. 104. Смагин В.Г., Булгаков С.А., Ламборт И.Н. и др. Даларгин в лечении язвенных поражений пищеварительного тракта // Нейропептиды в экспериментальной и клинической практике /Сб.научн.трудов под редакцией В.Г.Смагина.-М.-1986.-C.8-16. 105. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А., Прописнова Е.П., Титов М.И. Синтетический пептидный препарат даларгин в лечении язвенной болезни//Тер. архив.-1987.-N2.-C.44-48. 228 106. Современное лечение астмы и хронических обструктивных заболеваний (Международный консенсунс по диагностике и лечению)//Тер.архив.-1995.-N8.-С.81-83. 107. Солдатов Д.Г. Вирусиндуцированная бронхиальная астма //Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.2.-С. 83117. 108. Солдатов Д.Г. Синдром реактивной дисфункции дыхательных путей, или астма вследствие химического раздражения дыхательных путей //Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.2.-С. 118-125. 109. Трофимов В.И., Долгодворов А.Ф., Шапорова Н.Л. Роль изменений эндокринной системы в формировании обструкции бронхов //Бронхиальная астма/Под редакцией Г.Б.Федосеева.- СПб.,1996.-Т.2.-С.70-77. 110. Турнберг Л.А. Регуляция кишечной секреции//Физиология и патфизиология желудочно-кишечного тракта/Под.ред.Дж.М. Полак Дж.М., Блум С.Р., Райт Н.А., Батлер А.Г.- Пер. с англ.-М.,1989.-С.321 111. Фасахов Р.С. Эозинофильный лейкоцит как ключевая клетка воспаления при атопической бронхиальной астме//Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1999.-N1.-С.14-17. 112. Фассахов Р.С. Бронхиальная астма у беременных //Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит (клинические рекомендации) /Под редакцией Чучалина А.Г. – М.: Изд-во «Атмосфера», 2002. – С.177-188. 113. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Клиническая характеристика и дифференциальная диагностика бронхиальной астмы//Санкт-Петербургские врачебные ведомости.-1994.-N7.-С.6-17. 114. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов.-СПб.,1995.-336 с. 115. Фримель Г. Иммунологические методы: Пер. с немецк. –М.-1987.472с. 116. Хавинсон В.Х., Кожемякин А.Л., Фомичев С.Н. Бронхолитический эффект пептидов выделенные из слизистой трахеи //Сборник резюме 1 Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания.-Киев,1990.-N718. 117. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунная система желудочно кишечного тракта: особенности строения и функционирования в норме и при патологии//Иммунология.-1997.-N5.-С.4-7. 118. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунная система и заболевания желудочно-кишечного тракта//Вестник РАМН.-1997.- N11.-С.13-17. 119. Хаитов Р.М., Богова А.В., Ильина Н.И. Эпидемиология аллергических заболеваний в России//Иммунология.-1998.-N3.-С.4-9. 120. Хаитов Р.М. Иммунитет-оркестр жизни//Астма и аллергияю-1999.N3.-С.8-10. 121. Халиф И.Л. Моторика толстой кишки. Патофизиологические и терапевтические аспекты//Международный мед. журнал.-1998.-N3.-С.270-276. 122. Хахалин Л.Н., Ярцев М.Н., Гомес Л.А. Поражение бронхолегочной системы при первичных иммунодефицитных состояниях//Болезни органов дыхания/ Под редакцией Палеева Н.Р. – М., 1990. – Т.4.-С.213-239. 229 123. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения: Пер. с англ.-М.-СПб., 2001.-275 с. 124. Хмельницкий О.К., Сережин Б.С., Хмельницкая Н.М., Третьякова М.С. “Новое” о гистиогенезе апудоцитов (открытие или заблуждение)//Архив патологии.-1999.-N2.-С.61-63. 125. Хронические обструктивные заболевания легких: диагностическая проблема (Краткое резюме конгресса Европейского респираторного общества, Стокгольм,1996)//Тер.архив.-1997.- N3.-С.86. 126. Чернявская Г.М., Белобородова Э.И., Перевозчикова Т.В. с соавт. Клинико-иммунологические параллели поражения гастродуоденальной системы у больных бронхиальной астмой//Клиническая медицина.-2003.№12.-С.51-55. 127. Черняев А.Л., Гробова О.М., Самсонова М.В., Зашихин А.Л. Морфология и цитология бронхиальной астмы //Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.1.-С. 10-51. 128. Черняев А.Л. Некоторые вопросы патогенеза и патологической анатомии бронхиальной астмы//Архив патологии.- 1998.-N2.-С.63-69. 129. Черняк А.В., Пашкова Т.Л. Бронхиальная гиперреактивность: механизм развития и ее изменение //Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.1.-С. 343-356. 130. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма –М., 1985.-160с. 131. Чучалин А.Г. Новые подходы к теории и лечению бронхиальной астмы//Тер.архив.-1989.-N3.-с.3-8. 132. Чучалин А.Г., Калинина Е.П., Колганова Н.А. и др. Клиникоморфологические особенности слизистых оболочек бронхов и желудочнокишечного тракта у больных c атопической бронхиальной астмой//Сборник резюме 5 Национального конгресса по болезням органов дыхания.-Москва, 1995.-N.49. 133. Чучалин А.Г. Клиническая картина//Бронхиальная астма/Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.,1997.-Т.1.-С.357-400. 134. Чучалин А.Г. Биологические маркеры бронхиальной астмы и хронического бронхита//Пульмонология.-1997.-N3.-С.5-6. 135. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.М.: Агар,1997.-Т.1.-431 с. 136. Чучалин А.Г. Астматический статус //Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.2.-С. 151-159. 137. Чучалин А.Г., Баранова И.А. Функциональное состояние кальцийрегулирующей системы у больных бронхиальной астмой и его коррекция кальцитонином//Бронхиальная астма/Под редакцией А.Г.Чучалина.М.,1997.-Т.1.-С.70. 138. Чучалин А.Г., Антонов Н.С., Сахарова Г.М., Белевский А.С., Медникова О.Б., Беда М.В. Метод оптимизации антиастматической терапии.М.,1997.- 56 с. 139. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития//Пульмонология.-1998.-N4.-С.6-22. 230 140. Чучалин А.Г., Медников Б.Л., Белевский А.С., Сенкевич Н.Ю, Дидковский Н.А. Бронхиальная астма (руководство для врачей России, формулярная система//Пульмонология (приложение).-1999.-40 С. 141. Чучалин А.Г. и др. Диагностика и лечение аспириновой астмы //Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит (клинические рекомендации) /Под редакцией Чучалина А.Г. – М.: Изд-во «Атмосфера», 2002. – С.209-227. 142. Чучалин А.Г. Диагностика и дифференциальная диагностика бронхиальной астмы //Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит (клинические рекомендации) /Под редакцией Чучалина А.Г. – М.: Изд-во «Атмосфера», 2002. – С.43-78. 143. Чамсутдинов Н.У. Морфофункциональные изменения толстой кишки у больных бронхиальной астмой и их коррекция даларгином: Дисс. ... канд. мед.наук.-2000.-118с. 144. Чамсутдинов Н.У. Хронический гастрит (лекция для студентов и врачей).-Махачкала, 2001.-26с. 145. Чамсутдинов Н.У. и др. Язвенная болезнь.-Махачкала, 2001.-80с. 146. Чамсутдинов Н.У. и др. Внутренние болезни.-Махачкала, 2002.320с. 147. Чамсутдинов Н.У.и др. Состояние слизистой оболочки желудочнокишечного тракта у больных бронхиальной астмой //Сборник резюме 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,2002.-С.32. 148. Чамсутдинов Н.У.и др. Роль IgE в формировании аллергических реакций в слизистых у больных бронхиальной астмой //Сборник резюме 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,2002.-С.32. 149. Чамсутдинов Н.У.и др. Нейроэндокринная система желудочнокишечного тракта у больных бронхиальной астмой //Сборник резюме 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,2002.-С.32. 150. Чамсутдинов Н.У.и др. Лечение эрозивно-язвенных поражений пищевода, желудка и 12 п/кишки у больных бронхиальной астмой //Сборник резюме 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.М.,2002.-С.32. 151. Чамсутдинов Н.У.и др. Вторичная профилактика хронических гастритов, дуоденитов и эрозивно-язвенных поражений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой //Сборник резюме 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,2002.-С.32. 152. Чамсутдинов Н.У.и др. Лечение рефлюксной болезни у больных бронхиальной астмой //Сборник резюме 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.,2002.-С.33. 153. Шварц Г.Я. Холинергические механизмы функционирования бронхолегочного аппарата и использование антихолинергических препаратов в фармакотерапии бронхообструктивного синдрома //Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.1.-С. 138-159. 154. Шептулин А.А. Синдром раздраженной кишки: современные представления о патогенезе, клинике, диагностике, лечении//Российский 231 журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.-1997.-N5.-С.8890. 155. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь//Consilium medicum.-2000.-N7.-C. 156. Шубич М.Г., Авдеева М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса//Архив патологии.-1997.-N2.-С.3-769. Шмушкович Б.И. Бетаадренергическая рецепция у больных бронхиальной астмой. Механизмы десенситизации //Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.1.-С. 118-134. 157. Щербаков И.Т. Патоморфология слизистой оболочки желудочнокишечного тракта при острых бактериальных, вирусной кишечных инфекциях и хронических колитах: Дис. ... д-ра.мед.наук.-М,1996.-539 с. 158. Эрдес С.И., Климанская Е.В. Бронхиальная астма и хронические заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей//Сборник резюме 7-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.М.,1997.-N320.503. Agarwal SK. Does the patient with difficult asthma really have asthma?//BMJ.-1999.-319.-P.1141. 159. Agarwal S K. Gastro-oesophageal reflux and bronchial asthma. //BMJ.2001.-V.322.-P.344-347 160. Ahlstedt S., Enander I., Peterson C.G.B., Lanner A. The clinical assesment of the inflammatory component in asthma with emphasis on the eosinophils//Pract.Allergy Immunol.-1993.-N8.-P.149-154. 161. Allescher HD. Diagnosis of gastroesophageal reflux//Schweiz Rundsch Med. Prax.-2002.-V.91.-N.18.-P.779-790. 162. Alexander JA, Hunt LW, Patel AM. Prevalence, pathophysiology, and treatment of patients with asthma and gastroesophageal reflux disease//Mayo. Clin. Proc.-2000.-V.75.-N10.-P.1055-1063. 163. Alonso Munoz J, Gallego Carrion B, Carrizo Sierra SJ, Vicente Gonzalez E, Marin Trigo JM. Management of chronic cough in high volume medical offices: efficacy of a sequential protocol//Rev. Clin. Esp.-2001.-V.201.-N5.P.239-244. 164. Altman KW, Simpson CB, Amin MR, Abaza M, Balkissoon R, Casiano RR. Cough and paradoxical vocal fold motion//Otolaryngol. Head Neck Surg.2002.-V.127.-N6.-P.501-511. 165. Amdekar YK. Cough and asthma//Indian J. Pediatr.-2001.-V.68.-Suppl 2:S20-5 166. Anderson G.P., Coyle A.J. TH2 and TH2-like cells in allergy and asthma: pharmacological perspectives//Trends Pharmacol.Sci.-1994.-Vol.15.-N9.P.324-332. 167. Astarita C, Gargano D, Cutajar M, Napolitano A, Manguso F, Abbate GF. Gastroesophageal reflux disease and asthma: an intriguing dilemma//Allergy.2000.-V.55.-Suppl 61:52-55 168. Avidan B, Sonnenberg A, Schnell TG, Sontag SJ. Temporal associations between coughing or wheezing and acid reflux in asthmatics//Gut.-2001.-V.49.P.767-772. 232 169. Awadh N., Muller N.L., Park C.S. et al. Airway wall thickness in patients with near fatat asthma and control groups: assessmentwith high resolution computed tomographicscanning //Thorax.-1998.-V.53.-P.248-253. 170. Baghestanian M., Hofbauer R., Kiener H.P. et al. The c-kit ligand stem cell factor and anti-Ige promote expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human lung mast cells//Bood.-1997.-Vol.90.-p.4438-4449. 171. Bagnato GF, Gulli S, Giacobbe O, De Pasquale R, Purello D'Ambrosio. Bronchial hyperresponsiveness in subjects with gastroesophageal reflux//Respiration.-2000.-V.67.-N5.-P.507-509. 172. Baram D., Rashkovsky M., Hershkoviz R. et al. Inhibitory effects of low molecular weight heparin on mediator release by mast cells: preferential inhibition of cytokine production and mast cell-dependent cutaneous inflammation// Clin. Exper.Immunol.-1997.- Vol.110.-p.485-491. 173. Barela AD, Chazan R. The influence of gastroesophageal reflux on asthma//Wiad Lek.-2002.-V.55.-N9-10.-P.575-583. 174. Bardhan KD, Müller-Lissner S, Bigard MA, Bianchi Porro G, Ponce J, Hosie J, Mairi Scott, Weir DG, Gillon KRW, Peacock RA, Claire Fulton. Symptomatic gastro-oesophageal reflux disease: double blind controlled study of intermittent treatment with omeprazole or ranitidine//BMJ.-1999.-V.318.-P.502-507. 175. Barness P.J. Neuropeptides in the lung: localization, function, and pathophysiologic implications //J.Allergy Clin.Immunol.-1987.-V.79-S.285-295. 176. Barness P.J. Neuropeptides and asthma //Am.Rev.Respir.Dis.-1991.V.143-P.28. 177. Barness P.J., Baraniuc J.N., Belvisi M.G. Neuropeptides in the respiratory tract. Part II //Am.Rev.Respir.Dis.-1991.-V.144.-P.1391-1399. 178. Barnes K.S. Evidence for common genetic elements in allergic disease //J.Allergy Clin. Immunol.-2000.-V.106.-S.192-200. 179. Baur X., Marek W., Ammon J. et al. Respiratory and other hazards of isocyanates//Int.Arch.Occup.Environ.Health.-1994.-Vol.66.-N3.-P.141-152. 180. Beleslin D.B., Terzic B. Inhibition by enkephalins of peristaltic activiti of the rabbit ileum and its reversal by naloxone//J.Pharmacol.-1982.-Vol.34.-P.738739. 181. Belvist M.G., Chung K.F. et al. Opioid modulation of non - Cholinergic neural bronchoconstriction in guineapig in vivo//Br.J.Pharmacol.-1988.-Vol.95.P.413-418. 182. Ben-Noun L. Characteristics of comorbidity in adult asthma//Public Health Rev.-2001.-V.29.-N1.-P.49-61. 183. Bochner B.S., Undem B.I., Lichtenstein L.M. Immunological aspects of allergic astma//Annu.Rev.Immund.-1994.-Vol.12.-P.295-335. 184. Boermeester MA, van Sandick JW, van Lanschot JJ, Boeckxstaens GE, Tytgat GN, Obertop H. Gastroesophageal reflux disease: pathophysiology, diagnosis and drug therapy//Ned. Tijdschr. Geneeskd.-1998.-V.142.-N23.-P.1306-1310. 185. Bonham AC, Chen CY, Mutoh T, Joad JP. Lung C-fiber CNS reflex: role in the respiratory consequences of extended environmental tobacco smoke 233 exposure in young guinea pigs//Environ Health Perspect.-2001.-V.109.-Suppl 4.: 573-578. 186. Boomsma J.D., Said S.J. The role for neuropeptides in asthma//Chest.1992.-Vol.101.-N6.-P.389-392. 187. Boon M.E., Kok L.P. Microwave cookbook of pathology. The art of microscopic visualization. Leiden: Coulomb Press Leyden, 1987 188. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W. et al. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-V.161.-P.1720-1745. 189. Bowden J.J., Sulakvelidse I., McDonald D.M. Inhibition of neutrophil and eosinophil adhesion to venules of rat trachea by beta 2-adrenergic agonist formoterol//J.Appl.Physiol.-1994.-Vol.77.-N11.-P.397-405. 190. Bowrey DJ, Peters JH, DeMeester TR. Gastroesophageal reflux disease in asthma: effects of medical and surgical antireflux therapy on asthma control//Ann. Surg.-2000.-V.231.-N2.-P.161-172.; Ann. Surg.-2001.-V.234.-N1.-P.130-131. 191. Bradding P., Holgate S.T.The mast cell as a source of cytokines in asthma//Ann.N.Y.Acad.Sci.-1996.-Vol.76.-p.272-281. 192. Bramley A.M., Thomson R.J., Roberts C.R., Schellenberg R.R. Hypothesis: excessive bronchoconstriction in athma is due to decreased airway elastance//Eur.Respir.J.-1994.-Vol.7.-N2.-P.337-341. 193. Breschi MC, Martinotti E, Apostoliti F, Nieri P. Protective effect of silymarin in antigen challenge- and histamine-induced bronchoconstriction in in vivo guinea-pigs//Eur. J. Pharmacol.-2002.-V.437.-P.91-95. 194. Brewster C.E. Howarth P.H., Djukanovic R. et al. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial astma. //Am. J. Resp. Cell Mol. Biol.-1990.-№3.P.507-511. 195. Brown J.K., Tyler C.L., Jones C.A. et al. //Tryptase, the dominant secretory granular protein in human mast cells, is a potent mitogen for cultured dog tracheal smooth muscie cells//Amer.J.Respir.Cell Mol.Biol.-1995.-Vol.13.-p.227236. 196. Bruijnzeel P. Eosinophil tissue mobilization in allergic disorders//Ann.N.Y.Acad.Sci.-1994.-N725.-P.259-268. 197. Bueno L., Fioramonti J., Honde C. et al. Central and peripheral control of gastrointestinal and colonic motility by endogenous opiates in conscions dogs//Gastroenterology.-1985.-Vol.88.-N2.-P.549-556. 198. Busse W.W., Sedgwick J.B. Eosinophils in asthma//Ann.Allergy.-1992.Vol.68.-N3.-P.286-290. 199. Busse W.W., Calhoun W.F., Sedgwick J.D. Mechanism of airway inflammation inn asthma//Am. Rew. Respir. Dis. -1993.- Vol.147.-P.20-24. 200. Byrd RP Jr, Krishnaswamy G, Roy TM. Difficult-to-manage asthma. How to pinpoint the exacerbating factors//Postgrad Med.-2000.-V.108.-N6.-P.37-40, 45-46, 49-50. 201. Calhoun WJ. Nocturnal asthma//Chest.-2003.-V.123.-3 Suppl:399S405S 234 202. Canning BJ. Role of nerves in asthmatic inflammation and potential influence of gastroesophageal reflux disease//Am. J. Med.-2001.-V.111.-Suppl. 8A.P.-13S-17S. 203. Carayol N., Birnbaum J., Magnan A. et al. Fel d 1 production in the cat skin varies according to anatomical sites //Allergy.-2000.-V.55.-P.570-573. 204. Carmona-Sanchez R, Valdovinos-Diaz MA, Facha MT, Aguilar L, Cachafeiro M, Solana S, Carrillo G, Chapela R, Mejia M, Perez-Chavira R, Salas J. Hiatal hernia in asthmatic patients: prevalence and its association with gastroesophageal reflux//Rev. Invest. Clin.-1999.-V.51.-N4.-P.215-220. 205. Carmona-Sanchez R, Valdovinos-Diaz MA, Facha MT, Aguilar L, Cachafeiro M, Flores C, Solana S, Carrillo G, Chapela R, Mejia M, Perez-Chavira R, Salas J. Gastroesophageal reflux in asthmatic patients: an incidence study and clinical correlation//Gac. Med. Mex.-1999.-V.135.-N5.-471-475. 206. Carstairs I.R., Barnes P.J. Vizualisation of vasoactive intestinal peptide receptors in humen and guinea pig lung//J.Pharmacol. exp. Ther.-1986.-Vol.239.P.249-255. 207. Castells M. Update on mast cells and mast cell precursors and hypersensitivity responsens//Allergy Asthma Proceed.-1997.-Vol.18.-p.-287-292. 208. Ceyhan BB, Karakurt S, Hekim N. Plasma adrenomedullin levels in asthmatic patients//J Asthma.-2001.-V.38.-N3.-P.221-227. 209. Chapman J.D. et al. Neuropeptides, an emerging Area of astma pharmacology//Triangle.-1988.-Vol.27.-N3.-P. 113-120. 210. Chapman M.D. Smith A.M., Vailes L.D., Arruda L.K. et al. Recombinant allergens for diagnosis and therapy of allergic disease //J.Allergy Clin.Immunol.-2000.-V.106.-P.409-418. 211. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma //Thorax.-1999.-V.54.P.825-857. 212. Chung K.F. Airway smooth muscle cells: contributing to and regulating airway mucosal inflammation? //Eur. Respir. J.-2000.-V.15.-P.961-968. 213. Church M., Okayama G., Bradding P. The role of the mast cell in acute and chronic allergic inflammation//Ann.N.Y.Acad.Sci.-1994.-Vol.725.-P.2-3.(197) 214. Cibella F, Cuttitta G. Nocturnal asthma and gastroesophageal reflux//Am. J. Med.-2001.-V.111.-Suppl 8A.-31S-36S. 215. Clements J., Funder J. et al. Adrenocorticotropin, beta - endorphin and beta - lipotropin in normal thyroid and lung: possible implications for ectopic hormone secretion//Endocrinology.-1988.-Vol.111.-P.2097-2108. 216. Collins D.S., Dupuis R., Gleich G.J. et al. Immunoglobulin E-mediated increase in vascular permeability correlates with eosinophilic inflammation//Am.Rev.Respir.Dis.-1993.-Vol.147.-N3.-P.677-683. 217. Costa J.J., Weller P.F., Galli S.J. The cells of the allergic response: mast cells, basophils, and eosinophils//JAMA.-1997.-Vol.278.-p.1815-1822. 218. Coyle A.J., Uchida D., Ackerman S.J. et al. Role of cationic proteins in the airway. Hyperresponsiveness due to airway inflammation//Am.J.Respir.Crit.Care Med.- 1994.-Vol.150.-P.63-71. 235 219. Cuttitta G, Cibella F, Visconti A, Scichilone N, Bellia V, Bonsignore G. Spontaneous gastroesophageal reflux and airway patency during the night in adult asthmatics//Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2000.-V.161.-N1.-P.177-81. 220. Dal Negro R, Pomari C, Micheletto C, Turco P, Tognella S. Prevalence of gastro-oesophageal reflux in asthmatics: an Italian study//Ital. J. Gastroenterol. Hepatol.-1999.-V.31.-N5.-P.371-377; Dig. Liver. Dis.-2000.-V.32.-N1.-P.75. 221. Daoui S, D'Agostino B, Gallelli L, Alt XE, Rossi F, Advenier C. Tachykinins and airway microvascular leakage induced by HCl intra-oesophageal instillation//Eur. Respir. J.-2002.-V.20.-N2.-P.268-273. 222. D’Amato G., Spieksma F.T., Liccardi G. et al. Pollen-related allergy in Europe //Allergy.-1998.-V.53.-P.567-578. 223. De Blay F. Airborne characteristics of indoor allergens: relevance to disease and aviodance //Eur. Respir. Rev.-1998.-V.8.-№53.-P.148-152. 224. De Marco R., Locatelli F., Sunyer J, Burneu P. Differences in incidence of reported asthma related to age in men and women. A retrocpective analysis of the data of the European Respiratory Health Survey //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.2000.-V.162.-P.68-74. 225. Demisse K., Breckenridge M.B., Rhoads G.G. Infant and maternal outcomes in the pregnancies of astmatic women //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.1998.-V.158.-P.1091-1095. 226. DeVault KR. Gastroesophageal reflux disease: extraesophageal manifestations and therapy//Semin. Gastrointest. Dis.-2001.-V.12.-N1.-P.46-51. 227. Devalia J.L., Rusznak C., Wang J., Davies R.L. Pollution – allergen interactions: challenge studies in man //Eur. Respir. Rev.-1998.-V.8.-№53.-P.175178. 228. Dobashi K. GERD (gastroesophageal reflux disease)//Nippon Rinsho.2001.-V.59.-N10.-P.2045-2050. 229. Dobashi K. Chronic respiratory disease and gastroesophageal reflux//Nippon Rinsho.-2002.-V.60.-N8.-P.1595-1600. 230. D'Urzo A, Jugovic P. Chronic cough. Three most common causes//Can Fam Physician.-2002.-V.48.-P.1311-1316. 231. Dvorac A.M. Ultrastrucrural analysis of human mast cells and basophils//Chem.Immunol.-1995.-Vol.61.-p.1-33. 232. Fahy J.V., Cockcroft D.W., Boulet L.P. et al. Effect of aerosolizedantiIgE (E25) on airway responsens to inhaledallergen in asthmatic subjects //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.-1999.-V.160.-P.1023-1027. 233. Farrell TM, Richardson WS, Trus TL, Smith CD, Hunter JG. Response of atypical symptoms of gastro-oesophageal reflux to antireflux surgery//Br.J.Surg.2001.-88.-N12.-P.1649-1652.60. Ferrence R., Ashley MJ. Protecting children from passive smoking //BMJ.-2000.-V.321.-P.310-311. 234. Field SK. Underlying mechanisms of respiratory symptoms with esophageal acid when there is no evidence of airway response//Am. J. Med.-2001.V.111.-Suppl 8A.-P.37S-40S. 236 235. Fisichella PM, Di Stefano A, Di Carlo I, La Greca G, Russello D, Latteri F. Difficulties in defining and diagnosing gastroesophageal reflux: practical implications in surgery]//Ann. Ital. Chir.-2000.-V.71.-N5.-P.559-564. 236. Forsythe P, McGarvey LP, Heaney LG, MacMahon J, Ennis M. Sensory neuropeptides induce histamine release from bronchoalveolar lavage cells in both nonasthmatic coughers and cough variant asthmatics//Clin Exp Allergy.-2000.V.30.-N2.-225-232. 237. Fredberg J.J. Airway smooth muscle in asthma. Perturbed equilibria of myosin binding //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.-2000.-V.161.-P.158-160. 238. Frew A.J., Chan H., Lam S. et al. Bronchial inflammation in occupational asthma due to western red cedar//Am.J.Respir.Crit.Care Med.-1995.Vol.151.-P.340-344. 239. Frigas E., Motojima S., Gleich G.J. The eosinophilic injury to the mucosa of the airways in the pathogenesis of bronchial asthma//Eur.Respir.J.-1991.Suppl.13.-P.123-135. 240. Futsuhara K, Kanazawa M. Gastroesophageal reflux and respiratory diseases//Nippon Rinsho.-2000.-V.58.-N9.-P.1911-1916.448. Field SK. Gastroesophageal reflux and asthma: can the paradox be explained?//Can. Respir. J.2000.-V.7.-N2.-P.167-176. 241. Gallelli L, D'Agostino B, Marrocco G, De Rosa G, Filippelli W, Rossi F, Advenier C. Role of tachykinins in the bronchoconstriction induced by HCl intraesophageal instillation in the rabbit//Life Sci.-2003.-V.72.-N10.-P. 1135-1142. 242. Galli S.J., Gordon J.R., Wershil B.K. Mast cell cytokins in allergy and inflammation//Agents and actions.-1993.-N43.-P.209-220. 243. Garcia-Compean D, Gonzalez MV, Galindo G, Mar DA, Trevino JL, Martinez R, Bosques F, Maldonado H. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in patients with extraesophageal symptoms referred from otolaryngology, allergy, and cardiology practices: a prospective study//Dig.Dis.-2000.-V.18.-N3.P.178-182. 244. Gavvet S.H., Chen X., Finkelman F. et al. Depletion of murine CD4 T lym phocytes prevents antigen-induced airway hyperreactivity and pulmonaty eosinophilia//Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.-1994.-Vol.10.-N6.-P.587-593. 245. Gern J.E. Viral and bacterial infections in the development and progression of asthma //J.Allergy Clin.Immunol.-2000.-V.105.-S.497-502. 246. Gern J.E., Busse W.W. The role of viral infections in the natural history of asthma //J.Allergy Clin.Immunol.-2000.-V.106.-S.201-212. 247. Gilliland F.D., Berhane K., McConnel R et al. Maternal smoking during pregnancy, environmental tobacco smoke exposure and childhood lung function //Thorax.-2000.-V.55.-P.271-276. 248. Goldfrey S. Airway inflammation, bronchial reactivity and sthma//Agents Actions.-1993.-Suppl.40.-P.109-143. 249. Goldie RG, Fernandes LB. A possible mediator role for endothelin-1 in respiratory disease//Monaldi Arch. Chest. Dis.-2000.-V.55.-N2.-P.162-167. 237 250. Gomez-Roman JJ, Cifrian Martinez JM, Fernandez Rozas S, Fernando Val-Bernal. Hormone expression and opioid receptors in fetal and adult lung//J.Arch. Bronconeumol.-2002.0-V.38.-N8.-362-366. 251. Gonzalez Morales JE, Leal de Hernandez L, Gonzalez Spencer D. Asthma associated with gastroesophageal reflux//Rev. Alerg. Mex.-1998.-V.45.N1.-P.16-21. 252. Gounni A.S., Lamkhloyed B., Ochal K. et.al. High-affinity IgE receptor on eosinophils is involved in defense against parasites//Nature.-1994.-N367.-P.183186. 253. Gislason T, Janson C, Vermeire P, Plaschke P, Bjornsson E, Gislason D, Boman G. Respiratory symptoms and nocturnal gastroesophageal reflux: a population-based study of young adults in three European countries//Chest.-2002.V.121.-N1.-P.8-11; 158-163; 2002.-V.122.-N6.-P.2266-2267. 254. Gizycki M.J., Adelroth E., Rogers A.V. et al. Myofibroblast involvement in the allergen-induced late response in mild atopic asthma //Amer.J.Respir.Cell. Mol. Biol.-1997.-V.16.-P.664-673. 255. Grapo R.O., Casaburi R., Coates A.L. et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing – 1999. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, Juli 199 //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.-2000.-V.161.-P.309-329. 256. Groneberg DA, Springer J, Fischer A. Vasoactive intestinal polypeptide as mediator of asthma//Pulm. Pharmacol. Ther.-2001.- V.14.-N5.-P.391-401. 257. Groneberg DA, Fischer A. Endogenous opioids as mediators of asthma//Pulm. Pharmacol. Ther.-2001.-V.14.-N5.-P.383-389. 258. Grunig G., Warnock M., Wakil A.E. et al. Reguirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma //Science.-1998.-V.282.-P.2261-2263. 259. Gunst S.J., Tang D.D. The contractile apparatus and mechanical properties of airway smooth muscle //Eur. Respir. J.-2000.-V.15.-P.600-616. 260. Guss C, Schneider AT, Chiaramonte LT. Perforated gastric ulcer in an asthmatic treated with theophylline and steroids. Case report and literature review//Ann. Allergy.-1986.-V.56.-N3.-P.237-240. 261. Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. The prevalence of gastroesophageal reflux in asthma patients without reflux symptoms//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-V.162.-N1.-P.34-39. 262. Harding SM. Gastroesophageal reflux, asthma, and mechanisms of interaction//Am. J. Med.-2001.-V.111.-Suppl. 8A.-P.8S-12S. 263. Harding SM. Acid reflux and asthma//Curr. Opin Pulm. Med.-2003.V.9.-N1.-P.42-55. 264. Harmanci E, Entok E, Metintas M, Vardareli E, Elbek O. Gastroesophageal reflux in the patients with asthma//Allergol. Immunopathol. (Madr.-2001.-V.29.-N.4.-P.123-128. 265. Harris J.R., Magnus P., Samuelsen S.O., Tambs K. No evidence for effects of family environment on asthma: a retrospective study of Norwegian twins //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.-1997.-V.156.-P.43-49. 238 266. Harrison P.T. Creature comforts-living with mites and moulds //Clin.Exp.Allergy.-1999.-V.29.-P.148-149. 267. Harrison S, Geppetti P. Substance P//Int. J. Biochem. Cell Biol.-2001.V.33.-N6.-P.555-576. 268. Haselden BM, Larche M, Meng Q, Shirley K, Dworski R, Kaplan AP, Bates C, Robinson DS, Ying S, Kay AB. Late asthmatic reactions provoked by intradermal injection of T-cell peptide epitopes are not associated with bronchial mucosal infiltration of eosinophils or T(H)2-type cells or with elevated concentrations of histamine or eicosanoids in bronchoalveolar fluid//J. Allergy Clin. Immunol.-2001.-V.108.-N3.-P.394-401. 269. Haselden BM, Kay AB, Larche M. Peptide-mediated immune responses in specific immunotherapy//Int. Arch. Allergy Immunol.-2000.-V.122.-N4.-P.229237. 270. He S., Walls A.F. Human mast cell tryptase: a stimulus of microvascular leakage and mast cell activation//Europ.J.Pharmacol.-1997-v.328.-p.89-97. 271. Hirsch T., Hering M., Burkner K et al. House-dust-mite allergen concentracions (Der f 1) and mold spores in apartment bedrooms before and after installation of insulated windows and central heating systems //Allergy.-2000.V.55.-P.79-83. 272. Hirst S.J. Airway smooth muscle cell culture: application to studies of airway wall remodelling and phenotype plasticity in asthma //Eur.Respir. J.-1996.V.9.-P.808-820. 273. Hisel TM, Bielefeldt K, Joss JD. Asthma and gastroesophageal reflux//J. Am. Osteopath. Assoc.-1999.-99(10 Su Pt 1):S9-13 274. Hogan WJ, Shaker R. Supraesophageal complications of gastroesophageal reflux//Dis. Mon.-2000.-V.46.-N.3.-P.193-232 275. Holgate S.T. The 1992 Cournand Lecture. Asthma: past, present and future//Eur.Respir.J.-1993.-Vol.6.-P.1507-1520. 276. Holgate S.T. Genetic and environmental interaction in allergy and asthma //J.Allergy Clin. Immunol.-1999.-V.104.-P.1139-1146. 277. Holgate S.T. Asthma genetic: waiting for exhale //Nature Genet.-1997.V.15.-P.227-229. 278. Holgate S. Mediator and cytokine mechanisms in asthma//Thorax.1993.-Vol.48-P.103-109. 279. Holgate S.T., Davies D.E., Lackie P.M. et al. Epithelialmesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma //J.Allergy Clin.Immunol.-2000.-V.105S.193-204. 280. Holloway J.W., Beghe B, Holgate S.T. The genetic basis of atopic asthma //Clin.Exp.Allergy.-1999.-V.29.-P.1023-1032. 281. Hook S, Prout M, Camberis M, Konig M, Zimmer A, Van Heeke G, Le Gros G. Th2-dependent airway eosinophilia is regulated by preproenkephalin//J. Neuroimmunol.-2000.-V.107.-N1.-P.59-65 282. Houle C.H.V., Burnstock G., Jass I., Lennard - Jones J.E. Enkephalins inhibit non - adrenergic, non - cholinergic neuromuscular transmission in the human colon//Eur.J. Pharmacol.-1986.-Vol.131.-P.159-160. 239 283. House A, Celly C, Young S, Kreutner W, Chapman RW. Bronchoconstrictor reactivity to NKA in allergic dogs: a comparison to histamine and methacholine//Pulm. Pharmacol. Ther.-2001.-V.14.-N2.-P.135-140. 284. Hugh Alberti. The utility and acceptability of the Infai C13-urea breath test//BMJ.-2001.-V.322.-P.344-347. 285. Humbert M, Menz G, Ying S et al. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities than differences //Immunol. Today.-1999.-№20.-P.528-533 286. Irwin RS, Madison JM. Anatomical diagnostic protocol in evaluating chronic cough with specific reference to gastroesophageal reflux disease//Am. J. Med.-2000.-V.108.-Suppl 4a:126S-130S. 287. Issing WJ, Gross M, Tauber S. Manifestations of gastroesophageal reflux in the otorhinolaryngology tract//Laryngorhinootologie.-2001.-V.80.-N8.P.464-469. 288. Issing WJ, Tauber S. Respiratory manifestations of reflux disease. Gastric acidity--poison for larynx, teeth and respiratory tract//MMW Fortschr. Med.2002.-V.144.-N23.-P.26-30. 289. Issing WJ. Gastroesophageal reflux a common illness?//Laryngorhinootologie.-2003.-V.-82.-N2.-P.118-122. 290. Jang AS, Choi IS. Relationship between the perception of dyspnoea and airway inflammatory markers//Respir. Med.-2002.-V.96.-N3.-Р.150-154. 291. Janssen EM, van Oosterhout AJ, van Rensen AJ, van Eden W, Nijkamp FP, Wauben MH. Modulation of Th2 responses by peptide analogues in a murine model of allergic asthma: amelioration or deterioration of the disease process depends on the Th1 or Th2 skewing characteristics of the therapeutic peptide//J Immunol.-2000.-V.164.-N2.-P.580-588. 292. Jansen D.F., Rijcken B, Schouten J.P. et al. The relationship of skin test positivity, high serum total IgE levels, and peripheral blood eosinophilia to symptomatic and asymptomatic airway hyperresponsiveness //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.-1999.-V.159.-P.924-931. 293. Jean Paul Galmiche, Eric Letessier, Carmelo Scarpignato. Treatment of gastro-oesophageal reflux disease in adults//BMJ. –1998.-V.316.-P.1720-1723 294. Johanson JF. Epidemiology of esophageal and supraesophageal reflux injuries//Am. J. Med.-2000.-V.108.-Suppl 4a:99S-103S. 295. John de Caestecker. Oesophagus: Heartburn//BMJ.-2001.-V.323.-P.736739. 296. Johnston S.L. Viruses and asthma //Allergy.-1998.-V.53.-P.922-932. 297. Jones A.P. Asthma and the home environment //J. Asthma.-2000.-V37.P. 103-124. 298. Joos GF, Germonpre PR, Pauwels RA. Role of tachykinins in asthma//Allergy.-2000.-V.55.-N4.-P.321-337 299. Joos GF, Germonpre PR, Pauwels RA. Neural mechanisms in asthma//Clin. Exp. Allergy.-2000.-V.30.-Suppl 1.:60-65. 300. Joos GF, Pauwels RA. Tachykinin receptor antagonists: potential in airways diseases//Curr.Opin Pharmacol.-2001.-V.1.-N3.-P.235-241 240 301. Joos GF, De Swert KO, Pauwels RA. Airway inflammation and tachykinins: prospects for the development of tachykinin receptor antagonists//Eur. J. Pharmacol.-2001.-V.429.-N1-3.-P.239-250. 302. Joseph K, Tholanikunnel BG, Kaplan AP. Heat shock protein 90 catalyzes activation of the prekallikrein-kininogen complex in the absence of factor XII//Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.-2002.-V.99.-P.896-900. 303. Kahrilas PJ. Maximizing outcome of extraesophageal reflux disease//Am. J. Manag. Care.-2000.-6(16 Suppl):S876-882. 304. Katz PO. Gastroesophageal reflux disease-state of the art//Rev. Gastroenterol. Disord.-2001.-V.1.-N3.-P.128-138. 305. Kay A.B. Eosinophils as effector cells in immunity and hypersensitivity disorders//Clin. exp. Immunol.-1985.- Vol.62.-N1.-P.1-12.306. Kaynard A, Flora K. Gastroesophageal reflux disease. Control of symptoms, prevention of complications//Postgrad Med.-2001.-V.110.-N3.-P.42-44, 47-8, 51-53. 307. Kennedy TM, Jones RH, Hungin AP, O'flanagan H, Kelly P. Irritable bowel syndrome, gastro-oesophageal reflux, and bronchial hyper-responsiveness in the general population//Gut.-1998.- V.43.-N6.-P.770-774. 308. Koenig J.Q. Air pollution and asthma //J.Allergy Clin.Immunol.-1999.V.104.-S.717-722. 309. Kohno S, Nabe T. Inflammatory mediators (leukotrienes, thromboxane A2, tachykinins and others//Nippon Rinsho.-2001.-V.59.-N10.-P.1906-1912. 310. Kosunen TU, Hook-Nikanne J, Salomaa A, Sarna S, Aromaa A, Haahtela T. Increase of allergen-specific immunoglobulin E antibodies from 1973 to 1994 in a Finnish population and a possible relationship to Helicobacter pylori infections //Clin. Exp. Allergy. – 2002 – Vol.32.-N3.-P.373-378. 311. Kiljander T, Salomaa ER, Hietanen E, Helenius H, Liippo K, Terho EO. Asthma and gastro-oesophageal reflux: can the response to anti-reflux therapy be predicted?//Respir. Med.-2001.-V.95.-N5.-P.387-392. 312. Kinhult J, Uddman R, Laan M, Linden A, Cardell LO. Pituitary adenylate cyclase-activating peptide inhibits neutrophil chemotaxis//Peptides.-2001.V.22.-N12.-P. 2151-2154. 313. Klaus A, Swain JM, Hinder RA. Laparoscopic antireflux surgery for supraesophageal complications of gastroesophageal reflux disease//Am. J. Med.2001.-V.111.-Suppl 8A.-P.202S-206S. 314. Kraft M. The role of bacterial infections in asthma //Clin. Chest Med.2000.-V.21.-P.301-313. 315. Kraneveld AD, James DE, de Vries A, Nijkamp FP. Excitatory nonadrenergic-non-cholinergic neuropeptides: key players in asthma//Eur. J. Pharmacol.-2000.-V.405.-N1-3.-P.113-129 316. Kraneveld AD, Nijkamp FP. Tachykinins and neuro-immune interactions in asthma//Int. Immunopharmacol.-2001.-N9-10.-P.1629-1650. 317. Kroegel C. The role of eosinophil in asthma//Lung.-1990.- Suppl.168.P.5-17. 318. Kroegel C., Liu M.C., Hubbard W.C. et al. Blood and bronchoalveolar eosinophils in allergic subjects after segmental antigen challenge: surface 241 phenotype, density heterogeneity, and prostanoid production//J.Allergy Clin.Immunol.-1994.-Vol.93.-P.725-734. 319: Kumar M, Behera AK, Lockey RF, Vesely DL, Mohapatra SS. Atrial natriuretic peptide gene transfer by means of intranasal administration attenuates airway reactivity in a mouse model of allergic sensitization//J Allergy Clin. Immunol.-2002.-V.110.-N6.-P.879-882. 320. Kung T.T., Jones H., Adams G.K. et al. Characterization of a murine model of allergic pulmonary inflammation.//Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.-1994.Vol.105.-N1.-P.83-90. 321. Kuo A, Craig TJ. A retrospective study of risk factors for repeated admissions for asthma in a rural/suburban university hospital//J. Am. Osteopath. Assoc.-2001.-V.101.-5 Suppl:S14-7; quiz S517-8. 322. Laitinen A. Mucosal inflammation and bronchial hyperreactivity //Eur.Respir. J.-1988.-№1.-P.488-489. 323. Laitenen L.A., Laitenen A., Haahtela T. Airway mucosa inflammation even in patients with newly diagnosed asthma//Am.Rew.Respir.Dis.-1993.Vol.147.-N3-P.697-704. 324. Laprise C., Boulet L.P. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: a three-vear follow-up. //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.-1997.-V.156.-P.403-409. 325. Lanes S.F. et al. The effect of adding ipratropium bromide to salbutamol in the treatment of acute asthma: a pooled analysis of three trials //Chest.-1998V.114.-P.365-372. 326. Lange P., Parner J., Vestbo J. et al. 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma //N.Engl.J.Med.-1998.-V.339.-P.11941200. 327. Lazenby JP, Guzzo MR, Harding SM, Patterson PE, Johnson LF, Bradley LA. Oral corticosteroids increase esophageal acid contact times in patients with stable asthma//Chest.-2002.-V.121.-N2.-P.625-634.; 2002.-V.121.-N4.-P.10241027. 328. Lazenby JP, Harding SM. Chronic cough, asthma, and gastroesophageal reflux//Curr. Gastroenterol. Rep.-2000.-V.2.-N3.-P.217-223. 329. Lecci A, Giuliani S, Tramontana M, Carini F, Maggi CA. Peripheral actions of tachykinins//Neuropeptides.-2000.-V.34.-N5.-P.303-313 330. Levin TR, Sperling RM, McQuaid KR. Omeprazole improves peak expiratory flow rate and quality of life in asthmatics with gastroesophageal reflux//Am. J. Gastroenterol.-1998.-V.93.-N7.-P.1060-1063; Am. J. Gastroenterol. – 1999.-V.94.-N3.-P.855-856. 331. Levi-Schaffer F., Barcans J., Newman T.M. et al. Identification of interleukin 2 in human peripheral blood eosinophils//J.Allergy Clin.Immunol.1995.-N95.-342. 332. Linden A, Hansson L, Andersson A, Palmqvist M, Arvidsson P, Lofdahl CG, Larsson P, Lotvall. Bronchodilation by an inhaled VPAC(2) receptor agonist in patients with stable asthma//J.Thorax.-2003.-V.58.-N3.-P.217-221 242 333. Lipscombe R.J. Nakhoul A.M., Sanderson C.J., Coombe D.R. Interleikin-5 binds to heparin/heparan sulfate. A model for an interaction with extracellular matrix //J. Leukos. Biol.-1998.-V.63.-P.342-350. 334. Liccardi G., Cazzola M., D’Amato M. et al. Pets and cockroaches: two increasing causes of respiratory allergy in indoor environments. Characteristics of airways sensitization and prevention strategies //Respir. Med.-2000.-V.94.-P.11091118. 335. Macchia L., Hamberg M., Kumlin M. et al. Arachidonic acid metabolism in the human mast cell line HMC-1: 5-lipoxygenase gene expression and biosinthesis of thromboxane//Biochim. Biophys. Acta.-1995.-Vol.1257.-p.5874. 336. Macklem P.T. A theoretical analysis of the effect of airway smooth muscle load on airway narrowing //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.-1996.-V.153.P.83-89. 337. Manara L., Bianchetti A. The central and periferal influences of opioids on gastrointestinal propulsion//Ann. Rev. Pharmacol., Toxicol..-1985.-N25.-P.249273. 338. Manara L., Bianchi G., Feretti P., Tawani A. Inhibition of gastrointestinal transit by morphine in rats results primarily from direct drug action on gut opioid sites //J. Pharmacol.Exp.Therap.-1986.-Vol.237.-P.445-449. 339. Mapp C., Boschetto P., Miotto D. et al. Mechanisms of occupacional asthma //Ann Allergy Asthma Immunol.-2000.-V.83.-P.645-664. 340. Marone G., Casolaro V., Patella et al. Molecular and cellular biology of mast cells and basophils//Int.Arch.Allergy Immunol.-1997.-Vol.114.-p.207-217. 341. Marshall JK, Irvine EJ. Ketotifen treatment of active colitis in patients with 5-aminosalicylate intolerance//Can. J. Gastroenterol.-1998.-V.12.-N4.-P.273275. 342. Martinez Albaladejo M, Alguacil Garcia G, Gonzalez Pina B, de Paco Moya M, Herranz Marin T, Moreno-Requena J. Eosinophilic gastroenteritis, apropos a new case//An. Med. Interna.-1997.-V.14.-N4.-P.187-189. 343. Martinez F.D. Role of respiratory infection in onset of asthma and chronic obstructive pulmonary disease //Clin. Exp. Allergy.-1999.-V.29.-P.53-58. 344. Mauser PJ, Skeans S, Ritacco G, Fernandez X, House A, Chapman RW. Effect of tachykinins on airway function in cynomolgus monkeys//Pulm. Pharmacol. Ther.-2001.-V.14.-N2.-P.121-127 345. McDowell KM. Pathophysiology of asthma. Respir. Care. Clin. N. Am.2000.-V.6.-N1.-P.15-26. 346. Meerschaert J., Kelly E.A., Mosher D.F. et al. Segmental antigen challenge increases fibronectin in bronchoalveolar lavage fluid //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.-1999.-V.159.-P.619-625. 347. Meggs W.J. RADS and RUDS - the toxic induction of asthma and rhinitis//J.Toxicol.Clin.Toxicol.-1994.-Vol.32.- N5.-P.487-501. 348. Menes T, Lelcuk S, Spivak H. Pathogenesis and current management of gastrooesophageal-reflux-related asthma//Eur. J. Surg.-2000.-V.166.-N8.-P.596-601. 243 349. Mengelers HJ, Maikoe T, Brinkman L. et al. Immunophenotyping of eosinophils recoved from blood and BAL of Allergic Asthmatics//Am. Rew. Respir. Dis. -1994,Vol.149, P.345-351. 350. Metcalfe D.D., Baram D., Mecori Y. Mast cells//Phisiol.Rev.-1997.Vol.77.-p.1033-1079. 351. Mizuguchi M, Myo S, Fujimura M. Bronchoprotective effects of atrial natriuretic peptide against propranolol-induced bronchoconstriction after allergic reaction in guinea pigs//Clin. Exp. Allergy.-2000.-V.30.-N3.-P.439-444 352. Milgrom H., Fick R.B. Jr., Su J.Q. et al. Treatment of allergic asthmawith monoclonal anti-IgE antibody. RhuMAb-E25Study Group //N. Engl. J. Med.-1999.-V.341.-P.1966-1973. 353. Millet R, Goossens L, Bertrand-Caumont K, Goossens JF, Houssin R, Henichart JP. A flexible approach to the design of new potent substance P receptor ligands//J Pharm Pharmacol.-2001.-V.53.-N7.-P.929-934. 354. Mio T, Liu X, Toews ML, Adachi Y, Romberger DJ, Spurzem JR, Rennard SI. Bradykinin augments fibroblast-mediated contraction of released collagen gels//Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.-2001.-V.281.-N1.-L.164171. 355. Misawa M., Chiba Y. Repeated antigenic challenge-induced airwai hyperresponsiveness and airwai inflammation in actively sensitized rats.//Jpn.J.Pharmacol.-1993.-Vol.61.-N1.-P.41-50. 356. Mogica Martinez MD, Paredes Cruz E, Tenorio Pastrana MA, Rodriguez Castellon J, Molina Ortiz C, del Rosario Canseco Raymundo M, Lopez Duran JL, Becerril Angeles M. Prevalence of hiatal hernia and chronic esophagitis in adult asthmatic patients//Rev.Alerg.Mex.-2001.-V.48.-N5.-P.145-150. 357. Moqbel R., Ying S., Barcans J. et. al. Eosinophils transkribe and translate mRNA for IL4//J.Allergy Clin.Immunol.-1995.-N95.-221. 358. Morley J.E., Kay N.E., Solomon G.F. et al. Neropeptides: cconductors of the immune orchestra//Life Sci.-1987.-Vol.41.-N5.-P.527-544. 359. Murray T.C., Jacoby D.B. Viral infection increases contractile but non secretory responses to substance P in ferret trachea//J. Appl.Physiol.-1992.-Vol.72.N2.-P.608-611. 360. Mutoh T, Bonham AC, Joad JP. Substance P in the nucleus of the solitary tract augments bronchopulmonary C fiber reflex output//Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.-2000.-V.279.-N4.-P.1215-1223. 361. Nadel J.A. Autonomic regulation of airway smooth muscle //Nadel J.A. Physiology and pharmocology of the airways.-New York, 1980.-P.217-258. 362. Nakajima H., Sano H., Nishimura T. et al. Role of vascular cell adhesion molecule 1 lymphocyte function-associated 1 interaction in antigen-induced eosinophil and T-cell recruitment into the tissue//J.Exp.Med.-1994.-Vol. 179, N4.P.1145-1154. 363. Nelson H.S. The importance of allergens in the development of asthma and the persistence of symptoms //J.Allergy Clin.Immunol.-2000.-V.105.-S.628632. 244 364. Niimi A., Yamada K., Amitanti R. et al. Airwai inflammation cell dynamic during late asthmatic reactions induced by toluene diisocyanate in guinea pigs//Arerugi.-1993.-Vol.42.-N10.-P.1576-1584. 365. Nisson G., Svensson V., Nisson K. Constitutive and inducible cytocine mRNA expression in the human mast cell line HMC-1//Scand.J.Immunol.-1995.Vol.42.-p.76-81. 366. Nisson G., Metcalfe D.D. Contemporaly issues in mast cell biology//Allergy Asthma Proc.-1996.-Vol.17.-p.59-63. 367. Nisson G., Forsberg-Nisson K., Xiang Z. et al. Human mast cells express functional TrkA and are a source of nerve growth factor//Europ.J.Immunol.-1997.Vol.27.-p.2295-2301. 368. O'Connor JF, Singer ME, Richter JE. The cost-effectiveness of strategies to assess gastroesophageal reflux as an exacerbating factor in asthma//Am. J. Gastroenterol.-1999.-V.94.-N6.-P.1472-1480. 369. Orr WC. Gastrointestinal functioning during sleep: a new horizon in sleep medicine//Sleep Med. Rev.-2001.-V.5.-N.2.-P.91-101. 370. Parameswaran K, Allen CJ, Kamada D, Efthimiadis A, Anvari M, Hargreave FE. Sputum cell counts and exhaled nitric oxide in patients with gastroesophageal reflux, and cough or asthma//Can. Respir. J.-2001.-V.8.-N4.P.239-244. 371. Partti Pellinen K., Marttila O, Makinen-Kiljunen S, Haahtela T. Occurence of dog, cat, and mite allergens in public transport vehicles //Allergy.2000.-V.55.-P.65-68. 372. Patella V., Crescenzo G., Marino I. et al. Eosinophil granule proteins activate human heart mast cells//J.Immunol..-1996.-Vol.157.-p.1219-1225. 373. Paterson WG. Extraesophageal manifestations of reflux disease: myths and reality//Chest Surg. Clin. N. Am.-2001.-V.11.-N3.-P.523-38. 374. Patterson PE, Harding SM. Gastroesophageal reflux disorders and asthma//Curr. Opin. Pulm. Med.-1999.-V.5.-N1.-P.63-67. 375. Pearce N., Douwes J., Beasley R. Is allergen exposure the major primary cause of asthma? //Thorax.-2000.-V.55.-P.424-431. 376. Pearse N., Pekkanen J., Beasleu R. How much asthma is really attributable to atopy? //Thorax.-1999.-V.54.-P.268-272. 377. Peleg N, Weiner P. Chronic cough//Harefuah.-2002.-V.141.-N7.-P.600602, 667. 378. Pisegna JR. GERD and its complications. The pathogenic relationship between symptoms and disease progression//Postgrad Med.-2001.-Spec No:19-23 379. Platts-Mills T., Vaughan J., Squillace S. et al. Sensitisation, asthma, and a modified TH2 response in children exposed to cat allergen: a population-based cross-sectional study //Lancet.-2001.-V.357.-P.752-756. 380. Plottova Z, Dolina J, Novotna B, Hep A, Dite P, Vlckova P, Kroupa R, Husova L. Pathologic gastroesophageal reflux in patients with bronchial asthma//Vnitr. Lek.-2001.-V.47.-N7.-P.450-453. 245 381. Porreca F., Galligan J.J., Burcs T.F. Central opioid receptor involvement in Gastrointestinal motility//Elsevier Sci. Publishers B.V.- Amsterdam.-1986.-P.104107. 382. Puddicombe S.M., Davies D.E. The role of MAP kinases in intracellular signal transduction in bronchial epithelium //Clin. Exp. Allergy.-2000.-V.30.-P.7-11. 383. Raeburn D., Webber S.E. Proinflammatory potential of the airway epithelium in bronchial asthma//Eur.Respir.J.-1994.-N7.-P.2226-2233. 384. Ram F.S., Robinson S.M., Black P.N. Physical training for asthma //Cochrane Database Syst. Rev.-2000, 2. 385. Ray SW, Secrest J, Ch'ien AP, Corey RS. Managing gastroesophageal reflux disease//Nurse Pract.-2002.-V.-N5.-P.36-53. 386. Redington A.E., Roche W.R., Holgate S.T., Howart P.H. Co-localization of immunoreactive transforming growth factor-beta 1 and decorin in bronchial biopsies from asthmatic and normal subjects //J.Pathol.-1998.-V.186.-P.410-415. 387. Reed C.E. The importance of eosinophils in the immunology of asthma and allergic disease//Ann.Allergy.-1994.-Vol.72-N4.-P.376-380. 388. Reed J.A., Albino A.P., McNutt N.S. Human cutaneous mast cells express basic fibroblast growth factor//Lab.Invest.-1995-Vol.72.-p.215-222. 389. Rees W.D.W., Sharpe G.R., Christofides N.D. et al. The effects of an opiate agonist and antagonist on the human upper gastrointestinal tract//Eur. J. Clin. Invest.- 1983.- Vol.13.-P.221-225. 390. Richard G Fiddian-Green. Gastro-oesophageal reflux disease//BMJ.2002.-V.325.-P.945435. Richter JE. Beyond heartburn: extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease//Am. J. Manag. Care-2001.-V.7.-1 Suppl:S6-9. 391. Ricciardolo FL. Mechanisms of citric acid-induced bronchoconstriction//Am. J. Med.-2001.-V.111.-Suppl. 8A.-P.18S-24S. 392. Rodriguez Santos O, Suarez Jaquimet R, Morales Sanchez O, Jove Morales V, Rodriguez Guevara A. Gastroesophageal reflux and allergic bronchial asthma. Controlled study//Rev. Alerg. Mex.-1999.-V.46.-N2.-P.38-40. 393. Rodriquez-Stanley S, Robinson M, Earnest DL et al.//Am J Gastroenteriol 1999; 94: 628–31. 394. Roche W.R., Beasley R., Williams J.H., Holgate S.T. Subepithelial fibrosis in the bronchi of astmatics //Lancet.-1989.-№1.-P. 520-524. 395. Richter JE. Gastroesophageal reflux disease and asthma: the two are directly related//Am. J. Med.-2000.-V.108.-Suppl 4a:153S-158S. 396. Riise G.C., Larsson S., Lofdahl C.G., Andersson B.A. Circulating cell adhesion molecules in bronchial lavage and serum in COPD patients with chronic bronchial//Eur.Respir.J.-1994.-Vol.7-P.1673-1677. 397. Robinson D.S., Bentley A.M., Hartnell A. et al. Activated memory T helper cells in bronchoalveolar lavage fluid from patients with atopic asthma: relation to asthma symptoms, lung function, and bronchial responsivennes//Thorax.1993.-Vol.48.-N1.-P.26-32. 246 398. Rodrigo G., Rodrigo C., Burschtin O. A met-analysis of the effects of ipratropium bromide in adults with acute asthma //Am. J. Med.-1999.-V.107.-P.363370. 399. Rodrigo G., Rodrigo C. First-line therapy for adult patients with acute asthma receiving a multipledose protocol of ipratropium bromide plus albuterol in the emergency department //Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2000.-V.161.-P.18621868. 400. Roman J. Extracellular matrix and lung inflammation //Immunol. Res.1996.-V.15.-P.163-178. 401. Roze C., Dubrasquet P., Chariot J., et al. Endorfins, enkephalins and the digestive fract//Gastroenterology Clin. Biol.-1983.-N2.-P.177-188. 402. Ruhl CE, Sonnenberg A, Everhart JE. Hospitalization with respiratory disease following hiatal hernia and reflux esophagitis in a prospective, populationbased study//Ann. Epidemiol.-2001.-V.11.-N7.-P.477-483. 403. Samson W. et al. Gastrointestinal hormones: central nervous system localization and stites of neuroendocrine actions//Endocrinol. Experimental.-1982.Vol.16.-P.177-189. 404. Santing R.E., Olymulder C.G., Zaagsma J. et.al. Relationships among allergen-induced early and late phase airway obstructions, bronchial hyperreactivity, and inflammation in conscious, unrestrained guinea pigs//J.Allergy.-1994.-Vol.93.N6.-P.1021-1030. 405. Sapru H.N., Willette R.N., Prieger A.I. Stimulation of pulmonary Jreceptors by an enkephalin-analog//J.Pharm. exp. Therap.-1981-Vol.217.-P.228-234. 406. Schatz M. Interrelationships between asthma and pregnancy: a literature review //J.Allergy Clin.Immunol.-1999.-V.103.-S.330-336. 407. Schatz M., Wasserman S., Patterson R. Eosinophils and immunologic lung disease//Med. Clin. N. Amer.-1981.-Vol.55.-P.469-471. 408. Schmidt D., Watson N., Ruehlmann E. et al. Serum immunoglobulin E levels predict human airway reactivity in vitro epithelium //Clin. Exp. Allergy.2000.-V.30.-P.233-241. 409. Schmidt DT, Ruhlmann E, Waldeck B, Branscheid D, Luts A, Sundler F, Rabe KF. The effect of the vasoactive intestinal polypeptide agonist Ro 25-1553 on induced tone in isolated human airways and pulmonary artery//Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2001 – V.364.-N4.-P.314-320. 410. Smith D.L., Deshazo R.D. Bronchoalveolar lavage in asthma: an update and perspective//Am. Rew. Respir. Dis. -1993.- Vol.148.-P.523-532. 411-368. Shahana S, Kampf C, Roomans GM. Effects of the cationic protein poly-L-arginine on airway epithelial cells in vitro//Mediators Inflamm.-2002.-V.11.N3.-Р.141-148. 412. Simon MR, Houser WL, Smith KA, Long PM. Esophageal candidiasis as a complication of inhaled corticosteroids//Ann. Allergy Asthma Immunol.-1997.Vol.79.-N4.-P.333-338. 413. Singh V, Aggarwal V, Bansal S, Nijhawan S, Chaudhary N. Effect of intraesophageal acid instillation on airway reactivity in patients with asthma//J. Assoc. Physicians. India.-2000.-V.48.-N6.-P.601-602. 247 414. Siroux V., Pin I, Oryszczyn M.P., et al. Relationships of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study. Epidemiological study on the Genetics and Environment of Asthma //Eur. Respir. J.-2000.-V.15.-P.470-477. 415. Stepan V., Kuehr J., Seibt A. et al. Genetic linkage of HLAclass II locus to mite-specific IgE immune responsiveness //Clin.Exp.Allergy.-1999.-V.29.P.1049-1054. 416. Stewart M..J., Emery D.L., McClure S.J. et al. The effects of four neuropeptides on the degranulation of mucosal mast cells from sheep//Immunol.Cell.Biol.-1996.-Vol.74.-p.255-257. 417. Solway J., Fredberg J.J., Perhaps airway smooth muscle dysfunction contributes to asthmatic bronchial hyperresponsiveness after all. //Am. J. Resp. Cell Mol. Biol.-1997.-№17.-P.144-146. 418. Sontag SJ. Gastroesophageal reflux disease and asthma//J. Clin. Gastroenterol.-2000.-V.30.-3 Suppl:S9-30. 419. Sontag SJ. Why do the published data fail to clarify the relationship between gastroesophageal reflux and asthma?//Am. J. Med.-2000.-V.108.- Suppl 4a:159S-169S. 420. Spry C.J. The hypereosinophilic syndrome: clinical features, laboratory findings and treatment//Allergy. - 1982.-Vol.37.-P.539-551. 421. Stephens N.L., Li W., Wang Y., Ma X. The contractile apparatus of airway smooth muscle. Biophysics and biochemistry //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.-1998.-V.158.-P.80-94. 422. Storr M, Meining A, Allescher HD. Pathophysiology and pharmacological treatment of gastroesophageal reflux disease//Dig. Dis.-2000.V.18.-N2.-P.93-102. 423. Sullivan S., Corke M., Darwish R. Inhibition of basal and stimulated gastric acid secretion by an enkephalin analogue//Am.J.Gastroenterology.-1982.Vol.77.-P.360-362. 424. Sun G., Stacey M.A., Bellini A. et al. Endothelin-1 induced bronchial myofibroblast differentiation //Peptides.-1997.-V.18.-P.1449-1451. 425. Sun E.A. Snape W.Y., Jr.S.Cohen, A.Renny. The role of opiate receptors and cholinergic neurons in the gastrocolonic response//Gastroenterology.-1982.Vol.82.-P.686-693. 426. Sunyer J. Nitrogen dioxide: an unimportant cause of health effects? //Eur. Respir. Rev.-1998.-V.8.-№53.-P.139-140. 427. Tachibana S., Araki K., Ohya S. et al. Isolation and structure of dinarphin, ou opioid peptide from porcine duodenum//Nature.-1982.-Vol.295.P.339-340. 428. Takeyama K., Dabbagh K, Lee H.M. et al. Epidermal growth factor system regulates mucin production in airways //Proc. Natl. Acad. Sci USA.-1999.V.96.-P.3081-3086. 429. Tanaka J., Nakai J., Nakao et al. Presence of immuno reactive gammamelanocyte-stimulating hormon, adrenocorticotropin and beta-endorphin in human gastric antral mucosa//J.Clin.Endocrinol. Metab.-1982.-Vol.54.-P.392-395. 248 430. Tanizaki Y., Kitahi H., Okazaki M. et al. Airwai inflammation and bronchial hyperresponsiveness in patients with asthma. Comparison between atopic and nonatopic asthma.//Arerugi.-1993.-Vol.42.-N1.-P.26-33. 431. Tomonaga T, Awad ZT, Filipi CJ, Hinder RA, Selima M, Tercero F Jr, Marsh RE, Shiino Y, Welch R. Symptom predictability of reflux-induced respiratory disease//Dig. Dis. Sci.-2002.-V.47.-N1.-P.9-14. 432. Trakada G, Tsourapis S, Marangos M, Spiropoulos K. Arterial and bronchoalveolar lavage fluid endothelin-1 concentration in asthma//Respir. Med.2000.-V.94.-N10.-P.992-996 433. Tramontana M, Santicioli P, Giuliani S, Catalioto RM, Lecci A, Carini F, Maggi CA. Role of tachykinins in sephadex-induced airway hyperreactivity and inflammation in guinea pigs//Eur. J. Pharmacol.-2002.-V.439.-N1-3.-P.149-158. 434. Tsai L.C., Chao P.L., Hung M.W et al. Protein sequence analysis and mapping of IgE and IgG epitopes of an allergenic 98-kDa Dermatophagoides farinae paramyosin, Der f 11 //Allergy.-2000.-V.55.-P.141-147. 435. Udman R., Sundler F. Neuropeptides in the airways: e rewiem 6//Am. Rew. respir. Dis.-1987.-Vol.136.-P.3-8. 436. Ulrik C.S. Outcome of asthma: longitudinal changes in lung function //Eur. Respir. J.-1999.-V.13.-P.904-918. 437. Venge P. Eosinophil activity in bronchial asthma//Allergy Proc.-1994.Vol.15-N3.-P.139-141. 438. Venge P. Monitoring of asthma inflammation by serum measurements of eosinophil cationic protein (ECP). A new. clinical approach to asthma management//Respir.Med.-1995.-Vol.89.-P.1-2.(101) 439. Vignola A.M., Chanez P., Campbell A.M. et al. Airway inflammation in mild intermittent and in persistent asthma //Amer.J.Respir.Crit.Care Med.-1998.V.157.-P.403-409. 440. Villarrubia N, Leon F, Bootello A. T gamma-delta lymphocytes and their role in hypersensitivity processes in the digestive and respiratory mucosa//Allergol Immunopathol.-2002.-V.30-N5.-P.273-282 441. Vion-Dury J., Cupo A., Tamalet C. Caracteristiques neurochimiques des peptides opiaces//Press Med.-1986.-Vol.15.-N10.-P.475-480. 442. Virant FS. Sinusitis and asthma: associated airway diseases//Curr Allergy Asthma Rep.-2001.- V.-N3.-P.277-281. 443. Virchow J.C., Kroegel C., Hage U. et al.Comparison of sputum ECP levels in bronchial asthma and chronic bronchitis//Allergy.-1993.-Vol.48.-17.Suppl.P.112-118. 444. Von Schrenck T. Diagnosis of gastroesophageal reflux and Barrett esophagus//Zentralbl. Chir.-2000.-V.125.-N5.-P.414-423. 445. Von Wattenwyl F, Zimmermann A, Netzer P. Synchronous first manifestation of an idiopathic eosinophilic gastroenteritis and bronchial asthma//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-2001.-V.13.-N6.-P.721-725. 446. Von Mutius E. The environmental predictors of allergic disease //J.Allergy Clin.Immunol.-2000.-V.105.-S.9-19. 447. Weiis E.B. Bronchial Asthma.-New York, Brown and Co.-1993.-1259p. 249 448. Wever A.M.J., Wever-Hess J., Hensgens H.E.S.J., Hermans J. Serum eosinophil cationic protein (ECP) in chronic asthma. Relationship to spirometry, flow-volume curves, PC20, and exacerbations//Respir.Med.-1994.-Vol.88.-P.613621. 449. Whitacer-Menezes D., Schechter N.M., Murphy G.F. Serine proteinases are regionally segregated within mast cell granules//Lab.Invest.-1995.-Vol.72.-p.3441. 450. Wiesch D.G., Meyers D.A., Bleecker E.R. Genetics of asthma //J.Allergy Clin. Immunol.-1999.-V.104.-S.895-901. 451. Wu DN, Tanifuji Y, Kobayashi H, Yamauchi K, Kato C, Suzuki K, Inoue H. Effects of esophageal acid perfusion on airway hyperresponsiveness in patients with bronchial asthma//Chest.-2000.-V.-118.-N6.-P.1553-1556 452. Wu DN, Yamauchi K, Kobayashi H, Tanifuji Y, Kato C, Suzuki K, Inoue H. Effects of esophageal acid perfusion on cough responsiveness in patients with bronchial asthma//Chest.-2002.-V.122.-N2.-P.505-509. 453. Wuster M., Schulz R., Herz A. Multiple opiate receptors in periferal tissue preparations//Biochem. Pharmacol.-1981.-Vol.30.-P.1883-1887. 454. Wills-Karp M., Luyimbazy J., Xu X. et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthman //Science.-1998.-V.282.-P.2258-2261. 455. Yamada K., Niimi A., Amitani R. et al. Airwai inflammation cell dynamic during late asthmatic reactions induced by toluene diisocyanate in guinea pigs//Arerugi.-1993.-Vol.42.-N11.-P.1692-1700. 456. Yashashri Choudhari, At primary care level, emphasis should be more on the conservative measures// BMJ.-2001.-V.322.-P.344-347 457. Yellon RF, Coticchia J, Dixit S. Esophageal biopsy for the diagnosis of gastroesophageal reflux-associated otolaryngologic problems in children.-Am. J. Med.-2000.-V.108.-Suppl 4a:131S-138S. 458. Zeiter DK, Hyams JS. Gastroesophageal reflux: pathogenesis, diagnosis, and treatment//Allergy Asthma Proc.-1999.-V.20.-N1.-P.45-49. 459. Zerbib F, Guisset O, Lamouliatte H, Quinton A, Galmiche JP, TunonDe-Lara JM.// Effects of bronchial obstruction on lower esophageal sphincter motility and gastroesophageal reflux in patients with asthma//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2002.-V.166.-N9.-1206-1211. 460. Zhang S., Smartt H., Holgate S.T., Roche W.R. Growth factors secreted by bronchial epithelial cells control myofibroblast proliferation: an in vitro coculture model of airway remodeling in asthma //Lab. Invest.-1999.-V.79.-P.395-405. 461. Zhu L, Ma H, Zhong N. Symptom correlation between asthma and gastroesophageal reflux//Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi.-2002.-V.25.-N12. P.739-743. 462. Zimmerman B., Lanner A., Enander I. et al. Total blood eosinophils, serum eosinophil cationic protein and eosinophil protein X in childhood asthma: relation to disease status and therapy//Clin.Exp.Allergy.-1993.-N23.-P.564-570. 250 Чамсутдинов Наби Умматович Бронхиальная астма и желудочно-кишечный тракт Научное издание Редактор С.А.Максимова 251 Сдано в набор 25.03. 2005. Пописано к печати 5.04.2005. Формат бумаги 60х84 1/16. Бумага офсетная №1. Гарнитура таймс. Печать офсетная. Усл.п.л.16,6. Научное издание. Тираж 2000. Заказ 137. Цена договорная. ОАО «Издательство «Медицина». 101990, Москва, Петроверигский пер., 6/8. Отпечатоно с готовых диапозитивов в типографии ООО «Радуга-1». 367000, г.Махачкала, ул.Коркмасова 11/а ISBN 5-225-04242-2 252
