ВОСПАЛЕНИЕ - Биологический факультет МГУ

ВОСПАЛЕНИЕ: друг и враг
 1. Воспаление. Определение. Внешние и внутренние
признаки
 2. Стадии развития воспалительной реакции
 3. Виды воспаления
 4. Воспаление и иммунитет
 5. Воспаление и опухолевый процесс
 6. Нейроэндокринная регуляция воспаления
 7. Локальное и системное воспаление
Валерий Александрович Черешнев
доктор медицинских наук, профессор,
академик РАМН И РАН
Лекция, МГУ, 20.11.2013
ВОСПАЛЕНИЕ
Основной, главный типовой патологический
процесс, включающий 2 важнейшие
составляющие:
 повреждение (альтерацию) и
 воспалительную реакцию, которая
является универсальной, генетически
запрограммированной на любое
флогогенное воздействие различной природы.
Пролиферативно-клеточная фаза
воспалительной реакции: дифференцировка
моноцитов в «воспалительные» макрофаги и их
кооперация с Т-клетками
Органная инженерия на основе воспаления
(схема эксперимента)
1 месяц
А. femoralis
Аутопротез
Пластиковая
трубка - основа
Пластиковая
трубка - основа
Аутопротезирование бедренной артерии
кролика (3 месяца)
Поперечный срез
формирующегося сосуда.
Гематоксилин и эозин, х 100
Перспективы применения
Общая схема воспалительного и иммунного ответов
при действии флогогенных, патогенных факторов
I. Начало воспаления. Первичное узнавание «чужого»
II. Представление (презентация)
антигенпрезентирующими клетками (АПК) комплекса
«МНС+пептид», соответствующему клону Т-лимфоцитов
(вторичное распознавание «чужого»)
III. Развитие адаптивного иммунного ответа
IV. Миграция иммунных лимфоцитов-эффекторов,
концентрация антител в очаге воспаления
V. Деструкция антигенов и тканей, поврежденных
патогеном
VI. Выведение продуктов распада общеорганизованными
системами выделения
VII. РЕГЕНЕРАЦИЯ. ВЫЗДОРОВЛЕНИЕ. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ
ПАМЯТЬ
Иммунопатофизиология воспаления
Th1
Treg
АГ
IFNγ
Протекция от
внутриклеточных
патогенов (вирусы,
бактерии)
Аутоиммунные
процессы, ГЗТ,
алллергии
Tn
DK
IL-4
IL-4
IL-5
IL-13
Th2
MHCII+пептид
Аллергии, ГНТ
Tfh
Th9
Протекция от
внеклеточных
патогенов
(паразиты, бактерии)
Treg
IL-10,
TG
Fβ
Th17
IL-17
Протекция от
внеклеточных
патогенов (грибы,
бактерии)
Аутоиммунные
процессы
Т-киллер (вверху) разрушил мембрану
опухолевой клетки
И.И. Мечников
1884 г.
1908 г.
П. Эрлих
Создание концепции НЭИМ-регуляции
И.П. Павлов
(1849-1936)
И.И. Мечников
(1845-1916)
С.И. Метальников
(1870-1946)
СТРЕСС
эвстресс
МАС
Ганс Гуго Бруно Селье
1908-1983 гг
воспаление
дистресс
ОАС
генерализованный
ответ
Нейроиммунные взаимодействия при стрессе
иммунный и
воспалительный
ответ
АКТГ
β-эндорфин
симпатическая
нервная система
надпочечник
глюкокортикоиды
ах
цитокины,
медиаторы
воспаления
катехоламины
Иммунная
система
Создание концепции НЭИМ-регуляции
Свойства заднего
гипоталамического ядра
влиять на процесс
образования антител.
Е.А. Корнева, Л.М. Хай.
№ 69 с приоритетом от 21
октября 1961 г.
Государственный реестр открытий
СССР
Л.М. Хай, 1962 г.
Е.А. Корнева, 1962 г.
Взаимосвязь иммунонейроэндокринной
системы и очага воспаления
Запоминание обстоятельств травмы,
коррекция поведения в дальнейшем
«Запоминание» АГ, коррекция иммунного
реагирования на его дальнейшее воздействие
Лимфоидные органы
Нейроэндокринная система
ГГНС
Психа
стения
Лихорадка
Симпатотония
Эрготропное изменения метаболизма
Афферентная
иннервация
Костный мозг
Лейкоцитоз,тромбоцитоз
Метаболиты
Очаг воспаления
Печень
БОФ
Ig, Тл
АГ
Концепция системного воспаления
Th
PAMP
IgM
Эндотелиоциты ПКВ
IgG
Система комплемента
PAMP
IgE
DAMP
Система гемостаза
Мастоциты
Макрофаги и
нейтрофилы
Базофилы и
эозинофилы
Th2
PAMP
DAMP
IgG
Th1
Ключевые механизмы воспалительной реактивности
Посткапиллярные венулы
при системном воспалении
Вазодилятация
ICAM-1
NO
β2-In
Эластаза,
катепсин-G
НО., Н2О2, ClO-
IL-1, IL-6,
IL-8, TNFα, IL-1, IL-8
Активация систем гемостаза и
комплемента, кининогенез
Экссудация
ДВС
Тканевая деструкция
Гипоксия, ацидоз,
гиповолемия
NO
СХС-хемокины
Продукты тканевой деструкции
Цитокины и воспаление
основные продуценты цитокинов
Системное
воспаление
«Классическое»
воспаление
Макрофаги сосудов и
эндотелиоциты 2-го
типа (масса ~ 1,5 кг)
Лимфоциты и
миелоидные клетки
воспалительного
инфильтрата
(масса ~ 1-150 г)
Особенности цитокинемии и
регуляторных эффектов цитокинов
Системное воспаление
«Классическое» воспаление
1. Повсеместное действие в
системе микроциркуляции
1. Преобладают аутокринные и
паракринные уровни
эффектов
2. Грани между эндокринными 2. Возможны и эндокринные
и паракринными эффектами
эффекты отдельных видов
цитокинов стёрты
цитокинов: TNF-α, IL-1β, IL-6
(при SIRS)
3. Определяющую роль играют 3. Гиперцитокинемия
многофункциональные
отсутствует или умеренно
выражена
цитокины: TNFα, IL-1, IL-6,
IL-8, IL-10, TGF-β
4. Высокий общий уровень
цитокинемии
Лабораторные показатели системной
воспалительной реакции
Цитокины:
IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα, sIL-2R, IL-10
Белки острой фазы:
CRP, LBP
Референтные интервалы концентрации
КОРТИЗОЛА в крови при системной
воспалительной реакции (n = 192)
пкмоль/л
2500
1500
500
Доноры
I-я фаза
II-я фаза
III-я фаза
Больной Л., острый аппендицит, I-я фаза ССВР
(положительные критерии R.Bone,1991)
8
4
2
N
IL-1 IL-6 IL-8 TNFα IL-2R IL-10 CRP
Ц и то к и н ы
LBP
БОФ
D-димеры
ДВС
превышение (в разы) предельных значений нормы ( N)
Больная Ш., прерывание беременности
(20 нед.), тяжёлый шок, III-я фаза ССВР
(через 5 час от начала операции)
1000
100
10
IL-1
IL-6
IL-8
TNFα
IL-10
CRP
D-димеры
превышение (в разы) предельных значений нормы
Соответствие абсолютных значений
исследуемых показателей индексам
реактивности
Индексы реактивности (в баллах)
Показатель
IL-6,
пг/мл
IL-8,
пг/мл
IL-10,
пг/мл
TNFα,
пг/мл
CRP,
мг/дл
0
(норма)
1
2
3
4
5
6
<5
5-10
10-40
40-200
2001000
>1000
-
<10
10-25
5002500
>2500
-
<5
<5
5-10
10-25
25-100
100-500
>500
<8
8-16
16-40
40-160
160-800
>800
-
<1.0
1-3
3-15
>15
-
-
-
25-100 100-500
Качественные уровни цитокинемии,
характеризующие системную
воспалительную реакцию
0.
1.
2.
3.
4.
5.
Нормальный
Маргинальный
Некритический
Условно критический
Критический
Абсолютно критический
КР‫ –٭‬0-1 бал.
КР – 2-4 бал.
КР – 5-7 бал.
КР – 8-10 бал.
КР – 11-13 бал.
КР – 14-16 бал.
‫ ٭‬КР (коэффициент реактивности) - сумма трех максимальных
индексов реактивности
«КЛАССИЧЕСКОЕ» ВОСПАЛЕНИЕ
Механизмы
2-го уровня
(SIRS)
СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
Суперпозиция
«воспалительных»
механизмов
Цитокины
Локальное
воспаление
Механизмы
1-го уровня
Генерализация
механизмов 1-го
уровня
Причины воспаления
Человек
более 1000
различных видов
микроорганизмов
Бактерии
Вирусы
Протеазы,
ДНК-азы,
стрептокиназа,
липазы и др.
Нарушения патогенетической цепи - болезни
В основе 90% болезней - воспаление
В основе воспаления - иммунные реакции
Прионы
Особая форма системного
воспаления
- хронический, вялотекущий,
с наличием не ярко выраженной
иммунной реакции,
нейродегенеративный процесс в нервной
системе
Прионы - новый класс инфекционных
агентов
Вызывают медленные инфекции
Необычно продолжительный
инкубационный период (месяцы, годы)
Медленно прогрессирующий характер
течения
Своеобразное поражение нервной ткани
Неизбежность смертельного исхода
История
1950-1954 гг. - начало исследования, Англия
- массовое заболевание овец – «scrapie» почесуха
(B.Sigurdsson)
1957-1960 гг. - о. Новая Гвинея - обнаружили
среди папуасов-каннибалов новое
заболевание «куру» - дрожание
(К.Gajdusek, Нобелевская премия 1976 г.)
На вскрытии у животных и у людей в мозге характерная картина губкообразного состояния
- трансмиссивная губкообразная
энцефалопатия (ТГЭ)
До 1982 г. не удавалось установить
возбудителя
 способен проходить через бактериальные
фильтры с диаметром пор от 20 до 100 нм
 имеет специфический круг хозяев
 устойчив к кипячению, ионизирующей
радиации, ультразвуку
В 1980 г. сотрудник Калифорнийского университета
в Сан-Франциско Стенли Прузинер при изучении
нейродегенеративных заболеваний у животных
(овцы, обезьяны), в частности, почесухи и
установил возбудителей этих заболеваний
Ими оказались не вирусы, не бактерии, не
грибы, а …БЕЛКИ
В сложнейших изящных экспериментах
он доказал, что возбудитель этих
заболеваний содержит только
неправильно свернутый вариант
безвредного белка PrP
Для обозначения этой белковой
инфекционной частицы Прузинер ввел
термин «прион»
 Сегодня значение термина ПРИОН
расширилось и включает в себя белки,
навязывающие свою форму другим, таким же
белкам, но не обязательно вызывающим
инфекционные болезни
 Идеи Прузинера о том, что такие белки могут
служить и переносчиками заболеваний
встретили активное противодействие
В 1997 г. его усилия
были вознаграждены
Стенли Прузинер
получил
НОБЕЛЕВСКУЮ
ПРЕМИЮ
С. Прузинер выделил
2 формы прионного белка
 PrPc (англ. сommon – обычный), его форма
связана с нормальной третичной
структурой белка
 PrPs (англ. scrapie - почесуха), измененная
патологическая структура белка
PrPc очень важен для организма
- участвует в передаче нервных импульсов
- поддерживает циркадные ритмы, регулируя
суточные циклы активности и покоя
Конверсия PrPc в PrPs – глубокое
конформационное изменение, лежащее в
основе размножения инфекционных прионов.
Изменяется третичная структура исходного
белка PrPc
Нарушение проницаемости ГЭБ
Механизм
действия
прионов
Установленные прионные болезни
 у человека
 болезнь Куру
 болезнь Крейтцфельда-Якоба
 семейная бессонница
 у животных




скрепи (овцы, козы)
трансмиссивная энцефалопатия (норки)
хроническая изнуряющая болезнь (олени, лоси)
губкообразная энцефалопатия:
крупного рогатого скота (коровы, быки)
кошек
экзотических копытных (антилопы, большой куду)
Активизация прионов
Существует предположение, что
небольшие изменения в ГЭБ расчищают путь для (старческих)
нейродегенеративных заболеваний со
всеми их страшными последствиями
Профилактика и лечение
Из современных представлений о
нейродегенеративных заболеваниях
следует целесообразность разработки
преклинической диагностики и
превентивного лечения, что, возможно,
позволит продлить период
бессимптомного развития заболевания
до конца биологической жизни
потенциального больного
Благодарю за внимание!