Внутриклеточные PRRs и их роль в патогенезе некоторых

Обзоры и лекции
18. Liddle, P. The symptoms of chronic schizophrenia.
A re-examination of the positive–negative dichotomy /
P. Liddle // Br. J. Psychiatry. – 1987. – Vol. 151 (2). –
P. 145–51.
19. Liu, Y. Replication of an association of a common
variant in the Reelin gene (RELN) with schizophreniain
Ashkenazi Jewish women / Y. Liu [et al.] // Psychiatric
Genetics. – 2010. – Vol. 20. – P. 184–6.
20. McGrath, J. Familiality of novel factorial dimensions
of schizophrenia / J. McGrath [et al.] // Archives of General
Psychiatry. – 2009 – Vol. 66. – P. 591–600.
21. Ni, X. Connexin 50 gene on human chromosome
1q21 is associated with schizophrenia in matched case
control and family-based studies / X. Ni [et al.] // J. Med.
Genet. – 2007. – Vol. 44. – P. 532–6.
22. Nicoll, R. The coupling of neurotransmitter
receptors to ion channels in the brain / R. Nicoll //
Science. – 1988. – Vol. 241. – P. 545–51.
23. Neale, M. The power of the classical twin study
to resolve variation in threshold traits / M. Neale [et al.] //
Behavior. Genetics. – 1994. – Vol. 24. – P. 239–58.
24. O′Brien, E. Association of specific language
impairment (SLI) to the region of 7q31 / E. O’Brien [et al.] //
American Journal of Human Genetics. – 2003. – Vol. 72. –
P. 1536–43.
25. Rietkerk, T. The genetics of symptom dimensions
of schizophrenia: Review and meta- analysis / T. Rietkerk
[et al.] // Schizophrenia Research. – 2008. – Vol. 102. –
P. 197–205.
26. Rosa, A. 1q21–q22 locus is associated with
susceptibility to the reality-distortion syndrome of schizophrenia spectrum disorders / A. Rosa [et al.] // Am. J.
Med. Genet. – 2002. – Vol. 114. – P. 516–18.
27. Serretti, A. DRD4exon3variants associated with
delusional symptomatology in major psychoses: a study
on 2,011 affected subjects / A. Seretti [et al.] // American
Journal of Medical Genetics. – 2001. – Vol. 105. –
P. 283–90.
28. Serretti, A. Dopamine receptor D2 Ser/Cys 311
variant is associated with delusion and disorganization
symptomatology in major psychoses / A. Seretti [et al.] //
Mol. Psychiatry. – 2000. – Vol. 5. – P. 270–4.
29. Seunghyong, Ryu. Genome-wide linkage scan
of quantitative traits representing Symptom dimensions
in multiplex schizophrenia families / Seunghyong Ryu
[et al.] // Psychiatry Research. – 2013. – Vol. 210. –
P. 756–60.
30. Shinkai, T. Polymorphisms of tryptophan hydroxylase gene and the symptomatology of schizophrenia:
an association study / T. Shinkai [et al.] // Psychiatr.
Genet. – 2000. – Vol. 10. – P. 165–71.
31. Sun, J. Investigating association off our gene
regions (GABRB3, MAOB, PAH, and SLC6A4) with five
symptoms in schizophrenia / J. Sun [et al.] // Psychiatry
Research. – 2012. – Vol. 198. – P. 202–6.
32. Torgersen, S. Schizotypal personality disorder
inside and outside the schizophrenic spectrum / S. Torgersen [et al.] // Schizophr. Res. – 2002. – Vol. 54. –
P. 33–8.
33. Vazza, G. Genome-wide scan supports the
existence of a susceptibility locus for schizophrenia
and bipolar disorder on chromosome 15q26 / G. Vazza
[et al.] // Molecular Psychiatry. – 2007. – Vol. 12. –
P. 87–93.
34. Wilcox, M. Genome scan of three quantitative
traits in schizophrenia pedigrees / M. Wilcox [et al.] //
Biol. Psychiatry. – 2002. – Vol. 52. – P. 847–54.
35. Wickham, H. Familiality of symptom dimensions
in schizophrenia / H. Wickham [et al.] // Schizophr. Res. –
2001. – Vol. 47. – P. 223–32.
36. Zhang, X. The CCK-A receptor gene possibly
associated with positive symptoms of schizophrenia /
X. Zhang [et al.] // Molecular Psychiatry. – 2000. –
Vol. 5. – P. 239–40.
Поступила 7.07.2014
В. П. Сокольник
ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ PRRs И ИХ РОЛЬ
В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя»
Врожденная иммунная система определяет наличие патогенов с помощью узнающих
их молекулярные паттерны рецепторов (PRRs – английская аббревиатура pattern recognition
receptors). PRRs локализуются в различных отделах клеток, таких как клеточная мембрана, цитоплазма, эндосомы и лизосомы. Как оказалось, данные белки могут активироваться не только в ответ на патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, но и индуцироваться множеством белков организма-хозяина и сигналов опасности, которые вырабатываются гибнущими клетками. Установлено также, что PRRs играют критическую
роль в развитии ряда патологических состояний. В данной работе мы представляем обзор
данных литературы относительно механизмов действия цитоплазматических сенсоров –
NOD-подобных рецепторов (NLRs).
Ключевые слова: узнающие паттерн рецепторы (PRRs), NOD-подобные рецепторы
(NLRs), инфламмасома
21
Обзоры и лекции
V. P. Sokolnik
INTRACELLULAR PRRs AND THEIR ROLE IN THE
PATHOGENESIS OF SEVERAL DISEASES
The innate immune system detects the presence of pathogens through pattern recognition
receptors (PRRs). They are localized in different cellular compartments such as cell membrane,
endosome, lysosome or cytoplasm. PRRs can also be activated by variety of normal host proteins
and danger signals that are release by dying cells. These proteins are likely to have critical roles
in health and disease. In this work we review the literature describing recent progress in understanding
the function of cytoplasmic innate immune sensors – NOD-like receptors (NLRs).
Key words: pattern recognition receptors (PRRs), NOD-like receptors (NLRs), inflammasome.
У
Целью представленной работы является
обзор данных относительно механизмов действия
цитоплазматических сенсоров – NOD-подобных
рецепторов (NLRs).
знающие молекулярные составляющие патогенов рецепторы (PRRs) являются частью
врожденной иммунной системы и несут существенную роль в защите организма. PRRs объединены в четыре семейства: TLRs (toll-like receptors),
CLRs (C-type lectin receptors), RLHs (RIG-like helicases)
и NLRs (NOD-like receptors). Последние известны также под названиями NOD-LRR, NACH-LRR
и CATERPILLER [1–3]. Первые два семейства представляют собой, главным образом, мембранные
сенсоры, в то время как NLRs и RLHs являются
цитоплазматическими рецепторами, а их активация имеет место, когда патогены или их структурные составляющие оказываются внутри клетки.
Как оказалось, данные системы детекции
могут активироваться не только в ответ на патоген-ассоциированные молекулярные паттерны
(PAMPs – английская аббревиатура pathogenassociated molecular patterns), но и индуцироваться множеством белков организма-хозяина
и сигналов опасности (DAMPs – damage-associated
molecular patterns), которые вырабатываются гибнущими клетками. Установлено также, что белки
этих семейств имеют непосредственное отношение к механизмам развития ряда патологических состояний. Например: полиморфизмы
в гене IFIH1 (interferon induced with helicase С
dom������������������������������������������
ai����������������������������������������
n 1) является одним из генетических факторов, определяющих риск по сахарному диабету типа 1 (кодируемый белок принадлежит к семейству RLHs); генетические дефекты гена NOD2
(nucleotide-binding oligomerization domain 2) обнаружены при болезни Крона и синдроме Blau (хронические грануломатозные воспалительные заболевания, кодируемый белок из семейства NLRs);
мутации гена NLRP3 (семейство NLRs) обнаружены при синдроме Muckle-Wells, а также при неонатальном мультисистемном воспалительном заболевании (neonatal-onset multisystem inflammatory
disorder) известном под названием хронический
инфантильный неврологический, кожный и суставной синдром (chronic infantile neurologic, cutaneous,
and articular syndrome); мутации в гене CIITA
(�����������������������������������������������
class������������������������������������������
II���������������������������������������
�����������������������������������������
MHC�����������������������������������
��������������������������������������
transactivator��������������������
����������������������������������
) приводят к иммунодефициту [1–3].
Структура и механизм действия NLRs
В настоящее время около 23 генов, кодирующих NLRs, идентифицировано у человека. Белкирецепторы NLRs образованы тремя доменами:
N-терминальным, центральным (NOD – nucleotidebinding oligomerization domain) и С-терминальным
(LRR – leucine-rich repeat). На основании структуры N-терминального домена NLRs объединены,
по меньшей мере, в пять различных подсемейств:
NLRA (содержат acidic transactivation domain), NLRB
(содержат BIR – baculovirus inhibitor of apoptosis
protein repeat), NLRC (содержат CARD – caspase
recruitment domain), NLRP (содержат PYD – pyrin
domain) и NLRX (cодержат домен неизвестной
структуры). Ортологичными белками являются
белки, кодируемые R-генами растений [4]. Механизмы действия NLRs изучены недостаточно.
Известно, что некоторые типы рецепторов осуществляют свои функции через взаимодействие
с другими белками либо отвечают на различные PAMPs и DAMPs посредством формирования
инфламмасом. Инфламмасомы – это семейство
цитоплазматических мультибелковых комплексов,
состоящих из NLR-белка, белка-адаптора ASC
(apoptosis-associated specklike protein) и прокаспазы 1 (proсaspase-1). Эти белковые образования индуцируют активацию каспазы 1 (сaspase-1).
Затем активированная каспаза 1 осуществляет
процессинг проформ цитокинов в их биоактивные формы – IL-1β, IL-18 и IL-33. На основании входящих в состав комплексов NLR-белков
инфламмасомы подразделяются на несколько
типов: NLRP3 (NALP3), NLRP1 (NALP1) и NLRC4
(IPAF) [4].
Инфламмасома NLRC4 (IPAF)
Инфламмасома, содержащая белок NLRC4
(NLR family, CARD domain containing 4), другое
название IPAF (IL-1 β-converting enzyme proteaseactivating factor), активируется в ответ на бакте-
22
Обзоры и лекции
риальные белки флагеллин и PrgJ, синтезируемые
Legionella pneumophila, Salmonella typhimurium
и некоторыми другими бактериями [1, 4]. Механизмы, посредством которых NLRC4 отвечают
на специфические стимулы, изучены недостаточно. В литературе имеются данные, указывающие
на то, что белки, кодируемые NAIP-геном (the gene
for neuronal apoptosis inhibitory protein), могут
иметь отношение к этому процессу.
NAIP-ген, в настоящее время известный также
как BIRC1-ген (the baculovirus inhibitor of apoptosis
repeat containing protein gene), был идентифицирован группой исследователей из Оттавы, возглавляемой А. MacKenzie в 1995 г., как претендующий
на роль детерминирующего гена для спинальной
мышечной атрофии (5����������������������
q���������������������
СМА) [5]. СМА – полиморфная группа наиболее часто встречающихся нейромышечных заболеваний с аутосомнорецессивным типом наследования. Главным морфологическим проявлениям болезни является
дегенерация нейронов передних рогов спинного
мозга. В настоящее время общепринятой является точка зрения о том, что мутационные изменения NAIP-гена детерминируют тяжесть СМА,
а причиной заболевания являются делеционные
изменения другого гена – SMN1 (survival motor
neuron 1 gene).
У человека NAIP-ген расположен в локусе
q13.1 пятой хромосомы. Полная копия гена (NAIPful)
образована, по меньшей мере, 16 экзонами [5, 6].
Кроме полной копии имеются 5`- и 3`-делетированные формы (NAIP1, NAIP2, ΨNAIP1, ΨNAIP2)
[5, 7]. Более того, существует несколько дополнительных точек инициации транскрипции: в качестве промотора могут использоваться AluSINE
и ERV-P LTR, а для NAIP1 и NAIP2 имеется ещё
и точка инициации транскрипции в последнем
интроне прилежащего гена GUSBP1. B результате этого образуются множественные изоформы
NAIP-белков, некоторые из которых принадлежат к семейству NLRs, потому что своей нуклеотидной структурой детерминирует домены NOD
(nucleotide binding oligomerization domain) и LRR
[7–8]. На экспериментальных животных показано, что различные Naip-белки детерминируют специфичность NLRC4-инфламмасомы относительно
бактериальных лигандов [9–10]. В геноме мыши
имеется 7 паралогичных копий гена (Naip1–7).
Установлено, что для активации NLRC4 бактериальным белком PrgJ требуется Naip2, а для
индукции ответа на флагеллин – Naip5 и Naip6
[9–10].
Недавно появились данные, указывающие
на роль компонентов инфламмасомы NLRC4/NAIP
в формировании адаптивного иммунного ответа.
Так, экспериментально показано, что одновременная стимуляция TLR5 и NLR������������������
C�����������������
4/���������������
NAIP�����������
5 флагелли-
ном, синтезируемым модифицированными генноинженерными методами опухолевыми клетками,
вызывала эффективный антиген-специфический
иммунный ответ у мышей, активируя как цитотоксичные (CD8+) так и хелперные (CD4+) T-клетки,
и тем самым предотвращала у них рост злокачественных опухолей. По мнению авторов работы,
этот подход может быть использован для улучшения противоопухолевых вакцин [11].
Инфламмасома NLRP3 (NALP3)
Наиболее полно изученная инфламмасома
NLRP3 (NALP3) содержит белок NLRP3 (NLR family
pyrin domain-containing protein), адапторный белок ASC и прокаспазу-1. NLRP3 может активироваться полными патогенами (candida albicans,
saccharomyces cerevisiae, staphylococcus aureus,
listeria monocytogenes, influence virus, sendai virus,
adenovirus). патоген-ассоциированными молекулами, формирующими поры токсинами. Однако,
как оказалось, активировать эту инфламмасому
могут не только патогены и их составляющие, но
и эндогенные сигналы опасности, производимые
хозяином (ATФ, глюкоза, пирофосфат кальция,
урат натрия, амилоид β и т. д.), а также факторы
окружающей среды (силикон, асбест, ультрафиолет и другие повреждающие кожу агенты). При
активации инфламмасомы белок NLRP3 олигомеризуется посредством гомотипического взаимодействия между его NACHT-доменами, что приводит к формированию кластера пирин-доменов
и их взаимодействию с пирин-доменами белка
ASC, а это, в свою очередь, ведет к сборке кластеров CARD-доменов и их взаимодействию с CARDдоменами прокаспаз 1 и активации последних.
Активированная каспаза 1 может расщеплять
другие цитоплазматические мишени, в том числе и провоспалительные цитокины, образуя их
активные формы, например, интерлейкины IL-1β
и IL-18 [12].
Предполагается, что инфламмасома NLRP3
может вносить определенный вклад в патогенез
некоторых заболеваний. Так, Schroder c соавт.
[12] предположили, что она может функционировать как сенсор метаболического стресса при
диабете второго типа и при подагре. Недавно
было показано, что активация NLRP3 в сетчатке,
приводящая к повышенной секреции IL-18, имеет
место при географической атрофии – «���������
dry������
» форме возрастной макулярной дегенерации. При
этом заболевании дефицит РНAзы DICER1 ведет
к аккумуляции Alu-транскриптов, которые активируют инфламмасому NLRP3 и запускают неканонический сигналинг MyD88 (myeloid differentiation
factor 88) посредством IL-18. Активация MyD88
ведет к гибели клеток пигментного эпителия сетчатки, а генетическая или фармакологическая
23
Обзоры и лекции
ингибиция компонентов инфламмасомы (NLRP3,
PYCARD, caspase-1), MyD88 или IL-18 предотвращает это повреждение [13]. Другая группа исследователей полагает, что индукция цитокина IL-18,
имеющая место в результате активации инфламмасомы NLRP3 друзами, компонентом комплимента С1Q и карбоксиэтилпирролом, предотвращает
хороидальную неоваскуляризацию, которая является отличительным признаком «wet» формы
возрастной макулярной дегенерации [14–15].
Как было отмечено выше, мутации гена NLRP3,
кодирующего криопирин, обнаружены при синдроме Muckle-Wells, а также при неонатальном
мультисистемном воспалительном заболевании,
известном под названием хронический инфантильный неврологический, кожный и суставной
синдром [1, 3].
На экспериментальных животных показано, что ожирение сопровождается увеличенной
экспрессией NLRP3 в жировой ткани, а инактивация NLRP3 усиливает сигналинг инсулина. Кроме
того, NLRP3, NLRP6 и ASC являются регуляторами микробного состава кишечника, а инфламмасомы, которые не содержат NLRP3, способствуют
жировой дегенерации печени [16].
они имеют отношение к регуляции клеточной гибели и регенерации. Так, показано, что NLRP6
контролирует организацию и пролиферацию кишечного эпителия после травмы и является негативным регулятором колоректального канцерогенеза [18]. Экспрессия NLRC4 способствует
p53-зависимому апоптозу в некоторых типах клеток. Выявленные делеционные изменения NAIP
могут приводить к недостатку NAIP-белков, содержащих BIR-повторы, что, как предположили
открывшие этот ген исследователи, может способствовать усилению апоптоза моторных нейронов при тяжелой форме СМА [5]. Селективное
обнаружение NAIP в кишечных ворсинах и особенности его структурного устройства предполагают также, что белок может способствовать выживанию клеток, подвергающихся терминальной дифференцировке, и функционировать как
рецептор для узнавания кишечных патогенов [19].
Предполагается также, что количественный дисбаланс белков, кодируемых этим геном, может
способствовать развитию почечной гипоплазии
и связанной с ней гипертензии [20]. Показано,
что характер экспрессии NAIP изменен при таких
заболеваниях как синдром Дауна, болезнь Альцгеймера, некоторые формы рака [21–22].
Подытоживая рассмотрение NLRs, можно
прийти к заключению, что основная их роль состоит в участии в процессах защиты организма,
как от экзогенных, так и эндогенных биологических факторов. NLRs могут функционировать
как составляющие инфламмасом или взаимодействовать с другими белками и действовать
независимо от этих структур. NLRs играют также
существенную роль и вне иммунной системы,
участвуя в контроле клеточной гибели и регенерации. Дальнейшее изучение NLRs и их сигнальных механизмов может привести к открытию
новых мишеней для терапевтического контроля
некоторых инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также злокачественных новообразований.
Инфламмасома NLRP1 (NALP1)
Инфламмасома NLRP1 cодержит белок NALP1,
ASC и caspase-1. Активируется токсином Bacillus
anthrax, который вызывает гибель макрофагов.
Показано, что NALP����������������������
��������������������������
1 может взаимодействовать с антиапоптозными белками Bcl-2 и Bcl-XL
(B cell lymphoma) [3–4].
Неинфламмасомная активность NLRs
NLRs также регулируют другие иммунные
функции, которые реализуются вне зависимости
от инфламмасом. Например, активацию NF-ĸB
(nuclear factor kappa B) и MAPK (mitogen-activated
protein kinase), продуцирование хемокинов, цитокинов, и реактивных форм кислорода, выработку интерферона I и активность рибонуклеазы L
[17]. Реализация этих функций осуществляется
через участие NLRs в формировании различных мультикомпонентных сигналосом, например,
в формировании митосигналосом (мультимерные
комплексы белков, расположенные в митохондриях) задействованы NOD2 и NLRX, в сборке
транскриптосом – CIITA, в образовании нодосом –
NOD1 и NOD2, в регуляции неканонического пути NF-ĸB – NOD2 и NLRP12. С подробным изложением того, как эти мультибелковые комплексы функционируют во врожденной иммунной
системе, можно ознакомиться в обзоре J. Ting
c cоавт. [17].
Функции NLRs реализуются, по-видимому,
и вне иммунной системы. Предполагается, что
Литература
1. Meylan, E., Tschopp J., Karin M. // Nature. 2006.
Vol. 442. P. 39–44.
2. Nejentsev, S., Walker N., Riches D. [et al.] // Science.
2009. Vol. 324, N 5925. P. 387–389.
3. Netea, M. G., van der Meer J. W. M. // N. Engl. J.
Med. 2011. Vol. 364, N 1. P. 60–70.
4. Kawai, T., Akira S. // International Immunol. 2009.
Vol. 21, N 4. P. 317–337.
5. Roy, N., Mahadevan M. S., McLean M. [et al.] //
Cell. 1995. Vol. 80, N 1. P. 167–178.
6. Chen, Q., Baird S. D., Mahadevan M. [et al.] //
Genomics. 1998. Vol. 48, N 1. P. 121–127.
7. Romanish, M. T., Nakamura H., Lai C. B. [et al.] //
PloS ONE. 2009. Vol. 4, N 6. P. e5761.
24
Обзоры и лекции
8. Davoodi, J., Lin L., Kelly J. [et al.] // J. Biol. Chem.
2004. Vol. 279, N 39. P. 40622–40628.
9. Kofoed, E. M., Vance R. E. // Nature. 2011.
Vol. 477. P. 592–595.
10. Zhao, Y., Yang J., Shi J. [et al.] // Nature. 2011.
Vol. 477. P. 596–600.
11. Garaude, J., Kent A., van Rooijen N., Blander J. M. //
Sci. Transl. Med. 2012. Vol. 4. P. 1–11.
12. Schroder, K., Zhou R., Tschopp J. // Science.
2010. Vol. 327. P. 296–300.
13. Tarallo, V., Hirano Y., Gelfand B. D. [et al.] // Cell.
2012. Vol. 149. P. 847–859.
14. Doyle, S. L., Campbell M., Ozaki E. [et al.] //
Nature Med. 2012. Vol. 18. P. 791–798 (Abstract).
15. Rosenbaum, J. T. // N. Engl. J. Med. 2012.
Vol. 367. P. 768–770.
16. Tremaroli, V., Bäckhed F. // Nature. 2012.
Vol. 489. P. 242–249.
17. Ting, J. P., Duncan J. A., Lei Y. // Science. 2010.
Vol. 327, N 5963. P. 286–290.
18. Normand, S., Delanoye-Crespin A., Bressenot A.
et al. // PNAS. 2011. Vol. 108, N 23. P. 9601–9606.
19. Maier, J. K. X., Balabanian S., Coffill C. R. [et al.] //
DOI: 10.1369/jhc.6A7144. 2007.
20. Dziarmaga, A., Hueber P., Iglesias D. [et al.] //
Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. Vol. 291. P. F913–F920.
21. Choi, J., Hwang Y. K., Choi Y. J. [et al.] // J. Korean
Med. Sci. 2007. Vol. 22. P. S17–23.
22. Yamamoto, K., Abe S., Nakagawa Y. [et al.] //
Leuk. Res. 2004. Vol. 28, N 11. P. 1203–1211.
Поступила 8.07.2014
Н. В. Хоменко, Н. Г. Даниленко, О. А. Скугаревский
ИСПОЛНИТЕЛЬСКИЕ ФУНКЦИИ КАК МОДЕЛЬ
ДЛЯ ОЦЕНКИ ВКЛАДА НАСЛЕДСТВЕННЫХ
И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИЕ ШИЗОФРЕНИИ
УО «Белорусский государственный медицинский университет»,
ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси»
Известно, что снижение когнитивных функций при шизофрении происходит в результате взаимодействия генетических и средовых факторов. Цель статьи – оценка сочетанного влияния предикторов, определявших снижение исполнительского функционирования у пациентов с шизофренией. Полученные результаты демонстрируют вклад генетических (носительство аллеля «val» гена COMT), смешанных генно-средовых (количество
персеверативных ошибок при выполнении ���������������������������������������
WCST�����������������������������������
матерью пациента), а также перинатальных средовых факторов. Наши результаты подтверждают теорию генно – средового взаимодействия в развитии эндофенотипических признаков шизофрении.
Ключевые слова: шизофрения, исполнительские функции, генетические и средовые
факторы, регрессионный анализ.
N. V. Khamenka, N. G. Danilenko, O. A. Skugarevsky
THE EXECUTIVE FUNCTIONING AS A MODEL
FOR ASSESSING OF THE CONTRIBUTION OF HEREDITY
AND ENVIRONMENT TO THE DEVELOPMENT
OF SCHIZOPHRENIA
Previous findings have suggested that the neurocognition is affected in individuals with
schizophrenia. The executive functioning is substantially influenced by the candidate genes,
including COMT Val108/Met158 single-nucleotide polymorphism. Likewise, environment factors
of the perinatal and the early childhood periods are associated with the decline of the executive
functioning. In addition, the executive functioning level of the family members is also an important
factor. The purpose of our study was to identify genes and environmental predictors of the executive
impairment of schizophrenia patients. Multiple linear regression analysis revealed that genetic
(COMT Val allele) and the environmental factors contributed to the executive dysfunction as well
as the executive functioning performance of schizophrenic’s mothers.
This data may facilitate a better understanding of the etiopathogenesis of the cognitive
disturbance and confirm the theory of «Gene–Environment Interaction» in the development
of schizophrenia endophenotypes.
Key words: schizophrenia, executive functions, gene – environmental factors, multiple
regression analysis.
25