ЭНЗИМОПАТИИ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ. АЛКАПТОНУРИЯ. КВАШИОРКОР. СИНДРОМ

ЭНЗИМОПАТИИ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ. АЛКАПТОНУРИЯ. КВАШИОРКОР.
СИНДРОМ КРИГЛЕРА–НАЙЯРА. СИНДРОМ ДЕ ТОНИ – ДЕБРЕ – ФАНКОНИ
Горбова О.А.
Курский государственный медицинский университет, Курск, Россия
ENZIMOPATY IN CHILDHOOD. HOMOGENTISURIA. KWASHIORKOR.
CRIGLER-NAJJAR SYNDROME. SYNDROME DE TONY - DEBRA – FANCONI
Gorbova O.A.
Kursk State Medical University, Kursk, Russia
Энзимопатии (энзим[ы] + греч. pathos страдание, болезнь; синоним ферментопатии) общее название болезней, развивающихся вследствие отсутствия или снижения активности
тех или иных ферментов - белков, выполняющих функцию специфических катализаторов
превращения веществ в организме. Выделяют наследственные и приобретенные энзимопатии. [22]
Наследственные энзимопатии связаны с генетически обусловленной недостаточностью одного или нескольких. Особенностью течения наследственных Э. является наличие
скрытого периода, когда болезнь не имеет выраженных клинических симптомов, но может
быть заподозрена или установлена на основании биохимических исследований крови, мочи
или кала. Со временем в связи с ферментативным дефектом в организме накапливаются
промежуточные продукты обмена веществ, нарушающие функцию тех или иных органов,
что обусловливает появление клинических признаков болезни. Обычно первые клинические
симптомы наследственных Э. обнаруживаются в раннем детском возрасте, однако в ряде
случаев болезнь клинически проявляется у детей более старшего возраста или у взрослых.[3]
Проявления зависят от характера нарушения того или иного вида обмена веществ.
На основании особенностей нарушений обмена веществ условно выделяют несколько
групп наследственных Э. Наследственные болезни обмена аминокислот, например, фенилкетонурия (дефект ферментов, превращающих фенилаланин в тирозин) и гистидинемия (недостаточность фермента, расщепляющего гистидин), характеризуются нарушениями функции
центральной нервной системы, что проявляется изменением мышечного тонуса, судорогами,
отставанием в психомоторном развитии, слабоумием и др.
К наследственным болезням углеводного обмена относят гликогенозы, галактоземию,
некоторые формы диабета сахарного и др. Наследственные болезни обмена липидов включают липидозы сыворотки крови, характеризующиеся повышением содержания в крови липидов, холестерина или липопротеинов и липидозы с внутриклеточными включениями. К
последним относят болезнь Тея – Сакса (ранняя детская амавротическая идиотия, проявляющаяся на первом году жизни прогрессирующим снижением зрения вплоть до слепоты, задержкой психического развития, центральными параличами, повышенной чувствительностью к звуковым раздражителям).
Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена включают некоторые
формы подагры, синдром Леша-Найхана (возникает при недостаточности гипоксантинфосфорибозилтрансферазы и характеризуется накоплением мочевой кислоты в тканях, повышенным выведением ее с мочой, развитием умственной отсталости) и др.[14] Выделяют также наследственные болезни стероидного обмена, например, адреногенитальный синдром;
обмена билирубина, например, синдромы Криглера-Найяра, Жильбера- Мейленграхта и др.,
проявляющиеся желтухой; обмена металлов - гемохроматоз.
Наследственные болезни обмена могут быть обусловлены дефектом ферментов канальцев почек с нарушением транспорта различных веществ - рахитоподобные заболевания:
гипофосфатазия, фосфат-диабет, болезнь де Тони-Дебре-Фанкони и др.; дефектом ферментов ЖКТ: целиакия, кишечная форма муковисцидоза и др.; дефектом синтеза белков плазмы
(например, анальбуминемия, характеризующаяся отсутствием альбуминов) и иммуноглобулинов.
Для выявления наследственной патологии обмена веществ необходим тщательный генеалогический анализ и целенаправленное углубленное клинико-лабораторное обследование. Основное значение в диагностике наследственных Э. имеют биохимические методы исследования (определение активности ферментов, продуктов обмена веществ), особенно в тех
случаях, когда болезнь клинически не проявляется. Все шире внедряются скрининг-тесты, т.
е. простейшие методы для массовых исследований; например для ранней диагностики фенилкетонурии у новорожденных используют тест Гатри, позволяющий ориентировочно судить о количестве фенилаланина в крови [1].
Развитие болезни всегда сопряжено с нарушением функции тех или иных клеток организма. На сегодняшний день достаточно подробно можно описать то, что происходит при
«поломке» в клетке, но далеко не всегда есть ответ на вопрос, по какой причине произошла
эта «поломка». Вместе с тем, очевидно, что любая клеточная система, которая функционирует по собственным законам, при патологии может выходить из-под контроля регулирующих
систем организма и усугублять общую картину «поломки» [18].
Алкаптонурия – редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислот тирозина и фенилаланина (рис. 2), приводящие к накоплению в организме промежуточного продукта их обмена - гомогентизиновой кислоты (алкаптона), относится
к наследственным болезням с АР типом наследования дефекта гомогентизиназы. Алкаптон
выделяется с мочой, которая при доступе воздуха окрашивается в результате окисления алкаптона в чёрный цвет (рис. 3 ). Заболевание впервые описал Scribonius в 1584 г., а в 1891 г.
М. Волков и Е.Бауман выделили из мочи больных кристаллы гомогентизиновой кислоты.
Алкаптонурия распространена главным образом в Чехии и Словакии, преимущественно среди мужчин. Частота заболевания 0,01 на 10 тысяч населения [4].
Согласно современным данным, развитие алкаптонурии обусловлено наличием дефицита фермента гомогентизиназы (оксидазы гомогентизиновой кислоты), вследствие чего
распад тирозина и фенилаланина происходит не до их конечных продуктов – фумаровой и
ацетоуксусной кислот, а останавливается на уровне гомогентизиновой кислоты, которая и
накапливается в организме. Доказано, что гомогентизиназа является высокоспецифическим
ферментом, катализирующим окисление гомогентизиновой кислоты, и содержится в печени
и почках. [16]
Квашиоркор (один из видов дистрофии) часто встречается в жарких тропических
странах, где основными продуктами питания являются рис и рисовая мука; наблюдается он
преимущественно у детей раннего возраста (от 1 года до 3 – 4 лет, реже у детей 9 – 12 месяцев и старше 4 лет). [3]
Белковая недостаточность может быть следствием количественного или качественного несоответствия питания возрасту ребенка, например преимущественного использования
продуктов с низким содержанием белка (каши) или содержащих белки с низкой биологической ценностью.(рис.4)
В основе развития данного заболевания лежит недостаток поступления в организм
пластических веществ и как следствие — возникновение нарушений азотистого баланса и
интенсивных процессов роста и развития организма ребенка [5]
Чаще всего
синдром является
компонентом других
наследственных
болез-
ней: цистиноз, тирозинемия типа I, галактоземия, болезнь Вильсона, непереносимость фруктозы. Семейные варианты синдрома наследуются аутосомно-рецессивно, аутосомнодоминантно либо сцепленно с X-хромосомой.
Тип наследования — AP, выделена также аутосомно-доминантная форма с локализацией гена на хромосоме 15q15.3. Экспрессивность мутантного гена в гомозиготном состоянии значительно варьирует.[26] Встречаются спорадические случаи, обусловленные свежей
мутацией. Считается, что в основе болезни лежат генетически обусловленные дефекты ферментативного фосфорилирования в почечных канальцах (комбинированная тубулопатия),
дефицит ферментов 2-го и 3-го комплексов дыхательной цепи — сукцинатдегидрогеназного
и цитохромоксидазного. Учёные относят заболевание к разряду митохондриальных болезней.[17]
Патологические изменения представляют собой один из вариантов вторичного гиперпаратиреоза. Основное звено патогенеза — митохондриальный ферментный дефект
в цикле
Кребса, ферментная тубулопатия,
характеризующаяся
нарушени-
ем реабсорбции глюкозы,аминокислот, фосфатов и бикарбонатов в канальцах почек[7]. Потеря аминокислот и бикарбоната способствует развитию метаболического ацидоза, на фоне
которого усиливается резорбция костной ткани и снижается реабсорбция калия и кальция в
канальцах почек, что приводит к развитию гипокалиемии и гиперкальциурии. Потеря фосфора ведёт к развитию рахита, а у детей старшего возраста и взрослых — к остеомаляции[8].
Таким образом, митохондриальный ферментный дефект в цикле Кребса ведёт к нарушению процессов энергообеспечения реабсорбции фосфатов, глюкозы и аминокислот в почечных канальцах и повышенной их экскреции с мочой — нарушается кислотно-основное
равновесие, а метаболический ацидоз и недостаток фосфатов способствуют разрушению
костной ткани по типу рахитоподобных изменений скелета и остеомаляции. [7]
Гипербилирубинемия является следствием нарушения конъюгации в печени билирубина с глюкуроновой кислотой, обусловленного отсутствием или значительной недостаточностью фермента глюкуронилтрансферазы.
Выделяют два варианта синдрома:
•
1-й тип: полное отсутствие активности глюкуронилтрансферазы. Обу-
словлен мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI, что приводит к
образованию неполноценного фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, который
разрушается. В связи с чем реакции глюкунизации билирубина не происходит и непрямой билирубин накапливается в организме, в том числе ядрах серого вещества,
обуславливая тяжёлую клинику заболевания.
•
2-й тип: синдром Ариаса - активность фермента менее 20 % от нормаль-
ной. Заболевание также обусловлено мутациями в кодирующей последовательности
гена UGTIAI. Больные часто являются компаундгетерозиготами, имеющими в одной
хромосоме инсерцию в промотере, а в другой миссенс-мутацию в экзоне. Кроме того
описаны пациенты несущие инсерции в промоторной области гена UGTIAI (рис. 5 ) в
гомозиготном состоянии в сочетании со структурной мутацией в экзоне.[6]
Следствием накопления в организме гомогентизиновой кислоты является отложение
продукта её окисления – охронотического пигмента в соединительной ткани: хрящах позвоночника и крупных суставов, хрящах ушной раковины (рис.6 ), носа, гортани, коже, склерах
глаз, эпителии сосудов, придатках яичка, а также в миокарде и сердечных клапанах. В результате импрегнации пигментом эти ткани приобретают темно – коричневую окраску
(охроноз), в последующем здесь происходит отложение кальция и оссификация. Окраска кожи объясняется отложением пигмента в эпителии сосудов кожи, в потовых железах, и ретикулоэндотелиальных клетках.[23] Заболевание характеризуется тремя главными признаками:
алкаптонурией, охронозом и артропатией. Однако эти признаки появляются неодновременно: алкаптонурия (наличие гомогентизиновой кислоты) присутствует с самого рождения,
охроноз (темная окраска тканей) развивается медленно и становится выраженным к 30летнему возрасту, артропатия появляется после 30 – 40 лет жизни.
В клинической картине алкаптонурии обращает на себя внимание серо – коричневая
пигментация и уплотнение кожи лица, характерны серо – голубая окраска и плотность ушных раковин. На склере глаз видна коричневая пигментация в виде треугольных пятнышек и
точек. Отложение пигмента возможно и на конъюнктиве. Ранний признак охроноза – диффузное отложение пигмента в хрящах гортани и последующая дегенерация, что клинически
проявляется болью при глотании, а рентгенологически – затемнение в области гортани.[2]
Клинические проявления болезни квашиоркор обычно сводятся к выраженным явлениям дистрофии, резкому снижению веса, проявлению отеков, изменению кожных покровов,
волос, органов зрения, иногда с присоединением диспепсических явлений. Быстрота развития клинических симптомов болезни может быть различной.
Отеки являются самым типичным симптомом при квашиоркоре. Они имеют белый
цвет, отечные ткани прозрачны, мягки на ощупь. У детей зачастую отек сначала появляется
на нижних конечностях, затем на верхних, и лишь потом на лице и животе [16]
У больных детей также отмечаются характерные изменения кожи: сухость, элементы
пластинчатого шелушения. Степень бледности кожи зависит от тяжести болезни и выражен-
ности отеков. Пигментация кожи наблюдается по всему телу, особенно резко выражена в области ягодиц и половых органов. Пигментированные участки кожи имеют темно – коричневый или чёрный цвет, они постепенно отторгаются крупными пластами, обнажая ярко красную инфильтрированную поверхность, где очень быстро образуются язвы и эрозии, что
дало повод французам назвать такого ребенка «enfant rouge» («красный ребенок»). У некоторых детей язвы располагающиеся в области ягодиц и поясницы носят характер пролежней.
[3]
Синдром де Тони – Дебре – Фанкони. Первые признаки заболевания появляются во
втором полугодии жизни — дети вялые, гипотрофичные, аппетит резко снижен, наблюдаютсярвота, субфебрилитет, гипотония, жажда, полиурия, дегидратация. Развёрнутый симптомокомплекс формируется ко второму году жизни. Если заболевание манифестирует в 5—6
лет, то первыми признаками являются симптомы остеомаляции, деформация костей и гипокалиемические параличи. Со второго года жизни выявляют отставание физического и ителлектуального развития, происходит генерализованная декальцификация, проявляющаяся
костными деформациями ног (вальгусные или варусные), грудной клетки, предплечий и плечевых костей, снижение мышечного тонуса (рис.8 ). Рентгенологически выявляют деформации костей, позвоночного столба, переломы, системный остеопороз различной степени выраженности, истончение коркового слоя трубчатых костей, разрыхление зон роста, отставание темпов роста костной ткани от паспортного возраста ребёнка. Кости становятся ломкими.[5]
При лабораторном обследовании выявляют нормо- или гипокальциемию, гипофосфатемию,
повышенный
уровень щелочной
ния реабсорбции бикарбонатов
в
канальцах
фосфатазы.
почек
В
результате
наблюдается
сниже-
гиперхлоремиче-
ский ацидоз на фоне избытка паратгормона и нормо- или гипокальциемии. В биохимическом
анализе мочи обнаруживают аминоацидурию, глюкозурию (при нормальных уровнях гликемии), натрийурию, гипокальцийурию на фоне гиперфосфатемии.[11]
В зависимости от тяжести клинических проявлений и метаболических расстройств
выделяют два клинико-биохимических варианта болезни:
1. Первый характеризуется значительной задержкой физического развития, тяжёлым
течением заболевания с выраженными костными деформациями и нередко переломами костей, резкой гипокальциемией (1,6—1,8 ммоль/л), снижением абсорбции кальция в кишечнике.
2. При втором варианте отмечают умеренную задержку физического развития, лёгкое
течение с незначительными костными деформациями, нормокальциемию и нормальное
усвоение кальция в кишечнике.[17]
Синдром Криглера – Найяра. I тип: характеризуется злокачественным прогрессирующим течением. Манифестация наступает в первые часы жизни. Клинические проявления:
желтушность склер (рис. 9 ) и кожных покровов, судороги, нистагм, замедление умственного
развития (билирубиновая энцефалопатия), на ЭЭГ регистрируется медленная активность в
задних долях и параксизмальная активность. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови выше 200 мкмоль/л. В желчи полностью отсутствует конъюгированный билирубин. В отсутствие лечебных мероприятий больные погибают в течение первого года жизни
от ядерной желтухи.[12]
В первой фазе энцефалопатии наблюдается угнетение безусловно-рефлекторной деятельности (апатия, вялость, сонливость), ребенок начинает плохо сосать, лежит в расслабленной позе, резко реагирует на слабые раздражители, дыхание становится редким с длительными периодами остановки. Могут отмечаться: монотонный крик, срыгивания, рвота,
«блуждающий взгляд». Наблюдается цианоз.
Вторая фаза продолжается от нескольких дней до нескольких недель. В этой фазе развивается клиническая картина поражения ядер головного мозга. Наблюдаются ригидность
затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом. Характерно вынужденное положение тела с «негнущимися» конечностями и сжатыми в кулаки кистями. Ребенок
пронзительно кричит, у него отмечается выбухание большого родничка, подергивание мышц
лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение видимой реакции на звук, сосательного
рефлекса. Наблюдаются нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, судороги.
Третья фаза период ложного благополучия. Явления спастичности полностью или частично исчезают.
В четвёртой фазе (на 3-5 месяце жизни) формируются стойкие неврологические
нарушения: параличи, парезы, нистагм, атетоз. Наблюдается грубое отставание в физическом
и психическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на голос матери и другие
звуковые раздражители; не следит за игрушкой.[24]
Смерть пациентов при синдроме I типа обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни. В редких случаях больные с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста [29].
II тип: занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявлений
между синдромом Криглера-Найяра I типа и синдромом Жильбера. Манифестация наступает
несколько позже, чем при I типе, от нескольких месяцев до первых лет. У ряда больных желтуха может не проявляться до подросткового возраста, и неврологические осложнения
наблюдаются редко; в некоторых случаях клиническая симптоматика отсутствует. Клинические проявления сходны с 1 типом, но менее тяжёлые. Редко, при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса у больных с синдромом Криглера-Найяра II типа может возникать билирубиновая энцефалопатия. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови менее 200 мкмоль/л. Желчь пигментирована и содержит билирубин-глюгуронид. Проба с
фенобарбиталом положительна [12].
Достижения энзимологии находят все большее применение в медицине, в частности в
профилактике, диагностике и лечении болезней. Успешно развивается новое направление
энзимологии – медицинская энзимология, которая имеет свои цели и задачи, специфические
методологические подходы и методы исследования. Медицинская энзимология развивается
по трем главным направлениям, хотя возможности применения научных достижений энзимологии в медицине теоретически безграничны, в частности в области энзимопатологии, энзимодиагностики и энзимотерапии.[26]
Область исследований энзимопатологии является теоретической, фундаментальной
частью патологии. Она призвана изучать молекулярные основы развития патологического
процесса, основанные на данных нарушения механизмов регуляции активности или синтеза
индивидуального фермента или
группы
ферментов.
Обладая
высокой
каталитиче-
ской активностью и выраженной органотропностью, ферменты могут быть использованы в
качестве самых тонких и избирательных инструментов для направленного воздействия на
патологический процесс. Как известно, из более чем 5000 наследственных болезней человека
молекулярный механизм развития выяснен только у 2-3 десятков. Считают, что развитие болезни чаще всего связано с наследственной недостаточностью или полным отсутствием синтеза одного-единственного фермента в организме больного. Иногда болезни называют также
энзимопатиями. Так, галактоземия – наследственное заболевание, при котором наблюдается
ненормально высокая концентрация галактозы в крови.[25] Болезнь развивается в результате наследственного дефекта синтеза фермента гексозо – 1 – фосфат - уридилтрансферазы,
катализирующего превращение галактозы в легкометаболизируемую глюкозу. Причиной
другого наследственного заболевания – фенилкетонурии, сопровождающейся расстройством
психической деятельности, является потеря клетками печени способности синтезировать
фермент, катализирующий превращение фенилаланина в тирозин.
Энзимопатология успешно решает и проблемы патогенеза соматических болезней.
Созданы крупные научные центры и научно-исследовательские институты, в которых ведутся работы по выяснению молекулярных основ атеросклероза, злокачественного роста, ревматоидных артритов и др. Нетрудно представить огромную роль ферментных систем
или даже отдельных ферментов, нарушение регуляции активности и синтеза которых приводит к формированию или развитию патологического процесса.[20]
Второе направление медицинской энзимологии – энзимодиагностика – развивается по
двум путям. Один путь – использование ферментов в качестве избирательных реагентов для
открытия
и
количественного
определения
нормальных
или
аномальных
химиче-
ских веществ в сыворотке крови, моче, желудочном соке и др. Другой путь – открытие и количественное определение самих ферментов в биологических жидкостях при патологии.
Оказалось, что ряд ферментов появляется в сыворотке крови при распаде клеток. Для диагностики органических и функциональных поражений органов и тканей широко применяются отдельные ферментные тесты, выгодно отличающиеся от других химических диагностических тестов, используемых в клинике, высокой чувствительностью и специфичностью. Известно около 20 тестов, основанных на количественном определении активности ферментов (и изоферментов), главным образом в крови (реже в моче). Следует отметить, что из
огромного
числа ферментов (более
3500),
открытых
в
природе
(частично
и
в организме человека), в диагностической энзимологии используется лишь ограниченный
набор ферментов и для весьма небольшого числа болезней.[13] Существует большой градиент концентрации ферментов между внутриклеточными и внеклеточными частями тела. Поэтому любые, даже незначительные, повреждения клеток (иногда функциональные расстройства) приводят к выделению ферментов во внеклеточное пространство, откуда они поступают в кровь. Механизм гиперферментации (повышенное содержание ферментов в крови) до
конца не расшифрован. Повышение уровня внутриклеточных ферментов вплазме крови прямо зависит от природы повреждающего воздействия, времени действия и степени повреждения биомембран клеток и субклеточных структур органов. В оценке ферментных тестов для диагностических целей особое значение имеет знание периода полужизни
(полураспада) в плазме крови каждого из диагностических ферментов, что делает важным
выбор точного времени для ферментного анализа крови. Весьма существенным является
также знание особенностей распределения (топографии) ферментов в индивидуальных органах и тканях, а также их внутриклеточной локализации.[21]
В
последнее
время
стали
применять ферменты рестрикции –
специфиче-
ские эндонуклеазы , катализирующие разрывы межнуклеотидных связей ДНК, для диагно-
стики фенилкетонурии, α- и β-талассемии и других наследственных болезней человека. Метод основан наполиморфизме рестрикционных фрагментов ДНК.
Из представленных данных следует, что диагностическая энзимология может служить
основой не только для постановки правильного и своевременного диагноза болезни, но и для
проверки эффективности применяемого метода лечения.[23]
Дальнейшее развитие диагностической энзимологии преимущественно идет по двум
перспективным направлениям медицинской энзимологии: по пути упрощения и рациональной модификации уже испытанных методов и по пути поиска новых органоспецифических
(тканеспецифических) ферментов и изоферментов.
Третье направление медицинской энзимологии – энзимотерапия, т.е. использование ферментов и модуляторов (активаторов и ингибиторов) действия ферментов в качестве лекарственных средств, имеет пока небольшую историю. До сих пор работы в этом
направлении почти не выходят за рамки эксперимента. Исключение составляют некоторые
про-теиназы: пепсин, трипсин, химотрипсин и их смеси (абомин, химопсин), которые применяют для лечения ряда болезней пищеварительного тракта. Помимо протеиназ, ряд других ферментов, в частности РНКаза, ДНКаза, гиалуронидаза, коллагеназы, эластазы, отдельно или в смеси с протеиназами используются при ожогах, для обработки ран, воспалительных очагов, устранения отеков, гематом, келоидных рубцов, кавернозных процессов при туберкулезе легких и др. Ферменты применяются также для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, растворения сгустков крови. В нашей стране разработан первый в мире препарат
иммобилизованной стрептокиназы, рекомендованный для лечения инфаркта миокарда. Калликреины
– ферменты кининовой
системы
используются
областью
энзимотерапии
для
снижения
является
примене-
кровяного давления.[28]
Важной
и
многообещающей
ние ингибиторов ферментов. Так, естественные ингибиторы протеиназ (α1-трипсин, α1химотрипсин, α-макроглобулин) нашли применение в терапии острых панкреатитов, артритов,
аллергических
заболеваний,
при
которых
отмечается
актива-
ция протеолиза и фибринолиза, сопровождающаяся образованием вазоактивных кининов.
В последнее время получило признание применение в онкологической клинике ферментов бактериальной природы в качестве лекарственных средств. Широко используется L-аспарагиназа (выпускается в промышленных количествах) и L-глутаминаза для лечения острых и хронических форм лейкозов и лимфогранулематозов. Более десятка описанных
в литературе бактериальных ферментов испытаны в основном на животных с перевивны-
ми опухолями или
на
раковых клетках опухолей человека
и
животных,
выращенных
в культуре ткани. Основными постулатами применения ферментов в онкологии являются
различия в метаболизме клеток опухолей по сравнению с обменом в нормальной, здоровой, клетке. В частности, современные стратегия и тактика энзимотерапии опухолевых поражений учитывают разную чувствительность нормальных и опухолевых клеток к недостатку (дефициту) незаменимых (так называемых эссенциальных) факторов роста. К таким ростстимулирующим факторам относятся не только пищевые факторы (витамины, незаменимые аминокислоты, макро- и микроэлементы), но и ряд так называемых заменимых веществ,
включая заменимые аминокислоты, к недостатку которых опухолевая клетка оказывается в
силу особенностей ее обмена более чувствительной, чем нормальная. Лечебный эффект,
например, L-аспарагиназы и L-глутаминазы (аспа-рагин) при лейкозах, вероятнее всего, объясняется необратимым распадом как глутамина, так и аспарагина. Оказалось, что опухолевые клетки для своего роста и размножения нуждаются в аминокислотах из организма, поскольку сами лишены способности синтезировать амиды аминокислот, в то время как нормальные клетки наделены этой способностью. Был сделан вывод о том, что амидный азот глутамина и аспарагина выполняет в клетках ряд уникальных функций, которые
лучше выяснены для глутамина. В частности, амидный азот глутамина оказался абсолютно
необходимым и не заменимым другими аминокислотами источником атома азота минимум в
10 реакциях синтеза, например, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, соответственно ДНКи РНК, АТФ,
ге-ксозаминов, гистидина и
др.
Таким
образом,
не
лише-
на основания гипотеза, что любой фермент или агент, катализирующий необратимое расщепление незаменимого для опухолевой клетки пищевого фактора (включая аминокислоты),
может в принципе быть применен в энзимотерапии опухолей, если будут устранены ограничения, связанные с белковой природой фермента. В оценке эффективности ферментов в экспериментальной и клинической онкологии имеется немало противоречий и очень много пробелов. Положительные результаты, отмеченные в ряде случаев, вселяют надежду, что приготовление стандартных ферментных препаратов (включая создание иммобилизованных форм)
в промышленных масштабах и их разумное применение в клинике, организованное на строгой научной основе, несомненно дадут в руки врачей еще одно ценное оружие в борьбе с
опухолевыми заболеваниями человека.[29]
Идея применения ферментов в качестве лекарственных средств (фармакологии ферментов) всегда казалась заманчивой. Однако их нестабильность, короткий период полураспада, нежелательные антигенные свойства, связанные с белковой природой ферментов и
опасностью развития аллергических реакций, трудности доставки к пораженным органам
и тканям (мишеням) существенно ограничивали возможности использования ферментных
препаратов.[16] В разработке методов иммобилизации ферментов наметились конкретные
пути преодоления указанных трудностей: применение водорастворимых, биосовместимых носителей, например полимолочной кислоты (легко разлагается в организме), использование методов химической модификации и микрокапсулирования, приготовление моно- и
поликлональных антител и ферментсодержащих липосом и т.д.
В последнее время интенсивно разрабатываются методы направленного транспорта ферментов,
заключенных
в
своеобразные
микроконтейнеры
(те-
ни эритроцитов, липосомы и др.), к внешней поверхности которых могут быть прикреплены
адресные (векторные) белковые молекулы (например, иммуноглобулины – антитела против
специфических
компонентов
органа
или
ткани-мишени,
в
частно-
сти опухоли).[20] Иммобилизованные ферменты в качестве лекарственных средств начали
применять в специальных колонках для экстракорпоральной перфузии крови (типа искусственной почки). Такое лечение полностью исключает нежелательные воздействия
на организм чужеродного белка и может проводиться длительное время.
Таким образом, области применения ферментов в медицине действительно безграничны. Рассмотренные примеры ясно показывают, какие замечательные и многообещающие
перспективы уже сегодня открывает перед будущими врачами медицинская энзимология.
Энзимопатии - общее название болезней, развивающихся вследствие отсутствия или
снижения активности тех или иных ферментов - белков, выполняющих функцию специфических катализаторов превращения веществ в организме.[22] Как правило, большинство энзимопатий проявляется в детском возрасте негативно влияя на рост и развитие. Различные генетические факторы, действующие изолированно или в комплексе с повреждающими факторами окружающей среды, служат причиной врождённых дефектов и заболеваний примерно у
5 % новорожденных.
По данным научной группы ВОЗ, на долю наследственных болезней приходится до
40% детской смертности в Великобритании. Они составляют около 25—30% всех поступлений в педиатрических клиниках Канады и США.
Относительное возрастание частоты наследственных болезней у детей связано прежде
всего с улучшением диагностики, внедрением в педиатрическую практику методов генетического анализа и применением скрининг-программ массового обследования детского населения
Выяснение первичных механизмов действия мутантного гена на молекулярном
уровне позволяет использовать эффективные меры профилактики и лечения наследственных
болезней у детей. Тяжёлые последствия метаболического блока могут быть предупреждены
методами коррекции питания (фенилкетонурия, галактоземия и другие), средствами заместительной терапии (наследственные эндокринные заболевания) или методами трансплантации
(наследственные болезни почек, иммунодефицитные заболевания).
Основным требованием к диагностике наследственных болезней обмена является распознавание дефекта ещё до развития полной клинической, картины болезни, необратимых
изменений мозга, внутренних органов.
В соответствии с приказами МЗ РФ созданы медико-генетические консультации и кабинеты в крупных городах страны, предназначенных для выявления, учёта и диспансеризации семей с наследственной патологией, а также для изучения генетического прогноза.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Барашнев Ю.И., Шилов А.В., Новиков П.В.//Вопросы охраны материнства – 1980,
№12 – С. 3- 7
2.
Биохимические основы жизнидеятельности человека: учеб. пособие для студентов/
[Ю.Б. Филиппович, А.С. Коничев, Г.А. Севастьянова, Н.М. Кутузова].- М.: Гуманит.
изд. центр ВЛАДОС,2005.- 407с
3.
Битуева А.В., Мангутова Е.В.// Методические рекомендации Современные методы
исследований в биохимии, 2006, - С. 407
4.
Вельтищев Е.Ю. //Детская нефрология. – Л. 1982, С. 283 – 308
5.
Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медикобиологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. – Л.: Медицина, 1973. – 141
с.
6.
Детские болезни, под ред. П.Н. Гудзенко, с. 123, М., 1984; Детские болезни, под ред.
А.ф. Тура и др., с. 134, М., 1985;
7.
Зайчик А.Ш., Утехин В.И., Чурилов Л.П., Васильев А.Г., Слободской Е.В.Нарушения
иммунитета и метаболические расстройства.Ч.1.-СПб: Изд-во ППМИ, 1995, 202 с.
8.
Кисляк Н.С., Педиатрия – Медицина/М., 1987. – С.40 – 41
9.
Клиническая биохимия: учебное пособие/ под ред. В.А.Ткачука- 3-е изд., исп. и доп.М.: ГЭОТАР-Медиа,2008.-264с.
10.
Клиническая ферментология. Под ред. проф. д-ра Э. Щеклика. Польское государственное медицинское издательство. Варшава 1966г.492с.
11.
Кнорре Д.Г., Мызина С.Д., Биологическая химия,2000, - С. 235
12.
Краткая Медицинская Энциклопедия, издательство "Советская Энциклопедия", издание второе, 1989, Москва
13.
Малая энциклопедия врача-эндокринолога / Под ред. А. С. Ефимова. — 1-е изд. — К.:
Медкнига, ДСГ Лтд, Киев, 2007. — С. 340. — 360 с
14.
Нейрохимия. Учебник для биологических и медицинских вузов под ред. акад. РАМН
И.П. Ашмарина и проф. П.В. Стукалова. Москва: Издательство Института биомедицинской химии РАМН. 1996 г. с. 401-406.
15.
Педиатрия, под ред. Р.Е. Бермана и В.К. Вогана, пер. с англ., кн. 1, с. 371, М., 1987.
16.
Рослый И.М., С.В.Абрамов, В.И. Покровский. Ферментемия- адаптивный механизм
или
маркер
цитолиза?/Вестник
Российской
Академии
Медицинских
наук.М.:Медицина,2002г.№8.с3-8.
17.
Руководство по детской артрологии// под ред. Студеникина М.Я. – 1987, С. 290
18.
Рязанцева, Н.В. Типовые нарушения молекулярной организации мембраны эритроцита при соматической и психической патологии / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий //
Успехи физиологических наук. – 2004. – Т. 1, № 1. – С. 53–65.
19.
Симптомы и синдромы в эндокринологии / Под ред. Ю. И. Караченцева. — 1-е изд. —
Х.: ООО «С.А.М.», Харьков, 2006. — С. 165-166. — 227 с
20.
Тогайбаев, А.А. Способ диагностики эндогенной интоксикации / А.А. Тогайбаев, А.В.
Кургузкин, И.В. Рикун // Лаб дело. – 1988. – № 9. – С. 22–24.
21.
Троценко В.В., Нуждин В.И., Попова Т. П., Каграманов С.В., Кудинов О.А., Бавашев
А.С., Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова – М., 2002. – С.63
22.
Цыганенко А.Я., В.И. Жуков, В.В. Мясоедов, И.В. Завгородний. Клиническая биохимия (Учебное пособие для студентов медицинских вузов)- М.:ТриадаХ-2002, 504с.
23.
Шилов А.В., Новиков П.В. //Педиатрия 1979, №9 – С 65 – 70
24.
Якубке Х.-Д., Ешкайт Х.// Аминокислоты, пептиды, белки 1985, - С. 64
25.
Gell P.G.H., Coombes R.R.A.(eds) Clinical aspects of immunology.Oxford: Blackwcll,
1962.
26.
Stapbury J.// The Metabolic Basis of Inherited Disease/ Ed. New York, 1978
27.
www.xumuk.ru/biologhim