Значение генетического тестирования при планировании

Значение генетического
тестирования при
планировании
беременности
К.м.н., врач-генетик Окунева
Е.Г.
Значение генетического
тестирования
• Существует генетическая
предрасположенность к ряду
патологических состояний, в том
числе возникающих во время
беременности
Вклад генетических
факторов в развитие
патологических состояний
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
3
Значение генетического
тестирования
• Выявленные полиморфизмы далеко не
всегда сами по себе являются
основанием для назначения
медикаментозной коррекции.
• По результатам тестирования могут
быть назначены клинические
исследования. А по их результатам
назначают или не назначают лечение.
Генетические причины
невынашивания беременности
Хромосомные
аберрации
Генные
мутации
Наследственная
предрасположенность
Структурные
Числовые
Инверсии
Полиморфные
аллели
Трисомии
Добавочные
хромосомы
Транслокации
Делеции
Полиплоидии
Х-моносомия
Мозаицизм
Мутации в гене
21-ОНгидроксилазы,
Летальные
моногенные
заболевания.
Определение генетических
полиморфизмов
• Полиморфизм – это изменение последовательности
•
ДНК (мутация), влияющее тем или иным образом на
функционирование гена, в котором он содержится, и
встречающееся в популяции с частотой более 1%.
Одни полиморфизмы приводят к увеличению
активности белка-продукта гена, другие – наоборот.
Все это может отражаться на функционировании
систем органов и всего организма в целом,
предрасполагая его к конкретному заболеванию.
Определение генетических
полиморфизмов
• Обычно белки, кодируемые разными
аллелями одного гена, обладают
одинаковыми функциональными
свойствами, то есть замена
аминокислоты нейтральна или почти
нейтральна с точки зрения естественного
отбора. (т.е. не имеет клинического
значения)
Определение генетических
полиморфизмов
• Классический вариант – группы крови
системы АВО – кодируются разными
вариантами одного и того же гена:
• I(0) - 00
• II(A) - AA, A0
• III(B) - BB, B0
• IV(AB)- AB
Определение генетических
полиморфизмов
• В некоторых случаях (стресс, травма,
беременность и т.д.) генетические
полиморфизмы могут нарушать
адаптационные способности организма,
приводя к развитию тех или иных
патологических состояний.
Комплексное генетическое
исследование
«Патология беременности»
• Плазменные факторы системы свертывания
крови.
• Гены фолатного цикла.
• Гены предрасположенности к артериальной
гипертензии.
• Гены функционирования эндотелия
(Исследование полиморфизмов генов: F2, F5,
SERPINE1; MTHFR, MTRR , MTR; VEGFA,
AGT, AGTR1; NOS3).
Плазменные факторы
системы свертывания крови.
• Образующаяся плацента
содержит большое число
извитых сосудов малого
диаметра, что является
фактором риска возникновения
тромбозов.
Гены фолатного цикла
• Дефицит фолиевой кислоты может
приводить к образованию дефектов
нервной трубки у плода: поражениям
головного мозга (гидроцефалии,
образованию мозговых грыж),
расщеплению позвоночника, а также к
формированию пороков развития
сердечно-сосудистой системы и
челюстно-лицевых аномалий
Гены предрасположенности к
артериальной гипертензии
• предрасположенность к
артериальной гипертензии у
беременной женщины
увеличивают вероятность
возникновения преэклампсии и
эклампсии
Гены функционирования
эндотелия
• Эндотелиальная дисфункция
сосудов плаценты во время
беременности может приводить к
возникновению преэклампсии,
внутриутробной задержке развития и
гибели плода как на поздних, так, в
ряде случаев, и на сравнительно ранних
стадиях беременности.
• Использование вспомогательных
репродуктивных технологий при
планировании беременности повышает
вероятность такого рода осложнений.
Участие генов в развитии беременности
•Гены факторов свертывания
•Гены рецепторов тромбоцитов
•Гены регулирующие
сосудистый тонус
•Гены белков тромболитической
системы
•Гены факторов роста
сосудов
Гены, связанные
с метаболизмом витамина К
Плацентарный
кровоток
ГЕМОСТАЗ
Нарушения
фолатного цикла
•Гены фолатного цикла
•Гены HLA системы
Аллоиммунитет
Синтез и
метилирование
нуклеиновых кислот
•Гены II фазы системы
детоксикации
Аутоиммунитет
•Гены цитокинов и
их рецепторов
•Гены интегринов
Воспалительные
заболевания
Гормональный
фон
•Гены гормонов,
рецепторов
Истмикоцервикальная
недостаточность
•Гены коллагенов
•Гены металлопротеаз
Какие осложнения позволяет
прогнозировать
• Тромбозы (в том числе в сосудах
плаценты)
• Преэклампсия
• Невынашивание беременности
(преимущественно поздние сроки)
• Гипотрофия плода.
• Гипертония беременных.
• Некоторые ВПР плода
Принцип выбора полиморфизмов
• Существуют т.н. «генные сети», в
которые входят ряд генов, участвующих
в обеспечении какой-либо функции (
образование тромба)
• Для тестирования были выбраны
преимущественно те гены, роль
полиморфных мутаций в которых чётко
доказана.
Гены плазменных факторов
гиперкоагуляции
• F2 (20210 G>A) (ген протромбина )
• F5 (R534Q G>A)(Коагуляционный фактор 5
(Лейденовская мутация)
)
• FGB (455 G>A)
• F7(R353Q G>A)
• SERPINE1 (PAI-I)(–675 5G>4G)
(Ингибитор активатора плазминогена )
Оценка полученных результатов
F2 (20210 G>A)
• GG - норма
• GA – риск гиперкоагуляции
повышен - наблюдение
• AA – возможно назначение НМГ
во время беременности.
Оценка полученных результатов
SERPINE1 (PAI-I)(–675 5G>4G)
5G/5G – норма
5G/4G – риск умеренно повышен,
наблюдение
4G/4G – риск повышен,
наблюдение.
Гены фолатного цикла
• Генетические дефекты ферментов фолатного
•
•
цикла (MTHFR, MTRR ,MTR,) приводят к
нарушению синтеза метионина из гомоцистеина.
Накопление гомоцистеина в клетках и в плазме
имеет токсический и атерогенным эффект,
повреждает внутреннюю стенку сосудов.
Приводит к повышению риска венозных
тромбозов и связанных с ними осложнений
Гены фолатного цикла
• Дефицит в организме витаминов В6,
•
В9 и В12 усиливает негативный
эффект полиморфизмов в генах
фолатного цикла.
Дополнительный приём препаратов
данных витаминов, соответственно,
ослабляет его.
Ренин-ангиотензиновая система
Исследуются полиморфные мутации в
генах, активизирующих или
деактивизирующих различные звенья
ренин-ангиотензиновой системы,
играющих роль в вазоконстрикции:
• AGT ген ангиотензина (полиморфизмы T207M
C>T и M268T T>C)
• AGTR1 ген рецептора к ангиотензину 1 (полиморфизм A1666C A>C)
Гены эндотелиальной
дисфункции
• NOS3 Синтаза окиси азота 3
(участвует в синтезе из L-аргинина молекул
оксида азота (NO) , играющего роль в
регуляции сосудистого тонуса )
VEGF Фактор роста эндотелия сосудов
(мутации в гене приводят к нарушению
образования просветов сосудов, ответвлений
и образования новых сосудов )
Функции сосудистого
эндотелия
• регулирование тонуса сосудистой
стенки
• поддержание стабильности крови
• ферментативная активность –
конверсия ангиотензинпревращающего
фермента I (АПФI) в АПФ II .
• участие в регуляции роста и
защите гладкомышечных клеток
Возможные последствия
дисфункции эндотелия
• Формирование артериальной гипертензии
• тромботические осложнения беременности
(невынашивания, дисфункция плаценты,
патология родов, ЗВУР)
• хронические воспалительные заболевания
(особенно при проживании в экологически
неблагоприятных условиях)
Адекватная оценка
полученных результатов
• Следует помнить, что наличие генетической
предрасположенности не означает
обязательного развития
заболевания, а означает то, что человек
относится к группе повышенного риска по
тому или иному заболеванию и ему
необходимы особенное диспансерное
наблюдение специалиста и первичная
профилактика.
Формат
предоставления результатов
1. Генотип пациента
2. Краткое заключение врача-генетика с
клинической оценкой полученных
результатов и рекомендаций по
дальнейшему обследованию и
наблюдению
3. Развёрнутое заключение врача-генетика по
каждому из выявленных полиморфных
мутаций с клинической оценкой полученных
результатов и рекомендаций по дальнейшему
обследованию и наблюдению
(по требованию)
Что после проведения
исследования?
Риски
Группа риска
Наблюдение
Терапия
Выбор терапии
Оценка
эффективности
Диагноз
Лечение
Наблюдение
Материал для исследования
Используемый биоматериал
В каждой соматической клетке заключен полный геном организма
• Кровь с ЭДТА
Сразу после взятия крови пробирка должна быть несколько
раз перевернута вверх дном, чтобы кровь перемешалась с
антикоагулянтом, нанесенным на стенки пробирки. В
пробирке не должно быть сгустков.
Пробирки с биоматериалом должны
храниться в холодильнике (+2 +4°С)
Срок хранения 24 часа
Достоверность и
полнота генетической
информации
Точность определения генотипа
практически
100%
• Высокая аналитическая чувствительность
• Высокая аналитическая специфичноть
• Технологичность проводимого анализа
Спасибо за внимание!
До новых встреч!