Роль мелких дыхательных путей в патогенезе бронхиальной
advertisement
Аллергология и иммунология Роль мелких дыхательных путей в патогенезе бронхиальной астмы: в фокусе циклесонид Т.Н. Молостова, к.м.н. ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России Б Трахея Крупные, центральные Внегрудные Гортань Генерация 1 2 Альвеолярные ходы Альвеолярные мешочки 4 Мелкие, периферические Респираторные бронхиолы 3 Легочные Терминальные бронхиолы Внутригрудные Бронхи Нижние Респираторная зона Проводящая зона Глотка Внелегочные Нос Верхние ронхиальная астма (БА) отнесена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) к группе социально значимых заболеваний. В мире насчитывается около 300 млн больных астмой [1]. Не исключено, что к 2025 г. этот показатель достигнет 400 млн [2]. По данным ВОЗ, с БА связана ежегодная 5 6 17–19 20–23 Рис. 1. Классификация дыхательных путей в соответствии с моделью E.R. Weibel 18 Вестник семейной медицины потеря 15 млн так называемых DALY (Disability-adjusted life year) – индекс, отражающий годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности. От БА ежегодно умирают 250 000 человек [3]. Высокая распространенность астмы – от 1 до 18% в разных странах [3] – и тяжелое социальное и финансовое бремя заставляют ученых искать пути оптимизации лечения БА. В этом должны помочь новые сведения о патофизиологии этого заболевания, а также достижения химической и фармацевтической индустрии в создании активных соединений и производстве новых лекарственных препаратов. Согласно определению, данному в GINA (Global Initiative for Asthma, Глобальная инициатива по борьбе с бронхиальной астмой), БА – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Активация воспалительного каскада с участием различных типов клеток и медиаторов приводит к гиперреактивности дыхательных путей, ограничению воздушного потока и затруднению дыхания. Персистирующее воспаление дыхательных путей не только отвечает за симптомы астмы, такие как хрипы, одышка, стеснение в грудной клетке и кашель, но и играет ключевую роль в ремоделировании дыхательных путей в результате утолщения стенок и снижения их эластичности. Таким образом, хроническое воспаление приводит к функциональным и структурным изменениям дыхательных путей [3]. Дыхательные пу ти в соответс твии с моделью E.R. Weibel (рис. 1) представляют собой последовательность разветвляющихся трубочек. Дыхательные пути принято делить на проводящую зону – бронхи до 16–17-го порядка, выполняющие транспортную функцию, и респираторную зону – дистальные ветви 18–23-го порядка, осуществляющие газообменную функцию. При делении бронхи становятся более узкими и короткими. Общая площадь поперечного сечения каждой последующей № 2 – 2013 генерации дыхательных путей возрастает ввиду значительного увеличения их количества, а объемная скорость потока воздуха снижается [4]. Изза большой площади поперечного сечения мелких дыхательных путей их сопротивление уменьшается. В норме сопротивление мелких дыхательных путей составляет 10–15% от общего. Однако периферическое сопротивление существенно увеличивается даже при легкой форме астмы (рис. 2) [5, 6]. Мелкие дыхательные пути имеют диаметр 2 мм и менее и характеризуются отсутствием хряща (рис. 3). Они составляют 98,9% поверхности легких. Так, площадь крупных дыхательных путей приблизительно равна 300–500 см2 , а мелких – 240 м2 [7]. В проксимальных отделах имеет место конвекционный поток, а при достижении дистальных отделов (после 16-й генерации) линейная скорость продвижения воздуха резко снижается и дальнейший газовый транспорт осуществляется путем диффузии. Оседание и патогенное воздействие поллютантов, аллергенов и других триггеров воспаления происходит в основном в области терминальных бронхиол. Частицы аэрозоля или сухого порошка ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), поступающие в легкие, задерживаются в терминальных бронхиолах. Дальнейшее продвижение таких частиц путем диффузии невозможно из-за их большого размера [4]. Аэроаллергены настолько малы (табл. 1), что легко проникают в мелкие дыхательные пути. Экспозиция мелких частиц аэроаллергенов вызывает гиперреактивность и обструкцию бронхиального дерева [8–12]. Реактивность мелких дыхательных путей при контакте со специфическими аллергенами и неспецифическими триггерами у больных бронхиальной астмой значительно выше, чем у здоровых лиц [13, 14]. Поэтому лечение должно быть направлено на подавление воспаления не только в крупных, но и в мелких дыхательных путях. Воспалительный процесс затрагивает крупные и мелкие бронхи, вплоть до мелких дыхательных Среднее периферическое сопротивление, см H2O/мл/мин Аллергология и иммунология 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0 0,069* 0,009 Здоровые Пациенты с легкой степенью БА *p = 0,013 в сравнении со здоровыми. Рис. 2. Сопротивление мелких дыхательных путей в норме у здоровых людей и при легкой БА путей (диаметром менее 2 мм), которые играют важную роль в патофизиологии астмы [15, 16]. В работах О. Hamid и соавт. с помощью иммуноцитохимического анализа для выявления маркеров воспаления, таких как Т-клетки, эозинофилы и тучные клетки, в образцах удаленных легких у больных астмой показано, что мелкие дыхательные пути внутренним диаметром менее 2 мм так же подвержены воспалению, как и крупные дыхательные пути. В мелких дыхательных путях эозинофилов было выявлено больше, чем в крупных, что свидетельствует о более тяжелом воспалительном процессе (рис. 4) [17, 18]. Ремоделирование дыхательных путей больных астмой не ограничивается бронхами и бронхиолами и затрагивает также мелкие дыхательные пути, стенки которых утолщаются из-за воспаления и гипертрофии мышц. Кроме того, наблюдается выраженная перибронхиальная инфильтрация лимфоцитами и эозинофилами и разрушение эластического каркаса стенок альвеол [15, 18, 19]. Сужение или преждевременное закрытие мелких дыхательных путей на выдохе (схлопывание) приводит к задержке воздуха в альвеолах и формированию так на- Респираторные бронхиолы Имеют диаметр менее 1 мм; от каждой бронхиолы отходят 2–11 альвеолярных ходов, на концах которых расположено по 5–6 альвеол Эластичные волокна Позволяют стенкам альвеол расширяться при заполнении воздухом Отверстие альвеолярного хода Место, где ход (ветвь бронхиолы) открывается в гроздь альвеол Концевые бронхиолы Ведут к границе кроны бронхиального дерева Волокна гладких мышц Сокращают и увеличивают просвет бронхиол и стабилизируют стенки в отсутствие хрящей Гроздь альвеол Тонкостенные образования, основные структуры, участвующие в процессе газообмена Рис. 3. Анатомическое строение мелких дыхательных путей № 2 – 2013 Вестник семейной медицины 19 Аллергология и иммунология Таблица 1. Размеры частиц аэроаллергенов Источник аллергена Растения Аллерген Размер частиц,мкм Субчастицы пыльцы 0,5–4,5 Секреты 1–5 Домашние животные Грызуны Домашние животные Секреты 1–15 Перхоть кошек/собак 2–15 Споры 5–10 Плесень Тараканы Клещи домашней пыли Секреты 5–35 Экскременты 5–35 Эозинофилы (EG2-клетки)/мм2 зываемых воздушных ловушек – гиперинфляции легких и неравномерному распределению вентиляции [20]. Воспаление и структурное ремоделирование мелких дыхательных путей может существенно влиять на функцию легких, поскольку мелкие дыхательные пути занимают большую часть объема легких [7]. Оценка функции мелких дыхательных путей очень важна в диагностике астмы. Патологию мелких дыхательных путей можно выявить с помощью спирометрии, бодиплетизмографии, метода вымывания азота при одиночном вдохе кислорода, импульсной осциллометрии, компьютерной томографии высокого разрешения. При проведении спирометрии снижение средней объемной скорости потока (СОС 25–75) на участке экспираторного маневра 25–75% форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) является маркером обструкции мелких дыхательных путей [15, 21]. Бодиплетизмография позволяет выявить увеличение остаточного объема легких (ООЛ) и уменьшение ФЖЕЛ, что свидетельствует о преждевременном закрытии дыхательных путей и задержке воздуха в альвеолах [15, 21]. Метод вымывания азота при одиночном вдохе кислорода позволяет оценить равномерность вентиляции и выявить ее гетерогенность [21]. Импульсная осциллометрия – один из методов оценки проходимости дыхательных путей на основе измерения различных видов бронхиального сопротивления, которое увеличивается при бронхоспазме или структурной перестройке дыхательных путей. Компьютерная томография высокого разрешения выявляет признаки ремоделирования дыхательных путей и гетерогенность вентиляции. 200 Крупные дыхательные пути Мелкие дыхательные пути 100 * 0 > 2 <2 Диаметр дыхательных путей, мм * р < 0,05 по сравнению с мелкими. Рис. 4. Увеличение количества эозинофилов в мелких дыхательных путях (n = 16) 20 Вестник семейной медицины Наиболее эффективными средствами, контролирующими симптомы астмы и влияющими на основное звено патогенеза – воспаление, являются ИГКС. Согласно GINA, в качестве начальной базисной терапии БА у больных любого возраста на 2-й ступени рекомендуются ИГКС в низкой дозе (уровень доказательности А) (рис. 5) [1, 3, 22–26]. Целью лечения астмы является достижение и длительное поддержание контроля БА, что означает контроль над к линическими проявлениями заболевания. Критерии контроля определены в GINA [3]. Результаты исследования K.F. Rabe и соавт., в котором участвовало 2803 пациента, показали, что полный контроль над симптомами астмы достигается только у 5% больных астмой [27]. Несмотря на международные рекомендации, ИГКС недостаточно используют для лечения БА изза низкой комплаентности, боязни ГКС и опасений по поводу местных и системных побочных эффектов [28]. На эффективность использования ИГКС влияет уровень распределения препарата в легких, который зависит как от характеристик самого препарата (размер и плотность частиц, липофильность и др.), так и от пациента (тяжесть заболевания и инспираторный поток, правильная техника ингаляции и задержка дыхания на вдохе и др.) [29]. Крупные частицы оседают в крупных дыхательных путях, но не достигают мелких. Мелкие частицы лучше распределяются в легких и достигают мелких дыхательных путей (табл. 2). Частицы размером более 5 мкм оседают в ротоглотке, гортани, трахее. Респирабельные частицы размером 2–5 мкм оседают в трахеобронхиальном дереве. Частицы размером 1,1–2 мкм достигают мелких дыхательных путей. Размер частиц 1,1–2 мкм оптимален для альвеолярного осаждения. Частицы менее 1 мкм выдыхаются обратно. Большее проникновение ИГКС в мелкие дыхательные пути подавляет эозинофильное воспаление и улучшает их функцию [26, 30, 31]. Предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата для взрослых – 1–5 мкм, для детей – 1,1–3 мкм [32]. Изучение влияния скорости вдоха на распределение в легких частиц различного размера показало, что оптимальной техникой ингаляции является медленный вдох, при котором инспираторный поток составляет 30–60 л/мин с последующей задержкой дыхания до 10 секунд. Быстрая скорость вдоха – более 60 л/мин – способствует осаждению частиц в центральных и промежуточных отделах бронхиального дерева [29, 33]. № 2 – 2013 Аллергология и иммунология ИГКС I генерации (дозированные аэрозольные ингаляторы с хлорфторуглеродом (ХФУ) – фреоновые) и II генерации (порошковые ингаляторы) вызывают такие побочные эффекты, как орофарингеальный кандидоз, осиплость голоса, дисфония [28]. Полоскание полости рта и горла водой после ингаляции и применение ингаляторов с соответствующими спейсерами позволяют уменьшить частоту таких эффектов. Использование пролекарств, которые переходят в активную форму в легких, а не в глотке, и появление ингаляторов, уменьшающих долю препарата, оседающего в ротоглотке, способны свести к минимуму частоту данных побочных эффектов без использования спейсера и полоскания рта [3]. Таким препаратом является Альвеско®, который показал улучшенный терапевтический индекс и фармакологический профиль в многочисленных исследованиях и может быть отнесен к III генерации ИГКС [34, 35]. Альвеско® (циклесонид) выпускается в виде раствора с гидрофторалканом (ГФА, HFA-hydrofluoroalkane) в дозированных аэрозольных ингаляторах (ДАИ). В настоящее время существуют три дозировки Альвеско® – 40, 80 и 160 мкг. С 2005 г. Альвеско® используется во всем мире для лечения взрослых больных БА от легкой до тяжелой персистирующей формы, а с 2006 г. – для лечения 4–6-летних детей [36]. В России препарат был зарегистрирован в октябре 2011 г. для лечения БА у взрослых, а также у детей с 6 лет (данных о применении циклесонида у детей до 6 лет на данный момент нет), в середине 2012 г. появился в продаже в аптечной сети. Отличительная особенность Альвеско заключается в том, что фракция мелких частиц размером от 1,1 мкм наибольшая, то есть он является экстрамелкодисперсным аэрозольным ингалятором. Малый размер частиц циклесонида обеспечивает Таблица 2. Распределение ИГКС в легких в зависимости от размера частиц Размер частиц, мкм Общее распределение в легких, % Распределение в мелких дыхательных путях, % 6 46 24,6 3 51 34,3 1,5 56,3 43,9 высокий уровень депозиции в легких, высокую степень осаждения в мелких дыхательных путях и низкую – в ротоглотке по сравнению с другими ИГКС (рис. 6) [30, 37–42], а также меньшую зависимость от скорости вдоха. Распределение циклесонида изучали с помощью метки технецием (99mTc) у взрослых больных БА. Орофарингеальное отложение циклесонида после ингаляции из ДАИ-ГФА было в 12 раз меньше, чем у будесонида, ингалируемого через ДАИ-ХФУ (хлорфторуглероды), и в 7 раз меньше, чем у флутиказона пропионата, ингалируемого через ДАИГФА [43, 44]. Количество циклесонида в ротоглотке быстро снижается в течение 15 мин. Активация в дезциклесонид в области ротоглотки выражена слабо [43, 44]. Уровень оседания в ротоглотке дезциклесонида в 25 раз ниже по сравнению с будесонидом и в 12,5 раз ниже относительно флутиказона [43, 44]. Циклесонид является пролекарством, то есть исходно не дает фармакологических эффек тов, а в процессе биотрансформации превращается в активный метаболит. Это позволяет избежать нежелательных побочных явлений. В частности, та часть циклесонида, которая оседает при ингаГКС для перорального приема** * Или добавление антилейкотриенового препарата и/или теофиллина пролонгированного действия. ** И/или лечение антителами к иммуноглобулину Е. ДДБА – агонист бета-2-адренорецепторов длительного действия. Бета-2агонист длительного действия (ДДБА)* Или ИГКС в средней или высокой дозе Бета-2агонист длительного действия (ДДБА)* Бета-2агонист длительного действия (ДДБА)* ИГКС в средней или высокой дозе ИГКС в средней или высокой дозе ИГКС ИГКС в низкой дозе в низкой дозе Быстродействующий агонист бета-адренорецепторов по необходимости Шаг 1 Шаг 2 Шаг 3 Шаг 4 Шаг вверх (вплоть до достижения контроля, если бронхиальная астма не контролируется) Шаг вниз (если достигнутый контроль сохраняется по крайней мере на протяжении 3 месяцев) Шаг 5 Рис. 5. Ступени терапии бронхиальной астмы № 2 – 2013 Вестник семейной медицины 21 Аллергология и иммунология Циклесонид обеспечивает длительный эффект благодаря высокой липофильности и конъюгации с липидами, что позволяет назначать его один раз в день. Циклесонид связывается с белками плазмы и имеет высокий печеночный клиренс, поэтому риск возникновения системных побочных эффектов минимален. Достигает крупных и мелких дыхательных путей и оказывает в них лечебное воздействие, улучшает функцию легких и контроль астмы и расширяет возможности терапии БА, в том числе у больных с персистирующим воспалением в мелких дыхательных путях. Общее распределение в легких Распределение в мелких дыхательных путях Будесонид ПИ 4 мкм 18–29% 27% Флутиказон суспензия с ГФА 2,4 мкм 16% 10–20% Циклесонид раствор с ГФА 1,1 мкм 52% 55% Рис. 6. Сравнительная характеристика распределения в легких различных ИГКС в зависимости от размера частиц (ПИ – порошковый ингалятор, ГФА – аэрозольный ингалятор с гидрофторалканом) 1. Абсорбция клеткой Эстераза 2. Активации 3. Связывание с рецепторами ГКР ГКР 4. Влияние на тран­ скрипцию ДНК ГКР ГКР 5. Обратимое связывание с липидами Активирует противовоспалительные гены Препятствует транскрипции провоспалительных генов ГКР – глюкокортикоидные рецепторы Рис. 7. Механизм действия циклесонида 22 Вестник семейной медицины ляции в ротоглотке, неактивна, что минимизирует или практически исключает риск развития орофарингеального кандидоза. Еще одной важной характеристикой ингаляционного ГКС, влияющей на его эффективность, является липофильность. Высоколипофильные вещества легко проникают через фосфолипидный слой клеточной мембраны и связываются с внутрик леточными ГКС-рецепторами. Механизм действия циклесонида представлен на рис. 7. Пройдя сквозь мембрану эпителиальных клеток легких, циклесонид взаимодействует с легочными эстеразами и в результате этерификации превращается в активный метаболит – дезциклесонид, который имеет высокое сродство к ГКС-рецепторам (в 100 раз выше, чем циклесонид). Часть циклесонида связывается с ГКС-рецепторами и, образуя комплексы, проникает в ядро клетки, где влияет на транскрипцию ДНК. В результате активируются гены, ответственные за продукцию противовоспалительных белков, и тормозятся гены, отвечающие за выработку провоспалительных факторов. Другая часть циклесонида связывается с липидами, образуя внутриклеточное депо. Причем эта конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами обратима и является уникальной особенностью препарата. При снижении концентрации свободного дезциклесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров жирных кислот дезциклесонид вновь связывается с ГКС-рецептором. Подобный механизм обеспечивает пролонгированный противовоспалительный эффект и позволяет применять препарат один раз в сутки. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться важнее в плане активности препарата, чем сродство к рецепторам [34, 35, 43, 45–48]. Циклесонид имеет низкую оральную биодоступность – менее 1%. Это та часть препарата, которая попадает в системный кровоток, а 99% этой фракции связано с белками, то есть фармакологически неактивно. Фармакокинетические свойс тва цик лесонида уменьшают вероятность развития системных побочных эффектов. В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании длительностью 6 месяцев сравнивали влияние циклесонида и флутиказона пропионата в различных дозах на уровень кортизола плазмы крови. Как показали результаты исследования, подавление функции коры надпочечников циклесонидом в дозе 1280 мкг/сут было сопоставимо с плацебо, а флутиказона пропионат оказывал дозозависимый эффект на кору надпочечников [49]. В другом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучали эффекты ингаляционного циклесонида на рост детей с легкой персистирующей астмой. Циклесонид эффективно контролировал симптомы астмы и не влиял на скорость линейного роста детей [50]. Таким образом, уникальный фармакологический профиль циклесонида обеспечивает высокую эффективность и безопасность препарата. Альвеско ® – экстрамелкодисперсный ИГКС, обладает № 2 – 2013 Аллергология и иммунология наибольшей фракцией мелких частиц, что обеспечивает большую легочную депозицию (52% отпущенной дозы) и равномерное распределение в дыхательных путях. При этом 55% ингалированной дозы достигает мелких дыхательных путей. Циклесонид является пролекарством и активируется непосредственно в эпителиальных клетках легких, обеспечивая дополнительные преимущества в плане безопасности, минимизируя вероятность развития локальных побочных эффектов. Циклесонид обеспечивает длительный эффект благодаря высокой липофильности и конъюгации с липидами, что позволяет назначать его один раз в день. Циклесонид связывается с белками плазмы и имеет высокий печеночный клиренс, поэтому риск возникновения системных побочных эффектов минимален. Альвеско® достигает крупных и мелких дыхательных путей и оказывает в них лечебное воздействие, улучшает функцию легких и контроль астмы и расширяет возможности терапии БА, в том числе у больных с персистирующим воспалением в мелких дыхательных путях [23, 31, 34, 37, 40, 43, 45–48, 50–55]. Литература 1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2011. Available at: http://www.ginasthma.org/uploads/ users/files/GINA_Report_2011.pdf (last accessed оctober 2012). 2. Masoli M., Fabian D., Holt S. et al. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report // Allergy. 2004. Vol. 59. № 5. Р. 469–478. 3. GINA, пересмотр 2006 г. С. 45. 4. Респираторная медицина. Руководство / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 1-2. 1616 с. 5. Hyde D.M., Hamid Q., Irvin C.G. et al. Anatomy, pathology, and physiology of the tracheobronchial tree: emphasis on the distal airways // J. Allergy. Clin. Immunol. 2009. № 124. Suppl. 6. Р. S72–77. 6. Wagner E.M., Liu M.C., Weinmann G.G. et al. Peripheral lung resistance in normal and asthmatic subjects // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. Vol. 141. № 3. Р. 584–588. 7. Virchow J.C. Asthma – a small airway disease: concepts and evidence // Pneumologie. 2009. № 63. Suppl. 2. Р. S96–101. 8. Bacsi A., Choudhury B.K., Dharajiya N. еt al. Subpollen particles: carriers of allergenic proteins and oxidases // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. № 4. Р. 844–850. 9. D'Amato G., Liccardi G., D'Amato М. et al. Outdoor air pollution, climatic changes and allergic bronchial asthma // Eur. Respir. J. 2002. Vol. 20. № 3. Р. 763–776. 10.Erwin E.A., Woodfolk J.A., Custis N. et al. Animal danders // Immunol. Allergy. Clin. North. Am. 2003. Vol. 23. № 3. Р. 469–481. 11.Zeidler M.R., Goldin J.G., Kleerup E.C. et al. Small airways response to naturalistic cat allergen exposure in subjects with asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. № 5. Р. 1075–1081. № 2 – 2013 12.Zeldin D.C., Eggleston P., Chapman M. et al. How exposures to biologics influence the induction and incidence of asthma // Environ. Health Perspect. 2006. Vol. 114. № 4. Р. 620–626. 13.Mitchell H.W., Cvetkovski R., Sparrow M.P. et al. Concurrent measurement of smooth muscle shortening, lumen narrowing and flow to acetylcholine in large and small porcine bronchi // Eur. Respir. J. 1998. Vol. 12. № 5. Р. 1053–1061. 14.Wagner E.M., Bleecker E.R., Permutt S. et al. Direct assessment of small airways reactivity in human subjects // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. Vol. 157. № 2. Р. 447–452. 15.Contoli M., Bousquet J., Fabbri L.M. et al. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal // Allergy. 2010. Vol. 65. № 2. Р. 141–151. 16.Kraft M., Pak J., Martin R.J. et al. Distal lung dysfunction at night in nocturnal asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001. Vol. 163. № 7. Р. 1551–1556. 17. Carroll N., Cooke C., James A. The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics // Eur. Respir. J. 1997. Vol. 10. № 2. Р. 292–300. 18.Hamid Q., Song Y., Kotsimbos T.C. et al. Inflammation of small airways in asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 1997. Vol. 100. № 1. Р. 44–51. 19.Carroll N., Elliot J., Morton A. et al. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma // Am. Rev. Respir. Dis. Vol. 147. № 2. Р. 405–410. 20.Roos C.M. Spirometry: respiratory physiology and anatomy. PG ERS 2007. 21.Уэст Д. Патофизиология органов дыхания. М.: БИНОМ, 2008. 228 с. 22.Bateman E., Karpel J., Casale T. et al. Ciclesonide reduces the need for oral steroid use in adult patients with severe, persistent asthma // Chest. 2006. Vol. 129. № 5. Р. 1176–1187. 23.Bateman E.D., Linnhof A.E., Homik L. et al. Comparison of twice-daily inhaled ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderateto-severe persistent asthma // Pulm. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 21. № 2. Р. 264–275. 24.Chapman K.R., Patel P., D'Urzo A.D. et al. Maintenance of asthma control by once-daily inhaled ciclesonide in adults with persistent asthma // Allergy. 2005. Vol. 60. № 3. Р. 330–337. 25.Dahl R., Engelstätter R., Trebas-Pietraś E. et al. A 24-week comparison of low-dose ciclesonide and fluticasone propionate in mild to moderate asthma // Respir. Med. 2010. Vol. 104. № 8. Р. 1121– 1130. 26.Niphadkar P., Jagannath K., Joshi J.M. et al. Comparison of the efficacy of ciclesonide 160 microg QD and budesonide 200 microg BID in adults with persistent asthma: a phase III, randomized, double-dummy, open-label study // Clin. Ther. 2005. Vol. 27. № 11. Р. 1752–1763. 27. Rabe K.F., Vermeire P.A., Soriano J.B. et al. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study // Eur. Respir. J. 2000. Vol. 16. № 5. Р. 802–807. Вестник семейной медицины 23 Аллергология и иммунология 28.Skoner J.D., Schaffner T.J., Schad C.A. et al. Addressing steroid phobia: improving the risk-benefit ratio with new agents // Allergy. Asthma. Proc. 2008. Vol. 29. № 4. Р. 358–364. 29.Usmani O.S., Biddiscombe M.F., Barnes P.J. Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of beta2-agonist particle size // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2005. Vol. 172. № 12. Р. 1497–1504. 30.Leach C.L., Davidson P.J., Hasselquist B.E. et al. Lung deposition of hydrofluoroalkane-134a beclomethasone is greater than that of chlorofluorocarbon fluticasone and chlorofluorocarbon beclomethasone: a cross-over study in healthy volunteers // Chest. 2002. Vol. 122. № 2. Р. 510–516. 31.Newman S., Salmon A., Nave R. et al. High lung deposition of 99mTc-labeled ciclesonide administered via HFA-MDI to patients with asthma // Respir. Med. 2006. Vol. 100. № 3. Р. 375–384. 32.Esposito-Festen J.E., Zanen P., Tiddens H.A. et al. Pharmacokinetics of inhaled monodisperse beclomethasone as a function of particle size // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 64. № 3. Р. 328–334. 33.Pedersen S., Potter P., Dachev S. et al. Efficacy and safety of three ciclesonide doses vs placebo in children with asthma: the RAINBOW study // Respir. Med. 2010. Vol. 104. № 11. Р. 1618–1628. 34.Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled ciclesonide // J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 47. № 6. Р. 782–789. 35.Nave R. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of inhaled ciclesonide // Clin. Pharmacokinet. 2009. Vol. 48. № 4. Р. 243–252. 36.Vogelmeier C.F., Hering T., Lewin T. et al. Efficacy and safety of ciclesonide in the treatment of 24,037 asthmatic patients in routine medical care // Respir. Med. 2011. Vol. 105. № 2. Р. 186– 194. 37. Cohen J., Douma W.R., Hacken N.H. et al. Ciclesonide improves measures of small airway involvement in asthma // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. № 6. Р. 1213–1220. 38.Hirst P.H., Bacon R.E., Pitcairn G.R. et al. A comparison of the lung deposition of budesonide from Easyhaler, Turbuhaler and pMDI plus spacer in asthmatic patients // Respir. Med. 2001. Vol. 95. № 9. Р. 720–727. 39.Hübner M., Hochhaus G., Derendorf H. et al. Comparative pharmacology, bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of inhaled glucocorticosteroids // Immunol. Allergy. Clin. North. Am. 2005. Vol. 25. № 3. Р. 469–488. 40.Leach C.L., Bethke T.D., Boudreau R.J. et al. Twodimensional and three-dimensional imaging show ciclesonide has high lung deposition and peripheral distribution: a nonrandomized study in healthy volunteers // J. Aerosol Med. 2006. Vol. 19. № 2. Р. 117–126. 41.Martin R.J. Therapeutic significance of distal airway inflammation in asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 2002. № 109. Suppl. 2. Р. S447–460. 42.Pitcairn G., Reader S., Pavia D. et al. Deposition of corticosteroid aerosol in the human lung by Respi- 24 Вестник семейной медицины mat Soft Mist inhaler compared to deposition by metered dose inhaler or by Turbuhaler dry powder inhaler // J. Aerosol. Med. 2005. Vol. 18. № 3. Р. 264–272. 43.Nave R., Meyer W., Fuhst R. et al. Formation of fatty acid conjugates of ciclesonide active metabolite in the rat lung after 4-week inhalation of ciclesonide // Pulm. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 18. № 6. Р. 390–396. 44.Richter K., Kanniess F., Biberger C. et al. Comparison of the oropharyngeal deposition of inhaled ciclesonide and fluticasone propionate in patients with asthma // J. Clin. Pharmacol. 2005. Vol. 45. № 2. Р. 146–152. 45.Mutch E., Nave R., McCracken N. et al. The role of esterases in the metabolism of ciclesonide to desisobutyryl-ciclesonide in human tissue // Biochem. Pharmacol. 2007. Vol. 73. № 10. Р. 1657– 1664. 46.Nave R., Fisher R., Zech K. In vitro metabolism of ciclesonide in human lung and liver precisioncut tissue slices // Biopharm. Drug. Dispos. 2006. Vol. 27. № 4. Р. 197–207. 47. Nave R., Bethke T.D., van Marle S.P. et al. Pharmacokinetics of [14C]ciclesonide after oral and intravenous administration to healthy subjects // Clin. Pharmacokinet. 2004. Vol. 43. № 7. Р. 479–486. 48.Stoeck M., Riedel R., Hochhaus G. et al. In vitro and in vivo anti-inflammatory activity of the new glucocorticoid ciclesonide // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. Vol. 309. № 1. Р. 249–258. 49.Derom E., Van De Velde V., Marissens S. et al. Effects of inhaled ciclesonide and fluticasone propionate on cortisol secretion and airway responsiveness to adenosine 5'monophosphate in asthmatic patients // Pulm. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 18. № 5. Р. 328–336. 50.Skoner D.P., Maspero J., Banerji D. et al. Assessment of the long-term safety of inhaled ciclesonide on growth in children with asthma // Pediatrics. 2008. Vol. 121. № 1. Р. e1–14. 51.Adachi M., Ishihara K., Inoue H. et al. Efficacy and safety of inhaled ciclesonide compared with chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate in adults with moderate to severe persistent asthma // Respirology. 2007. Vol. 12. № 4. Р. 573–580. 52.Hoshino M. Comparison of effectiveness in ciclesonide and fluticasone propionate on small airway function in mild asthma // Allergol. Int. 2010. Vol. 59. № 1. Р. 59–66. 53.Ukena D., Biberger C., Steinijans V. et al. Ciclesonide is more effective than budesonide in the treatment of persistent asthma // Pulm. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 20. № 5. Р. 562–570. 54.Nonaka T., Nave R., McCracken N. et al. Ciclesonide uptake and metabolism in human alveolar type II epithelial cells (A549) // BMC Pharmacol. 2007. № 27. Р. 7–12. 55.Wolthers O.D., Honour J.W. Measures of hypothalamic-pituitary-adrenal function in patients with asthma treated with inhaled glucocorticoids: clinical and research implications // J. Asthma. 1999. Vol. 36. № 6. Р. 477–486. № 2 – 2013
