ГБОУ ВПО Тюмен - Южно-Уральский государственный

Министерство здравоохранения
РОССИЙСКОЙ
Федерации
образовательное учреждение высшего профессионального образования
«ТЮМЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
(ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ
Минздрава России)
Одесская ул. д. 54, Тюмень, 625023
тел. (3452) 20-21-97, факс (3452) 20-62-00
E-mail: t g m a @ t y u m s m a . r u
ОКПО 01963551, ОГРН 1027200835859
ИНН/КГ1П 7203001010/720301001
ОТЗЫВ
официального оппонента - Заслуженного деятеля науки Российской Федерации,
доктора медицинских наук, профессора Кашубы Эдуарда Алексеевича на
диссертацию Лагеревой Юлии Геннадьевны «Эффекторные субпопуляции Тлимфоцитов и иммунопатогенез менингитов вирусной этиологии» по специальности
14.03.09-Клиническая иммунология, аллергология, представленную на соискание
ученой степени доктора биологических наук.
Актуальность избранной темы
Для вирусных менингитов характерен этиологический полиморфизм с преобладанием (60-92%) энтеровирусной природы заболевания. Несмотря на относительно доброкачественное течение и благоприятный прогноз, к исходам энтеровирусных менингитов относят различные резидуальные нарушения в виде цереброастении, неврозоиодобных состояний, гииертензионного синдрома, очаговой симптоматики, синдрома гипоталамической
дисфункции и т.д. Кроме того, способность неполиомиелитных энтеровирусов (НПЭВ)
персистировать в центральной нервной системе (ЦНС) и инфицировать стволовые нервные
клетки позволяет предполагать наличие долговременного воздействия вируса на функции
мозга. В то же время остаются открытыми многие вопросы, касающиеся тропизма НПЭВ,
активации иммунного ответа, инфильтрации клеток иммунной системы в ЦНС, механиз1
мов патогенеза, представляющие не только научный интерес, но и имеющие принципиальное значение для разработки новых подходов к иммунопатогенетической терапии и профилактике энтеровирусных инфекций.
Эрадикация энтеровирусов находится под контролем интерферонов первого типа и
нейтрализующих антител, что было продемонстрировано на животных моделях и у пациентов с агаммаглобулинемией. При этом, данные об участии клеточного иммунного ответа
в острый период энтеровирусной инфекции, чрезвычайно малочисленны. Идентификация в
общем пуле CD4 + и CD8 Т-лимфоцитов эффекторных субпопуляций, отличающихся профилем синтезируемых цитокинов и, как следствие, функциональной специализацией, положила начало интенсивным исследованиям их роли в патогенезе заболеваний различной
природы. Однако, изучению участия эффекторных Т-лимфоцитарных субпопуляций в противовирусном иммунном ответе при энтеровирусной инфекции с серозным менингитом у
человека посвящены единичные исследования, ограничивающиеся оценкой содержания
общего пула Т-лимфоцитов, синтезирующих эффекторные цитокины, не дающей представление о роли отдельных Т-хелперных и Т-цитотоксических субпопуляций эффекторных лимфоцитов (Н.А.Бацкалевич, 2009; Ю.Б.Хаманова, 2013).
Вторым по значимости на эндемичных территориях возбудителем вирусных менингитов у детей и взрослых является вирус клещевого энцефалита (КЭ). Взаимодействие вируса КЭ с компонентами врожденного и адаптивного иммунитета хозяина при различных
клинических формах КЭ является объектом многолетних интенсивных исследований. В то
же время, роль в патогенезе менингеальной формы КЭ различных эффекторных субпопуляций Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов практически не изучена, за исключением экстраполяции данных об уровне синтезируемых ими цитокинов на возможную поляризацию иммунного ответа по T h l - или ТЬ2-пути (И.Н.Удинцева, 2010; Е.Л.Контякова,
2011 и т.д.).
Между тем, вирусные инфекции сопровождаются сложным комплексом разнообразных реакций, осуществляемых различными субпопуляциями Т-эффекторов (Thl, Th2,
Thl7, Tel, Tc2, T n c l 7 и т.д.), уровень дифференцировки которых определяет эффективность адаптивного противовирусного иммунного ответа и влияет на клиническое течение и
исход заболевания. В связи с этим, безусловно, актуальной является поставленная в данном исследовании
цель - оценить роль различных эффекторных
субпопуляций
Т-
2
лимфоцитов в иммунопатогенезе менингитов вирусной этиологии с учетом возрастных,
ассоциированных с полом и полиморфизмом HLA особенностей их дифференцировки.
Степень обоснованности научных положений, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертации
Для реализации цели и решения поставленных задач, определяющих основные этапы работы, использован комплекс современных лабораторных методов исследования (гематологических, иммунологических, молекулярно-биологических, вирусологических, биохимических и т.д.). Дизайн работы выстроен в соответствии с принципами организации
научных исследований, соблюдены критерии репрезентативности выборок. Работа выполнена на достаточном клиническом материале (обследовано 195 практически здоровых детей и взрослых и 435 пациентов с менингитами вирусной этиологии). Статистический анализ полученных данных выполнен с привлечением адекватного математического аппарата.
Положения, выносимые на защиту, являются научно обоснованными, полученные результаты - убедительными, выводы и практические рекомендации - достаточно аргументированными.
Достоверность и новизну исследования, полученных результатов, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертации
Высокий методологический и методический уровень выполнения работы обеспечивает достоверность полученных результатов. В качестве оптимального варианта дизайна исследования выбрано ретроспективное исследование по типу «случай-контроль». В работе
использованы современные методы статистической обработки данных с помощью пакета
прикладных программ Statistica for Windows 6.0 (StatSoft Inc., США). При проверке статистических гипотез автором использовались непараметрические критерии: U-критерий
Манна-Уитни (Mann-Whitney U-test) при сравнении независимых групп, для зависимых критерий Уилкоксона (Wilcoxon matched pairs test, W). Для сравнения качественных признаков использовался критерий у2 и двусторонний вариант точного критерия Фишера
(Fisher's exact test). В работе также проведен корреляционный анализ (с расчетом коэффициента ранговой корреляции Спирмена). Ассоциацию отдельных аллелей и гаплотипов с
развитием заболевания оценивали как отношение шансов (odds ratio, OR) с 95% доверительным интервалом (CI).
Новизна исследования определяется полученными в работе Ю.Г.Лагеревой новыми
данными об особенностях дифференцировки основных субпопуляций эффекторных Т-
3
лимфоцитов как у здоровых детей и взрослых в зависимости от возраста и пола, так и в
остром периоде менингитов энтеровирусной и флавивирусной этиологии.
Впервые проведена оценка содержания эффекторных C D 4 \ CD8' Т-лимфоцитарных
субпопуляций, экспрессирующих цитокины T h l , Th2, ТЬ17-типов, у практически здоровых
детей в возрастных группах: 7-12 месяцев, 1-3 года, 4-7 лет, 8-14 лет, 15-18 лет и взрослых
(19-45 лет). На 7-12 месяце жизни у детей выявлена преимущественная поляризация дифференцировки Т-лимфоцитов по пути Th2 (Тс2) и T h l 7 (Тпс17) и максимальное содержание T reg клеток. Продемонстрировано, что для детей младших возрастных групп (до 7 лет)
характерна сниженная эффективность экспрессии цитокинов ТЫ(Тс1)-типа. Определена
зависимость содержания основных субпопуляций Т-эффекторов от уровня в периферической крови половых стероидов, взаимосвязь с другими показателями, характеризующими
состояние врожденного и адаптивного иммунитета.
Впервые определены возрастные, ассоциированные с полом и HLA полиморфизмом
особенности дифференцировки основных эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов в
остром периоде энтеровирусной инфекции с серозным менингитом. Установлено, что увеличение содержания Thl и Tel эффекторов характерно только для детей до 7 лет, в то время как повышение уровня эффекторов второго типа (Th2, Тс2) характеризует Т-клеточный
ответ во всех возрастных группах от 1 до 45 лет и ассоциировано с формированием противовирусного гуморального иммунного ответа. Проведена оценка уровня Т-эффекторов в
зависимости от серотипа НПЭВ. Установлена взаимосвязь между содержанием отдельных
субпопуляций Т-эффекторов с клиническим течением заболевания и выраженностью воспалительных изменений в ЦНС.
Впервые проведен анализ иммуногенетических ассоциаций аллельных вариантов генов HLA I (HLA-A, В, Cw) и II класса (DRB1, DQA1, DQB1) с чувствительностью к энтеровирусным
менингитам.
Выявлен
гаплотип-провокатор
HLA-
DRB1*01;DQA1*01:01;DQB 1*05:01 и описаны особенности противовирусного иммунного
ответа у его носителей: снижение уровня дифференцировки Th2 субпопуляции лимфоцитов и синтеза противовирусных нейтрализующих антител.
Впервые описаны ассоциированные с полом особенности иммунного ответа при энтеровирусной инфекции с серозным менингитом и механизмы формирования иммунологического диморфизма.
4
Впервые с помощью метода внутриклеточного окрашивания цитокинов и проточноцитометричеекого анализа цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) определены субпопуляции Т-эффекторов, участвующих в контроле энтеровирусной инфекции ЦНС:
эффекторы/клетки-памяти
Thl-и
ТЬ2-типа,
лимфоциты/клетки памяти Тс 1-типа и CDS'
а
также
CD8 f
CD4^T-
эффекторные
Т-
TEMRA-
Впервые сформулированы общие и зависящие от типа возбудителя закономерности
дифференцировки основных эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов, а также состава
мигрирующих в ЦСЖ Т-эффекторов при энтеровирусных и флавивирусных менингитах. В
результате автором разработана концепция иммунопатогенеза энтеровирусной инфекции с
серозным менингитом, расширяющая современные представления об участии в патогенезе
вирусных менингитов отдельных эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов.
Значимость для науки и практики полученных автором результатов
В представленной работе проведена оценка динамики и уровня дифференцировки основных эффекторных субпопуляций хелперных и цитотоксических Т-лимфоцитов, имеющих решающее значение в ограничении диссеминации вирусов во вторичные органымишени, в т.ч. в ЦНС и факторов, влияющих на ее эффективность. Результаты исследования, таким образом, вносят вклад в изучение иммунологических детерминант чувствительности к нейроинфекциям с позиций возрастных, ассоциированных с полом и полиморфизмом HLA особенностей дифференцировки различных эффекторных субпопуляций
Т-лимфоцитов.
Практическая значимость работы заключается в формировании базы нормативных
показателей, характеризующих содержание CD4+ и С08 + Т-лимфоцитарных субпопуляций,
синтезирующих цитокины T h l , Th2, ТЫ7-типов, Т геё -лимфоцитов, наивных Т-лимфоцитов
и различных субпопуляций CD4^ и CD8* Т-лимфоцитов памяти.
Для оценки содержания субпопуляций CD4 + и CD8 'Т-лимфоцитов первого типа предложены уравнения, основанные на выявленной логарифмической зависимости данных показателей от возраста.
Определена
группа
риска
(носители
гаплотипа
HLA-
DRB1*01;DQA1*01:01;DQB 1*05:01), характеризующаяся высокой чувствительностью к
развитию энтеровирусной инфекции с серозным менингитом. Выявлены особенности
адаптивного иммунного ответа на НПЭВ у носителей гаплотипа-провокатора и пациентов
с НПЭВ-инфекцией в отсутствии в генотипе HLA-DRB1*01;DQA1*01:01;DQB 1*05:01,
5
свидетельствующие о необходимости дифференцированного подхода к иммунопатогенетической терапии энтеровирусной инфекции с серозным менингитом.
Конкретные рекомендации по использованию результатов и выводов диссертации
Результаты исследования рекомендуется использовать в научных исследованиях в
области иммунологии, экспериментальной и молекулярной биологии, вирусологии, в
учебном процессе медицинских ВУЗов на кафедрах клинической иммунологии, нормальной и патологической физиологии, биологии, лабораторной диагностики. В программах
послевузовского профессионального образования, факультетах последипломного образования врачей и программах дополнительного профессионального образования, а также в
научных разработках НИИ соответствующего профиля. Результаты диссертационной работы уже используются в научно-исследовательской и практической работе инфекционных отделений МАУ «Городская клиническая больница №40» г. Екатеринбурга, в преподавании клинической иммунологии на кафедре инфекционных болезней и клинической
иммунологии ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также лекциях ежегодной Международной школы «Проточная цитометрия в клинической лабораторной диагностике» в г. Челябинске (ООО "Академический инновационный научный центр").
Разработанные
региональные
возрастные
нормы
содержания
CD4"
и
CD8T-
лимфоцитарных субпопуляций, синтезирующих цитокины T h l , Th2, ТЫ7-типов, T reg лимфоцитов,
наивных
Т-лимфоцитов
и различных
субпопуляций
CD4^
CD8 + T-
и
лимфоцитов памяти используются в практике лаборатории клинической иммунологии
МАУ «Клинико-диагностический Центр», научного отделения иммунологии и микробиологии ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества»
Министерства
здравоохранения
Российской
Федерации,
клинико-
диагностической лаборатории ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница №1» г.
Екатеринбурга и ООО Медицинский лабораторный центр «Фамилия» г.Челябинска.
Оценка содержания диссертации, ее завершенности
Представленная на рецензию работа изложена на 309 страницах машинописного
текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов
исследования, пяти глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающе-
6
го 482 источника, в том числе 429 - иностранных. Работа иллюстрирована 95 таблицами и
50 рисунками.
Во введении автор определяет актуальность, цель, задачи, научную новизну исследования, теоретическую и практическую значимость работы.
В первой главе (обзор литературы) обстоятельно изложен современный взгляд на
функциональную специализацию эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов, а также их
роль при заболеваниях вирусной этиологии. Автором проведена систематизация данных,
полученных отечественными и зарубежными авторами преимущественно за последние 510 лет, что позволяет составить целостное представление о векторе научного поиска по
данному вопросу и недостаточно изученных аспектах проблемы. Глава структурирована
по следующим
разделам: эффекторные субпопуляции
Т-лимфоцитов:
биологические
функции, индукция дифференцировки, пластичность и трансформации; субпопуляции Тлимфоцитов памяти, изменение численности Т-эффекторов/клеток памяти в зависимости
от возраста и пола; участие CD4 и CD8'Т-эффекторов в противовирусном иммунном ответе; роль Т-лимфоцитарных субпопуляций и других компонентов адаптивного и врожденного иммунитета при инфицировании энтеровирусами и флавивирусами. Обзор литературы завершается обоснованием предпринятого диссертационного исследования.
Во второй главе дана характеристика возрастной структуры пациентов с энтеровирусной инфекцией с серозным менингитом, проанализировано соотношение заболевших
мужского и женского пола, сезонное распределение случаев заболевания, а также представлен пейзаж изолированных НПЭВ. Приводится описание двух основных групп пациентов с менингитами энтеровирусной и флавивирусной этиологии (клещевой энцефалит), а
также использованные в работе методы исследования. Для расшифровки этиологии менингитов автором использованы молекулярно-биологические, серологические и вирусологические методы индикации и идентификации возбудителей серозных менингитов. Для
оценки иммуногенетических ассоциаций проведена оценка частоты носительства аллелей
HLA I и II класса с привлечением методов типирования лимфоцитов периферической крови с использованием гистотипирующих панелей сывороток и генотипирования по локусам
HLA-DRB1, HLA-DQA1 и HLA-DQB1 с помощью качественной мультиплексной ПЦР.
Необходимо отметить, что в работе применялись современные иммунологические методы
исследования, позволившие оценить содержание основных эффекторных субпопуляций Тхелперных и цитотоксических Т-лимфоцитов с помощью проточной цитометрии и внутри-
7
клеточного окрашивания маркерных цитокинов (IFN-y, TNF-a, IL-4, IL-17A) и транскрипционных факторов (FoxP3).
Статистическая обработка данных проведена с применением методов описательной
статистики и корреляционного анализа. Для расчета моделей нелинейной зависимости
между признаками использовали модуль Advanced Linear/Nonlinear Models/Fixed Nonlinear
Regression пакета прикладных программ Statistica for Windows 6.0 (StatSoft Inc., США).
Результатам собственных исследований посвящено 5 глав. В третьей главе отражены возрастные и ассоциированные с полом особенности содержания Т-эффекторов у практически здоровых детей и взрослых. Проанализирована взаимосвязь между содержанием
Т-эффекторов, клеток памяти и другими показателями врожденного и адаптивного иммунитета в онтогенезе. Для комплексной оценки цитокиновой экспрессии предложен показатель абсолютной интегрированной средней интенсивности флюоресценции, равный произведению абсолютного содержания цитокин-положительных Т-лимфоцитов на среднюю
интенсивность флюоресценции цитокинов.
Четвертая глава посвящена
клинико-иммунологической характеристике энтерови-
русной инфекции с серозным менингитом в пяти возрастных группах (1-3 года, 4-7 лет, 814 лет, 15-18 лет и 19-45 лет). Описаны ассоциированные с полом особенности иммунного
ответа при энтеровирусной инфекции с серозным менингитом, проанализирована связь
HLA-полиморфизма с чувствительностью к энтеровирусным менингитам и дана характеристика иммунного ответа на НПЭВ у носителей гаплотипа провокатора и пациентов, не
имеющих в генотипе HLA-DRB 1*01 ;HLA-DQA 1*01:01 ;HLA-DQB 1*05:01.
В пятой
главе
проанализировано
содержание
эффекторных
субпопуляций
Т-
лимфоцитов при Coxsackie В- и ECHO- менингитах у детей. Проведено сравнение содержания эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов
при Coxsackie В1-В5-менингитах, а
также ЕСНО-менингитах, вызванных вирусами ECHO 11 и ЕСНОЗО. Проанализированы
клинико-иммунологические параллели между содержанием эффекторных субпопуляции Тлимфоцитов и особенностями клинического течения ECHO- и Coxsackie В-менингитов.
Шестая глава посвящена характеристике отдельных компонентов врожденного и
адаптивного иммунитета в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при энтеровирусной инфекции с серозным менингитом. В седьмой главе приведена сравнительная клиникоиммунологическая характеристика менингеальной формы КЭ и энтеровирусной инфекции
с серозным менингитом, а также сравнительная характеристика иммунологических показа8
телей ЦСЖ. В итоге сформулированы универсальные и зависящие от типа возбудителя
особенности адаптивного иммунитета с участием основных субпопуляций Т-эффекторов
при менингитах энтеровирусной и флавивирусной этиологии. Каждую главу, описывающую результаты собственных исследований, завершает обсуждение полученных результа-
В разделе «Заключение» проведен обобщающий анализ результатов собственных исследований в сопоставлении с литературными данными, позволивший автору обосновать
концепцию иммунопатогенеза энтеровирусных менингитов с учетом вклада основных эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов с позиций возрастных, ассоциированных с полом
и полиморфизмом HLA особенностей их дифференцировки.
Выводы и положения, выносимые на защиту, отражают основные полученные автором результаты работы, отвечают поставленным задачам, подтверждаются достаточным
объемом исследования, обоснованным статистическим анализом данных. Изложение результатов диссертационного исследования сопровождается информативными таблицами и
рисунками, что существенно облегчает восприятие материала.
Достоинством работы Ю.Г.Лагеревой является продуманный и комплексный подход
к организации научных исследований, направленных на изучение иммунопатогенетических механизмов, лежащих в основе развития менингитов вирусной этиологии. Необходимо отметить, что исследования роли эффекторных субпопуляций Т-хелперных и цитотоксических Т-лимфоцитов в иммунопатогенезе энтеровирусных и флавивирусных менингитов у человека, в том числе в пределах ЦНС, проведены впервые. В результате автор убедительно доказывает, что характер адаптивного иммунного ответа при энтеровирусной
инфекции с серозным менингитом зависит от возраста и пола пациентов. Увеличение содержания эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов T h l ( T c l ) и Th2(Tc2) типа в периферической крови в остром периоде энтеровирусной инфекции с серозным менингитом коррелирует с клиническим течением заболевания и выраженностью воспалительной реакции
в центральной нервной системе. Энтеровирусную инфекцию центральной нервной системы контролируют CD4 Т-эффекторы/клетки-памяти T h l - и ТИ2-типа,
эффекторы/клетки-памяти
Тс 1-типа
и
а также CD8
Т-
CD8 +
Т-
терминально-дифференцированные
эффекторы памяти. Наконец, сравнительный анализ содержания основных субпопуляций
Т-эффекторов в динамике острого периода вирусных менингитов позволяет заключить, что
энтеровирусные инфекции с серозным менингитом и менингеальная форма клещевого эн-
9
цефалита характеризуются как общими закономерностями формирования Т-клеточного
адаптивного иммунного ответа, так и характерными особенностями динамики и уровня
дифференцировки основных эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов, а также состава
мигрирующих в ЦСЖ Т-эффекторов.
Материалы диссертации представлены в периодической печати: по результатам проведенных исследований опубликовано 36 научных работ, в том числе 21 статья в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
В процессе рецензирования работы были сделаны следующие замечания:
1. Не учтён преморбидный фон детей при статистической обработке полученных иммунологических данных.
2. При формировании групп необходимо было сразу учитывать пол и возраст, а именно: девочки в возрасте 7-12 месяцев, 1-3 года, 4-7 лет, 8-14 лет, 15-18 лет и 19-45 лет
и мальчики в возрасте 7-12 месяцев, 1-3 года, 4-7 лет, 8-14 лет, 15-18 лет и 19-45 лет.
3. В главе 3 приведены возрастные и ассоциированные с полом особенности содержания Т-эффекторов у детей 7-12 месяцев, тогда как в главах 4 и 5 отсутствует клинико-иммунологическая характеристика энтеровирусной инфекции с серозным менингитом возрастной группы 7-12 месяцев.
4. В главе 4, в подглаве 4.1 и 4.2 в названии не вынесена возрастная группа 8-14 лет,
тем не менее, в тексте приведены иммунологические данные группы.
5. В главе 7, на странице 237 таблица 7.6. содержит пустые ячейки.
При ознакомлении с работой возникли следующие вопросы:
1. По какому принципу сформированы возрастные группы: 7-12 месяцев, 1-3 года, 47 лет, 8-14 лет, 15-18 лет и 19-45 лет?
2. Почему у детей в возрастных группах 1-3 лет, 4-7 лет, 8-14 лет и 19-45 лет наблюдается снижение концентрации IgG на 11-20 день болезни, тогда как у детей в возрасте 1518 лет наблюдается обратная тенденция: концентрация IgG на 11-20 день болезни повышается, что более физиологично?
3. Почему, несмотря на безусловное участие половых гормонов в формировании ассоциированных с полом особенностей иммунного ответа на НПЭВ, тот факт, что характерные отличия наблюдаются, в том числе у детей в возрасте, исключающем значимые от-
10
линия в базовом содержании половых стероидов, позволяет предполагать наличие механизмов, не зависящих от их участия?
Заключение о соответствии диссертации критериям, установленным Положением о порядке присуждения ученых степеней
Таким образом, диссертация
Лагеревой
Юлии Геннадьевны является
научно-
квалификационной работой, в которой на основании выполненных автором исследований
разработаны теоретические положения, совокупность которых можно квалифицировать
как научное достижение, раскрывающее иммунологические аспекты патогенеза менингитов вирусной этиологии. Результаты исследования вносят вклад в изучение иммунологических детерминант чувствительности к нейроинфекциям с позиций возрастных, ассоциированных с полом и полиморфизмом HLA особенностей дифференцировки различных эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов. Работа имеет существенное значение для биологии и фундаментальной медицины, в частности клинической иммунологии и аллергологии,
и соответствует требованиям п. 9 Положения о порядке присуждения ученых степеней,
утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 24.09.2013 г. №
842, предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени доктора наук, а ее автор
заслуживает присуждения искомой ученой степени доктора биологических наук по специальности 14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология.
Заведующий кафедрой инфекционных
болезней с курсом детских инфекций
государственного бюджетного учреждения
высшего профессионального образования
«Тюменский государственный
медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации, /
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук,
профессор
'
^-^Кашуба Эдуард Алексеевич
625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д.54.
тел.: 8 (3452) 20-21-97
e-mail: [email protected]
Подпись д.м.н., проф. Э.А. Кашубы
Ученый секретарь ГБОУ ВПО Тю
Минздрава России
17 марта 2016 года
/С.В. Платицына
11