Кардиоваскулярная патология у больных ревматологическими

Участие медиаторов воспаления в
механизмах поражения сосудистой
стенки больных ревматологическими
заболеваниями
Маслянский А.Л., к.м.н.
Колесова Е.П.
Конради А.О., д.м.н., проф
ФГБУ «СЗФМИЦ » МЗ РФ
нил ревматологии
Кардиоваскулярная патология – универсальная и
важнейшая причина повышенной смертности больных
РЗ
E. Toledano et al. / Reumatol Clin. 2012;8(6):334–341
РА1
СКВ2
ССД4
АС3
Острый
инфаркт
миокарда
3,2 (1,2-8,7)
2,31 (1,343,70)
2,45
(1,63,75)
1,9
(1,33,2)
Сердечнососудистая
смерть
F 1,6 (1,51,7)
M 1,9 (1,92,0)
2,72 (1,834,04)
1,97
(1,672,22)
1,29
1Maradit-Kremers H, Crowson CS, Nicola PJ, et al. Arthritis Rheum 2005;52:402-11.
Thomas E, Symmons DP, Brewster DH, Black RJ, Macfarlane GJ. J Rheumatol
2003;30:958-65.
2Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Apr;66(4):608-16. Yurkovich M1, Vostretsova K,
Chen W, Aviña-Zubieta JA.
Lupus. 2012 Apr;21(4):452-9. Bengtsson C1, Ohman ML, Nived O, Rantapää Dahlqvist S.
3Han C, Robinson DW Jr, Hackett MV, et al. J Rheumatol 2006;33:2167-72.
Edward P. Radford, M.D., Richard Doll, M.D., D.Sc., F.R.C.P., F.R.S., , et al. N Engl J Med
1977; 297:572-576
4. Chu SY, Chen YJ, Liu CJ, et al. Am J Med. 2013 Nov;126(11):982-8
Dave AJ, Fiorentino D, Lingala B, , et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014
Feb;66(2):323-7.
Поражения структур сердца у больных РЗ.
Встречаемость клинически значимого
поражения сердца у больных РЗ
(собственные данные)
Matucci-Cerinic M , and Seferović P M Rheumatology
2006;45:iv1-iv3
РА
СКВ
ССД
АС
Поражение
клапанного
аппарата
0/102
5/51
0/67
3/49
Перикардит
1/102
4/51
0/67
0/49
Легочная
гипертензия
1/102
3/51
10/67
0/49
Коронариит
0/102
1/51
0/67
0/49
Выявление субклинического
атеросклероза у больных РЗ
A.
1)Определение маркеров
эндотелиальной дисфункции
B. 2)Определение
функциональной
способности эндотелия
(индекс реактивной
гиперемии – RHI)
C. 3)Определение эластических
характеристик сосудистой
стенки – (pWV, Alx)
D. 4)Оценка состояния
комплекса интима-медиа
Функция
эндотели
я
Структура
сосудистой стенки
Потокзависима
я
вазодила
тация
Толщина
КИМ
Скорость
распрост
ранения
пульсово
й волны
РА
↓
↑
↑
СКВ
↓
↑
↑
АФС
↓
↑
↑
АС
↓
↑=
↑
ССД
↓
↑
↑
БШ
↓
=
?
Pascal N. Tyrrell, Joseph Beyene, Brian M. Feldman et. al Arteriosclerosis,
Thrombosis, and Vascular Biology. 2010; 30: 1014-1026
Pál Soltész, György Kerekes, Henriett Dér et al
Autoimmunity Reviews. Volume 10, Issue 7, May 2011, Pages 416–425 – с
изменениями
Основные показатели субклинического
поражения сосудистой стенки больных
РЗ (n=227)
Роль болезнь-обусловленных факторов риска сердечно-сосудистых
заболеваний у больных РЗ
РА3
СКВ1
АС2
Курение
+
+
+/-
Гипертензия
+
+
+
Возраст
+
+
+
Метаболический
синдром
+
Дислипидемия
+/-
+
+
Гипергликемия
/инсулинорезистентность
+
+
+
Длительность заболевания
+
+
+
Экстраартикулярные
проявления
+
+
?
ГКС
+
+
?
Выраженная степень
функциональной
недостаточности
+
Высокая
Иммуновопалительная
активность
+
Факторы риска
Мужской пол
Возраст (≥55 лет у мужчин, ≥65 лет у женщин)
Курение
Дислипидемия
Глюкоза плазмы натощак 5.6–6.9 ммоль/л (102–125 мг/дл), НТУ
Ожирение [ИМТ ≥30 кг/м2]
Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний
+
Бессимптомное поражение органов-мишеней
Пульсовое давление (у лиц пожилого и старческого возраста) ≥60 мм
рт.ст.
Признаки ГЛЖ (ЭКГ, ЭХО-КГ)
Утолщение стенки сонных артерий (комплекс интима-медиа >0.9 мм) или
бляшка
СРПВ>10 м/сек
Лодыжечно-плечевой индекс <0.9
ХБП с рСКФ 30–60 мл/мин/1.73 м2 (ППТ), микроальбуминурия
Сахарный диабет
Уже имеющиеся сердечно-сосудистые или почечные заболевания
Цереброваскулярная болезнь
ИБС
Сердечная недостаточность
Клинически манифестное поражение периферических артерий
ХБП с рСКФ <30 мл/мин/1.73м2 (ППТ); протеинурия (>300 мг в сутки)
Тяжелая ретинопатия
+
+
?
1)Expert Rev Clin Immunol. 2007 Jul;3(4):531-41. doi: 10.1586/1744666X.3.4.531.
Bartoloni Bocci E1, Luccioli F, Angrisani C, et al
2) Peters MJ1, van Eijk IC, Smulders YM, et al J Rheumatol. 2010 Jan;37(1):161-6.
3) Liao KP1, Solomon DH. Rheumatology (Oxford). 2013 Jan;52(1):45-52.
Arthritis Res Ther. 2008;10(2):R30. doi: 10.1186/ar2383. Epub 2008 Mar 6.
Arthritis Res Ther. 2008;10(2):R30 Naranjo A, Sokka T, Descalzo MA, Calvo-Alén J, et al;
QUEST-RA Group.
Вклад традиционных факторов риска в генез
кардиоваскулярной патологии при РЗ
Gonzalez A, Maradit Kremers H, Crowson CS, et al Ann Rheum Dis. 2008
Jan;67(1):64-9. Epub 2007 May 21.
Факторы риска кардиоваскулярных
событий у пациентов РЗ (n=278)
У больных РЗ реже
выявлялось
1)Повышение индекса
массы тела
2)Принадлежность к
мужскому полу
Участие медиаторов воспаления в патогенезе атеросклероза
Роль цитокинов/хемокинов в
патогенезе повреждения
сосудистой стенки
Сходные изменения цитокинового спектра у 282 больных
РЗ и бессимптомным атеросклерозом
10
8
51 Гр. сравнения
ln(Me/Ме)
6
46 АС ln(Me/Ме)
4
49 РА ln(Me/Ме)
2
51 СКВ ln(Me/Ме)
-2
-4
IL-1
IL-2
IL-4
IL-5
IL-6
IL-7
IL-8
IL-10
IL-12
IL-13
IL-17
G-CSF
GM-CSF
IFNγ
MCP-1
MIP-1β
TNFα
0
67 CCД ln(Me/Ме)
Спектр цитокинов/хемокинов больных АС
более соответствует таковому лиц
бессимптомным атеросклерозом
(аутовоспалительные заболевания?)
Провоспалительные цитокины
Covariate means:
Возраст: 41,07297
Covariate means:
Возраст: 41,07297
ИЛ-1
Current effect: F(4, 252)=7,5457, p=,00001
ИЛ-6
Current effect: F(4, 252)=8,4050, p=,00000
(Computed for covariates at their means)
Covariate means:
Возраст: 41,07297
(Computed for covariates at their means)
(Computed for covariates at their means)
2,2
1,0
Vertical bars denote 0,95 confidence intervals
2,6
2,0
ИЛ6
0,0
-0,5
-1,0
1,8
2,4
1,6
2,2
1,4
2,0
1,2
ТНФ
0,5
1,0
1,8
1,6
0,8
-1,5
1,4
0,6
-2,0
1,2
0,4
1,0
0,2
-2,5
1
2
3
4
1
5
2
3
4
5
0,8
Diagn
Diagn
1
2
3
4
5
Diagn
Цитокины круга Th1/Th2/Th17
Covariate means:
Возраст: 41,07297
ИЛ-5
Covariate means:
Возраст: 41,07297
(Computed for covariates at their means)
ИЛ-10
Current effect: F(4, 252)=13,815, p=,00000
Covariate means:
Возраст: 41,07297
(Computed for covariates at their means)
1,0
0,9
0,0
2,6
2,6
2,4
6,5
2,2
6,0
-1,5
1,6
1,4
0,5
-2,0
1
2
3
4
1,2
1,0
0,8
0,3
1
2
3
4
5
0,4
Diagn
2,0
0,6
1
2
3
4
3,5
2,5
0,8
0,6
4,0
3,0
1,0
5
Diagn
4,5
1,6
1,4
1,2
0,4
-2,5
5,0
1,8
ИЛ17
0,6
5,5
2,0
1,8
ИЛ12
ИЛ10
0,7
Интерферон-гамма
Current effect: F(4, 252)=2,5657, p=,03879
(Computed for covariates at their means)
2,2
2,0
-1,0
Covariate means:
Возраст: 41,07297
(Computed for covariates at their means)
2,8
2,4
0,8
-0,5
IL-17
Current effect: F(4, 252)=3,4073, p=,00979
(Computed for covariates at their means)
1,0
0,5
Covariate means:
Возраст: 41,07297
ИЛ-12
Current effect: F(4, 252)=6,4836, p=,00006
1,1
ИФН гамма
Current effect: F(4, 252)=16,451, p=,00000
1,5
ИЛ5
1,5
5
1
2
3
Diagn
4
5
1,0
Diagn
1
2
КСФ
3
4
Diagn
Covariate means:
Возраст: 41,07297
Covariate means:
Возраст: 41,07297
ИЛ-7
Current effect: F(4, 252)=6,5057, p=,00005
Covariate means:
Возраст: 41,07297
Г-КСФ
Current effect: F(4, 252)=6,4365, p=,00006
ГМ-КСФ
Current effect: F(4, 252)=23,880, p=,00000
(Computed for covariates at their means)
(Computed for covariates at their means)
2,8
(Computed for covariates at their means)
3,5
2,5
2,0
2,6
3,0
1,5
2,4
2,5
1,0
2,0
ГМ КСФ
Г КСФ
ИЛ7
2,2
2,0
0,5
0,0
1,8
1,5
-0,5
1,6
-1,0
1,0
1,4
-1,5
1,2
0,5
1
Хемокины
Covariate means:
Возраст: 41,07297
2
3
4
-2,0
5
1
2
3
Diagn
4
5
1
Diagn
2
3
4
5
Diagn
Covariate means:
Возраст: 41,07297
ИЛ-8
Covariate means:
Возраст: 41,07297
Current effect: F(4, 252)=10,859, p=,00000
(Computed for covariates at their means)
5,5
(Computed for covariates at their means)
Vertical bars denote 0,95 confidence intervals
2,6
9,0
2,4
8,5
5,0
8,0
2,2
МСР-1
Current effect: F(4, 252)=7,9712, p=,00000
МИП-1 бета
Current effect: F(4, 252)=26,458, p=0,0000
(Computed for covariates at their means)
4,5
7,5
2,0
МИП-1
1,6
1,4
МСП-1
7,0
1,8
ИЛ8
ИЛ1
TNF-alpha
Current effect: F(4, 252)=10,497, p=,00000
2,4
1,5
6,5
6,0
5,5
1,2
4,0
3,5
3,0
5,0
1,0
4,5
0,8
2,5
4,0
0,6
2,0
3,5
0,4
1
2
3
Diagn
4
5
1
3,0
1
2
3
Diagn
4
5
2
3
Diagn
4
5
5
Аутоантитела и поражение
сердечно-сосудистой системы у
больных РЗ
• У больных РА серопозитивность по РФ
и АЦЦП ассоциирована с повышением
кардиоваскулярного риска
Показатели смертности больных S+ и S- РА.
• По данным популяционного
исследования, серопозитивность по
РФ и/или АНА повышает риск
кардиоваскулярных эпизодов и
сердечно-сосудистой смерти у лиц, не
страдающих РЗ.
• Выявление аутоантител к
кардиолипину было ассоциировано с
прогрессированием атеросклероза как
у больных РА, так и у лиц контрольной
группы
Liang K.P., Kremers H.M., Crowson C.S., et al. J
Rheumatol. - 2009. - Vol.36, N11. - P.2462-2469.
Aho K., Salonen J.T., Puska P. Cardiology. - 1982. Vol.69, N3. - P.125-129.
Mortality trends in rheumatoid arthritis: the role of
rheumatoid factor.
Gonzalez A, Icen M, Kremers HM, et al. J Rheumatol.
2008 Jun;35(6):1009-14. Epub 2008 Apr 15.
Аутоантитела к RA33 антигену и
поражение сосудистой стенки у
больных РЗ
Больные РА
Больные ССД
20
50
Анти hnRNP B1, U/mL
Анти hnRNP B1, U/mL
40
15
30
10
20
5
10
0
0
0
5
10
15
20
0
5
10
СРПВ, м/с
Больные АС
50
15
20
СРПВ, м/с
Больные ФР
Анти hnRNP B1, U/mL
40
8
Анти hnRNP B1, U/mL
6
30
4
20
2
10
0
0
0
5
10
СРПВ, м/с
15
0
5
10
СРПВ, м/с
15
Адипокины и атеросклероз
у больных РЗ
РА
СКВ
АС
Лептин
↑-
↑↓
↑↓
Адипонектин
↑
↑-
-
Висфатин
↑
↑-
-
Резистин
↑
↑
↑
Уровни адипокинов коррелируют с параметрами активности РЗ.
Scotece M1, Conde J,
Gómez R, et al.
Mediators Inflamm.
2012;2012:125458.
Мишени кардиоваскулярных эффектов адипокинов
Эффекты
Э
н
д
о
т
е
л
и
й
Миокард
Лептин
Адипонект
ин
Гипертрофия
ГМК сосудов
↓
пролифера
ции и
миграции
ГМК
↑ продукции
MMP2, PAI
↓
продукции
АФК
эндотелио
цитами
Ремоделиров
ание
миокарда,
апоптоз КМЦ
Препятству
ет
ремоделир
ованию
миокарда
Висфатин
Индуцирует дисфункцию
эндотелия
↑
продукци
ю eNOS
Метаболизм
глюкозы
Продукция
цитокинов
Резистин
Индуцирует
инсулинорезистентность
↑
продукцию il8
↑
продукцию
il-10, il-6, il8, mcp-1
↑
продукци
ю mcp-1,
tnfα, il-6
↑ продукцию tnfα, il-6, il-1β
Scotece M1, Conde J,
Gómez R, et al.
Mediators Inflamm.
2012;2012:125458.
Система адипокинов у больных
РЗ (n=223)
Влияние адипокинов (лептин) и инсулина
на состояние сосудистой стенки у
пациентов РЗ и лиц с множественными
факторами кардиоваскулярного риска
Адипокины у больных РЗ связаны с
уровнями аутоантител и провоспалительных
цитокинов
Анализируемая
взаимосвязь
Лептин
Резистин
Висфатин
Грелин
Индекс массы
тела
+
-
-
-
Возраст
+/-
-
-
-
Цитокины/хемок + (Il2, Il10, IL12, mip1b,
ины
TNF, GMCSF).
+ (il1, il5, il8,
mcp-1)
+/- (Il5)
-
СРБ
-
+/-
-
+/-
Аутоантитела
++ (ANF, CCP, RA33)
++ (ANF, RF,
ACLA, CCP,
RA33)
+/- (ACLA,
CCP)
Композитные
индексы
активности РЗ
-
+/- (Basdai)
-
+/(Rhodnan,
Basdai)
Ассиметричный диметиларгинин (АДМА) и
поражение сердечно-сосудистой системы у
больных РЗ
Ассиметричный диметиларгинин (АДМА) и
поражение сердечно-сосудистой системы у
больных РЗ
Оценка влияния эффекта "Диагноз"
F(5, 253)=24,359, p=0,0000
Рассчитано для средних значений всех ковариат
Вертикальной чертой отмечено 0,95 доверительного интервала
0,4
0,2
0,0
АДМА
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
ССД
Гр. сравнения
АС
РА
Группы пациентов
СКВ
Гр. контроля
Ассиметричный диметиларгинин (АДМА) и
поражение сердечно-сосудистой системы у
больных РЗ
АДМА, мкмоль/л
1.0
0.8
0.6
Лица с интактными
БЦА
0.4
Лица с
бессимптомным
атеросклерозом
0.2
0.0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Толщина комплекса интима-медиа, мм.
Ассиметричный диметиларгинин (АДМА) и
поражение сердечно-сосудистой системы у
больных РЗ
Анализируемая
взаимосвязь
АДМА
Индекс массы
тела
+
Возраст
++
Цитокины/хемок ++ (Il6, Il7, IL8, Il10, Il12,
ины
IL17,
mip1, TNF, GMCSF, GCSF
).
Метаболизм
+ инсулин
СРБ
-
Аутоантитела
++ (РФ)
Композитные
индексы
активности РЗ
BASMI, Valentini, DAS28
EULAR evidence-based recommendations for
cardiovascular risk management in patients with
rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory
arthritis 2009
Ann Rheum Dis 2010;69:325–331.
ard.2009.113696
Влияние ингибиторов TNF (инфликсимаб, этанерцепт,
адалимумаб, голимумаб) на суррогатные маркеры
атеросклероза больных АС, ПСА и РА
• Стабилизация изменений КИМ отмечена в 7/13
исследований
• Регресс изменений КИМ отмечен в 5/13
исследований
• Улучшение эластических свойств артерий
(снижение СРПВ) – 7/10 исследований
• Положительная динамика маркеров воспаления –
по данным всех исследований
Rheumatology (Oxford). 2014 Jun;53(6):110819.
Изучение влияния анти-ФНО терапии на сердечнососудистый риск
• Данные регистра пациентов с РА (2003-2010)
– 109 462 пациентов – 105 920 пациенто-лет (ПЛ)
– 48 621 ПЛ в группе анти-ФНО
– 35 480 ПЛ в группе метотрексата
– 52 994 ПЛ в группе других БПВП
• Оценка риска сердечно-сосудистых событий
– Инфаркт, инсульт, нестабильная стенокардия,
сердечная недостаточность
M.T. Nurmohamed M.T. et al. EULAR 2012. Abstract OP0002
Анти-ФНО терапия снижает сердечно-сосудистый
риск у пациентов с РА*
Группа и подгруппа
Относительный риск (ОР)
через 6 месяцев лечения
р
Анти-ФНО
0.87, 95% ДИ 0,80–0,96
(сердечно-сосудистое событие)
0,005
Анти-ФНО
0,80, 95% ДИ 0,67–0,95
(инфаркта миокарда)
0,013
Анти-ФНО
- Возраст ≥50 лет
0,86, 95% ДИ 0,77–0,96
(сердечно-сосудистое событие)
0,007
Анти-ФНО +
- Метотрексат
0,85, 95% ДИ 0,73–0,98
(сердечно-сосудистое событие)
0,022
Метотрексат и
другие БПВП
Нет влияния на сердечно-сосудистый риск
-
* Частота сердечно-сосудистых событий за время наблюдения – 1743 (1,6%)
Лечение ингибиторами ФНО-альфа в течение 1, 2 и 3 лет снижает
сердечно-сосудистый риск на 24%, 42% и 56%, соответственно,
в отличие от лечения метотрексатом и другими БПВП
M.T. Nurmohamed M.T. et al. EULAR 2012. Abstract OP0002
Динамика эластических свойств
сосудистой стенки больных ССД и
РА на фоне анти В клеточной
терапии (n=23)