и 2

ФАРМАКОГЕНЕТИКА
в кардиологии
д.м.н. Баирова Татьяна Ананьевна
Современная фармакотерапия не достаточно эффективна!
ЗАДАЧИ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ № 1
выбор препарата из определенной группы лекарств, позволяющего
избежать резистентности к терапии?
Задача фармакогенетики №2
выбор препарата из определенной группы лекарств,
позволяющего избежать нежелательных лекарственных
реакций?
•
•
•
Кукес В.Г.Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Булытова Ю.М., 2004
Женщина 62 лет, страдающая
ревматическим пороком сердца,
постоянной формой
мерцательной аритмии.
Для профилактики
тромбоэмболических
осложнений назначен
варфарин 5 мг/сутки
Через 3 дня отметила носовое
кровотечение, кровохарканье,
макрогематурию, кровоизлияния
в кожу.
Отчет Государственного контроля качества
лекарственных средств … за 2012 год
Среди фармакотерапевтчиеских групп, лидирующих по числу нежелательных реакций,
необходимо отметить антимикробные препараты (36%), а также лекарственные средства,
влияющие на сердечно-сосудистую систему (14%)
БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
НЕПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
Несмотря на жесткость лабораторного контроля и наличия схем тщательного подбора, развитие кровотечений на фоне приема варфарина возникают
с частотой до 26 % в год, из них «большие» и фатальные - до 4,2%
[Панченко Е.П., Кропачева Е.С., 2005]
В России число пациентов с неудовлетворительным контролем МНО
на фоне приема варфарина превышает 50%, что выше, чем Европе и США
[Долгова Е.Л. и др., 2013].
В базе спонтанных сообщений о НПР
имеется 108 сообщения о нежелательных
побочных реакций на фоне приема варфарина,
из них 48 опасные для жизни кровотечения, 3 смерти [1 сентября 2010 года]
В 2012 году в Росздравонадзор поступило 493 сообщения о развитии
нежелательных реакций на препараты клопидогрела (Отчет Государственного контроля качества лекарственных средств … от 16.03.2012)
В зависимости от скорости метаболизма ЛС в
популяции населения выделяют следующие группы:
“Распространенные" (активные)
метаболизаторы (extensive metabolism)
“Медленные»
метаболизаторы (poor metabolism)
“Сверхактивные» или «быстрые»
метаболизаторы (ultraextensive metabolism)
медленные
метаболизаторы
PM
активные
метаболизаторы
EM
сверхбыстрые
метаболизаторы
UM
ВАРФАРИН
*1
*2
*3
ВАРФАРИН
*1
*2
*3
Активность фермента
снижена
Риск кровотечения
30%
Практические рекомендации по выбору начальной
дозы варфарина в зависимости от носительства
аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3
5 мг
CYP2C9*1/*1 активные метаболизаторы
3,75 мг
CYP2C9*1/*2 медленные метаболизаторы
2,5 мг
CYP2C9*1/*3 медленные метаболизаторы
1,25 мг
CYP2C9*2/*2; CYP2C9*3/*3 ; CYP2C9*2/*3
сверхмедленные метаболизаторы
You JH, 2004 Клиническое наблюдение
Носители CYP2C9*2/*3 могут
демонстирировать внезапное
повышение МНО
как в период подбора дозы,
так и во время длительной
терапии варфарином
(Сироткина О.В и др., 2004).
Женщина 62 лет, страдающая
ревматическим пороком сердца,
постоянной формой мерцательной
аритмии. Варфарин 5 мг/сутки в
течение 3 суток. Геморрагический с-м.
Кукес В.Г.Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Булытова Ю.М., 2004
Больная является
«медленным
метаболизатором» носителем гомозиготного
генотипа по CYP2C9 *3/ *3.
По результатам
коагулограммы
МНО - 8 при исходном 1,2.
Распространенность аллельных вариантов
*2/*3 гена CYP2C9 – медленные метаболизаторы
М ЕДЛЕННЫЕ
МЕТАБОЛИЗАТОРЫ
Европа
CYP2
C9*2
CYP2
C9*3
11,3%
8,3%
9%
США
10,0%
7,9%
Африка
2,9%
0,8%
Азия
0,0%
2,1%
Кукес В.Г., Сычев Д.А., Коман И.Э.,
Игнатьев И.В., 2005
ВАРФАРИН
G
A
Нефункциональная
аллель
Медленные
метаболизаторы
Ген VKORC1 (-1639G >А, 3673 G>A) и коррекция дозы варфарина
VKORC1
AA
AG
GG
2,7±0,2 мг/сутки
4,9±0,2 мг/сутки
6,2±0,3 мг/сутки
Терапевтический эффект
через 3,2 дня
Терапевтический эффект
через 4,4 дня
Терапевтический эффект
через 6,5 дней
РИСК КРОВОТЕЧЕНИЙ
Arnold ML et al., 2009
МОНГОЛОДЫ (www.lifemedical.ru)
80%
13%
7%
ЕВРОПЕОИДЫ (www.lifemedical.ru)
13-14%
47%
39%
Москва (М.Ю. Гиляров, 2009)
20%
45,9%
33,5%
3,93±1,66 мг/сут.
4,13±1,76 мг/сут.
5,72±1,81 мг/сут.
АФРОАМЕРИКАНЦЫ
<1%
15-20%
79-84%
Приблизитольный % от рекомедуемой дозы
Диапазоны возможных колебаний
поддерживающей дозы варфарина в зависимости
от результатов ФГ тестирования
(инструкция, утвержденная FDA)
Завершено отечественное мультицентровое
проспективное исследование ВАРФАГЕН!
Ген CYP4F2 и
коррекция дозы варфарина
(433 C>T или 1347 С>Т
CYP4F2
аллели
С
Т
кумаринорезистентность
доза варфарина у носителей аллеля Т>С на 4-12%
европеоиды
~70%
~30%
монголоиды
~70%
~30%
~93%
~7%
афроамериканцы
Т.о., необходима корректировка дозы варфарина необходима европеоидам и монголоидам,
распространенность кумаринорезистентного аллеля Т у которых выше: носители генотипа
ТТ в сравнении с носителями генотипа СС нуждаются в увеличении дозы варфарина на 1
мг/день
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ
ВАРФАРИНА
-
КЛИНИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ:
возраст (лет) (-7% на каждые 10 лет)
курение (+10%)
прием амиадарона (-22%)
тромбоз в настоящее время (+7%)
площадь тела (м2)
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ
ПАРАМЕТРЫ:
- VKORС1
-CYP2C9
- CYP4F2
ДОЗА ВАРФАРИНА (в течение недели) =
[7,39764 – (0,02734 *ВОЗРАСТ) + (1,06287 * ПЛОЩАДЬ ТЕЛА) – (VKORС1 1,04468 ДЛЯ AG / 2,12117 для АА) – (CYP2C9
0,78983 для *1*2 / 1,17138 для *1*3 /
1,81292 для *2*2 или *2*3 или *3*3) - (CYP4F2
0,46723 для *1*3 / 0,71528 для *1*1)]2
Терапевтическая доза 2,8 мг в день
Чтобы быстро поднять МНО, необходимо на
1-2 дня ↑ дозу варфарина до 4 мг/день
Доля пациентов стационаре, выписанных с различными значениями МНО (активное участие врача клинического фармаколога‐
мониторирование динамики МНО и изменения дозы по электронным историям болезни)
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Р<0,05
МНО > 3
28
%
МНО 2‐3
58
%
МНО < 2
Традиционный подход
Фармакогенетический подход
Карасев А.В., Беляков И.С., Лоханина А.В., Сычев Д.А., 2012
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО
ТЕСТИРОВАНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ
Сокращение
сроков
госпитализации
на 7 дней!
ФГ‐
ФГ+
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ
ПОЗВОЛЯЕТ СОКРАТИТЬ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ
ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ПАЦИЕНТОВ
Кукес И.В., Казаков Р.Е., Сычев Д.А., 2013
Есть мнение, что при выявлении
носительства аллеля CYP2C9*2/*3 при
сочетании с аллелем *2А гена
VKORC1 необходимо выбрать
«новые» оральные антикоагулянты.
Mazur-Bialy AI, Zdebska K, Wypasek E, Undas A. Repeated bleeding
complications during therapy with vitamin K antagonists in a patient
with the VKORC1*2A and the CYP2C9*3/*3 alleles: genetic testing
to support switching to new oral anticoagulants. Thromb Res.
2013 Mar;131(3):279-80.
ВАРФАРИН ИЛИ «НОВЫЕ» ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ?
Не нужен контроль МНО,
Не нужен сложный подбор дозы
5 мг*1 рвд = 128 руб. / мес
апиксабан
2 мг*1 рвд =5.544 руб.
дабигатран
220 мг/сутки * 1рвд = 3.370 руб.
Ривароксабан
20 мг * 1рвд = 2.100 руб.
ГЕНОДИАГНОСТИКА
«Однако фармакогенетический подход имеет ряд недостатков, основным из
которых является неадекватное отношение цены к его практической значимости»
(Е.Л. Долгова с соавт., 2013)
ВАРФАРИН ИЛИ «НОВЫЕ» ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ?
апиксабан
5 мг*2 раза =2657 руб
5 мг*1 рвд = 128 руб / мес
дабигатран
150 мг * 2 раза = 2842 руб
ривароксабан
20 мг * 1 раз = 2800 руб
ГЕНОДИАГНОСТИКА
варфарина 1600 руб.
RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)
Цель: определение необходимости перевода пациентов
с приема варфарина на дабигатран.
С учетом двукратного приема дабигатрана в сутки и более высокого риска
развития негеморрагических побочных эффектов перевод на дабигатран больных,
уже получающих варфарин с хорошим контролем МНО,
может быть в ряде случаев нецелесообразным.
Если МНО контролируется с трудом, то по мере увеличения лабильности
показателя увеличивается значимость дабигатрана в профилактике
тромботических состояний.
Клиническое наблюдение:
ассоциация между носительством
аллельного варианта
CYP2C19*1/*2 и
эффективностью клопидогреля
Клопидогрел пролекарство
*1
CYP2C19
*2
*3
Активный
метаболит (15%)
медленные
метаболиз.
Стеноз правой коронарной артерии: а) до стентирования; б) после стентирования Пациенту И. 56 лет с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST своевременно и успешно проведено стентирование коронарных сосудов с полным восстановлением кровотока (Рис.1). Однако через 3 дня развился крупноочаговый инфаркт миокарда из‐за тромбоза стента, несмотря на применение двойной антиагрегантной терапии аспирином и клопидогрелом, что привело к необходимости повторного стентирования. У пациента имеется сахарный диабет 2 типа.
Д.А. Сычев, Л.А. Струкова, И.А. Парфенов, 2012
Клиническое наблюдение:
ассоциация между носительством
аллельного варианта
CYP2C19*1/*2 и эффективностью
клопидогреля
Стеноз правой коронарной артерии: а) до стентирования; б) после стентирования Пациенту И. 56 лет с острым коронарным В результате генотипирования
у пациента И.
синдромом без подъема сегмента ST был выявлен генотип CYP2C19*1/*2.
своевременно и успешно проведено Клопидогрел был заменен на
тикагрелор
стентирование коронарных сосудов с полным также в сочетании с аспирином.
восстановлением кровотока (Рис.1). Однако Через год после повторного стентирования
через 3 дня развился крупноочаговый инфаркт приступы стенокардии не миокарда из‐за тромбоза стента, несмотря на рецидивируют.
При контрольной коронарографии
стентироприменение двойной антиагрегантной ванные коронарные сосуды
проходимы.
терапии аспирином и клопидогрелом, что привело к необходимости повторного стентирования. У пациента имеется сахарный диабет 2 типа.
Д.А. Сычев, Л.А. Струкова, И.А. Парфенов, 2012
CYP2 C19 (681 G>A 808C>T)
*1
*2
*3
аллели, ассоциируемые
со снижением/ утратой функции
*1/*1
*1/*2
*1/*3
*2/*2
*3/*3
БЫСТРЫЙ
МЕТАБОЛИЗАТОР
СРЕДНИЙ
МЕТАБОЛИЗАТОР
МЕДЛЕННЫЙ
МЕТАБОЛИЗАТОР
АКТИВНОСТЬ
ФЕРМЕНТА - N
АКТИВНОСТЬ
ФЕРМЕНТА
СНИЖЕНА
ФЕРМЕНТ
ОТСУТСТВУЕТ
нагрузочная доза
300 мг
нагрузочная доза
600-900 мг
(1-ый день)
поддерживающая
доза 75 мг/сутки
поддерживающая
доза 150 мг/сутки
ВЫБОР ДРУГОГО
АНТИАГРЕГАНТА
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ аллелей *1/*2/*3 гена СYP2C19
в разных популяциях мира
*1/*1
интенсивный
метаболизм
(норма)
74%
38%
66%
26%
50%
29%
2%
14%
4%
*1/*2 *1/*3
промежуточный
метаболизм
*2/*2 *2/*3
*3/*3
сниженный
метаболизм
Тактика ведения пациентов при выявлении
полиморфизмов генов CYP2C19
При выявлении носительства аллельных вариантов
CYP2C19*2 или CYP2C19*3 могут быть выбраны
альтернативные антиагреганты:
тикагрелор (Брилинта) или прасугрел (Эффиент)
1 мес ~ 1820 руб.
600 руб.
1 мес ~ 6000 руб.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПОЛИМОРИФЗМА
Leu33Pro G>A гена тромбоцитарного рецептора
фибриногена ITGB3 (Leu59Pro или 176T>C или T1565C )
в славянских популяциях
Генотип
%
GG
74
GA
20
низкая эффективность
аспирина!
AA
6
β - адреноблокаторы
липофильные
липо- гидрофильные
гидрофильные
метопролол
невиболол
пропранолол
карведилол
бетаксолол
бисопролол
пиндолол
целипролол
атенолол
надолол
соталол
Всасываются быстро 90%
Метаболизм через
печень 80%
Биотрансформация
в печени 40-60%,
остальное выводится почками
Всасываются 30-70%
Не подвергаются
биотрансформации
CYP2D6
«активные» метаболизаторы
«медленные» метаболизаторы
«сверхбыстрые» метаболизаторы
β-АБ
CYP2D6 ↓
некативный
метаболит
В рандомизированном исследорвании проведена оценка концентрации
Метопролола в плазме у пациентов с застойной сердечной недостаточностью –
носителей нефункциональных аллелей CYP2D6.
У медленных метаболизаторов по сравнению с группой активных
метаболизаторов концентрация Метопролола различалась 2 раза,
составив 2.1 / 4.6 (P <0,0001) .
У носителей нефункциональных аллелей CYP2D6 регистрировалось
метопролол-индуцированное снижение частоты сердечных сокращений
и диастолического давления во время раннего титрования значимее (P <0,05).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: носительство нефункциональных аллелей приводит
к более «сильной» β – адреноблокаде.
Обследовано 264 пациента. Все пациенты разделены по генотипам гена
CYP2D6: активные, медленные и сверхбыстрые. Показаны различия в:
- максимальной концентрации в плазме метопролола
- периоде полувыведения
- клиренсе (скорости очищения плазмы от лекарственного
вещества)
которые между активными и медленным метаболизаторами
различались в 2.3 / 2.3 / 5,9 раза;
между сверхбыстрыми и медленными метаболизаторами
в 5,3 / 2,6 / 15 раза (все р <0,001 ).
Распространенность «медленных» и «быстрых»
метаболизаторов гена CYP2D6
СВЕРХБЫСТРЫЕ
МЕТАБОЛИЗАТОРЫ
МЕДЛЕННЫЕ
МЕТАБОЛИЗАТОРЫ
Европеоиды
5 - 10%
6 - 10%
Монголоиды
1%
0 - 2%
0 - 20%
2%
1,8 - 2%
10 - 29%
Афроамериканцы
Арабы
Ингибиторы АПФ
Лекарство
непостредственно обладает фармакологической
активностью
Каптоприл
СYP2D6
Пролекарство
Эналаприл
Лизиноприл
(Диротон)
Трандонаприл
(Тарка, Гоптен)
Хиноприл
(Аккупро)
Рамиприл
(рамигамма,
хартил …)
Либензаприл
Периндоприл
(престариум)
Экскреция в неизмененном
виде почками
Фозиноприл
(моноприл)
СYP3А4
СYP2D6
СYP2C9
ИНГИБИТОРЫ АПФ
ЭНАЛАПРИЛ
ПРОЛЕКАРСТВО
CYP3A4
⁺
НЕФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ
АЛЛЕЛИ
↓ фермент
CYP3A4
АКТИВНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ
ЭФФЕКТ
⁻
ОТСУТСТВИЕ /
НЕДОСТАТОЧНЫЙ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ
ЭФФЕКТ
ИНГИБИТОРЫ АПФ
КАПТОПРИЛ
ЛЕКАРСТВО
CYP2D6
НЕАКТИВНЫЕ
МЕТАБОЛИТЫ
НЕФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ
АЛЛЕЛИ
ГИПОТЕНЗИЯ
Антагонисты рецепторов ангиотензина II
лекарство
пролекарство
Каптоприл
ВАЛСАРТАН
ЛОЗАРТАН
Эналаприл
Лизиноприл
ИРБЕСАРТАН
(Диротон)
Трандонаприл
КАНДЕСАРТАН
Хиноприл
ТЕЛМИСАРТАН
(Аккупро)
Рамиприл
ТАЗОСАРТАН
(рамигамма,
хартил …)
Либензаприл
ЭПРОСАРТАН
(Тарка, Гоптен)
Периндоприл
(престариум)
Фозиноприл
(моноприл)
СYP2C9
Задача №3
Спрогнозировать
нежелательные эффекты
при совместном
использовании
препаратов различных
групп.
ЛОЗАРАТАН
ЛОЗАРТАН
ПРОЛЕКАРСТВО
CYP2С9
МУТАЦИЯ
АКТИВНЫЙ
МЕТАБОЛИТ Е3174
в 10-40 раз активнее
Значение метаболического отношения
(соотношение концентрации препарата /
активного метаболита) в группах
1 (CYP2C9*1/*1)
и 2 (CYP2C9*1/*3+*3/*3)
на фоне приема клюквенного сока
и флуконазола
Аникин 2010
Цель: оценить межлекарственное взаимодействие и риск геморратических
осложнений у пациентов – носителей разных генотипов гена CYP2C9 на фоне
приема варфарина.
Обследовано 115 человек, в течение 35 дней мониторирование МНО.
Вывод: межлекарственное взаимодействие препаратов, метаболизирующихся
CYP2C9, увеличивают риск геморрагический осложнений у медленных
метаболизаторов (HR 2,91; p=0,01)
Безопасность употребления Кофе
КОФЕ
Метаболизм кофе осуществляется CYP1A.
Носительство варианта CYP1A2*1F ассоциировано с
быстрым метаболизмом кофеина. При данном
генотипе употребление кофе не противопоказано.
Кофе замедляет рост ER-положительных опухолей.
Носительство варианта CYP1A2*1С
ассоциировано с медленным метаболизмом
кофеина и усилением его эффектов.
При данном генотипе употребление кофе
повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний
ЗАБОР БИОЛОГИЧЕСКОГО МАТЕРИЛА
В ЛЮБОЕ ВРЕМЯ СУТОК, ВНЕ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ
• КРОВЬ 1-5 мл. в вакутейнеры с ЭДТА (фиолетовая крышка).
• соотношение ЭДТА : кровь = 1:10.
• после забора пробирку аккуратно перевернуть вверх дном несколько раз, чтобы
кровь равномерно перемешалась с антикоагулянтом.
• если кровь будет доставлена в течение 2-3 дней – не замораживать, хранить в
холодильнике. Если хранение дольше 3 дней – можно заморозить, но
транспортировать с соблюдением «холодовой» цепи.
СУХАЯ КРОВЬ: на фильтровальную бумагу (участок, которой не касались пальцами) или
стерильную марлю (сложенную не менее чем в 4 раза) пропитывают кровью насквозь,
чтобы получилось пятно диаметром не менее 2 см. Для увеличения достоверности
исследования, лучше сделать 2-3 пятна. Образец высушить в течение 2 часов в отсутствие
прямых солнечных лучей и контакта с какой-либо поверхностью. Недопустимо
прикасаться к образцам крови. После высыхания сложить в отдельный конверт. Хранить
при комнатной температуре. Избегать попадания влаги.
АДРЕС: г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16. Центр инновационной медицины
Тел. 20-45-92 Часы работы 8.00-18.00