Матриксные металлопротеиназы в патогенезе острых и

Îáçîðû è ëåêöèè
Ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû â ïàòîãåíåçå
îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî÷åê
(Îáçîð ëèòåðàòóðû)
И.Н.Бобова,Л.В.Козловсая,О.А.Ли
Мосовсаямедицинсаяаадемияим.И.М.Сеченова,.Мосва
Matrix metalloproteinases in the pathogenesis
of acute and chronic kidney diseases
Review
I.N.Bobkova,L.V.Kozlovskaya,O.A.Li
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû, òêàíåâûå èíãèáèòîðû ìàòðèêñíûõ
ìåòàëëîïðîòåèíàç, èíãèáèòîð àêòèâàòîðà ïëàçìèíîãåíà I òèïà, õðîíè÷åñêèé ãëîìåðóëîíåôðèò,
äèàáåòè÷åñêàÿ íåôðîïàòèÿ, îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, êàðöèíîìà ïî÷êè, èíãèáèòîðû
ÀÏÔ, áëîêàòîðû ðåöåïòîðîâ àíãèîòåíçèíà II.
Ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû (ÌÌÏ) (òàêæå íàçûâàåìûå ìàòðèêñèíàìè) – ñåìåéñòâî öèíê-çàâèñèìûõ ýíäîïåïòèäàç, èãðàþùèõ êëþ÷åâóþ ðîëü â ðàñùåïëåíèè
êîìïîíåíòîâ ýêñòðàöåëëþëÿðíîãî ìàòðèêñà (ÝÖÌ), áàçàëüíûõ ìåìáðàí è ðÿäà êëåòî÷íûõ ïîâåðõíîñòíûõ áåëêîâ.  ôèçèîëîãè÷åñêèõ óñëîâèÿõ ýòè ïðîöåññû íåîáõîäèÐèñ. 1. Ñõåìà ñòðîåíèÿ è êëàññèôèêàöèÿ ìàòðèêñíûõ ìåòàëëîïðîòåèíàç:
ìû äëÿ ýìáðèîíàëüíîãî ðàçÑ – ñèãíàëüíûé ó÷àñòîê; ÏÐÎ – ïðîïåïòèäíûé äîìåí; ÊÀÒ – êàòàëèòè÷åñêèé
âèòèÿ, ìîðôîãåíåçà, ðåïðîäîìåí; ÃÅÌÎÏÅÊÑÈÍ – ãåìîïåêñèíîâûé äîìåí; Ô – ôèáðîíåêòèí-ñâÿçûâàþùèé
äóêöèè, òêàíåâîé ðåçîðáöèè,
ó÷àñòîê; ÒÌÄ – òðàíñìåìáðàííûé äîìåí; ÃÔÈ – ãëèêîçèëôîñôàòèäèëèíîçèòîë;
àíãèîãåíåçà, àïîïòîçà è ò. ä.
Ôó – ôóðèí-ðàñùåïëÿåìûé ó÷àñòîê
Èçìåíåíèå àêòèâíîñòè ÌÌÏ
(êàê óâåëè÷åíèå, òàê è ñíèæåíèå) ñîïóòñòâóåò ìíîãèì ùèé, òðàíñìåìáðàííûé è äðóãèå äîìåíû, ñîâîêóïçàáîëåâàíèÿì ÷åëîâåêà (îïóõîëè, ôèáðîçèðóþùèå çà- íîñòü êîòîðûõ îïðåäåëÿåò ñóáñòðàòíóþ ñïåöèôè÷áîëåâàíèÿ ñåðäöà, ëåãêèõ, ïå÷åíè è ïî÷åê, àðòðèò, ÿç- íîñòü ñâÿçûâàíèÿ ïåïòèäàçû ñ êîìïîíåíòàìè ÝÖÌ,
êëåòî÷íûìè ïîâåðõíîñòÿìè è èíãèáèòîðàìè ÌÌÏ
âåííàÿ áîëåçíü æåëóäêà è ò. ä.).
Íàñòîÿùèé îáçîð êàñàåòñÿ ðîëè ÌÌÏ â ïî÷å÷íîé (ðèñ. 1).
Ïðàêòè÷åñêè âñå ÌÌÏ ñåêðåòèðóþòñÿ â âèäå ëàòåíòïàòîëîãèè. Ïðåäñòàâëåíû ïîñëåäíèå ñâåäåíèÿ î ëîêàëèçàöèè ÌÌÏ è òêàíåâûõ èíãèáèòîðîâ ÌÌÏ (ÒÈÌÏ) íûõ ïðîýíçèìîâ. Ëèøü îòäåëüíûå ïðåäñòàâèòåëè
â ñòðóêòóðàõ ïî÷êè, àíàëèçèðóþòñÿ íàðóøåíèÿ â ñèñ- ÌÌÏ, ñâÿçàííûå ñ êëåòî÷íîé ìåìáðàíîé, òàê íàçûâàòåìå ÌÌÏ/ÒÈÌÏ ïðè ðÿäå îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çà- åìûå ÌÌÏ ìåìáðàííîãî òèïà (ÌÒ-ÌÌÏ), ñåêðåòèðóáîëåâàíèé ïî÷åê, îïðåäåëåíû âîçìîæíûå íàïðàâëå- þòñÿ â ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíîé ôîðìå. Àêòèâàöèÿ
ëàòåíòíûõ ïðî-ÌÌÏ ïðîèñõîäèò â ðåçóëüòàòå îòùåïíèÿ êîððåêöèè ýòèõ íàðóøåíèé.
ëåíèÿ îò íèõ ïðîïåïòèäíîãî äîìåíà ñ ïîìîùüþ ïëàçìèíà èëè äðóãèõ ÌÌÏ [10, 35, 49].
Ìîëåêóëÿðíàÿ ñòðóêòóðà è ôóíêöèè ÌÌÏ
Ïðîïåïòèäíûé äîìåí (îêîëî 80 àìèíîêèñëîò)
è èõ èíãèáèòîðîâ
èìååò ó÷àñòîê ñ îïðåäåëåííîé ïîñëåäîâàòåëüíîñòüþ
ÌÌÏ èìåþò ñëîæíîå ìîëåêóëÿðíîå ñòðîåíèå [10, àìèíîêèñëîò PRCG(V/N)PD. Âõîäÿùèé â ñîñòàâ ýòîãî
35, 49].  ñòðóêòóðå âñåõ ÌÌÏ âûäåëÿþò ïðîïåïòèä- ó÷àñòêà öèñòåèí («öèñòåèíîâûé ïåðåêëþ÷àòåëü») ðåíûé è êàòàëèòè÷åñêèé äîìåíû, ðåãóëèðóþùèå ïðîòåî- ãóëèðóåò ïîëîæåíèå èîíà öèíêà â ìîëåêóëå ÌÌÏ, ñïîëèòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü ïåïòèäàç (ðèñ. 1). Ó ðÿäà ÌÌÏ ñîáñòâóÿ ïîääåðæàíèþ ÌÌÏ â ëàòåíòíîé ôîðìå.
Êàòàëèòè÷åñêèé äîìåí ÌÌÏ (îêîëî 170 àìèíîêèñïîìèìî âûøåíàçâàííûõ îáùèõ çîí â ìîëåêóëå èìåþòñÿ ãåìîïåêñèí-ïîäîáíûé, ôèáðîíåêòèí-ñâÿçûâàþ- ëîò) ñîäåðæèò â ñâîåé ñòðóêòóðå èîíû öèíêà è àìèÒåëåôîí: 248-41-66. Èðèíà Íèêîëàåâíà Áîáêîâà
Ò. 10, ¹ 2 2008 · Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç
105
Îáçîðû è ëåêöèè
È.Í. Áîáêîâà, Ë.Â. Êîçëîâñêàÿ, Î.À. Ëè
íîêèñëîòíûé îñòàòîê HEXXHXXGXXH, îáëàäàþùèé íûå ôîðìû (íàïðèìåð, ÌÒ1-ÌÌÏ àêòèâèðóåò íà êëåñïîñîáíîñòüþ ñâÿçûâàòüñÿ ñ PRCG(V/N)PD-ó÷àñòêîì òî÷íîé ïîâåðõíîñòè ïðî-ÌÌÏ-2).
ïðîïåïòèäíîãî äîìåíà. Ðàçðóøåíèå öèíê-öèñòåèíî ãðóïïó «äðóãèå ÌÌÏ» (ÌÌÐ-11, -12, -19, -20, -21,
âûõ ñâÿçåé ïðîïåïòèäíîãî è êàòàëèòè÷åñêîãî äîìå- -22, -23à, -23b, -28) îáúåäèíåíû ðàçíûå ïåïòèäàçû, êîíîâ ÌÌÏ â ðåçóëüòàòå êîíôîðìàöèîííûõ èçìåíåíèé òîðûå ñåêðåòèðóþòñÿ åäèíè÷íûìè òèïàìè òêàíåé è
èëè îãðàíè÷åííîãî ïðîòåîëèçà ñïîñîáñòâóåò àêòèâà- êëåòîê èëè ýêñïðåññèðóþòñÿ òîëüêî â ñïåöèôè÷åñêèõ
öèè ëàòåíòíîé ôîðìû ýíçèìîâ.
ñèòóàöèÿõ.
 çàâèñèìîñòè îò ñòðóêòóðíûõ îñîáåííîñòåé è
Ñóáñòðàòîì äåéñòâèÿ ÌÌÏ, ïîìèìî ìàòðèêñíûõ
ñóáñòðàòíîé ñïåöèôè÷íîñòè âûäåëÿþò øåñòü ãðóïï áåëêîâ, ÿâëÿþòñÿ ôàêòîðû ðîñòà (òðàíñôîðìèðóþÌÌÏ: êîëëàãåíàçû, æåëàòèíàçû, ñòðîìåëèçèíû, ìàò- ùèé ôàêòîð ðîñòà β (ÒÔÐ-β1), ôàêòîð ðîñòà ôèáðîðèëèçèíû, ÌÌÏ ìåìáðàííîãî òèïà è «äðóãèå» ÌÌÏ.
áëàñòîâ) è èõ ðåöåïòîðû, ìîëåêóëû êëåòî÷íîé àäãåçèè
Êîëëàãåíàçû – ÌÌÏ-1, -8, -13, -18 – èìåþò â ñâî- (èíòåãðèíû è êàäãåðèíû), ÷òî, ïî-âèäèìîìó, îáúÿñíÿåé ñòðóêòóðå ãåìîïåêñèíîâûé äîìåí, íåîáõîäèìûé åò ðåãóëèðóþùóþ ôóíêöèþ ÌÌÏ íå òîëüêî â ìåõàíèçäëÿ ðàñùåïëåíèÿ â ñïåöèôè÷åñêèõ ìåñòàõ êîëëàãåíîâ ìàõ äåãðàäàöèè/íàêîïëåíèÿ ÝÖÌ, íî è îïîñðåäîâàíI, II è III òèïîâ.
íî â ìåæêëåòî÷íûõ è êëåòî÷íî-ìàòðèêñíûõ âçàèìîÆåëàòèíàçû – ÌÌÏ-2 (æåëàòèíàçà À) è ÌÌÏ-9 äåéñòâèÿõ [10, 35, 49].
(æåëàòèíàçà Â) – îòëè÷àþòñÿ îò êîëëàãåíàç íàëè÷èÒðàíñêðèïöèþ è ýêñïðåññèþ ÌÌÏ èíäóöèðóþò
åì â êàòàëèòè÷åñêîì äîìåíå òðèæäû ïîâòîðÿþùèõñÿ èíòåðëåéêèí-1, òðîìáîöèòàðíûé ýíäîòåëèàëüíûé
ôèáðîíåêòèí-ñâÿçûâàþùèõ ó÷àñòêîâ. ÌÌÏ-2 è ÌÌÏ-9 ôàêòîð ðîñòà, ýïèäåðìàëüíûé ôàêòîð ðîñòà, ôàêòîð
ó÷àñòâóþò â äåãðàäàöèè æåëàòèíîâ (äåíàòóðèðîâàí- ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ, ôàêòîð ðîñòà ãåïàòîöèòîâ, ôàêíûõ êîëëàãåíîâ, êîëëàãåíîâ IV è V òèïîâ), ëàìèíèíà òîð íåêðîçà îïóõîëè-α, ïîäàâëÿåò ýòè ïðîöåññû ÒÔÐè íåêîòîðûõ õåìîêèíîâ. Íà êëåòî÷íûõ ìåìáðàíàõ β1 [10, 13, 19].
ÌÏÏ-2 àêòèâèðóåòñÿ ïîñðåäñòâîì ñîåäèíåíèÿ ñ ÌÒÏðîòåîëèòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ÌÌÏ çàâèñèò îò
ÌÌÏ è êîìïëåêñîì óðîêèíàçà/ðåöåïòîð óðîêèíàçû. âçàèìîäåéñòâèÿ ôàêòîðîâ, ñïîñîáñòâóþùèõ àêòèâàÑàìà ÌÌÏ-2 àêòèâèðóåò ÌÌÏ-1 è ÌÌÏ-9 ïîñðåä- öèè ëàòåíòíûõ ïðî-ÌÌÏ (ïëàçìèí, ñèñòåìà óðîêèíàñòâîì ïðîòåîëèòè÷åñêîãî îòùåïëåíèÿ îò íèõ ïðîïåï- çà/ðåöåïòîð óðîêèíàçû), è ôàêòîðîâ, èíãèáèðóþùèõ
òèäíîãî äîìåíà. Àêòèâíàÿ ôîðìà ÌÌÏ-2 ñåêðåòèðó- ýòè ïðîöåññû. Ñðåäè ïîñëåäíèõ îñîáîå çíà÷åíèå ïðèåòñÿ âî âíåêëåòî÷íîå ïðîñòðàíñòâî, íî ìîæåò ñîõðà- íàäëåæèò ÒÈÌÏ è èíãèáèòîðó àêòèâàòîðà ïëàçìèíîíÿòüñÿ íà êëåòî÷íîé ïîâåðõíîñòè ïîñðåäñòâîì ñîåäè- ãåíà I òèïà (ÏÀÈ-I) (ðèñ. 2).
íåíèÿ ñ èíòåãðèíàìè.
ÒÈÌÏ ïðîÿâëÿåò ñâîþ èíãèáèòîðíóþ àêòèâíîñòü
Ñòðîìåëèçèíû – ÌÌÏ-3 (ñòðîìåëèçèí-1) è ÌÌÏ- áëàãîäàðÿ N-òåðìèíàëüíîé ÷àñòè ìîëåêóëû, êîòîðàÿ
10 (ñòðîìåëèçèí-2) – ðàñùåïëÿþò ðàçëè÷íûå ñóáñòðà- îáëàäàåò ñïîñîáíîñòüþ âìåøèâàòüñÿ â àêòèâíûå öåíòû, âêëþ÷àÿ êîëëàãåí, ôèáðîíåêòèí, ëàìèíèí, æåëàòèí, òðû êàòàëèòè÷åñêîãî äîìåíà ïðî-ÌÌÏ. Îò Ñ-òåðìèêàçåèí, ýëàñòèí. Êàê è æåëàòèíàçû, ñòðîìåëèçèíû îá- íàëüíîé ÷àñòè ìîëåêóëû çàâèñèò ñïåöèôè÷íîñòü ñâÿëàäàþò ñïîñîáíîñòüþ àêòèâèðîâàòü äðóãèå ÌÌÏ.
çûâàíèÿ ÒÈÌÏ ñ êîìïîíåíòàìè ÝÖÌ. Â íàñòîÿùåå
Ìàòðèëèçèíû – ÌÌÏ-7 (ìàòðèëèçèí-1) è ÌÌÏ- âðåìÿ èäåíòèôèöèðîâàíû ÷åòûðå ôîðìû ÒÈÌÏ, îò26 (ìàòðèëèçèí-2) – õàðàêòåðèçóþòñÿ íàèáîëåå ïðî- ëè÷àþùèåñÿ ñòðîåíèåì è èíãèáèòîðíîé àêòèâíîññòûì ñòðîåíèåì ìîëåêóëû – íàëè÷èåì â ñòðóêòóðå òüþ [10, 18, 49].
òîëüêî ïðîïåïòèäíîãî è êàòàëèòè÷åñêîãî äîìåíîâ. ÌÌÏ-7 îñóùåñòâëÿåò äåãðàäàöèþ íå
òîëüêî êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ, íî è ðÿäà êëåòî÷íî-ïîâåðõíîñòíûõ ìîëåêóë (Å-êàäãåðèí è
ïðî-α-äåôåíçèí). ÌÌÏ-26 ðàñùåïëÿåò ðàçëè÷íûå ìàòðèêñíûå áåëêè è ó÷àñòâóåò â àêòèâàöèè ÌÌÏ-9.
ÌÌÏ ìåìáðàííîãî òèïà – ÌÒ1-, ÌÒ2-,
ÌÒ3-, ÌÒ4-, ÌÒ5-, ÌÒ6-ÌÌÏ (èëè ÌÌÏ-14, -15,
-16, -17, -24, -25 ñîîòâåòñòâåííî) – ñòðóêòóðíî ñõîäíû ñ äðóãèìè êëàññàìè ÌÌÏ, íî îòëè÷àþòñÿ äîïîëíèòåëüíûì äîìåíîì, ïîçâîëÿþùèì ñîåäèíÿòüñÿ ñ êëåòî÷íîé ïîâåðõíîñòüþ.
Òàê, ÌÒ1-, ÌÒ2-, ÌÒ3-ÌÏÏ è ÌÒ5-ÌÌÏ ñîäåðæàò òðàíñìåìáðàííûé äîìåí â âèäå êîðîòêîãî öèòîïëàçìàòè÷åñêîãî âûðîñòà, òîãäà êàê
ÌÒ4-ÌÌÏ è ÌÒ6-ÌÌÏ ñîåäèíÿþòñÿ ñ êëåòî÷íîé ìåìáðàíîé ñ ïîìîùüþ ãëèêîçèëôîñôàÐèñ. 2. Ñõåìà ðåãóëÿöèè àêòèâíîñòè ìàòðèêñíûõ
òèäèëèíîçèòîëîâîãî ó÷àñòêà. Àêòèâàöèÿ ÌÒÌÌÏ ïðîèñõîäèò â ðåçóëüòàòå ðàñùåïëåíèÿ ìåòàëëîïðîòåèíàç: ÏÀÈ-I – èíãèáèòîð àêòèâàòîðà ïëàçìèíîãåíà
I òèïà; ò-ÀÏ – àêòèâàòîð ïëàçìèíîãåíà òêàíåâîãî òèïà; ó-ÀÏ –
ôóðèíîì îïðåäåëåííîãî ó÷àñòêà, ñîåäèíÿþ- àêòèâàòîð ïëàçìèíîãåíà óðîêèíàçíîãî òèïà; ÌÌÏ – ìàòðèêñíàÿ
ùåãî ïðîïåïòèäíûé è êàòàëèòè÷åñêèé äîìåìåòàëëîïðîòåèíàçà; ÌÒ-ÌÌÏ – ìàòðèêñíàÿ ìåòàëëîïðîòåèíàçà
íû (òàêèì ñïîñîáîì âíóòðèêëåòî÷íî àêòèâèìåìáðàííîãî òèïà; ÒÈÌÏ – èíãèáèòîð ìàòðèêñíîé
ðóþòñÿ ÌÌÏ-11 è ÌÌÏ-14). ÌÒ-ÌÌÏ ó÷àñòâóβ1 –
ìåòàëëîïðîòåèíàçû; ÀÒ-II – àíãèîòåíçèí II; TÔÐ-β
òðàíñôîðìèðóþùèé ôàêòîð ðîñòà β 1
þò â ïðåâðàùåíèè ëàòåíòíûõ ÌÌÏ â èõ àêòèâ-
106 Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç · Ò. 10, ¹ 2 2008
Ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû â ïàòîãåíåçå îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî÷åê
ÒÈÌÏ-1 îáðàçóåò íåêîâàëåíòíûé êîìïëåêñ cî âñåìè àêòèâíûìè ÌÌÏ, çà èñêëþ÷åíèåì íåêîòîðûõ ÌÒÌÌÏ (ÌÒ1-ÌÌÏ, ÌÒ3-ÌÌÏ, ÌÒ5-ÌÌÏ). Íàèáîëüøàÿ
àôôèííîñòü ÒÈÌÏ-1 îòìå÷åíà â îòíîøåíèè èíòåðñòèöèàëüíûõ êîëëàãåíàç (ÌÌÏ-1, -8, -13, -18), ñòðîìåëèçèíà-1 (ÌÌÏ-3) è æåëàòèíàçû À (ÌÌÏ-2). ÒÈÌÏ-1
òàêæå îáðàçóåò êîìïëåêñ ñ æåëàòèíàçîé Â (ÌÌÏ-9),
áëîêèðóÿ åå àêòèâàöèþ ñòðîìåëèçèíàìè.
ÒÈÌÏ-2 àêòèâåí â îòíîøåíèè âñåõ ÌÌÏ, ñ âûñîêîé ñïåöèôè÷íîñòüþ îí èíãèáèðóåò ÌÌÏ-2.
ÒÈÌÏ-3 èíãèáèðóåò ïðåèìóùåñòâåííî ÌÌÏ-1, -2,
-3, -9.  îòëè÷èå îò ÒÈÌÏ-1 è ÒÈÌÏ-2, êîòîðûå ñóùåñòâóþò â ðàñòâîðèìîé ôîðìå è ìîãóò îêàçûâàòü ñâîå
äåéñòâèå íå òîëüêî â ìåñòå ñåêðåöèè, íî è â áîëåå îòäàëåííûõ çîíàõ, ÒÈÌÏ-3 îáëàäàåò âûñîêîé àôôèííîñòüþ ê êîìïîíåíòàì ìàòðèêñà è ïðîÿâëÿåò èíãèáèòîðíóþ àêòèâíîñòü â îñíîâíîì â ìåñòàõ ñâÿçûâàíèÿ ñ
íèìè.
ÒÈÌÏ-4, êàê è äðóãèå ÒÈÌÏ, èíãèáèðóåò âñå ÌÌÏ,
íî â áîëüøåé ñòåïåíè æåëàòèíàçó À (ÌÌÏ-2), ñâÿçûâàÿñü ñ Ñ-òåðìèíàëüíûì îòäåëîì åå àêòèâíîé è ëàòåíòíîé ôîðìû.
Êàê ïîêàçàëè èññëåäîâàíèÿ ïîñëåäíèõ ëåò, ÒÈÌÏ
ÿâëÿþòñÿ ìíîãîôóíêöèîíàëüíûìè ïðîòåèíàìè è ñïîñîáíû îêàçûâàòü ýôôåêòû, íàïðÿìóþ íå ñâÿçàííûå ñ
èíãèáèðîâàíèåì ïðîòåîëèòè÷åñêîé àêòèâíîñòè ÌÌÏ
[10, 18, 49].  ÷àñòíîñòè, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ÒÈÌÏ-1
íàêàïëèâàåòñÿ â ÿäðå ôèáðîáëàñòîâ (ìàêñèìàëüíî â
S-ôàçó öèêëà) è ïðèíèìàåò ó÷àñòèå â ïðîöåññàõ êëåòî÷íîãî ðîñòà. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ÒÈÌÏ-3 èíäóöèðóåò
àïîïòîç îïóõîëåâûõ êëåòîê, âîçìîæíî ÷åðåç âëèÿíèå
íà ðåöåïòîðû ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëè α è ðåöåïòîðû èíòåðëåéêèíà-6. Â ðÿäå èññëåäîâàíèé ïðîäåìîíñòðèðîâàíà ñïîñîáíîñòü ÒÈÌÏ-1 ïîäàâëÿòü àïîïòîç
Â-êëåòîê, âûçâàííûé ÑD95-çàâèñèìûì è íåçàâèñèìûì ïóòåì. Òàêèì îáðàçîì, ÒÈÌÏ ÿâëÿþòñÿ âàæíûìè
ðåãóëÿòîðàìè ðàçëè÷íûõ êëåòî÷íûõ ïðîöåññîâ.
ÏÀÈ-I – ãëèêîïðîòåèí ñ ìîëåêóëÿðíûì âåñîì
50 êÄà, îáëàäàþùèé ñâîéñòâîì áûñòðî è íåîáðàòèìî
èíãèáèðîâàòü àêòèâàòîðû ïëàçìèíîãåíà òêàíåâîãî
(ò-ÀÏ) è óðîêèíàçíîãî òèïîâ (ó-ÀÏ) è ïðåïÿòñòâîâàòü
îáðàçîâàíèþ ïëàçìèíà [16, 38].  ýêñòðàâàçàëüíîé îáëàñòè äàííûé èíãèáèòîð áëîêèðóåò ïðåèìóùåñòâåííî ó-ÀÏ.  ÝÖÌ ÏÀÈ-1 íàêàïëèâàåòñÿ çà ñ÷åò ñâÿçè ñ
ñîìàòîìåäèí-Â-äîìåíîì âèòðîíåêòèíà. Ýòî âçàèìîäåéñòâèå ñòàáèëèçèðóåò ÏÀÈ-I â àêòèâíîé êîíôîðìàöèè, ñïîñîáíîé ïðîÿâëÿòü èíãèáèòîðíûå ñâîéñòâà
[16, 38].
ÏÀÈ-I ðåãóëèðóåò àêòèâíîñòü ÌÌÏ íåñêîëüêèìè
ìåõàíèçìàìè (ðèñ. 2). Âî-ïåðâûõ, áëîêèðóÿ ïëàçìèíîáðàçîâàíèå, ÏÀÈ-I ïðåïÿòñòâóåò îòùåïëåíèþ ïëàçìèíîì ïðîïåïòèäíîãî äîìåíà â ìîëåêóëå ÌÌÏ è ïîñëåäóþùåé àêòèâàöèè ïðîòåèíàçû. Âî-âòîðûõ, íåîáðàòèìî ñîåäèíÿÿñü ñ ó-ÀÏ, ÏÀÈ-I ïðåäîòâðàùàåò èíäóöèðîâàííóþ óðîêèíàçîé àêòèâàöèþ ÌÒ1-ÌÌÏ, ñ
ïîìîùüþ êîòîðîé îáðàçóåòñÿ ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíàÿ ôîðìà ÌÌÏ-2.
Ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ è ÒÈÌÏ â ïî÷å÷íîé òêàíè
Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèìè èññëåäîâàíèÿìè ïîäòâåðæäåíà ýêñïðåññèÿ øèðîêîãî ñïåêòðà ÌÌÏ (-2, -3,
-9, -13, -14, -24, -25, -27, -28) è ÒÈÌÏ (-1, -2, -3) â ïî-
Îáçîðû è ëåêöèè
÷å÷íîé òêàíè çäîðîâûõ ëþäåé è ëàáîðàòîðíûõ æèâîòíûõ, ÷òî ïîäòâåðæäàåò çíà÷åíèå äàííûõ ïðîòåèíîâ â ïîääåðæàíèè ôèçèîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññîâ â
ïî÷êå [35]. ÌÌÏ è ÒÈÌÏ ýêñïðåññèðóþòñÿ ìíîãèìè
âèäàìè êëåòîê (ìåçàíãèàëüíûìè, ýíäîòåëèàëüíûìè,
ãëàäêîìûøå÷íûìè, ýïèòåëèàëüíûìè, ôèáðîáëàñòàìè) â ðàçíûõ ñòðóêòóðàõ ïî÷êè. Òàê, ÌÌÏ-2, ÌÌÏ-3 è
ÌÌÏ-9 âûÿâëÿþòñÿ íà ïðîòÿæåíèè âñåãî íåôðîíà
(â êëóáî÷êàõ, â ïðîêñèìàëüíûõ è äèñòàëüíûõ êàíàëüöàõ, ïåòëå Ãåíëå, ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷êàõ). ÌÌÏ-13,
ÌÌÏ-14 ýêñïðåññèðóþòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì â êëóáî÷êàõ.  êëóáî÷êàõ ïî÷êè ÷åëîâåêà âûÿâëÿþòñÿ òàêæå
ÒÈÌÏ-1 è ÒÈÌÏ-2. Ïðåèìóùåñòâåííî êàíàëüöåâóþ
ëîêàëèçàöèþ â òêàíè ïî÷êè ÷åëîâåêà èìååò ÌÌÏ-24,
à â òêàíè ïî÷êè êðûñ – ÌÌÏ-25, ÌÌÏ-27 è ÒÈÌÏ-3.
Îáñóæäàåòñÿ ñïåöèôè÷íîñòü ýêñïðåññèè ðÿäà ÌÌÏ
îïðåäåëåííûìè îòäåëàìè íåôðîíà, îäíàêî äàííàÿ
ãèïîòåçà íóæäàåòñÿ â äàëüíåéøåì ïîäòâåðæäåíèè.
Îáîáùàÿ ðåçóëüòàòû èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ìîæíî êîíñòàòèðîâàòü, ÷òî â ôèçèîëîãè÷åñêèõ óñëîâèÿõ â ïî÷êå ôóíêöèîíèðóåò ñáàëàíñèðîâàííàÿ ñèñòåìà ÌÌÏ/ÒÈÌÏ. Íàðóøåíèå ñîîòíîøåíèÿ êîìïîíåíòîâ ýòîé ñèñòåìû ìîæåò áûòü îäíèì èç
ïàòîãåíåòè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ðàçâèòèÿ ðÿäà îñòðûõ
è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî÷åê.
Èçìåíåíèÿ ÌÌÏ è ÒÈÌÏ ïðè çàáîëåâàíèÿõ
ïî÷åê
Èøåìè÷åñêàÿ îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü (ÎÏÍ)
Îáñóæäàåòñÿ ðîëü óñèëåííîãî ïðîòåîëèçà è ãèáåëè òóáóëÿðíûõ êëåòîê â ìåõàíèçìàõ ðàçâèòèÿ èøåìè÷åñêîé îñòðîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ÎÏÍ). Òàê,
ó êðûñ íà 1–3-é äåíü ïîñëå 52-ìèíóòíîé èøåìèè ïî÷êè áûëè âûÿâëåíû ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-2 è
ÌÌÏ-9 â ïî÷å÷íûõ êàíàëüöàõ è èíòåðñòèöèè [2].
 äðóãèõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî «èøåìèÿ–ðåïåðôóçèÿ» ïî÷êè ó êðûñ
ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåííîé ýêñïðåññèåé ÌÌÏ-2 è
ÌÌÏ-9 è ñíèæåíèåì ÒÈÌÏ-1 â êëóáî÷êàõ [9].
 ãåíåçå èøåìè÷åñêîé ÎÏÍ îáñóæäàåòñÿ è ñïîñîáíîñòü ÌÌÏ óìåíüøàòü êëåòî÷íóþ àäãåçèþ. Òàê, â ýêñïåðèìåíòå áûëî ïîêàçàíî, ÷òî â èøåìèçèðîâàííîé
ïî÷êå èíòåíñèâíî îáðàçóåòñÿ ÌÌÏ-14, êîòîðûé ðàçðóøàåò êàäãåðèíû â òóáóëÿðíûõ êëåòêàõ è ïðèâîäèò
ê óòðàòå èìè àäãåçèâíûõ ñâîéñòâ [11].
Íà îñíîâàíèè èññëåäîâàíèé ïîñëåäíèõ ëåò ïðèçíàåòñÿ âàæíàÿ ðîëü ÌÌÏ â ðàçâèòèè ýíäîòåëèàëüíîãî ïîâðåæäåíèÿ ïðè îñòðîé èøåìèè ïî÷êè.  ÷àñòíîñòè, íà ìîäåëè «èøåìèÿ–ðåïåðôóçèÿ» ïî÷êè ó êðûñ
áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïîâûøåííàÿ àêòèâíîñòü ÌÌÏ-9
ñîïðîâîæäàåòñÿ äåãðàäàöèåé áåëêà îêêëþäèíà â ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ, âåäóùåé ê óñèëåííîé ïðîíèöàåìîñòè ýíäîòåëèÿ [8]. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, ïðèìåíåíèå ó êðûñ ñ èøåìè÷åñêîé ÎÏÍ ìèíîöèêëèíà (òåòðàöèêëèíîâîãî èíãèáèòîðà ÌÌÏ) è ÀÂÒ-518 (ñïåöèôè÷åñêîãî èíãèáèòîðà ÌÌÏ-2 è ÌÌÏ-9) íèâåëèðóåò
ýòîò ýôôåêò ÌÌÏ è ïîçâîëÿåò êîððèãèðîâàòü ïîâûøåííóþ ìèêðîñîñóäèñòóþ ïðîíèöàåìîñòü [45].
Òàêèì îáðàçîì, ïðåäñòàâëåííûå ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå ïîäòâåðæäàþò ó÷àñòèå ÌÌÏ â ìåõàíèç-
Ò. 10, ¹ 2 2008 · Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç
107
Îáçîðû è ëåêöèè
È.Í. Áîáêîâà, Ë.Â. Êîçëîâñêàÿ, Î.À. Ëè
ìàõ îñòðîãî èøåìè÷åñêîãî ïîâðåæäåíèÿ ïî÷åê ïîñðåäñòâîì àêòèâàöèè ïðîòåîëèçà è ãèáåëè ãëîìåðóëÿðíûõ è òóáóëÿðíûõ êëåòîê, à òàêæå óñèëåíèÿ ñîñóäèñòîé è êàíàëüöåâîé ïðîíèöàåìîñòè.
Äèàáåòè÷åñêàÿ íåôðîïàòèÿ (ÄÍ)
 ýêñïåðèìåíòå íà ìîäåëè ñòðåïòîçîòîöèí-èíäóöèðîâàííîãî äèàáåòà áûëî ïîêàçàíî, ÷òî äàæå óìåðåííàÿ ãèïåðãëèêåìèÿ ïðèâîäèò ê ñòðóêòóðíûì èçìåíåíèÿì â ïî÷êå: óâåëè÷åíèþ îáúåìà êëóáî÷êîâ,
ïðîëèôåðàöèè ìåçàíãèÿ, óòîëùåíèþ áàçàëüíîé ìåìáðàíû êëóáî÷êîâ. Ýòè ïðîöåññû ñîïðîâîæäàþòñÿ
óñèëåíèåì ýêñïðåññèè â ïî÷êå ïðîôèáðîãåííîãî
ÒÔÐ-β1, ÏÀÈ-I è êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ, à òàêæå íàðóøåíèÿìè â ñèñòåìå ÌÌÏ/ÒÈÌÏ [24]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî
ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå íà ñòàäèè, ïðåäøåñòâóþùåé
ãëîìåðóëîñêëåðîçó è òóáóëîèíòåðñòèöèàëüíîìó
ôèáðîçó (ÒÈÔ), îòìå÷àåòñÿ ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ
ÌÌÏ-2, ÌÌÏ-9, ÌÌÏ-14 â êëóáî÷êàõ è èíòåðñòèöèè
ïî÷åê.  òî æå âðåìÿ ôîðìèðîâàíèå ãëîìåðóëîñêëåðîçà è ÒÈÔ ïðè ÄÍ ñîïðîâîæäàåòñÿ ñíèæåíèåì ýêñïðåññèè ÌÌÏ-2, ÌÌÏ-9 è óñèëåíèåì ýêñïðåññèè è àêòèâíîñòè ÒÈÌÏ-1 è ÒÈÌÏ-2 [22, 24, 33]. Ïðèìå÷àòåëüíî, ÷òî ïðèìåíåíèå ó êðûñ ñ äèàáåòîì èíãèáèòîðà
àíãèîòåíçèí-ïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà (è-ÀÏÔ) áåíàçåïðèëà, óñòðàíÿþùåãî ïðîôèáðîãåííûå ýôôåêòû àíãèîòåíçèíà II (ÀÒ II), ñïîñîáñòâîâàëî óñèëåíèþ
ýêñïðåññèè â ïî÷êå ÌÌÏ-2 è óëó÷øåíèþ ôóíêöèè
ïî÷åê [33].
Ðîëü ÌÌÏ â ðàçâèòèè ÄÍ ïîäòâåðæäåíà è â êëèíè÷åñêèõ ðàáîòàõ. Òàê, â ïëàçìå êðîâè è ìî÷å áîëüíûõ ñàõàðíûì äèàáåòîì áûëè âûÿâëåíû âûñîêèå
óðîâíè ÒÈÌÏ-1, êîððåëèðóþùèå ñ ïîêàçàòåëåì ìèêðîàëüáóìèíóðèè [23].  ðÿäå èññëåäîâàíèé áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî âûñîêèé óðîâåíü ÌÌÏ-9 â ïëàçìå êðîâè è ìî÷å áîëüíûõ ñàõàðíûì äèàáåòîì ïðåäøåñòâóåò
ìèêðîàëüáóìèíóðèè è èçìåíåíèÿì â êðîâè ÌÌÏ-1
èëè ÒÈÌÏ-1 [14]. Ýòè äàííûå ïîçâîëÿþò ðàññìàòðèâàòü âûñîêèå ïîêàçàòåëè ÌÌÏ-9 êàê ïðåäèêòîð ïîðàæåíèÿ ïî÷åê ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå.
Ïðè èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîì èññëåäîâàíèè áèîïòàòîâ ïî÷êè áîëüíûõ ñ ÄÍ áûëà îáíàðóæåíà çíà÷èòåëüíàÿ èíòåðñòèöèàëüíàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-24, êîððåëèðóþùàÿ ñ àòðîôèåé êàíàëüöåâ [39]. Ýòè ðåçóëüòàòû ïðåäïîëàãàþò ðîëü ÌÌÏ â ðàçâèòèè òóáóëîèíòåðñòèöèàëüíîãî ôèáðîçà ïðè ÄÍ. Çàñëóæèâàþò âíèìàíèÿ ðåçóëüòàòû ãåíåòè÷åñêîãî àíàëèçà, óñòàíîâèâøåãî âçàèìîñâÿçü ìåæäó ïîëèìîðôèçìîì ãåíà
ÒÈÌÏ-3 è íàëè÷èåì íåôðîïàòèè ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå 1 òèïà [17].
Êàðöèíîìà ïî÷êè
Ðåçóëüòàòû ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò î íàðóøåíèè âçàèìîîòíîøåíèÿ ÌÌÏ/ÒÈÌÏ ïðè êàðöèíîìå ïî÷êè, â ÷àñòíîñòè, îòìå÷àåòñÿ çíà÷èòåëüíàÿ ýêñïðåññèÿ â òêàíè
ïî÷êè ÌÌÏ-1, -2, -3, -9, -14, -15, -16 è ñíèæåíèå ÒÈÌÏ-1
è ÒÈÌÏ-2 [4, 25]. Ó ïàöèåíòîâ ñ êàðöèíîìîé ïî÷êè
îòìå÷åíà òàêæå âûñîêàÿ ýêñêðåöèÿ ÌÌÏ ñ ìî÷îé [43].
Îáñóæäàåòñÿ âçàèìîñâÿçü ýòèõ èçìåíåíèé ñ ïðîãðåññèðóþùèì îïóõîëåâûì ðîñòîì, ïðîöåññàìè íåîàíãèî-
108 Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç · Ò. 10, ¹ 2 2008
ãåíåçà, ìåòàñòàçèðîâàíèÿ.  ÷àñòíîñòè, â ýêñïåðèìåíòå íà ìîäåëè êàðöèíîìû ïî÷êè áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ó
ëèíèè ìûøåé ñ âûñîêèì ñîîòíîøåíèåì ÌÌÏ-2/
ÒÈÌÏ-1 îòìå÷àëîñü áîëåå çëîêà÷åñòâåííîå òå÷åíèå
îïóõîëè, áûñòðîå îáðàçîâàíèå ìåòàñòàçîâ [32]. Ïîäòâåðæäåíî íåáëàãîïðèÿòíîå ïðîãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå ïðè êàðöèíîìå ïî÷êè âûñîêîé ýêñïðåññèè
ÌÌÏ-2, ÌÌÏ-7 è ÌÌÏ-9. Ïîëó÷åíû äàííûå, ñâèäåòåëüñòâóþùèå î âûñîêîì ðèñêå ðàçâèòèÿ êàðöèíîìû
ïî÷êè ó ïàöèåíòîâ ñ ïîëèìîðôèçìîì ãåíà ÌÌÏ-1 è
ÌÌÏ-3 è îïóõîëåâîãî ðîñòà ïðè íàëè÷èè ïîëèìîðôèçìà ÌÌÏ-9 [21].
Òàêèì îáðàçîì, ðåçóëüòàòû ñîâðåìåííûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïîäòâåðæäàþò ó÷àñòèå ÌÌÏ â ðàçâèòèè êàðöèíîìû ïî÷êè; èíòåíñèâíàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ àññîöèèðóåòñÿ ñ ðîñòîì
îïóõîëè, ôîðìèðîâàíèåì ìåòàñòàçîâ.
Õðîíè÷åñêèé ãëîìåðóëîíåôðèò (ÕÃÍ)
Õàðàêòåð èçìåíåíèé ÌÌÏ è ÒÈÌÏ ïðè ÕÃÍ çàâèñèò îò ìîðôîëîãè÷åñêèõ âàðèàíòîâ íåôðèòà è ìîæåò
îòðàæàòü ðàçíûå ñòàäèè ðàçâèòèÿ íåôðîïàòèè (âûðàæåííîñòü âîñïàëåíèÿ, ñêëåðîçà) [30].
Ïðåäïîëàãàþò ðîëü ÌÌÏ â ðàçâèòèè ìåçàíãèàëüíûõ ôîðì ÕÃÍ.  ÷àñòíîñòè, â ýêñïåðèìåíòå íà ìîäåëè àíòè-Thy1.1 íåôðèòà áûëà âûÿâëåíà èíòåíñèâíàÿ
ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-2 è ÒÔÐ-β1 ìåçàíãèàëüíûìè êëåòêàìè êëóáî÷êîâ [20]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðîäóöèðóåìàÿ
ìåçàíãèîöèòàìè ÌÌÏ-2 â ñâîþ î÷åðåäü àêòèâèðóåò
ýòè êëåòêè ïóòåì àóòîïðîòåîëèçà è ñïîñîáñòâóåò ïîñëåäóþùåé èõ ïðîëèôåðàöèè è ïðîâîñïàëèòåëüíîé
äèôôåðåíöèàöèè [47]. Ñòèìóëèðóþò ýòè ïðîöåññû
êîìïîíåíòû ÝÖÌ è ÒÔÐ-β1 [31].  ñåðèè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïðè IgÀ-íåôðîïàòèè è ìåçàíãèîïðîëèôåðàòèâíîì ÕÃÍ áûëî ïîêàçàíî ñíèæåíèå óðîâíÿ â ïëàçìå/ýêñïðåññèè â òêàíè
ïî÷êè ÌÌÏ-9 è/èëè ÌÌÏ-2, à òàêæå óâåëè÷åíèå
ÒÈÌÏ-1 [1, 3, 26, 44]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî èíãèáèðîâàíèå
ÌÌÏ íàðóøàåò äåãðàäàöèþ ÝÖÌ è ñïîñîáñòâóåò ïðîãðåññèðîâàíèþ ôèáðîçà â ïî÷êå [44].  èññëåäîâàíèè
B. Bauvois è ñîàâò. ó ïàöèåíòîâ ñ IgÀ-íåôðîïàòèåé ïîäòâåðæäåíà ÷åòêàÿ âçàèìîñâÿçü ìåæäó óâåëè÷åíèåì â
ïëàçìå êðîâè/â òêàíè ïî÷êè ÒÈÌÏ-1 è ôîðìèðîâàíèåì ÒÈÔ [3].
Ïðè ìåìáðàíîçíîé íåôðîïàòèè (ÌÍ) îòìå÷åíî
óâåëè÷åíèå óðîâíÿ â ïëàçìå êðîâè è ýêñïðåññèè â òêàíè ïî÷êè ÌÌÏ-2 è ÒÈÌÏ-1 [1, 28]. B. Bauvois è ñîàâò.
âûÿâèëè ó ïàöèåíòîâ ñ ÌÍ âûñîêèé óðîâåíü ÒÈÌÏ-1,
ÒÔÐ-β1 è íèçêóþ àêòèâíîñòü ÌÌÏ-9 â ïëàçìå êðîâè [3].
Ýòè èçìåíåíèÿ êîððåëèðîâàëè ñ óðîâíåì êðåàòèíèíà êðîâè è íàëè÷èåì ãëîìåðóëîñêëåðîçà è ÒÈÔ, ÷òî
ïîäòâåðæäàåò âàæíîå çíà÷åíèå íàðóøåíèé ÌÌÏ/
ÒÈÌÏ â ïðîãðåññèðîâàíèè ÕÃÍ. Â ýêñïåðèìåíòå íà
ìîäåëè ÌÍ (õåéìàíîâñêèé íåôðèò) áûëà ïîêàçàíà
èíòåíñèâíàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-9 ýïèòåëèàëüíûìè
êëåòêàìè êëóáî÷êîâ, êîððåëèðóþùàÿ ñ âåëè÷èíîé
ïðîòåèíóðèè, ÷òî ïîçâîëèëî ïðåäïîëàãàòü ðîëü ýïèòåëèàëüíîé ÌÌÏ-9 â ïîâðåæäåíèè ãëîìåðóëÿðíîé
áàçàëüíîé ìåìáðàíû [34].
Èçìåíåíèÿ ÌÌÏ/ÒÈÌÏ âûÿâëåíû òàêæå ïðè íåôðèòå ñ ìèíèìàëüíûìè èçìåíåíèÿìè (ÌÈ)/ôîêàëüíîì ñåãìåíòàðíîì ãëîìåðóëÿðíîì ãèàëèíîçå (ÔÑÃÑ).
Ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû â ïàòîãåíåçå îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî÷åê
Ðÿäîì àâòîðîâ îòìå÷åíî ñíèæåíèå â ïëàçìå êðîâè
áîëüíûõ ÌÈ/ÔÑÃÑ óðîâíÿ ÌÌÏ-9 è ïîâûøåíèå
ÌÌÏ-2 è ÒÈÌÏ-1 [3, 28]. Ïðè èññëåäîâàíèè òêàíè ïî÷êè ìûøåé ñ íàñëåäñòâåííûì íåôðîòè÷åñêèì ñèíäðîìîì (ìîäåëü òÿæåëîãî íåôðîçà, ïðîãðåññèðóþùåãî â
ïî÷å÷íóþ íåäîñòàòî÷íîñòü) áûëî îáíàðóæåíî ñíèæåíèå ýêñïðåññèè ÌÌÏ-9 è ÌÌÏ-2, ñîïðîâîæäàþùååñÿ
íàêîïëåíèåì êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ [48].
 ëèòåðàòóðå øèðîêî îáñóæäàåòñÿ âîïðîñ ó÷àñòèÿ
ÌÌÏ â ðàçâèòèè ÀÍÖÀ-àññîöèèðîâàííîãî ïîðàæåíèÿ
ïî÷åê [42, 48].  ÷àñòíîñòè, â áèîïòàòàõ ïî÷êè ó áîëüíûõ ìèêðîñêîïè÷åñêèì âàñêóëèòîì è ãðàíóëåìàòîçîì Âåãåíåðà áûëà âûÿâëåíà èíòåíñèâíàÿ ýêñïðåññèÿ
ÌÌÏ-11 â êëåòî÷íûõ è ôèáðîêëåòî÷íûõ ïîëóëóíèÿõ,
â çîíàõ ïðîëèôåðàöèè ìåçàíãèÿ, î÷àãàõ ôèáðèíîèäíîãî íåêðîçà, à òàêæå â îáëàñòÿõ êëåòî÷íî-âîñïàëèòåëüíîé èíôèëüòðàöèè èíòåðñòèöèÿ [42].  ìåñòàõ
ýêñïðåññèè ÌÌÏ-11 îòìå÷àëîñü íàêîïëåíèå ÑD68ïîëîæèòåëüíûõ êëåòîê (ìàêðîôàãîâ), à â çîíàõ ìåçàíãèàëüíîé ýêñïàíñèè è èíòåðñòèöèàëüíîé èíôèëüòðàöèè îäíîâðåìåííî ñ ÌÌÏ-11 áûëà âûÿâëåíà ýêñïðåññèÿ Êi67 (ìàðêåðà êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè) [42]. Ðåçóëüòàòû ýòèõ èññëåäîâàíèé ïðåäïîëàãàþò ó÷àñòèå
ÌÌÏ-11 â ðàçâèòèè ÀÍÖÀ-àññîöèèðîâàííîãî ÕÃÍ
ïîäîáíî õåìîòàêñè÷åñêîìó ôàêòîðó, ñïîñîáñòâóþùåìó ïðèâëå÷åíèþ ìàêðîôàãîâ â ìåñòà ïîâðåæäåíèÿ, è
ïîäîáíî ìèòîãåííîìó ôàêòîðó, ìîäóëèðóþùåìó ïðîöåññû êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè. Ïðîâîñïàëèòåëüíûå
ýôôåêòû îòìå÷åíû è ó äðóãèõ ÌÌÏ.  ÷àñòíîñòè, ïðè
ÀÍÖÀ-àññîöèèðîâàííîì ÕÃÍ â ìåñòàõ àêòèâíîãî âîñïàëåíèÿ è ïîâðåæäåíèÿ â êëóáî÷êàõ è èíòåðñòèöèè
áûëà îáíàðóæåíà èíòåíñèâíàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-2,
ÌÌÏ-3, ÌÌÏ-9 è ÒÈÌÏ-1, êîððåëèðóþùàÿ ñ âûðàæåííîñòüþ íåéòðîôèëüíîé è ìîíîöèòàðíîé èíôèëüòðàöèè [48]. Óñòàíîâëåíà ïðÿìàÿ çàâèñèìîñòü ìåæäó èíòåðñòèöèàëüíîé ýêñïðåññèåé ÌÌÏ-9, ÒÈÌÏ-1 è íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ó ïàöèåíòîâ ñ ÀÍÖÀ-àññîöèèðîâàííûì ÕÃÍ, ÷òî ïîä÷åðêèâàåò çíà÷èìîñòü òóáóëîèíòåðñòèöèàëüíûõ ìåõàíèçìîâ ïðîãðåññèðîâàíèÿ ÕÃÍ [48].
 íàñòîÿùåå âðåìÿ ïîÿâèëàñü âîçìîæíîñòü îïðåäåëåíèÿ ÌÌÏ è ÒÈÌÏ â ìî÷å áîëüíûõ ðàçëè÷íûìè
íåôðîïàòèÿìè, íî ðàáîòû òàêîãî íàïðàâëåíèÿ ïîêà
åäèíè÷íû [43, 36]. Õîòÿ óðîâíè ÌÌÏ è ÒÈÌÏ â ìî÷å
íà íåñêîëüêî ïîðÿäêîâ íèæå, ÷åì â ïëàçìå êðîâè, ïîëàãàþò, ÷òî «ìî÷åâûå» ïîêàçàòåëè ìîãóò áîëåå ñïåöèôè÷íî îòðàæàòü ëîêàëüíî-ïî÷å÷íûå ïðîöåññû. Ñïðàâåäëèâîñòü ýòîãî ïðåäïîëîæåíèÿ áûëà ïîäòâåðæäåíà
ñ ïîìîùüþ êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèõ êîððåëÿöèé,
ïîëó÷åííûõ ïðè èçó÷åíèè íå òîëüêî ÌÌÏ è ÒÈÌÏ,
íî è áîëåå øèðîêîãî ñïåêòðà ïîêàçàòåëåé (êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ, ðÿäà öèòîêèíîâ, ôàêòîðîâ ðîñòà è äð.). Ïîäõîä ê îöåíêå ëîêàëüíî-ïî÷å÷íûõ ïðîöåññîâ ñ ïîìîùüþ «ìî÷åâûõ» òåñòîâ ðàñêðûâàåò ïåðñïåêòèâû íåèíâàçèâíîãî ìîíèòîðèðîâàíèÿ âîñïàëèòåëüíûõ è ñêëåðîòè÷åñêèõ èçìåíåíèé â ïî÷êå è íà ýòîì îñíîâàíèè
îïðåäåëåíèÿ ïðîãíîçà ÕÃÍ.
 öåëîì ðåçóëüòàòû ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò î âàæíîé ðîëè
ÌÌÏ è èõ èíãèáèòîðîâ â ìåõàíèçìàõ ïðîãðåññèðîâàíèÿ íåôðîïàòèé. Ñ îäíîé ñòîðîíû, ïðîÿâëÿÿ õåìîòàêñè÷åñêèå ñâîéñòâà, ìîäóëèðóÿ ïðîöåññû àïîïòîçà
è êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè, ÌÌÏ/ÒÈÌÏ ïðèíèìàþò
Îáçîðû è ëåêöèè
ó÷àñòèå â âîñïàëèòåëüíûõ ðåàêöèÿõ. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, ðåãóëèðóÿ àêòèâíîñòü ïðîòåîëèçà, ÌÌÏ/ÒÈÌÏ
ó÷àñòâóþò â ðåìîäåëèðîâàíèè ÝÖÌ è áàçàëüíûõ ìåìáðàí.
Âîçìîæíûå ïóòè êîððåêöèè íàðóøåíèé
ÌÌÏ/ÒÈÌÏ
Öåíòðàëüíûì íàïðàâëåíèåì íåôðîïðîòåêòèâíîé ñòðàòåãèè ÿâëÿåòñÿ óñòðàíåíèå íåáëàãîïðèÿòíûõ ýôôåêòîâ ÀÒ-II íà ïî÷êè [40, 51]. Äî ïîñëåäíåãî
âðåìåíè äåéñòâèå è-ÀÏÔ è àíòàãîíèñòîâ ðåöåïòîðîâ
ÀÒ-II ñâÿçûâàëè ãëàâíûì îáðàçîì ñ âëèÿíèåì íà ñèñòåìíóþ è âíóòðèïî÷å÷íóþ ãèïåðòåíçèþ è ïðîòåèíóðèþ. Áëàãîäàðÿ ñîâðåìåííûì èññëåäîâàíèÿì â ýêñïåðèìåíòå è â êëèíè÷åñêèõ óñëîâèÿõ ïîäòâåðæäåíà
ñïîñîáíîñòü è-ÀÏÔ è àíòàãîíèñòîâ ðåöåïòîðîâ ÀÒ-II
ñíèæàòü ïðîäóêöèþ ïðîôèáðîãåííîãî ÒÔÐ-β1, ÏÀÈ-I
è ïîñðåäñòâîì ýòîãî óëó÷øàòü ïðîöåññû ôèáðèíîëèçà/ïðîòåîëèçà â ïî÷êå. Êðîìå òîãî, ïðèìåíåíèå èÀÏÔ è àíòàãîíèñòîâ ðåöåïòîðîâ ÀÒ-II ó ëàáîðàòîðíûõ æèâîòíûõ è ó ïàöèåíòîâ ñ ðàçëè÷íûìè íåôðîïàòèÿìè ñïîñîáñòâîâàëî àêòèâàöèè ÌÌÏ (â áîëüøåé
ñòåïåíè ÌÌÏ-2 è -9), ñíèæåíèþ óðîâíÿ â ìî÷å/ïëàçìå è ýêñïðåññèè â òêàíè ïî÷êè ÒÈÌÏ (-1, -2), ÷òî ïðåïÿòñòâîâàëî íàêîïëåíèþ ÝÖÌ è òîðìîçèëî ïðîãðåññèðîâàíèå ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè [5, 6, 29]. Òàêèì îáðàçîì, ñïîñîáíîñòü è-ÀÏÔ è àíòàãîíèñòîâ ðåöåïòîðîâ ÀÒ-II êîððèãèðîâàòü íàðóøåíèÿ ÌÌÏ/
ÒÈÌÏ è óëó÷øàòü ïðîöåññû ïðîòåîëèçà â ïî÷êå ðàñøèðÿåò ïîêàçàíèÿ ê èõ ïðèìåíåíèþ ó íåôðîëîãè÷åñêèõ áîëüíûõ.
Ïîìèìî áëîêàäû ÀÒ-II, âîçìîæíû è äðóãèå ïóòè
òîðìîæåíèÿ ôèáðîãåíåçà ïðè õðîíè÷åñêèõ ïðîãðåññèðóþùèõ íåôðîïàòèÿõ, â ÷àñòíîñòè âîçäåéñòâèå íåïîñðåäñòâåííî íà ÒÔÐ-β1 è çàïóñêàåìûå èì ïðîöåññû [15, 37].  ëèòåðàòóðå øèðîêî îáñóæäàþòñÿ ïîäîáíûå ýôôåêòû ïèðôåíèäîíà, ðåëàêñèíà, ôàêòîðà ðîñòà ãåïàòîöèòîâ.
Ïèðôåíèäîí – ïðîèçâîäíîå ìîëåêóëû ïèðèäèíà
(5-ìåòèë-1-ôåíèë-2-1Í-ïèðèäèí). Â ýêñïåðèìåíòå íà
ðàçëè÷íûõ ìîäåëÿõ ïðîãðåññèðóþùåãî ïîðàæåíèÿ
ïî÷åê ïîäòâåðæäåíà ñïîñîáíîñòü ïèðôåíèäîíà ïîäàâëÿòü ýêñïðåññèþ ÒÔÐ-β1, ñíèæàòü ïðîäóêöèþ
ÒÈÌÏ-1, ïðåïÿòñòâîâàòü íàêîïëåíèþ â òêàíè ïî÷êè
êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ (êîëëàãåíà I è V òèïà, ôèáðîíåêòèíà) è, òàêèì îáðàçîì, ñòàáèëèçèðîâàòü ôóíêöèþ
ïî÷åê [37].
Ðåëàêñèí – ãîðìîí (5000 Äa), ïðèíàäëåæàùèé ê
ñåìåéñòâó èíñóëèíîïîäîáíûõ ôàêòîðîâ ðîñòà. Ðåëàêñèí èìååò òðè ìîëåêóëÿðíûå ôîðìû – H1, H2 è H3, èç
êîòîðûõ â öèðêóëÿöèè âûÿâëÿåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî
Í2. Ââåäåíèå ðåëàêñèíà ýêñïåðèìåíòàëüíûì æèâîòíûì ñ ðàçëè÷íûìè âàðèàíòàìè ÕÃÍ è ÒÈÔ ïîäàâëÿëî
ÒÔÐ-β1-èíäóöèðîâàííûé ñèíòåç êîëëàãåíà, ñïîñîáñòâîâàëî àêòèâàöèè ÌÌÏ-1 è ÌÌÏ-2 è, òàêèì îáðàçîì, ïðåïÿòñòâîâàëî ïðîãðåññèðîâàíèþ ôèáðîçà â
ïî÷êå [12, 41]. Óæå ïîëó÷åí ÷åëîâå÷åñêèé ðåêîìáèíàíòíûé Í2-ðåëàêñèí.
Ôàêòîð ðîñòà ãåïàòîöèòîâ – ìíîãîôóíêöèîíàëüíûé ïåïòèä, êîòîðûé îêàçûâàåò ìèòîãåííûå, ìîðôîãåííûå ýôôåêòû â ðàçíûõ âèäàõ êëåòîê, ó÷àñòâóåò â
êëåòî÷íî-êëåòî÷íûõ è êëåòî÷íî-ìàòðèêñíûõ âçàèìî-
Ò. 10, ¹ 2 2008 · Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç
109
Îáçîðû è ëåêöèè
È.Í. Áîáêîâà, Ë.Â. Êîçëîâñêàÿ, Î.À. Ëè
äåéñòâèÿõ, à òàêæå ðåãóëèðóåò ñèíòåç è àêòèâíîñòü
ðÿäà ïðîòåàç, ðàñùåïëÿþùèõ êîìïîíåíòû ÝÖÌ (àêòèâèðóåò ÌÌÏ, ÌÒ-ÌÌÏ, ó-ÀÏ, ñíèæàåò ÒÈÌÏ-1,
ÒÈÌÏ-2, ÏÀÈ-I) [27, 37]. Â ýêñïåðèìåíòå áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî íåéòðàëèçàöèÿ ôàêòîðà ðîñòà ãåïàòîöèòîâ
ñ ïîìîùüþ ñïåöèôè÷åñêèõ àíòèòåë ó æèâîòíûõ ñ ñóáòîòàëüíîé íåôðýêòîìèåé è îáñòðóêòèâíîé íåôðîïàòèåé ñòèìóëèðóåò ýêñïðåññèþ ÒÔÐ-β1, ñïîñîáñòâóåò
àêêóìóëÿöèè êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ è ïðîãðåññèðîâàíèþ
íåôðîôèáðîçà. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, ïðèìåíåíèå ôàêòîðà ðîñòà ãåïàòîöèòîâ íà ðàçëè÷íûõ ìîäåëÿõ ÒÈÔ
ïðåäóïðåæäàëî ïðîãðåññèðîâàíèå ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè [37].
Èçó÷åíèå äåòàëåé ñòðîåíèÿ è îñîáåííîñòåé ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ÌÌÏ ïîñëóæèëî ïðåäïîñûëêîé ñîçäàíèÿ ñèíòåòè÷åñêèõ èíãèáèòîðîâ ÌÌÏ. Ýòî íàïðàâëåíèå â íàñòîÿùåå âðåìÿ àêòèâíî ðàçâèâàåòñÿ è ïðåäñòàâëÿåòñÿ ïåðñïåêòèâíûì â ëå÷åíèè çàáîëåâàíèé
ïî÷åê, õàðàêòåðèçóþùèõñÿ âûñîêîé àêòèâíîñòüþ
ÌÌÏ.  ÷àñòíîñòè, ïðèìåíåíèå ÀÂÒ-518 (ñïåöèôè÷åñêîãî èíãèáèòîðà ÌÌÏ-2 è ÌÌÏ-9) ïðè èøåìè÷åñêîé ÎÏÍ ó êðûñ ñïîñîáñòâîâàëî óìåíüøåíèþ ïðîíèöàåìîñòè êàíàëüöåâ è ñîñóäîâ è âîññòàíîâëåíèþ ôóíêöèè ïî÷åê [45].  ýêñïåðèìåíòå àïðîáèðîâàíû ñèíòåòè÷åñêèå èíãèáèòîðû ÌÌÏ – áàòèìàñòàò (ÂÂ94) è ìàðèìàñòàò (ÂÂ-2516), ïðîäåìîíñòðèðîâàâøèå ñâîéñòâî ïîäàâëÿòü íåîàíãèîãåíåç è ðîñò îïóõîëåé [50].
Òàêèì îáðàçîì, ïîëó÷åííîå â ïîñëåäíèå ãîäû ïîäòâåðæäåíèå âàæíîé ðîëè â ïðîöåññàõ ôîðìèðîâàíèÿ
ôèáðîçà â ïî÷êå ñèñòåìû ïðîòåîëèçà îáîñíîâûâàåò
íîâûå ïîäõîäû ê íåôðîïðîòåêöèè, âêëþ÷àÿ öåëåíàïðàâëåííîå âîçäåéñòâèå íà ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû è èõ èíãèáèòîðû.
Ëèòåðàòóðà
1. Akiyama K., Shikata K., Sugimoto H. et al. Changes in serum concentrations of matrix metalloproteinases, tissue inhibitor of metalloproteinases and type IV collagen in patients various types of
glomerulonephritis. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1997; 95:
115–128.
2. Basile D.P., Fredrich K., Weihrauch H. et al. Angiostatin and matrix metalloproteinases expression following ischemic acute renal
failure. Am J Physiol Renal Physiol 2004; 286: F893–F902.
3. Bauvois B., Mothu N., Nguen J. et al. Specific changes in plasma
concentrations of matrix metalloproteinases-2 and 9, TIMP-1 and
TGF-β1 in patients with distinct types of primary glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1115–1122.
4. Bhuvarahamurthy V., Kristiansen G.O., Johansen M. et al. In situ
gene expression and localization of MMP1, MMP2, MMP3, MMP9 and
their inhibitors TIMP1 and TIMP2 in human renal carcinoma. Oncol
Rep 2006; 15: 1379–1384.
5. Boffa J.-J., Lu J., Placier S. et al. Regression of renal vascular and
glomerular fibrosis: the role of angiotensin II receptor antagonism
and matrix metalloproteinases. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1132–
1144.
6. Bolbrinker J., Markovic S., Wehland M. et al. Expression and response to angiotensin-converting enzyme inhibition of metalloproteinases 2 and 9 in renal glomerular damage in young transgenic rats
with renin-dependent hypertension. J Pharm Exp Ther 2006; 316:
8–16.
7. Brown P.D., Giavazzi R. Matrix metalloproteinases inhibition:
a review of anti-tumor activity. Ann Oncol 1995; 6: 967–974.
8. Caron A., Desrosies R.R., Beliveau R. et al. Ischemia injury alters
endothelial cell properties of kidney cortex: stimulation of MMP-9.
Exp Cell Res 2005; 310: 105–116.
9. Caron A., Desrosies R.R., Langlois S. et al. Ischemia-reperfusion
injury stimulates gelatinase expression and activity in kidney glomeruli. Can J Physiol Pharmacol 2005; 83: 287–300.
110 Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç · Ò. 10, ¹ 2 2008
10. Catania J.M., Chen G., Parrish A.R. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies. Am J Physiol Renal Physiol 2007;
292: F905–F911.
11. Covington M.D., Burghardt R.C., Parrish A.R. Ischemia-induced
cleavage of cagherins in NRK cells requires MT1-MMP (MMP-14). Am
J Physiol Renal Physiol 2006; 290: F43–F51.
12. Danielson L.A., Welford A., Harris A. Relaxin improves renal
function and histology in aging Munich Wistar rats. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1325–1333.
13. Douthwaite J.A., Jonson T.S. Effects of transforming growth factor-β1 on renal extracellular matrix components and their regulating proteins. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2109–2119.
14. Ebihara I., Nakamura T., Shimada N., Koide H. Increased plasma metalloproteinase-9 concentration precede development of
microalbuminuria in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J
Kidney Dis 1998; 32: 544–550.
15. Eddy A.A. Molecular insights into renal interstitial fibrosis.
J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2495–2508.
16. Eddy A.À. Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney.
Am J Physiol Renal Physiol 2002; 283 (2): F209–F220.
17. Ewens K.G., George R.A., Sharma K. et al. Assessment of 115 candidate genes for diabetic nephropathy by transmission/disequilibrium test. Diabetes 2005; 54: 3305–3318.
18. Gomes D.E., Alonso D.F., Yoshiji H., Thorgeirsson U.P. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological
functions. Eur J Cell Biol 1997; 74 (2): 111–122.
19. Gong R., Rifair A., Tolbert E.M. et al. Hepatocyte growth factor
modulates matrix metalloproteinases and plasminogen activator/
plasmin proteolytic pathways in progressive renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 3047–3060.
20. Harendza S., Schneider A., Helmchen U. et al. Extracellular
matrix deposition and cell proliferation in a model of chronic
glomerulonephritis in the rat. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:
2873–2879.
21. Hirata H., Okayama N., Naito K. et al. Association of gaplotype of metalloproteinase (MMP)-1 and MMP-3 polymorphisms with
renal cell carcinoma. Carcinogenesis 2004; 25: 2379–2384.
22. Inada A., Nagai K., Arai H. et al. Establishment of a diabetic
mouse model with progressive diabetic nephropathy. Am J Pathol
2005; 167: 327–336.
23. Kanauchi M., Nishioka H., Nakashima Y. et al. Role of tissue
inhibitors of metalloproteinase in diabetic nephropathy. Nippon Jinzo Gakkai Shi 1996; 38: 124–128.
24. Krag S., Nyengaard J.R., Wogensen L. Combined effects of moderately elevated blood glucose and locally produced TGF-β1 on
glomerular morphology and renal collagen production. Nephrol Dial
Transplant 2007; 22: 2485–2496.
25. Kugler A., Hemmerlein B., Thelen P. et al. Expression of metalloproteinase 2 and 9 and their inhibitors in renal cell carcinoma.
J Urol 1998; 160: 1914–1918.
26. Lelong B., Legallicierr B., Piedagnel R., Ronco P.M. Do matrix
metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 (gelatinases) play a role in
renal development, physiology and glomerular diseases? Curr Opin
Nephrol Hypertens 2001; 10: 7–12.
27. Liu Y. Renal fibrosis: new insights into the pathogenesis and
theràpeutics. Kidney Int 2006: 69: 213–217.
28. Lods N., Ferrari P., Frey F.J. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition but not angiotensin receptor blockade regulates
matrix metalloproteinases activity in patients with glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2861–2872.
29. Ma L.-J., Nakamura S., Aldigier J.C. et al. Regression of glomerulosclerosis with high-dose angiotensin inhibition is linked to decreased plasminogen activator inhibitor-1. J Am Soc Nephrol 2005;
16: 966–976.
30. Marti H.P. Role of matrix metalloproteinases in the progression of renal lesion. Press Med 2000; 29: 811–817.
31. Martin J., Eynstone L., Davies M., Steadman R. Induction of
matrix metalloproteinases by glomerular mesangial cells stimulated
by proteins of the extracellular matrix. J Am Soc Nephrol 2001; 12:
88–96.
32. Miyake H., Hara I., Gohji K. et al. Relative expression of matrix
metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in
mouse renal cell carcinoma cells regulates their metastatic potential. Clin Cancer Res 1999; 5: 2824–2829.
33. McLennan S.V., Kelly D.J., Cox A.J. et al. Decreased matrix degradation in diabetic nephropathy: effects of ACE inhibition on the
Ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû â ïàòîãåíåçå îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî÷åê
expression and activities of matrix metalloproteinases. Diabetologia 2002; 45: 268–275.
34. McMillan J.I., Riordan J.W., Couser W.G. et al. Characterisation
of a glomerular epithelial cell matrix metalloproteinase as matrix
metalloproteinase-9 with enhanced expression in a model of membranous nephropathy. J Clin Invest 1996; 97: 1094–1101.
35. Nagase H., Woessner J.F. Matrix metalloproteinases. J Biol
Chem 1999; 274 (31): 21 491–21 494.
36. Nakopoulou L., Lazaris A.C., Boletis J. et al. The matrix metalloproteinase-11 protein in various types of glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 109–117.
37. Negri A.L. Prevention of progressive fibrosis in chronic renal
diseases: antifibrotic agents. J Nephrol 2004; 17: 496–503.
38. Rerolle J.P., Hertig A., Nguyen G. et al. Plasminogen activator
inhibitor I is a potential target in renal fibrogenesis. Kidney Int 2000;
58: 1841–1850.
39. Romanic A.M., Burns-Kurtis C.L., Ao Z. et al. Upregulated expression of human membrane type-5 matrix metalloproteinase in
kidneys from diabetic patients. Am J Physiol Renal Physiol 2001; 281:
F309–F317.
40. Ruiz-Ortega M., Ruperez M., Esteban V. et al. Angiotensin II: a
key factor in the inflammatory and fibrotic response in kidney diseases. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 12–20.
41. Samuel C.S. Relaxin: antifibrotic properties and effects in
models of diseases. Clin Med Research 2005; 4: 241–249.
42. Sanders J.-S.F., Goor H., Hanemaaijer R. et al. Renal expression
of matrix metalloproteinases in human ANCA-associated glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1412–1419.
Îáçîðû è ëåêöèè
43. Sherief M.H., Low S.H., Miura M. et al. Matrix metalloproteinase
activity in urine patients with renal cell carcinoma leads to degradation of extracellular matrix proteins: possible use as screening assay.
J Urol 2003; 169: 1530–1534.
44. Steinmann N.K., Ziswiller R., Kung M. et al. Inhibition of matrix
metalloproteinases attenuates anti-Thy 1.1 nephritis. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 397–407.
45. Sutton T.A., Kelly K.J., Mang H.E. et al. Minocycline reduces renal microvascular leakage in a rat model of ischemic renal injury. Am
J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F91–F97.
46. Tashiro K., Koynagi I., Ohara I. et al. Levels of urinary matrix
metalloproteinase-9 (MMP-9) and renal injuries in patients with type 2 diabetic nephropathy. J Clin Lab Anal 2004; 18: 206–210.
47. Turk J., Pollock A.S., Lee L.K et al. Matrix metalloproteinase 2
(gelatinase A) regulates glomerular mesangial cell proliferation and
differentiation. J Am Soc Biochem Molecular Biol 1996; 271 (25):
15 074–15 083.
48. Uchio K., Manabe N., Tamura K. et al. Decreased matrix metalloproteinases activity in the kidney of hereditary nephrotic mice
(ICGN strain). Nephron 2000; 86: 145–151.
49. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry. Circ Res 2003; 92: 827–839.
50. Wojtovicz-Praga S.M., Dickson R.M., Hawkins M.J. et al. Matrix metalloproteinases inhibitors. Invest New Drugs 1997; 15:
61–75.
51. Wolf G. Angiotensin II: a pivotal factor in the progression of
renal diseases. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (1): 41–44.
Àóòîñîìíî-äîìèíàíòíàÿ ïîëèêèñòîçíàÿ
áîëåçíü ïî÷åê: íîâûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå
è òåðàïåâòè÷åñêèå àñïåêòû
(Îáçîð ëèòåðàòóðû)
В.М.Ермолено,С.Батэрдэнэ
КафедранефролоиииемодиализаГОУДПОРМАПОРосздрава,.Мосва
Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD):
new pathogenetic and therapeutic approach
Review
V.M.Ermolenko,S.Baterdene
Êëþ÷åâûå ñëîâà: àóòîñîìíî-äîìèíàíòíàÿ ïîëèêèñòîçíàÿ áîëåçíü ïî÷åê: íîâûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå è
òåðàïåâòè÷åñêèå àñïåêòû, ïåðâè÷íàÿ öèëèÿ, ìåõàíèçìû öèñòîãåíåçèñà.
Åùå Ãèïïîêðàòó áûëè èçâåñòíû 4 áîëåçíè ïî÷åê,
äâå èç êîòîðûõ ñ ñîâðåìåííûõ ïîçèöèé êëàññèôèöèðóþòñÿ êàê ìî÷åêàìåííàÿ è ñâÿçàííàÿ ñ óðåòåðàëüíîé
îáñòðóêöèåé, òðåòüþ íå óäàåòñÿ èäåíòèôèöèðîâàòü, à
÷åòâåðòàÿ ïðåäñòàâëÿåò, ïî-âèäèìîìó, îïèñàíèå ïîëèêèñòîçíîé áîëåçíè ïî÷åê è ðåêîìåíäàöèè ïî åå
ëå÷åíèþ, âêëþ÷àÿ õèðóðãè÷åñêîå (âñêðûòèå àáñöåññîâ), õîòÿ èñõîäû õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâ â òî
âðåìÿ â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ áûëè íåóòåøèòåëüíûìè.
Äàæå Galen, âðà÷åâàâøèé ðàíû ó ãëàäèàòîðîâ è îáëàäàâøèé îïðåäåëåííûìè õèðóðãè÷åñêèìè ïðèåìàìè,
â ñâîèõ òðàêòàòàõ íå óïîìèíàë î õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëåçíåé ïî÷åê. Íå èñêëþ÷àþò, ÷òî æèâøèé â
VI âåêå Aetius, îïèñàâøèé ìàêðîãåìàòóðèþ ïðè ïîäíÿòèè òÿæåñòè, ïàäåíèè ñ âûñîòû è ò. ä., èìåë â âèäó
áîëüíûõ ñ êèñòîçíûì çàáîëåâàíèåì ïî÷åê.
Àäðåñ äëÿ ïåðåïèñêè: 125101, ã. Ìîñêâà, 2-é Áîòêèíñêèé ïð-ä, ä. 5, êîðï. 20. ÃÊÁ èì. Áîòêèíà, îòäåëåíèå íåôðîëîãèè
Òåëåôîí: 945-49-01 (ð.). Åðìîëåíêî Âàëåíòèí Ìèõàéëîâè÷
E-mail: [email protected]
Ò. 10, ¹ 2 2008 · Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç
111