На правах рукописи - Научный центр акушерства, гинекологии и

На правах рукописи
ШАТИРЯН ЛЕНА АШОТОВНА
СОСТОЯНИЕ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ СИСТЕМЫ
ПРИ ДИСТРЕССЕ ПЛОДА У ЖЕНЩИН
С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ В
АНАМНЕЗЕ
14.01.01. – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
1
Работа выполнена во 2-ом акушерском отделении патологии беременности Федерального государственного учреждения “Научный центр
акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова” Министерства здравоохранения и социального развития России
Научные руководители:
доктор медицинских наук
доктор медицинских наук,
профессор
Зульфия Сагдуллаевна Ходжаева
Байбарина Елена Николаевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Баев Олег Радомирович
(ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России)
доктор медицинских наук, профессор
(НЦЗД РАМН)
Яцык Галина Викторовна
Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский
институт акушерства и гинекологии
Защита диссертации состоится «___» ___________ 2011 г в ____ часов на
заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций
Д 208.125.01 при ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова” Министерства здравоохранения и
социального развития России по адресу 117997, г. Москва, ул. Академика
Опарина, д. 4
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ “Научный центр
акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова” Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан «_____» ____________2011 г
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук
Е.А. Калинина
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности является гипоксия плода, развивающаяся вследствие фетоплацентарной
недостаточности (ФПН), которая сопровождает практически все осложнения
беременности, реализуясь на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях (Серов В.Н., 2002; Радзинский В.Е., 2004; Сидорова И.С., 2005).
Перинатальные аспекты плацентарной недостаточности и связанной с
ней хронической гипоксии плода остаются актуальными до настоящего времени в связи с высокой заболеваемостью, смертностью и инвалидностью с
детства при этой патологии (Барашнев Ю.И. и соавт., 2004; Allen V.M., и соавт., 2005; Grivell RM, Wong L, Bhatia V, 2009; ACOG, 2009). Особое значение эта проблема приобретает в клинике привычного невынашивания беременности, поскольку даже рожденные в срок новорожденные представляют
группу риска по реализации различных по степени тяжести неврологических
отклонений (Сидельникова В.М., 2003). Согласно исследованиям Т.И. Водолазской (1994), хроническая гипоксия плода при привычном невынашивании
беременности имеет место в 48% случаев, что связано с нарушением, в
первую очередь, кислородно-транспортной функции плаценты. Вследствие
хронической гипоксии происходит задержка созревания основных структур
головного мозга плода, обуславливающая развитие в 60-90% случаев различных постнатальных неврологических отклонений, варьирующих от функциональных расстройств ЦНС до тяжелых нарушений психического развития. В связи с этим определение объективных маркеров, отражающих состояние плода, обнаружение признаков угрозы его повреждения является очень
важным для прогноза развития неврологических отклонений.
В настоящее время вместо ранее известного термина «хроническая гипоксия плода» в литературе общепринятым является термин «дистресс плода», под которым подразумевается, в первую очередь, снижение его оксигенации.
3
Существующие в настоящее время разносторонние диагностические
подходы в оценке состояния плода не всегда объективны, в ряде случаев оказываются ложноположительными, вынуждая акушеров к экстренному (чаще
оперативному) родоразрешению.
Объективным критерием информативности и прогностической значимости диагностических антенатальных тестов является ретроспективная
оценка раннего неонатального периода и психосоматического развития детей
первого года жизни. Так, по данным З.С. Ходжаевой и соавт. (2002), при
изучении катамнеза детей, перенесших хроническую гипоксию (дистресс) в
антенатальном периоде отмечались отклонения неврологического и физического статуса, более выраженные в группе детей, длительно испытывающих
дистресс, и в связи с этим подвергшихся продолжительному лечению в антенатальном периоде в связи с нарушением состояния по данным антенатальной кардиотокографии (ПСП=2,1-3,0).
Согласно, литературным данным
(Водолазская Т.И., 1999; Пасхина
Н.В., 2004; Пустотина О.А., 2006 и др.), определение некоторых показателей
(АФП, продукты деструкции тканей и др.) в пуповинной крови плода сразу
после рождения плода является прогностическим критерием в плане развития
неонатальных осложнений. Однако эти маркеры изучались в основном при
внутриутробном инфицировании плода. Дискуссионным также является вопрос о сроках и методах родоразрешения при хроническом дистрессе плода.
В связи с изложенным, исследование биохимических маркеров состояния плода и новорожденного (скрининг продуктов деструкции тканей в пуповинной крови (ТБК-ап, ЛДГ/ ГБДГ), АФП, кортизол, β-ХГЧ, КОС) в совокупности с функциональными методами исследования (УЗИ, антенатальная
КТГ, допплерометрия) с последующей сравнительной и корелляционной
оценкой значимости использованных лабораторно-функциональных тестов и
изучением катамнеза детей первого года жизни позволят определить критерии различной степени тяжести дистресса плода и, соответственно, оптимальную акушерскую тактику.
4
Цель исследования: Оптимизация акушерской тактики при дистрессе
плода различной степени выраженности на основании изучения морфофункционального состояния фетоплацентарной системы и развития детей первого
года жизни у женщин с привычным невынашиванием беременности в
анамнезе.
Задачи исследования:
1. Провести ретроспективный анализ течения и исхода беременности, состояния здоровья детей, перенесших хронический дистресс в антенатальном периоде.
2. Провести проспективный анализ течения и исхода беременности в зависимости от степени выраженности дистресса плода у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.
3. Исследовать и определить наиболее значимые биохимические и гормональные показатели
периферической крови беременных перед родо-
разрешением и в пуповинной крови новорожденных.
4. Представить морфологическую характеристику плаценты при хроническом дистрессе плода различной степени выраженности.
5. Изучить особенности течения раннего неонатального периода и первого года жизни детей в зависимости от степени выраженности перенесенного дистресса во внутриутробном периоде.
6. Провести корреляционный анализ результатов клинико-лабораторного
обследования и определить оптимальную продолжительность консервативных мероприятий при хроническом дистрессе плода различной
степени выраженности.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное изучение ФПС при хроническом дистрессе плода у женщин с ПНБ в анамнезе. Наряду с общепринятыми методами (УЗИ, УЗ-допплерометрия, КТГ плода) проведено исследование биохимических и гормональных параметров ФПС с последующим корреляционным
5
анализом изученных показателей в зависимости от степени тяжести хронического дистресса и длительности его течения. Результаты проанализированных показателей свидетельствуют о том, что маркерами дистресса плода являются АФП, ТБК-ап, кортизол а также β2- МГ - в периферической крови беременной и в пуповинной крови. В процессе исследования выявлена обратная корреляционная связь между массой плаценты, массой плода и длительностью внутриутробного страдания плода. Проведенная оценка морфофункционального состояния плаценты в сопоставлении с особенностями течения
беременности, исходом родов, клиникой раннего неонатального периода и
характеристикой развития детей первого года жизни способствовала выявлению резервных возможностей ФПС во время беременности и в известной
степени - прогнозированию постнатального развития детей, перенесших хронический дистресс в антенатальном периоде.
Практическая значимость: анализ результатов исследования биохимических и гормональных показателей в периферической крови беременной
перед оперативным родоразрешением и в пуповинной крови показал, что
маркерами дистресса плода являются АФП, ТБК-ап, кортизол, а также β2МГ. Кроме того, выявленные корреляционные связи свидетельствуют о
прогностически более значимой оценке состояния новорожденного на 5-й
минуте. Корреляционные связи между биохимическими и гормональными
параметрами, состоянием плода и новорожденного, массой плаценты, катамнестические данные указывают на более выраженное напряжение функционального состояния ФПС и целесообразность сокращения сроков консервативной терапии в группе беременных с пограничными значениями ПСП (2.13.0) до 5 дней при сроке беременности ≥37 нед.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Особенностями течения беременности при хроническом дистрессе
плода являются: угроза прерывания ранней беременности с образованием ретрохориальных гематом, транзиторные нарушения в системе гемостаза в виде хронической формы синдрома ДВС, а также отсутствие выраженных эхо6
графических признаков плацентарной недостаточности (ЗВУР, снижение
ИАЖ, структурные изменения плаценты).
2. При хроническом дистрессе плода отмечается повышение ТБК-ап,
АФП, β2-МГ и снижение кортизола в периферической крови беременной перед оперативным родоразрешением, более выраженные при пограничных
значениях показателя состояния плода (от 2.1 до 3.0).
3. У детей, перенесших длительную (16,2±1,5 дней) внутриутробную гипоксию (ПСП 2,1-3,0) в 85,4% случаев отмечается затрудненная адаптация
после рождения, в 90,3% - вегето-висцеральная дисфункция и другие отклонения в развитии в течение ≥12 мес. жизни, требующие усиленного мониторинга и врачебного контроля.
4. Результаты комплексного исследования ФПС и особенности развития
детей первого года жизни свидетельствуют о нецелесообразности пролонгирования беременности ≥ 37нед при ПСП 2,1-3,0 и сокращении продолжительности консервативных мероприятий до 5 дней.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции (28.12.10) и на заседании апробационной
комиссии ФГУ «НЦ АГ и П им В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России
(21.02.11), а также на отечественных и зарубежных конгрессах.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику 2-го акушерского отделения патологии беременности и научнополиклинического отделения Федерального государственного учреждения
«Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравосоцразвития России. Материалы диссертации используются
в лекционном материале на семинарах, симпозиумах, форумах. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
7
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 155 страницах печатного
компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов исследования, выводов и практических рекомендаций.
Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель содержит 266 работ:
167 отечественных и
99 зару-
бежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В соответствии с поставленными задачами
исследование включало
анализ течения беременности у пациенток с хроническим дистрессом плода и
наличием не менее двух ранних потерь беременности в анамнезе на основании ретроспективного изучения 53 историй родов и проспективного наблюдения 57 беременных.
Критерием отбора для включения исследования явились беременные с
привычным невынашиванием в анамнезе (две и > последовательные потери
беременности (до 20 нед.) в одном браке), нарушением состояния (дистрессом) плода по данным функциональных методов исследования (УЗдопплерометрия плода, и/или
кардиотокография плода) (ПСП ≥ 1,1) и
родоразрешенные путем операции кесарева сечения в 37-40 недель беременности.
Критериями исключения являлись: пороки развития плода, многоплодная беременность, гестационный срок <37 недель беременности,
аутоиммунные процессы (АФС), родоразрешенные через естественные родовые пути.
При проспективном исследовании, наряду с морфофункциональной
оценкой ФПС, осуществлялось определение биохимических маркеров
внутриутробной гипоксии плода в периферической и пуповинной крови,
анализ течения раннего неонатального периода, а также состояния здоровья
детей в течение первого года жизни. В контрольную группу вошли 11 жен8
щин с привычным невынашиванием в анамнезе, родоразрешенных путем
операции кесарева сечения в связи с наличием соматической патологии, без
единого эпизода нарушения состояния плода (с нормальными показателями
ПСП (от 0 до 1) (рис.1). Все пациентки подписали согласие на включение в
научное исследование, учитывая требования этического комитета.
Рис.1. Распределение обследованных беременных
Комплексное обследование беременных включало: подробный сбор соматического и акушерского анамнеза; общий и гинекологический осмотр; бактериоскопию влагалищного содержимого и бактериологическое исследование
отделяемого цервикального канала; исследование клеток цервикального канала на наличие ДНК вируса простого герпеса II, цитомегаловируса,
Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Micoplasma hominis методом
полимеразной цепной реакции; гемостазиологическое исследование. Специальные методы исследования включали: определение биохимических и гормональных маркеров в периферической и пуповинной крови (ТБК-ап, ЛДГ/
ГБДГ, АФП, кортизол, β-ХГЧ); определение КОС; катамнестическое обследование детей первого года жизни.
Для определения степени гипоксии новорожденных исследовали
кислотно-основное состояние (КОС) и газы крови на первой минуте
после рождения с использованием капиллярной крови, взятой из большого
пальца стопы новорожденного.
9
Инструментальные методы исследования включали: УЗ- фетоплацентометрию, УЗ-допплерометрию плода, антенатальную КТГ (с 32-33 недель
беременности).
Величину ПСП в пределах 0-1 расценивали как показатель благополучия плода; колебания в пределах 1,1 - 2,0 являлись признаком начальных
нарушений его состояния; 2,1 - 3,0 - выраженных нарушений, а свыше
3,0 - свидетельствовали о критическом состоянии плода.
Всем пациенткам проводили УЗ сканирование для контроля за инволюцией матки (5-7 сутки после операции).
Контроль раннего неонатального периода осуществлялся неонатологами в детских отделениях Центра.
Анализ состояния здоровья
(110 детей: ретроспективная и пр о-
спективная группы) в течение первого года жизни проведен в завис имости от выраженности нарушения состояния плода по данным ПСП.
В течение 1 года жизни дети были осмотрены трехкратно в динамике (в
3 месяца, 6 месяцев и 1 год) в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России (директор, профессор А.Д. Царегородцев).
При каждом осмотре оценивались параметры физического развития, соматический статус, неврологический статус, нейро-поведенческие реакции, прирост умений и навыков ребенка - оценка психомоторного развития по шкале
КАТ/КЛАМС (от англ. CAT/CLAMS -The Clinical Adaptive Test/Clinical Linguistic and Auditory Milestone Scale). По данной методике раздельно оценивали развитие макро- моторики, формирование навыков решения наглядных
(КАТ) и речевых задач (КЛАМС), которая в настоящее время используется в
США и ряде европейских стран. Тестирование проводилось с учетом возраста развития, отражающего уровень функциональной зрелости ребѐнка. Сопоставляя возраст развития с фактическим возрастом (месяцы жизни), высчитывался коэффициент развития в процентах. Расчет проводился, определяя отношение возраста развития к фактическому возрасту и умноженному на 100.
Коэффициент развития высчитывался отдельно для каждой линии развития
10
(КАТ, КЛАМС и моторика). При их совпадении и соответствии фактическому возрасту (при этом коэффициент развития – 75-100%) ребенок имел нормальное гармоничное развитие. При снижении коэффициента ниже 75 % по
какой либо линии развития, регистрировалась задержка и диссоциация развития. Из инструментальных методов использовались- нейросонография,
определение состояния слухового (по данным отоакустической эмиссии) и
зрительного анализатора.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программного продукта SPSS версии 17.0. Полученные цифровые результаты обрабатывались методом вариационной статистики. Среднюю статистическую величину М, среднеквадратичное отклонение δ, ошибку средней m вычисляли
на компьютере с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки "Statistica" версия 7,0 с использованием раздела программы
"Анализ данных", подраздел "Описательная статистика". Для определения
достоверности различий между выборками использован t-критерий Стьюдента для несвязанных совокупностей (при нормальном распределении данных)
или U-критерий Манна-Уитни (непараметрический метод для показателей, не
удовлетворяющих закону нормального распределения). Сравнение долей (%)
осуществляли с помощью критерия χ2 и его модификаций с поправками на
непрерывность. Для малых выборок применяли точный критерий Фишера.
Корреляционный анализ проведен по методам Пирсона и Спирмена.
Результаты исследования и их обсуждение
Учитывая отсутствие достоверных различий в клинико-анамнестической
характеристике беременных ретро- и проспективной серий исследований, а
также в данных лабораторных диагностических тестов, мы сочли возможным
объединить результаты исследований. Так, в соответствии с данными антенатальной кардиотокографии, все беременные основной группы, как ретроспективной, так и проспективной серии исследований с хроническим дистрессом плода в зависимости от показателя состояния плода (ПСП) к моменту родоразрешения были распределены на 3 подгруппы: в первую под11
группу вошли 37 пациенток (18 проспективной и 19 пациенток р етроспективной подгрупп), имевших
ПСП в пределах 1,1-2,0 (1,67 ±
0,24); вторую подгруппу составили 41 пациентки (22 и 19, соответственно),
у которых ПСП колебался от 2,1 до 3,0(2,37±0,29) и третью подгруппу - 32
пациентки (17 и 15, соответственно) с ПСП свыше 3,0 (3,53 ± 0,35).
Возраст женщин колебался от 17 до 44 лет и составил 29,8±4,7 лет в 1
подгруппе, 30,7±5,4 лет во 2-й подгруппе и 29,6±5,8 лет в 3-й подгруппе и
33,5± 4,86 в контрольной группе, соответственно.
Средние значения ПСП, ДСП (длительности страдания плода) у обследованных представлены в таблице 1.
Таблица 1
Длительность страдания плода в зависимости от тяжести состояния
плода у беременных (проспективное+ретроспективное исследования)
Основная группа
1 подгруппа
(n=37)
ПСП=1,1-2,0
2 подгруппа
(n=41)
ПСП=2,1-3,0
3 подгруппа
(n=32)
ПСП >3,0
Контрольная
группа (n=11)
ПСП= 0-1
ПСП
1,67 ± 0,24*
2,37 ± 0,29*
3,53 ± 0,35*
0,48 ± 0,12
ДСП, дни
7,48 ± 2,6*
16,2 ± 1,5*
1,7 ± 0,7*
0
*P<0,05 по сравнению с 4 контрольной группой
Как видно из представленных в таблице 1 данных, показанием к экстренному родоразрешению явились показатели ПСП > 3,6 в 3-й подгруппе
беременных. Вместе с тем следует отметить, что при индивидуальном анализе было выявлено, что в 1-й подгруппе длительность изменения показателей КТГ достигала 43 дней, в течение которых проводились различные
лечебные мероприятия.
Аналогичная картина наблюдалась и во 2-й подгруппе, где длительность медикаментозной терапии достигала 32 дней, то есть дистресс плода
12
диагностировался в 33-34 нед беременности, и усилия врачей были направлены на пролонгирование беременности до доношенного срока.
При анализе осложнений I триместра ранний токсикоз, угроза прерывания беременности, гипоплазия и отслойка хориона были отмечены у всех
беременных с достоверным преобладанием во 2-й подгруппе (P<0,05). Так,
частота гипоплазии хориона (по данным УЗИ) в трех подгруппах составила
10,8; 21,9 и 12,5%, а частота отслойки хориона – 18,9; 51,2 и 25%, соответственно.
При детальном изучении состояния фетоплацентарного комплекса во
втором триместре беременности УЗ-признаки плацентарной недостаточности (ЗВУР, олигогидрамнион, преждевременное старение плаценты) были
выявлены лишь у одной беременной в 1-й и одной беременной во 2-й подгруппах (2,7 и 2,4%, соответственно), при отсутствии таковых у беременных в 3-й подгруппе и в группе контроля. Частота нарушения МПК по данным УЗ-допплерометрии равномерно распределялась во всех трех подгруппах и не превышала 13,5%. Частота нарушения ФПК также достоверно не
различалась и составила, соответственно, 16,2; 17,1 и 12,5%.
Накануне родоразрешения частота гипотрофии плода I степени составила 5,4; 9,7 и 9,4%, соответственно, а частота относительного маловодия в
трех подгруппах составила 8,1; 7,3 и 12,5%.
Особый интерес представили результаты гемостазиологического исследования, согласно которым, наиболее выраженные изменения гемостазиограммы отмечались во 2-й подгруппе беременных с преобладанием гиперкоагуляции с активацией внутрисосудистого тромбогенеза. Частота этих нарушений составила 29,7; 58,5 и 12,5%, соответственно (P<0,05 – 0,001).
При УЗ-допплерометрии плода, произведенной накануне экстренного
родоразрешения,
нарушение ФПК с повышением систоло-диастолического
соотношения по отношению к гестационному сроку достоверно чаще было
выявлено у беременных второй подгруппы (P<0,001): у 6 беременных в 1-ой
(16,2%), у 19 - во 2-ой подгруппе (46,3%) и у 4-х в 3-й подгруппе (12,5%).
13
Усиление кровотока в бассейне средне-мозговой артерии также достоверно
чаще наблюдалось среди беременных второй подгруппы (P<0,01): оно имело
место в 5 случаях в 1-й (13,5%) подгруппе, в 15 случаях- во 2-й (36,6%), и в 2
случаях (6,2%) в 3-й подгруппе.
Таким образом, на основании изложенных данных возможно полагать,
что особенностями течения беременности при хроническом дистрессе плода
являются: угроза прерывания ранней беременности с образованием ретрохориальных гематом, транзиторные нарушения в системе гемостаза
в виде
хронической формы синдрома ДВС, а также отсутствие эхографических выраженных признаков плацентарной недостаточности (гипотрофии плода, маловодия, структурных изменений плаценты).
Сроки родоразрешения обследованных представлены на рис. 2. Оценка
состояния новорожденных по шкале Апгар на 1-й мин составила 7,5 ± 0,6, 6,7
± 1,6 и 7 ± 1,1 баллов, соответственно, а на 5-й минуте - 8,5 ± 0,5; 7,2 ± 1,2 и
8,2 ± 0,7 баллов. Несмотря на нормальные массо-ростовые показатели при
рождении, достоверно более низкой (P<0,05) оценка состояния по шкале
Апгар на 1-й и на 5-й минутах по сравнению с контрольной группой (8.0 – 9.0
неделя беременности
баллов) была у новорожденных 2 подгруппы.
38,8
38,6
38,4
38,2
38
37,8
37,6
37,4
37,2
38,7
38,4
37,8
37,7
1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппаконтрольная
группа
Рис. 2. Средние сроки родоразрешения обследованных беременных.
14
При исследовании показателей кислотно-основного состояния капиллярной крови у новорожденных до первого вдоха (истинный показатель перенесенной внутриутробной гипоксии) установлено, что рО2(мм рт ст) было
наиболее низким во 2-й подгруппе (44,942,7 в 1-й, 386,81 - во 2-й и 311,15
- в 3-й подгруппе; Р1-2<0.05). Нерезко выраженный ацидоз различного генеза
(метаболический, смешанный)
имел место почти во всех случаях: pН
=7,2890,02 в 1-й; 7,200,03 во 2-й-; 7,2450,01 - в 3-й подгруппах новорожденных, с тенденцией к более выраженным показателям во 2-й подгруппе.
В настоящее время при дисфункции плаценты изучаются биохимические и гормональные показатели, такие как ТБК-ап, ЛДГ, ГБДГ, их соотношение, различные гормоны (АФП, β2- МГ и др.), однако эти маркеры изучались в основном при внутриутробном инфицировании плода (Пасхина Н.В.,
2004; Пустотина О.А., 2006 и др.). Вместе с тем поиск наиболее информативных биохимических и гормональных маркеров дистресса плода при отсутствии выраженных проявлений плацентарной недостаточности является актуальной проблемой в плане верификации данных функциональных методов
исследования и определения оптимальных сроков консервативного лечения.
В связи с этим мы исследовали биохимические показатели и гормоны периферической крови беременной,
крови новорожденного,
пуповинной крови плода и капиллярной
влияющие на метаболические процессы: ТБК-ап,
ЛДГ, ГБДГ, ЛДГ/ГБДГ АФП, β-ХГЧ, кортизол, β2- МГ (таблица 2).
Среди проанализированных биохимических и гормональных показателей (таблица 2) обращало внимание, что наиболее выраженные изменения
имели место во второй подгруппе. Так, отмечалось достоверное кратное повышение концентрации ТБК-ап (в 1.5 раза по сравнению с первой подгруппой и в 3 раза выше по сравнению с контрольной группой), АФП (в 2 раза по
сравнению с первой подгруппой и контролем и в 1.5 раза выше по сравнению
с третьей подгруппой). Кроме того во 2-ой подгруппе отмечалась также достоверно более высокая концентрация β2-МГ и более низкая концентрация
кортизола по сравнению с остальными подгруппами.
15
Таблица 2
Биохимические и гормональные показатели периферической крови
у обследованных (проспективная группа)
Основная группа
Показатели
1 подгруппа
(n=18)
ПСП=1,1-2,0
ТБК-ап
мкмоль\л
ЛДГ
Е\л
ГБДГ
Е\л
ЛДГ\ГБДГ
АФП
МЕ\л
ХГЧ
МЕ\л
КОРТИЗОЛ
нмоль\л
β2-МГ
мг\л
*Р<0,05
5,9±0,3
***1-2
***1-3
***1-4
167,2±20,3
*1-2
***1-4
139,3±17,0
**1-4
1,2±0,02
***1-4
105,18± 11,1
***1-2
**1-3
*1-4
22997,7±2918,5
***1-3
720,3±30,5
**1-2
*1-3
1,78+0,19
**1-4
*1-2
**Р<0,01
2 подгруппа
(n=22)
ПСП=2,1-3,0
3 подгруппа
(n=17)
Контрольная
группа
(n=11)
ПСП=0-1
ПСП >3,0
8,7±0,3
***2-1
***2-3
***2-4
208,4±12,3
***2-4
***2-3
134,9±6,2
***2-4
1,5±0,01
***2-4
256,2 ± 62,9
***2-4
***2-3
7,4±0,2
***3-1
***3-2
***3-4
159,8±13,1
***3-4
2,6±0,2
***4-1
***4-2
***4-3
241,7±10,5
129,6±4,35
***3-4
1,2±0,01
***3-4
176,6±21,9
***3-4
109,4±7,4
22987,8±2497,6
***2-3
628,9±31,8
***2-4
*2-3
2,03+0,15
***2-4
*2-3
11854,8±2719,3
***3-4
672,3±28,3
*3-4
21934,7±5459,0
1,80+0,13
**3-4
1,22± 0,16
2,21±0,13*
130,9±19,7
736,6±61,3
***Р<0,001
Таким образом, наиболее информативными маркерами дисфункции фетоплацентарного комплекса, ведущей к развитию дистресса плода, согласно
полученным данным, явились ТБК-ап, АФП, кортизол и β2-МГ.
Биохимические и гормональные параметры в пуповинной крови показали, что наиболее высокой концентрация ТБК-ап была во 2-й подгруппе, будучи достоверно повышенной во всех подгруппах по сравнению с контролем (P<0,05; P<0,01). Уровень ЛДГ был достоверно выше в 3-й подгруппе по
сравнению с 1-й и 2-й, но в то же время концентрация ЛДГ в 1 подгруппе
была достоверно ниже, чем в контроле. Повышенные концентрации ГБДГ и,
соответственно, вдвое сниженные соотношения ЛДГ/ГБДГ отмечались во
16
всех подгруппах по сравнению с контролем. Наиболее низкие концентрации
АФП имели место в 1-й, и, наоборот, высокие концентрации АФП – в 3-й
подгруппе. Концентрация ХГЧ была достоверно выше во всех подгруппах по
сравнению с контролем, однако при межгрупповом анализе наиболее низкой
она оказалась во 2-й подгруппе. Наименьшая концентрация кортизола отмечалась во 2-й и 3-й подгруппах, тогда как в 1-й подгруппе уровень гормона
был сопоставимым с контролем.
Известно, что повышение концентрации ß2-МГ указывает на нарушение
состояния плода вследствие гипоксических изменений в его органах, в
частности - почечной ткани, и является прогнозом осложнений в раннем неонатальном периоде. В наших исследованиях концентрация β2-МГ
была достоверно выше во всех подгруппах по сравнению с контролем.
Корреляционный анализ описанных лабораторных результатов выявил
наиболее значимые связи для 2-й подгруппы. Так, была отмечена умеренная
положительная корреляционная связь между рН и оценкой по шкале Апгар
на 1-й (r= 0,531) и 5-й минутах (r=0,465), умеренная корреляционная связь
между рО2 и оценкой по шкале Апгар на 1-й (r=0,432) и 5-й минутах
(r=0,441),
умеренная отрицательная корреляционная связь между АФП и
оценкой по шкале Апгар на 5-й минуте (r=-0,430). Корреляционные связи
между длительностью страдания плода и ТБК-ап в пуповинной крови
(r=0,421), ЛДГ в периферической крови (r=-0,440), и β2- МГ в периферической крови(r=0,433) были также достоверно значимыми для 2-й подгруппы.
Таким образом, анализ гормональных и биохимических параметров периферической крови беременных в день родоразрешения и пуповинной крови выявил наиболее выраженные изменения во 2-ой подгруппе. Согласно полученным данным, маркерами нарушения функции ФПС являются ТБК-ап,
АФП, кортизол и β2-МГ в периферической крови беременной. В то же время
в пуповинной крови наиболее значимые изменения касались уровней ТБК-ап,
ХГЧ и β2-МГ.
17
В процессе выполнения работы проведено комплексное морфологическое изучение 57 последов основного контингента женщин и одновременно
проведено исследование 11-и последов женщин контрольной группы (без
единого эпизода страдания плода).
Различия в показателях средней массы и размерах плаценты в зависимости от гестационного возраста при рождении (37-38-39-40нед) были весьма незначительными, что, по-видимому, явилось отражением известной закономерности ее развития и достижения созревания к 36-37 нед гестации.
Обращает на себя внимание достоверно меньшая масса плаценты во 2ой подгруппе (335,9±16,6г) по сравнению с в 1-ой (427,5±15,5г), 3-ей
(425,8±14,2г) и контрольной (487,4±14,2г) группами (Р<0,05, Р<0,01, соответственно) и размеры - 17,5±1,3х18,2±1,5 в 1-ой, 16,1±1,6х16,9±1,8 во 2-ой,
16,9±1,4х17,4±1,6 в 3-ей и 18,2±0,4х18,6±1,2 в группе контроля. Кроме того,
нами отмечена обратная зависимость длительности страдания плода и массой
плаценты (r=-0,3; r=-0,4).
Характерным гистологическим признаком для всех плацент 2-ой подгруппы явилось наличие синцитиальных узелков пролиферативного типа, что
свидетельствовало об их функциональной активности. По-видимому, пролиферативную активность синцития следует рассматривать как проявление его
компенсаторно-приспособительных механизмов при наличии дистрофических и склеротических процессов в хориальной и базальной пластинках и
строме материнской и плодной отделов плаценты. Кроме того, весьма характерным для всех плацент было обилие петрификатов и фибриноида. Типичным для всех плацент 2-ой подгруппы явилось обилие очагов обызвествления (петрификатов) как с плодной (14 наблюдений, 63,6%) так и материнской
стороны (16 наблюдений, 72,7%).
Описанные морфологические особенности подтверждают общепринятую точку зрения о нецелесообразности и неэффективности длительного лечения плацентарной недостаточности. С другой стороны, экстренное оперативное родоразрешение на основании лишь традиционных тестов функцио18
нального состояния плода, является не всегда оправданной, зачастую агрессивной акушерской тактикой.
Согласно современным представлениям, основными причинами нарушений циркуляции материнской крови в межворсинчатом пространстве является сочетание местных сдвигов гемостаза на поверхности ворсинчатого
дерева и нарастающая облитерационная патология спиральных артерий, приводящая к локальной гипоксии. Чаще всего темпы тромбообразования в
межворсинчатом пространстве и объем ишемических инфарктов в плаценте
определяются скоростью облитерации маточно-плацентарных артерий.
Изучение катамнеза детей первого года жизни, перенесших дистресс
различной степени выраженности в антенатальном периоде выявил наиболее
сложную постнатальную адаптацию во 2 подгруппе, в которой наряду с пограничными параметрами ПСП по данным антенатальной кардиотокограммы
при отсутствии других объективных данных об истинном состоянии плода
имело место длительное (несмотря на доношенный срок) пролонгирование
беременности более чем на 2 недели (16,2±1,5 дней). В то же время, показатели физического развития новорожденных указывают на то, что именно в
этой подгруппе психо-соматические отклонения детей были более выраженными: отмечалась замедленная прибавка массы тела, несоответствие физического развития фактическому возрасту, неврологические отклонения, являющиеся основанием для медотвода от вакцинации и требующие медикаментозной и немедикаментозной терапии по сравнению с двумя остальными
подгруппами. Таким образом, у детей 2-й подгруппы в 85,4% случаев отмечалась затрудненная адаптация после рождения, в 90,3% - вегетовисцеральная дисфункция и другие отклонения в развитии в течение ≥12
мес. жизни, требующие усиленного мониторинга и врачебного контроля. В
то же время экстренное родоразрешение в течение 2-х дней от начала выявления выраженных признаков нарушения состояния плода по данным антенатальной КТГ (ПСП≥3.0) в 3-й подгруппе способствовало быстрой компенсации и в дальнейшем благополучной адаптации детей. Нарушения постна19
тальной адаптации у детей 1 подгруппы были незначительными и не требовали дополнительных врачебных вмешательств (таблица 3).
Таблица 3
Показатели состояния здоровья и нейроповеденческих реакций у детей
в зависимости от показателей ПСП.
подгруппа
1подгруппа
2 подгруппа
3 подгруппа
(n=37)
(n=41)
(n=32)
ПСП=2,1-3,0
ПСП >3,0
35(85,4%)
7(21,8%)
ПСП=1,1-2,0
Параметры
по частоте
встречаемости
признаков
Нарушение сна,превалирование
бодрствования, трудность засыпа11(29,7%)
ния, короткий сон,частые пробуждения(первые 3-6 месяцев жизни)
**1-2
Преобладание угнетения,
Длительный сон,
Короткий период бодрствования
ВВД, срыгивания,
Кишечные колики,средней и сильной степени выраженности
Частый плач ребенка, преобладание
негативного поведения
**Р<0,01
**2-3
0
0
0
14(37,8%)
37(90,3%)
12(37,5%)
**1-2
**2-3
3(8,1%)
28(68,3%)
***1-2
**2-3
5(15,6%)
***Р<0,001
Как видно из приведенных в таблице 3 данных, а также на основании
выше изложенного, наиболее выраженные нарушения адаптации отмечались у детей 2-й подгруппы.
В результате проведенного детального индивидуального внутригруппового анализа состояния детей 2-й подгруппы с ПСП от 2,6 до 3,0, установлено, что при родоразрешении в пределах 5 дней от появления признаков
внутриутробного страдания, у детей с меньшей частотой выявляются патологические отклонения физического развития и состояния здоровья в целом,
так как чем ближе цифры ПСП к 3,0, тем тактика акушеров более активная, в
отличие от детей той же подгруппы, перенесших более длительную (свыше 5
дней) хроническую гипоксию и рожденных, соответственно, в более поздние
20
сроки от появления кардиотокографических признаков дистресса, где параметры ПСП варьировали от 2,3 до 2,5.
Согласно представленным результатам, акушерская тактика при параметрах ПСП менее 2-х (1-я подгруппа) и более 3-х (3 подгруппа) является достаточно логичной. В первом случае - это выжидательная тактика с мониторированием состояния плода и фетоплацентарной системы в целом и родоразрешением только при ухудшении ПСП и выраженных нарушениях кровотока по данным УЗ-допплерометрии, во втором – экстренное оперативное
родоразрешение в пределах 1-2суток.
Наиболее сложной в плане тактики
ведения является 2-я подгруппа с «некритическими» показателями состояния
плода, определяющими отсроченное родоразрешение. Однако, как показали
результаты катамнеза, дети именно этой подгруппы нуждаются в лечебнореабилитационных мероприятиях.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о необходимости внедрения новых объективных маркеров состояния плода для определения оптимальных сроков и методов родоразрешения. Среди лабораторных показателей, наиболее вероятными маркерами хронического
дистресса
являются повышенные концентрации ТБК-ап, АФП и β2-МГ и снижение кортизола в периферической крови беременных. В то же время дистресс плода
при доношенном сроке беременности является скорее проявлением напряжения функционального состояния фетоплацентарной системы, нежели проявлением плацентарной недостаточности. Особенности развития детей первого
года жизни, перенесших различной степени тяжести внутриутробную гипоксию (дистресс) в сроках ≥ 37 нед беременности, свидетельствуют о нецелесообразности пролонгирования беременности при ПСП в пределах от 2,1 до
3,0 (в диапозоне 2.3-2.5) и сокращении продолжительности консервативных
мероприятий до 5 дней.
21
ВЫВОДЫ
1. Результаты ретроспективного и проспективного исследований выявили, что особенностями течения беременности при хроническом дистрессе
плода являются: угроза прерывания беременности с образованием ретрохориальных гематом, нарушения в системе гемостаза в виде хронической формы синдрома ДВС, при отсутствии активации бактериально-вирусной инфекции. Перечисленные особенности достоверно чаще имеют место у беременных при ПСП=2,1-3,0 (2,37±0,29).
2. Наиболее информативными маркерами дистресса плода являются
АФП, ТБК-ап, кортизол, а также β2- МГ - в периферической крови беременных накануне оперативного родоразрешения.
3. Характерным гистологическим изменением плаценты у женщин с
ПСП=2,1-3,0 явилось достоверно большее количество синцитиальных узелков пролиферативного типа, что свидетельствовало об их функциональной
активности, при одновременном наличии дистрофических и склеротических
процессов в хориальной и базальной пластинках и строме материнской и
плодной поверхностей плаценты; обилие петрификатов, фибриноида.
4. Изучение катамнеза детей первого года жизни, выявило наиболее
сложную постнатальную адаптацию у детей с параметрами ПСП=2,1-3,0
(2,37±0,29), имело место длительное (несмотря на доношенный срок) пролонгирование беременности более 2 недель (16,2±1,5 дня). У детей отмечалась замедленная прибавка массы тела, несоответствие физического развития
фактическому возрасту, неврологические отклонения, являющиеся основанием для медицинского отвода от вакцинации и требующие медикаментозной и немедикаментозной терапии.
5. Отмечены умеренные положительные коррелятивные связи между рН
и рО2 с оценкой по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах,
умеренная отрица-
тельная коррелятивная связь между АФП и оценкой по шкале Апгар на 5-й
минуте. Коррелятивные связи между длительностью страдания плода и ТБК-
22
ап в пуповинной крови, ЛДГ в периферической крови и β2- МГ в периферической крови были также отмечены при параметрах ПСП=2,1-3,0 (2,37±0,29).
6. Проведенные исследования свидетельствуют о необходимости внедрения новых объективных маркеров состояния плода для определения оптимальных сроков и методов родоразрешения. Особенности развития детей
первого года жизни, перенесших различной степени тяжести внутриутробную гипоксию (дистресс) в сроках ≥ 37 нед беременности и результаты индивидуального анализа свидетельствуют о нецелесообразности пролонгирования беременности при ПСП в пределах от 2,1 до 3,0 (2,37±0,29) и сокращении продолжительности консервативных мероприятий до 5 дней.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Женщинам с привычным невынашиванием в анамнезе необходима
комплексная предгестационная подготовка, направленная на снижение
осложнений беременности, особенно в ранние сроки (угроза прерывания, отслойка хориона): заключающаяся в нормализации морфофункционального
состояния эндометрия, системы гемостаза и санации урогенитального тракта.
2. Комплекс диагностических мероприятий при хроническом дистрессе
плода должен состоять из морфофункциональных методов оценки состояния
(УЗИ, УЗ-допплерометрия и КТГ плода), исследования системы гемостаза
как важного лабораторного маркера дисфункции ФПК.
3. Из числа гормональных и биохимических методов исследования с
целью объективизации состояния плода и подтверждения его дистресса целесообразно исследовать концентрации ТБК-ап, кортизола, АФП и β2-МГ в
периферической и пуповинной крови.
4. Пролонгирование доношенной ( > 37 нед) беременности при ПСП от
2,1 до 3,0 (2,37±0,29) по данным антенатальной КТГ свыше 5 дней нецелесообразно в связи с нарушением постнатального психосоматического развития
различной степени выраженности, требующего усиленного ухода и врачебного контроля.
23
5. Новорожденные, перенесшие хронический дистресс в антенатальном периоде, должны находиться под наблюдением детского невролога и
подвергаться комплексному специальному обследованию в 3, 6 и 12 месяцев
жизни по шкале КАТ/КЛАМС. При каждом осмотре должны оцениваться
параметры физического развития, соматический и неврологический статус,
нейро-поведенческие реакции, прирост умений и навыков ребенка - оценка
психомоторного развития.
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АФП – альфа-фетопротеин
ВВД – вегето-висцеральная дисфункция
ГБДГ – гидроксибутиратдегидрогеназа
ДВС – синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания
ДСП – длительность страдания плода
ЗВУР – задержка внутриутробного развития
КТГ – кардиотокограмма
КОС – кислотно-основное состояние
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
МПК – маточно-плацентарный кровоток
ПН – плацентарная недостаточность
ПНБ – привычное невынашивание беременности
ПСП – показатель состояния плода
СМА – средне-мозговая артерия
ТБК-ап – тиобарбитуровая кислота (активные продукты реагирующие с ТБК)
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФПК – фето-плацентарный кровоток
ФПС – фетоплацентарная система
ХГЧ – хорионический гонадотропин человека
ß2-МГ – бета2-микроглобулин
24
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Роль магнитно-резонансной томографии в диагностике состояния плода
при плацентарной недостаточности и особенности постнатального развития новорожденных / З.С. Ходжаева, А.В. Розанов, С.Б. Куринов, Л.А. Шатирян //
Мать и дитя: материалы VII Рос. науч. форума. М., 2005. – С. 281-283.
2. Шатирян Л.А. Диагностика хронического дистресса плода // Мать и
дитя: материалы VIII Рос. науч. форума. М., 2006. – С. 296-298.
3. Ходжаева З.С., Байбарина Е.Н., Шатирян Л.А. Клинико-лабораторные
параллели при хроническом дистрессе плода // Мать и дитя: материалы VIII Рос.
науч. форума. – Москва – 2007. – С. 286-287.
4. Шатирян Л.А. Состояние здоровья детей на первом году жизни, перенесших антенатальную гипоксию различной степени тяжести // Российский
вестник перинатологии и педиатрии. – 2009. – № 6. – С. 18-21.
5. Follow-up of children who had suffered from intrauterine hypoxia of
various duration and degree in their first year of life / Z.S.Khodzhaeva, E.N. Baibarina, L.A. Shatiryan, N.V. Barkalina // Journal of Perinatal Medicine 9th WCOPM
(24-28 Oct, 2009), Berlin, 2009. p. 492
6. Биохимические и гормональные показатели фетоплацентарной системы
при дистрессе плода у женщин с привычным невынашиванием беременности в
анамнезе / З.С.Ходжаева, В.А. Бурлев, Л.А. Шатирян // Новые технологии в
диагностике и лечении гинекологических заболеваний XXIII Международного
конгресса с курсом эндоскопии: материалы международного конгресса. – М., –
2010. С 282-284.
7. Ходжаева З.С., Байбарина Е.Н., Шатирян Л.А.
Влияние хроничес-
кого внутриутробного дистресса на состояние здоровья детей первого года
жизни // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 4. – С. 75-78.
8. Optimal conservative obstetric management duration of near-term pregnant
women with ill- defined fetal hypoxia / Z.S.Khodzhaeva, E.N. Baibarina, L. A. Shatiryan, S.R. Gurbanova // “Fetus as a patient”: International Congress, Taormina, 2011.
Р.55.
25
26