Оригинальные исследования Внутренние болезни

Оригинальные исследования
Внутренние
болезни
УДК 616.233 - 002 / 612.127.2 / 616.13
М.Ф. Киняйкин1, Г.И. Суханова1, Н.Н. Беседнова2, Т.А. Кузнецова2
РОЛЬ ГИПОКСЕМИИ И СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ
В ФОРМИРОВАНИИ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
И ХРОНИЧЕСКОГО ЛЕГОЧНОГО СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ
ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
Владивостокский государственный медицинский университет1,
690950, пр. Острякова, 2, тел.: 8-(4232)-40-08-46; е-mail: [email protected];
Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии СО РАМН2,
690087, ул. Сельская, 1, тел.: 8-(4232)-44-24-46, г. Владивосток
Легочная гипертензия (ЛГ) и хроническое легочное
сердце (ХЛС) являются прогностически неблагоприятными осложнениями хронической обструктивной болезни
легких (ХОБЛ). Две трети больных ХОБЛ при развитии
декомпенсации ХЛС умирают в течение последующих 5
лет. ХЛС занимает второе место в структуре общей смертности больных ХОБЛ, уступая лишь дыхательной недостаточности [11].
В настоящее время большинство клиницистов используют следующее определение ХЛС: «Cor pulmonale — легочная артериальная гипертензия, являющаяся следствием
заболеваний, нарушающих функцию и/или структуру легких; легочная артериальная гипертензия приводит к развитию гипертрофии и дилатации правого желудочка и со
временем может привести к развитию правожелудочковой
сердечной недостаточности» [2, 5, 12].
Гипоксемии отводится важная роль в патогенезе ХЛС.
В ответ на местную альвеолярную гипоксию срабатывает легочно-артериальный рефлекс Эйлера-Лильестранда
[10], приводящий к спазму сосудов легочной артерии с
развитием ЛГ и формированием ГПЖ. Доказана прямая
зависимость между тяжестью ЛГ и степенью артериальной гипоксемии [9]. В последние годы активно обсужда-
ется роль гипоксемии в развитии системного воспаления и
дисфункции эндотелия легочных сосудов при ХОБЛ [1].
Воспаление, как местное в бронхиальном дереве, так
и системное, играет ключевую роль в развитии ХОБЛ.
Реализация воспалительных реакций осуществляется
механизмами иммунной системы и прежде всего цитокинами. Значительное превалирование провоспалительных
цитокинов, особенно фактора некроза опухоли альфа
(TNFα), определяет формирование бронхообструктивных изменений, коррелирует с дисфункцией скелетных
мышц, способствует неблагоприятному течению воспалительного процесса [6, 13]. Системная воспалительная
реакция или системное воспаление при ХОБЛ является
относительно новой концепцией. В последних исследованиях показано, что при данной патологии повышается
уровень многих маркеров воспаления (С-реактивный белок (СРБ), фибриноген (ФГ), лейкоциты, провоспалительные цитокины (TNFα, интерлейкины — 1, 6, 8 (IL-1, IL-6,
IL-8) [7]. Динамика уровня цитокинов в бронхиолоальвеолярном лаваже и сыворотке крови больных является
определяющим показателем при оценке степени активности воспалительного процесса и критерием эффективности проводимой терапии [1, 4, 7]. Совсем недавно были
6
представлены первые данные о взаимосвязи маркеров
системного воспаления и ЛГ у больных ХОБЛ. Обнаружено, что уровни С-реактивного белка (СРБ) и фактора
некроза опухоли альфа ( TNFα) были существенно выше у больных с ЛГ [8]. При проведении множественного
линейного регрессионного анализа оказалось, что лишь
два фактора — степень гипоксемии (Ра02) и уровень СРБ
являются независимыми предикторами ЛГ.
Исходя из вышеизложенного, можно предположить
о наличии у больных ХОБЛ определенной взаимосвязи
между уровнем гипоксемии, показателями системного
воспаления, степенью ЛГ и ГПЖ.
Цель исследования — выявить взаимосвязь между
степенью гипоксемии, уровнем маркеров воспаления,
степенью ЛГ и ГПЖ у больных ХОБЛ.
Рез ю ме
Обследован 41 больной ХОБЛ. Определялись маркеры
системного воспаления (интерлейкин-1, интерлейкин-6,
фактор некроза опухоли, фибриноген), степень легочной
гипертензии, толщина передней стенки правого желудочка
в зависимости от наличия или отсутствия у пациентов гипоксемии. Выявлена взаимосвязь между степенью гипоксемии, уровнем маркеров воспаления, степенью легочной
гипертензии и гипертрофией миокарда правого желудочка у больных ХОБЛ. По мере увеличения тяжести заболевания и нарастания гипоксемии увеличивается уровень
маркеров системного воспаления, что сопровождается нарастанием явлений легочной гипертензии и гипертрофией
миокарда правого желудочка.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь
легких, хроническое легочное сердце, легочная гипертензия, цитокины, гипоксия.
Материалы и методы
Обследован 41 больной ХОБЛ в возрасте от 47 до 75
лет. Средний возраст обследуемых составил 62,4±2,1 г.
Из них женщин было 2 чел., мужчин — 39 чел. Все больные
курили. Индекс курящего человека составил 269,5±22,2;
пачко-лет — 46,34±2,8. Согласно критериям GOLD, среди
обследуемых ХОБЛ средняя степень тяжести определялась у 15 больных, тяжелая — у 17, крайне тяжелая — у
9 чел.
Помимо общеклинического обследования при поступлении всем больным определяли парциальное напряжение газов артериальной крови (Ра02, Рас02) с помощью
аппарата «Blood Easy Gas» (США), насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом (Sa02) с помощью
пульсоксиметра «Nonin onyx» (США). Критерием наличия гипоксемии считали снижение Ра02 ниже 80 мм
рт.ст., Sa02 — ниже 95%.
Эхокардиографию проводили на аппарате «Shimadzu
SDU-2200» с использованием датчика с частотой 2,75
МГц с одновременной регистрацией двухмерной эхокардиограммы и допплерэхокардиограммы в импульсном
режиме. Определяли систолическое давление в легочной
артерии (СДЛА) по степени регургитации на трехстворчатом клапане, толщину передней стенки правого желудочка (ТПСПЖ).
Концентрацию провоспалительных цитокинов (IL-1α,
TNFα, IL-6) в сыворотке крови больных проводили твердофазным иммуноферментным методом с применением
коммерческих тест-систем (ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург). Уровень ФГ определяли по З.С. Баркагану, А.П.
Момот (2001) с использованием наборов реактивов фирмы
«Технология-стандарт» (г. Барнаул) [3]. Все пациенты были разбиты на две группы: 1 группа (24 чел.) — больные
ХОБЛ с нормальными показателями парциального напряжения кислорода артериальной крови (Ра02 > 80 мм рт.ст.)
и насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (Sa02 > 95%); 2 группа (17 чел.) — больные ХОБЛ с
явлениями гипоксемии (Ра02 < 80 мм рт.ст. и Sa02 < 95%).
Средний возраст обследуемых был сопоставим (в 1 группе
— 63,5±1,7 г., во 2 группе — 61,0±1,1 г., р>0,05).
Полученные результаты обработаны статистически при помощи пакета прикладных программ Excel 7.0
и Statistica 6.0. с использованием непараметрических и
параметрических критериев. Подсчитывались средние
величины и стандартные отклонения. Различия считали
достоверными при р<0,05.
M.F. Kinyaykin, G.I. Sukhanova, N.N. Besednova,
T.A. Kuznetsova
THE ROLE OF HYPOXEMIA AND SYSTEMIC
INFLAMMATION IN THE DEVELOPMENT
OF PULMONARY HYPERTENSION AND CHRONIC
COR PULMONALE IN THE PATIENTS WITH CHRONIC
OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
Vladivostok State Medical University; Research Institute
of Epidemiology and Microbiology of Siberian Department
of Russian Academy of Medical Sciences, Vladivostok
Summar y
41 patients with chronic obstructive pulmonary disease
(COPD) have been examined in order to identify the systemic
inflammation markers (interleukin-1, interleukin-6, tumor
necrosis factor, and fibrinogen), the degree of pulmonary hypertension, and the thickness of the anterior wall of the right
ventricle of the heart in relation to presence or absence of hypoxemia. The survey has revealed correlation between the degree of hypoxemia, the level of the inflammation markers, the
degree of pulmonary hypertension and myocardial hypertrophy of the right ventricle of heart in COPD patients. The level
of the systemic inflammation markers rises as the severity of
the disease and hypoxemia increase, accompanied by growth
of pulmonary hypertension and myocardial hypertrophy of the
right ventricle of the heart.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, chronic
cor pulmonale, pulmonary hypertension, cytokinins, hypoxia.
Результаты и обсуждение
При анализе уровней маркеров воспаления у больных ХОБЛ в момент поступления выявлено достоверное
увеличение ФГ, провоспалительных цитокинов (IL-1α,
TNFα, IL-6) в обеих обследуемых группах (таблица).
Причем в группе с явлениями гипоксемии эти изменения были более значимыми по сравнению с больными,
имеющими нормальные показатели Sa02, что свидетельствует о более выраженном системном воспалении у
этих больных. Цифры всех четырех изучаемых маркеров
воспаления были выше в группе с гипоксемией, однако
7
достоверные различия отмечены в уровнях ФГ (р<0,05)
и IL-6 (р<0,01).
При сравнении эхокардиографических признаков ЛГ
и ХЛС в обследуемых группах выявлено, что у больных с
нормальной оксигенацией крови эти показатели не отличались от показателей у контрольной группы (таблица).
У пациентов же с явлениями гипоксемии отмечались повышенные цифры СДЛА и регистрировалось утолщение
ПСПЖ, то есть признаки ХЛС. Причем данные изменения были достоверны как по сравнению с контрольной
группой (нормой), так и по сравнению с группой без гипоксемии.
Из вышеприведенных данных видно, что прослеживается определенная закономерность изучаемых показателей при ХОБЛ. Выявлена взаимосвязь между степенью
гипоксемии, уровнем маркеров воспаления, степенью ЛГ
и ГПЖ у больных ХОБЛ. У больных ХОБЛ с явлениями
гипоксемии уровень маркеров системного воспаления,
цифры СДЛА и ТПСПЖ существенно выше, чем у больных с нормальными цифрами насыщения артериальной
крови кислородом. Такая взаимосвязь гипоксемии с сопряженными нарушениями системы иммунитета, ЛГ и
ГПЖ свидетельствует о том, что гипоксемия играет значимую роль в патогенезе формирования воспалительной
реакции у данного контингента больных, развитии легочной гипертензии и ХЛС. Возможно, более существенные
нарушения изучаемых показателей у больных ХОБЛ с
гипоксемией связаны с тем, что в данную группу попали более тяжелые пациенты, с более выраженным системным воспалением и нарушениями функции внешнего
дыхания (ФВД). Так, в группе с гипоксемией ОФВ1 составил 37,4±3,8% к должному (р<0,001), а в группе без
нее — 52,0±3,5% к должному (р<0,01). Различия показателей ОФВ1 между группами достоверны (р<0,01).
Таким образом, по мере падения показателей ФВД и
нарастания гипоксемии активируются и усиливаются воспалительные процессы, растет легочная гипертензия с компенсаторной гипертрофией миокарда правого желудочка.
Выводы
1. Выявлена взаимосвязь между степенью гипоксемии, уровнем маркеров воспаления, степенью легочной
гипертензии и гипертрофией миокарда правого желудочка у больных ХОБЛ.
2. По мере увеличения тяжести заболевания и нарастания гипоксемии увеличивается уровень маркеров системного воспаления, что сопровождается нарастанием
явлений ЛГ и ГПЖ.
Л и те ра тура
1. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь
легких как системное воспаление // Хроническая обструктивная болезнь легких [под ред. А.Г. Чучалина]. М.: Изд. дом «Атмосфера», 2008. - С. 131-149.
2. Авдеев С.Н. Легочная гипертензия у больных хронической обструктивной болезнью легких // Хроническая
обструктивная болезнь легких [под ред. А.Г. Чучалина].
- М.: Изд. дом «Атмосфера», 2008. - С. 303-321.
3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. - М.: Ньюдиамед, 2001. - 286 с.
4. Кузнецова Т.А., Киняйкин М.Ф., Буякова Е.Д. и
др. Динамика гуморальных факторов естественной ре-
Характеристика изучаемых показателей
у больных ХОБЛ в зависимости от наличия гипоксемии
Группа больных ХОБЛ
1 группа без
гипоксемии,
n=24
Уровень маркеров воспаления
ФГ,
г/л
TNFα,
пг/мл
IL-6,
пг/мл
IL-1α, СДЛА, ТПСПЖ,
пг/мл мм рт.ст.
мм
3,5
±0,2*
58,3
±10,8*
59,1
±11,4*
2,2
±0,33*
2 группа с
4,9
75,3
145,0
1,7
гипоксемией,
±0,6*,** ±17,4* ±20,8*,** ±0,43*
n=17
Контроль,
n=26
Эхокардиографические показатели
3,0
±0,06
7,8
±1,9
10,4
±2,1
0,58
±0,1
22,00
±1,66
0,473
±0,0015
29,70
±1,77*,**
0,555
±0,015*,**
21,75
±1,55
0,45
±0,014
Примечания. * — достоверность различий по сравнению с нормой
(р<0,05); ** — достоверность различий между группами (р<0,05).
зистентности у больных хроническими обструктивными
болезнями легких под влиянием иммунокоррекции // Цитокины и воспаление. - 2007.- № 4. - С. 59-62.
5. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце //
Хронические обструктивные болезни легких. - М.: ЗАО
«Изд-во Бином», 2000. - С. 192-215.
6. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. М.: Мед. информ. агентство, 1995. - 336 с.
7. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. The
association between chronic obstructive pulmonary disease
and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 574-580.
8. Joppa P., Petrasova D., Stancak В. et al. Systemic
inflammation in patients with COPD and pulmonary
hypertension // Chest. - 2006. - Vol. 130. - P. 326-333.
9. Naeije R. Pulmonary hypertension and right heart
failure in COPD // Monaldi Arch. Chest. Dis. - 2003. - Vol.
59. - P. 250-253.
10. Von Euler U., Lijestrand G. Observations on the
pulmonary arterial blood pressure in cat // Acta Physiol.
Scand. - 1946. - Vol. 12. - P. 301-320.
11. Zielinski J., MacNee W., Wedzicha J. et al. Causes of
death in patients with COPD and chronic respiratory failure //
Monaldi Arch. Chest Dis. - 1997. - Vol. 52. - P. 43-47.
12. Weitzenblum E. Chronic cor pulmonale // Heart. 2003. - Vol. 89. - P. 225-230.
13. Wilson R. Bacterial infection and chronic obstructive
pulmonary infection // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 13, №2.
- P. 233-235.
Координаты для связи с авторами: Киняйкин Михаил
Федорович — канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсом фтизиопульмонологии Владивостокского государственного медицинского университета,
тел.: 8-423-240-08-46; e-mail: [email protected]; Суханова
Галина Ивановна — доктор мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом фтизиопульмонологии Владивостокского государственного медицинского
университета, тел.: 8-423-240-09-67; Беседнова Наталья
Николаевна — академик РАМН, профессор, директор
Научно-исследовательского института эпидемиологии и
микробиологии СО РАМН, тел.: 8-423-244-14-38; Кузнецова Татьяна Алексеевна — доктор мед. наук, ведущий
науч. сотрудник Научно-исследовательского института
эпидемиологии и микробиологии СО РАМН, тел.: 8-423244-24-46.