Сахарный диабет и сердечно

proCARDIO
№ 4(130)
/ 2009
P
Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания
А.В. БИЛЬЧЕНКО, д. мед. н., профессор
/Харьковская медицинская академия последипломного образования,
кафедра терапии и нефрологии/
Резюме
Цукровий діабет і серцево-судинні захворювання
O.В. Більченко
У статті проаналізовано результати останніх наукових досліджень, присвячених лікуванню серцевосудинних захворювань на тлі цукрового діабету. Зроблено висновок про ефективність препарату лізиноприл щодо зниження смертності, уповільнення прогресування нефропатії, ретинопатії та нейропатії,
що дозволяє рекомендувати його для широкого застосування у хворих на цукровий діабет.
Ключові слова: цукровий діабет, серцево-судинні захворювання, лізиноприл
Summary
Diabetes and cardiovascular diseases
O.V. Bilchenko
The article covers the results of the most recent studies, devoted to treatment of cardiovascular diseases
developed against a background of diabetes. The conclusion has been made that Lisinopril was efficient in
decrease of mortality, slowing-down of nephropathy, retinopathy and neuropathy, which allowed
recommending its wide application for therapy in patients with diabetes.
Key words: diabetes, cardiovascular diseases, Lisinopril
По существующим прогнозам, рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) в мире приведет в ближайшие годы к увеличению его распространенности в популяции до 10%, а в некоторых странах до 20% населения. Основной причиной смертности
больных СД остаются кардиоваскулярные заболевания.
Результаты опубликованного в январе 2009 г. проспективного
исследования Quebec Cardiovascular Study в очередной раз
подтвердили, что у больных с СД 2-го типа риск сердечнососудистой смертности возрастает в 3 раза, а при сочетании
диабета с сердечно-сосудистыми заболеваниями – в 4,5 раза. С
другой стороны, большинство исследований показали возможность снижения кардиоваскулярной смертности у больных с СД
при адекватной терапии.
Для уменьшения кардиоваскулярных заболеваний и смертности у больных СД 2-го типа необходимо, прежде всего, добиться контроля гликемии. Вопрос о том, каким должен быть целевой
уровень гликемии, остается открытым. Несмотря на то, что был
определен нормальный уровень гликозилированного гемоглобина HbA1c < 6,2% (табл. 1), опубликованные в конце 2008 года
результаты трех крупных исследований (VADT, ADVANCE и
ACCORD) не показали какого-либо преимущества интенсивного
снижения уровня HbA1c < 7% в уменьшении кардиоваскулярной
смертности у больных с СД 2-го типа в сравнении со снижением
HbA1c до 7%. Каждое их этих больших длительных рандомизированных контролированных исследований показало незначительное снижение кардиоваскулярных событий при интенсивном
снижении гликемии у больных СД 2-го типа с высоким сердечнососудистым риском, по сравнению со стандартным контролем
гликемии. Более того, в исследовании ACCORD интенсивный
контроль гликемии ассоциировался с увеличением сердечно-
78
сосудистой смертности. Эти результаты противоречат данным
эпидемиологических исследований, а также результатам длительного проспективного исследования Diabetes Control and
Complications Trial, в которых было показано уменьшение количества сердечно-сосудистых событий при интенсивном снижении
уровня гликемии.
В связи с этим опубликовано совместное решение
Американской диабетической Ассоциации (ADA), Американской
Ассоциации сердца (AHA) и Американского колледжа кардиологов (ACC), которое представляется наиболее разумным и
взвешенным. В этом решении подчеркивается, что убедительно
доказанной является польза от интенсивного контроля гликемии
для предотвращения микроваскулярных и неврологических
осложнений диабета, в связи с чем уровень HbA1c <7% при диабете 1-го и 2-го типов остается рекомендацией класса I для этих
целей. Однако снижение HbA1c <7% с целью уменьшения риска
макроваскулярных осложнений отнесено к классу рекомендаций IIb до получения дополнительной информации.
Другой не менее важный вопрос для клинической практики
заключается в том, каким образом контролировать уровень гликемии. Учитывая тот факт, что в основе развития сахарного диабета 2-го типа лежит резистентность периферических тканей к
инсулину, основой терапии больных СД 2-го типа является применение препаратов, уменьшающих инсулинорезистентность.
При недостаточности диеты, эффективность которой оценивается через 3 месяца, Европейское общество кардиологов (ESC)
и Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета
(EASD) в своих совместных рекомендациях (2007 г.) предлагают
начинать терапию с бигуанидов (метформина в дозе до 1000 мг
2 раза в день). Применение метформина обеспечивает не только
P
Лекції, огляди, новини
контроль гликемии, но и, по данным исследования UKPDS, на 39%
снижает количество инфарктов миокарда и на 36% – количество
всех случаев смерти у больных СД 2-го типа.
При недостаточной эффективности монотерапии метформином к нему добавляют препараты сульфонилмочевины.
Эффективность данной комбинации оценивают через 1–3 месяца
и, при неадекватном контроле гликемии, начинают терапию инсулинами в добавление к пероральным препаратам (комбинации
метформина и препарата сульфонилмочевины). Такой подход
позволяет повысить эффективность инсулинотерапии и снизить
дозу вводимого инсулина в среднем на 60%.
И наконец, совместное решение ADA, AHA и ACC подчеркнуло важность контроля негликемических факторов риска, таких как
дислипидемия, артериальная гипертензия, а также применения
аспирина как приоритетной стратегии для снижения сердечнососудистого риска.
Дислипидемия. У больных СД 2-го типа развивается дислипидемия, характеризующаяся повышением уровня триглицеридов,
ЛПОНП, снижением уровня ЛПВП, а также изменением структуры
липопротеидов. Препаратами выбора у больных СД 2-го типа
являются статины. Назначение статинов больным сахарным диабетом рекомендовано при уровне общего холестерина от
3,5 ммоль/л и выше. Данное положение обосновано результатами исследования CARDS, в котором больным с СД 2-го типа без
ИБС назначали 10 мг аторвастатина в сравнении с плацебо, что
привело к снижению сердечно-сосудистой смертности на 37%,
на 48% – количества инсультов и на 36% – инфарктов миокарда.
Артериальная гипертензия и диабет. Следующей важнейшей
задачей лечения больных СД является снижение АД до уровня
130/80 мм рт. ст. В настоящее время нет различий во мнении экспертов, какие препараты следует прежде всего использовать для
снижения АД у больных СД. Результаты всех рандомизированных
проспективных исследований показали, что предпочтение следует отдавать блокаторам ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы (РААС), повышение активности которой играет ключевую
роль в развитии как АГ, так и диабета.
Наиболее значима роль активации РААС и ангиотензина II у
больных диабетом, страдающих метаболическим синдромом.
Частое сочетание СД с артериальной гипертензией, ретинопатией, нефропатией и сердечно-сосудистыми заболеваниями
связано с активацией РААС, которая участвует в развитии и проТаблица 1. Диагностические уровни гликемии в плазме венозной крови
(ADA, 2005)
Натощак (моль/л)
Через 2 часа после
приема 75 г
глюкозы (моль/л)
Норма
Глюкоза 3,6–5,5 (109 мг/дл),
HbA1c <6,2%
Фруктозамин <264 ммоль/л
Инсулин 2–22 мкМЕ/моль
С-пептид 206–934 нг/моль
<7,8
Нарушение гликемии натощак
(НГН)
5,6–6,9
или <6,1 в капиллярной крови
<7,8
Нарушение
толерантности к
глюкозе (НТГ)
5,6–6,9
или <6,1 в капиллярной крови
7,8–11,0
Диабет (определение только по
венозной крови)
> 7 (>126 мг/дл)
>11,1 (>200 мг/дл)
или постпрандиальная
> 11,1 при наличии клинических симптомов
Группа
грессировании этих заболеваний. Кроме того, при СД активируется РААС в почках с увеличением уровня тканевого ангиотензина II, что ведет к развитию диабетической нефропатии и терминальным почечным заболеваниям. В рандомизированных
клинических исследованиях было показано, что ингибиторы РААС
значительно снижают частоту макро- и микрососудистых осложнений СД. Эти эффекты являются, среди прочего, результатом
протективного действия в скелетных мышцах и панкреатических
островках, а также вызваны повышением чувствительности к инсулину, параллельно с уменьшением размеров адипоцитов и увеличением транскапиллярного транспорта глюкозы.
Доказано влияние ИАПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II (Сартанов) как на микро-, так и на макрососудистые
осложнения диабета, особенно на развитие диабетической
нефропатии. Исследование BRILLIANT впервые показало, что
лизиноприл снижает протеинурию лучше, чем антагонисты кальция. Большое количество крупных исследований – и прежде всего
исследование HOPE – впоследствии подтвердили эффективность
ИАПФ. У больных с микроальбуминурией ИАПФ замедляли прогрессирование микроальбуминурии в протеинурию и обеспечивали снижение риска прогрессирования протеинурии от 38 до
60%, уменьшая, соответственно, риск кардиоваскулярных событий у больных СД.
В исследовании Micro-HOPE и в двух меньших исследованиях
у пациентов с диабетом 2-го типа с микроальбуминурией и гипертензией была продемонстрирована более высокая эффективность ИАПФ в уменьшении случаев развития диабетической
нефропатии, в сравнении с другими препаратами. Добавление
ИАПФ к терапии, назначенной пациентам с диабетом 1-го типа и
нефропатией, значительно снижает как необходимость заместительной терапии, так и смертность. ИАПФ не только замедляют
прогрессирование поражения почек, но и одновременно предотвращают развитие сердечно-сосудистых заболеваний у этой
группы больных высокого риска.
Очень важно то, что во всех исследованиях влияние ИАПФ не
зависело только от снижения АД. Данная группа препаратов
обладает дополнительными эффектами у больных СД. Это стало
основанием для использования лизиноприла у больных СД с
нормальным уровнем АД в исследовании European Controlled Trial
of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes (EUCLID), которое показало, что применение лизиноприла у нормотензивных больных с
инсулинзависимым сахарным диабетом и умеренной протеинурией замедляет прогрессирование поражения почек. Также
было показано, что лизиноприл замедляет прогрессирование
диабетической ретинопатии, наблюдавшееся у 13,2% больных,
принимавших лизиноприл, и у 23,4% больных в группе плацебо.
Эти результаты дали наиболее убедительные доказательства
возможности замедления прогрессирования ретинопатии.
Лизиноприл обладает также способностью улучшать неврологические функции и замедлять прогрессирование нейропатии.
Лизиноприл снижает АД и предотвращает макро- и микрососудистые поражения как при инсулиннезависимом, так и при инсулинзависимом СД без отрицательного влияния на уровень глюкозы в крови и липидный профиль.
ИБС и сахарный диабет. Анализ исследования GISSI-3 показал, что лизиноприл снижает на 44% смертность в течение 6 недель
терапии у больных сахарным диабетом после инфаркта миокарда (рис. 1). Для клинической практики это означает, что назначение лизиноприла с первых суток больным инфарктом миокарда
с СД позволяет спасти 37 жизней на 1000 пролеченных больных.
79
proCARDIO
%
18
лизиноприл
плацебо
16
p<0,01
14
12
p<0,01
10
8
6
4
2
0
6 недель
6 месяцев
Рис. Влияние лизиноприла на смертность больных ИМ и СД
Лизиноприл был значительно более эффективен у больных с
СД, чем у больных без сопутствующего диабета. Интересно также
то, что, несмотря на отмену после 6 недель терапии, смертность
через 6 месяцев была достоверно (на 20%) ниже в группе больных,
получавших ранее лизиноприл.
ХСН и сахарный диабет. Взаимосвязь между диабетом и ХСН
была впервые показана во Фремингемском исследовании, в
котором было отмечено значительное превалирование диабета
среди пациентов с ХСН, а также повышение риска развития ХСН
среди больных сахарным диабетом мужчин в 2 раза и среди
женщин – в 5 раз. Аналогичные данные получены во всех эпидемиологических исследованиях, показавших, что сахарный диабет
является независимым фактором риска развития ХСН. Эта взаимосвязь особенно значительна у больных сахарным диабетом в
возрасте 45–65 лет, у которых распространенность ХСН увеличивается в 5–8 раз, по сравнению с больными без диабета.
У больных сахарным диабетом, кроме ускоренного развития
атеросклероза и артериальной гипертензии, наблюдается также
диабетическая кардиопатия, в большей степени связанная с
микроваскулярными, а не с макроваскулярными осложнениями
диабета. Вследствие этого, среди больных сахарным диабетом
и ХСН чаще встречается ХСН с сохраненной систолической
функцией левого желудочка, что осложняет терапию. Кроме того,
при выборе терапии для больных ХСН в сочетании с сахарным
диабетом и диабетической нефропатией, очевидно, следует
учитывать влияние проводимой терапии также и на течение этих
заболеваний. Даже незначительное нарушение функции почек
при диабетической нефропатии ассоциируется с повышенным
риском развития ХСН, и этот риск возрастает по мере ухудшения
функции почек. У 40% больных, находящихся на гемодиализе, диагностируется ХСН, что уменьшает продолжительность жизни после
начала программного диализа почти вдвое. С другой стороны,
нарушение функции почек (снижение СКФ <60 мл/мин.) выявляется у 20–36% пациентов с ХСН, у которых она ассоциируется с
увеличением смертности вследствие прогрессирования ХСН.
80
№ 4(130)
/ 2009
P
Микроальбуминурия – хорошо известный предиктор увеличения смертности и кардиоваскулярного риска у больных диабетом;
однако ее значение как предиктора развития ХСН было впервые
установлено в исследованиях HOPE и MICRO HOPE. В этих исследованиях было показано, что микроальбуминурия ассоциируется с увеличением в 3,7 раза количества госпитализаций в связи с
развитием ХСН. Кроме того, в исследовании DIABHYCAR было
показано, что выявление микроальбуминурии у больных с ХСН
ассоциируется с увеличением смертности в 10 раз, по сравнению с пациентами с альбуминурией, но без ХСН. В целом, протеинурия является не только важным маркером прогрессирования нарушения функции почек, но также предиктором кардиоваскулярных событий, включая развитие ХСН. В исследованиях IDNT
и RENAAL, в которые исходно включались пациенты с диабетической нефропатией, но без ХСН, частота развития сердечной недостаточности составила 13 и 14% соответственно, что значительно
превышало количество других кардиоваскулярных событий.
В исследовании RENAAL исходная протеинурия являлась наиболее сильным предиктором развития ХСН, демонстрируя линейную зависимость, при этом увеличение протеинурии на 1,0 г
приводило к увеличению на 26% риска развития ХСН. С другой
стороны, уменьшение протеинурии в ходе исследований приводило к снижению количества кардиоваскулярных событий, в том
числе развития ХСН.
В настоящее время мы не имеем достаточной информации
относительно лечения больных с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с диабетической нефропатией, основанной на проспективных исследованиях, поскольку во всех
крупных рандомизированных исследованиях, касающихся больных ХСН, исключались больные со значительным нарушением
функции почек. Соответственно, при сочетании ХСН и диабетической нефропатии наиболее целесообразным является применение препаратов с доказанной клинической эффективностью
как у больных с ХСН, так и у больных с сахарным диабетом и диабетической нефропатией.
В основе современной терапии ХСН лежит применение ингибиторов АПФ. По данным мета-анализа, включавшего проспективные рандомизированные исследования с общим количеством
больных ХСН 12 763, терапия ИАПФ позволяет снизить на 20%
сердечно-сосудистую смертность, на 21% – количество инфарктов миокарда и на 33% – количество госпитализаций в связи с
ухудшением течения ХСН. Применение лизиноприла у больных
ХСН основывается на результатах крупного проспективного
исследования ATLAS, в которое было включено 3 164 больных ХСН
II–IV ФК (65% с ИБС), получавших лизиноприл, дигиталис, диуретики. Больные были разделены на 2 группы, принимавшие лизиноприл в дозе 2,5–5 мг/сут. и лизиноприл в дозе 32,5–35 мг/сут.
Достоверное снижение на 15% кардиоваскулярной смертности
и госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН (p < 0,001) и
на 24% частоты госпитализаций (p = 0,002) было выше в группе,
получавшей большую дозу лизиноприла.
Ответ на вопрос об эффективности различных ИАПФ был дан
при их прямом сравнении в Канадском исследовании, в которое
были включены 43 316 больных ХСН, получавших различные ИАПФ
и наблюдавшиеся более 5 лет. Оценивалось влияние на смертность в сравнении с приемом рамиприла. Относительный риск
смерти при применении лизиноприла составил 0,95, фозиноприла – 0,92, квинаприла – 0,99 и цилазаприла – 1,00. Однако применение эналаприла или каптоприла ассоциировалось с достоверно более высокой смертностью: 1,10 (1,04–1,16) для энала-
P
Лекції, огляди, новини
прила и 1,13 (1,01–1,26) для каптоприла соответственно.
Клиницисты, назначая эналаприл или каптоприл больным ХНС,
должны помнить о том, что это приведет к большей на 10–15%
смертности, в сравнении с рамиприлом, и на 20% – в сравнении
с лизиноприлом или фозиноприлом.
Данные об эффективности лизиноприла в снижении смертности, замедлении прогрессирования нефропатии, ретинопатии
и нейропатии позволяют рекомендовать его для широкого применения у больных с СД.
Кроме хорошей изученности, лизиноприл имеет преимущества в фармакокинетике, по сравнению с другими ИАПФ.
Длительный период действия позволяет назначать его 1 раз в
сутки, в отличие от каптоприла, эналаприла и рамиприла, для
которых необходимо соответственно 3- или 2-кратное применение в сутки. Лизиноприл поступает в организм в виде действующего вещества, а не про-лекарства и не конвертируется в печени
в активную форму, что дает ему несомненное преимущество,
особенно при стеатозе печени у больных сахарным диабетом.
В качестве базового препарата для лечения больных с АГ и
СД применяется препарат ЛОПРИЛ® (лизиноприл Bosnalijek,
Sarajevo). В клинической практике при наличии у больного сахарного диабета терапию ЛОПРИЛОМ® следует начинать как при
исходном нормальном уровне АД, так и при сопутствующей АГ.
Назначается ЛОПРИЛ ® в дозе от 2,5 мг/сут. до 40 мг/сут.
Специально проведенные исследования не показали увеличения
эффекта при повышении дозы до 60 мг/сут. у больных с СД. При
необходимости в комбинированной терапии могут использоваться фиксированные комбинированные формы ЛОПРИЛ® Н 10 или
ЛОПРИЛ® Н 20. Рациональна также комбинация ЛОПРИЛА® с
антагонистом кальция АМЛОДИЛОМ® в дозе 5–10 мг. При наличии
у больного ХСН в сочетании с диабетом терапию
ЛОПРИЛОМ®следует начинать при исходном уровне систолического АД не менее 90 мм рт. ст. и отсутствии противопоказаний.
Назначается ЛОПРИЛ® в дозе 2,5 мг/сут., с дальнейшим повышением дозы до целевой (35 мг/сут.) или максимально переносимой. Доза ЛОПРИЛА® повышается с интервалом не менее чем
две недели. Если больной принимал диуретики, то необходимо
их отменить, затем начать терапию ЛОПРИЛОМ®, а через 2–3 дня,
при необходимости, терапию диуретиками можно продолжить.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive
summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European
Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of
Diabetes (EASD) // Eur. Heart. J. – 2007 Jan; 28(1): 88–136.
Standards of Medical Care in Diabetes // Diabetes Care 2005. – 28: S4–S36.
Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагоностики, лікування та
профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих. – Київ, 2006. – 48 с.
A. Ribeiro-Oliveira, A.I. Nogueira, R.M. Pereira, The rennin-angiotensin system and
diabetes: An update // Vasc Health Risk Manag. 2008 August. 4 (4): 787–803.
Lupi R., Del Guerra S., Bugliani M. et al. The direct effects of the angiotensinconverting enzyme inhibitors, zofenoprilat and enalaprilat, on isolated human
pancreatic islets // Eur. J. Endocrinol. – 2006. – 154: 355–61.
Matayoshi T., Kamide K., Takiuchi S. et al. Relationship between insulin resistance
and the renin-angiotensin system: analysis for patients with essential and
renovascular hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 2007. – 29: 479–87.
Nakagawa T., Segal M., Croker B. et al. A breakthrough in diabetic nephropathy:
the role of endothelial dysfunction // Nephrol Dial. Transplant. 2007. – 22: 2775–7
Pilote L., Abrahamowicz M., Eisenberg M., Humphries K., Behlouli H., Tu J.V. Effect
of different angiotensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. // CMAJ. – 2008, May 6. – 178(10): 1303–11.
81