СЕМЕЙНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
СЕМЕЙНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ: ЭТИОЛОГИЯ И
ПАТОГЕНЕЗ
А.Д. КУИМОВ, Б.А. НАМАКАНОВ
Новосибирский государственный медицинский университет, ректор – д.м.н.,
проф. А.В. Ефремов;
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, ректор – акад. РАН М.
А. Пальцев
Резюме. В статье приведены данные литературы по этиологии и
патогенезу семейной АГ. Кроме того, изложены результаты собственных
наблюдений за 108 пациентами с семейной историей АГ и 66 их родственников.
Идентифицированы основные клинические особенности заболевания, выявлены
доклинические признаки развития этой патологии, установлены клиникодиагностические критерии семейной АГ.
Ключевые слова: артериальная гипертония, генетика, наследственность,
этиология артериальной гипертонии.
Выявляющаяся агрегация больных артериальной гипертензией (АГ) в семьях,
высокая конкордантность по уровню АД и заболеваемости АГ среди
монозиготных близнецов, а также частота развития ее у ближайших
родственников больных АГ, свидетельствуют в пользу существования особой
формы заболевания, семейной АГ (1,5). По данным КНЦ РАМН в группе
больных с АГ семейная форма установлена в 33,6% случаев, в группе
симптоматической АГ - в 24,2%. По данным других авторов
распространенность семейной АГ в популяции составляет 15-20% [2]. На
основании исследований популяций близнецов убедительно показано, что
высокие цифры АД на 35% обусловлены генетическими факторами, на 15% зависят от факторов внешней среды и на 50% - связаны с индивидуальной
реакцией человека [19]. S.K. Mehta, D.M. Super, R.L.Anderson (1996)
обследовали больных АГ и их детей различного возраста и пришли к выводу,
что уже на стадии детского возраста можно прогнозировать тяжесть данного
заболевания в будущем.
Причинами развития АГ являются генетически детерминированная
избыточная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС),
предрасположенность к установлению симпатической доминанты,
функциональное состояние трансмембранных электролитных каналов и
насосов клеточных структур, нарушение устойчивости почечного баростата и
другие факторы [12]. В формировании гемодинамической доминанты
участвуют генетические механизмы, а также четко прослеживается влияние
факторов окружающей среды. У родственников больных АГ отмечается
повышенная реактивность сердечно-сосудистой системы на различные
стрессы, повышенная симпато-адреналовая активность [15, 27]. Выявлено
нарушение микроваскулярной дилатации, а также уменьшение плотности
вазокапиллярной сети, что рассматривается как дефект ангиогенеза у лиц,
предрасположенных к развитию АГ. Этому феномену придается ключевая
роль в формировании АГ у родственников больных АГ [32].
Изучалось состояние функции и структуры миокарда у лиц с семейной
историей АГ. Отмечалось увеличение массы миокарда, регистрировались
начальные признаки гипертрофии миокарда ЛЖ, что подтвердило гипотезу о
структурной и функциональной предрасположенности сердечно-сосудистой
системы к развитию заболевания у родственников больных АГ [14, 22].
Распознавание семейной АГ имеет решающее значение при медикогенетическом консультировании, при решении вопросов о реализации развития
АГ у детей родителей с историей АГ. Установлено, что риск развития АГ у
детей, при наличии одного из родителей с историей АГ, равен 27%, а при
болезни обоих родителей риск увеличивается до 50% [1, 5]. По данным других
исследований вероятность развития АГ у детей в семье с историей АГ
повышается в 4 раза. Развитие АГ у детей больных с историей АГ начинается
после 20 летнего возраста. Авторы, обследовавшие семьи с историей АГ,
рассматривали наличие в семье АГ как фактор риска для ее развития у
потомства [4, 8, 19, 34].
По мнению ряда исследователей, инициирующую роль в развитии АГ,
играет мембранный клеточный фактор, что подтверждено клиническими и
зкспериментальными работами на генетически обусловленной спонтанной
гипертензии крыс (SHR), убедительно показавшими отклонения в
ионтранспортной функции плазматической мембраны клеток и изменения
величины внутриклеточных концентраций ионов («мембранный дефект») [1,
12]. На сегодняшний день актуальна гипотеза, выдвинутая G.Sutherland,
R.Richards (1995), определившая, что генетической детерминантой АГ является
динамическая мутация неменделевского характера наследования. В отличие от
обычной (статической) мутации субстратом для динамической мутации служат
не уникальные последовательности генома (гены), а повторяющиеся
последовательности - тандемные олигонуклеотиды, представляющие около 30
% всей ДНК генома человека. Их прогрессирующая амплификация
(составляющая сущность динамической мутации) может нарушать
функционирование близлежащих генов [2]. Исследования последних лет
позволяют предполагать, что инициирование динамической мутации может
происходить путём перемещения (транспозиции) некоторых умеренно
повторяющихся последовательностей, например мобильных элементов генома.
Среди внешних причин, способных стимулировать транспозицию, достаточно
реальным фактором может оказаться ретровирус. Последнее находит
подтверждение в распространённой гипотезе, согласно которой мобильные
элементы, относящиеся к классу ретропозонов, происходят от ретровирусов .
Конкретных генетических доминант, ответственных за развитие и
формирование АГ, не установлено. Продолжаются работы по установлению
генотипов предрасположенности к АГ [17, 38]. Преобладание того или иного
генотипа среди больных АГ по сравнению с контрольной группой
рассматриваются как генотипы повышенного риска развития АГ. Ряд
исследований посвящен изучению взаимосвязи между генетически
детерминированными нарушениями в функционировании РАС, калликреинкининовой системы (ККС), клеточных электролитных транспортных систем,
систем регуляции липидного, углеводного обмена и развитием АГ.
Обнаруженные нарушения, приводящие к функциональным сдвигам в
организме, принято определять как «промежуточные фенотипы» [7].
Гипертензиогенные промежуточные фенотипы наследуются и создают риск
развития АГ задолго до стойкого повышения АД. Фенотипы независимы друг
от друга, детерминированы мутацией одного гена или сложным
взаимодействием различных сочетаний генов с факторами внешней среды и
распространены среди больных АГ и их близких родственников. Результаты
работ позволят выделять из общей популяции больных АГ генетически
гомогенные группы, а промежуточные фенотипы использовать в качестве
маркеров. К промежуточным фенотипам, связанным с нарушением
деятельности РААС, относятся первичный глюкокортикоид-зависимый
гиперальдостеронизм, повышенная концентрация ангиотензиногена,
немоделируемая и низкоренинная АГ.
Первичный глюкокортикоид-зависимый гиперальдостеронизм, относящийся
к симптоматическим АГ, - аутосомно-доминантное нарушение, обусловленное
неравным кроссинговером на 8-й хромосоме гена 11В гидроксилазы с высоко
гомологичным ему геном альдостеронсинтетазы, что приводит к нарушению
синтеза альдостерона и развитию АГ, резистентной к гипотензивной терапии
и нередко приобретающей злокачественный характер. Промежуточным
фенотипом для этого заболевания является повышенная концентрация в плазме
18-гидрокортизола и 18-оксикортизола.
Повышенная концентрация ангиотензиногена также является одним из
промежуточных фенотипов АГ, обусловленных мутацией гена
ангиотензиногена, локализованного в 1 хромосоме, по каталогу McKusick [31],
при которой треонин замещён метионином в 235 аминокислотной позиции [31].
В ряде работ показано, что ТТ-генотип ассоциирован с более высоким уровнем
систолического и диастолического АД [23, 37]. Экспрессия гена повышается
при приёме глюкокортикоидов и подавляется приемом ИАПФ. Для этого
состояния характерны диастолический вариант АГ и резистентность к
гипотензивным препаратам [24, 37].
Немодулируемая АГ характеризуется повышением активности ренина
плазмы, уменьшением экскреции натрия и повышением АД в ответ на солевую
нагрузку. Прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ)
вызывает инверсию этих нарушений. Низкорениновая АГ характеризуется
незначительной активностью ренина крови, часто встречается среди больных
гипертонической болезнью и не зависит от промежуточных фенотипов [11]. В
качестве возможных генов, ответственных за развитие немоделируемой и
низкорениновой АГ, рассматриваются ген ангиотензиногена, ген рецептора
АТ2 и ген , кодирующий синтез ренина [7].
При промежуточных фенотипах гетерогенности ККС наблюдается
отрицательная корреляция уровня калликреина в моче и диастолического АД
у лиц с историей семейной АГ. Авторы изучали клинико-генетические
диагностики у больных АГ и ИБС. Результаты исследований авторов ,
позволили установить тесные корреляции между уровнем калликреина в моче,
экскрецией альдостерона, активностью ренина в крови , уровнем ангиотензина
в крови, экскрецией простагландинов. Выявлено три гена ответственных за
синтез калликреина: 1 и 2 гены расположены на 19-й хромосоме, а 3 ген - на 4ой хромосоме [3, 31].
Синдром Лиддла - вариант генетически детерминированной АГ,
обусловленный мутацией в В-субъединице натриевого канала в эпителии
канальцев почек и с последующим нарушением транспортной функции
почечного эпителия. Для заболевания характерна АГ, резистентная к
спиронолактону, гипокалиемический метаболический алкалоз и низкий
уровень альдостерона в крови.
В качестве промежуточных фенотипов рассматриваются нарушения в
функционировании электролитных транспортных систем клеток. Ещё в начале
70-х годов у крыс с генетически обусловленной спонтанной гипертензией
(SHR) были обнаружены изменения трансмембранного транспорта ионов калия
и хлора, которые первоначально рассматривались как вторичные. В настоящее
время считается, что в развитии АГ ключевую роль играет дефект в
ионтранспортной функции плазматической мембраны клеток, запускающий
каскад ферментативных реакций в системах и механизмах регуляции АД,
направленных на ресетинг (адаптацию) клетки к повышенной концентрации
кальция цитоплазмы [12]. Для оценки промежуточных фенотипов
электролитных транспортных систем клетки необходимо определение скорости
натрий-литиевого противотранспорта (НЛП), содержания натрия в эритроцитах
и лимфоцитах, скорости натрий (литий) калиевого котранспорта, оттока лития,
определение натрий-литиевого АТФазного насоса, натриевого насоса и
циркулирующего ингибитора («дигоксинподобного» фактора) натриевого
насоса. Установлено, что скорость НЛП выше у больных АГ. Передача НЛП по
наследству составляет 80%, причем - на 50% детерминировано полигенным
компонентом и на 30% - рецессивным моногенным компонентом [7]. У
больных АГ и их ближайших родственников отмечается и высокое содержание
натрия в эритроцитах и лимфоцитах [38].
Семейную дислипидемическую АГ можно рассматривать как
промежуточный фенотип АГ. У больных отмечается семейная история АГ,
начало АГ регистрируется в молодом возрасте. При популяционных
исследованиях частота заболевания составляет 1-2% в США и 8,5% - в г.
Москве [7].
Ряд исследований посвящены установлению связи между структурными
изменениями генов и клиническими особенностями АГ. Обнаружена
взаимосвязь между полиморфизмом гена АПФ, расположенного в 17
хромосоме и частотой развития АГ, а также уровнем АД у больных. В группе
гомозигот с DD аллелями отмечалась наиболее высокая концентрация АПФ, а
в группе гомозигот с II аллелями регистрировалась низкая концентрация
АПФ, а у гетерозигот (ID) выявлялись промежуточные значения [8]. У больных
АГ отмечается высокая частота DD-генотипа, доказана его связь с высоким
риском поражения сердца [23, 25, 33, 38], установлена четкая связь уровня
систолического АД у больных с семейной историей АГ с I\D полиморфизмом
АСЕ- гена, а также с DD-генотипом [21]. Неблагоприятное влияние на
клиническое течение АГ определено при сочетании DD- генотипа с ТТгомозиготами (М237Т) гена ангиотензиногена у больных с семейной историей
АГ. Вместе с тем, исследования ряда авторов не подтвердили тесной
взаимосвязи D-аллеля гена АПФ у больных мягкой и умеренной АГ и уровнем
АД, а также не найдено ассоциации с циркадными ритмами суточного АД [20 ,
30].
Можно с уверенностью говорить о существовании нескольких форм
симптоматической АГ с менделевским типом наследования: первичный
глюкокортикоидзависимый гиперальдостеронизм, синдром Лиддля и недавно
описанный синдром с избыточной продукцией минералокортикоидов.
Таким образом, в настоящее время можно относить семейную АГ к
генетически детерминированным заболеваниям с полигенным типом
наследования, которое определяется не одним конкретным геном, а
совокупностью вариантных аллелей в нескольких локусах хромосом,
создающих наследственную предрасположенность к развитию заболевания, а
не фатальную ее предначертанность. Каждый аллель в отдельности является
скорее нормальным, чем патологическим, а предраспологает к болезни их
определенная комбинация в сочетании с факторами внешнего окружения.
Отмечена положительная коррекция нарушения метаболизма липидов с
предрасположенностью к развитию АГ [29]. Изучение концентрации
свободных жирных кислот у больных АГ и в контрольной группе, позволило
рассматривать этот фактор как независимый фактор риска для развития АГ.
Избыточная масса тела больных АГ коррелирует с началом развития АГ,
тяжестью течения заболевания и частотой осложнений. Изучая соотношение
развития АГ с возрастом, полом, расовой принадлежностью и массой тела,
отмечается прямая корреляционная зависимость между уровнем АД, частотой
развития АГ и частотой осложнений при АГ и массой тела пациента [6, 16].
Увеличение массы тела на 30-65% приводит к увеличению риска развития АГ в
2-6 раз (доклад экспертов ВОЗ, 1997). Изучая семейные заболевания сердечнососудистой системы и риск развития АГ у детей и молодых родственников,
установлено, что снижение массы тела на 5-6 кг в сочетании с рыбной диетой,
богатой омега-3 жирными кислотами приводит к снижению уровня
систолического АД на 13 мм рт. ст. и диастолического АД в дневные часы - на
9,3 мм рт.ст. [18].
Избыточное потребление натриевой соли несомненно способствует
повышению АД, о чём свидетельствуют клинические и экспериментальные
наблюдения, а также данные эпидемиологических исследований. Описано
явление семейного сходства в реакции АД на высокое потребление поваренной
соли.
Поскольку молекулярно-генетические исследования пока недоступны для
практического здравоохранения, предлагается выделять клиническую
нозологическую форму - семейную АГ, обусловленную агрегацией больных АГ
в одной семье, при наличии в семье среди родственников первой степени
родства двух и более человек с признаками АГ, развившейся до 50–летнего
возраста.
Нами обследовались 108 больных с семейной историей АГ и 66
родственников больных АГ. Изучались параметры суточного мониторирования
АД и допплер-эхокардиография. Полученные результаты свидетельствуют о
специфических признаках кровообращения, свойственных больным и
родственникам больных семейной АГ [5, 6, 13]. Результаты многолетних
наблюдений больных с семейной историей АГ, позволили нам
идентифицировать основные клинические особенности заболевания:
преимущественно мужской пол; дебют заболевания в молодом возрасте, в
среднем, 25-30 лет; высокие цифры АД в ночное время; патологические типы
суточного ритма АД, гипертонические кризы; раннее вовлечение органовмишеней; быстрое развитие признаков ремоделирования сердечно-сосудистой
системы; раннее развитие гипертрофии миокарда ЛЖ. Установленные
клинико-диагностические критерии семейной АГ помогут практическому
врачу при дифференциально-диагностическом поиске АГ. Выявленные
доклинические признаки АГ у родственников больных семейной АГ делают
необходимым проводить за ними диспансерное наблюдение и контроль.
Неблагоприятный прогноз, характерный для больных семейной АГ и их
родственников, требует создания программы реабилитации данной категории
больных, включающей рекомендации по модификации образа жизни,
качества питания, медико-генетическое консультирование для родственников
больных, вступающих в брак, раннее начало медикаментозного контроля
АД.
FAMILY ARTERIAL HYPERTENSION: ETIOLOGY AND
PATHOGENESIS
A. D.Kuimov, B. A. Namakanov
Novosibirsk state medical university;
The I. M. Sechenov Moscow medical academy
The literature data about etiology and pathogenesis of family arterial hypertension
are presented in this article. Moreover, own results concerning 108 patients (66 their
relatives) with family history of arterial hypertension are given. The main clinical
peculiarities of disease were identified, pre-clinical signs of pathology development
were revealed. Clinicodiagnostic criteria of family arterial hypertension were
determined.
Литература
1. Бубнов Ю.И., Арабидзе Г.Г., Павлов А.А. // Кардиология. – 1997. –
№1. – С. 4-7.
2. Бебихов Д.В., Никоненко Т.А., Постнов А.Ю. // Кардиология. –
1997. – №4. – С. 80-86.
3. Зимин Ю.В. // Кардиология. - 1997. – №11. – С. 81-90.
4. Кабалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Школьникова Е.Э. // Терапевт.
архив. – 1998. – №9. – С. 98-104.
5. Котчен Т.А., Котчен Д.И. // Межд. мед. журнал. – 1998. – №1. – С.
11-14.
6. Кошечкина Е.В. // Терапевтический архив. – 1995. – №4. – С. 59-61.
7. Куимов А.Д., и др. // Тез. 3-го Росс. нац. конгресса кардиологов. −
2002. – С. 216-217.
8. Намаканов Б.А., Стремоухов А.А. // Матер. конф. «Человек и
лекарство. – 2003. – С. 54.
9. Павлов А.А., Намаканов Б.А. // Матер. конф. « Человек и
лекарство». – 2003. – С. 87.
10. Моисеев В.С. // Терапевтический архив. – 1997. – №69. – С. 16-18.
11. Ольбинская Л.И. // Артериальные гипертензии. – М.1998.
12. Орлов С.Н., Тремблей Ж, Хамет П. // Кардиология. – 1995. – №10. –
С. 14-21.
13. Постнов Ю.В. // Кардиология. – 1998. – №12. – С. 41-48.
14. Титков Ю.С., Ковалев Ю.Р. // Кардиология. – 1996. – №8. – С. 3234.
15. Adler P.S., Ditto B., France C. // Int J Psychophysiology. – 1998. – Vol.
28. – P. 263-271.
16. Acharya D.U, Heber M.E, Dore C.J. // Am. J. Hypert. – 1996. – P. 943952.
17. Brugada R., Kelsey W, Lechin M., Zhao G. // J.Invest.Ned. – 1997. –
Vol. 45. – P. 542-51.
18. Bao D.O., Mori T. A., Burke V. // Hypertension. – 1998. – Vol.32, №4.
– P. 710-717.
19. Burke V.,Gracey M.P., Beilin L.J. // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16,
№ 3. – P. 269-270.
20. Celentano A., Mancicni F.P., Crivaro M. // Am. J. Cardiol. – 1999. –
Vol.83, № 8. – P. 1196-2000.
21. Chrostowska M., Narkiewicz K. // Europ. Heart J. – 1996. – Vol.17. –
P.129.
22. Galderisi M., Celentano A., Tammammo P. // Am. J. Hypert. – 1993. –
Vol.6, № 2. – P. 114-120.
23. Gharavi A. G., Lipkowitz M. I., Diamond J. A. // Am. J. Hypertension. –
1997. – Vol. 10, № 6. – P. 687-691.
24. Jeunemaitre X. // Therapie. − 1998. – Vol. 53, № 3. – P. 217-277.
25. Iwai N., Nakamura Y., Ohmichi N. // Circulation. – 1994. – Vol.4, №2.
–Р. 263.
26. Jeunimetre X., Soubrier F. // Cell. – 1992. – Vol.71. – P. 169-180.
27. Kotchen T.A. Nutrition // Diet and Hypertension. – 1994.
28. Kario K., Matsuo T. // Hypertension. – 1996. – Vol. 27. – P. 130-135.
29. Lopes H.F., Silva H.B., Soares J.A. // Hypertension. – 1997. – Vol. 30,
№ 3. – P. 629-631.
30. Maeda Y., Ikeda U. // Am J Hypertension. – Vol.10, № 5. – P. 562-564.
31. Mc Cusick, Mendelian Inheritance in Man, Catalog of Autosomal
Dominant, Autosomal Recessive and X-linked Phenotypes. – Baltimore, 1992.
32. Noon J.P., Walker B.R., Webb D.J. // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol.15,
№ 8. – P. 1873-79.
33. Perticone F., Ceravolo R., Cosco C. // J Am Coll Cardiol. – 1997. –Vol.
29, № 2. – P. 365-369.
34. Saito T., Nanri S. // J. Epidemiol. – 1998. – Vol.8, № 2. – P. 99-105.
35. Sharma P., Hingorani A., // J. Hypertension. – 1996. – Vol.14. – P. 6.
36. Skrobonja A., // AchMal. Coeur. Vaiis. – 1994. – Vol.87, № 8. – P.
1103-1105.
37. Schunkert H., Hense H.W., Danser J. // Heart J. – 1997. – Vol.77. – P.
24-31.
38. West M.J., Summers K.M., Wong K.K. // Adv. Exp. Med. Biol. – 1997.
Vol. 432. – P. 117-722.