СЕМЕЙНАЯ ГЕМИПЛЕГИЧЕСКАЯ МИГРЕНЬ: ГИПОТЕТИЧЕСКИЕ СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ ПАТОГЕНЕЗА Климов Е.А.

СЕМЕЙНАЯ ГЕМИПЛЕГИЧЕСКАЯ МИГРЕНЬ: ГИПОТЕТИЧЕСКИЕ СИГНАЛЬНЫЕ
ПУТИ ПАТОГЕНЕЗА
Климов Е.А.1, Рудько О.И.1, Кондратьева Н.С.1, Кокаева З.Г.1, Азимова Ю.Э.2,4, Сергеев А.В.3,4,
Скоробогатых К.В4, Табеева Г.Р.2,4
1
Биологический факультет, Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова,
Москва
2
ФГБУ«Российский научный центр медицинской реабилитации и курортологии», Москва
3
Лаборатория неврологии и клинической нейрофизиологии отдела неврологии НИЦ Первого МГМУ
им. И.М. Сеченова, Москва
4
Университетская клиника головной боли, Москва
ВВЕДЕНИЕ
В 2010 году мигрень была включена в список заболеваний, представляющих глобальное
значение и бремя для человечества (Global Burgen of Disease Study 2010). По критериям
Международной классификации головных болей 2-го пересмотра (МКГБ II) [1] мигрень
определяется как пароксизмальные состояния, проявляющиеся приступами интенсивной
периодически повторяющейся головной боли, пульсирующего характера (продолжительность от 4 до
72 часов). Имеется 3 основные гипотезы патогенеза мигрени: сосудистая (вазоконстрикция приводит
к ауре или фокальным неврологическим симптомам, а за ней следует болезненное расширение
внутричерепных кровеносных сосудов, что и вызывает головную боль); нейрогенная (дисфункция
головного мозга – афферентные импульсы, поступающие в ствол головного мозга, приводят к
медленно распространяющейся кортикальной депрессии, за которой следует дилатация и воспаление
черепной сосудистой сети); комбинированная тригеминально-васкулярная теория патогенеза
мигрени (во время приступа мигрени нарушается нормальное взаимосвязь между тройничным
нервом и кровотоком в головном мозге). Наследственная предрасположенность к развитию мигрени
хорошо известна и доказана эпидемиологическими и генетическими исследованиями. В настоящее
время хорошо описаны три формы мигрени с моногенным типом наследования: семейная
гемиплегическая мигрень I, II и III типов. Однако для «обычной» мигрени до сих пор не выявлено
конкретного гена или комбинации генов. Построение сигнальных путей, описывающих приводящие
к развитию приступа молекулярные взаимодействия, позволит не только понять причины развития
приступа, но и выявить ключевые молекулы и пути – мишени новых лекарственных средств. Однако
отсутствие данных о генетических детерминантах мигрени, а также отсутствие моделей данного
заболевания не дает отправной точки для построения сигнальных путей. Поэтому нами была
выбрана семейная гемиплегическая мигрень, имеющая доказанную наследственную природу.
Семейная гемиплегическая мигрень (СГМ) – редкая, тяжелая форма мигрени с аурой с
моногенным типом наследования, характеризующаяся развитием мышечной слабости различной
выраженности во время ауры. Впервые СГМ описана Clarke J.M. [2] в 1910 году, а современное
название и детальное описание СГМ было дано в 1953 году Whitty C.W.M. [3]. Последующий анализ
клинических случаев показал, что в семьях с СГМ отмечается аутосомно-доминантный тип
наследования заболевания [4,5]. Эти наблюдения послужили основой активного поиска
молекулярно-генетических основ развития СГМ, и в 90-х годах был обнаружен ген СГМ I типа,
расположенный на 19 хромосоме [6], а затем еще два гена, регулирующих ионный транспорт и
ответственных за развитие других типов СГМ [7,8]. В МКГБ II типы СГМ не выделены.
Распространенность СГМ низка. Около 200 семей во всем мире страдают СГМ, и в литературе
имеются данные еще около 200 пациентов со спорадической гемиплегической мигренью.
Единственное популяционное исследование СГМ, проведенное в Дании, показало
распространенность семейных форм, равную 0.003%, и спорадических форм, составляющую 0.002%
[9]. В основе развития СГМ лежат мутации кодирующих ионные транспортеры генов CACNA1A,
ATP1A2 и SCN1A.
Ген CACNA1A кодирует основную субъединицу вольтаж-зависимых нейрональных
кальциевых каналов (Cav2.1), и его мутации вызывают развитие СГМ I типа. Основной функцией
нейрональных
вольтаж-зависимых
кальциевых
каналов
является
модуляция
выхода
преимущественно возбуждающих нейротрансмиттеров, как в нервно-мышечном синапсе, так и в
центральных синапсах, в основном в мозжечке, стволе и коре мозга [10]. В настоящее время открыты
более 30 мутаций этого гена, которые могут проявляться различными фенотипическими вариантами
– чистыми формами СГМ, сочетанием СГМ с мозжечковой атаксией различной степени
выраженности или фатальной комой, связанной с тяжелым отеком мозга [11]. На клеточных моделях
было показано, что различные типы мутаций в гене CACNA1A при СГМ I типа вызывают различные
варианты каналопатии: нарушение проводимости ионного канала, изменение его кинетики или
структуры [12,13,14,15], что приводит к усилению тока ионов кальция через вольтаж-зависимые
каналы. Измененные кальциевые каналы открываются под воздействием меньшего уровня
электрического напряжения по сравнению с диким типом, и ток ионов внутрь клетки происходит
после меньшей степени деполяризации [16]. Более того, измененные каналы дольше остаются
открытыми по сравнению с диким типом.
Ген ATP1A2 кодирует α2 субъединицу глиальной и нейрональной K+/Na+-АТФазы, и мутации
в этом гене приводят к развитию СГМ II типа. Идентифицировано более 50 мутаций ATP1A2 [17].
Снижение активности K+/Na+-АТФазы приводит к нарушению обратного захвата клетками глии
ионов калия и глутамата из синаптической щели.
Ген SCN1А, мутации в котором приводят к развитию СГМ III типа, кодирует структуру
формирующей пору α1-субъединицы вольтаж-зависимых натриевых каналов (Nav1.1). Этот тип
ионных каналов представлен преимущественно в теле и проксимальной части дендритов
ингибирующих вставочных нейронов [18]. Подобное специфическое расположение Nav1.1-каналов
играет ключевую роль в развитии гипервозбудимости дендритов, важнейшего компонента
синаптической передачи. На сегодняшний день обнаружено 8 мутаций этого гена. Мутация
Gln1489Lys приводит к ускорению восстановления после быстрой блокады Nav1.1-каналов, что
вызывает повышение нейрональной возбудимости [19].
В настоящее время в результате стремительного развития постгеномных технологий
появляются программные продукты, позволяющие концентрировать и систематизировать большие
объемы генетической информации, выстраивать гипотезы относительно генных сетевых
взаимодействий. Одной из таких программ является программный продукт Pathway Studio®
(Elsevier). Целью данной работы было провести анализ молекулярных межклеточных процессов при
патогенезе семейной гемиплегической мигрени.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В своем биоинформационном исследовании мы использовали программу Pathway Studio® и
реферативную базу данных ResNet® (Elsevier). Объектами базы данных ResNet являются аннотации
биологических объектов (в частности, белков, клеточных процессов и болезней), а также аннотации
функциональных связей между ними, сформированные в результате обработки текстового массива
полнотекстовых статей и абстрактов, индексированных в Medline.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ
Нами построены гипотетические молекулярные сигнальные пути описывающие причины и
возможные механизмы для развития ауры и ведущей к боли вазодилятации в случае семейной
гемиплегической мигрени. Результат работы представлен на рисунке, где отмечены белки
CACNA1A, ATP1A2 и SCN1A (белым).
В случае СГМ1 повышение внутриклеточного кальция приводит к выбросу глутамата в
синаптическую щель. При СГМ2 снижение или потеря активности активация K+/Na+-АТФазы
приводит к накоплению калия в межклеточном пространстве, а натрия внутри клетки. Это нарушает
работу транспортеров глутамата и увеличивает его концентрацию в синаптической щели. Мутация в
гене СГМ3 приводит к увеличению внутриклеточного натрия, что ведет к усилению выброса
глутамата в синаптическую щель. Таким образом, ключевым моментом в нашей схеме является
паталогическое увеличение концентрации глутамата в синаптической щели. Дальше во всех типах
СГМ молекулярные процессы идут одинаково.
Рисунок. Сигнальные пути, ведущие к развитию корковой распространяющейся депрессии => ауре и
вазодилатации => головной боли. Выбелены – белки с потерей активности. Подсвечены красным и синим –
молекулы и процессы с увеличением и уменьшением, соответственно, концентрации и изменением проявления
для клеточных процессов.
Повышенный выброс глутамата активирует NMDA рецепторы на постсинаптических
нейронах и метаботропные рецепторы глутамата на поверхности астроцитов (mGLUR). Активация
NMDA рецепторов приводит к деполяризации мембраны, посредством выброса калия на
поверхность клетки из внутриклеточного пространства. Гипер деполяризация является основой для
возникновения распространяющейся корковой депрессии (SCD) – распространяющейся
деполяризации клеток мозга. Аура, предшествующая мигренозному приступу, является следствием
распространяющейся корковой депрессии. Также выброс калия приводит к вазоконстирикции
ближайших сосудов. По одной из теорий патогенеза мигрени вазоконстрикция предшествует
вазодилятации и происходит параллельно с распространяющейся корковой депрессией. Далее через
NMDA рецепторы происходит индукция нейрональной NO-синтазы в постсинаптических нейронах.
Параллельно происходит индукции синтеза простогландина D2 (PGD2) в астроцитах и
постсинаптических нейронах, также через активацию рецепторов глутамата (NMDA и mGLUR,
соответственно). Затем в эндотелиальных клетках активируется эндотелиальная NO-синтаза
посредством активации рецепторов гистамина и рецептора простогландина D2. Увеличение NO
ведет к вазодиляции сосудов dura mater, что является причиной головной боли: сигнальные пути в
гладкомышечных клетках сосудов. Также показано противоположное действие наиболее
эффективных в настоящий момент противомигренозных лекарственных средств - триптанов.
Принятие триптанов в начале приступа позволяет купировать его, что может объясняться
возвращением сосудов в нормальное состояние.
Таким образом, нами впервые построена модель сигнальных путей ведущих к развитию
семейной гемиплегической мигрени. Данная модель может быть использована как отправная точка
для идентификации сигнальных путей обычной мигрени.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Международная классификация головных болей 2-ое издание (полная русскоязычная версия).
– 2006. – 380с.
2.
Clarke J.M. On recurrent motor paralysis in migraine. With report of a family in which recurrent
hemiplegia accompanied the attacks. // BMJ. – 1910. – v. 1. – p.1534-1538.
3.
Whitty C.W.M. Familial hemiplegic migraine. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 1953. – v.16. –
p.172-177.
4.
Bradshaw P. Parsons M. Hemiplegic migraine, a clinical study. // Q J Med. – 1965. – v.34. – p.6585.
5.
Glista G.G., Mellinger J.F., Rooke E.D. Familial hemiplegic migraine.// Mayo Clin Proc. – 1975. –
v.50. – p.307-311.
6.
Joutel A., Bousser M.G., Biousse V., et al. A gene for familial hemiplegic migraine maps to
chromosome 19. // Nat Genet. – 1993. – v.5. – p.40-45.
7.
De Fusco M., Marconi R., Silvestri L., et al. Haploinsufficiency of ATP1A2 encoding the Na+/K+
pump alpha 2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2. // Nat Genet. – 2003. – v.33. –
p.192-196.
8.
Dichgans M., Freilinger T., Eckstein G., et al. Mutations in the neuronal voltage-gated sodium
channel SCN1A in familial hemiplegic migraine. // Lancet. – 2005. – v.336. – p.371-377.
9.
Thomsen L.L,, Ostergaard E., Romer S.F., et al. Sporadic hemiplegic migraine is an aetiologically
heterogeneous disorder.// Cephalalgia. – 2003. – p.23. – v.921-928.
10.
Catterall W.A. Structure and function of neuronal Ca2+ channels and their role in neurotransmitter
release. // Cell Calcium. – 1998. – v.24. – p.307-323.
11.
de Vries B., Freilinger T., Vanmolkot K.R., et al. Systematic analysis of three FHM genes in 39
sporadic patients with hemiplegic migraine. // Neurology. – 2007. – v.69. – p.2170-2176.
12.
Cao Y.Q., Piedras-Renteria E.S., Smith G.B.et al. Presynaptic Ca2þ channels compete for channel
type-preferring slots in altered neurotransmission arising from Ca2þ channelopathy. // Neuron. – 2004. –
v.43. – p.387–400.
13.
Hans M., Luvisetto S., Williams M.E. et al. Functional consequences of mutations in the human
alpha(1A) calcium channel subunit linked to familial hemiplegic migraine.// J Neurosci. – 1999. – v.19. –
p.1610–1619.
14.
Kraus R.L., Sinnegger M.J., Koschak A. et al. Three new familial hemiplegic migraine mutants
affect P/Q-type Ca(2þ) channel kinetics.// J Biol Chem. – 2000. – v.275. – p.9239–9243.
15.
Tottene A., Tottene A., Fellin T. et al. Familial hemiplegic migraine mutations increase Ca2þ influx
through single human cav2.1 channels and decrease maximal cav2.1 current density in neurons. // Proc Natl
Acad Sci U S A. – 2002. – v.99. – p.13284–13289.
16.
Pietrobon D. Biological science of headache channels. // Handb Clin Neurol. – 2010. – v.97. – p.7983.
17.
van Den Maagdenberg A., Terwindt G., Haas J., et al. Genetics of headaches. // Handb Clin Neurol.
– 2010. – v.97. – p.85-97.
18.
Yu F.H., Mantegazza M., Westenbroek R.E. et al. Reduced sodium current in gabaergic interneurons
in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy. // Nat Neurosci. – 2006. – v.9. – p.1142–1149.
19.
Dichgans M., Freilinger T., Eckstein G., et al. Mutations in the neuronal voltage-gated sodium
channel SCN1A in familial hemiplegic migraine. // Lancet. – 2005. – v.336. – p.371-377.