2 - Athero.ru

Некоторые важные события 2012,
имеющие отношение
к проблеме атеросклероза,
по мнению Н.А.Грацианского.
Центр атеросклероза
и лаборатория клинической кардиологии
НИИ Физико-Химической медицины ФМБА РФ
16/01/2013
Global Burden of Disease Study
Глобальное бремя болезней
http://www.thelancet.com/themed/global-burden-of-disease
Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age
groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden
of Disease Study 2010 – Смертность от 235 причин в 20 возрастных
группах в 1990 и 2010
Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global
Burden of Disease Study – Глобальная смертность, инвалидность,
и вклад факторов риска
Selected major risk factors and global and regional burden of disease
Избранные факторы риска и глобальное и региональное бремя
болезней
Lancet Vol 380 December 15/22/29, 2012
1990 смертность – 25 ведущих причин 2010
Частота и факторы риска [коронарного] атеросклероза,
обнаруженного на аутопсии у военнослужащих США в 2001-2011
Корея
10/2001-08/2011
Вьетнам (Ирак, Афганистан
и др.)
Аутопсии
n (% от всех смертей) 300 (0.8%) 105 (0.2%)
Средний возраст, лет
Выраженность коронарного
атеросклероза, %
3832 (61.9%)
22.1
22.1
25.9
Минимальная
35
-
1.5
Умеренная
27
-
4.7
Тяжёлая
15
5
2.3
Любая
77
-
8.5
Webber BJ et al. JAMA 2012; 308: 2577-2583
Частота коронарного атеросклероза и/или атеросклероза аорты
при основных сердечно-сосудистых факторах риска
(аутопсии военнослужащих США в 2001-2011 гг)
N с атеросклерозом
/всего
Частота атеросклероза
(%, 95%ДИ)
Нет
389/3506
11.1 (10.1-12.1)
1 [Reference]
1 [Reference]
Ожирение
37/166
22.3 (15.9-28.7)
2.01 (1.49-2.71)
1.47 (1.10-1.96)
Курение
18/128
14.1 (8.0-20.2)
1.27 (0.82-1.96)
1.12 (0.73-1.74)
Гипертония
17/39
43.6 (27.3-59.9)
3.93 (2.72-5.68)
1.88 (1.34-2.65)
Дислипидемия
14/28
50.0 (30.3-69.7)
4.51 (3.08-6.60)
2.09 (1.43-3.06)
Диабет/НГН
2/10
20.0 (0.0-50.2)
1.80 (0.52-6.25)
0.58 (0.17-1.97)
Ожирение и
гипертония
4/8
50.0 (5.3-94.7)
4.51 (2.24-9.07)
3.14 (1.54-6.44)
Отношение частот (%, 95%ДИ)
с поправкой
на возраст
НГН – нарушенная глюкоза натощак
Webber BJ et al. JAMA 2012; 308: 2577-2583
PCSK9
Конвертаза пропротеина плазмы субтилизин/кексин типа 9
proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
связывается с рецепторами к ЛНП,
способствует их деградации и повышению уровней ХСЛНП
В популяционных исследованиях у человека показано, что:
• мутации с усилением функции приводят к гиперхолестеринемии;
• мутации утраты функции ассоциируются с низким холестерином ЛНП
и низкой частотой событий коронарной болезни сердца.
Наиболее короткое время
от открытия до цели терапевтического вмешательства !
Fazio S.
http://theheart.medscape.org/
athero.ru
Заключение статьи J.C.Cohen и соавт.
«Sequence Variations in PCSK9,
Low LDL, and Protection Coronary Heart Disease»
«Варианты последовательностей в PCSK9,
низкие ЛНП и защита от коронарной болезни сердца».
Наблюдения над генетически модифицированными мышами
предполагают, что ингибирование активности PCSK9
усилит снижающее ЛНП действие статинов.
Эти данные вместе с результатами настоящего исследования,
делают PCSK9 привлекательной новой целью терапии,
снижающей ЛНП
Observations in genetically modified mice suggest that inhibition of PCSK9 activity would enhance
the LDL-lowering effects of statins. These findings, together with the results of the current
study, make PCSK9 an attractive new target for LDL-lowering therapy.
Cohen JC et al. N Engl J Med 2006; 354:1264-72.
Лекарства, направленные на PCSK9
Лекарство
Компания
(альтернативное
название)
Агент
Показание
Человеческое
моноклональное антитело
Человеческое
моноклональное антитело
Моноклональное антитело
Гиперхолестеринемия
Моноклональное антитело
Гиперхолестеринемия
Моноклональное антитело
Гиперхолестеринемия
Фаза
Гиперхолестеринемия
Гиперхолестеринемия
Гиперхолестеринемия
Фьюжн протеин
по технологии Аднектин
Антисенс олигонуклеотид
Сердечнососудистые
заболевания
Доклиническая
Гиперхолестеринемия Доклиническая
Малый пептидный миметик;
Доклиниантагонист ЛНП рецепторов Гиперхолестеринемия ческая
Малая молекула –
модулятор PCSK9
Метаболические
расстройства
http://theheart.medscape.org
athero.ru
Доклиническая
Данные клинических испытаний антител к PCSK9
на athero.ru
LAPLACE ,
MENDEL ,
GAUSS ,
Аторвастатин с антителом к PCSK9 или без него при первичной гиперхолестеринемии,
RUTHERFORD
Слайды, посвящённые PCSK9, из доклада Н.А.Грацианского
на конгрессе «Человек и Лекарство»2012 27/04/2012
ODISSEY Outcomes - cердечно-сосудистые исходы
после ОКС с SAR236553
Запланированное
начало
окт 2012
18000 пациентов возраст >40 лет, 4-6 нед после ОКС, ЛНП >70 мг/дл
• На терапии, основанной на доказанном.
• Вступительная (run-in) фаза 2-4 месяца.
• Исследуемое лекарство – до 64 мес
+ 2 мес наблюдения после его прекращения
Плацебо п/к
Окончание
Март 2018
Первичная конечная точка: смерть от КБС или нефатальный ИМ
или инсульт или НС, требующая госпитализации
Вторичные конечные точки: любое событие, обусловленное КБС;
любое основное событие, обусловленное КБС; любое сердечнососудистое событие; смертность от всех причин; нефатальные ИМ
или инсульт;
athero.ru
Холестерин липопротеинов высокой плотности:
всё ещё цель терапии ?
Вмешательства: ингибиторы белка переносчика эфиров холестерина;
никотиновая кислота;
изменения образа жизни.
Три области противоречий
в отношении использования ингибиторов CETP
как агентов, уменьшающих сердечнососудистый риск
Ингибирование CETP скорее проатерогенно, а не антиатерогенно.
Вопрос останется неотвеченным, пока не будут известны
результаты ведущихся испытаний с клиническими исходами.
Ингибирование CETP приводит
к образованию дисфункциональных частиц ЛВП.
Механизмы ингибирования CETP [разными препаратами,
в частности] дальцетрапибом и анацетрапибом, различны.
На основании имеющихся данных совершенно не ясно,
влияют ли различия в механизмах действия ингибиторов CETP
на их способность уменьшать сердечнососудистый риск.
Для ответа следует на подобные вопросы следует ожидать
результатов ведущихся испытаний с клиническими исходами.
Barter PJ, Rye K-A. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibition as a strategy
to reduce cardiovascular risk. J. Lipid Res. jlr.R024075. First Published on May 1, 2012,
dal-OUTCOMES: холестерин липопротеинов высокой плотности
(ЛВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛНП) (средние)
Холестерин
ЛВП (мг/дл)
Дальцетрапиб
Плацебо
Холестерин
ЛНП (мг/дл)
Плацебо
Дальцетрапиб
Месяцы
Schwartz GG et al. for the dal-OUTCOMES Investigators. NEJM 2012, published Nov 5, 2012, NEJM.org.
Schwartz GG et al. for the dal-OUTCOMES Investigators. NEJM 2012, published Nov 5, 2012, NEJM.org.
dal-OUTCOMES: частота первичной составной конечной точки
– смерть от КБС, основное нефатальное коронарное событие,
или инсульт
Кумулятивная частота
первичного исхода (%)
Плацебо
Дальцетрапиб
Годы
Schwartz GG et al. for the dal-OUTCOMES Investigators. NEJM 2012, published Nov 5, 2012, NEJM.org.
dal-OUTCOMES: уровень ХС ЛВП и риск первичной конечной точки
Плацебо
Частота событий
в год (%)
Дальцетрапиб
Частота событий
в год (%)
Исходный холестерин ЛВП (мг/дл), квинтили
Изменения ХСЛВП (мг/дл) от исходного, 1-й месяц, квинтили
Schwartz GG et al. for the dal-OUTCOMES Investigators. NEJM 2012, published Nov 5, 2012, NEJM.org.
Абсолютные
изменения
систолического АД
(мм рт ст)
dal-OUTCOMES: систолическое АД и С-реактивный белок
Плацебо
Дальцетрапиб
+ 0.6 мм рт ст,
р <0.001
С-реактивный белок вч
(мг/л, медиана)
Месяцы
Плацебо
Дальцетрапиб
Исходный
+ 0.2 мг/л,
р <0.001
3 месяца
Schwartz GG. АНА Sci Sessions 2012
Холестерин ЛВП: всё ещё цель терапии ?
Ингибиторы белка переносчика эфиров холестерина:
несмотря ни на что исследования продолжаются
Надежда на (вера в) то, что другие препараты
(анацетрапиб, эвацетрапиб) более активны в отношении
повышения ХСЛВП и снижения ХСЛНП,
и полностью свободны от «нецелевых» эффектов
Ведущеся крупные испытания с клиническими конечными точками
Анацетрапиб - REVEAL
Предполагается включить
Начало
Предполагаемое окончание
30000
Июнь 2011
Январь 2017
Эвацетрапиб - ACCELERATE
Предполагается включить
Начало
Предполагаемое окончание
11000
Октябрь 2012
Сентябрь 2015
Никотиновая кислота после AIM-HIGH
The HPS2-THRIVE trial. Несмотря на AIM-HIGH, вердикт в отношении
ниацина не вынесен, т.к. гораздо более крупное РКИ ниацина
выполняется в настоящее время (ниацин/лапопипрант vs плацебо
на фоне симвастатина ± эзетимиб, n=25000).
Предполагаемое окончание HPS2-THRIVE – 2013 год.
The HPS2-THRIVE trial. Despite AIM-HIGH, the verdict is not yet in for niacin because there is still a much larger niacin RCT in progress.
HPS2-THRIVE (Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) (niacin/laropiprant vs. placebo on a background
of simvastatin ± ezetimibe, N = 25,000), is anticipated to be completed in 2013.
HPS2-THRIVE – конец 2012 года
Предварительные результаты HPS2-THRIVE показывают,
что комбинация ниацина продлённого освобождения и ларопипранта
к эффективному лечению, основанному на статинах, не вызывает
имеющего клиническое значение уменьшения частоты основных
сосудистых событий (таких как инфаркты миокарда и инсульты).
"The preliminary HPS2-THRIVE results show that, when added to an effective statin-based treatment, the combination
of extended release niacin and laropiprant does not produce clinically meaningful reductions in the rate of major vascular events
(such as heart attacks and strokes."
Merck: исследование HPS 2- THRIVE с препаратом TREDAPTIVE
(ниацин продлённого высвобождения/ларопипрант)
не достигло первичной конечной точки
«HPS2-THRIVE проводила Служба Клин Испытаний Университета Оксфорда.
Включено 25673 пациента (14741 из Европы и 10932 – из Китая)
с высоким риском сердечно-сосудистых событий.
Наблюдение 3.9 года (медиана). Ниацин продлённого освобождения и
ларопипрант плюс терапия статином сравнивались с терапией статином.
Добавление сочетания ниацин/ларопипрант к терапии статином не привело
к достоверному уменьшению риска комбинации случаев коронарной смерти,
нефатальных сердечных приступов [ИМ], инсультов или реваскуляризаций.
В группе получавших ниацин и ларопипрант произошло статистически
достоверное увеличение частоты некоторых типов нефатальных
серьёзных нежелательных событий».
http://www.mercknewsroom.com/press-release/. December 20, 2012 8:30 am EST
Конец никотиновой кислоты (?)
Рекомендация Комитета EMA по Фармаконадзору и Оценке Риска
о комбинации никотиновая кислота/ларопипрант (январь 20130
PRAC считает, что соотношение польза-риск Tredaptive, Pelzont and
Trevaclyn (никотиновая кислота/ларопипрант) отрицательно:
на заседании в январе 2013 гола Комитет EMA по Фармаконадзору
и Оценке Риска (PRAC) заключил, что риск превышает пользу от
Tredaptive, Pelzont и Trevaclyn, идентичных лекарств, используемых
для лечения взрослых с дислипидемией …,
и рекомендовал, что [применение] этих лекарств
должно быть приостановлено.
PRAC considers that benefit-risk balance of Tredaptive, Pelzont and Trevaclyn (nicotinic acid/laropiprant) is negative
Recommendation by PRAC to be considered by CHMP for final opinion.
During its January 2013 meeting, the EMA’s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) concluded that the
risks are greater than the benefits for Tredaptive, Pelzont and Trevaclyn, identical medicines used to treat adults with
dyslipidaemia …, and it recommended that these medicines should be suspended.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/
Tredaptive,_Pelzont_and_Trevaclyn/human_referral_prac_000014.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f
Конец никотиновой кислоты !
Мерк сообщает о следующих шагах в отношении Тредаптив
(комбинации ниацина продлённого действия и ларопипранта)
Merck Provides Update on Next Steps for TREDAPTIVE™
(extended-release niacin/laropiprant)
Мерк рекомендует врачам прекратить прописывать TREDAPTIVE.
Мерк также рекомендует врачам своевременно пересмотреть
планы лечения пациентов, принимающих TREDAPTIVE, чтобы
прекратить TREDAPTIVE и рассмотреть другие изменения терапии
для достижения целей лечения их дислипидемии.
Merck is recommending that physicians stop prescribing TREDAPTIVE. Merck is also recommending that physicians
review treatment plans for patients taking TREDAPTIVE in a timely manner to discontinue TREDAPTIVE
and consider other changes in therapy to achieve their dyslipidemia management goals.
Friday, January 11, 2013 7:39 am EST
http://www.mercknewsroom.com/press-release/research-and-development-news/
merck-provides-update-next-steps-tredaptive-extended-rel
Холестерин ЛВП плазмы и риск инфаркта миокарда:
исследование с менделевской рандомизацией
(Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction:
a mendelian randomisation study)
Промежуточный
фенотип (уровень ХСЛВП)
Ген
(случаен
- «рандомизация»)
Непрямая ассоциация,
предположительно полностью
обусловленная действием
промежуточного фенотипа
Болезнь (события КБС)
Thomas DC , V Conti DV. Commentary: The concept of ‘Mendelian Randomization.
Int J Epidemiol 2004;33:21
Холестерин ЛВП плазмы и риск инфаркта миокарда:
исследование с менделевской рандомизацией
(Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction:
a mendelian randomisation study)
Данные от 19139 случаев инфаркта миокарда (ИМ)
и 50812 контролей без ИМ из 30 исследований.
50763 участника 6 когортных исследований,
из которых у 4228 развился фатальный или нефатальный ИМ.
У случаев ИМ и контролей тестировали каждый из 25 ОНП (SNPs)
на ассоциацию с ИМ (в 30 исследованиях).
Эти 25 ОНП представляли полиморфизмы, которые ассоциировались
с холестерином ЛВП (вместе – генетический индекс – genetic score)
или ЛНП в общегеномных исследованиях ассоциаций с p<5×10–⁸.
Voight BF et al. Lancet 2012; 380: 572-580
Холестерин ЛВП плазмы и риск инфаркта миокарда:
исследование с менделевской рандомизацией
Использован план Менделевской рандомизации
1. Один ОНП (SNIP), сопряжённый исключительно с ХСЛВП
плазмы (полиморфизм, кодирующий утрату функции в гене
эндотелиальной липазы - LIPG Asn396Ser, rs61755018).
2. 2. Генетический индекс (a genetic score), состоящий из 14 часто
встречающихся ОНП (SNPs), ассоциируемых с ХСЛВП.
Концентрации холестерина ЛВП в плазме
у носителей и не носителей аллели Ser в полиморфизме
LIPG Asn396Ser
ОНП – (SNP) в гене эндотелиальной липазы (LIPG Asn396Ser)
Холестерин ЛВП (ммол/л)
Неносители Ser
Носители Ser
FHS=Framingham Heart Study. CCHS=Copenhagen City Heart Study.
MDC=Malmo Diet and Cancer Study. ARIC=Atherosclerosis Risk in Communities Study.
ОНП – (SNP) однонуклеотидный полиморизм
(single nucleotide polymorphism)
Voight BF et al. Lancet 2012; 380: 572-580
Ассоциация LIPG Asn396Ser с инфарктом миокарда.
116320 участников 20 исследований. Исследования случай-контроль
Число участников
Случаи Контроли
Все исследования
случай-контроль
Voight BF et al. Lancet 2012; 380: 572-580
Отношение
шансов
(95% ДИ)
Ассоциация LIPG Asn396Ser с инфарктом миокарда.
116320 участников 20 исследований. Когортные исследования
Число участников
Случаи Контроли
Все когортные
исследования
Все исследования
Voight BF et al. Lancet 2012; 380: 572-580
Отношение
шансов
(95% ДИ)
Холестерин ЛВП плазмы и риск инфаркта миокарда:
исследование с менделевской рандомизацией
(a mendelian randomisation study)
Некоторые генетические механизмы, которые повышают
холестерин ЛВП плазмы, не снижают риск инфаркта миокарда.
Эти данные подвергают сомнению концепцию, согласно которой
повышение холестерина ЛВП плазмы будет единообразно
транслироваться в уменьшение риска инфаркта миокарда.
Some genetic mechanisms that raise plasma HDL cholesterol do not seem to lower risk
of myocardial infarction. These data challenge the concept that raising of plasma
HDL cholesterol will uniformly translate into reductions in risk of myocardial infarction.
Voight B.F, … Kathiresan S
Lancet 11 August 2012 , 380: 572.
Заключение
Некоторые важные события 2012, имеющие отношение
к проблеме атеросклероза
1. В 2012 году появились данные исследований с суррогатными
конечными точками, на пациентах с различной выраженностью
ГХС, свидетельствующие, что препараты моноклональных антител
к PCSK9 способны снизить ХСЛНП практически до любого уровня.
Но необходимы испытания (безопасность ! [Мипомерсен])
с клиническими конечными точками)
2. Очередной раз продемонстрирована клиническая неэффективность
(принципиальная невозможность эффективности ?)
вмешательств, направленных на уровень холестерина ЛВП
(но это не остановило «энтузиастов», вложивших огромные деньги)
Послесловие. Безусловно, что произошли многочисленные другие
важнейшие события, которые в будущем повлияют на лечение
атеросклероза, но чтобы заметить и осознать их важность нужно ….