Хронические воспалительные неинфекционные заболевания
реклама
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов" На правах рукописи Царфина Юлия Вениаминовна Хронические воспалительные неинфекционные заболевания кожи, эндотелиальная функция и показатели атеросклеротического ремоделирования периферических артерий 14.01.10 кожные и венерические болезни 14.01.05 кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: д.м.н Е. В. Дворянкова д.м.н. А.О. Шевченко Москва, 2015 2 Оглавление Введение .......................................................................................................................... 6 Глава 1. Обзор литературы ....................................................................................... 15 1.1 Хронические воспалительные неинфекционные заболевания кожи: современное состояние проблемы .............................................................................. 15 1.2 Сопутствующие заболевания и факторы риска нежелательных сердечнососудистых событий у больных с псориазом, экземой, атопическим дерматитом, красным плоским лишаем, крапивницей.................................................................... 19 1.3 Системные эффекты хронических воспалительных неинфекционных заболеваний кожи ......................................................................................................... 30 1.4 Эндотелиальная дисфункция у больных псориазом ......................................... 37 Глава 2. Материалы и методы исследования ....................................................... 40 2.1 Объем исследования и общая характеристика больных, включенных в исследование ................................................................................................................. 40 2.2 Методы клинико-лабораторного обследования больных ................................ 44 2.3 Статистическая обработка результатов ............................................................. 49 Глава 3. Особенности псориаза и хронических воспалительных неинфекционных заболеваний кожи у обследуемых больных .......................... 50 3.1 Клиническая характеристика обследуемых лиц ............................................... 50 3.2 Факторы, провоцирующие развитие ХВНЗК и сопутствующая патология в группах обследуемых лиц ............................................................................................ 57 Глава 4. Факторы риска, клинические и субклинические проявления сердечно-сосудистых заболеваний у больных хроническими воспалительными неинфекционными заболеваниями кожи ............................ 62 4.1 Общие факторы риска 3 развития хронических воспалительных неинфекционных заболеваний кожи и сердечно-сосудистых заболеваний ........... 62 4.2 Клинические проявления заболеваний сердечно-сосудистой системы в группах обследуемых лиц ............................................................................................ 66 4.3 Определение эндотелиальной функции и показателей атеросклеротического ремоделирования периферических артерий ............................................................... 68 Глава 5. Эффективность назначения статинов у больных, госпитализированных с обострением псориаза .................................................... 72 Обсуждение .................................................................................................................. 76 Выводы ......................................................................................................................... 86 Практические рекомендации ................................................................................... 87 Список литературы .................................................................................................... 88 4 Список сокращений ХВНЗК- хронические воспалительные неинфекционные заболевания кожи АГ- артериальная гипертония СД- сахарный диабет ТИМ- толщина интима-медиа КИМ- комплекс интима-медиа ОСА- общая сонная артерия УЗИ- ультразвуковое исследование ФР- факторы риска ИБС- ишемическая болезнь сердца ИМ- инфаркт миокарда НМК- нарушение мозгового кровообращения ИМТ- индекс массы тела ОХс- общий холестерин КАК- клинический анализ крови КАМ- клинический анализ мочи АСТ- асатаминотрансфераза АЛТ- аланинаминотрансфераза ЛПНП- липопротеиды низкой плотности ЛПВП- липопротеиды высокой плотности ГГТ- гамма-глутамилтрансфераза ЩФ- щелочная фосфатаза ИЛ- интерлейкин 5 СРБ- с-реактивный белок ССС- сердечно-сосудистая система ССЗ- сердечно-сосудистые заболевания ВОЗ- всемирная организация здравоохранения БАВ- биологически –активные вещества МСЭ- медико-социальная экспертиза США- соединенные штаты Америки ОА-остеоартроз НЯК- неспецифический язвенный колит ЖКТ-желудочно-кишечный тракт ФНО-а- фактор некроза опухоли а СОЭ – скорость оседания эритроцитов ДИКЖ- дерматологический индекс качества жизни 6 Введение Хронические воспалительные неинфекционные заболевания кожи (ХВНЗК) широко распространены среди населения различных стран и затрагивают все социальные слои. К таким заболеваниям относятся атопический дерматит, экзема, красный плоский лишай, псориаз, крапивница и прочие. Рецидивирующее хроническое течение дерматозов и их клинические проявления негативно влияют на качество жизни больных, вызывают серьезные психоэмоциональные проблемы, нарушение социализации, а в ряде случаев приводят к стойкой утрате трудоспособности. Однако не только снижение качества жизни больных хроническими и трудоспособности воспалительными неинфекционными заболеваниями кожи является актуальным и предметом исследования патогенеза ХВНЗК. В последние годы пристальное внимание уделяется изучению коморбидного течения ХВНЗК и заболеваний внутренних органов. Среди обширной группы ХВНЗК особое внимание уделяется изучению коморбидности псориаза, который является одним из наиболее широко распространенных дерматозов в структуре хронических воспалительных неинфекционных заболеваний кожи, которым страдают от 2 до 7% населения. Клинические проявления псориаза не только, как и другие ХВНЗК снижают качество жизни больных, но и сравнительно часто приводят к стойкой утрате трудоспособности (Кунгуров Н. В. и соавт. 2009; Раева Т.В., 2006; Gupta M. A., 2005). Кроме этого, согласно исследованиям ряда авторов [109, 123, 151], наличие псориаза, особенно его тяжелых форм, сокращает ожидаемую продолжительность жизни у мужчин в среднем на 3,5 года, у женщин на - 4,4 года. Основными причинами сокращения продолжительности жизни больных псориазом являются развитие таких нежелательных последствий заболеваний сердечно-сосудистой системы, как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, внезапная смерть [161]. 7 В последние годы появились результаты научных, клинических исследований, свидетельствующие о высокой коморбидности псориаза и заболеваний сердечно-сосудистой системы, указывающих на наличие патогенетической связи между ними, носящей многофакторный характер [100, 133, 147]. Были выявлены общие факторы риска развития псориаза и сердечнососудистых заболеваний [162, 164]. Активно изучаются их возможные общие механизмы развития. Однако, не смотря на предпринимаемые усилия, однозначного суждения о причинах высокой коморбидности псориаза и заболеваний сердечно-сосудистой системы сформировано не было. Тем не менее, имеющиеся результаты научных исследований позволяют предполагать, что псориаз может являться независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, причем степень этого риска коррелирует с тяжестью дерматоза, особенно у молодых больных (Friedewald V.E. et al., 2008). Это обусловливает и актуализирует дальнейшее проведение научных исследований, направленных на изучение общих механизмов развития псориаза, а также других воспалительных неинфекционных заболеваний кожи и заболеваний сердечно – сосудистой системы, выявление общих факторов риска, что может способствовать как более эффективному лечению больных с заболеваниями кожи и улучшению их качества жизни, так и уменьшению риска развития у них сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут повлечь возникновение нежелательных последствий и уменьшение ожидаемой продолжительности жизни. 8 Цель исследования Выявить связь псориаза, экземы, атопического дерматита, красного плоского лишая, хронической крапивницы с морфологическими и функциональными показателями эндотелиальной функции и атеросклеротического ремоделирования периферических артерий. Задачи исследования 1. Изучить клинические проявления и характер течения хронических воспалительных неинфекционных заболеваний кожи (псориаза, экземы, атопического дерматита, красного плоского лишая, хронической крапивницы), госпитализированных в стационар в связи с обострением дерматоза. 2. Выявить факторы риска развития атеросклероза и нежелательных сердечно – сосудистых событий у обследуемых больных и оценить их связь с клиническими проявлениями и особенностями течения псориаза и других хронических неинфекционных воспалительных заболеваний кожи 3. На основании результатов ультразвукового исследования общей сонной артерии изучить морфометрические (толщина комплекса интима - медиа общей сонной артерии) и функциональные (показатели относительного растяжения стенки сонной артерии, жесткости, растяжимости, индекса нарастания пульсовой волны и эластичности) показатели и оценить их связь с клиническими проявлениями псориаза и хронических неинфекционных воспалительных заболеваний кожи 4. Оценить эндотелий-зависимую вазодилятацию брахиальной артерии у обследуемых больных 5. 9 Изучить уровни маркеров воспаления – высокочувствительного С- реактивного белка и маркера активации макрофагов - неоптерина у обследуемых больных 6. Изучить эффективность и безопасность назначения симвастатина у больных псориазом с высоким риском развития нежелательных сердечнососудистых событий Научная новизна Впервые проведено проспективное сравнительное исследование среди больных с хроническими воспалительными неинфекционными заболеваниями кожи. Впервые проведена сравнительная оценка распространенности факторов риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и их нежелательных последствий в группах больных хроническими воспалительными неинфекционными заболеваниями кожи. Впервые в группах больных псориазом и другими хроническими воспалительными неинфекционными заболеваниями кожи проведен сравнительный анализ содержания в крови маркеров воспаления: С-реактивного белка и неоптерина. Впервые с использованием клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования у больных псориазом и другими хроническими неинфекционными дерматозами проведена комплексная оценка субклинических проявлений атеросклероза: проведена сравнительная оценка эндотелиальной функции ( исследованы средние показатели изменения диаметра плечевой артерии в ишемическую и гиперемическую фазы), оценены показатели атеросклеротического ремоделирования периферических артерий (исследована толщина комплекса интима-медиа общей распределения пульсовой волны в аорте). сонной артерии и скорость 10 Новыми являются данные об эффективности и безопасности применения симвастатина у больных псориазом, которым было показано назначение данного препарата согласно рекомендациям ATP IV. 11 Научно–практическая значимость работы Полученные результаты позволяют расценивать псориаз в качестве независимого фактора риска развития нежелательных сердечно-сосудистых событий. Изучение эндотелиальной функции у больных псориазом и другими хроническими воспалительными неинфекционными заболеваниями кожи позволяет выявлять ранние, доклинические проявления атеросклероза и на основании этого формировать группы больных повышенного риска развития нежелательных сердечно-сосудистых событий. Применение симвастаина у больных псориазом способствует снижению уровня холестерина и маркеров воспаления в периферической крови и не вызывает развития нежелательных побочных явлений, что позволяет рекомендовать его для включения в комплексную терапию больных псориазом для снижения риска развития нежелательных сердечно-сосудистых событий. 12 Основные положения, выносимые на защиту 1. При сравнении клинических проявлений и факторов риска и проявлений заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных псориазом и другими ХВНЗК отмечается одинаково тяжёлое их течение, выявлены общие факторы риска, однако при псориазе имеются достоверные изменения эндотелиальной функции и специфических маркеров сердечно-сосудистого риска: ТИМ ОСА и скорости распределения пульсовой волны в аорте 2. У больных псориазом повышено содержание в периферической крови неспецифических маркеров воспаления: высокочувствительного С-реактивного белка и неоптерина. 3. Применение симвастатина в комплексном лечении псориаза не оказывает влияния на течение заболевания, но способствует снижению риска развития нежелательных сердечно-сосудистых событий. 13 Внедрение в практику Полученные результаты настоящей работы внедрены в практику работы СОКВД Самарского областного кожно-венерологического диспансера, а также полученные результаты используются в педагогическом процессе на кафедре кожных и венерических болезней факультета подготовки кадров медицинских работников Российского дерматовенерологии. университета дружбы и на кафедре 14 Апробация работы Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях: 1 Московском форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» Москва, 2011; Конференции «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней» Москва, 2012; 3 Московском международном форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» Москва, 2013 г; XXXI научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения: Иммуннозависимые дерматозы» Москва, 2014 Материалы работы были представлены и обсуждены на заседании кафедры дерматовенерологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН (ФПКМР РУДН). Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, списка сокращений, обзора литературы, глав, содержащих характеристику методов исследования и характеристику больных, описания результатов исследования, обсуждения, выводов, научно-практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 87 отечественных и 207 зарубежных источников. Диссертация состоит из 120 страниц, иллюстрирована 7 рисунками, сопровождена 12 таблицами. 15 Глава 1. Обзор литературы 1.1 Хронические воспалительные неинфекционные заболевания кожи: современное состояние проблемы Хронические воспалительные неинфекционные заболевания кожи (ХВНЗК) представляют собой обширную группу дерматологических заболеваний мультифакторной этиологии с рецидивирующим течением, характеризующиеся воспалительным патогенезом [1, 11]. ХВНЗК встречаются во всех возрастных, социальных и этнических группах населения, их распространенность в мире велика и составляет до 12,4% всех случаев обращения больных к семейным врачам [139, 141]. Так, по данным различных источников, заболеваемость атопическим дерматитом в развитых странах колеблется от 10% до 15% у детей в возрасте до 5 лет и от 10,7% до 21% среди детей школьного возраста. Распространенность экземы среди взрослого населения составляет в среднем 10,3%, а на долю красного плоского лишая приходится от 0,78% до 2,4% всех заболеваний кожи [150, 258, 259, 273]. Распространенность псориаза варьирует в зависимости от возраста больных и географического региона их проживания и наиболее высока в странах, более отдаленных от экватора. Так заболеваемость псориазом у детей колеблется от 0% на Тайване до 2,1% в Италии, у взрослых - от 0,91% в США до 8,5% в Норвегии. У детей, проживающих в США этот показатель составляет 40,8/100,000 человеко-лет. У взрослых - от 78,9/100,000 человеко-лет в США до 230/100,000 человеко-лет в Италии [236]. Статистика распространенности некоторых дерматологических заболеваний в России, по данным различных источников также неоднородна. По данным Важбина Л.Б., Шуваловой Т.М (2008) в структуре дерматозов, ставших причиной обращаемости взрослых в КВД Московской области, наибольший удельный вес – 40,1%, занимает группа аллергических дерматитов [13]. При 16 этом, отмечается неуклонный рост заболеваемости ХВНЗК. В Москве за период 2004-2008 гг заболеваемость экземой увеличилась на 42,4%, атопическим дерматитом - на 5%, псориазом - на 2,3%, красным плоским лишаем - на 32,4% [13, 129]. Кроме этого, согласно опубликованным статистическим данным наиболее часто встречающимися ХВНЗК в этом регионе являются аллергический контактный дерматит, экзема, атопический дерматит, а также псориаз [139, 168, 296]. По данным, приведенным на XXXI конференции «Рахмановские чтения» (2014 г.) в докладе Кубановой А.А., Мелехиной Л.Е. заболеваемость атопическим дерматитом в Российской Федерации на 100 тыс. населения в 2012 году увеличилась на 1,1%, по сравнению с 2011 г., по Москве за указанный период- на 2,5%; заболеваемость псориазом в Российской Федерации на 100 тыс. населения в 2012 году, напротив, снизилась на 1,6%, а по Москве на 12%. Помимо широкой распространенности в популяции, ХВНЗК имеют важное социально-экономическое значение, несмотря на то, что стойкая утрата трудоспособности в связи с этими заболеваниями сравнительно низка. Наличие высыпаний на коже, кроме косметического дефекта и неприятных субъективных ощущений (зуд, боль), часто сопровождаются развитием психологического дискомфорта, резким снижением качества жизни и нарушением социальной адаптации. Высыпания на коже у таких больных сопровождаются болезненным восприятием косметического дефекта, стеснительностью, связанной с утратой внешней привлекательности, идеями неполноценности [69]. В связи с этим, качество жизни больных с патологией кожи, оцененное с помощью ДИКЖ, резко снижено и составляет по данным Меркуловой Е.В. и соавт. (2011) у больных псориазом 21,9±2,31, у больных атопическим дерматитом 25,12±1,89 и у больных экземой 17,93±1,62 [44]. Кроме этого, у больных ХВНЗК нередко диагностируются различные психические расстройства, которые могут являться как коморбидными состояниями, так и дебютировать на фоне психотравмирующего влияния патологии кожи. У больных, страдающих заболеваниями кожи, психические расстройства регистрируются в 30-40% 17 случаев, но при наличии зуда этот показатель может увеличиваться до 70%. Развитие аффективных расстройств на фоне хронических заболеваний кожи приводит к сокращению ремиссии последних на 40% [45]. Иванов С.В. и соавт. (2009) при обследовании 97 больных атопическим дерматитом в возрасте от 18 до 65 лет выявили наличие психических расстройств у 53,6% из них [28]. Также имеются данные, что депрессивные расстройства развиваются более чем у 1/3 больных розацеа и угревой болезнью [198]. Опубликованы результаты исследований, свидетельствующие о том, что ХВНЗК могут являться причиной суицидальных наклонностей и попыток. Так, среди молодых людей, страдающих экземой, 15,5% высказывали суицидальные мысли, против 9,1% лиц той же возрастной группы, у которых никогда не было данного заболевания кожи. При этом, среди больных, которые на момент обследования страдали от зуда, суицидальные наклонности выявлялись чаще - у 23,8% [177]. Длительное, хроническое течение псориаза также влияет на психоэмоциональное состояние больных, приводящее к нарушению качества жизни и социальной дезадаптации [24, 27, 68, 234, 237]. При изучении качества сна у больных псориатическим артритом с помощью Питтсбургского индекса качества сна (PSQI) было обнаружено, что общий PSQI у них был значительно выше, чем у здоровых лиц контрольной группы, что было связано с низкой субъективной оценкой качества сна, малой его продолжительностью и отсутствием ощущения отдыха после просыпания. При этом показатели PSQI у больных коррелировали с выраженностью тревожности, болевого синдрома, суммарным баллом PsAQoL, а также повышением концентрации C-реактивного белка и СОЭ в сыворотке крови (P < 0,05) [166]. В другом исследовании, направленном на изучение социальной активности больных псориазом было показано, что количество лиц, регулярно занимающихся спортом, в группе больных этим дерматозом было достоверно ниже, чем в контрольной группе относительно здоровых лиц (р<0,001). При этом, 23,75% 18 больных сообщили, что ранее, до начала заболевания, они регулярно занимались спортом, однако, развитие псориаза ограничило их физическую активность [94]. Изменение психоэмоционального состояния у больных ХВНЗК, связанное с клиническими проявлениями дерматозов, приводит к развитию хронического стресса, на фоне которого у некоторых больных возникают пагубные привычки - они начинают много курить, злоупотреблять алкоголем [112, 282], дальнейшему что, согласно современным прогрессированию и представлениям, повышению частоты способствует обострений дерматологического заболевания. Так, доказано негативное влияние курения на риск развития и характер течения псориаза, а также других заболеваний кожи (например, некоторых видов крапивницы, акне, контактного дерматита) [175, 182, 189]. По данным Meding B. et al. (2010) риск развития экземы кистей возрастает пропорционально количеству выкуриваемых сигарет в сутки [218, 234]. Кроме этого, результаты ряда научных исследований свидетельствуют о том, что курение является фактором риска развития и усугубляют течение акне, розацеа, себорейного дерматита [119, 244, 249, 265]. Таким образом, ХВНЗК, широко распространенные в популяции, заболеваемость которыми возрастает из года в год, являются значимой медикосоциальной проблемой, в связи с негативным влиянием на качество жизни больных, а также развитием психических расстройств вплоть до суицида. 19 1.2 Сопутствующие заболевания и факторы риска нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных с псориазом, экземой, атопическим дерматитом, красным плоским лишаем, крапивницей В последние годы большой научный и клинический интерес вызывают исследования, направленные на изучение коморбидных состояний у больных ХВНЗК. В ходе проведения научных исследований выявляется наличие и определяется характер связи между различными дерматозами и заболеваниями внутренних органов, изучается их взаимное влияние, выявляется наличие общих факторов риска. Так, известно, что атопический дерматит является одним из компонентов, так называемой, атопической триады, включающей также бронхиальную астму и аллергический ринит, и некоторые авторы рассматривают каждый отдельный компонент триады в качестве предиктора развития других двух [131]. Хроническая экзема сопровождается нарушениями сна, развитием приверженности к различным злоупотреблениям и снижением качества жизни, а также часто сопутствует ряду заболеваний внутренних органов. Так, в одном из исследований, проведенном на основе анализа данных 27157 больных экземой и 34525 относительно здоровых лиц, было обнаружено, что больные экземой выкуривали больше сигарет, являлись курильщиками более продолжительное время (аOR 1,28; 95% CI 1,12-1,45) и начинали курить в более молодом возрасте (β -0,58; 95% CI -0,95 к -0,21), по сравнению с лицами из группы контроля, у которых не было заболеваний кожи. Наличие экземы также было связано с умеренным (аOR 1,33; 95% CI 1,09-1,62) и тяжелым (аOR 1,58; 95% CI 1,23-2,03) злоупотреблением алкоголем. Кроме этого, у больных отмечались более низкие коэффициенты суточной активности (аOR 0,79; 95% CI 0,63-0,99), индекс массы тела у них был выше по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля (β 0,86; 95% CI, 0,37-1,36), и они имели более высокий риск развития гипертонии (aOR 1,48; 95% CI, 1,18-1,85), а также сахарного диабета (aOR 1,71; 95% CI, 1,19- 20 2,45). В ходе этого исследования была выявлена связь между наличием экземы, нарушением сна и связанной с этим усталостью, сонливостью днем, что способствовало большему риску развития ожирения, гипертонии, сахарного диабета и повышения уровня холестерина [262]. Кроме этого, в ретроспективном исследовании, проведенном в период с 2009 по 2010 гг в США, г. Брайтон среди пациентов старше 60 лет гериартрического госпиталя, было выявлено, что у пациентов, страдающих дерматозами, преимущественно экземой, в 70,9% случаев диагностируется гипертоническая болезнь, в 32,5% случаев-сахарный диабет [293]. Сочетанная патология кожи и эндокринной системы наблюдается довольно часто в клинической практике. В настоящее время отмечается высокая частота встречаемости сопутствующего течения сахарного диабета 2-го типа и различных заболеваний кожи, как инфекционных, так и неинфекционного генеза. При этом нередко возникновение рецидивирующих высыпаний на коже является одним из первых проявлений сахарного диабета. В ходе проведения нескольких крупномасштабных исследований было показано, что у больных, страдающих псориазом, риск развития сахарного диабета 2 типа возрастает в 1,5-2 раза, по сравнению с больными, не болеющих этим дерматозом [190, 242]. Результаты другого исследования показали, что заболеваемость псориазом среди больных сахарным диабетом выше, чем в группе сравнения, включающей пациентов без сахарного диабета и составила 70,2 (CI 95%: 59,5-80,9) и 42,3 (CI 95%: 39,5-45,5) на 100000 человеко-лет, соответственно (P <0,0001). При этом было сделано интересное наблюдение: регулярное использование инсулина у больных сахарным диабетом было связано с повышенным риском развития псориаза (OR 1,29, CI 95%: 1,18-1,42). Использование препаратов группы тиазолидиндионов, напротив, было ассоциировано со снижением риска развития дерматоза (OR 0,87, CI 95%: 0,77-0,99). На основании этих данных можно предположить, что больные сахарным диабетом, получающие терапию инсулином и имеющие более тяжелое течение заболевания, не поддающееся коррекции сахароснижающими средствами, более предрасположены к развитию 21 псориаза [289]. Заболевания репродуктивной системы также могут быть ассоциированы с патологией кожи. Так, у 47% женщин, больных псориазом, диагностируется синдром поликистоза яичников. При этом женщины, страдающие поликистозом яичников и псориазом, имеют большую вероятность развития резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, дислипидемии, а патологический процесс на коже у них протекает тяжелее, чем у больных с псориазом, но без нарушений со стороны репродуктивной системы [136]. Патология желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы издавна расценивалась как коморбидное состояние у больных c различными заболеваниями кожи. В настоящее время, в ходе проведения клинических исследований этому утверждению находятся все новые подтверждения. Так, хроническая рецидивирующая крапивница характеризуется длительным волнообразным течением на фоне сенсибилизации, обусловленной наличием очагов хронической инфекции, нарушением функции желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы. При этом, сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта нередко является причиной дебюта этого дерматологического заболевания и усугубляет его течение [20]. У больных целиакией часто наблюдается поражение кожных покровов, характерных для крапивницы, атопического дерматита или псориаза [185, 278]. Так, в исследовании, проведенном Свечниковой Е.В., Щиголевой Н.Е на базе ФГБУ МЗ РФ и ГБУ МДГКБ ДЗ Москвы отмечена связь между дебютом/ тяжестью течения атопического дерматита и клиническими проявлениями целиакии [291]. Имеются также результаты ряда клинических исследований, свидетельствующие о высокой коморбидности псориаза и болезни Крона [7,23, 132,]. Патогенная обсемененность желудка и кишечника Helicobacter pillory, является причиной развития не только ряда заболеваний желудочно-кишечного 22 тракта, но и этиологическим фактором для розацеа, хронической крапивницы, угревой болезни кожи [277, 278, 279]. Патология гепатобилиарной системы часто диагностируется у больных псориазом. Неалкогольный жировой гепатоз, являющийся одним из наиболее распространенных заболеваний печени и имеющий тенденцию к трансформации в цирроз, также нередко обнаруживается при псориазе. В ходе проведения ретроспективного исследования было показано, что у больных псориазом повышен риск развития неалкогольного жирового гепатоза по сравнению с группой контроля (OR 2,15, 95% CI:1,57-2,94). При этом, риск развития гепатоза был значительно выше у больных с псориатическим артритом (OR 2,25, 95% Cl: 1,37-3,71) и у больных с псориазом умеренного и тяжелого течения (OR 2,07, 95% CI: 1,59-2,71) [21]. Однако, не только само наличие псориаза может являться фактором риска развития патологии печени. Некоторые лекарственные препараты, применяемые для лечения этого заболевания, такие как метотрексат, метаболизируются в печени и обладают гепатотоксическим действием. Ретроспективный анализ публикаций в Medline, Embase и Кокрановской базы данных клинических исследований показал, что прием метотрексата больными псориазом на 22% увеличивает риск развития «любого фиброза», в том числе и печени [129]. Кроме этого, тяжелое течение псориаза является независимым фактором риска развития хронических заболеваний почек и хронической почечной недостаточности (OR 1,90, 95% Cl%: 1,33-2,70 и OR 2,97, 95% Cl: 1,725,11, соответственно) [116]. В 2011 году была опубликована статья, в которой рассматривается понятие «псориатический марш», согласно которому системная воспалительная реакция у больных псориазом на первом этапе способствует развитию инсулинорезистентности, сахарного диабета, что в дальнейшем приводит к эндотелиальной дисфункции и, как следствие, развитию атеросклероза и его нежелательных последствий – инфаркта миокарда и инсульта [292]. Таким образом, результаты многочисленных научных исследований свидетельствуют о том, что хронические воспалительные неинфекционные 23 заболевания кожи не только широко распространены, но и часто сочетаются с патологией других органов и систем. При этом, обнаруживается взаимное отрицательное влияние на развитие и течение как заболеваний кожи, так и внутренних органов. Однако, в настоящее время во многих случаях не представляется возможным точно определить механизмы этого явления, что требует дальнейшего проведения научных и клинических исследований. При этом, учитывая высокую степень коморбидности ХВНЗК, при обследовании больных следует уделять особенное внимание на выявление и лечение сопутствующей патологии как для эффективного лечения патологии кожи, так и для улучшения состояния здоровья больного в целом. 1.2.1 Псориаз и сердечно-сосудистые заболевания Псориаз является одним из хронических воспалительных неинфекционных дерматологическим заболеванием, характеризующееся возникновением на коже воспалительной инфильтрации, эпидермальной гиперплазии и нарушением дифференцировки кератиноцитов, сопровождающиеся развитием гиперкератоза. Этот дерматоз имеет сложный аутоиммунный патогенез, при котором клинические проявления развиваются под воздействием целого ряда внешних факторов у лиц с генетической предрасположенностью [209]. В настоящее время многими авторами псориаз рассматривается как системный дерматоз в связи с многообразием сопутствующих патологических клинических проявлений со стороны других органов и систем, которые развиваются у больных псориазом чаще, чем в среднем в популяции [25, 39, 91, 260]. При этом, одной из актуальных и наиболее обсуждаемых является проблема сочетанного течения псориаза и сердечно-сосудистой патологии. Характер связи между псориазом и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и нежелательных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, нестабильной стенокардии и инсульта) неясен. Тем не менее результаты популяционных исследований подтверждают 24 наличие ассоциации между псориазом, его тяжелым течением и сердечнососудистыми заболеваниями [275]. В ретроспективном когортном исследовании, в ходе которого были проанализированные медицинские данные 3603 больных псориазом и 14330 пациентов без псориаза после поправки на возраст, пол, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии, дислипидемии и курения было показано, что риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение последующих 10 лет у больных псориазом на 6,2% выше, чем в группе контроля [200]. Однако результаты другого исследования показали, что больные псориазом находятся в зоне высокого сердечно-сосудистого риска и уже 47,2% из них имеют умеренный или высокий риск развития нежелательных коронарных событий в течение последующих 10 лет [93]. В ходе исследования, проведенного Tudela L.L., с соавт. (2009), было обследовано 330 больных, страдающих псориазом, среди которых 43% имели одно или несколько сопутствующих соматических заболеваний. При этом, артериальная гипертензия была диагностирована у 20,2% больных, дислипидемия - у 14,1% [151]. При проведении кросс-секционного исследования в рамках проспективного когортного исследования с использованием электронной базы медицинских данных Health Improvement Network в Великобритании, было обнаружено, что между развитием неконтролируемой гипертонии и тяжестью течения псориаза существует положительная корреляционная связь, но не смотря на это, вероятность развития неконтролируемой гипертензии среди больных псориазом была довольно высокой, однако, статистически не значимой (aOR 1,10; 95% CI 0,98-1,24) [276]. В настоящее время многими исследователями псориаз рассматривается в качестве независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Даже после поправки на признанные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такие как курение, сахарных диабет, ожирение, гипертония и гиперлипидемия, вероятность возникновения острого 25 инфаркта миокарда у больных псориазом выше, чем в общей популяции. При этом, у молодых больных, особенно с тяжелыми формами псориаза, относительный риск инфаркта миокарда выше, чем у больных более старшего возраста или с псориазом более легкого [163]. Также было обнаружено, что риск развития сердечно-сосудистых заболеваний выше у больных псориазом не только, чем в среднем в популяции, но и по сравнению с больными другими дерматологическими заболеваниями [148]. Проблема коморбидности псориаза и сердечно-сосудистых заболеваний усугубляется также данными, свидетельствующими о том, что ожидаемая продолжительность жизни больных псориазом, в среднем на 3-5 лет меньше, чем у лиц, не страдающих данным заболеванием [179]. При этом наиболее частой причиной смерти у этих больных являются нежелательные сердечно-сосудистые события: инфаркт миокарда, мозговой инсульт и внезапная смерть. Особенно высок риск раннего летального исхода у пациентов, страдающих псориазом длительно, с молодого возраста [101]. Высокий риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных псориазом может быть обусловлен также приемом некоторых лекарственных средств для лечения заболевания кожи. Так, системные кортикостероиды, ретиноиды, метотрексат оказывают негативное влияние на липидный и углеводный обмен, могут приводить к нарушению толерантности к глюкозе и развитию дислипидемии. С другой стороны, некоторые лекарственные препараты, которые используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (амиодарон, β-адреноблокаторы), могут способствовать обострению или отягощать течение псориаза, что также является серьезной проблемой при выборе тактики лечения у этих больных. Еще одной причиной развития и негативного исхода сердечно-сосудистых заболеваний у больных псориазом может являться состояние хронического стресса, в котором они пребывают, а также, как следствие, высокая частота злоупотребления алкоголем и курения среди этих больных [263]. Однако, могут существовать и другие, не изученные в настоящее время механизмы, приводящие 26 к развитию сердечно-сосудистых заболеваний и сокращению продолжительности жизни больных псориазом. Таким образом, сочетанное течение псориаза и сердечно-сосудистых заболеваний является распространенным в популяции явлением, которое не только приводит к ухудшению качества жизни больных, но и к сокращению ее продолжительности, что требует дальнейшего всестороннего изучения. 1.2.2 Общность патогенетических механизмов псориаза и сердечнососудистых заболеваний Решению вопроса о причинах коморбидности псориаза и сердечнососудистой патологии посвящены многочисленные работы, результаты которых опубликованы в научной литературе. Однако, в настоящее время однозначного ответа найдено не было [130, 198, 236]. Одной из причин частого сочетания псориаза и сердечно-сосудистых заболеваний считается наличие общих факторов риска. Так, курение и злоупотребление алкоголем является признанным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [221]. Однако в исследовании, проведенном Zhu KJ и соавт. (2014) было показано, что курение связано развитием псориаза и последующим его более тяжелым течением [295]. Аналогичные результаты были получены и в ходе проведения других исследований [296]. Избыточная масса тела и ожирение также является факторами риска развития как сердечно-сосудистых заболеваний, так и псориаза [115]. У больных псориазом имеется достоверно более высокие масса тела, относительное и абсолютное содержание жира в организме, содержание висцерального жира, ИМТ и степень ожирения, чем у лиц, не страдающих данным заболеванием кожи [137]. При этом, метаболический синдром, включающий, как известно, абдоминальное ожирение, резистентность к инсулину, артериальную гипертензию, инсулинорезистентность и ишемическую болезнь сердца, статистически чаще встречается среди больных псориазом, чем в среднем в популяции, а также среди 27 больных с другими дерматозами [264]. Кроме этого, существует предположение о фактической роли ожирения в патогенезе псориаза. Так, имеются доказательства того, что различные регуляторные субстанции, такие как лептин, грелин и адипонектин, играют определенную роль в патогенезе ожирения, неправильном распределении жира в организме и развитии периферической инсулинорезистентности и обнаруживаются в достаточно большой концентрации у больных псориазом [170]. Ожирение может играть определенную роль в инициировании псориаза (в связи с продукцией провоспалительных цитокинов адипоцитами), или оно может быть следствием псориаза, возникающим в результате нарушения обмена веществ, снижения качества жизни и нарушения привычек питания. Психо-эмоциональный стресс оказывает негативное влияние на течение целого ряда заболеваний, а также является фактором риска развития ХВНЗК, псориаза в частности, и сердечно-сосудистых заболеваний [247, 51]. В этом случае следует отметить, что само наличие заболевания кожи является сильным стрессорным фактором для подавляющего большинства больных, что значительно усугубляет проблему участия психо-эмоционального стресса в развитии многих заболеваний. Базовые патофизиологические механизмы дебюта и/или обострения псориаза на фоне психо-эмоционального стресса недостаточно изучены, но имеющиеся данные указывают на роль неврогенных факторов, а именно их взаимодействие с тучными клетками и потенциирования локального нейрогенного воспаления. Вероятно, также, что физиологическая реакция на стресс у больных псориазом отличается от таковой у здоровых лиц, о чем свидетельствуют изменения у больных в гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой и симпатико-адреналовой системе. На фоне психологического стресса наблюдается перераспределение лейкоцитов с последующим увеличением количества воспалительных клеток в коже, что также может приводить к обострению псориаза [186]. Другой причиной высокой распространенности сердечно-сосудистых 28 заболеваний среди больных псориазом может быть схожесть патогенеза, в частности процессов воспаления при псориазе и атеросклерозе. Однако остается дискутабельным вопрос, является ли этот воспалительный процесс единым, с клиническими проявлениями в разных органах и системах, либо сопутствующие заболевания имеют лишь схожие отдельные звенья патогенеза. Известно, что повышение уровня острофазных белков ассоциируются с повышенным риском развития инсульта, инфаркта миокарда и заболеваний периферических сосудов [169,183]. При этом, в исследовании Dowlatshahi E.A., et al. (2013) было показано, что у больных псориазом повышены уровни содержания в сыворотке крови СРБ, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-10 по сравнению с лицами, не страдающими этим дерматозом [194, 261]. Циркуляция в периферической крови острофазных белков и провоспалительных цитокинов у больных псориазом может негативно влиять на эндотелий сосудов, вызывая его повреждение, образование локального воспаления и как следствие - атеросклеротических бляшек. При этом, признаки атеросклероза у больных псориазом длительное время могут оставаться не диагностируемыми в связи с отсутствием выраженных клинических проявлений. Существует мнение, что хроническая воспалительная реакция в коже при псориазе опосредована Тh1- и Th17- цитокинами, способствующими развитию системного воспаления. Провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и ИЛ-6, могут стимулировать гипоталамо-гипофизарную систему, приводить к развитию центрального ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и, таким образом, к возникновению сахарного диабета, тромбоза и атеросклероза. Кроме этого, на фоне перечисленных патологических состояний происходит выработка этих же воспалительных молекул, а также ингибитора активации плазминогена (PAI-1) и некоторых адипокинов (лептина и резистина), которые, в свою очередь, усиливают хроническое воспаление, способствуя возникновению и/или обострению псориаза [134, 164]. Кроме этого, было высказано предположение, что воспалительный характер и псориаза, и атеросклероза может иметь генетическую 29 предрасположенность. Анализ целевых генов и их белковых продуктов, определяющих процессы воспаления (MCP-1, MDC) и липидного обмена (LXR-α, PPAR-α), известных своей ассоциацией с сердечно-сосудистыми заболеваниями, показал изменение их содержания как в псориатических бляшках, так и в сыворотке крови больных псориазом [219]. Однако, существует возможность того, что псориаз и сердечно-сосудистые заболевания являются независимыми заболеваниями и распространенность сердечно-сосудистых заболеваний среди больных псориазом обусловлена лишь высокой частотой встречаемости этих патологий в популяции. Так, распространенность псориаза в мире колеблется от 0,6 до 5%, составляя в среднем 3%, и 60,4 случая на 100 000 населения [77]. Заболевания сердечно сосудистой системы занимают ведущее место в структуре общей заболеваемости, а также являются одной из главных причин инвалидизации и преждевременной смертности среди трудоспособного населения в России и в мире [114, 281, 17]. В структуре заболеваемости в Российской Федерации заболевания сердечнососудистой системы находятся на втором месте и выявляются в 14% случаев [9]. При этом, по данным IX Всероссийского форума «Здоровье нации» (2015) заболеваемость сердечно-сосудистыми болезнями в России с 2006 по 2012 г увеличилась в среднем на 12%, и эта тенденция, по-видимому, будет увеличиваться в дальнейшем. Однако, также существуют иные данные, свидетельствующие о том, что степень риска развития нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных псориазом существенно не отличается от этого показателя в контрольных группах, среди лиц, у которых нет псориаза. Кроме этого, было показано, что ни тяжесть течения псориатического процесса, ни наличие псориатической артропатии не влияли на повышение кардиоваскулярного риска [213, 235]. Тем не менее, еще одним, косвенным подтверждением наличия связи между псориазом и сердечно-сосудистыми заболеваниями могут являться результаты исследований, свидетельствующие о взаимном положительном влиянии терапевтических мероприятий, направленных на лечение сердечно- 30 сосудистой патологии и обострений псориаза, а также устранение общих факторов риска. Так, выполнение 20-недельной программы по снижению веса, включающей низкокалорийную диету и комплекс физических упражнений, приводило не только к улучшению показателей функционирования сердечнососудистой системы, но и клиническому улучшению у больных псориазом [230]. Кроме этого, в ход проведения другого исследования было продемонстрировано, что прием метотрексата в низких дозах, используемых для поддерживающей терапии псориатического и ревматоидного артритов, способствовал также снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений [132]. Таким образом, коморбидность псориаза и сердечно-сосудистой патологии является в настоящее время актуальной проблемой в связи с широкой распространенностью этих заболеваний в популяции, резком снижении качества жизни и уменьшении ее ожидаемой продолжительности у больных псориазом, основной причиной которой является развитие нежелательных сердечнососудистых событий. Кроме этого, существующая проблема усугубляется еще и тем, что окончательного мнения относительно причин и механизмов, приводящих к частому сопутствующему течению псориаза и сердечнососудистых заболеваний, в настоящее время окончательно сформировано не было, не смотря на проводимые в этом направлении многочисленные научные и клинические исследования. 1.3 Системные эффекты хронических воспалительных неинфекционных заболеваний кожи Накопленные результаты научных исследований свидетельствуют о том, что хронические воспалительные заболевания с аутоиммунным генезом ассоциируются с развитием атеросклероза и повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по сравнению с аналогичными показателями в общей популяции [228]. Повышенный сердечно-сосудистый риск наблюдается 31 на фоне многих воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, воспалительные заболевания кишечника, а также псориаз[165]. Согласно современным исследованиям, изменение эндотелиальной функции может представлять собой первый этап в патогенезе атеросклероза [135]. Соответственно, попытки прояснить механизмы, лежащие в основе повышенного кардиоваскулярного риска у пациентов с воспалительными заболеваниями, в том числе и псориазом, в большинстве случаев фокусировались на изучении функции эндотелия. Эндотелий является своего рода «эндокринной железой организма», участвующей в регуляции сосудистого тонуса, проницаемости сосудов, регуляции свертываемости крови, ремоделировании сосудов, а его клетки расположены с одной стороны в сосудистом русле, с другой стороны прилежат к тканям организма. Именно расположенные непосредственно в системном кровотоке, клетки эндотелия с находящимися на них рецепторами являются уязвимыми к любым изменениям состава крови, в том числе увеличению холестерина, сахара крови, циркуляции факторов воспаления, что приводит к повреждению эндотелия и, как следствие, дисфункции эндотелия [296]. Эндотелиальная дисфункция, которую, пожалуй, более корректно называть эндотелиальной активацией, понимается как неисполнение эндотелием его физиологических функций, часто развивающегося в качестве неадаптивного ответа на патологические раздражители. Фенотипические особенности эндотелиальной дисфункции включают активирование экспрессии молекул клеточной адгезии, нарушение барьерной функции, приводящей к увеличению проницаемости сосудов, усиление сосудистого тонуса, вторичные нарушения обмена сосудорасширяющих веществ, таких как оксид азота и простациклин, а также увеличение продукции вазоделятирующих агентов, в том числе эндотелина, что в совокупности может привести к усилению тромбообразования. Эти процессы, как полагают, являются важным звеном в инициации и поддержании атеросклероза и связаны со склонностью к развитию атеротромбоза и нежелательных сердечно-сосудистых 32 событий [29]. Ряд провоспалительных факторов, которые обнаруживаются у больных псориазом, в том числе циркулирующие воспалительные цитокины, ФНО-α, активные формы кислорода, окисленные ЛПНП, аутоантитела, а также общепризнанные факторы риска напрямую и косвенно активируют эндотелиальные клетки, что приводит к нарушению расслабления сосудов, увеличению адгезии лейкоцитов, повышенной проницаемости эндотелия и формированию протромботических эндотелиальной функции длительностью заболевания у этих кожи состояний. При этом больных коррелирует [96]. Хронические с нарушение тяжестью и воспалительные заболевания, такие как псориаз, а также ревматоидный артрит, спондилоартрит, воспалительные заболевания кишечника, ассоциируются с выраженным атеросклерозом, повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и увеличением смертности по сравнению с общей популяцией. При этом, атеросклероз в настоящее время расценивается как хронический воспалительный процесс. Эндотелиальная дисфункция является ключевым звеном в инициации и поддержании атеросклеротического процесса и может служить маркером для оценки будущего риска развития сердечно-сосудистых событий. Поэтому механизмы, связывающие системные воспалительные заболевания и атеросклероз целесообразно изучать посредством оценки функции эндотелия [162]. Способность эндотелия распознавать и реагировать на механические и биохимические раздражители определяет его важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса, клеточной адгезии и устойчивость к тромбозам. Эндотелиальная дисфункция выражается в неисполнении этих физиологических функций, часто раздражители. в качестве Фенотипические неадаптивного особенности ответа на патологические эндотелиальной дисфункции включают активирование экспрессии клеточных молекул адгезии, нарушение барьерной функции, что приводит к увеличению проникновения лейкоцитов через сосудистую стенку, усилению тонуса гладкой мускулатуры сосудов и вторичным нарушениям обмена сосудорасширяющих веществ, таких как оксид 33 азота и простациклин, а также увеличению продукции сосудосуживающих веществ, в том числе эндотелина и снижению резистентности к тромбообразованию. Эти процессы, как полагают, являются ключевыми в инициации и поддержании атеросклероза и связаны со склонностью к атеротромбозу и развитию сердечно-сосудистых осложнений [102]. Роль эндотелиальной дисфункции в инициации каскада событий, ведущих к развитию атеросклероза и атеротромбоза позволяет расценивать ее в качестве раннего маркера доклинических проявлений атеросклероза. Кроме этого, эндотелий рассматривается и как интегратор сосудистого риска: механизмы, с помощью которых эпидемиологически доказанные факторы сердечно-сосудистого риска приводят к развитию атеросклероза могут быть определены на уровне эндотелия. Эндотелиальная функция может быть оценена в организме человека путем анализа ее потенциала для выполнения различных физиологических функций, в том числе регуляции вазомоторного тонуса, экспрессии молекул адгезии и анти-тромботических реакций. В современных клинических исследованиях функция эндотелия, как правило, оценивается путем измерения изменений вазомоторного тонуса в ответ на различные раздражители. Методы измерения реактивности сосудистой стенки стали стандартом во многом благодаря их воспроизводимости и корреляции с другими маркерами атеросклероза. Ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, псориаз хронические воспалительные заболевания, связанные с высоким сердечнососудистым риском. И в последние несколько десятилетий наметился значительный интерес к определению потенциальных факторов риска и механизмов, ответственных за возникновение атеросклероза и превышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у таких больных. Как показали результаты многочисленных исследований и как уже было указано в настоящем обзоре литературы, псориаз ассоциирован с высоким риском развития атеросклероза, и 34 имеющиеся данные подтверждают значительное повышение риска развития сердечно-сосудистых событий и смертности у больных особенно с тяжелым течением заболевания. Также имеются указания на то, что больные легкими формами заболевания могут иметь более низкий риск развития сердечно-сосудистой патологии или такой риск у них может отсутствовать вовсе [162, 254]. Соответственно, многие исследователи стремились охарактеризовать функцию эндотелия у больных псориазом. Однако, полученные результаты были неоднозначными. Некоторые данные позволяют предположить, что вероятность возникновения эндотелиальной дисфункции коррелирует с тяжестью или продолжительностью заболевания кожи продемонстрировали [105]. Однако, изменения результаты эндотелиальной других исследований функции у больных не с псориазом тяжелого течения [215, 285]. При этом увеличение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (показатель субклинического атеросклероза) неоднократно было зарегистрировано у больных псориазом и коррелировало с тяжестью заболевания [95, 106]. Несмотря на то, что многие хронические воспалительные заболевания сопровождаются нарушением эндотелиальной функции и при этом возрастает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, механизмы развития связи между воспалительными заболеваниями и сердечно-сосудистыми заболеваниями полностью не выяснены. Однако имеются представления о некоторых механизмах развития эндотелиальной дисфункции. Так, сосудистый эндотелий является мишенью для ФНО-α. На клеточном уровне ФНО-α индуцирует экспрессию генов, связанных с воспалением, коагуляцией и пролиферацией. Снижение концентрации оксида азота (NО) в периферической крови является важным этапом, приводящим к связыванию ФНО-α с нарушением функции эндотелия. ФНО-α оказывает свое воздействие на эндотелий через его рецептор TNFR, что приводит к снижению уровня eNOS (эндотелиальной синтазы окиси азота), подавлению активности промоутера и дестабилизации мРНК. Через активацию TNFR происходит также индукция 35 транскрипционного фактора NF-κB, стимулирующего экспрессию молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1), ФНО-α и NADPH-оксидазы-1. NF-κB также опосредованно индуцирует окисление липопротеидов низкой плотности, образование активных форм кислорода и различных аутоантител. При этом известно, что ФНО-α играет ключевую роль в развитии воспаления и обнаруживается в периферической крови больных псориазом и ряда других заболеваний воспалительной природы, в том числе ишемической болезни сердца. Учитывая важную роль ФНО-α в патогенезе многих хронических воспалительных заболеваний, а также его влияние на эндотелий сосудов, как описано выше, можно сделать вывод, что увеличение концентрации ФНО-α приводит к индукции эндотелиальной дисфункции и инициации атеросклероза на фоне различных заболеваний воспалительной природы. Эту гипотезу также подтверждает положительное влияние анти-ФНО-α агентов на функцию эндотелия у больных с хроническими воспалительными заболеваниями [271]. Еще одной причиной нарушения эндотелиальной функции может явиться оксидативный стресс, который развивается на фоне хронических воспалительных заболеваний и, как правило, ассоциируются с активацией окислительных процессов. Воспалительные цитокины, включая ФНО-α, являются в значительной степени ответственными за повышенной продукции активных форм кислорода при этих заболеваниях. Так, ФНО-α повышает активность НАДФН оксидаз, которые катализируют перенос электронов на молекулярный кислород в процессе продукции нейтрофилами и эндотелиальными клетками супероксида. При этом происходит трансформация эндотелиальных клеток в «активированное» состояние, которое кроме прочего характеризуется увеличением на их поверхности молекул клеточной адгезии [197]. Значительную роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции и атеросклероза у больных с хроническими воспалительными заболеваниями отводят традиционным кардиоваскулярным факторам риска, таким как дислипидемия и инсулинорезистентность. Тем не менее, сведения о содержании липопротеидов в периферической крови больных с хроническими 36 воспалительными заболеваниями, в том числе и псориазом, несколько противоречивы. Например, в ходе проведения некоторых исследований не было выявлено различий в липидных профилях больных с этой патологией по сравнению с относительно здоровыми лицами, в то время как результаты других научных работ свидетельствуют об изменении липидного профиля, которые коррелировали с тяжестью заболевания [202]. Также следует отметить, что окислительная модификация ЛПНП может повышаться в присутствии ФНО-α за счет увеличения продукции активных форм кислорода. Известно, что дислипидемия независимо связана с развитием эндотелиальной дисфункции. Повышенный уровень ЛПНП и общего холестерина связаны с нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации, в то время как повышение уровня ЛПВП коррелирует с улучшением эндотелиальной функции [233]. Кроме этого, нарушение функции эндотелия у больных с дислипидемией может быть обусловлено снижением концентрации NO. Сами липопротеины также участвуют в продукции активных форм кислорода, усугубляя проявления оксидативного стресса. Таким образом, больные с хроническими воспалительными заболеваниями относятся к группе высокого риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и связанной с этим смертности. Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, в свою очередь, отражается в развитии ранней эндотелиальной дисфункции, даже при отсутствии выраженных клинических проявлений атеросклеротического процесса. В настоящее время существуют убедительные доказательства того, что механизмы, ответственные воспалительными за развитие заболеваниями связаны атеросклероза с у выраженным больных с системным воспалением, присущим первичному патологическому процессу. Эффекты ФНО-α и противовоспалительных цитокинов в развитии нарушений эндотелиальной функции описаны и, вероятно, их можно расценивать в качестве ключевых медиаторов эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Многие другие механизмы, в том числе окислительный стресс и взаимодействие с традиционными факторами 37 такими риска, как дислипидемия и инсулинорезистентность могут быть вовлечены в этот процесс, однако, требуется проведение дальнейших исследований, для выяснения значимости этих процессов. Механизмы, лежащие в основе развития атеросклероза могут варьировать между различными воспалительными заболеваниями, однако их уточнение может помочь в выявлении уникальных терапевтических мишеней для каждого заболевания и устранения/снижения риска развития нежелательных сердечно-сосудистых событий. 1.4 Эндотелиальная дисфункция у больных псориазом Псориаз - это хроническое иммунное опосредованное воспалительное заболевание кожи и суставов, у больных которым, как показали результаты недавно проведенных исследований имеет место быть высокая распространенность традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, таких как сахарный диабет, гипертония и метаболический синдром. Поскольку, и атеросклероз и псориаз имеют в основе своего патогенеза воспаление, рядом авторов выдвигалось предположение о том, что псориаз может являться фактором риска для развития атеросклероза и дальнейшего возникновения сердечно-сосудистой патологии [ С целью оценить наличие сердечно-сосудистых факторов риска и субклинических признаков атеросклероза у больных псориазом рядом авторов были проведены научные исследования. Так, Karoli R. и соавт. (2013) обнаружили среди больных псориазом более высокую распространенность гипертонической болезни, гиперглицеридемии, сахарного диабета и метаболического синдрома, чем в группе контроля. Кроме этого, при измерении поток опосредованной дилатации в плечевой артерии было обнаружено, что этот показатель в группе больных псориазом ниже, чем в контрольной группе (Р = 0,02), а среднее значение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) в 38 периферических артериях было значительно выше у больных псориазом по сравнению с группой контроля (р = 0,001). При этом при проведении многофакторного анализа было выявлено, что у больных псориазом увеличение ТИМ связанно с наличием таких сопутствующих состояний как гипертония, гиперглицеридемия, сахарный диабет, инсулинорезистентность, а также более тяжелым и длительным течением псориаза. Резистентность к инсулину и увеличение длительности заболевания псориазом являлись независимыми факторами риска, ассоциированными с более высокой толщиной комплекса интима-медиа. Свидетельства о наличии субклинических проявлений атеросклероза, проявляющихся в изменении ТИМ и жесткости стенок периферических сосудов у больных, были представлены в анализе опубликованных данных научной литературы за период с начала существования баз данных Medline database и Ovid SP по ноябрь 2012 года. При этом были изучены опубликованные результаты 12 исследований и 529 статей. Результаты проведенного анализа показали, что из двенадцати исследований, результаты двух (17%) свидетельствовали о кальцификации коронарных артерий у больных псориазом. Шесть исследований (50%) показали увеличение толщины ТИМ ОСА при псориазе. В трех было продемонстрировано снижение скорости распределения пульсовой волны в периферических сосудах у больных псориазом. Результаты одного исследования (8%) свидетельствовали о снижении коронарного кровотока и повышенной жесткости артериальных стенок, на основании изменения скорости распространения пульсовой волны. Признаки субклинических проявлений атеросклероза у больных псориазом были обнаружены и другими исследователями на основании обнаружения эндотелиальных в периферической клеток, крови воспалительных больных цитокинов и циркулирующих неспецифических маркеров воспаления, уровень которых коррелировал с величиной ТИМ ОСА и показателями капилляроскопии. 39 Нарушения эндотелиальной функции, проявляющиеся в изменении скорости распространения пульсовой волны, поток-опосредованной дилатации, нитроглицерин-индуцированной вазодилатации, изменении толщины комплекса интима-медиа каротидного синуса, показателей жесткости стенки аорты у больных псориазом, проявляющиеся в большей степени, чем в популяции, были продемонстрированы и в работах других авторов, что также может свидетельствовать о наличии ранних, субклинических проявлений атеросклероза у больных псориазом. Опубликованные в научной литературе данные об изменении показателей эндотелиальной функции у больных псориазом подтверждают выдвигаемые предположения о возможной связи псориаза и патологии сердечно-сосудистой системы. При этом выявленные субклинические признаки атеросклероза, позволяют отнести больных псориазом в группу высокого риска развития нежелательных сердечно-сосудистых событий, а само заболевание расценивать в качестве независимого фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии. 40 Глава 2. Материалы и методы исследования 2.1 Объем исследования и общая характеристика больных, включенных в исследование Работа обследования основана 122 на больных, анализе данных, страдающих полученных хроническими в результате воспалительными неинфекционными заболеваниями кожи, добровольно изъявившими желание участвовать в данном исследовании. В исследование были включены 81 больной вульгарным псориазом и 41 больной другими хроническими воспалительными неинфекционными заболеваниями кожи (ХВНЗК), в возрасте от 18 до 87 лет. Все больные были госпитализированы в стационар кожно - венерологического диспансера № 15 ВАО г. Москвы в период с февраля по октябрь 2010 года в связи с очередным обострением хронического неинфекционного воспалительного заболевания кожи. Каждый больной получал подробную информацию о проводимом исследовании и подписывал информированное согласие. Клинические, лабораторные и инструментальные методы обследования, проводимые больным включали: изучение анамнеза жизни и заболевания, общий клинический осмотр, проведение стандартных клинико-лабораторных тестов (клинический анализ мочи, клинический анализ крови, биохимический анализ крови), изучение локального дерматологического статуса с определением индекса PASI (Psoriasis Area Severity Index), характеризующий площадь поражения и тяжесть течения дерматологического процесса у больных псориазом, а также определение уровней маркеров воспаления в сыворотке крови, измерение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии и скорости распределения пульсовой волны в аорте у всех обследуемых больных. Данные анамнеза составили сведения о возрасте больного, в том числе на момент дебюта основного заболевания кожи, продолжительности основного 41 заболевания, сведения о возможных факторах, явившихся причиной дебюта или очередного обострения заболевания, количестве обострений дерматологического заболевания в год и характере его течения, наличия сопутствующей патологии, и вредных привычек, наличия отягощенного семейного анамнеза, что выяснялось путем опроса больных, согласно разработанной анкете. Для выявления сопутствующей патологии других органов и систем, были изучены данные анамнеза больных на момент поступления в стационар, проведено комплексное клинико-лабораторное обследование, проведены консультации врачей смежных специальностей. Все больные включались в исследование, согласно критериям включения и исключения. Критерии включения в исследование: • Больные ХВНЗК мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет; • Наличие добровольного согласия на участие в исследовании; • Наличие установленного диагноза псориаз или другого хронического неинфекционного заболевание кожи (экзема, атопический дерматит, крапивница, красный плоский лишай). Критерии исключения из исследования: • Возраст менее 18 лет; • Беременные и кормящие женщины; • Наличие инфекционных заболеваний кожи; • Наличие сахарного диабета 1 типа; Все больные, включенные в исследование, были разделены на две группы. Первую группу – основную, составили 81 больной псориазом в возрасте от 21 до 78 лет. Вторую группу – сравнения, составили 41 больной другими ХВНЗК в возрасте от 18 до 87 лет, в т.ч. 30 больных с экземой, 4 больных с атопическим дерматитом, 4 больных с хронической крапивницей, 3 больных с красным плоским лишаем. Все участники исследования получали необходимую медикаментозную терапию в соответствии с показаниями: гипосенсибилизирующие и дезинтаксикационные средства, симптоматической терапии. кератопластические и глюкокортикоидные 42 антигистаминные Для наружного кератолитические препараты. По препараты лечения средства, показаниям в использовались анилиновые и качестве при красители, отсутствии противопоказаний также больным проводилась физиотерапия. При наличии показаний больным с псориатическим артритом назначались нестероидные противовоспалительные средства (НПВП). При наличии у больного торпидного, прогрессирующего течения ХВНЗК, отсутствии эффекта от проводимой базисной терапии назначались лекарственные препараты, обладающие цитостатическим (methotrexat), противовоспалительным, иммуносупрессивным (prednisolone) действием в дозировках, соответствующих тяжести клинического процесса. Больные, страдающие сопутствующей патологией, получали дополнительное лечение в соответствии с рекомендациями врачей смежных специальностей. Кроме этого, больным псориазом, при наличии показаний на основании рекомендаций национальной образовательной программы по холестерину для взрослых 4 пересмотра (ATP IV, 2013 г), с помощью шкалы SCORE (рисунок 1, назначался препарат из группы статинов - симвастатин (регистрационный номер ЛСР-002033/08) в дозировке 20 мг/сут в течение 14 дней. 43 Рисунок 1 . Иллюстрация сайта medvestnik.by 44 2.2 Методы клинико-лабораторного обследования больных Клиническое обследование больных заключалось в сборе жалоб, анамнеза жизни и заболевания, проведение физикального исследования, проведения и интерпретации стандартных общеклинических лабораторных тестов, оценки индекса массы тела, измерения артериального давления, снятия ЭКГ. Физикальное исследование включало: общий осмотр больного и кожных покровов, измерение роста и веса, оценка площади и тяжести поражения поверхности тела путем подсчета индекса PASI для больных псориазом. При наличии показаний также проводились консультации врачей смежных специальностей. В комплекс клинического лабораторного обследования было включено проведение общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (глюкоза натощак, креатинин, АСТ, АЛТ, холестерин, общая концентрации белка в сыворотке), общего анализа мочи. Индекс массы тела (ИМТ) был рассчитан по следующей формуле [21]: М (вес, кг) P 2 (рост в м2), где М - вес и р - рост измерялись в приемном отделении при госпитализации больных в стационар. Значения ИМТ от 20 до 25 оценивались как нормальные показатели, 25-30 – как избыточная масса тела, более 30 – как ожирение. Измерение площади поражения и тяжести течения псориатического процесса проводилось с помощью индекса PASI, который отражал тяжесть поражения с учетом интенсивности проявления клинических признаков, таких как эритема, инфильтрация и интенсивность шелушения на поверхности тела больного, подсчитываемый в баллах. Для определения величины индекса PASI, кожные покровы тела пациента условно разделялась на 4 области (голова- 10%, верхние конечности-20%, нижние конечности-40%, туловище-30%), для каждой из которых подсчитывались выраженность вышеперечисленных признаков. При этом 45 каждая из четырех областей оценивалась в зависимости от степени поражения. Эритема, зуд, шелушение, инфильтрация оценивалась по 4-х бальной шкале, где 0 - отсутствие признака, 4 - максимальная степень выраженности признака. После этого суммировали баллы всех областей по формуле: (эритема + шелушение +инфильтрация)*степень поражения*весовой коэффициент области) Для удобства подсчета использовали следующую форму подсчета индекса PASI (таблица 1) [12]: Таблица 1 Форма подсчета индекса PASI Голова Верхние конечности Площадь поражения Площадь поражения 0 0% 1 <10% 2 10-29% 3 30-49% 4 50-69% 5 70-89% 6 >89% Эритема: 0 1 2 3 4 Инфильтрация: 0 1 2 3 4 Шелушение: 0 1 2 3 4 Туловище Нижние конечности Площадь поражения Площадь поражения 0 0% 1 <10% 2 10-29% 3 30-49% 4 50-69% 5 70-89% 6 >89% Эритема: 0 1 2 3 4 Инфильтрация: 0 1 2 3 4 Шелушение: 0 1 2 3 4 Значениям индекса PASI соответствовала тяжесть течения псориаза: • Значение 0-10 баллов -легкая степень тяжести • Значение 10-30 баллов- средняя степень тяжести • 30 -72 –тяжелое течение 46 2.2.1 Лабораторные методы исследования Клинический анализ крови выполнялся на гематологическом анализаторе «PCL-90» (Германия) с помощью буферного и лизирующего растворов в клинической лаборатории кожно-венерологического диспансера № 15. Биохимическое исследование выполнялись на автоматическом биохимическом анализаторе Humalyzer 2000 (Япония) с помощью набора реагентов (отдельный реактив для каждого измеряемого показателя), в клинической лаборатории кожно- венерологического диспансера № 15. Для проведения исследования забор крови осуществлялся натощак из локтевой вены. После образования сгустка стандартным методом получали сыворотку крови. Клиническое исследование мочи проводилось на анализаторе «Clininec Staty» (Великобритания) с использованием тест-полосок в клинической лаборатории кожно-венерологического диспансера № 15. Неспецифические маркеры воспаления – С-реактивный белок и неоптерин, определяли в образцах гепаринизированной плазмы венозной крови больных, взятой утром натощак. При этом, необходимыми условиями для получения образцов плазмы являлись отсутствие обострений хронических или наличия острых инфекционных заболеваний, кроме заболевания кожи, повлекшего настоящую госпитализацию, а также травм в течение 5 предыдущих недель. Все исследуемые образцы центрифугировали, с частотой 1500 об/мин в течение 15 минут при температуре 200С, отделяли клеточные образцы; плазму отделяли и хранили при температуре – 200С. Лабораторный анализ проводился в течение 3-х дней при помощи высокочувствительных иммуноферментных методов. Уровень содержания С-реактивного белка определяли с помощью метода иммунотурбидиметрии в микропланшетном формате с использованием набора реагентов «Orion Diagnost» (Финляндия). Уровень содержания неоптерина определяли с помощью метода иммуноферментного анализа с использованием реагентов производства Bender Medsystems, США. Обработка полученных результатов производился с помощью программного обеспечения «Kinetcalc 4.0». При этом, чувствительность метода 47 составила 0,0005-0,001 г/л, ошибка определения метода находилась в пределах ±4 - ±7, коэффициент вариации в контрольных образцах не превышал 7%. 2.2.2 Измерение эндотелиальной функции Эндотелиальная функция в настоящем исследовании определялась при помощи модифицированного метода оценки эндотелий-зависимой вазоделятации плечевой артерии. Классический способ определения эндотелий-зависимой вазоделятации плечевой артерии, при котором манжета тонометра располагается на предплечье был неприменим в настоящем исследовании в связи с выраженным болевым синдромом, развивающимся при длительном раздевании манжеты. Модифицированный метод эндотелий-зависимой вазоделятации предполагает размещение окклюзионной манжеты тонометра на плече, выше локтевого сгиба. В начале исследования при помощи ультразвукового доплеровского датчика с тактовой частотой 7,5 МГц, который накладывался на 2 см выше локтевой ямки, определялся диаметр плечевой артерии. После этого на плечо накладывалась окклюзионная манжета, и с ее помощью перекрывался кровоток в плечевой артерии. Манжета раздувалась под давлением, на 20 мм рт. ст., превышающим систолическое. После этого, спустя 2 мин, определялся диаметр плечевой артерии (ишемическая фаза) методом ультразвукового доплеровского сканирования. Затем воздух из окклюзионной манжеты выпускался и диаметр плечевой артерии снова измерялся, спустя 1 мин после восстановления в ней адекватного кровотока; отсчет времени велся от появления I-го тона Короткова (гиперемическая фаза). Измерение диаметра плечевой артерии в ишемическую и гиперемическую фазы рассчитывался по формуле: ∆ 𝐝 = 𝐝𝟏 − 𝐝𝟐 : 𝐝𝟏, где d1- исходный диаметр плечевой артерии, d2- конечный диаметр плечевой артерии. 48 2.2.3 Измерение толщины комплекса интима–медиа общей сонной артерии Для измерения толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА) всем обследуемым больным проводилось дуплексное сканирование сосудов по общеустановленной методике [94, 107, 109, 115, 119]. Изучение состояния сосудистой стенки проводили с помощью линейного датчика с расширенным частотным диапазоном от 5 до 10 МГц на ультразвуковой системе «Logic-400» (Германия). Измерение толщины интима-медиа проводилось по изображению общей сонной артерии в дистальной трети в продольном сечении, которая была просканирована с цветовым доплеровским картированием потока в В-режиме. Для измерения толщины комплекса интима-медиа наиболее предпочтительно использовать наиболее удаленную от датчика стенку дистального сегмента общей сонной артерии. Ультразвуковой курсор датчика был установлен на границу раздела адвентиция – медиа и интима – медиа, а измерения проводили по задней стенке сонной артерии ниже бифуркации на 1,5-2 см. 49 2.2.4 Измерение скорости распространения пульсовой волны в аорте Для оценки состояния жесткости сосудистой стенки аорты использовался показатель скорости распространения пульсовой волны, величина которого характеризует структурные и эластические свойства артерий. Скорость пульсовой волны рассчитывалась как частное от деления расстояния, проходимого пульсовой волной по аорте, ко времени, затрачиваемого для прохождения этого расстояния. Время, затрачиваемое на прохождение пульсовой волны по аорте, определялась следующим образом. Сосудистый датчик (7,5 МГц) располагался в области яремной вырезки и определялся максимальный пик скорости пульсовой волны в аорте. Определяли интервал времени между зубцом R на ЭКГ и пиком пульсовой волны в аорте. Сразу же после этого оценивали разницу во времени между зубцом R и пиком пульсовой волны на бедренной артерии. Разница между полученными показателями предположительно является временем, затрачиваемым пульсовой волной для прохождения от дуги аорты до бедренной артерии. Расстояние, проходимое волной за это время, расценивали как равное расстоянию между яремной вырезкой и местом расположения датчика над бедренной артерией (паховая складка). Исследования проводились в утренние часы, натощак, больные до начала исследования не курили не употребляли кофе. Исследование проводились при температуре 20-22 С. При проведении исследования больные находились в положении лежа на спине. 2.3 Статистическая обработка результатов Результаты наблюдений были агрегированы, нормализованы и обработаны с помощью процессора электронных таблиц Excel из пакета ПО "Microsoft Office for Windows 2013". Статистическая обработка полученных данных проводилась с применением пакета статистических программ SPSS Statistics, версия 21 (2012). Достоверность различий 50 параметров количественных переменных определялась с помощью критерия Фишера. Глава 3. Особенности псориаза и хронических воспалительных неинфекционных заболеваний кожи у обследуемых больных 3.1 Клиническая характеристика обследуемых лиц Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании 122 больных, обоего пола, страдающих хроническими воспалительными неинфекционными заболеваниями кожи, которые проходили стационарное лечение в кожно-венерологическом диспансере №15 г. Москвы. Среди больных, принявших участие в исследовании, было 71 (58,2%) мужчин и 51 (41,8%) женщин в возрасте от 18 до 87 лет, средний возраст составил 52,92±3,51 лет. Все больные, включенные в исследование, предъявляли жалобы на высыпания на коже головы, туловища, верхних и нижних конечностей, сопровождающиеся болезненности, субъективными доставляющие ощущениями больным физический в виде и зуда или психологический дискомфорт. Средняя продолжительность заболевания в группе обследуемых больных составила 15,4±8,1 лет, при этом среднее количество обострений хронического неинфекционного заболевания составила 1,6 в год. Для достижения поставленных цели и задач исследования все больные были разделены на две группы: основная группа - больные псориазом и группа сравнения - больные другими хроническими неинфекционными заболеваниями кожи. Основную группу составили 81 больной псориазом в возрасте от 21 до 78 лет, средний возраст - 49,65±13,49 лет, среди которых было 32 (39,51%) женщины и 49 (60,49%) мужчин. Группу сравнения составили 41 больной 51 другими хроническими воспалительными неинфекционными заболеваниями кожи в возрасте от 18 до 87 лет, средний возраст - 54,58±13,94 лет, среди которых было 22 (52,5%) мужчины и 19 (47,5%) женщин. Распределение больных по полу представлено в таблице 2, распределение больных по возрастным группам представлено на рисунке 2. Таблица 2 Распределение обследуемых лиц по полу* Пол Основная группа Группа сравнения Мужской 49 (60,49%) 22 (52,5%) Женский 32 (39,51%) 19 (47,5%) * p >0,05 35 30 25 20 15 10 5 0 21-­‐30 31-­‐40 41-­‐50 Больные другими ХВНЗ кожи 51-­‐60 60 и более Больные псориазом Рисунок 2. Распределение больных по возрастным группам Клиническая картина псориаза у наблюдаемых больных основной группы, складывалась из наличия на коже волосистой части головы, лица, туловища, конечностей 52 мономорфных распространенных высыпаний в виде инфильтрированных папул и бляшек розового цвета с серебристо-белым шелушением на поверхности, при поскабливании которых возможно было определить псориатическую триаду. В зависимости от клинических проявлений заболевания, характера расположения элементов выделялись больные с каплевидной, бляшечной, экссудативной формами псориаза, а также больные с псориатической эритродермией и псориатической артропатией. Субъективно некоторых больных беспокоил зуд в местах высыпаний, а при наличии псориатического артрита - боль в области суставов при активных и пассивных движениях, затрудненность движений, отечность и деформация суставов. Бляшечная форма псориаза была выявлена у 64 (79,01%) больных и являлась превалирующей. Клинические проявления у больных с бляшечной формой псориаза заключались в наличии инфильтрированных папул, сливающихся в бляшки с четкими границами и неправильными очертаниями ярко-розового цвета, покрытые серебристо-белыми чешуйками. Экссудативная форма псориаза определялась у 14 (17,28%) больных и проявлялась в наличии инфильтрированных папул, сливающихся в бляшки с четкими границами и неправильными очертаниями, на поверхности которых наблюдались желтоватые чешуйко-корочки, пропитанные серозным экссудатом. Каплевидный псориаз наблюдался у 2 (2,47%) больных, у которых на коже имелись ярко-розовые, инфильтрированные шелушащиеся папулы размером до 1,0 см, не сливающиеся в бляшки. Псориатическая эритродермия была диагностирована у 2 (2,47%) больных. Клинические проявления эритродермии заключались в генерализованном поражении кожного покрова в виде эритематозных очагов ярко-красного цвета, сливающихся с псориатическими папулами и бляшками и сопровождающегося обильным шелушением кожи. Псориатическая артропатия отмечалась у 9 больных, что составило 11,11%, и проявлялась артралгиями, визуальными и рентгенографическими изменениями конфигурации суставов. Среди всех больных основной группы, 5 53 больных имели инвалидность, связанную с наличием у них псориатического артрита. Распределение больных, в зависимости от формы псориаза, представлено на рисунке 3. 2.50% 11.10% бляшечная 17.30% каплевидная 71% 2.50% экссудативная эритродермия артропатия Рисунок 3. Распределение больных основной группы по форме псориаза По результатам исследования средний индекс PASI у больных на момент госпитализации составил 14,3±5,63, что указывает на преимущественно среднетяжелое течение псориатического процесса. На момент выписки из стационара PASI уменьшался в среднем на 43% и составлял 6,1±1,2, что свидетельствовало о положительной клинической динамике на фоне проведенной терапии. Среди больных неинфекционными другими заболеваниями кожи хроническими воспалительными преимущественно были лица, страдающие экземой – 30 (75,6%) больных. Кроме этого в данную группу входили 54 4 (9,8%) больных атопическим дерматитом, 4 (9,8%) больных хронической крапивницей, 3 (4,8%) больных красным плоским лишаем (рисунок 4). Рисунок 4. Дерматологические заболевания в группе сравнения Дебют заболевания кожи в обеих группах обследованных лиц приходился на зрелый, трудоспособный возраст и в основной группе составил 32,72±12,4 лет, в группе сравнения - 36,21±11,36 лет. Возраст дебюта дерматологического заболевания в исследуемых группах представлен в таблице 3. При этом средняя продолжительность заболевания кожи от его начала до проведения настоящего исследования в основной группе составила 16,93±7,4 лет, в группе сравнения - 12,4±8,9 года. Таблица 3 Возраст больных на момент дебюта заболевания Возрастные группы, лет Основная группа, n (%) Группы сравнения, n (%) 0-10 6 (7, 41%) - 11-20 16 (19, 75%) 2 (4,9%) 21-30 18 (22, 22%) 7 (17,1%) 31-40 16 (19, 75%) 4 (9,6%) 41-50 12 (14, 81%) 8 (19,5%) 51-60 7 (8, 64%) 9 (22,1%) 61 и более 6 (7, 41%) 11 (26,8%) Количество обострений в течение года заболевания кожи за период наблюдения с 2009 по 2010 гг в основной группе в среднем составило 1,81, в группе сравнения - 1,18. В основной группе за указанный период среднее количество обострений псориаза колебалось от 1 до 3 в год. При этом 34 (42%) больных самостоятельно пытались купировать обострение заболевания, используя наружную мазевую терапию, гомеопатические средства, другие способы лечения, включая «народные методы». Однако, эти проведение этих 55 мероприятий не приносило ожидаемых результатов, вследствие чего при обращении к дерматологу по месту жительства больные были госпитализированы в дерматологический стационар. Амбулаторно до настоящей госпитализации в кожно-венерологических диспансерах по месту жительства лечились 26 (32%) больных основной группы. В дальнейшем в связи с отсутствием надлежащего эффекта от проводимой терапии они были госпитализированы. Изначально амбулаторному лечению не подлежало 21 (26%) больной в связи с общим тяжелым состоянием, распространенностью кожного процесса, прогрессирующим течением заболевания. Данная группа больных сразу направлялась на лечение в условиях стационара. В группе сравнения количество обострений ХВНЗК в год составило от 1 до 2. Самостоятельно купировали текущее обострение без положительного эффекта 15 (36,6%) больных, в связи с чем при обращении к дерматологу по месту жительства они были госпитализированы в дерматологический стационар. Амбулаторно получали лечение 21 (51,2%) больных, в дальнейшем при отсутствии значительного положительного эффекта от проводимой терапии они были также госпитализированы в дерматологический стационар. Пять (12,2%) больных при обострении дерматологического заболевания изначально подлежали госпитализации. Средняя продолжительность госпитализации больных в основной группе составила 19,30±7,36 дней, в группе сравнения - 14,40±4,82 дней, что соотносится с установленными стандартами лечения больного в стационаре. Сравнительная характеристика особенностей течения заболевания кожи у обследуемых больных представлена в таблице 4. Таблица 4 Течение дерматологических заболеваний в исследуемых группах* Признак Основная группа Количество обострений в год 1,81 Группа сравнения 1,18 56 Частота госпитализаций в 2,13 2,27 19,30±7,36 14,40±4,82 год Продолжительность госпитализации, дни *р>0,05 Таким образом, анализируя полученные результаты, можно констатировать, что обе группы больных достоверно не различались по половому и возрастному составу. Возраст дебюта дерматологического заболевания в обеих группах больных приходился на зрелый, трудоспособный возраст, и средняя продолжительность дерматологического заболевания при этом была не менее 10 лет. Среднее количество обострений заболевания кожи и продолжительность госпитализации по поводу очередного обострения у больных обеих групп достоверно не отличалась. Для объективной оценки выраженности воспалительного процесса в группах обследуемых лиц у всех больных были определены уровни неспецифических маркеров воспаления - высокочувствительного С-реактивного белка и неоптерина. Было установлено, что содержание и С-реактивного белка и неоптерина в сыворотке крови больных основной группы было достоверно выше, чем у больных группы сравнения (p<0,05), однако эти показатели не превышали референсные значения (таблица 5). Тем не менее, полученные данные дают основания полагать, что процесс воспаления был более выражен в группе больных псориазом, чем у больных другими ХВНЗК. Таблица 5 Содержание маркеров воспаления в группах обследуемых больных 57 Основная Показатель Группа группа Рефер сравнения енсные значения С-реактивный 5,6 ± 2,1* 3,8 ±1,2 0-10 8,7 ± 2,4* 4,4 ±1,3 0,7- белок, мг/л Неоптренин, нмоль/л 12,0 *p<0,05 Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что больные основной группы и группы сравнения достоверно не отличались по возрастному и половому составу и были преимущественно зрелого, трудоспособного возраста возраста. Показатели, характеризующие тяжесть течения заболевания кожи: продолжительность заболевания, средняя частота обострений в год, среднее количество госпитализаций в год и их средняя продолжительность также статистически значимо не отличались о обеих исследуемых группах. 3.2 Факторы, провоцирующие развитие ХВНЗК и сопутствующая патология в группах обследуемых лиц Для выявления факторов, провоцирующих дебют и/или обострение текущего заболевания кожи, был проведен анализ анамнестических данных, полученных в результате опроса больных при поступлении в стационар. Результаты проведенного анализа показали, что наиболее частыми провоцирующими дебют и/или обострение дерматологического заболевания факторами являлись психоэмоциональный стресс, погрешности в питании (в т.ч. злоупотребление алкоголем), развитие острого или обострение хронического заболевания. При этом, нарушения диеты достоверно чаще (p<0,05) являлись провоцирующим заболевание фактором основной группе больных. Также отмечалась тенденция (0,05<p>0,1) к увеличению частоты выявления 58 психоэмоционального стресса в качестве провоцирующего псориаз фактора. Назвать причину, вызвавшую обострение заболевания, достоверно чаще (p <0,05) не могли больные группы сравнения. Распределение провоцирующих факторов в исследуемых группах больных представлено в таблице № 6. Таблица 6 Провоцирующие заболевание факторы в группах обследуемых лиц Провоцирующий фактор Психоэмоциональн Основная группа, n (%) Группа сравнения, n (%) 20 (24,7%)** 3 (7,4%)** 25 (30,9%)* 2 (4,9%)* 2 (2,5%)*** 1 (2,4%)*** 34 (41,9%)* 35 (85,3%)* 81 (100%) 41 (100%) ый стресс Погрешность в питании Обострение сопутствующих заболеваний Отсутствие причины Всего * p <0,05, **0,05< p>0,1, *** p>0,05 Кроме этого, из анамнеза были получены данные о наследственной предрасположенности дерматологического заболевания на основании сведений о наличии аналогичного заболевания у ближайших родственников (мать, отец, брат/ сестра, бабушка, дедушка, дети). Было установлено, что наследственная предрасположенность, чаще встречалась в основной группе - у 25 больных, чем в группе сравнения - у 12 больных. Однако, эти различия не были статистически достоверными (р>0,05). Предполагая возможность влияния патологии других органов и систем на течение дерматологических заболеваний, в обследуемых группах больных были 59 проанализированы анамнестические данные, данные заключений врачей других специальностей, ранее обследовавших больных по месту жительства, а также, результаты клинического обследования, проведенного в процессе госпитализации, для выявления сопутствующей патологии. Распределение выявленной сопутствующей обследуемых лиц представлено в таблице 7. патологии в группах 60 Таблица 7 Сопутствующие заболевания в группах обследуемых больных Сопутствующая патология Основная Группа сравнения, группа, n (%) Заболевания сердечно-сосудистой n (%) 23 (28,2%) 14 (33,7%) 13 (16,1%) 8 (19,5%) Заболевания эндокринной системы 8 (9,9%) 4 (9,8%) Заболевания мочеполовой сферы 8 (9,9%)** 1 (2,4%)** Заболевания бронхо-легочной 11 (13,7%) 6 (14,6%) 9 (11,1%)** 2 (4,9%)** 14 (17,3%) 8 (19,5%) системы Заболевания пищеварительного тракта системы Заболевания опорно-двигательного аппарата Отсутствие патологии *p>0,05, **p <0,05 Среди сопутствующей преимущественно преобладали патологии заболевания у больных обеих сердечно-сосудистой групп системы, пищеварительного тракта и бронхо-легочной системы. Сахарный диабет 2 типа достоверно одинаково часто выявлялся в обеих группах исследуемых лиц. Кроме этого, заболевания опорно-двигательного аппарата, заболевания мочеполовой системы достоверно преобладали в основной группе больных. Отсутствие какойлибо сопутствующей патологии отмечалось менее, чем у 20% больных в обеих обследуемых группах, на основании этого можно предположить некоторое влияние других сопутствующих заболеваний на обострение и течение дерматоза. Кроме этого, особенности течения основного дерматологического заболевания, а также некоторых сопутствующих заболеваний являлись причиной стойкой утраты трудоспособности у обследованных лиц. Так, в основной группе обследуемых лиц 61 инвалидность имели 6 (7,4%) больных, из них 3 женщины и 3 мужчин, в группе сравнения инвалидность имели 3 (7,3%) больных, среди которых 2 женщины и 1 мужчина. Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что обе группы больных были сравнительно однородными и достоверно не различались по половому, возрастному составу, а также показателям, характеризующим тяжесть течения основного дерматологического заболевания - средняя продолжительность заболевания, количество обострений и госпитализаций в течение года. Однако, некоторая разнородность отмечалась при анализе провоцирующих заболевание кожи факторов. Тем не менее, было выявлено, что погрешности в диете и злоупотребление алкоголем провоцировали заболевание в группе больных псориазом. достоверно чаще 62 Глава 4. Факторы риска, клинические и субклинические проявления сердечно-сосудистых заболеваний у больных хроническими воспалительными неинфекционными заболеваниями кожи 4.1 Общие факторы риска развития хронических воспалительных неинфекционных заболеваний кожи и сердечно-сосудистых заболеваний С целью изучения общих факторов риска развития ХВНЗК и заболеваний сердечно-сосудистой системы, в исследуемых группах больных было проведено исследование распространенности следующих известных и не вызывающих сомнения факторов риска: курение, ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2 типа, гиперхолистеринемия. Курение является доказанным фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также целого ряда ХВНЗК, таких как псориаз, экзема, атопический дерматит и пр. На основании сведений, полученных при сборе анамнеза у больных, было установлено, что количество курящих и некурящих лиц в основной группе и группе сравнения достоверно не отличалось (p>0,05) и составило 32 (39,5%) и 15 (37%) курящих больных и 49 (60,5%) и 26 (63%) некурящих, соответственно (рисунок 5). Избыточная масса тела, гиперхолистеринемия, гипертоническая болезнь и сахарный диабет 2 типа, входящие в состав метаболического синдрома, также являются признанными факторами, способствующими развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кроме этого, имеются данные результатов научных исследований, свидетельствующие о том, что эти факторы также могут провоцировать и усугублять течение псориаза, экземы и ряда других ХВНЗК. Для выявления ожирения в исследуемых группах больных, у всех лиц, включенных в исследование был определен индекс массы тела (ИМТ). При 63 сравнении его показателей, было установлено, что средний ИМТ в основной группе больных составил 28,25±6,25, в группе контроля - 26,63±4,54, что свидетельствует об избыточной массе тела, статистически одинаково часто встречающейся среди больных обеих групп (p>0,05) (рисунок 6). Рисунок 5. Распределение доли курящих и некурящих в группах исследуемых лиц 29.00 28.00 27.00 26.00 25.00 24.00 23.00 Основная группа Средний ИМТ Контрольная группа Норма (ИМТ=25) P>0,05 Рисунок 6. ИМТ в группах обследуемых лиц Гипертоническая болезнь и сахарный диабет 2 типа являются частыми заболеваниями среди лиц зрелого, трудоспособного возраста и могут приводить к развитию нежелательных последствий заболеваний сердечно-сосудистой системы. По результатам проведенного исследования диагноз «Гипертоническая болезнь» был установлен на основании анамнеза или консультации врачей смежных специальностей во время очередной госпитализации в стационар по поводу обострения заболевания кожи статистически одинаково часто: в основной группе у 33 (40,7%) больных, в группе сравнения - у 15 (36,58%) больных (p>0,05). При этом средние показатели артериального давления у больных составили 149/95±15,2 мм рт. ст. в основной группе и 145/90± 12,8 мм рт. ст. у больных группы сравнения и также статистически не различались (p>0,05). 64 Частота выявления сахарного диабета 2 типа в основной группе и группе сравнения статистически не отличалась, и данное заболевание наблюдалось у 8 (9,9%) больных основной группы и у 4 (9,8%) группы сравнения, (р>0,05) (таблица 8). При этом, средний уровень глюкозы натощак был сопоставим в обеих группах и составил в основной группе 6,8 ммоль/л, в группе сравнения 6,2 ммоль/л, p>0,05. 65 Таблица 8 Частота встречаемости гипертонической болезни и сахарного диабета 2 типа в группах обследуемых лиц* Фактор риска Основная группа Группа сравнения Гипертоническая 33 (40,7%) 15 (36,58%) 8 (9,9%) 4 (9,8%) болезнь Сахарный диабет 2 типа *p>0,05 Таким образом гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2 типа и избыточная масса тела одинаково часто выявлялись в обеих исследуемых группах, на основании чего можно заключить, что у больных, находящихся под наблюдением, частота распространенности данных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, относящихся к сопутствующим заболеваниям и состояниям, достоверно не отличалась. Учитывая влияние гиперхолестеринемии на развитие атеросклероза, приводящего к развитию осложнению заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также их нежелательных исходов, было определено содержание холестерина и липопротеидов в сыворотке периферической крови у обследуемых больных. Результаты проведенного исследования показали, что средние показатели холестерина, ЛПНП, ЛПВП в обеих группах больных достоверно не отличались и не превышали допустимые референсные значения (р>0,05). Однако, отмечалось некоторое повышение уровня триглицеридов в обеих группах обследуемых больных, которое также не было статистически достоверным (р>0,05) (таблица 9). 66 Таблица 9 Уровни липидов крови в группах обследуемых лиц* Показатели Основная группа Группа сравнения Общий 4,7 ± 1,1 4,4 ± 2,3 ЛПНП, ммоль/л 2,1 ± 0,8 1,9 ± 0,8 ЛПВП, ммоль/л 1,9 ± 1,4 1,5 ± 1,1 Триглицериды, 2,8 ± 1,3 2,6 ± 1,1 холестерин, нмоль/л ммоль/л *p>0,05 Таким образом статистически значимых различий в содержании уровней липидов крови в группах исследуемых больных выявлено не было, что свидетельствует об одинаковой частоте влияния данного фактора риска на развитие заболеваний в обеих группах. 4.2 Клинические проявления заболеваний сердечно-сосудистой системы в группах обследуемых лиц Определение частоты встречаемости заболеваний сердечно-сосудистой системы в обеих группах обследуемых лиц проводилось на основании данных анамнеза, результатов проведенного обследования, а также заключений врачей смежных специальностей. Среди всех обследуемых больных обеих групп у 45 не было признаков ишемической болезни сердца, у 30 больных был выставлен диагноз: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения. У 7 больных в анамнезе были указания на развитие острого коронарного синдрома (3 больных перенесли острый инфаркт 67 миокарда, у 2 - отмечалась нестабильная стенокардия, 2 больных перенесли острые нарушения мозгового кровообращения). Однако, транзиторные нарушения мозгового кровообращения и геморрагический инсульт в анамнезе имелись только у двух больных основной группы. Распределение клинических проявлений заболеваний сердечно-сосудистой системы в обследуемых группах представлено в таблице 10. Таблица 10 Клинические проявления заболеваний сердечно-сосудистой системы в обследуемых подгруппах* Стабильная стенокардия напряжения Нестабильная стенокардия напряжения Инфаркт миокарда Геморрагический инсульт Транзиторные нарушения мозгового кровообращения Без признаков ИБС p>0,05 Основная группа 18 (22,2%) Группа сравнения 12 (29,2%) 1 (1,2%) 1 (2,4%) 2 (2,4%) 1 (2,4%) 1 (1,2%) 0 1 (1,2%) 0 58 (71,6 %) 27 (65,9%) Все больные, принявшие участие в настоящем исследовании и страдающие заболеваниями сердечно-сосудистой системы, получали адекватную терапию, согласно установленным стандартам лечения, включающие гипотензивные, антиангинальные средства, ингибиторы АПФ, статины. Таким образом в ходе проведенного исследования было установлено, что заболевания сердечно-сосудистой системы присутствуют у больных обеих групп. Нежелательные последствия заболеваний сердечно-сосудистой системы: инфаркт 68 миокарда, геморрагический инсульт и транзиторные нарушения мозгового кровообращения отмечались в единичных случаях, и эти различия не были достоверными, что свидетельствует об однородности групп по наличию заболеваний сердечно-сосудистой системы и их нежелательных последствий. 4.3 Определение эндотелиальной функции и показателей атеросклеротического ремоделирования периферических артерий В соответствии с поставленными в настоящей работе целью и задачами было проведено исследование, направленное на изучение эндотелиальной функции у больных ХВНЗК. Оценка эндотелиальной функции проводилась с помощью определения показателей эндотелий-зависимой вазоделятации у обследованных больных на основании измерения средних показателей изменения диаметра плечевой артерии в ишемическую и гиперемическую фазы. Средние показатели эндотелий-зависимой вазоделятации у обследованных больных в ишемическую фазу (ΔDisch) и гиперемическую (ΔDhyp) фазы приведены в таблице 11. Таблица 11 Показатель Δ Disch Δ Dhyp Больные Больные группы основной группы сравнения ( n=29) (n=38) 0,09±0,01 0,05±0,01 0,06±0,05 0,09±0,04 P 0,014 0,01 Показатели поток-зависимой вазоделятации плечевой артерии были определены у 38 больных псориазом из основной группы и у 29 больных другими ХВНЗК из группы сравнения. Средние значения показателей поток-зависимой вазоделятации плечевой артерии в ишемическую фазу составили 0,09±0,01, у 69 больных из группы сравнения 0,05±0,01 (различия статистически достоверны 95% ДИ=0,09-0,01, р=0,014). Таким образом, у больных псориазом средние показатели поток-зависимой вазоделятации плечевой артерии как в ишемическую фазу (ΔDisch), так и в гиперемическую фазу (ΔDhyp) достоверно ниже, чем у больных другими ХВНЗК. Средние показатели поток-зависимой вазоделятации плечевой артерии в гиперемическую фазу у больных из основной группы составили 0,06±0,05, у больных из группы сравнения 0,09±0,04 различия статистически достоверны95% ДИ= 0,007-0,053, р=0,01). Результаты измерения величины толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии показали, что в основной группе больных толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии составила 1,1±0,1 мм (от 0,2 до 2,1 мм), медиана распределения - 1,0 мм, 25-й перцентиль - 0,8 мм, 75-й перцентиль 1,2мм. Средняя величина толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии в группе сравнения составила 0,9±0,1 мм (от 0,2 до 2,1 мм), медиана распределения - 1,0 мм, 25-й перцентиль - 0,8 мм, 75-й перцентиль - 1,2мм. Полученные результаты демонстрируют, что среднее значение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии в основной группе достоверно выше среднего значения толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных группы сравнения (р<0,05), а также превышает допустимые референсные значения толщины комплекса интимы-медиа общей сонной артерии у практически здоровых лиц (р<0,05), что указывает на наличие скрытых, субклинических проявлений атеросклероза у больных псориазом (рисунок 7). Для определения жесткости сосудистой стенки аорты было проведено изучение скорости распределения пульсовой волны в аорте в обеих группах обследуемых лиц. Результаты проведенного исследования показали, что средняя величина скорости распределения пульсовой волны в аорте в основной группе была достоверно выше, чем в группе сравнения и составила 21,3±5,6 м/с (от 14,2 м/с до 25,6 м/с) и 14,2±4,9 м/с (от 9,2 м/с до 16,7 м/с), соответственно, р<0,05 (рисунок 8). 70 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Больные псориазом Больные ХВНЗК Норма P<0,05 Рисунок 7. Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии в группах обследуемых лиц 25 20 15 10 5 0 Больные псориазом Больные ХВНЗК Норма P<0,05 Рисунок 8. Скорость распределения пульсовой волны в аорте в группах обследуемых лиц. 71 Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что у больных псориазом, в отличие от больных группы сравнения имелись выраженные субклинические признаки атеросклероза, проявляющиеся в изменении показателей эндотелиальной функции – увеличении скорости распределения пульсовой волны в аорте и увеличение толщины комплекса интимы-медиа общей сонной артерии, что может свидетельствовать о том, что у данных больных имеют место некие механизмы, негативно влияющие на изученные субклинические функциональные и морфологические показатели негативного атеросклеротического ремоделирования артериального русла. 72 Глава 5. Эффективность назначения статинов у больных, госпитализированных с обострением псориаза Следуя опубликованным результатам исследований, направленных на изучение влияния статинов на течение псориатического процесса, всем больным псориазом, находящимся под наблюдением, у которых имелись соответствующие показания, согласно рекомендациям АТР IV [138, 73] был назначен препарат из группы статинов - симвастатин. В настоящее время показаниями для назначения статинов являются: 1. Наличие любой формы ишемической болезни сердца, а также инфаркт миокарда, мозговой инсульт в анамнезе, любое заболевание периферических артерий; 2. Сахарный диабет II типа; 3. Артериальная гипертензия с возможностью развития нежелательных сердечно-сосудистых событий по шкале SCORE более 5% в течение 10 лет. 4. Расчетный риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение ближайших 10 лет более 7,5% по шкале SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) вне зависимости от уровня холестерина в периферической крови [40]. Кроме этого, показанием для назначения статинов является врожденная (семейная) гиперхолестеринемия IIa и IIb типа, которая в течение 3-х месяцев не поддается коррекции диетотерапией [269]. По результатам проведенного обследования, показания для получения симвастатина имелись у 43 больных основной группы. Из них у 8 больных имелся сахарный диабет 2 типа, у 19 больных была диагностирована ишемическая болезнь сердца, у 6 больных с артериальной гипертензией имели 5% риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение ближайших 10 лет, рассчитанный по шкале SCORE, 10 больных имели расчетный риск развития 73 нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение ближайших 10 лет более 7,5% по шкале SCORE. У всех больных, получавших симвастатин, согласно показаниям и разрешенной инструкции, в течение 14 дней, а также в ходе проведения стандартной терапии, назначенной при госпитализации, отмечалась положительная динамика псориатического процесса, оцененная путем измерения индекса PASI. Кроме этого у данной группы больных определялись уровни липидов крови и уровень неспецифических маркеров воспаления: высокочувствительного С-реактивного белка и неоптерина, расцениваемых нами в качестве маркеров неспецифической активности клеточного иммунитета, измеренные до начала терапии симвастатином и через две недели лечения симвастатином. В ходе исследования было установлено, что у больных псориазом, получавших симвастатин, на фоне проводимой комплексной терапии средняя величина индекса PASI снизилась с 17,8±2,3 до начала лечения до 3,1±1,1 к концу госпитализации. В группе больных псориазом, которым не был показан препарат, средняя величина индекса PASI снизилась с 14,7±2,6 до 3,3±1,5, соответственно. Статистически значимых различий между величиной изменения PASI в обеих группах не было (p>0,05). Также, не было выявлено достоверных различий в продолжительности сроков нахождения больных в стационаре: продолжительность госпитализации больных обеих групп составила 16,8±5,1 и 17,4±4,8 дней, соответственно (p>0,05). Симвастатин, применяемый совместно с лекарственными средствами, согласно плану назначенного лечения, хорошо переносился больными. Ни у кого из больных не было отмечено ухудшения течения основного дерматологического заболевания, не было также отмечено нежелательных побочных эффектов: изменения биохимических показателей крови или жалоб, которые можно было бы отнести к побочным действиям лекарственного препарата (тошнота, рвота, головные боли и пр.) (таблица 12) 74 Таблица 12 Биохимические показатели на фоне применения симвастатина Показатель До начала лечения Через 2 недели Референсные значения р Общий холестерин, нмоль/л 4,7±1,2 4,4±1,1 3,0-6,2 >0,05 ЛПНП, ммоль/л 2,2±1,1 1,8±0,9 1,9 ± 0,8 >0,05 Триглицериды, ммоль/л 2,4±1,2 1,6±1,1 1,7-2,2 >0,05 АсТ, ед/л 37,4±6,7 28,9±8,9 0-35 >0,05 АлТ, ед/л 39,7±8,2 26,5±7,1 0-45 >0,05 ГГТ, ед/л 88.9±16,5 83,8±14,9 3-55 >0,05 ЩФ, ед/л 152,7±31,3 142,5±29,6 0-55 >0,05 При определении уровней неспецифических маркеров воспаления: неоптерина и С-реактивного белка у больных, получавших симвастатин, было выявлено достоверное снижение обоих показателей: снижение уровня Среактивного белка отмечалось с уровня 8,7±2,4 нмоль/л до начала терапии до уровня 4,4±1,3 нмоль/л к концу приема симвастатина (госпитализации); снижение уровня неоптерина отмечалось с уровня 6,4±2,2 нмоль/л до начала терапии до уровня 5,8±3,4 нмоль/л к концу приема симвастатина (рисунок 9). 75 8.7 9 8 7 6.4 5.8 6 4.4 5 4 3 2 1 0 Исходно Через 2 недели С-­‐реактивный белок Неоптреин P<0,05 Рисунок 9. Уровни неспецифических маркеров воспаления до лечения и через 2 недели наблюдения у больных псориазом, получавших симвастатин Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что применение по соответствующим показаниям симвастатина в комплексной терапии псориаза не оказывает значимого влияния на течение дерматоза, сроки пребывания больных в стационаре, способствует снижению уровней липидов крови. Назначение симвастатина больным псориазом, в соответствии с показаниями достоверно способствует снижению неспецифических маркеров воспаления: С-реактивного белка и неоптерина, принимающих активное участие в развитии воспалительного процесса. 76 Обсуждение Изучение проблемы коморбидности хронических воспалительных неинфекционных заболеваний кожи и заболеваний сердечно-сосудистой системы в последние годы является актуальным и важным, вследствие того, что в ходе проведения большого числа клинических исследований были собраны факты, свидетельствующие о том, что ряд заболеваний кожи могут быть связаны с повышением риска развития сердечно-сосудистой патологии, а наличие атеросклероза и кардиологических заболеваний, утяжеляет течение болезней кожи [267], [291]. При этом особенное внимание уделяется псориазу в виду того, что имеется большое количество результатов научных исследований и клинических наблюдений, свидетельствующих о том, что больные псориазом имеют высокий риск развития, в относительно молодом возрасте, заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также их нежелательных последствий, таких как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, смерть [80]. Однако, в настоящее время остаются невыясненными причины высокой частоты развития сердечно-сосудистой патологии у больных псориазом. Возможно, указанное заболевание кожи и патологические состояния сердечнососудистой системы имеют общие факторы риска, воздействия которых, приводят как к развитию псориаза, так и к развитию сопутствующих заболеваний сердечнососудистой системы [246]. Другой причиной частой встречаемости заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных псориазом, может являться системная воспалительная реакция, лежащая в основе патогенеза как псориаза, так и атеросклероза, являющегося основной развития болезней сердца и сосудов [90], [101]. Кроме этого, данные патологические состояния часто могут сопутствовать друг другу в связи с высокой распространенностью их в популяции, и вовсе не иметь какой-либо патогенетической связи [113], [115], [79]. В ходе настоящего исследования было проведено сравнение особенностей клинического течения хронических воспалительных неинфекционных заболеваний кожи, в том числе и псориаза. Были изучены общие факторы риска 77 развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, псориаза и других ХВНЗК. Также была изучена эндотелиальная функция и проведено сравнение уровней маркеров воспаления в группах больных, находящихся под наблюдением, с целью определить связь псориаза и других хронических неинфекционных заболеваний кожи с морфологическими и функциональными показателями атеросклеротического ремоделирования общей сонной артерии, являющимися начальными, доклиническими проявлениями атеросклероза. Результаты проведенного исследования показали, что большинство больных, входящих в состав исследуемых групп, находились в трудоспособном возрасте (средний возраст больных, включенных в исследование, составил 52,92±3,51 лет). При этом достоверных различий по половому и возрастному составу больных псориазом, входящих в основную группу, и больных другими ХВНЗК, составляющих группу сравнения, не было. Таким образом, исследуемые группы были сопоставимы по возрастному и половому составу. Кроме этого, больные, входящие в состав исследуемых групп, существенно не отличались по тяжести течения основного заболевания кожи. Так, дебют заболевания в исследуемых группах приходился на молодой трудоспособный возраст и составил 32,72±12,4 лет в основной группе и 36,21±11,36 лет дерматологического в группе заболевания сравнения. от его Средняя дебюта до продолжительность начала настоящего исследования составила не менее 10 лет. Среднее количество обострений заболеваний кожи и продолжительность госпитализации по поводу очередного обострения, наличие инвалидности в связи с патологией кожи у больных каждой группы также достоверно не отличались: среднее количество обострений в течение года в основной группе составили 1,81 и 1,18 в группе сравнения; инвалидность в основной группе обследуемых больных имели 6 (7,4%) больных, в группе сравнения - 3 (7,3%) больных (р<0,05). Таким образом, в исследуемых группах не было достоверных различий в показателях, характеризующих тяжесть течения заболеваний кожи. 78 На основании анализа анамнестических сведений, полученных у больных о факторах, провоцирующих обострение дерматоза, было установлено, что погрешность в питании и/или злоупотребление алкоголем достоверно чаще выявлялись у больных псориазом, чем у больных другими ХВНЗК (p<0,05). Психоэмоциональный стресс имел тенденцию к преобладанию в группе больных псориазом. Больных псориазом, связывающих обострение дерматологического заболевания с психоэмоциональным перенапряжением, было 20 (24,7%), больных другими ХВНЗК, связывающих обострение дерматологического заболевания с психоэмоциональным перенапряжением - 3 (7,4%) (0,05<p>0,1). Полученные результаты согласуются с опубликованными данными многочисленных исследований, показывающих негативное влияние злоупотребления алкоголем и погрешностей в питании, а также психоэмоционального стресса на развитие или обострение заболеваний кожи [130], [149], [3], [27]. Полученные в ходе настоящего исследования данные о распространенности провоцирующих дебют и/или обострение заболевания кожи факторов, а также общих факторов риска развития кожной патологии и заболеваний сердечно-сосудистой системы соответствуют имеющимся об этом представлениям не противоречат опубликованным в научной литературе данным [101], [147], [141], [164], [68]. Среди сопутствующей патологии у больных основной группы достоверно чаще наблюдались заболевания мочеполовой сферы и опорно-двигательного аппарата – у 8 (9,9%) и 9 (11,1%) больных, соответственно (р<0,05). Заболевания опорно-двигательного аппарата в основной группе больных, как правило, были связаны с наличием у них одной из форм псориаза - псориатического артрита. Кроме этого, у больных основной группы и группы сравнения встречались заболевания сердечно-сосудистой системы (23 (28,2%) и 14 (33,7%), соответственно), заболевания пищеварительного тракта (13 (16,1%) и 8 (19,5%), соответственно), заболевания эндокринной системы (8 (9,9%) и 4 (9,8%), соответственно), заболевания бронхо-легочной системы (11 (13,7%) и 6 (14,6%), соответственно), однако эти различия не были достоверными, что 79 свидетельствует об одинаковой распространенности указанных заболеваний в исследуемых группах. Полученные результаты не противоречат данным литературы о высокой коморбидности больных псориазом с заболеваниями внутренних органов и возможном влиянии соматической патологии на развитие заболевания кожи (Davidovici B.B., Sattar N., 2010). Таким образом в результате проведенного исследования было установлено, что исследуемые группы больных были не только сравнительно однородны по возрастному и половому составу, но и по показателям, характеризующим клиническое течение дерматологических заболеваний, а также наличию у них соматической патологии. При анализе структуры заболеваний сердечно-сосудистой системы среди больных, находящихся под наблюдением, было выявлено, что клинические и/или анамнестические данные о сопутствующей сердечно-сосудистой патологии в обеих группах сходны. Так, стабильная стенокардия напряжения выявлялась в основной группе у 18 (22,2%) больных, в группе сравнения - у 12 (29,2%) больных, нестабильная стенокардия напряжения выявлялась у одного больного в каждой из групп, перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе имелся у 2 (2,4%) больных в основной группе и у 1 (2,4%) в группе сравнения, геморрагический инсульт и транзиторные нарушения кровообращения были в анамнезе только в основной группе больных. Тем не менее, опубликованные результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что псориаз ассоциирован с высоким риском развития атеросклероза, что повышает риск развития сердечнососудистых событий и смертности у данных больных, особенно с тяжелым течением заболевания (Neimann Al, Shin DB, 2005; Kremers HM, Mc Evay, 2008; Попкова Т.В., Новикова Д.С, 2009). Однако в группе больных, находящихся под наблюдением, в ходе проведения настоящего исследования, имелись указания лишь на единичные случаи развития нежелательных последствий заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе. Возможно, это связано со структурными особенностями выборки, либо в связи недостаточной диагностикой указанных заболеваний. 80 Общие факторы риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и болезней кожи, такие как курение и ожирение, одинаково часто встречались в основной группе больных и в группе сравнения (p>0,05). Кроме этого, гипертоническая болезнь и сахарный диабет 2 типа, являющиеся частыми заболеваниями среди лиц зрелого, трудоспособного возраста и нередко приводящие к развитию нежелательных последствий заболеваний сердечнососудистой системы, также достоверно одинаково часто наблюдались в обеих группах (p>0,05). Содержание в крови больных, принявших участие в настоящем исследовании, холестерина и его фракций достоверно не отличались. Холестерин, ЛПНП, ЛПВП, находились в пределах референсных значений, за исключением триглицеридов, которые были незначительно повышены, однако данное изменение не было статистически значимым: уровень общего холестерина у больных основной группы составил 4,7±1,1 нмоль/л, у больных группы сравнения - 4,4±2,3 нмоль/л; уровни ЛПНП и ЛПВП у больных основной группы составили 2,1±0,8 ммоль/л и 1,9 ±1,4 ммоль/л, соответственно, в группе сравнения - 1,9±0,8 ммоль/л и 1,5±1,1 ммоль/л, соответственно; уровень триглицеридов в основой группе составил 2,8±1,3 ммоль/л, в группе сравнения 2,6±1,1 ммоль/л, p>0,05. При изучении эндотелиальной функции в обеих группах больных, в соответствии с поставленной целью и задачами, было обнаружено, что у больных псориазом средние показатели поток-зависимой вазоделятации плечевой артерии как в ишемическую фазу(ΔDisch), так и в гиперемическую фазу (ΔDhyp) достоверно ниже, чем у больных другими ХВНЗК. Средние показатели поток-зависимой вазоделятации плечевой артерии в гиперемическую фазу у больных из основной группы составили 0,06±0,05, у больных из группы сравнения 0,09±0,04 (различия статистически достоверны95% ДИ=0,007-0,053, р=0,01). Данные результаты показывают сниженную способность сосудистой стенки у больных псориазом восстанавливать просвет сосуда после кратковременного ишемического воздействия. Это, в свою очередь, 81 свидетельствует о снижении эндотелиальной функции у больных псориазом в результате изменений, происходящих в сосудистой стенке, нарушающих способность эндотелия восстанавливать свои функции после кратковременного воздействия на него некоторых определенных факторов. Кроме этого, были изучены показатели атеросклеротического ремоделирования периферических артерий на примере общей сонной артерии у больных ХВНЗК. Так, толщина комплекса интимы-медиа сосудистой стенки общей сонной артерии достоверно превышает допустимые значения, по сравнению с группой больных другими ХВНЗК и составляет 1,1±0,1 мм против 0,9±0,1 мм, соответственно (р<0,05). Результаты исследования скорости распределения пульсовой волны в аорте показали, что у больных псориазом данный показатель достоверно превышал допустимые нормальные значения и соответствующий показатель в группе сравнения, при этом составил 21,3±5,6 м/с, против 14,2±4,9 м/с в группе больных другими ХВНЗК (р<0,05). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об увеличении толщины стенки общей сонной артерии у больных псориазом, что может косвенно свидетельствовать о наличии у них изменений, свойственных для развития атеросклероза. Увеличение толщины комплекса интимы-медиа может являться реактивным процессом в ответ на различные воздействия на сосудистую стенку. Этот процесс также может быть проявлением адаптивной реакции сосуда на возросшее напряжение крови, в т.ч. при повышении артериального давления. В таком случае гиперплазия интимы-медиа сосуда может предшествовать начальным проявлениям атеросклероза, являясь «ловушкой» липопротеидов низкой плотности, способствуя их захвату, связыванию и удержанию [146], [147], [150]. Таким образом, наличие субклинических проявлений атеросклероза: увеличение толщины комплекса интимы-медиа и увеличение скорости распределения пульсовой волны в аорте у больных псориазом свидетельствуют о большей предрасположенности к развитию у них атеросклероза, заболеваний 82 сердечно-сосудистой системы и их нежелательных последствий. Совокупность полученных результатов исследования позволяет предположить, что псориаз может являться независимым фактором риска развития заболеваний сердечнососудистой системы и их нежелательных последствий. Поэтому выявление субклинических проявлений атеросклероза и ранняя диагностика заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных псориазом является важной и актуальной проблемой как в кардиологии, так и в дерматологии. Результаты проведенного исследования показали, что несмотря на достоверно неотличимую тяжесть течения заболеваний кожи, в группах обследуемых лиц, а также одинаковое негативное влияние патологии кожи на психосоциальный статус больных, о чем свидетельствуют опубликованные данные научных и клинических исследований [125, 37, 69, 75], больные псориазом в большей степени подвержены развитию заболеваний сердечнососудистой системы, что также подтверждается многочисленными данными научной литературы [133, 143, 141, 163, 63]. Несмотря на некоторую общность клинических проявлений дерматозов у больных обеих групп и влияния одинаковых факторов риска на дебют или обострение дерматоза у больных обеих групп, при псориазе, субклинические признаки атеросклеротического ремоделирования сосудистой стенки выражены в большей степени, чем у больных с другими ХВНЗК, что может свидетельствовать о наличии у больных псориазом неких механизмов, оказывающих неблагоприятное влияние на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и, тем самым, увеличивающих риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий. Учитывая имеющиеся данные научной литературы, свидетельствующие о том, что назначение лекарственных препаратов из группы статинов может эффективно влиять на клиническое течение псориаза (Перламутров Ю.Н., с соавт, 2010; Корсунская И.М., с соавт. 2006), в ходе настоящего исследования было проведено проспективное исследование влияния симвастатина на проявление псориаза у больных основной группы, у которых имелись соответствующие 83 показания к его применению, установленные в соответствии рекомендациями национальной образовательной программы по холестерину для взрослых 4-го пересмотра (ATP IV, 2013 г.), с помощью шкалы SCORE [144]. Для этого нами было проведено сравнение эффективности достижения клинической ремиссии псориаза (которая характеризовалась динамикой индекса PASI и продолжительностью госпитализации), а также определена динамика изменения уровней неспецифических высокочувствительных маркеров воспаления – Среактивного белка и маркера активации макрофагов – неоптерина. Результаты проведенного исследования показали, что симвастатин, назначаемый совместно с другими лекарственными средствами для лечения псориаза, хорошо переносился, и ни у кого из больных не было отмечено ухудшения течения псориаза или других клинических проявлений, которые можно было бы отнести к побочным действиям данного лекарственного препарата. При этом, значимого влияния на течение псориаза на фоне применения симвастатина выявлено не было. Не отмечалось более значимого изменения PASI, уменьшения сроков наступления ремиссии псориаза и сроков пребывания больных в стационаре. способствовало снижению Однако, в назначение периферической симвастатина крови уровня достоверно липидов и неспецифических маркеров воспаления: высокочувствительного С-реактивного белка и неоптерина, расцениваемых нами в качестве маркеров неспецифической активации клеточного иммунитета. Так, уровень неоптерина в крови у всех больных основной группы на фоне проводимого лечения псориаза снизился с 8,6±2,3 до 6,1±2,7 нмоль/л (p<0,01). Однако, у больных, получавших помимо основного лечения симвастатин, отмечалось достоверно более значимое снижение уровней неоптерина (с 8,7±2,4 до 4,4±1,3 нмоль/л, p<0,001). При этом, до лечения уровни неоптерина в группах больных псориазом, получавших симвастатин и не получавших этот препарат, достоверно не отличались (р>0,05). Среднее содержание этого маркера, измеренного через 2 недели после начала лечения в крови больных псориазом, получавших симвастатин, было достоверно ниже, чем в группе больных псориазом, не получавших симвастатин (p<0,001). 84 Кроме этого, было отмечено снижение уровней холестерина, ЛПНП, триглицеридов у больных псориазом, получавших симвастатин. Так, уровень общего холестерина у больных псориазом, измеренный до момента включения в комплекс лечения симвастатина, составил 4,7±1,2 нмоль/л, через 2 недели после применения симвастатина уровень холестерина снизился до 4,4±1,1нмоль/л; уровень ЛПНП у больных псориазом до начала терапии симвастатином составил 2,2±1,1 ммоль/л, через 2 недели после применения симвастатина - 1,8±0,9 ммоль/л; уровень триглицеридов снизился с 2,4±1,2 ммоль/л до 1,6±1,1 ммоль/л на фоне применения симвастатина. Однако полученные данные не были достоверными (р>0,05). Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что включение в комплексное лечение псориаза препарата из группы статинов существенно не влияет на скорость наступления ремиссии псориаза и продолжительность госпитализации больных, но снижают уровень холестерина и триглицеридов, а также способствуют снижению концентрации маркеров воспаления- С-реактивного белка и неоптерина. Учитывая негативное влияние псориаза на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, назначение статинов больным псориазом оправдано в связи с доказанным влиянием их на снижение риска развития нежелательных сердечно-сосудистых событий и дает основание рекомендовать включать этот препарат в комплекс лечения таких больных при наличии соответствующих показаний. Подводя итого, можно констатировать, что в ходе проведенного проспективного сравнительного исследования при сравнении относительно однородных групп больных псориазом и другими ХВНЗК, не смотря на наличие в обеих группах общих для развития заболеваний кожи и сердечно-сосудистой системы факторов риска, именно у больных псориазом имеются значимые изменения эндотелиальной функции, свидетельствующие о высоком риске развития у них сердечно-сосудистой патологии. Назначение больным псориазом статинов в соответствии с определенными показаниям к их назначению не привело к описанному в литературе положительному влиянию на течение заболевания, но вызвало улучшение 85 в периферической крови больных показателей уровня липидов и неспецифических маркеров воспаления. Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания считать псориаз независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, что, в свою очередь, требует проведения более тщательного динамического наблюдения таких больных с участием врачей смежных специальностей и, в первую очередь, кардиологов, для своевременного выявления и купирования факторов риска и симптомов заболеваний сердечно-сосудистой системы и предупреждения развития их нежелательных последствий. 86 Выводы 1. Хронические неинфекционные воспалительные заболевания кожи (псориаз, красный плоский лишай, экзема, атопический дерматит) в группах обследуемых лиц характеризовались средней степенью тяжести течения основного заболевания, сходными возрастными периодами дебюта дерматологического заболевания и длительностью течения, с частыми госпитализациями и стойкими нарушениями трудоспособности, с высокой распространенностью заболеваний сердечнососудистой системы среди сопутствующей соматической патологии. 2. Распространенность «традиционных» факторов риска нежелательных сердечнососудистой системы событий среди исследуемых больных с псориазом и красным плоским лишаем, экземой, атопическим дерматитом достоверно не отличалась. 3. Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии и скорость пульсовой волны в аорте у больных псориазом достоверно выше по сравнению с аналогичными показателями у больных с другими ХВНЗК. 4. Показатели эндотелий -зависимой вазоделятации у больных псориазом достоверно отличаются, по сравнению с аналогичным показателями у больных красным плоским лишаем, экземой, атопическим дерматитом 5. Уровни неспецифических маркеров воспаления С-реактивного белка и неоптерина у больных псориазом достоверно выше по сравнению с больных другими ХВНЗ кожи. 6. Прием симвастатина больными псориазом не оказывает прием препарата влияния на время наступления ремиссии заболевания и продолжительность госпитализации, но достоверно способствует снижению уровней липидов и неспецефических маркеров воспаления. 87 Практические рекомендации 1. Полученные результаты позволяют прогнозировать развитие нежелательных сердечно – сосудистых событий у больных псориазом. 2. В алгоритм ведения больных псориазом рационально включать исследование эндотелиальной функции, а также исследование субклинических проявлений атеросклероза: измерение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии, скорости распространения пульсовой волны в аорте. 3. В комплексную терапию больных псориазом рационально включать симвастатин в дозе 20 мг/сут. 88 Список литературы 1. Адаскевич В.П., Козин В.М. Кожные и венерические болезни — М.: Мед. лит., 2006.— 672 2. Адаскевич В.П., Мядлец В.П. Дерматозы эозинофильные и нейтрофильные. /М; Н. Новгород, 2001. С. 218–219. 3. Айзятулов Р.Ф., Юхименко В.В. Значение факторов риска в возникновении и течении псориатической болезни // Вестн. дерматол. – 2001. – №1. – С.41-43. 4. Аничков Н.Н. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии атеросклероза(артериосклероза). Русский врач1915(8);с.184-186. 5. Арабидзе, Г. Г. Атеросклероз и факторы риска: клиническое значение аполипопротеинов в развитии ИБС : рук. / Г. Г. Арабидзе, К. И. Теблоев. - М.: Литтерра, 2008. - 240 с. 6. Балтабаев М. К., Хамидов Ш. А., Валиханов У. А., Хамидов Ф. Ш. /Псориаз и метаболизм желчных кислот // Вестн. дерматол. и венерол.— 2005.— № 4.—С. 25–28. 7. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона.– Триада.–2002.– 126 с 8. Блюм-Пейтави, У. Особенности течения и дифференциальная диагностика атопического дерматита у детей// CONSILIUM MEDICUM. Прил.: Педиатрия. 2014. - № 1. - С. 27-30. 9. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия - 2007. / Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / НЦССХ им. А.Н. Бакулева, РАМН.- М., 2007.-417 с. 10. Бруй, Б.П. Дмитриев В.И., Балыгин М.Н. О некоторых медико- демографических и социальных аспектах развития подростков. Здравоохранение Рос. Федерации. 1999. - № 2 - С. 41-47. 11. В.А. Молочков, В.В. Бадокин, В.И. Альбанова, В.А. Волнухин. Псориаз и псориатический артрит. - М. : Т-во науч. изд. КМК. Автор. акад., 2007. - 300 с.: ил, 10 л.цв. ил. - Библиогр.: с. 284-300. 89 12. В.П.Адаскевич. Количественная оценка степени тяжести дерматозов. //Журн. Дерматология. 2014; 02: 24-31. 13. Важбин Л.Б., Шувалова Т.М., Залевская О.В., Калениченко Н.А. Заболеваемость дерматозами в Московской области /Тезисы Форума медицины и красоты. М., 2009 с.55-56. 14. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты. Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук - 1998; N7. С. 43–51. 15. Галимова Э. С., Ахметова В. Л., Хуснутдинова Э. К.. Молекулярногенетические основы предрасположенности к псориазу. Генетика. Т. 44. №5. 2008. С. 594-605. 16. Гаспарян Н.Д. Перименопауза — критический период в жизни женщины./ Гаспарян Н.Д., Королева A.B.// Рос. вестник акушера-гинеколога. -2004.- №3. С.23-26. 17. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. - 2001. - №2. - С.50-58. 18. Гребенченко Е.И., Гущин К., Феденко Е.С.Механизм кожного зуда при атопическом дерматите. Рос. аллергол. журн. 2009; 3: 3—11. 19. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001;7 c. 23-25 20. Дворянкова Е.В., Шевченко А.О., Шевченко О.П., Новосельцев М.В., Орлова О.В., Гинзбург Л.М. Эффективность и безопасность симвастатина у больных распространенным псориазом // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, косметологии и пластической хирургии. 2010. № 1(7). С. 22–26. 21. Доказательная медицина для всех: [Электронный ресурс]. М., 2012 – 2014. URL: http://medspecial.ru . (Дата обращения: 15.06.2015) 22. Дроздова Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии // Патологическая физиология. - 2000. - №3. - С.26-31. 23. Дуглас Р.. Системные аспекты псориаза: интегральная модель, основанная на кишечной этиологии /М. Эрик, Д. МакМиллин, К. Нельсон // Integrative Medicine. - 2000. Т.2(2). - P. 105-113. 90 24. Елецкий В.Ю. Пограничные психические расстройства у больных псориазом и нейродермитом. // Дис. . канд. мед. наук, М., 1986. 25. Емельянова Л.А., Цыбулина Е.В., Жаркин А.Ф. Распространенность и прогностическая значимость основных факторов риска и изменений репродуктивной системы для развития атеросклероза и ИБС у женщин детородного возраста. // Терапевтический архив. 2000. №9.С.27–33. 26. И.А. Горланов, Л.М. Леина, И.Р. Милявская, С.Ю. Куликова, А.П. Бражникова. Роль нарушений барьерных функций кожи у детей, больных атопическим дерматитом. Методы коррекции./ СПб государственная педиатрическая медицинская академия, журнал «Практика педиатра» сентябрь 2012 г. 27. Иванов О.Л., Львов А.Н., Остришко В.В., Новоселов B.C., Колесников Д.Б. Психодерматология: история, проблемы, перспективы. // Рос. журн. кожн. вен. бол. 1999; 1:28-38. 28. Иванов, О.Л. Атопический дерматит: современные представления / О. Л. Иванов, А. Н. Львов, А. В. Миченко // Рус. мед. журн. 2009. - № 4. -С. 1362-1366. 29. Корягина Н.А. Артериальная гипертензия- основной фактор риска сердечнососудистых заболеваний среди работающего населения до 45 лет // Шапошникова А.И., Рямзина И.Н., Колтырина Е.Н./ Врач-аспирант. 2011. Т. 46. № 3. С. 87-91. 30. Кочергин, Н.Г. Дерматологическое качество жизни как психосоматический симптом дерматоза / Н.Г. Кочергин, Л.М. Смирнова // Рос. журн. кож. и вен. бол.200б.-№4.- С.11-15. 31. Кудряшева О.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза и его осложнений // Кардиология. - 2000. - 40. - №8. - С.65-70. 32. Л.Н. Касимова, И.И. Китаева, В.Н. Григорьева, Н.К. Никулин/Особенности психической сферы у больных псориазом/Междунар мед журнал 2004; 4: 344— 349. 33. Ланкин В.З. Роль перекисного окисления липидов в этиологии патогенеза атеросклероза: Вопросы медицинской химии, 1989, Том: 35(3), стр. 18-24. 91 34. Лесик Н.В. Патогенетическая терапия больных атопическим дерматитом на основе клинико-психо-вегето-иммунных соотношений. // Дис. . канд. мед. наук. М., 1988. 35. Лилли А. Ишемическая болезнь сердца//Общая врачебная практика по Джону Нобелю. M.: Практика, 2005. С. 539-561. 36. Лукьянов М.М., Бойцов С.А.Артериальная ригидность у больных артериальной гипертонией. Современное состояние вопроса и перспективы продвижения от научных исследований к практике. Сердце.2008, Т.7.6(44):34-36 с. 37. Львов А.Н. Особенности психосоматического статуса у больных атопическим дерматитом и пути их комплексной коррекции: Дис. канд. мед. наук – М., 2001. 38. Львов А.Н. Особенности психосоматического статуса у больных атопическим дерматитом и пути их комплексной коррекции. // Дис. канд. мед. наук. М., 2001. 39. Маколкин В.И. Оптимизация лечения стабильной стенокардии. Consilium Medicum. 2007; 9 (5): 44–8. 40. Масленникова Г.Я. Влияние курения на здоровье населения: место России в Европе / Г.Я. Масленникова, Р.Г. Оганов // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2002. — № 6. - С. 17-20. 41. Мачарадзе, Д.Ш. Атопический дерматит у детей: учеб. пособие / Д.Ш. Мачарадзе. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 384. 42. Медико-демографические показатели Российской Федерации — 2006 год:. Статистические материалы. М 2007. 43. Медико-социальная экспертиза [Электронный ресурс]. М., 2011 – 2015. URL: http://www.invalidnost.com/publ/ (Дата обращения: 15.06.2015) 44. Меркулова Т.Б., анксиолитиков на Орлов качество Е.В., жизни Шакшина больных А.А. Влияние современных хроническими дерматозами. Клиническая дерматология и венерология, 2011 № 6,c.79-82. 45. Меркулова Т.Б., анксиолитиков на Орлов качество Е.В., 92 Шакшина жизни А.А. больных Влияние современных хроническими дерматозами. Клиническая дерматология и венерология 2011 № 6,c.79-82. 46. Михайлова Ю.В. Иванова М.А. Вартапетова Н.В., Акишкин В.Г., Фурсенко С.Н. К вопросу о социально значимых заболеваниях в Российской Федерации в 2008 г. / Тезисы 2 Форума Медицины и Красоты НАДК. М., 2009. 47. Молочков, В.А. Псориаз и псориатический артрит / В.А. Молочков с соавт. М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. – 300. 48. Мордовцев В.Н., Сергеев А.С., Алиева П.М., Кошечкин В.А. Ассоциация псориаза с гиперлипопротеидемией, мозговым инсультом, ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда и сахарным диабетом // Вестн. дерматол.— 1982.— № 9.— С. 4—8. 49. Оганов Р.Г. Депрессивные расстройства в общемедицинской практике по данным исследования КОМПАС: взгляд кардиолога. / Оганов Р.Г., Погосова Г.В., Шальнова С.А., Деев А.Д. // Кардиология. 2005. - № 8. - С. 3743. 50. Ольбинская Л . И., Морозова Т. е., Сизова Ж. М., Вартанова О. А. Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для врачей. – М.: «Медицина»,2006.– 386 с 51. Осипова И.В., Пырикова Н.В., Антропова О.Н., Комиссарова И.Н., Мирошниченко А.И. Влияние психосоциального стресса на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин. Кардиология. 2014;3:42-45. 52. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2001—2006 гг. и пути по ее снижению. Кардиология 2009; 2: 62—72. 53. Перова Н. В., Метельская В. А., Оганов Р. Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний // Междунар. мед. журн.— 2001.— Т. 7,№ 3.— С. 6–10. 54. Покровский A.B. Клиническая ангиология: руководство: в 2-х т. / М.: Медицина, 2004.- 122-124с. 93 55. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Новиков А.А. и др. Роль системного воспаления в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите // Науч.практич. ревматол. 2009. № 3. С. 61–70. 56. Праскурничий О.П., Шевченко А.О/ Матаболический синдром. М. Реафарм.2004.-141С. 57. Прохоренков В.И., Вандышева Т.М. Липидный обмен при псориазе и методы его коррекции. Вест дерм венерол 2002; 3: 17—24. 58. Рабинович О.Ф. Иммунологические аспекты патогенеза красного плоского лишая слизистой полости рта: Дис. . док. мед наук. / О.Ф. Рабинович. М., 2001. 190 с. 59. Раева Т.В. Психические расстройства в дерматологической практике: Автореф. дис. . док. мед. наук./ Т.В. Раева. Томск, 2006. - 46 с. 60. Раева Т.В., Ишутина Н.П. Диагностика и лечение депрессивных расстройств у больных с хроническими дерматозами. -Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Том 8. № 4. - С. 3134. 61. Самородская И.В. Традиционные и нетрадиционные факторы риска сердечнососудистой заболеваемости и смертности в РФ./ Изд. Медицинская кафедра ,2004.-N 4.-С.42-45 62. Свечникова Е.В., Щиголева Н.Е. Ассоциация атопического дерматита и целиакии/ Тезисы VIII косметологов// 2015 с. 94 Международного форума дерматовенерологов и 291 63. Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В., Ма-тушевская Ю.И. Патофизиология зуда при некоторых дерматозах. Росс. журн. кожн.венерич. болезней. 2009; 1: 19—23. 64. Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменными и малоизмененными коронарными артериями // Кардиология. 1999. - Т.39. - №1.- С.25-30. 65. Серов В.В., Лауков В.С. Воспаление: Руководство. / - М.: Медицина, 1995.46с. 94 66. Сметник В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Consilium Мedicum. Экстравыпуск, 2002; 3–6. 67. Смулевич А. Б., Иванов О. Л., Львов А. Н., Дороженок И. Ю. Психодерматология: современное состояние проблемы. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2004. — №11. - С. 4-13. 68. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М., 2003. 432 с. 69. Смулевич А.Б., Дороженок И.Ю., Белоусова Т.А. Депрессии при дерматологической патологии. В кн.: Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М 2003;151-154. 70. Соболев, В.В. Золотаренко, А.Д. Соболева, А.Г, Елкин. Влияние экспрессии гена FOSL 1 транскрипционного фактора АР-1 на псориатический процесс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150, № 11. - С. 564-566. - Библиогр.: 15 назв. - С. 2010. 71. Совин Р.А., Просковьев Н.А. Проспективное исследование функционального состояния пищевода у больных с нормальными ангиограммама коронарных артерий и больных с ишемической болезнью сердца контрольной группы /Гастроэнтерология. 1998; 42: 323-329. 72. Стяжкина С.Н., Журавлев К.В., Леднева А.В., Ларин В.В.,Климентов М.Н., Чернышева Т.Е. Роль коморбидной патологии в хирургии/ фундаментальные исследования. 2011.№3 стр. 138-140. 73. Сусеков А.В., Лугинова З.Г.. Американские рекомендации АСС/АНА 2013 по контролю дислипидемии: Что нового и полезного они содержат для практического врача?/Атеротромбоз/ 2014(2); с.86-93. 74. Талаева Т.В., Корниенко О.В., Братусь В.В. и др. Атерогенная модификация липопротеинов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса // Журн. АМН Украины. – 1997. – Т. 3, № 3. – С. 463471. 75. Терентьева М.А., Белоусова Т.А. Психогенные (нозогенные)расстройства при хронических дерматозах // Психиатр. и психофармакотер. 2004. № 6. С. 270—272. 95 76. Хайрутдинов В.Р. Полиморфизм Ala228Glu гена Dr4 и его связь с риском развития псориаза / В.Р. Хайрутдинов, A.C. Жуков, И.А. Пономарев, A.B. Мошкалов, A.B. Самцов, E.H. Имянитов // Вопросы онкологии. - 2009. -Прил. Т. 55, № 2. - С. 36-37. 77. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В., Рогоза А.И., Никольский В.П. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия // Физиолог. журн. - 1993. - №8. - С.1-12. 78. Шальнова, С.А. Оценка и управление суммарным риском сердечнососудистых заболеваний у населения России / С.А.Шальнова, Р.Г.Оганов, А.Д.Деев // Кардиоваск. терапия и профил. 2004. - №4. - С. 4-11 79. Шевченко О. П., Мишнев О. Д., Шевченко А. О., Трусов О. А., Сластникова И. Д. Ишемическая болезнь сердца. – М. –Реафарм.2005.– 416 с. 80. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Артериальная гипертония и ожирение. — М.: Реафарм,2006. — 144 с. 81. Шумаков В.И., Шевченко О.П., Хубутия А.Ш. и др. Нептерин, С-реактивный белок и нейтрофильная эластаза в первый год после трансплантации сердца.// Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2004.-№37.-С.6-11 82. Щербенко Н.Б. Особенности аллергопатологии у больных с неврозами: Дис. канд. мед. наук – М., 1998. 83. Юренев А. А., Грацианский Н. А., Мареев В. Ю. и др. Выживание и качество жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: По материалам симпозиума компании "Мерк Шарп и Доум"// РМЖ. 2001. Т. 9. № 12. С. 513-520. 84. Якубович, А.И. Психофармакотерапия тревожных состояний у больных псориазом / А.И. Якубович, Н.Н. Новицкая // Сибирский медицинский журнал.2008.-№4.- С.97-99 85. Якушин С.С., Бойцов С.А., Фурменко Г.И. и др. Острые формы ишемической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте: анализ заболеваемости, летальности и диагностики по результатам Российского многоцентрового эпидемиологического исследования заболеваемости, смертности, диагностики и лечения острых форм ИБС. Клин геронтол 2011; 1: 73—78. качества 96 86. Янышева А.В. Метаболические нарушения при псориатическом артрите // Сибирский мед. журн.— 2009.— №2.— С. 25—28. 87. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии// Иммунология.-1997.-№5.-С.7-14. 88. Ahlehoff O., Gislason G.H., Charlot M. Psoriasis is associated with clinically significant cardiovascular risk: a Danish nationwide cohort study.// J. Intern. Med. – 2011. – 270 – Р. 147–157 89. Ahlehoff O., Gislason G.H., Jorgensen C. H. Psoriasis and risk of atrial fibrillation and ischaemic stroke: a Danish Nationwide Cohort Study // Eur. Heart. J. – 2011 – Aug 25 90. Armstrong AW, Voyles SV, Armstrong EJ, Fuller EN, Rutledge JC.A tale of two plaques: convergent mechanisms of T-cell-mediated inflammation in psoriasis and atherosclerosis. J Invest Dermatol. 2010 Jul; 130(7):1785-96. 91. Assman G. Shculte H. The Prospective cardiovascular Munster Study, prevalence and prognostic significance of hyperlipidemia in women with systemic hypertension//Am.J. Cardiol. 2001. V59, N 14. P9–17. 92. Azfar RS, Gelfand JM. Psoriasis and metabolic disease: epidemiology and pathophysiology//Curr Opin Rheumatol. -2008.- Jul;20 (4).-Р.416-22 93. Baeta IG, Bittencourt FV, Gontijo B, Goulart EM. Comorbidities and cardiovascular risk factors in patients with psoriasis. An Bras Dermatol. 2014 Sep-Oct;89(5):735-44. 94. Balato N., Megna M., Palmisano F., et al. Psoriasis and sport: a new ally? Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology Early View (Online Version of Record published before inclusion in an issue). Article first published online: 30 JUL 2014. 95. Balci D.D., Balci A., Karazincir S., Ucar E., et al. Increased carotid artery intimamedia thickness and impaired endothelial function in psoriasis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2009, 23, 1–6. 96. Balci DD, Balci A, Karazincir S, Ucar E, Iyigun U, Yalcin F, Seyfeli E, Inandi T, Egilmez E. Increased carotid artery intima-media thickness and impaired endothelial function in psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 Jan; 23(1):1-6 97 97. Bartecchi CE, MacKenzie TD, Schrier RW. The humancosts of tobacco use (1) N Engl J Med. 1994 Mar31;330(13):907-12. Review 98. Berdowska, A., Zwirska/Korczala, K. (2001) J. Clin. Pharm. Ther., 26, 319–329 295 99. Bieber, T. Atopic Dermatitis / T. Bieber // The N Eng J Med. – 2008. – V. 358. – P. 1483–1494 100. Boehncke S., Salgo R., Garbaraviciene J. Effective continuous systemic therapy of severe plaque-type psoriasis is accompanied by amelioration of biomarkers of cardiovascular risk: results of a prospective longitudinal observational study // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. – 2011. – № 25 – Р. 1187–1193 101. Boehncke W.H., Boehncke S., Tobin A.M. The ‘psoriatic march’: a concept of how severe psoriasis may drive cardiovascular comorbidity. // Exp. Dermatol. 2011; № 20, p. 303-307 102. Bonetti P.O. Endothelial Dysfunction: A Marker of Atherosclerotic Risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002, 23, 168–175. 103. Boyd, C.M. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for pay for performance / C.M. Boyd, J. Darer, C. Boult [et al.] //JAMA. — 2005. —Vol. 294, № 6. — P.716—724 104. Braun- Falco O., Plewig G., Wolff H.H. Dermatology/ Berlin: Springer.2000. р.687-9 105. Brezinski E.A., Follansbee M.R., Armstrong E.J., Armstrong A.W. Endothelial dysfunction and the effects of TNF inhibitors on the endothelium in psoriasis and psoriatic arthritis: A systematic review. Curr. Pharm. Des. 2014, 20, 513–528. 106. Brezinski E.A., Follansbee M.R., Armstrong E.J., Armstrong A.W. Endothelial dysfunction and the effects of TNF inhibitors on the endothelium in psoriasis and psoriatic arthritis: A systematic review. Curr. Pharm. Des. 2014, 20, 513–528 107. Brown E.T., Fuller G.M. Detection of a complex that associates with the bfibrinogen G-455-A polymorphism. Blood 1998;92:3286—3293. 108. Brown SJ1, McLean WH J. Eczema genetics: current state of knowledge and future goals. Invest Dermatol. 2009 Mar;129(3):543-52. 98 109. Candia R, Ruiz A, Torres-Robles R, et al. Risk of non-alcoholic fatty liver disease in patients with psoriasis: a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Nov 21. Epub ahead of print. 110. Cannon R.O. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? // Cirulation. - 1997. - V.96. P.3251-3254 111. Caporali R, Cimmino MA, Sazzi-Puttini P, et. al.Osteoarthritis in generaland specialist practice in Italy: the AMICA study. Sem Arthr Rheum2005;35:31–7 112. Carles Ariza-Cardenal , Manel Nebot-Adell. Factors associated with smoking progression among Spanish adolescents. Health Education Research, December 2002Vol. 17, No. 6, 750-760 113. Caroline Robert M.D., Kupper Thomas S. M.D.N .Engl Inflammatory Skin Diseases, T Cells, and Immune Surveillance. J Med 1999; 341:1817-1828 December 9, 1999 114. Cassells W, Naghavi M, Willerson J.T. Vulnerable Atherosclerotic Plaque: A Multifocal Disease. Circulation. Apr 2003;107:2072-2075 115. Chen Y, Copeland WK, Vedanthan R, et al. Association between body mass index and cardiovascular disease mortality in east Asians and south Asians: pooled analysis of prospective data from the Asia Cohort Consortium. BMJ. 2013 Oct 1;347:f5446 116. Chi CC, Wang J, Chen YF, Wang SH, Chen FL, Tung TH. Risk of incident chronic kidney disease and end-stage renal disease in patients with psoriasis: A nationwide population-based cohort study. J Dermatol Sci. 2015 Mar 30. [Epub ahead of print] 117. Cho GJ. The relationship between reproductive factors and metabolic syndrome in Korean postmenopausal women: Korea National Health and Nutrition Survey 2005/ Cho GJ, Park HT, Shin JH, Kim T, Hur JY, Kim YT, Lee KW, Kim SH.// Menopause. 2009 Sep-Oct; 16(5): 998118. Chou R, Qaseem A, Snow V, et al. Diagnosis and treatment of low back pain: A joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Intern Med 2007;147: 478–91. 99 119. Chou SP, Grant BF, Dawson DA. Medical consequences of alcohol consumption. Alcohol Clin Exp Res 1996;20:1423-8 120. Ciszewski A., Bilinska Z.T., Brydak L.B. et al. Influenza vaccination in secondary prevention from coronary ischemic events in coronary heart disease : FLUCAD study // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29. – P. 1350-1358. 121. Clarke R., Emberson J.R., Breeze E. et al. Biomarkers of inflammation predict both vascular and non-vascular mortality in older men // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29. – P. 800-809 122. Clinical Severity Correlates with Impaired Barrier in Filaggrin-Related EczemaIkue Nemoto-Hasebe, Masashi Akiyama, Toshifumi Nomura, Aileen Sandilands, WH Irwin McLean and Hiroshi Shimizu Journal of Investigative Dermatology (2009) 129, 682–689; doi:10.1038/jid.2008.280; published online 25 September 2008 123. Cohen A.D., Sherf M., Vidavsky L., Vardy D.A. Association between psoriasis and the metabolic syndrome. A crosssectional study // Dermatology.— 2008.— Vol. 216 (2).— Р. 152—155. 124. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987-1003. 125. Consoli S., De La Chapelle, D. Pomey-Rey et al., Stress and seborrheic dermatitis // Ann. Dermatol. Venereol. 2007. Nov. Vol. 134.№ 11. P. 833—7. 126. Córdoba S, Sánchez-Pérez J, García-Díez A. Ring dermatitis as a clinical presentation of fragrance sensitization. Contact Dermatitis. 2000;42:242. 127. Corrado G., Luzzi I., Lucarelli S. et al. Positive association between Helicobacter pylori infection and food allergy in children // Scand J Gastroenterol. 1998; 33: 1135– 113 128. Cyr P., Dreher G. Neurotic excoriations// Am. Fam. Physician.- 2001.- 64.- 1981– 1984. 129. Danesh J., Wheeler J.C., Hirschfield G.M. et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 1387-1397. 100 130. Danik J.S.,Pare G.,Chasman D.I.,et al. Novel Loci, Including Those Related to Crohn Disease, Psoriasis, and Inflammation, Identified in a Genome-Wide Association Study of Fibrinogen in 17 686 Women: The Women’s Genome Health Study. Circ Cardiovasc genet 2009 2:134-141 131. Darlenski R, Kazandjieva J, Hristakieva E, Fluhr JW. Atopic dermatitis as a systemic disease. // Clinical Dermatology. 2014 May-June; pp. 409-413 132. Das KM, Eastwood MA, McManus JP, et al. // The relationship between metabolites and the response to treatment in inpatients. Gut 1973; 14: 631–41 133. Davidovici B.B., Sattar N., Prinz J.C. Psoriasis and systemic infl ammatory diseases: potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions // J. Invest. Dermatol. – 2010 – № 130 – Р. 1785–1796 134. Davidovici BB, Sattar N, Prinz J, Puig L, Emery P, Barker JN, van de Kerkhof P, StåhleM, Nestle FO, Girolomoni G, Krueger JG. Psoriasis and systemic inflammatory diseases:potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions. 135. Davignon, J., Ganz, P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation 2004, 109, p 27–32. 136. De Simone C, Caldarola G, Corbeddu M et al. A possible role of polycystic ovary syndrome for pregnancy complications in women with psoriasis. Drug Dev Res. 2014 Nov;75 Suppl 1:S64-6. 137. De Vecchis R1, Baldi C, Palmisani L. Protective effects of methotrexate against ischemic cardiovascular disorders in patients treated for rheumatoid arthritis or psoriasis: novel therapeutic insights coming from a meta-analysis of the literature data. Anadolu Kardiyol Derg. 2015 Feb 16. Epub ahead of print 138. Doff DC, Jr., Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63(25_PA):2935-59.. 139. Dogra S, Kumar B: Epidemiology of skin diseases in school children: a study from Northern India. Pediatr Dermatol 2003, 20:470-473 101 140. Dratelin CR, Martinez- Abundis E, Balcasar-Munos BR, Bustos-Saldana R, Gonzalez-Ortiz M. Lipid profil, insulin secretion, and insulin sensitivity in psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;48:882-885. 141. Elder JT, Nair RP, Guo SW, Henseler T, Christophers E, Voorhees JJ. The genetics of psoriasis. Arch Dermatol. 1994;130:216–24 142. Eng S., Xing B., Caro I., Werther W. Selected cardiovascular diseases in psoriasis, nonpsoriasis, and efalizumabtreated psoriasis patients .Acad. Dermatol.— 2009.— P. 3381. 143. Engin B, Kutlubay Z, Yardımcı G, Vehid HE, Ambarcıoğlu P, Serdaroğlu S, Tüzün Y. Evaluation of body composition parameters in patients with psoriasis. Int J Dermatol. 2014 Dec;53(12):1468-73. 144. European Society of Cardiology: France, 2015 [Электронный ресурс].Sophia Antipolis, . URL: http://www.escardio.org/communities/EACPR/toolbox/healthprofessionals /Pages/SCORE-Risk-Charts.aspx (Дата обращения: 15.06.2015) Exp Dermatol. 2011 Jul;20(7):544-9]. 145. Farivar R.S., Cohn L.H. Hypercholesterolemia is a risk factor for bioprosthetic valve calcification and explantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126: 969—975. 146. Farley E., Menter A. Psoriasis: comorbidities and associations Giornale italiano di dermatologia e venereologia: organo ufficiale // Societa italiana di dermatologia e sifilografia. – 2011 – № 146 – Р. 9–15 147. Fernández-Llaca H, de la Cueva P, Luelmo J, Armario-Hita JC, Samaniego L, García-Calvo C; RECOR Study Group.Assessment of cardiovascular risk in patients with moderate to severe plaque psoriasis. J Drugs Dermatol. 2014 Oct;13(10):1240-7. 148. Finlay AY, Coles EC. The effect of severe psoriasis on the quality of life of 369 patients. Br J Dermatol. 1995;132:236–244. 149. Flohr C, Mann J; New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy. 2014 Jan;69(1):3-16. doi: 10.1111/all.12270. Epub 2013 Nov 21 102 150. Foraster C. F., A. Garcia-Diez, L. L. Tudela, L. Bermudez-Rey, and Llach X. B.. Impact of Psoriasis in Health-Related Quality of Life. Medicina Clinica 128, no. 9 (2007): 325-29. 2007 151. Fortes C,Mastroeni S, Leffondre K,Sampogna F,Melchi F,Mazzotti E, Pasquini P, Abeni D. Relationship between smoking and the clinical severity of psoriasis. Arch Dermatol 2005;141:1580-1584 152. Fortes, C.; Trivelin, P.C.O.; Vitti, A.C. 2012 Long-term decomposition of sugarcane harvest residues in Sao Paulo state, Brazil. Biomass & Bioenergy 42: 189198 153. Fortune DG, Richards HL, Griffiths CE. Psychologic factors in psoriasis: consequences, mechanisms, and interventions. Dermatol Clin. 2005;23:681–694. doi: 10.1016/j.det.2005.05.022. 154. Freudenmann R. Der «Dermatozoenwahn». Eine aktuelle Übersicht// Fortschr. Neurol. Psychiat.- 2002.- 70.- 531–541. 155. Fukao M., Mason H.S., Britton F.C. et al. Cyclic GMP - dependent protein kinase activates cloned BKCa channes expressed in mammain cells by direct phosphorykation at serine // Biol. Chem. - 1999. - V.274. - P.10927-10935. 156. Galadari I. H., Sheriff M. O. The role of Helicobacter pylori in urticaria and atopic dermatitis // Skinmed. 2006; 5: 172–176 157. Galassi A, Reynolds K, He J. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Amer J Med. 2006; 119: 812-819 158. Gelfand J.M., Troxel A.B., Lewis J.D. et al. The risk of mortality in patients with psoriasis. Results from a population based study // Arch. Dermatol.— 2007.— N 143.— Р. 493—499. 159. Gelfand JM, Berlin JVan, Voorhees A, Margolis DJ. Lymphoma rates are low but increased in patients with psoriasis: results from a population-based cohort study in the United Kingdom. Arch Dermatol 2003;139 (11) 1425- 1429 160. Gelfand JM, Feldman SR, Thomas J, Rolstad T, Margolis DJ. Determinant of quality of life in patients with psoriasis: a study from the US population. J Am Acad Dermatol 2004;51: 704-708. 103 161. Gelfand JM, Neimann AL, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Troxel AB. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis. JAMA 2006;296: 1735-1741 162. Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD, Kurd SK, Shin DB, Wang X, et al. The risk of mortality in patients with psoriasis: results from a population-based study. Arch Dermatol. 2007;143:1493–1499. 163. Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD, Kurd SK, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Strom BL. The risk of mortality in patients with psoriasis: results from a populationbased study. Arch Dermatol. 2007 Dec;143(12):1493-9. 164. Gelfand, J.M.; Neimann, A.L.; Shin, D.B.; Wang, X.; Margolis, D.J.; Troxel, A.B. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis. JAMA 2006, 296, 1735–1741. 165. Gezer O, Batmaz I, Sariyildiz MA, et al. Sleep quality in patients with psoriatic arthritis. Int J Rheum Dis. Article first published online: Nov 1, 2014. 166. Ghajarzadeh M., Ghiasi M., Kheirkhah S. Associations between skin diseases and quality of life: a comparison of psoriasis, vitiligo, and alopecia areata // Acta Medica Iranica. 2012. – Vol. 50. №7. – P.511-515 167. Ghosh S, Behere RV, Sharma P, et al; Psychiatric evaluation in dermatology: an overview. Indian J Dermatol. 2013 Jan;58(1):39-43. 168. Gibbons H.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling. N.Engl.J.Med.1994:330;1431-1438. 169. Gisondi P, Tessari G, Conti A, Piaserico S, Schianchi S, Peserico A, Giannetti A, Girolomoni G. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a hospitalbased case-control study. Br J Dermatol. 2007 Jul; 157(1):68-73 170. Gossec L, Smolen JS, Gaujoux-Viala C, Ash Z, Marzo-Ortega H, van der Heijde D, et al. European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies. Ann Rheum Dis 2012;71:4-12. 171. Gottlieb Alice B., Dann Frank. Comorbidities in Patients with Psoriasis. The American Journal of Medicine. – 2009; 122(12): 1150.е1-1150. 172. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European Atherosclerosis Society (EAS).European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other 104 societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007 Sep;14 Suppl 2:S1-113. 173. Groot, V. de. How to measure comorbidity: a critical review of available methods / V. de Groot, H. Beckerman, G. Lankhorst [et al.] // J. Clin. Epidmiol. — 2003. — Vol. 56. — P.221—229 174. Güler G., Önes Ü., Kilic A.,. Tamay Z. The effect of exposure to environmental tobacco smoke on clinical findings in asthmatic schoolchildren, J Allergy Clin.Immunol, 105/1 Pt 2, S 125, (2000). 175. Gwin M, Khoury MJ. Dermatology and the human genome: an epidemiologic approach. Arch Dermatol 2007; 143: 1194–6. 176. Halvorsen JA, Lien L, Dalgard F, Bjertness E, Stern RS. Suicidal ideation, mental health problems, and social function in adolescents with eczema: a population-based study. J Invest Dermatol. 2014 Jul;134(7):1847-54. 177. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk: results from the PROCAM study in healthy men. Arterioscler Thromb 1994;14:54—59 178. Henseler T., Christophers E. Disease concomitance in psoriasis. // J Am Acad Dermatol. 1995; 32:982-986 179. Herron MD, Hinckley M, Hoffman MS et al. Impact of obesity and smoking on psoriasis presentation and management. Arch Dermatol 2005;141 (12) 1527- 1534 180. Hjortnaes J., Butcher J., Figueiredo J.L. et al. Arterial and aortic valve calcification inversely correlates with osteoporotic bone remodelling: a role for inflammation. Eur Heart J 2010;31:1975—1984. 181. Hockertz S, Emmendorffer A., Scherer G., Ruppert T, Daube H., Tricker A. R., Adlkofer F. Acute effects of smoking and high experimental exposure toenvironmental tobacco smoke (ETS) on the immune system, Clin Biol Toxicol, 10/3,177-190, (1994) 182. Hodis H., Mack W., LaBree L., et al. Reductionin carotid arteriial wall thikness using lovastatin and dietary therapy: Arandomized, controlled clinical trial. An Intern Med, 1996; p. 124: 548-55 105 183. Holme I., Boman K., Brudi P. et al. Observed and predictedreduction of ischemic cardiovascular events in the simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis trial. Am J Cardiol 2010;105:1802—1808. 184. Humbert P., Pelletier F., Dreno B., Puzenat E., Aubin F. Gluten intolerance and skin diseases // Eur J Dermatol. 2006; 16: 4–11 185. Hunter HJ, Griffiths CE, Kleyn CE Does psychosocial stress play a role in the exacerbation of psoriasis? Br J Dermatol. 2013 Nov;169(5):965-74 186. Inman B.A., St. Sauver J.L, Jacobson D.J., McGree M.E., Nehra A., Lieber M.M., Roger V.L., Jacobsen S.J.. Demographic longitudinal study of erectile dysfunction and the likelihood of coronary heart disease/Urology/ 2010;91: 20-23. 187. International Psoriasis Genetics Consortium. The International Psoriasis Genetics Study: Assessing linkage to 14 candidate susceptibility loci in a cohort of 942 affected sib pairs. Am J Hum Genet.2003;73:430–7 188. Just-Sarobé M. Smoking and the Skin. Actas Dermosifiliogr. 2008;99:173-84 189. Kai Li, April W. Armstrong. A Review of Health Outcomes in Patients with Psoriasis // Dermatologic Clinics. 2012. – № 30. – Р. 61–72. 190. Karoli R, Fatima J, Shukla V, Dhillon KS, Khanduri S, Maini S, Chandra A. A study of cardio-metabolic risk profile in patients with psoriasis. J Assoc Physicians India. 2013 Nov;61(11):798-803. 298 191. Kaye JA, Li L, Jick SS. Incidence of risk factors for myocardial infarction and other vascular diseases in patients with psoriasis. Br J Dermatol 2008;159:895-902. 192. Kazumi T, Kawaguchi A, Hirano T, et al. Serum adiponectin is aassociated with high-density lipoprotein, cholesterol, triglycerides, and low-density lipoprotein particle size in young healthy men. Metabolism. 2004; 53: 589-593. 193. Kim J. Insulin sensitivity, serum lipids, and systemic infl ammatory markers in school-aged obese and nonobese children // I.J.P. – 2010 – 1 – Р. 13–19 . 194. Kimball A.B., Gladman D., Gelfand J.M. National Psoriasis Foundation clinical consensus on psoriasis comorbidities and recommendations for screening // J. Am. Acad. Dermatol. – 2008. – 58. – Р. 1031–1042. 106 195. Kinahan CE, Mazloom S, Fernandez AP. Impact of smoking on response to systemic treatment in patients with psoriasis: a retrospective case-control study. Br J Dermatol. 2015 Feb;172(2):428-36. 196. Kleinbongard P., Heusch G., Schulz R. TNFalpha in atherosclerosis, myocardial ischemia/reperfusion and heart failure. Pharmacol. Ther. 2010;127:295–314. 197. Koo J., Smith L. Psychologic aspects of acne. Pediatr Derm. 1991;8:185-8 198. Kotseva K, Wood D., De Backer G. et al., EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16:121 - 137. 199. Kremers HM, Mc Evay MT, Pann FS, Gabriel SE. Heart disease in psoriasis. J AM Dermatol.2008; 58:347-52. 200. Krueger G., Koo J., Lebwohl M. et al. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. Arch Dermatol 2001;137:3:323-325. 201. Ku I.A., Imboden J.B., Hsue P.Y., Ganz P. Rheumatoid arthritis: Model of systemic inflammation driving atherosclerosis. Circ. J. 2009;73:977–985. 202. Lavallee P. Vasoreactive cerebrale//STV: Sang, thrombose, vaisseaux. -2002. Vol.14. - #3. - P.179-185. 203. Leal A., Olivera J., Amado J., Magalhaes T. Deaths from ischemic heart disease, anthropometry and cardiac biometry Text. // Portug. J. of Cardiol. 2005. -Vol. 24.-№4.P. 521-536. 204. Li L., Roumeliotis N., Sawamura T., Renier G. C-reactive protein enhances LOX-1 expression in human aortic endothelial cells. Relevance of LOX-1 to C-reactive proteininduced endothelial dysfunction // Circ. Res. – 2004. – Vol. 95. – P. 877-884. 205. Libby P,Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation.2002 Mar 5;105(9):1135-43. 206. Linnet JJemec GB An assessment of anxiety and dermatology life quality in patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 1999;140 (2) 268- 272. 107 207. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M. et al. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data /Lancet, 2006. 367(3524): 1747–1757.c 208. Lowes MA, Bowcock AM, Krueger JG. Pathogenesis and therapy of psoriasis. Nature. 2007;445(7130):866–873. 209. LucasDJ, Wood J, Chen B JBalkrishnan RFeldman SR Death from psoriasis: representative US data. J Dermatolog Treat 2006;17 (5) 302- 303. 210. Lybby P.Inflammation in atherosclerosis. Nature.2002;420:868-874 211. MalmströmT., Palva J, Pettersson E. Pancytopenia induced by low-dose methotrexate: a study of the cases reported to the Finnish Adverse Drug Reaction Register from 1991 to 1999. Scand J Rheumatol 2005;34 (3) 238- 241. 212. Maradit-Kremers H1, Dierkhising RA, Crowson CS, Icen M, Ernste FC, McEvoy MT.Risk and predictors of cardiovascular disease in psoriasis: a population-based study. Int J Dermatol. 2013 Jan;52(1):32-40. 213. Martínez-Sales V, Vila V, Ricart JM, Vayá A, et al. Increased circulating endothelial cells and microparticles in patients with psoriasis. Clin Hemorheol Microcirc. 2013 Sep 3. [Epub ahead of print]. 300 214. Martyn-Simmons C.L., Ranawaka R.R., Chowienczyk P., Crook M.A., et al. A prospective case-controlled cohort study of endothelial function in patients with moderate to severe psoriasis. Br. J. Dermatol. 2011, 164, 26–32. 215. Maybury C.M., Jabbar-Lopez Z.K., Wong T., Dhillon A.P., Barker J.N., Smith C.H. Methotrexate and Liver Fibrosis in People With Psoriasis: A Systematic Review of Observational Studies. The British Journal of Dermatology. 2014;171(1):17-29. 216. Mease PJ et al. Quality-of-life issues in psoriasis and psoriatic arthritis: Outcome measure and therapies from a dermatologic perspective.Journal of the American Academy of Dermatology. 2006. April;54(4):685-704. 217. Meding B, Wrangsjö K, Järvholm B, Person J, Thorn D, Raut M, et al. Survey based assessment of prevalence and severity of chronic hand dermatitis in a managed care organisation. Cutis. 2006;77:385–92. 108 218. Mehta NN1, Li K, Szapary P, Krueger J, Brodmerkel C. Modulation of cardiometabolic pathways in skin and serum from patients with psoriasis. J Transl Med. 2013 Aug 22;11:194. 219. Memet EB, Hamza Y, Gulben S; Prevalence of skin diseases in a dermatology outpatient clinic in Turkey. A cross-sectional, retrospective study. J Dermatol Case Rep. 2013 Dec 30; 7(4): 108–112. 220. Messner B, Bernhard D. Smoking and cardiovascular disease: mechanisms of endothelial dysfunction and early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Mar;34(3):509-15. 221. Mildvan, D., Spritzler, J., Grossberg, S.E., Fahey, J.L., Johnston, D.M., Schock, B.R., Kagan, J. (2005) Clin Infect Dis., 40, 853–858. 294 222. Mini R., Figura N., D’Ambrosio C. et al. Helicobacter pylori immunoproteomes in case reports of rosacea and chronic urticaria // Proteomics. 2005; 5: 777–787. 223. Monali J Bhosle1, Amit Kulkarni1, Steven R Feldman2 and Rajesh Balkrishnan1. Quality of life in patients with psoriasis. Health and Quality of Life Outcomes 2006, doi:10.1186/1477-7525-4-35 224. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ et al. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation 2004; 109: 672–93. 225. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ et al. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation 2004; 109: 672–93. 226. Mukhtar R1, Choi J, Koo JY.Quality-of-life issues in psoriasis. Dermatol Clin. 2004 Oct;22(4):389-95. 227. Murdaca G., Colombo B.M., Cagnati P., Gulli R., Spano F., Puppo F. Endothelial dysfunction in rheumatic autoimmune diseases. Atherosclerosis 2012, 224, 309–317. 228. Mygind K, Sell L, Flyvholm MA, Jepsen KF. High-fat petrolatum-based moisturizers and prevention of work-related skin problems in wet-work occupations. Contact Dermatitis. 2006;54:35–41. 229. Naldi L, Conti A, Cazzaniga S, et al; Psoriasis Emilia Romagna Study Group. Diet and physical exercise in psoriasis: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2014;170:634-642.March2014. 109 230. Neimann AL, Porter SB, Gelfand JM. Epidemiology of psoriasis. Expert Rev Dermatol 2006;1 (1) 63- 75. 231. Neimann Al, Shin DB,Wang X,Margolis DJ, Troxel AB, Gelfrand JM, Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol2005;55:829-835 232. Norata G.D., Tonti L., RomaP., Catapano A.L. Apoptosis and proliferation of endothelial cells in early atherosclerotic lesions: possible role of oxidised LDL. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2002;12:297–305 233. Panconesi E. Stress and skin diseases: psychosomatic dermatology. Commentary, Clinics in Dermatology. Philadelphia: Lipincott B., 1984. - p. 2 – 4. 234. Parisi R, Rutter MK, Lunt M, Young HS, Symmons DP, Griffiths CE, Ashcroft DM.Psoriasis and the Risk of Major Cardiovascular Events: Cohort Study Using the Clinical Practice Research Datalink.J Invest Dermatol. 2015 Mar 5. [Epub ahead of print. 235. Parisi R., Symmons D., Griffiths C. et al. Global Epidemiology of Psoriasis: A Systematic Review of Incidence and Prevalence. Journal of Investigative Dermatology. 2013;133:377–385. 236. Picardi A. Epidemiology of psychological and psychiatric conditions in dermatological patients. 1 Ith ICDP 2005; 26-27 237. Pietrzak А. Lipid Disturbances in Psoriasis: An Update // BAD. – 2010. – Р. 535– 612. 238. Pragya A. N, Rita V.Association of Systemic Diseases with Cutaneous Dermatosis in Elderly Population: Preliminary Observation at a Rural Tertiary Care Centre. J Family Med Prim Care. 2015 Jan-Mar; 4(1): 74–78. 293 239. Pratt R., Dzau V. Genomics and Hypertension. Concepts, Potential, and Opportunitis // Hypertension. 1999. No. 33. P. 238-247 240. Proksch E. Antilipemic drug-induced skin manifestations. Hautarzt. 1995 Feb;46(2):76-80 110 241. Qure A.A., Choi H.K. Psoriasis and the risk of diabetes and hypertension. A prospective study of US female nurses // Archives of Dermatology. – 2009. – № 145(4). – Р. 379–382 242. Rahman P, Elder JT. Genetic epidemiology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis.2005;64:ii37–9. 243. Rao GS. Cutaneous changes in chronic alcoholics. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2004;70:79-81. 244. Rapp SR, Feldman SR, Exum ML, Fleischer AB, Jr, Reboussin DM. Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases. J Am Acad Dermatol. 1999;41:401–407. 245. Rocha-Pereira P, Santos-Silva A, Rebelo I, Figueiredo a, Quintanilha A, Teixeira F. Dislipidemia and oxidative stress in mild and in severe psoriasis as a risk for cardiovascular disease. Clin Chim Acta 2001;303:33-39 246. Rodriguez-Vallecillo E, Woodbury-Fariña MA. Dermatological manifestations of stress in normal and psychiatric populations. Psychiatr Clin North Am. 2014 Dec;37(4):625-51. 247. Rosamond W., Flegal K., Friday G. et al. Heart disease and stroke statistics — 2007 Update: A Report from the American Heart Association Statistics Committee and stroke Statistics Subcommitte. Circulation 2007; 115: p69—171. 248. Rosset M, Oki G. Skin diseases in alcoholics. Q J Stud Alcohol 1971;32:1017-24. 249. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Writing Group for the Women\'s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmeno-pausal women: principal results from the Women\'s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321–33. 250. Rotimi C. Polymorphisms of renin-angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans, and African .// Hypertension. 1996. Pt. 2, No. 3. P. 558-563. 251. Saez-Rodriguez M., Noda-Cabrera A., Garcia-Bustinduy M. et al. Palmoplantar pustulosis associated with gastric Helicobacter pylori infection // Clin Exp Dermatol. 2002; 27: 720. 111 252. Sales R, Torres T /Psoriasis and metabolic syndrome/ Acta Dermatovenerol Croat. 2014;22(3):169-74. 253. Samarasekera E.J., Neilson J.M., Warren R.B., Parnham J., Smith C.H. Incidence of cardiovascular disease in individuals with psoriasis: a systematic review and metaanalysis. J. Investig. Dermatol. 2013, 133, 2340–2346. 254. Sarkar S., Aziz Q., Wolf C. J. et al. Contribution of central sensitization to the development of non-cardiac chest pain//Lancet. 2000; 356: 1154-1159. 255. Schaaf H, Eipp C, Deubner R, et al. Psychosocial aspects of coping with tinnitus and psoriasis patients. A comparative study of suicidal tendencies, anxiety and depression. HNO 2009;57(1):57–63. 256. Shaharyar S, Warraich H, McEvoy JW, et al. Subclinical cardiovascular disease in plaque psoriasis: association or causal link? Atherosclerosis. 2014 Jan;232(1):72-8 299 257. Sharma A, Bialynicki-Birula R, Schwartz R, Janniger C. Lichen Planus:An update and review. Cutis 2012, 90, 17. 258. Shaw TE, Currie GP, Koudelka CW, Simpson EL. Eczema prevalence in the United States: data from the 2003 National Survey of Children's Health. J Invest Dermatol 2011; 131:67. 259. Shibata R, Sato K, Pimentel DR, et al. Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury throzgh AMPK- and COX-2-dependent mechanisms. 2005; 11: 1096-2103. 260. Shimbo D, Grahame-Clarke C, Miyake Y et al. Te association between endothelial dysfunction and cardiovascular outcomes in a population-based multi-ethnic cohort. Atherosclerosis. 2007;192 (1):197–203. 261. Silverberg JI, Greenland P. Eczema and cardiovascular risk factors in 2 US adult population studies. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jan 8. [Epub ahead of print] 262. Silverberg JI, Greenland P. Eczema and cardiovascular risk factors in 2 US adult population studies. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jan 8. [Epub ahead of print]. 263. Skiveren J, Philipsen P, Therming G. Patients with psoriasis have insufficient knowledge of their risk of atherothrombotic disease and metabolic syndrome. Clin Exp 112 Dermatol. 2015 Apr 3. [Epub ahead of print.] [Sales R, Torres T. Psoriasis and metabolic syndrome. Acta Dermatovenerol Croat. 2014;22(3):169-74. 264. Smith KE, Fenske NA. Cutaneous manifestations of alcohol abuse. J Am Acad Dermatol 2000;43:1-16. 265. Sokka T, Abelson B, Pincus T. Mortality in rheumatoid arthritis: 2008 update. Clin Exp Rheumatol 2008;26(5 Suppl 51):S35-61. 266. Solomon D.H., Massarotti E., Garg R. Association between disease-modifying antirheumatic drugs and diabetes risk in patients with rheumatoid arthritis and psoriasis // JAMA. – 2011. – № 305. – Р. 2525–2531 267. Sophie E.P., Aikawa E. Molecular imaging insights into early inflammatory stages of arterial and aortic valve calcification. Circ Res 2011;108:1381—1391. 268. Soutar AK, Naoumova RP. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:214-225. 269. Spuls, P.J. A systematic review of five systemic treatments for severe psoriasis / Spuls P.J., Witkamp L., Bossuyt P.M.M., Bos J.D. // Br. J. Dermatol. -1997.-Vol. 137.P. 943-949. 270. Steyers C.M., Miller F.J. Endothelial Dysfunction in Chronic Inflammatory Diseases. Int J Mol Sci. 2014 Jul; 15(7): 11324–11349. 271. St-Pierre A.C., Cantin B., Dagenais G.R. et al. Low-density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 553-559. 272. Sun LD, Xiao FL, Li Y, et al. Genome-wide association study identifies two new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Chinese Han population. Nat Genet 2011; 43:690. 273. Svedbom A1, Dalén J, Mamolo C, Cappelleri JC, Mallbris L, Petersson IF, Ståhle M. Increased Cause-specific Mortality in Patients with Mild and Severe Psoriasis: A Population-based Swedish Register Study. Acta Derm Venereol. 2015 Mar 13. doi: 10.2340/00015555-2095. 274. Tablazon IL, Al-Dabagh A, Davis SA, Feldman SR. Risk of cardiovascular disorders in psoriasis patients: current and future. Am J Clin Dermatol. 2013;14:1–7. 113 Takeshita J, Wang S, Shin D. Effect of Psoriasis Severity on Hypertension Control: A Population-Based Study in the United Kingdom. JAMA Dermatol. Published online October 15, 2014. 275. Taylor W, Gladman D, Helliwell P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H, et al. Classification criteria for psoriatic arthritis. Development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum. 2006;54:2665–2673. 276. Thrash B., Patel M., Shah K. R., Boland C. R., Menter A. Cutaneous manifestations of gastrointestinal disease. Part II // J Am Acad Dermatol. 2013; 68: 211.e1–33. 277. Thrash B., Patel M., Shah K. R., Boland C. R., Menter A. Cutaneous manifestations of gastrointestinal disease. Part II // J Am Acad Dermatol. 2013; 68: 211.e1–33. 278. Thyssen J.P.,Linneberg A., Manne T., Nielsen N.H., Johansen J.D. The effect of tobacco smoking and alcohol consumption on the prevalence of self-reported hand eczema: a cross-sectional population-based study British Journal of Dermatology.2010 (Published ahead of a print). 279. Timonen M. The association between atopic disorders and depression. The Nothern Finland 1966 Birth Cohort Study Oulu University Press. Oulu-2003. P.24 280. Tucker JS1, Ellickson PL, Klein DJ.Smoking cessation during the transition from adolescence to young adulthood. Nicotine Tob Res. 2002 Aug;4(3):321-32. 281. Tziakas D.N., Chalikias G.K., Tentes I.K. et al. Interleukin-8 is increased in the membrane of circulating erythrocytes in patients with acute coronary syndrome // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29. – P. 2713-2722. 282. Umada M, Kihara S, Sumitsuj S, et al. Association of hypoadinopectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vesc Biol. 2003; 23: 85-89. 283. Usta M., Yurdakul S., Aral H., Turan E., et al. Vascular endothelial function assessed by a noninvasive ultrasound method and serum asymmetric dimethylarginine concentrations in mild-to-moderate plaque-type psoriatic patients. Clin. Biochem. 2011, 44, 1080–1084. 114 284. Van Dijk GM, Venhof C, Schellevis F, et al.Comorbidity, limitation in activities and pain in patients with osteoarthritis of the hip or knee. BMS Musculoskeletal Disord 2008;9:95–9. 285. Verheye S., De Meyer R.Y., Langenhove G.V. et al. In vivo temperature heterogeneity of atherosclerotic plaques is determined by plaque composition // Circulation. – 2002. – Vol. 105, № 13. – P. 1596-1601. 286. Willett WC, Green A, Stampfer MJ, et al. Rice consumption and risk of cardiovascular direase: results from a pooled analysis of 3 U.S.cjhorts. Am J Clin Nutr.2015 Jan;101(1):164-72. 287. Wu CY, Shieh JJ, Shen JL, et al. Association between antidiabetic drugs and psoriasis risk in diabetic patients: Results from a nationwide nested case-control study in Taiwan. J Am Acad Dermatol. 2015 Jan;72(1):123-130. 288. Xue K, Liu H, Jian Q, Liu B, Zhu D, Zhang M, Gao L, Li C Leptin induces secretion of pro-inflammatory cytokines by human keratinocytes in vitro--a possible reason for increased severity of psoriasis in patients with a high body mass index. Exp Dermatol. 2013 Jun; 22(6):406-10. 289. Yamamoto M, Ikeda M, Kodama H, Sano S. Transition of psoriasiform drug eruption to psoriasis de novo evidenced by histopathology. J Dermatol. 2008 Nov;35(11):732-6. 290. Yates VM, Watkinson G, Kelman A. Further evidence for an association between psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis. Br J Dermatol 2000;106:323-30. 291. Zachariae H., Søgaard H., Heickendorff L. Methotrexate-induced liver cirrhosis: clinical, histological and serological studies—a further 10-year follow-up. Dermatology 1996;192 (4) 343- 346. 292. Zhu KJ, He SM, Zhang C, Yang S, Zhang XJ. Relationship of the body mass index and childhood psoriasis in a Chinese Han population: a hospital-based study. J Dermatol. 2012 Feb;39(2):181-3. doi: 10.1111/j.1346-8138.2011.01281.x. Epub 2011 Dec 13. 115 293. Zhu KJ, Liu Z, Liu H, Li SJ, Zhu CY, Li KS, Fan YM.An association study on the CHRNA5/A3/B4 gene cluster, smoking and psoriasis vulgaris. Arch Dermatol Res. 2014 Dec;306(10):939-44. 294. Zoung-Kanyi Bissek AC, Kouotou E, Defo D, Njamnshi AK, Koueke P, Muna W:Epidemiology of dermatitis at the General Hospital Yaounde. Health Sci Dis 2009, 10:145149.
