Лекция_08-09. Нуклеофильное присоединение к кратным связям

T Vasilieva
Нуклеофильное присоединение к
кратным связям углерод-гетероатом
Лекция 9
T Vasilieva
Реакции нуклеофильного
присоединения в алкенах
H
Nu -
δ+
+
C
C
Z
Nu
-
C
C
+
H
Nu
Z
C
C
Z
( Nu : )
нуклеофил
продукт
карбанион
субстрат
O
O
Z – электроноакцепторная группа:
C
N
C
C
R
NH3 (избыток)
Цианоэтилирование
δ+
H2C
CH
C
акрилонитрил
(C2H5)2NH (избыток)
C
NH2
H2NCH2CH2CN
(C2H5)NCH2CH2CN
N
C2H5OH
CH3SH
O
C2H5OCH2CH2CN
CH3SCH2CH2CN
NO2
OR
T Vasilieva
Реакции нуклеофильного присоединения
в алкинах: реакция Кучерова
Реакция Кучерова (1881): присоединение воды к алкинам
Необходимо присутствие солей ртути (II) и сильных кислот
OH
HC
CH
+
H2O
18% H2SO4, HgSO4, 90 °C
H2C
O
изомеризация
CH
H3C
C
H
ацетальдегид
виниловый спирт
+
..
HC
CH
+
Hg
++
δ+
HC
δ+
CH
Hg
++
π-комплекс
H2O
OH 2
HC
Hg
H+
HC
CH
- H+
+
Hg
CHOH
+
- Hg ++
H
O
H 2C
C
енол
O
изомеризация
H 3C
H
C
H
Правило Эльтекова (1887)
T Vasilieva
Енолы
Енолы - органические соединения, содержащие гидроксильную
группу при двойной углеродной связи
Находятся в таутомерном равновесии с соответствующим карбонильным
соединением — альдегидом или кетоном:
T Vasilieva
Реакции нуклеофильного присоединения
в алкинах: винилирование
Необходимо присутствие солей ртути (II) и меди (I)
Образование винильных производных
R'OH
H2C
C
OR'
Простые виниловые эфиры
SR'
Винилсульфиды
NR2'
Виниламины (енамины)
OCOR'
Сложные виниловые эфиры
NHCOR'
N-Виниламиды
CN
Замещенные акрилонитрилы
R
R'SH
H2C
C
R
R'2NH
HC
CH
R
H2C
C
R
R'COOH
R'CONH 2
HCN
H2C
C
R
H2C
C
R
H2C
C
R
T Vasilieva
Реакционная способность
карбонильной группы
R
δ+
C
δ-
O
C
+
O
C
O
-
δ+
Ξ
C
δ-
O
R1
диполь
Значительный вклад в
резонанс
(30-40%)
Реакционная способность карбонильной группы как следствие сильной поляризации
R
Нуклеофилы (богатые
электронами или с δ-)
реагируют с электрофильным
атомом углерода
R
C
Nu
R1
O
C
R1
Электрофилы (например, Н+)
реагируют с нуклеофильным
атомом кислорода
O
E
T Vasilieva
Поляризация карбонильной группы
в соединениях RCOX
Более электроноакцепторные
Менее электроноакцепторные
R
C
R
C
O
O
C
O
O
Cl
R
R
C
O
H
R
R'
O
R
C
O
R'O
C
O
R'2N
R'
Х
Класс
соединений
галогенид
алканоат
водород
алкил
алкокси
амино
хлорангидрид
ангидрид
альдегид
кетон
сложный эфир
амид
Более электрофильный
Менее электрофильный
Более реакционноспособный
Менее реакционноспособный
T Vasilieva
Механизмы реакций: некатализируемое
и кислотно-катализируемое AN
Некатализируемое АN
Медленно
Nu-
Быстро
R
R1
C
O
-
Н+
Nu
R
R
C
R1
O
C
Nu
R1
Быстро
Медленно
R
Н+
C
+
OH
Nu-
R1
Кислотно-катализируемое АN
OH
T Vasilieva
Механизмы реакций: AN, катализируемое
основаниями
Роль основания: превращение атакующего агента в более активную форму
HNu
+
B
-
быстро
HB
+
Nu
R
R
1 стадия:
-
C
O
+
Nu
-
медленно
R1
R1
C
R1
-
Nu
R
2 стадия:
O
C
Nu
R
O
-
+
HB
быстро
R1
C
OH
+
B
-
Nu
Если оба заместителя Н, Alk, Ar– реакции типа I и II
Кислоты и их производные (один из заместителей OH, OR, NH2) – реакция типа III
T Vasilieva
Выводы
1)
Электронная плотность на карбонильном углероде
выше в переходном состоянии, чем в исходном
2)
В исходном состоянии карбонильный углерод окружен
тремя лигандами, в переходном – четырьмя, т.е.
переходное состояние более пространственно
затруднено, чем исходное
Электронодонорные эффекты (+I, +M) – снижение реакционной
способности субстрата
Электроноакцепторные эффекты (-I, -M) – повышение реакционной
способности субстрата
T Vasilieva
Влияние сопряжения на реакционную
способность субстрата
За счет +М-эффекта бензольного кольца снижается частичный положительный заряд на
карбонильном атоме углерода:
O
O
CH3
δ+
C
δ’+
C
δ+ > δ’+
H
H
ацетальдегид
бензальдегид
Стабилизация исходного состояния:
H
O
-
H
O
C
C
+
-
-
H
O
H
O
C
C
+
+
Ароматические альдегиды и кетоны менее реакционноспособны, чем алифатические
T Vasilieva
Влияние стерических факторов на
реакционную способность субстрата
O
H3C
C
CH3
H3C
O
CH3
C
C
CH3
H3C
CH3
ацетон
CH3 O
CH3
C
C
C
CH
C
CH3
CH3
2,2,4,4-тетраметилпентанон-3
Уменьшение реакционной способности
C
CH3
CH3
3,3-диметилбутанон-2
H3C
CH3 O
CH3
CH3
2,2,4-триметилпентанон-3
T Vasilieva
Влияние агента на скорость реакций АN
Участие нуклеофильного агента в скорость лимитирующей стадии АN
С повышением нуклеофильности агента скорость АN увеличивается
T Vasilieva
Типичные реакции AN:
реакции с
кислородсодержащими
нуклеофилами
T Vasilieva
Реакции с водой (гидратация)
Катализируется и кислотами, и основаниями
OH
O
+
R
H2O
R
H
C
OH
H
гидратная форма альдегида
(гем-диол)
Cl
Cl
O
α
Cl
C C
Cl
H
трихлороацетальдегид
(хлораль)
Cl
OH
C
C
Cl
H
OH
хлоральгидрат
Устойчивая
кристаллическая
гидратная форма
• снотворное действие
• успокаивающее действие
• противосудорожное действие
T Vasilieva
Реакция со спиртами, получение
ацеталей
1) АN
C
O
+
+
+
C
H
OH
+
ROH
OH
OH
C
C
+
ROH
+
+
H
OR
полуацеталь
2) SN1
+
OH
C
OR
+
+
H
OH2
C
+
+
+
C
OR
C
OR
C
+ OR
OR
C
C
ROH
H 2O
OR
OR
+
ROH
Ξ
δ+
C
δ+OR
OR
ацеталь
+
H
+
T Vasilieva
Реакция со спиртами, получение
ацеталей. Пример реакции
1) АN
O
H3C
OH
+
C
C2H5OH
H3C C
OC2H5
H
H
1-этоксиэтанол
(полуацеталь)
2) SN1
OH
H3C C
H
OC2H5
+
OC2H5
H+
C2H5OH
H3C
C
OC2H5
+
H2O
H
1,1-диэтоксиэтан
(ацеталь)
OR1
R
C
H
OR2
Ацетали —простые эфиры типа R—CH(OR1)(OR2), где R1 и R2 — углеводородные радикалы:
CH3, C2H5 и др. Если один из R1 или R2 представляет собой просто атом водорода, то данное
соединение называют полуацеталем
T Vasilieva
Выводы
z
Взаимодействие карбонильных соединений со спиртами в
безводных условиях в присутствии кислот и при удалении
образующейся в реакции воды приводит к образованию ацеталей
z
Взаимодействие ацеталей с водными растворами кислот приводит к
гидролизу ацеталей
z
Устойчивость ацеталей в щелочных средах
T Vasilieva
Типичные реакции AN:
реакции с
серосодержащими
нуклеофилами
T Vasilieva
Реакция с тиолами
C
O
+
SR
H+
C
RSH
SR
SC2H5
O
H3C
+
C
H
2C2H5SH
HCl
SC2H5
H3C
H
1,1-ди(этилтио)этан
(дитиоацеталь)
+
H2O
T Vasilieva
Типичные реакции AN:
реакции с
азотосодержащими
нуклеофилами
T Vasilieva
Реакции с азотосодержащими
нуклеофилами I
Реакция присоединения-отщепления:
O
R
C
O
+
..
H2N
R
X
R1
-
..
+
C
N
R1
H
H
OH
H
R
X
C
..
H+
N
X
R1
гем-аминоспирт
биполярный ион
аминаль
H
+
H
H
O
R
C
..
R1
катион
- H2O
R
H
+
N
C
X
R1
..
- H+
R
N
C
X
R1
..
N
X
T Vasilieva
Зависимость реакций присоединенияотщепления от рН среды
Определяется:
1) Кислотным катализом отщепления воды от аминаля
2) Высокой основностью нуклеофильного агента
Скоростьлимитирующая стадия – взаимодействие
карбонильного соединения с нуклеофилом
(в сильнокислой среде нуклеофил XNH2
существует в виде неактивного иона аммониевого
иона ХNH3+)
Скоростьлимитирующая стадия – отщепление
воды от протонированной формы аминаля
T Vasilieva
Реакции с азотосодержащими
нуклеофилами II
1) Реакция с аминами
C6H5CH
O
+
бензальдегид
C
H2NC6H5
анилин
NH (R)
C6H5CH
NC6H5
+
H2O
N-бензилиденанилин
Имины (основания Шиффа)
2) Реакция с гидроксиламином
H3C
H3C
C
H3C
O
+
[H3NOH]Cl
гидрохлорид
гидроксиламина
C
H3C
N
OH
+
HCl
+
H2O
оксим ацетона
C
NOH
Оксимы
T Vasilieva
Реакции с азотосодержащими
нуклеофилами III
3) Реакция с гидразинами
CH3CH
O
+
H2N
CH3CH
NH2
гидразин
C
NNH 2 (R)
N
NH2
гидразон ацетальдегида
- H2O
CH3CH
N
N
CHCH3
азин ацетальдегида
Гидразоны
4) Реакция с семикарбазонами
O
+
H2N
NH
C
O
циклогексанон
семикарбазид
NH2
N
- H2O
NH
C
NH2
O
семикарбазон циклогексанона
T Vasilieva
Типичные реакции AN:
реакции с
углеродсодержащими
нуклеофилами
T Vasilieva
Реакции с углеродсодержащими
нуклеофилами
Образование
углерод-углеродных связей
Наращивание углеродного
скелета карбонильного
соединения
Применение в синтетической
органической химии
Применяемые нуклеофилы:
• циановодородная кислота HCN
• магнийорганические соединения (реактивы Гриньяра, криптооснования)
δ+
C
X
δ-
δ-
+
C
δ+
C
M
C
XM
реактив Гриньяра
М – Li или MgHal
Получение:
R
• карбанионы
Hal
+
Mg
R
MgHal
• сильные основные свойства
• нуклеофильные свойства
T Vasilieva
Прибор для получения
магнийорганических соединений
Капельная
воронка
Обратный
холодильник
Круглодонная
колба
T Vasilieva
Присоединение магнийорганических
соединений
Универсальный способ синтеза спиртов:
z
Формальдегид → первичные спирты
z
Другие альдегиды → вторичные спирты
z
Кетоны → третичные спирты
R
R1
MgBr
+
C
O
O
+
CH3CH2CH2MgBr
H3C
CH
R1
R
+
C
OMgBr
R
CH2CH2CH3
OMgBr
пропилмагнийбромид
H2O
C
R
CH3CH
R1
R
R
H2O
H3C
Mg(OH)Br
OH
CH
CH2CH2CH3
OH
пентанол-2
+
Mg(OH)Br
T Vasilieva
Побочные эффекты при взаимодействии
реактивов Гриньяра с кетонами
T Vasilieva
Взаимодействие карбонильных
соединений с карбанионами
Протекают в условиях кислотного и основного катализа
R
C
H
+
O
X
C
OH
R
Y
H
R1
нуклеофильное
присоединение
Альдегид или кетон
СН-кислота
Карбонильная
компонента
Метиленовая
компонента
H
C
C
R1
Y
дегидратация
X
R
X
R1
Y
- Н2О
Продукт
конденсации
Продукт
дегидратации
СН-кислоты – очень слабые кислоты, отщепляют протон только в присутствии сильных оснований
CH
-
CH
+
C
O
+
B
-
-
C
C
C
-
O
+
+ HB
HB
C
C
OH
+
B
-
T Vasilieva
Альдольная конденсация
Альдольная конденсация - взаимодействие двух молекул альдегида,
приводящее к образованию альдегидоспирта
Одна молекула альдегида – карбонильная компонента, другая – метиленовая компонента (нуклеофил)
Протекает при действии на альдегиды или кетоны разбавленных щелочей
O
CH3CH2
O
KOH, 10 °C
C
H
пропионовый альдегид
CH3CH2
CH
CH
OH
CH3
C
H
3-гидрокси-2-метилпентаналь,
60%
Обратимая реакция. Обратный процесс называется альдольное расщепление
(ретроальдольная реакция)
T Vasilieva
Альдольная конденсация: механизм
реакции
1) Образование карбаниона: отщепление протона от α-СН-кислотного центра молекулы альдегида под действием
основания
O
CH3CH
-
HO
- H2O
C
O
-
CH3CH
C
H
H
O
CH3CH
-
C
H
H
карбанион
2) Образование альдоля
O
O
CH3CH2
δ+
+
C
H
CH3CH
O
C
CH3CH2
H
OH
CH3CH2
стабилизация аниона
-
-
O
C
CH
H
CH3
O
C
CH
H
CH3
+
C
H
HO
C
H
-
H2O
T Vasilieva
Кротоновая конденсация
Кротоновая конденсация - взаимодействие между двумя молекулами
альдегида или кетона с отщеплением воды
СН-кислотный центр
OH
2 CH3CH2
C
H
OH H
O
CH
CH3
CH3CH2
C
H
C
H
C
CH3
O
O
CH3CH2
C
H
- H2O
C
C
H
CH3
C
H
2-метилпентен-2-аль
Протеканию дегидратации способствует наличие α-СН-кислотного центра и π,π-сопряжения в
образующемся α,β-ненасыщенном альдегиде или кетоне
T Vasilieva
Присоединение цианводородной
кислоты: получение гидроксинитрилов
Позволяет удлинить углеродную цепь на один атом углерода
Катализируется основаниями
HCN
+
-
-
быстро
C
OH
O
CH3CH2CH
O
+
-
C
медленно
N
CH3CH2
N
+
H2O
-
CH
OH
H2O
C
CH3CH2
N
CH
C
N
2-гидроксибутанонитрил
пропаналь
OH
CH3CH2
CH
C
N
+
H+
2H2O
CH3CH2
CH
COOH
+
HO
2-гидроксибутановая кислота
NH4+
+
+
-
OH
T Vasilieva
Удлинение углеродной цепи сахаров по
Килиане-Фишеру (циангидриновый синтез
альдоз)
Удлинение углеродной цепи альдоз на одно гидроксиметиленовое
звено. Протекает через стадии превращения альдозы в циангидрины, гидролиза последних в альдоновые
кислоты и восстановления их лактонов
циангидрин
лактон
альдоновая
кислота
T Vasilieva
Лактоны
Лактоны — внутренние циклические сложные эфиры, содержащие
группировку —COO— в кольце:
Макролиды - лактоны с числом атомов в цикле
более 8
I - β-пропиолактон
II - γ-бутиролактон
III - δ-валеролактон
эритромицин
олеандомицин
T Vasilieva
Реакции карбоновых
кислот и их
производных
T Vasilieva
Строение карбоксильной группы
Электрофильный центр
O
R
δ+
C
..
O
H
T Vasilieva
Функциональные производные
карбоновых кислот R-C(O)Z
Z
Типы производных
Z
Типы производных
-OR`
Сложные эфиры
-NH2, -NHR,
-NR2
Амиды
-OOH
Пероксикислоты
-NHOH
Гидроксамовые
кислоты
-OC(O)R
Ангидриды
-NHNH2
Гидразиды
-SR`
Тиоэфиры
-NHC(O)NH2
Уреиды
-Hal
Галогенангидриды
-N3
Ацилазы
T Vasilieva
Взаимодействие функциональных
производных карбоновых кислот с
реактивами Гриньяра
T Vasilieva
Образование сложных эфиров:
реакция этерификации
Взаимодействие карбоновых кислот со спиртами в кислой среде
R
COOH
+
O
H+
R1OH
R
+
C
H 2O
OR1
O
C6H5
+
C
H
Бензойная кислота
O
H2SO4
C2H5OH
C6H5
+
C
OC2H5
Этиловый эфир
бензойной кислоты
H2O
T Vasilieva
Механизм реакции этерификации
присоединение
нуклеофила
катализ
..
+
O
R
OH
+
H
C
R
..
O
C
R
OH
H
кислота
C
O
H
OH
..
ROH
+
C
R
C O
OH
OH
R1
+
H
карбокатион
отщепление
уходящей группы
OH
R
OH
OR1
H
OH
R
- H2O
+
+
+
C
OH
R
возврат
катализатора
O
R
C
C
+
OR1
OR1
-H
OR1
сложный эфир
T Vasilieva
Механизм этерификации бензойной
кислоты
присоединение
нуклеофила
катализ
Бензойная кислота
Этиловый эфир
бензойной кислоты
карбокатион
отщепление
уходящей группы,
возврат катализатора
T Vasilieva
Смещение равновесия в реакции
этерификации
Смещение равновесия вправо достигается:
1)
Удаление воды (осушители, азеотропная отгонка)
2)
Избыток одного из реагентов (обычно спирт)
3)
Отгонка образующегося сложного эфира
T Vasilieva
Гидролиз сложных эфиров: кислотный
катализ (механизм ААС2)
O
R
+
C
Н+
H2 O
R
COOH
+
Реакция обратима
R1OH
OR1
+
O
R
OH
H+
C
R
C
OR1
R
OR1
C
O
H
+
R
C
..
- R1OH
+
R1
R
+
C
C O
H
+
OR1 H
+
OH
OH
OH
H2O
OR1
OH
R
..
OH
OH
R
O
C
R
C
+
OH
OH
-H
OH
T Vasilieva
Гидролиз сложных эфиров: основной
катализ (механизм ВАС2)
O
R
+
C
NaOH
R
COONa
+
R1OH
Реакция необратима
OR 1
O
R
δ+
C
OR 1
O
_
HO
R
_
C
O
O
OH
OR 1
тетраэдрический
интермедиат
R
+
C
O
карбоновая
кислота
R1O
_
R
+
C
O
H
алкоксид-ион
_
R1OH
T Vasilieva
Скорость реакции гидролиза сложных
эфиров
z
Бимолекулярный гидролиз, катализируемый кислотами (ААС2):
Скорость реакции = k[RCO2R`][H2O]
z
Бимолекулярный гидролиз, катализируемый основаниями (ВАС2):
Скорость реакции = k[RCO2R`][HO-]
T Vasilieva
Реакция переэтерификации
Взаимодействие сложных эфиров со спиртами:
O
O
R
+
C
R2OH
R
+
C
R1OH
OR2
OR1
Синтез новокаина
O
O
OC 2H5
+
HOCH2CH2
N
C2H 5
H2N
этил-п-аминобензоат
(анестезин)
OC 2H2CH2N(C2H5)2
C2H 5
2-(диэтиламино)этанол
H2N
2-(диэтиламино)этил-п-аминобензоат
(новокаин-основание)
T Vasilieva
Сложноэфирная конденсация
Конденсация двух молекул сложного эфира в присутствии основного катализатора с
образованием эфиров β-оксокислот
O
2 H 3C
C
OC2H5
этилацетат
C2H5ONa
- C2H5OH
O
H3C
C
CH2
CH2
C
OC2H5
ацетоуксусный эфир,
75%
T Vasilieva
Сложноэфирная конденсация: механизм
1) Взаимодействие с этоксид-ионом
H
CH2
COOC2H5
+
O
_
O
_
H2C
C2H 5O
C
H2C
Этоксид-ион
рКа ~25
Сильное основание
+
C
OC2H5
Слабая СН-кислота
_
OC2H5
C2H5OH
рКа ~16
2) Атака карбонильной группы второй молекулы
O
δ+
C
H 3C
_
H 2C
+
C
H 3C
C
H
CH
O
_
H 3C
C2H5O
-
O
H 3C
OC 2 H 5
C
_
CH
H 3C
OC 2 H 5
C
C
O
CH 2
_
- C2H5 O-
_
O
H 3C
OC 2 H 5
O
C
O
- C2H5OH
H+
CH 2
CH3
_
C
O
C
OC 2 H 5
OC 2 H 5
O
CH3
O
C
OC 2 H 5
C
O
CH
C
OC 2 H 5