Редакционная коллегия журнала «Клиническая патофизиология»
реклама
Редакционная коллегия журнала «Клиническая патофизиология» с прискорбием сообщает, что 4 октября 2013 года ушел из жизни выдающийся ученый, врач и гражданин, главный редактор нашего журнала ЮРИЙ НИКОЛАЕВИЧ ШАНИН и выражает свои глубокие соболезнования его родным и близким. Юрий Николаевич Шанин родился 24 февраля 1928 года. Он прожил большую жизнь, которая всегда была неразрывно связана с судьбой нашей Родины, развитием военной медицины, становлением отечественной анестезиологии–реаниматологии, клинической патофизиологии, интенсивной терапии. Его жизнь вместила в себя военные конфликты и мирное время, периоды расцвета науки, образования, рождения новых медицинских специальностей и времена разрушения созданного, обретение и утрату родных и близких ему людей. И всегда, даже в самые трудные моменты Юрий Николаевич оставался человеком, убежденным в правоте своих идеалов, самоотверженно сохраняющим и преумножающим лучшие традиции отечественной науки, Учителем, искренне желавшим и верящим в светлое будущее своих учеников. Этой убежденностью, верой и патриотизмом Ю.Н. Шанин заражал всех, кому посчастливилось быть рядом с ним, учиться у него, присутствовать на его лекциях, семинарах, клинических обходах и конференциях, слушать выступления на конгрессах и заседаниях научных обществ. У многих людей останется свой незабываемый опыт общения с Ю.Н. Шаниным, и все мы сохраним о нем благодарную память. 1 ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. С М. КИРОВА НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИКО-ХИРУРГИЧЕСКИЙ ЦЕНТР им. Н.И. ПИРОГОВА ПРОБЛЕМНАЯ КОМИССИЯ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ РАМН И МЗ РФ КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ CLINICAL PATHOPHYSIOLOGY 4•2013 СОДЕРЖАНИЕ Актуальные проблемы гемостазиологии Папаян Л.П., Тарковская Л.Р., Папаян К.А. Регуляция процесса свертывания крови................... 4 Бернакевич А.И. Изменения в системе гемостаза при операциях эндопротезирования тазобедренного сустава и их роль в патогенезе тромбоэмболических осложнений ...................... 12 Капустин С.И., Шмелева В.М., Кобилянская В.А., Солдатенков В.Е., Каргин В.Д., Папаян Л.П. Роль тромбофилического фактора в развитии венозных тромбозов у ортопедических больных .................................................................................................. 17 Ройтман Е.В., Андрианова М.Ю., Колесникова И.М., Спиридонова Е.А., Румянцев С.А. Фармакопрофилактика венозного тромбоэмболизма сегодня. Нужен ли лабораторный контроль?....................................................................................................... 28 Явелов И.С. Антикоагулянты для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических больных: особенности применения на практике ................................ 34 Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: новые подходы в лечении ..................................... 44 История медицины и отечества Пирогов Н.И. «Основные начала моей полевой хирургии» ............................................................... 53 Методические рекомендации Стойко Ю.М., Замятин М.Н., Теплых Б.А., Кокуев В.А., Зейналова Д.А. Организация профилактики тромбоэмболических осложнений в отделениях анестезиологииреаниматологии и интенсивной терапии многопрофильного стационара ....................................... 56 2 Уважаемые читатели! Перед вами очередной номер нашего журнала. Он посвящен актуальной для практического здравоохранения проблеме венозных тромбоэмболических осложнений. Для решения этой проблемы к настоящему времени создана определенная теоретическая и практическая основа. Установлены основные причины, патогенетические механизмы, факторы риска и меры профилактики патологического тромбообразования. Новые знания, факты, открытия закономерно ведут к увеличению числа прикладных экспериментальных и клинических исследований, направленных на создание и внедрение в клиническую практику более эффективных и/или безопасных лекарственных средств. Спектр методов воздействия на систему гемостаза расширяется, соответственно растет и число вопросов, которые необходимо решать врачу в повседневной работе. Как выбрать препарат, его дозу и продолжительность приема, оценить эффективность и безопасность? Как эта терапия зависит от состояния здоровья пациента, особенностей его заболевания, методов лечения? Есть разные способы решения этих вопросов. Можно использовать инструкции по применению лекарств, но в инструкции нет данных о том, насколько тот или иной препарат увеличит индивидуальный, а не среднестатистический риск кровотечения, или, наоборот, насколько отказ от приема антикоагулянтов увеличит риск тромбозов. Можно использовать данные «доказательной медицины», однако в научной литературе есть не только противоречивые, но и взаимоисключающие факты, касающиеся целесообразности применения для профилактики и лечения венозных тромбозов практически любого из доступных в настоящее время антитромботических препаратов. Результаты исследований, конечно, необходимо учитывать, но методологическую основу для принятия решения в конкретной клинической ситуации должны составлять знания о механизмах тромбообразования. Современные данные об этих механизмах, свой взгляд на проблемы тромбозов, приобретенных и врожденных тромбофилий, специфической профилактики и лабораторного контроля проводимой антитромботической терапии в этом выпуске журнала представляют ведущие специалисты нашей страны. В помощь практическому врачу в номере опубликованы методические рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений у больных, находящихся на лечении в отделениях реаниматологии и интенсивной терапии, подготовленные сотрудниками НМХЦ им. Н.И. Пирогова. Редакционная коллегия выражает свою искреннюю признательность авторам публикаций и надежду на дальнейшее плодотворное сотрудничество. От имени редколлегии журнала проф. М.Н. Замятин 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Клиническая патофизиология АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Л.П. Папаян 1, Л.Р. Тарковская 1, К.А. Папаян 2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии» ФМБА России ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России 1 2 Abstract. Tissue factor (TF) is a transmembrane glycoprotein and an essential component of the factor VII-TF enzymatic complex that triggers activation of the coagulation cascade. Tissue factor is expressed constitutively on cell surfaces of a variety of extravascular cell types, but is generally absent on cells that come into contact with blood directly. However, TF expression could be induced in some blood cells, such as monocytes and endothelial cells, following an injury. Tissue factor is essential for hemostasis, but aberrant expression of TF leads to thrombosis. Therefore, a proper regulation of TF activity is critical for the maintenance of hemostatic balance and health in general. Keywords: factor VIIa, tissue factor, anticoagulant function and fibrinolysis. Как известно, у здорового человека повреждение целостности стенки сосуда вызывает целый ряд последовательных реакций системы гемостаза, направленных на формирование в месте повреждения стабильного тромбоцитарно-фибринового свертка с целью предотвращения кровотечения. При отсутствии повреждения сосуда эндотелиальные клетки создают условия, препятствующие активации тромбоцитов и факторов свертывания крови. Повреждение эндотелия сопровождается высвобождением целого ряда компонентов, в том числе коллагена и субэндотелиальных структур, несущих тканевой фактор (ТF), которые вызывают одновременную активацию тромбоцитов и процесса свертывания крови. Активированные тромбоциты и клетки, несущие TF, экспрессируют рецепторы, которые локализуют на их поверхности 4 различные факторы свертывающей системы крови [13, 17, 18, 19, 21, 24, 26]. С учетом данных о локализации и контроле коагуляционных реакций на различных клеточных поверхностях процесс свертывания крови может быть представлен в виде трех перекрывающих друг друга фаз (рис. 1). 1 фаза – инициация (initiation) процесса свертывания крови, которая развивается за счет образования комплекса ТF:VIIa на поверхности субэндотелиальных клеток в месте повреждения сосудистой стенки и приводит к образованию незначительного стартового количества тромбина. Согласно старой теории – это так называемый «внешний путь» свертывания крови, который в условиях in vivo подготавливает осуществление реакций «внутреннего пути» коагуляции. 2 фаза – усиление (amplification) процесса свертывания крови за счет действия стартового количества тромбина, который приводит к окончательной максимальной активации тромбоцитов и активирует целый ряд коагуляционных факторов, принимающих участие, в так называемом, по старой терминологии, «внутреннем пути» свертывания крови. 3 фаза – распространение (propagation) процесса свертывания крови с формированием теназного и протромбиназного комплексов на поверхности активированных тромбоцитов. В результате образуется значительное количество тромбина, способного сформировать свёрток фибрина. Л.П. Папаян, Л.Р. Тарковская, К.А. Папаян АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ плекса ТF:VIIа, а также комплекса ТF:VII. Первоначально образующийся комплекс ТF: VIIа трансформирует фактор Х в активную форму – Ха. Как показали экспериментальные данные, эта реакция может быть недостаточной из-за небольшого количества присутствующего в крови активного фактора VII. Весьма важно, что один фактор VIIа без ТF обладает очень низкой протеолитической активностью, коРис. 1. Механизм регуляции свертывания крови торая на несколько порядков усиливается в присутствии ПЕРВАЯ ФАЗА – ИНИЦИАЦИЯ кофактора – ТF. Усиление реСВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ акции на начальном этапе активации процесса свертывания крови достигается за Инициация свертывания крови, то есть счет воздействия фактора Ха на фактор формирование стартового сигнала к акти- VII, находящийся в комплексе с ТF [10]. вации процесса коагуляции, развивается Поскольку ТF является интегральным в тот момент, когда при повреждении це- мембранным белком, в физиологических лостности сосудистой стенки происходит условиях комплекс ТF:VIIа всегда будет обнажение и контакт крови с субэндоте- связан с мембранной поверхностью клелиальными клетками, имеющими специ- ток. Это очень важный момент, который фический интегральный белок – ТF. Он объясняет локализацию коагуляционноэкспрессируется во многих типах клеток, го каскада в зоне повреждения сосуда, то не контактирующих с кровью, в том чис- есть именно в том месте, где он необходим ле в гладкомышечных, фибробластах, ма- для остановки кровотечения. Активный крофагах. В физиологических условиях комплекс ТF:VIIа путем ограниченного клетки, находящиеся в прямом контакте с протеолиза активирует факторы Х и IX. кровью, не экспрессируют TF. В их число При этом образовавшийся фактор IXa входят эндотелиальные клетки и тромбо- «соскальзывает» с поверхности субэндоциты. Однако определенное количество телиальных клеток, несущих ТF, перехоTF, связанного с микрочастицами плазмы, дя на активированные тромбоциты, котовсегда присутствует в крови здорового че- рые находятся рядом, непосредственно в ловека. Установлено, что микрочастицы зоне повреждения сосуда, где происходит плазмы крови, несущие ТF, могут соеди- взаимодействие фактора VII со специняться с активированными тромбоцитами фическим тромбоцитарным рецептором. за счет взаимодействия между гликопро- Первые порции фактора Ха, которые обтеиновым лигандом 1 Р-селектина микро- разуются под воздействием активного частиц и Р-селектином тромбоцитов и, комплекса ТF:VIIа, активируют фактор возможно, оказывать влияние на общий V. В результате взаимодействия Ха и его коагуляционный потенциал крови [15]. кофактора – фактора Va на поверхности Исключительным свойством ТF являет- субэндотелиальных клеток образуется ся его способность связываться с фактором активный комплекс Ха/Va, называемый VII с образованием комплекса ТF:VII [21]. протромбиназой. Протромбиназа протеоВажно отметить, что в отличие от других литически расщепляет протромбин, в репрокоагулянтов, циркулирующих в крови зультате чего образуется тромбин. Однав неактивной форме, у здорового человека ко в физиологических условиях на этапе от 0,01% до 1% от всего количества факто- инициации свертывания образуется очень ра VII присутствует в кровотоке в активи- небольшое количество тромбина, которое рованной форме – VIIa [25]. Экспозиция не в состоянии трансформировать фибриТF при повреждении сосудистой стенки ноген в достаточное для остановки кровоприводит к образованию активного ком- течения количество фибрина. Регуляция процесса свертывания крови 5 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Ограничение генерации тромбина под воздействием комплекса ТF:VIIa:Ха контролируется несколькими путями: специфическим ингибитором пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor – TPFI), антитромбином III (или просто антитромбином), а также конкурентным связыванием неактивной формы фактора VII с ТF. Особо важную роль в ограничении образования тромбина под действием ТF:VIIа выполняет ингибитор пути тканевого фактора [2, 23]. Этот ингибитор продуцируется эндотелиальными клетками и свое действие оказывает исключительно в месте образования комплекса ТF:VIIа. Первоначально Ха связывается с TPFI. Образование комплекса TFPI:Ха значительно увеличивает ингибиторный эффект, поскольку TFPI: Ха с более высокой активностью, чем один TFPI, связывается с ТF:VIIа. По альтернативной модели TPFI связывается с ранее сформированным тройным комплексом ТF:VIIа:Ха, образуя четырехкомпонентный комплекс. Образование комплекса, состоящего из ТF:VIIa:TFPI:Ха, очень быстро снижает прямую активацию фактора Х на поверхности субэндотелиальных клеток, что чрезвычайно важно для предупреждения тромбозов. Дополнительный вклад в ограничение процесса вносит антитромбин , который ингибирует не только тромбин, но и фактор Ха на поверхности клеток, несущих ТF. Определенную роль в ограничении генерации тромбина на начальном этапе активации процесса свертывания крови играет и неактивированный фактор VII, который конкурирует с фактором VIIа за места связывания на ТF. Его ингибиторный эффект наиболее значителен при минимальной концентрации ТF, равной или менее 25рМ [30]. Эта удивительная способность системы гемостаза к ограничению образования тромбина на начальном этапе активации процесса свертывания крови крайне важна, прежде всего, для предотвращения развития тромбоза, в основе которого, как и при формировании гемостатической пробки, лежит образование фибрина. В противном случае любое повреждение сосудистой стенки с экспозицией ТФ могло бы стать причиной тромботических осложнений. Таким образом, повреждение эндотелиального слоя и последующие экспозиция и контакт ТF с кровью приводит к формированию активного комплекса ТF:VIIа, 6 что является критическим событием для активации всего коагуляционного каскада. Малое количество тромбина, которое образуется на клетках, несущих ТF, хотя и недостаточно для образования гемостатически полноценного количества фибрина, однако существенно для формирования последующих фаз свертывания крови и, прежде всего, для реализации 2-ой фазы – усиления процесса свертывания крови. ВТОРАЯ ФАЗА – УСИЛЕНИЕ ПРОЦЕССА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Как известно, обнажение субэндотелиальных структур при повреждении сосудистой стенки создает условия для активации не только начальной фазы свертывания крови, но и тромбоцитов. Важной особенностью кровяных пластинок является их способность прилипать (адгезировать) к месту повреждения. Процесс связывания тромбоцитов с субэндотелиальными структурами, в первую очередь с коллагеном, вызывает последующую их активацию [7]. Этот процесс особенно усиливается тромбином, который образуется под влиянием комплекса ТF:VIIa рядом с адгезировавшими тромбоцитами. Существенно, что неактивированные и активированные тромбоциты имеют несколько рецепторов или мест связывания для тромбина. Это рецептор, активируемый протеазой (protease-activated receptor, PAR1), гликопротеин Ib-V-IX (GPIb-V-IX) и другие [9, 28]. Включение различных сигнальных путей при тромбиновой активации приводит к перестройке структуры фосфолипидной плазматической мембраны тромбоцитов с экспозицией фосфатидилсерина, стимуляции ее коагуляционной активности и в конечном итоге к развитию процесса секреции. Вследствие индуцированного процесса секреции из гранул хранения кровяных пластинок высвобождаются гемостатически активные субстанции, в том числе и те, которые содействуют распространению процесса свертывания крови. Тромбин, связанный с рецептором GPIb-V-IX, активирует ряд прокоагулянтов, в том числе фактор V, который выделяется в процессе секреции из альфа-гранул тромбоцитов и остается на их поверхности [16]. Интересно, что GPIb-V-IX служит рецептором не Л.П. Папаян, Л.Р. Тарковская, К.А. Папаян АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ только для тромбина. Он, прежде всего, является местом связывания для фактора Виллебранда. Места для фактора Виллебранда и тромбина на GPIb-V-IX различны, поэтому оба белка могут взаимодействовать с этим рецептором одновременно. Связывание фактора Виллебранда с GPIbV-IX обеспечивает адгезию тромбоцитов к месту повреждения сосудистой стенки и частичную их активацию. Поскольку фактор Виллебранда циркулирует в плазме в виде комплекса с фактором VIII, то, взаимодействуя со своим специфическим рецептором GPIb-V-IX, он локализует и фактор VIII на тромбоцитарной поверхности. Под воздействием рядом расположенного тромбина происходит диссоциация комплекса, состоящего из фактора Виллебранда и фактора VIII. При этом фактор VIII остается локализованным на поверхности кровяных пластинок и активируется тромбином. Тромбин, связанный с комплексом GP1b-V-IX на поверхности активированных тромбоцитов, в свою очередь активирует и фактор ХI. Таким образом, микромолярные количества тромбина, которые образуются на клетках, несущих тканевой фактор, обеспечивают в течение второй фазы распространение процесса активации свертывания крови на тромбоцитарную поверхность с одновременной трансформацией в активную форму факторов XI, VIII и V. ТРЕТЬЯ ФАЗА – РАСПРОСТРАНЕНИЕ ПРОЦЕССА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ С момента, когда достигается оптимальная активация тромбоцитов, процесс коагуляции переходит в свою конечную фазу – распространение процесса свертывания крови. Этому способствуют уникальные свойства тромбоцитов, которые объясняются наличием на их поверхности высоко аффинных рецепторов практически для всех факторов свертывания крови, за исключением фактора VII, а именно: для факторов XI, XIa, IX, IXa, VIII, VIIIa, V, Va, X, Xa, протромбина и тромбина. Во время этой фазы на поверхности уже активированных тромбоцитов происходит формирование теназного и протромбиназного комплексов [1, 2, 3, 16]. Формирование теназного комплекса (VIIIa/IXa) требует наличие активных Регуляция процесса свертывания крови форм двух факторов – фактора IXa и фактора VIIIa. Установлено, что активация фактора IX достигается двумя путями. Первый путь – это активация фактора IX комплексом ТF:VIIa. Однако критическое количество активного фактора IX, которое необходимо для остановки кровотечения, образуется другим путем – под влиянием фактора XIa, связанного с тромбоцитами [29]. Тромбин, образующийся на стадии инициации свертывания крови, активирует фактор XI, и этот процесс усиливается в 5 000–10 000 раз тромбоцитами. Местом связи для фактора XI на активированных тромбоцитах является GPIba, что обеспечивает оптимальные условия его активации тромбином, который также взаимодействует с комплексом GPIb-V-IX. Именно фактор XIa, активированный на поверхности тромбоцитов, обеспечивает оптимальную активацию фактора IX, что в значительной степени увеличивает коагуляционный потенциал последнего. Образование теназного комплекса (VIIIa/IXa) на поверхности тромбоцитов приводит к активации фактора X со скоростью, превышающей в 50–100 раз активацию фактора Х под влиянием комплекса ТF:VIIa. Далее на поверхности активированных тромбоцитов из энзима Ха и кофактора Va формируется протромбиназный комплекс (Xa/Va), который инициирует протеолиз протромбина с образованием большого количества тромбина (тромбиновый взрыв), необходимого для формирования гемостатически эффективного свертка [8]. Таким образом, скорость генерации и количество тромбина во время последней фазы коагуляционного процесса исключительно зависит от фактора Ха, который образуется на фосфолипидной поверхности активированных тромбоцитов. Образование тромбина из протромбина сопровождается отщеплением от последнего фрагмента 1+2 (F1+2), количество которого отражает выраженность процесса тромбинообразования. Тромбин, сформированный на поверхности активированных тромбоцитов, отщепляет от молекулы фибриногена по 2 фибринопептида А и В. Оставшаяся молекула фибриногена – фибрин-мономер приобретает способность соединяться с себе подобными и образует фибрин-полимер (растворимый фибрин). Под влиянием активированного фактора 7 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 XIII (активируется тромбином в присутствии ионов кальция) в фибрин-полимере образуются дополнительные ковалентные поперечные связи, что делает фибрин нерастворимым [2] . Установлено, что при свертывании 1 мл крови образуется тромбин в количестве, достаточном для коагуляции всего фибриногена в 3 л крови. Этого фатального эффекта в организме не происходит благодаря действию противосвертывающих компонентов (клеточных и гуморальных) [1, 2, 3, 4, 6]. К клеточным компонентам, обеспечивающим поддержание крови в жидком состоянии, прежде всего, относятся макрофаги и печень, которые специфически удаляют активированные факторы свертывания крови и фибрин без какого-либо влияния на их предшественники. Гуморальный компонент состоит из нескольких белков, которые активируюся на поверхности эндотелиальных клеток, ограничивая процесс свертывания областью повреждения сосуда и предотвращая, таким образом, развитие тромбоза. К этим белкам относятся 2 группы естественных антикоагулянтов. Первую составляют антитромбин (АТ), гепариновый кофактор II и альфа-2-макроглобулин, инактивирующие тромбин и все предшествующие его образованию факторы (за исключением активированных факторов VIII и V). Из перечисленных антикоагулянтов первой группы наиболее важным является АТ, на долю которого приходится около 70–75% антитромбинового действия плазмы. Он осуществляет постепенное прогрессирующее воздействие на тромбин и фактор Ха путем формирования эквимолярного, по существу необратимого комплекса, который удаляется из циркуляции печеночным рецептором для липопротеинов низкой плотности [20]. Постепенное действие АТ позволяет свободному тромбину вначале выполнить свою биологическую функцию – образовать фибрин, и только потом подвергнуться ингибированию. Физиологическим катализатором антикоагуляционного действия АТ является гепарансульфат, находящийся вместе с другими гликозаминогликанами на поверхности эндотелиальных клеток. Препараты гепарина значительно увеличивают ингибиторную способность АТ, например, относительно тромбина в 1000–5000 раз, выступая в роли вспомогательного ката8 лизатора. Лица с наследственным и/или приобретенным дефицитом АТ имеют повышенный риск развития венозного тромбоза. Существенно, что лечение гепарином таких больных с клиническими проявлениями тромбоза не эффективно из-за отсутствия основного действующего компонента –АТ, для которого гепарин выполняет кофакторную функцию. Эффективность терапии гепарином в таких случаях может быть достигнута введением препаратов, содержащих АТ, и при условии постоянного контроля динамики его активности в крови больного. Ко второй группе естественных антикоагулянтов относят белки так называемой системы протеинов C и S, основное действие которых направлено на инактивацию факторов VIIIа и Vа – сильнейших катализаторов образования тромбина. Активация этой группы антикоагулянтов инициируется комплексом, образующимся при взаимодействии тромбина с тромбомодулином (специфическим рецептором сосудистой стенки). Тромбин, который поступает в кровь из зоны повреждения, на интактных эндотелиальных клетках связывается с тромбомодулином (ТМ). ТМ является рецептором для тромбина. Он в большом количестве экспрессируется эндотелиальными клетками, особенно в зоне микроциркуляции. При взаимодействии с ТМ специфичность тромбина изменяется. Он теряет свои коагуляционные свойства и перестает активировать тромбоциты и превращать фибриноген в фибрин. Однако при этом тромбин приобретает новые антикоагуляционные свойства, которые заключаются в способности активировать протеин С – один из важнейших естественных антикоагулянтов. Протеин С циркулирует в плазме как неактивный проэнзим и становится активным под действием тромбина, связанного с тромбомодулином, на поверхности эндотелиальных клеток, с которыми протеин С связывается с помощью специфического рецептора EPCR-1 (endothelial Protein C receptor), облегчающего его активацию. Активированный протеин С (АПС) осуществляет протеолитическую инактивацию факторов Va и VIIIa, регулируя таким образом активность протромбиназного комплекса. В качестве кофактора в эти реакции вовлекается протеин S. Его изолированное действие на инактивацию факторов Va и Л.П. Папаян, Л.Р. Тарковская, К.А. Папаян АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ VIIIa небольшое и возрастает под влиянием синергично действующего фактора V [27]. Молекулярный дефект фактора V может служить причиной резистентности к АПС и соответствующей тромбофилии – АПС-резистентности, открытой в 1993 г. [11, 12]. Замедленная деградация мутировавшего фактора V приводит к стабилизации протромбиназного комплекса и увеличивает скорость образования тромбина. В ответ на повреждение или воспаление эндотелиальные клетки снижают экспрессию ТМ и повышают экспрессию ТF и поверхностных адгезивных молекул, что увеличивает гемостатический потенциал в зоне повреждения сосуда. Лица с наследственным и/или приобретенным дефицитом протеинов С и S имеют повышенный риск развития венозного, а в последнем случае, и артериального тромбоза [5]. Наряду с компонентами, проявляющими ингибиторное действие, гуморальная система включает также и фибринолитический механизм. Этот механизм направлен на растворение фибринового сгустка (фибринолиз) с целью поддержания равновесия между его образованием и лизисом для сохранения целостности и проходимости сосудов [1, 6]. Активным ферментом фибринолиза является плазмин, который образуется из своего неактивного предшественника – плазминогена – вследствие ряда последовательных реакций активации. Наиболее значимым является активация плазминогена под действием тканевого активатора (t-PA), который синтезируется и секретируется в плазму эндотелиальными клетками стенки сосуда. Появление в кровотоке фибрина значительно ускоряет активацию фибринолиза. Это объясняется высоким сродством тканевого активатора плазминогена и самого плазминогена к фибрину, поверхностью которого в физиологических условиях ограничивается действие плазмина (локальный фибринолиз). При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса – фибрин/плазминоген/активатор, что обеспечивает наиболее эффективную активацию плазминогена. Таким образом, плазмин образуется непосредственно на поверхности фибрина, который далее подвергается протеолитической деградации. Альтернативный путь активации фибринолиза обусловлен комплексом, состоящем из фактора ХIIа, калРегуляция процесса свертывания крови ликреина, высокомолекулярного кининогена и фактора XIa, который приводит к образованию брадикинина, способствующего высвобождению t-PA из сосудистой стенки. Активация плазминогена может происходить и за счет активатора урокиназного типа (u-PA) [2]. Если t-PA вовлекается в растворение фибрина, находящегося в просвете сосуда, то урокиназный тип активатора плазминогена предназначен в основном для растворения фибрина, распластанного на поверхности клеток, в том числе на эндотелии, непосредственно участвующего в образовании тромба. Плазмин, образующийся в процессе активации плазминогена, последовательно расщепляет молекулы фибрина и фибриногена на более мелкие фрагменты – продукты деградации фибрина/фибриногена (ПДФ и ПДфг). При этом ранние более крупные продукты дегрдации – фрагменты X и Y – оказывают антитромбиновое действие, более поздние и мелкие – D – препятствуют полимеризации фибрин – мономеров, а фрагмент Е вступает в конкурентное взаимодействие с тромбином за рецепторные участки на молекуле фибриногена. Фрагменты D и Е, кроме того, угнетают адгезивную и агрегационную реакции тромбоцитов. Наряду с фибрином плазмин расщепляет также факторы VIIIa и Va, участвуя в ограничении генерации тромбина. Распространению активного плазмина в циркуляции препятствует альфа-2-антиплазмин, который быстро и необратимо инактивирует свободный плазмин, не адсорбированный ни на фибрине, ни на клеточной поверхности, и защищает, таким образом, циркулирующий фибриноген . Другим важным ингибитором фибринолиза является ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1). Он тормозит действие t-PA и u-PA. Значительная часть его выделяется из тромбоцитов в процессе их активации, что обеспечивает локальное торможение фибринолиза и сохранение на некоторое время стабильности фибринового свёртка, выполняющего роль гемостатической пробки в месте повреждения сосуда. Сохранению стабильности фибринового свертка способствует еще один ингибитор, а именно ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином (TAFI) [2, 4]. Он присутствует в плазме в неактивной форме. Его активация происходит 9 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 в результате частичного протеолиза тромбином, что является относительно малоэффективным процессом. Но соединение на поверхности эндотелия тромбина с ТМ повышает способность этого комплекса активировать TAFI в 1250 раз. Антифибринолитическое действие активированного TAFI обусловлено нарушением связи фибрина с плазминогеном, плазмином и tPA. И поскольку эта реакция происходит на поверхности эндотелиальных клеток в непосредственной близости от гемостатической пробки, то этот эффект TAFI продлевает срок существования фибрина на стенке поврежденного сосуда, что является положительным моментом в ранний период образования фибрина. Ингибиции фибринолиза способствует и связывание TAFI c фибрином посредством фактора XIIIa. Последний механизм обеспечивает усиление активации ингибитора на поверхности фибринового свертка, стабилизации его активности и защите активного энзима от дальнейшей деградации. Ограничивает активацию TAFI протеин S. Как известно, протеин S является кофактором для активированного протеина С, который ограничивает активацию тромбина, и, соответственно, активацию TAFI. Сам по себе протеин S ингибирует начальное образование тромбина независимо от активированного протеина С. И это в свою очередь снижает скорость активации TAFI [14]. Значительный антифибринолитический эффект оказывает и α2-макроглобулин, который ингибирует плазмин и активаторы плазминогена. Ингибитор активатора плазминогена-2 (PAI-2), кото- рый присутствует в плазме в очень низкой концентрации, рассматривается как ингибитор u-PA. Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что любое повреждение целостности сосудистой стенки является мощным стимулом для активации системы гемостаза. Однако в результате приспособительных реакций человеческого организма в нормальных условиях и при незначительных повреждениях сосудистой стенки будет достигнуто полное равновесие, которое позволит остановить кровотечение и при этом не допустит развития гиперкоагуляции. Несомненно, что нарушение равновесия, вследствие врожденной и/или приобретенной поломки в том или ином звене гемостаза, которое в норме обеспечивает поддержание крови в жидком состоянии, может привести к развитию гиперкоагуляции и тромбоза (рис. 2). Классическим примером такого состояния являются оперативные вмешательства в ортопедической практике по поводу замены коленного или тазобедренного суставов. Массивная травма тканей, характерная для данных операций, проявляется повышенной экспозицией в кровь TF. В результате происходит запуск каскада реакций, приводящих к выраженной активации свертывающей системы крови уже во время оперативного вмешательства. Об этом, прежде всего, свидетельствуют данные лабораторного исследования, а именно усиление генерации тромбина, увеличение в плазме больного продуктов расщепления протромбина – фрагмента 1+2, комплексов ТАТ (тромбин-антитромбин), уровня D-димера. Клинические наблюдения подтверждают, что риск развития венозного тромбоза начинается уже во время операции. По данным Maynard et al [22], 85% тромбозов глубоких вен после замены коленного сустава при отсутствии тромбопрофилактики могли быть выявлены с помощью венографии уже в первые 24 часа после операции. В Рис. 2. Факторы риска венозного тромбоэмболизма связи с этим введение 10 Л.П. Папаян, Л.Р. Тарковская, К.А. Папаян АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ антитромботических препаратов в первые 24 часа после обширных и продолжительных оперативных вмешательств, запускающих каскад реакций свертывания крови с одновременным истощением естественных антикоагулянтов, является основным условием предупреждения тромбоэмболических осложнений. БИБЛИОГРАФИЯ 1. Воробьев П.А. Руководство по гематологии: в 3 т. / П. А. Воробьев и др. // М.: Ньюдиамед, 2005. - Т.3 – 416 c. 2. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д. М. Зубаиров. – Казань: ФЭН, 2000. – 367 c. 3. Кузни Б.И. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей / Б.И. Кузник, В.Г. Стуров, О.Г. Максимова. – Новосибирск: Наука, 2012. – 455 c. 4. Летаген С. Гемостаз и геморрагические заболевания / С. Летаген. – Пер. с англ. – М.: Аир-Арт, 2004. – 82 С. 5. Папаян Л.П. Новая мутация протеина S как причина артериальных тромбозов в молодом возрасте / Л.П. Папаян, С.И. Капустин, В.А. Кобилянская, Н.А. Воробьева, М. Митчелл, Г.Мор, А.М. Паншина, О.Е. Белязо, М.Н. Блинов, Д. Севидж // Ученые Записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. – 2004.- Том ХI. – N 3. – С. 15–20. 6. Петрищев Н.Н. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Н.Н. Петрищев, Л.П. Папаян. – СПб: СПб ГМУ, 1999. – 115 c. 7. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. – СПб: СПб ГМУ, 2000. – 227 c. 8. Ahmad S.S. The assembly of the factor X-activating complex on activated human platelets / S.S. Ahmad, F.S. London, P.N. Walsh // J. Thromb. Haemost. – 2003. – Vol. 1. – P. 48–59. 9. Andersen H. Protease-activated receptor 1 is the primary mediator of thrombin-stimulated platelet procoagulant activity / H. Andersen, D.L. Greenberg, K. Fujikawa, W.F. Xu // Proc Natl Acad Sci USA. – 1999. – Vol.96. – P. 1189–1193. 10. Butenas S. Kinetics of human factor VII activation / S. Butenas, K.G. Mann // Biochemistry. – 1996. – Vol. 35. – P. 1904–1906. 11. Dahlback B. Factor V gene mutation causing inherited resistance to activated protein C as basis for venous thromboembolism / B. Dahlback // J Internal Med. – 1995. – Vol. 237. – P. 221–227. 12. Dahlback B. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C. Prediction of cofactor to activated protein C / B. Dahlback, M. Carlsson, P. J. Svensson // Proc Natl Acad Sci USA. – 1993. – Vol. 90. – N 3. – P. 1004–1008. 13. Drake T.A. Functional tissue factor is entirely cell surface expressed on lipopolysaccharide-stimulated human blood monocytes and a constitutively tissue factorproducing neoplastic cell line / T.A. Drake, W. Ruf, J.H. Morrissey, T.S. Edgington // J Cell Biol. – 1989. – Vol. 1099. – P. 389–395. 14. Esmon C.T. Protein C, protein S and thrombomodulin / R.W. Colman, J. Hirsh, V. J. Marder (et al) // Hem- Регуляция процесса свертывания крови ostasis and thrombosis, basic principles and clinical practice. – 4th ed., Philadelphia, Baltimore, New York: Lippincott, Williams and Wilkins. – 2001. – P. 335–354. 15. Falati S. Accumulation of tissue factor into developing thrombi in vitro is dependent upon microparticle P-selectin glycoprotein ligand 1 and platelet P-selectin / S. Fatali, Q. Liu, P. Gross, G. Merrill-Skoloff, J. Chou, E. Vandendries, A. Celi, K. Croce, B.C. Furie // The Journal of Experimental Medicine. – 2003. – Vol.197. – № 11. – P. 1585–1598. 16. Heemskerk J.W.M. Platelet activation and blood coagulation / J.W.M. Heemskerk, E.M. Bevers, T. Lindhout // Thromb Haemost. – 2002. – Vol. 88. – P. 186–193. 17. Hoffman, Factors IXa and Xa play distinct roles in tissue factor-dependent initiation of coagulation // M. Hoffman, D.M. Monroe, J.A. Oliver // Blood. – 1995. – Vol. 86. – P. 1794–1801. 18. Hoffman M. A cell-based model of hemostasis / M. Hoffman, D.M. Monroe // Thromb Haemost. – 2001. – Vol. 85. – P. 958–965. 19. Hoffman M. Cellular interactions in hemostasis / M. Hoffman, D.M. Monroe, H.R.Roberts // Haemostasis. – 1996. – Vol. 26. – P. 12–16. 20. Kounnas M.Z. Cellular internalization and degradation of antithrombin III-thrombin, heparin cofactor II-thrombin and alpha 1-antitrypsin-trypsin complexes is mediated by the low density lipoproteinnnn receptor-related protein / M.Z. Kounnas, F.C. Church, W.S. Argaves, D.K. Strickand // J Biol Chem. – 1996. –Vol. 271. – № 11. – P. 6523–6529. 21. Martin D. Tissue factor: Molecular recognition and cofactor function / D. Martin, C. Boys, W. Ruf // FASEB J. – 1995. – Vol. 9. – P. 852–859. 22. Maynard M.J. Progression and regression of deep vein thrombosis after total knee arthroplasty / M.J. Maynard, T.P. Sculco, B. Ghelman // Clin Orthop Relat Res.1991.- Vol. 273. – №1. – P. 125–130. 23. Monroe D.M. Transmission of a procoagulant signal from tissue factor-bearing cells to platelets / D.M. Monroe, M. Hoffman, H.R. Roberts // Blood Coagul Fibrinolysis. – 1996. – Vol 7. – P. 459–464. 24. Osterud B. Activation of factor IX by the reaction product of tissue factor and factor VII: additional pathway for initiating blood coagulation / B. Osterud, S.I. Rapaport // Proc Natl Acad Sci USA. – 1977. – Vol. 74. – P. 5260–5264. 25. Philippou H. A novel specific immunoassay for plasma two-chain factor VIIa: Investigation of FVIIa levels in normal individuals and in patients with acute coronary syndromes / H. Philippou, A. Adami, R.A. Amersey // Blood. – 1997. – Vol. 89. – P. 767–771. 26. Roberts H.R. Newer concepts of blood coagulation / H.R. Roberts, D.M. Monroe, J.A. Oliver, J.Y. Chang, M. Hoffman // Haemophilia. – 1998. – Vol. 4. – P. 331–334. 27. Shen L. Factor V and protein S as synergistic cofactors to activated protein C in degradation o factor VIIIa / L. Shen, B. Dahlback // J Biol Chem. -1994.- Vol. 269. – № 29. – P. 18735–18738. 28. Soslau G. Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein 1b / G. Soslau, R. Class, D.A. Morgan // J Biol Chem. – 2001. – Vol. 276. – P. 21173–21183. 29. Walsh P.N. Factor XI. / R.W. Colman, J. Hirsh, V. J. Marder (et al) // Hemostasis and thrombosis, basic principles and clinical practice. – 4th ed., Philadelphia, Baltimore, New York: Lippincott, Williams and Wilkins. – 2001. – P. 191–202. 30. Zur M. The dual role of factor VII in blood coagulation. Initiation and inhibition of a proteolytic system by a zymogen / M. Zur, R.D. Radcliffe, J. Obberdick, Y. Nemerson // J Biol Chem. – 1982. 11 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Клиническая патофизиология ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОПЕРАЦИЯХ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЯ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА И ИХ РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ А.И. Бернакевич ФГБУ « Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова» Минздрава России Abstract. Thromboembolic complications are a typical complication of orthopedic surgery of the lower limbs, and, above all, the replacement of large joints - the knee and hip. On the average, they are found in 40–60% of cases. Approximately 16% of these are complicated by pulmonary embolism (PE), including fatal in 0.3–3.4% of cases. This publication is devoted to the features of the system of hemostasis in patients with severe pathology of the large joints, requiring their replacement and is based on the literature and own studies of the author. Keywords: joint replacement, pulmonary embolism, hemostasis. ВВЕДЕНИЕ Тромбоэмболические осложнения являются типичным осложнением ортопедических операций на нижних конечностях и, прежде всего, эндопротезирования крупных суставов – коленного и тазобедренного. В среднем, они встречаются в 40–60% случаев (от 20 до 80%) [12, 14, 19, 40]. Примерно 16% этих тромбозов осложняются тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), в том числе фатальной в 0,3–3,4% случаев [2]. Общепризнанно, что факторами риска тромбоэмболических осложнений у данной категории больных являются венозный застой вследствие их малоподвижности в раннем послеоперационном периоде. Также Kim Y.H. et al. в 1997 году с помощью контрастной флебографии было выявлено скручивание бедренной вены на этапах эндопротезирования, что приводило к значительному замедлению в 12 ней кровотока. Возможно прямое повреждение интимы сосудов при травматичных манипуляциях в зоне операции. Кроме этого, у больных, которые подвергаются эндопротезированию крупных суставов, имеются факторы риска связанные с функционированием системы гемостаза, которые можно охарактеризовать как тромбофилические состояния. Они включают в себя как факторы риска, встречающиеся в общей популяции: это врожденные дефициты естественных антикоагулянтов ( протеинов C и S, антитромбина III) и мутации факторов: такие, как фактор V- Лейден, резистентный к протеину C, мутация гена протромбина (G20210А), аномалия PAI-1, дефект фермента метилентетрагидрофолатредуктазы с накоплением в крови гомоцистеина и др., так и приобретенные патологические состояния системы гемостаза, в том числе аутоиммунной природы (антифосфолипидный синдром), высокие уровни фактора VIII и фактора Виллебранда, фибриногена, синдром «липких» тромбоцитов. Как вариант тромбофилических изменений в системе гемостаза можно рассматривать и такой общепризнанный фактор риска венозных тромбозов, как возраст. Известно, что с возрастом риск развития тромбоэмболических осложнений значительно увеличивается, особенно у пациентов в возрасте старше 75 лет [6, 18, 25]. Реализуется данный фактор риска во многом за счет изменения антитромботических свойств сосудистой стенки, её способноА.И. Бернакевич АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ сти синтезировать в нужном количестве естественные антикоагулянты и факторы системы фибринолиза. К группе приобретенных можно отнести и патологические сдвиги параметров системы гемостаза характерные для данной категории больных. Известно, что в ортопедии эндопротезирование чаще всего выполняется больным с дегенеративными изменениями суставов: остеоартрозами (коксартроз, гонартроз), асептическими некрозами, хроническими воспалительными процессами аутоиммунной этиологии. Все эти заболевания являются системными, и поражение суставов представляет собой лишь одно из ярких проявлений болезни. Другой системой организма, в которой наблюдаются патологические изменения при данных заболеваниях, является система гемостаза, включая все её звенья: сосудистую стенку, тромбоциты и факторы системы гемостаза. Одним из наглядных проявлений патологии этой системы у ортопедических больных являются венозные тромбозы. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ, ПОДВЕРГАЮЩИХСЯ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЮ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА При обследованиях пациентов, которые подвергаются эндопротезированию тазобедренного сустава, было показано, что ещё до операции они часто имеют отклонения в системе гемостаза. [2, 10, 20, 32, 44, 45, 47, 48]. У них были отмечены более низкие уровни t- PA и более высокие уровни PAI-1, что свидетельствует о функциональной недостаточности системы фибринолиза и имеет патогенетическое значение для развития тромботических осложнений. Было достоверно (p < 0.03) показано, что уровень активности PAI-1 до операции существенно выше у тех пациентов, у которых в дальнейшем развился тромбоз глубоких вен, в отличие от тех, у кого тромбоз не развился [20, 21, 35]. Stamatakis J.D. et al. в 1977 году [45] выявили статистически значимое снижение среднего уровня фоновой анти-Ха активности в плазме пациентов, которые готовились к эндопротезированию тазобедренного сустава по сравнению с другими категориями пациентов. При этом у лиц с исходной анти–Ха активностью ниже 80% тромбоз развивался в 94% случаев. Также было отмечено, что повышение перед операцией уровней таких маркеров гиперкоагуляции, как фрагменты протромбина 1+2 и Д-димеры положительно коррелирует с вероятностью тромбозов на 7 сутки, а угнетение фибринолиза с низким уровнем Д-димера коррелирует с вероятностью тромбоза на 35 сутки [41]. В то же время, в ряде исследований не выявлено увеличения частоты тромбозов у лиц с резистентностью Vа фактора к активированному протеину С [39, 46]. Вероятно, это связано с тем, что эффект профилактической антикоагулянтной терапии в этих исследованиях перекрывал негативное влияние нарушений в системе протеина С. В результате комплексного ретроспективного анализа исходных показателей системы гемостаза у больных перед эндопротезированием тазобедренного сустава выявлено, что среди больных с последующими тромбоэмболическими осложнениями была существенно выше доля лиц с патологическими значениями показателей гемостаза [34]. При изучении системы гемостаза во время операции эндопротезирования тазобедренного сустава разными исследователями выявлялись удлинение АЧТВ, снижение уровней фактора VIII и фактора Виллебранда и фибриногена. Также отмечено укорочение протромбинового времени и увеличение содержания в крови фрагментов протромбина 1+2 и тромбин– антитромбиновых комплексов растворимого фибрина [1, 15, 16, 17, 20, 22, 23, 24, 38, 43, 44, 49]. Статистически существенно уменьшается число тромбоцитов в крови [15] с признаками их существенной активации: увеличением на 200% содержания в крови β-тромбоглобулина, который освобождается из α-гранул активированных тромбоцитов [26]. В ответ на гиперкоагуляцию и микротромбообразование в поврежденных сосудах усиливается фибринолиз с увеличением уровня t-PA и появлением в плазме Д-димеров, а также увеличивается уровень PAI – 1 [1, 23, 24, 43, 49]. В плазме выявляются и умеренно повышенные концентрации продуктов деградации фибриногена \ фибрина (ПДФ) [15]. Отмечено, что в крови взятой из оперируемой конечности, содержание комплексов тромбин-анти- Изменения в системе гемостаза при операциях эндопротезирования тазобедренного сустава и их роль в патогенезе тромбоэмболических осложнений 13 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 тромбин, активность факторов свертывания крови II, V, VIII и активность t-PA и PAI-1 существенно превышали их активность в системном кровотоке [27]. Всё это свидетельствует об активации процесса свертывания крови в ответ на хирургическую травму и кровопотерю и потребление факторов в процессе физиологического гемостаза. Одновременно наблюдается уменьшение антитромботического резерва плазмы: снижается уровень антитромбина III, протеина C, ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), кофактора гепарина II, причем снижение антитромбина III достигает иногда степеней, опасных развитием тромбозов [23, 24, 33, 42, 43, 49]. Это отражает выраженное напряжение системы естественных антикоагулянтов с изменениями уровней и активности входящих в неё факторов, которые в норме ограничивают процесс свертывания крови рамками физиологического гемостаза в поврежденных при операции микрососудах. Приведенные данные ещё раз подтверждают травматичный характер операции эндопротезирования тазобедренного сустава и связанную с этим высокую степень риска развития дисбаланса в системе гемостаза. Результаты различных исследований свидетельствуют о сохранении после операции гиперкоагуляционного состояния системы гемостаза. Так, отмечалась активация тромбоцитов с выявлением циркулирующих агрегатов и существенным (p < 0.01) прогрессивным увеличением уровней маркеров их активации- тромбоцитарного фактора 4 и β–тромбоглобулина (b-TG). Количество тромбоцитов уменьшалось к исходу 1 суток и восстанавливалось за первую неделю после операции, часто с развитием гипертромбоцитоза [3, 8, 13, 37]. Наблюдалось повышение фибриногена, фибрин-мономеров, уровней фактора VIII:C, фактора Виллебранда, ПДФ были заметно повышены в течение всего послеоперационного периода [3, 31]. Увеличение после операции концентрации фибриногена, являющегося одним из белков острой фазы, отражает воспалительный ответ организма на операционную травму. Оно достигает максимума к 4–6 суткам и постепенно снижается к 14 суткам, не достигая исходных значений, что свидетельствует о сохранении 14 элементов воспаления [1, 3]. Уменьшение содержания в крови комплексов тромбин-антитромбин через сутки после операции свидетельствует о существенном снижении образования тромбина, хотя этот показатель превышает фоновые значения на протяжении 2 недель раннего послеоперационного периода [1]. Одновременно к 3 дню после операции снижается уровень тканевого активатора плазминогена и повышается α2-антиплазмин [7, 32, 36]. Kassis J. et al. (1992) [28] было показано, что в ближайшем послеоперационном периоде уровень ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) повышается более, чем в 3 раза (на 225%). Это находит отражение в увеличении времени в тесте лизиса эуглобулинов. Отмечено, что пациенты, у которых в дальнейшем развился тромбоз глубоких вен, имели после операции более высокие уровни PAI-1, чем пациенты без тромбоза. На 3 и 7 день после операции появлялась тенденция к нормализации фибринолиза: было отмечено снижение активности PAI-1, увеличение t-PA и комплексов плазмин-антиплазмин. Также увеличивался уровень α2-антиплазмина [30]. Параллельно с восстановлением фибринолиза происходило увеличение содержания в плазме Д-димеров [3]. К 3–5 дню после операции наблюдается также восстановление активности антитромбина III, протеина C, кофактора гепарина II. Уровень TFPI сохраняется сниженным до 7 дня. Arnesen H. et al. (2003) при ретроспективном анализе было отмечено, что у больных с тромботическими осложнениями такие маркеры гиперкоагуляции, как фрагменты протромбина 1+2, тромбинантитромбиновые комплексы, концентрация ПДФ и РФМК были в 2–5 раз выше, чем у больных без подобных осложнений [11]. Также было показано, что гиперкоагуляционная направленность системы гемостаза сохраняется в течение достаточно длительного времени, и у значительной доли больных показатели системы гемостаза не возвращаются к нормальным значениям даже спустя 2 недели после операции [3], что подтверждает необходимость проведения продленной тромбопрофилактики А.И. Бернакевич АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ после больших ортопедических операций, включая эндопротезирование крупных суставов. Таким образом, у пациентов с ортопедическими заболеваниями, которым требуется эндопротезирование тазобедренного сустава, особенности системы гемостаза и закономерности послеоперационных изменений в различных её звеньях свидетельствуют о гиперкоагуляционной направленности системы гемостаза и соответствуют понятию гиперкоагуляционного синдрома. Это позволяет объяснить высокий риск тромбоэмболических осложнений у данной категории больных и дает патофизиологическое обоснование необходимости проведения активной профилактики этих осложнений. БИБЛИОГРАФИЯ 1. Антропова И.П., Юшков Б.Г. Зависимость между гемостазом после эндопротезирования крупных суставов у людей и исходной гемокоагуляционной активностью крови // Рос. физиологический журнал им. Сеченова , 2012 , Т. 98, № 3, 424 с. 2. Балуда В.П, Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М. 1995, 245 с. 3. Барабаш И.В. Об изменениях гемостатических показателей у больных деформирующим коксартрозом после операции эндопротезирования тазобедренного сустава. // Актуальные вопросы клинической медицины: Материалы краевой научно-практической конференции 30-31 мая 1996 г. – Комсомольск-на-Амуре., 1996. – C. 156–157. 4. Бернакевич А.И. Изменения в системе гемостаза у больных при операциях эндопротезирования тазобедренного сустава и оптимизация методов профилактики тромбоэмболических осложнений. дисссертация кандидата мед. наук. – Москва, 2007. – 147 с. 5. А.И. Бернакевич, С.А. Васильев, Н.А. Еськин Состояние системы гемостаза у пациентов разных возрастных групп при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава // Тромбоз, гемостаз, реология 2007, № 2 (30), С. 30–37. 6. А.И. Бернакевич, С.А. Васильев, Н.А. Еськин Состояние системы гемостаза у пациентов, подвергающихся эндопротезированию тазобед-ренного сустава // Травматология и ортопедия 2009, С. 37–42. 7. Бунин Ю.В. Диагностика и лечение тромбоэмболии легочной артерии: современное состояние проблемы // Трудный пациент. – 2005- № 4, – С. 12–18. 8. Пучиньян Д.М. Гемокоагуляционный статус организма как прогности-ческий маркер развития послеоперационных геморрагических и тромботических осложнений у больных коксартрозом. // Травматология и ортопедия России, 1995. – № 3. C. 34–38. 9. Сисакян М.С. Микроциркуляция, реологические свойства и свертыва-емость крови при коксартрозе. : автореферат дисссертации кандидата мед. наук. – Саратов, 1989. – 22 с. Флебология / под. ред.Савельева В.С. М.: Медицина, 2001, 660 с. 10. Andersen BS Postoperative activation of the haemostatic system-influence of prolonged thromboprophylaxis in patients undergoing total hip arthroplasty.// Haemostasis 1997 Sep-Oct; 27(5): 219-27. 11. Arnesen H., Dahl O.E., Aspelin T., Seljeflot I., Kierulf P., Lyberg T. Sustained prothrombotic profile after hip replacement surgery: the influence of prolonged prophylaxis with dalteparin. // J. Thromb Haemost. 2003 May; 1(5): 971-5. 12. Brothers T.E., Frank C.E., Frank B., Robison J.G. Is duplex venous surveillance worthwhile after arthroplasty? // J-Surg-Res. 1997 Jan; 67(1): 72-8. 13. Brueckner S., Reinke U., Roth-Isigkeit A., Eleftheriadis S., Schmucker P., Siemens HJ. Comparison of general and spinal anesthesia and their influence on hemostatic markers in patients undergoing total hip arthroplasty. J Clin Anesth. 2003 Sep; 15(6): 433-40. 14. Cordell-Smith J.A., Williams S.C., Harper W.M., Gregg P.J. Lower limb arthroplasty complicated by deep venous thrombosis. Prevalence and subjective outcome. //J Bone Joint Surg Br. 2004 Jan; 86(1): 99-101. 15. Dahl O.E., Molnar I.,Ro J.S.,Vinje A. Global tests on coagulation and fibrin17olysis in systemic and pulmonary circulation accompanying hip arthroplasty with acrylic cement. // Thromb Res 1988 Jun 15; 50(6): 865-7319. 16. Dahl O.E., Pedersen T., Kierulf P., Westvik A.B., Lund P., Arnesen H., Seljeflot I., Abdelnoor M., Lyberg T. Sequential intrapulmonary and systemic activation of coagulation and fibrinolysis during and after total hip replacement surgery. // Thromb Res 1993 Jun 15; 70(6): 451-8. 17. Dahl O.E. The role of the pulmonary circulation in the regulation of coagulation and fibrinolysis in relation to major surgery. // J Cardiothorac Vasc Anesth 1997 May; 11 (3): 322-8. 18. Di Panfilo A., Cornette M. [Echo Doppler post total hip arthroplasty: retrospective: study of 111 patients at CHBAH] // Rev Med Liege. 2004 Sep; 59(9): 497-503. 19. Eichinger S., Kyrle PA. Prevention of deep vein thrombosis in orthopedic surgery. // Eur J Med Res. 2004 Mar 30;9(3):112-8. Review. 20. Eriksson B.I., Eriksson E., Gyzander E., Teger-Nilsson A.C., Risberg B. Thrombosis after hip replacement. Relationship to the fibrino-lytic system. // Acta Orthop Scand 1989 Apr; 60(2): 159-63. 21. Eriksson B.I., Eriksson E., Risberg B. Impaired fibrinolysis and post-operative thromboembolism in orthopedic patients. //Thromb Res 1991 Apr; 62(1-2): 55-64. 22. Eriksson B.I., Hultman E., Martinell S., Eriksson E.,Tengborn L., Risberg B. Regional fibrinolysis following total hip replacement. // Thromb Res 1991 Jun 1; 62(5): 441-7. 23. Flordal P.A., Ljungstrom K.G., Svensson .J, Ekman B., Neander G. Effects on coagulation and fibrinolysis of desmopressin in patients undergoing total hip replacement // Thromb Haemost 1991 Dec 2; 66(6): 652-6. 24. Fujimura N., Kawamata M., Yamaya K., Nakae Y., Tsukamoto T., Miyabe M., Namiki A. Blood coagulation and fibrinolytic activity during femoral neck prosthetic replacement using bone cement // Masui 1995 May; 44(5): 686-90. 25. Hirsh J., Warkertin T.E., Shaughnessy S.G et al. Heparin and low-molecular-weight heparin/ Mecanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy and safety/ ACCP Consensus.// Chest. 2001.Vol. 119. – suppl. N.1. P. 64S-94S. Изменения в системе гемостаза при операциях эндопротезирования тазобедренного сустава и их роль в патогенезе тромбоэмболических осложнений 15 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 26. Hogevold H.E., Mundal H.H., Norman N., Reikeras O. Platelet release reaction and plasma catecholamines during total hip replacement. No effects of high doses of corticosteroids. // Thromb Res 1990 Jan 1; 57(1): 21-9. 27. Houghton G.R., Papadakis E.G., Rizza C.R .Changes in blood coagulation during total hip replacement. // Lancet 1978 Jun 24;1(8078): 1336-8. 28. Kassis J., Hirsh J., Podor T.J. Evidence that postoperative fibrinolytic shutdown is mediated by plasma factors that stimulate endothelial cell type I plasminogen activator inhibitor biosynthesis.// Blood 1992 Oct 1; 80(7): 1758-64. 29. Kim Y.H., Choi I.Y., Park M.R., Park T.S., Cho J.L. Deep vein thrombosis after uncemented total hip replacement. // Bull-Hosp-Jt-Dis. 1997; 56(3): 133-9. 30. Leyvras P. Bachmann F. Thromboembolic prophylaxis in total hip replacement: a comparison between the low molecular weight heparinoid Lomoparan and heparin-dihydroergotamine // Br.-J -Surg 1992 Sep 79(9): 911–4. 31. Lippi G., Veraldi G.F., Fraccaroli M., Manzato F., Cordiano C., Guidi G. Variation of plasma D-dimer following surgery: implications for prediction of postoperative venous thromboembo-lism.// Clin Exp Med. 2001 Sep; 1(3): 161-4. 32. Lopez Y., Paramo J.A., Valenti J.R., Pardo F., Montes R., Rocha E. Hemostatic markers in surgery: a different fibrinolytic activity may be of pathophysiological significance in orthopedic versus abdominal surgery.// Int J Clin Lab Res 1997; 27(4): 233-7. 33. Modig J. The role of lumbar epidural anaesthesia as antithrombotic prophylaxis in total hip replacement.// Acta Chir Scand 1985; 151(7): 589-94. 34. Moerloose P.,Michiels J.,J.. Bounameaux H. The place of D-dimer testing in an integrated approach of patients suspected of pulmonary embolism.// Thrombosis and Hemostasis . 1998, vol 24., No 4, P. 87–89. 35. Mont M.A., Jones L.C., Rajadhyaksha A.D., Shuler M.S., Hungerford D.S., Sieve-Smith L., Wang P., Cordista A.G. Risk factors for pulmonary embolism after total hip or knee arthroplasty. // Clin Orthop. 2004 May; (422): 154-63. 36. Paiement G.D.; Wessinger S.J.; Hughes R.; Harris W.H. Routine use of adjusted low-dose warfarin to prevent venous thromboembolism after total hip replacement // J-Bone-Joint-Surg-Am.1993 Jun ; 75(6): 893-8. 37. Partsch H. et al. Evidence based compression therapy. // VASA , 2003 Dec.- vol. 32.- suppl. 63. – p. 9. 38. Pitto R.P., Hamer H., Heiss-Dunlop W., Kuehle J. Mechanical prophylaxis of deep-vein thrombosis after total hip replace-ment a randomised clinical trial. // J Bone Joint Surg Br. 2004Jul; 86(5): 639-42. 16 39. Ryan D.H., Crowther M.A., Ginsberg J.S., Francis C.W. Relation of factor V Leiden genotype to risk for acute deep venous thrombosis after joint replacement surgery. // Ann-Intern-Med. 1998 Feb 15; 128(4): 270-6. 40. Saleh K.J., Kassim R., Yoon P., Vorlicky L.N. Complications of total hip arthroplasty. // Am J Orthop. 2002 Aug; 31(8): 485-8. Review. 41. Samama MM. Advances and perspectives in the prevention of venous throm-boembolic disease. // Arch Mal Coeur Vaiss. 2001 Nov; 94(11 Suppl): 1313-7. 42. Sandset P.M., Hogevold H.E., Lyberg T., Andersson T.R., Abildgaard U. Thromb Extrinsic pathway inhibitor in elective surgery: a comparison with other coagulation inhibitors. // Thromb Haemost 1989 Nov 24; 62(3): 856-60. 43. Sharrock N.E., Go G., Mineo R., Harpel P.C. The hemodynamic and fibrinolytic response to low dose epinephrine and phenylephrine infusions during total hip replacement under epidural anesthesia. //Thromb Haemost 1992 Oct 5; 68(4): 436-41. 44. Sokolowska B., Piecuch W., Walter-Croneck A., Dmoszynska A., Furmanik F. Evaluation of selected parameters of blood coagulation and the fibrinolysis system in patients undergoing total hip replacement. // Przegl Lek. 2002; 59 (7): 502-8. 45. Stamatakis J.D., Lawrence D., Kakkar V.V. Surgery, venous thrombosis and anti-Xa. // Br J Surg 1977 Oct;64(10):709-11 46. Svensson P.J., Benoni G., Fredin H., Bjorgell O., Nilsson P., Hedlund U., Nylander G., Bergqvist D., Dahlback B. Female gender and resistance to activated protein C (FV:Q506) as potential risk factors for thrombosis after elective hip arthroplasty. // Thromb-Haemost. 1997 Sep; 78(3): 993-6. 47. Trotti R., Siragusa S., Rondanelli M., Chezzi L., Citterio A., Melzi d’Eril G., Piovella F. Fibrinolytic parameters in patients undergoing total hip replacement: relationship with the development of asymptomatic deep vein thrombosis and diagnostic usefulness of venous occlusion. .// Haematologica 1997 Mar-Apr; 82(2):178-81. 48. Urbach D., Matzen K.A., Heitmann D., Neumann H.W. Relation between peri-operative antithrombin activity and deep vein thrombosis after elective hip replacement surgery.// Vasa. 2003 Feb;32(1):14-7. 49. Wenda K., Lauer K., Boor S., Runkel M., Kreitner K.F. Is there a connection between intramedullary pressure increase, bone marrow intravasation and deep venous thrombosis of the leg in endoprosthetics? //Orthopade 1995 Apr; 24(2): 114-22. А.И. Бернакевич АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ Клиническая патофизиология РОЛЬ ТРОМБОФИЛИЧЕСКОГО ФАКТОРА В РАЗВИТИИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ У ОРТОПЕДИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С.И. Капустин, В.М. Шмелева, В.А. Кобилянская, В.Е. Солдатенков, В.Д. Каргин, Л.П. Папаян ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии» ФМБА России Abstract: Venous thromboembolism represents a significant problem in trauma and orthopedic patients. An effective prophylaxis of thrombotic episodes depends, in particular, on the accuracy of their risk assessment. Along with the well-known “classical” risk factors, an increased individual tendency to develop thrombosis, or thrombophilia, is of importance and results from different genetic or/and acquired disturbances in hemostasis system. In this review, the questions of patophysiology, prevalence, laboratory detection and management of different types of inherited and acquired thrombophilia are discussed. Besides established genetic reasons for predisposition to venous thromboembolism (deficiencies of natural anticoagulants, mutations in factor II and V genes), a special attention is paid to “multigenic” type of inherited thrombophilia. An importance of identification of antiphospholipid syndrome and hyperhomocysteinemia is proved. Keywords: venous thromboembolism, thrombophilia, risk factor, gene, antiphospholipid syndrome, hyperhomocysteinemia. ПРОБЛЕМА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА В ТРАВМАТОЛОГИИ И ОРТОПЕДИИ Тромбоэмболические осложнения (ТЭО) представляют глобальную медикосоциальную проблему, являясь основной причиной смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах. По оценке экспертов каждый десятый житель Земли в течение жизни испытывает такие серьезные последствия тромботических процессов, как острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), облитерирующий атеросклероз нижних конечностей и другие клинические проявления венозного и артериального тромбоза [44]. Для венозного тромбоэмболизма (ВТ) ежегодная заболеваемость в странах Европы и США составляет 1–2 случая на одну тысячу населения. Наиболее частым клиническим проявлением ВТ является тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК), который в 20–50% случаев может привести к такому грозному осложнению, как ТЭЛА. Смертность от ТЭЛА у больных с ТГВНК составляет, по разным оценкам, от 2% до 15%. Фатальная ТЭЛА нередко (до 20% всех случаев ВТ) является первым и единственным проявлением неконтролируемого процесса тромбообразования и занимает третье место в общей структуре причин внезапной смерти [3]. Патогенез ВТ носит многофакторный характер – в его возникновении значительную роль играют как индивидуальные особенности индивида, в частности, генетические, так и приобретенные факторы риска. Среди последних важное место занимают состояния, связанные с повреждением тканей и/или длительной иммобилизацией индивида – травмы, обширные хирургические вмешательства, госпитализация. Наиболее актуальной проблема ТЭО является для лиц старшей возрастной группы. Известно, что риск возникновения ВТ существенно увеличивается с возрастом. Рядом исследователей возраст старше 75 лет признается независимым фактором риска развития ВТ [14]. Увеличение частоты встречаемости эпизодов ВТ в пожилом возрасте связано и с тем, что лица данной категории чаще подвержены перечисленным выше «классическим» факторам риска. Роль тромбофилического фактора в развитии венозных тромбозов у ортопедических больных 17 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 В последние годы большое внимание отводится вопросам, связанным с оценкой риска возникновения ВТ, оптимизацией схем профилактики и лечения тромботических эпизодов у ортопедических больных. Современная стратегия профилактики ТЭО в ортопедии предполагает предупреждение или быстрое устранение воздействия факторов, способствующих развитию протромботического состояния, – боли, кровопотери, нарушения питьевого и пищевого режимов, длительной иммобилизации [10]. Для оценки степени риска развития ВТ и необходимости проведения специфической профилактики с использованием противотромботических препаратов разработаны специальные опросники, шкалы и компьютерные программы [24, 46]. Согласно большинству из них, проведение эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, а также операции при переломах длинных трубчатых костей позволяет, независимо от наличия других факторов риска, отнести пациента к группе очень высокого риска и применить особые схемы профилактики [10, 34]. Разработка эффективных схем предупреждения эпизодов ВТ у этой категории ортопедических больных имеет особую значимость, поскольку при отсутствии надлежащей тромбопрофилактики вероятность развития послеоперационного ТГВНК при эндопротезировании тазобедренного или коленного суставов достигает 40–60%, симптоматического – 2–5%, а фатальной ТЭЛА – 1: 300 операций. Повышение эффективности профилактики ВТ может быть достигнуто, в том числе, на основании более четкого выделения групп риска среди ортопедических больных. Помимо вторичных (приобретенных) факторов риска, подробно описанных в Российских клинических рекомендациях 2012 года [8], на вероятность возникновения ВТ существенное влияние оказывает тромбофилический статус индивида. Выявление у пациента первичных (наследственных) или/и вторичных нарушений гемостаза, ассоциированных с риском развития ТЭО, может значительно повлиять на выбор методов тромбопрофилактики и ее длительность [6]. Важность выявления всех возможных форм тромбофилии обусловлена и тем, что их оптимальная коррекция может иметь ряд специфических для каждого индивидуального случая осо18 бенностей [7]. Стоит также отметить, что в случае плановой операции или госпитализации лабораторную диагностику тромбофилических состояний целесообразно проводить до оперативного вмешательства или/и длительной иммобилизации, а не по факту выявления у больного тромботического эпизода. В обзоре представлены данные о наиболее значимых для клинической практики видах наследственной и приобретенной тромбофилии, относительно которых накоплен достаточно обширный отечественный и зарубежный опыт применительно к ведению пациентов с высоким риском развития ВТ, в том числе, ортопедических больных. ПЕРВИЧНЫЕ (НАСЛЕДСТВЕННЫЕ) ТРОМБОФИЛИИ Дефицит естественных антикоагулянтов Дефицит естественных антикоагулянтов (ЕА) является классической формой наследственной тромбофилии (НТ), отличительной особенностью которой является высокая пенетрантность с эпизодами ВТ, обнаруженная при изучении семейных случаев заболевания. Механизм биохимического действия ЕА заключается в ингибировании определенных факторов свертывания крови посредством их частичного протеолиза или ковалентного связывания. К числу ЕА относят антитромбин (АТ), протеины С и S. АТ принадлежит к семейству ингибиторов сериновых протеаз, или серпинов (англ. – serpin, serine protease inhibitor). Его главной мишенью является тромбин, а также активированные формы факторов IX, X, XI и XII. В 1965 году Egeberg O. впервые описал дефицит АТ как причину тромбофилии в семье с рецидивирующими эпизодами ВТ [31]. Указанная аномалия гемостаза стала, таким образом, первой из известных форм НТ. В зависимости от уровня антигена АТ в плазме и его активности, различают три типа дефицита этого белка. К настоящему времени идентифицировано более 250 различных мутаций в гене АТ. Большинство из них являются миссенс-мутациями, т.е. приводят к замене в аминокислотной последовательности белка и дефициту этого ЕА. С.И. Капустин, В.М. Шмелева, В.А. Кобилянская, В.Е. Солдатенков, В.Д. Каргин, Л.П. Папаян АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ Протеин С (ПС) активируется на поверхности эндотелиальных клеток посредством взаимодействия с комплексом, состоящим из тромбина, тромбомодулина и рецептора ПС. Активированный протеин С (АПС) обладает антикоагулянтными свойствами, благодаря его способности к специфическому протеолизу факторов Va и VIIIa, участвующих в генерации тромбина. Важным неэнзиматическим кофактором этих реакций служит протеин S. Дефицит ПС был впервые описан Griffin J.H. et al. в 1981 году [35]. Одновременное снижение уровня антигена ПС в плазме и его функциональной активности соответствует дефициту типа I, тогда как при типе II наблюдается уменьшение лишь активности этого ЕА. Известно более 150 различных мутаций этого гена, приводящих к феномену дефицита ПС. Как и в случае АТ, большинство из них являются миссенс-мутациями, хотя описаны дефекты в промоторной области, участках сплайсинга мРНК, а также делеции, инсерции и нонсенс-мутации в кодирующей части гена ПС. Как и ПС, протеин S относится к числу витамин К-зависимых белков. Помимо участия в качестве неферментативного кофактора в процессе АПС-опосредованной протеолитической деградации активных форм факторов V и VIII, протеин S обладает самостоятельной антикоагулянтной функцией за счет его прямого взаимодействия с факторами Va и Xa. В нормальных физиологических условиях около 60% от всего количества протеина S в плазме обратимо связано с С4b-связывающим белком – регуляторным компонентом классического пути комплемента, причем антикоагулянтными свойствами обладает лишь несвязанная форма протеина S («свободный протеин S»). Впервые дефицит этого ЕА был описан Comp P.C. et al. в 1984 году при изучении семейных случаев рецидивирующего ВТ [25]. Различают три типа дефицита протеина S, в зависимости от уровней свободного и общего белка в плазме, а также его функциональной активности. Тип I характеризуется низким уровнем как свободного, так и общего протеина S. При типе II отмечается снижение функциональной активности протеина S на фоне нормальных уровней и свободного, и общего белка (качественный дефект). Дефицит III-го типа характеризуется низ- ким уровнем свободного, но нормальным содержанием общего протеина S. Идентифицировано более 150 различных мутаций гена протеина S (PROS1), подавляющее большинство из которых приводят к дефициту типа I или III. Миссенс-мутации составляют примерно 60% от общего числа известных аномалий гена PROS1. Несмотря на то, что к настоящему времени полностью расшифрована структура генов, кодирующих АТ, протеины С и S, для диагностики тромбофилических состояний, обусловленных дефицитом ЕА, по-прежнему рекомендуется использование функциональных и иммунологических методов, направленных на определение активности и уровня этих белков в плазме крови [47]. Чрезвычайно высокая гетерогенность молекулярных повреждений генов ЕА является основным препятствием к широкому внедрению генетических тестов для скрининга указанных форм НТ, прежде всего, исходя из соображений экономической целесообразности. В свою очередь, традиционные методы выявления данных аномалий гемостаза также сопряжены с целым рядом недостатков. Зависимость уровня и активности каждого из ЕА от некоторых физиологических параметров, лабораторных показателей, состояния пациента и особенностей проводимой терапии предъявляет определенные требования к проведению диагностических процедур и оценке их результатов. При установлении наследственного характера дефицита какого-либо ЕА на основании только фенотипических данных необходимо сочетание подробного изучения семейного анамнеза с использованием многоступенчатых подтверждающих тестов [20]. Но даже в этом случае только молекулярный анализ позволяет определить конкретный генетический дефект, ставший причиной наследственной тромбофилии. Данные о распространенности НТ, обусловленных дефицитом ЕА, в общей популяции и среди больных ВТ весьма противоречивы. По всей видимости, этот факт объясняется именно использованием в подавляющем большинстве исследований непрямых методов выявления указанных генетических аномалий. Отсутствие стандартизированных методов диагностики и, как следствие, единых межлабораторных критериев наследственного дефицита ЕА Роль тромбофилического фактора в развитии венозных тромбозов у ортопедических больных 19 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Таблица Частота встречаемости (ЧВ) наследственных тромбофилий, обусловленных дефицитом ЕА, и риск ВТ Аномалия гемостаза ЧВ в общей популяции, % ЧВ среди больных ВТ ВТ, % Относительный риск ВТ Дефицит антитромбина 0,02–0,2 0,5–7,5 5–50 Дефицит протеина С 0,2–0,5 2,0–6,0 5–30 Дефицит протеина S 0,03–2,1 1,0–5,7 2–35 не позволяет с высокой точностью говорить о частоте встречаемости этих дефектов в той или иной популяционной группе. Такая же ситуация наблюдается и в отношении величины риска ВТ, связанного с их носительством. Большинство имеющихся в литературе данных представлены на основании семейных исследований, оперирующих с неслучайной выборкой пациентов и дающих, как правило, завышенную оценку, по сравнению с исследованиями типа «случай-контроль». Важно отметить, что для дефицита ЕА характерным является ранний дебют ВТ (в возрасте до 45 лет), поэтому диагностика указанных аномалий гемостаза у лиц пожилого возраста может быть рекомендована лишь в случае положительного семейного и личного анамнеза. В таблице обобщены данные ряда авторов о встречаемости НТ, обусловленной дефицитом АТ, протеинов С и S, в общей популяции лиц европеоидной расы и среди больных с ВТ, а также об относительном риске развития ВТ при этих аномалиях гемостаза. Мутация G1691A в гене фактора V и феномен «устойчивости к АПС» Высокая пенетрантность дефицита ЕА с заболеванием, наблюдавшаяся при изучении семейных случаев ВТ, позволила предположить генетическую природу указанных аномалий и отнести их к разряду наследственных тромбофилических состояний. Однако распространенность этих дефектов системы гемостаза у больных с ВТ оказалась очень невысокой – менее 5%, а в общей популяции – в десятки раз ниже. Именно поэтому вплоть до середины 90-х годов XX-го века диагностика НТ была практически не востребована со стороны клиницистов. Кардинальное изменение отношения к феномену НТ, ее роли в развитии тром20 бозов и встречаемости в общей популяции стало происходить в конце прошлого столетия. В 1993 году группа ученых из города Лейден (Нидерланды) обнаружила, что у некоторых людей добавление к плазме крови АПС не приводит к обычному увеличению времени тромбообразования [26]. Такая особенность системы гемостаза получила название «устойчивости к АПС», или «АПС-резистентности». Исследования ряда авторов показали, что АПС-резистентность является наиболее частой протромботической аномалией гемостаза и обнаруживается у 20–40% больных c ВТ. В подавляющем большинстве случаев данный фенотип обусловлен аминокислотной заменой Arg506Gln в факторе V, которая расположена в месте главного сайта его специфического протеолиза под действием АПС. В результате этой замены активная форма фактора V становится устойчивой к АПС-опосредованной инактивации и сохраняет свои прокоагулянтные свойства в течение более длительного времени, по сравнению со своей нормальной изоформой. Вариант фактора V, содержащий Gln506, получил в литературе название «фактор V Leiden». В 1994 году Bertina R.M. et al. установили, что молекулярно-генетической основой указанной аминокислотной замены является «Лейденская мутация» – точечная мутация G→A в позиции 1691 гена фактора V [17]. Среди лиц европеоидной расы от 2% до 15% населения являются носителями мутации FV Leiden, тогда как у коренных жителей Америки, Азии и Африки она практически не встречается. Гетерозиготное носительство указанного дефекта (генотип «фактор V 1691GA») наиболее распространено в общей популяции и сопряжено с увеличением риска развития тромбоза в венозном русле в 3–8 раз, тог- С.И. Капустин, В.М. Шмелева, В.А. Кобилянская, В.Е. Солдатенков, В.Д. Каргин, Л.П. Папаян АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ да как у гомозиготных носителей мутации FV Leiden эта цифра может достигать 50100. По данным некоторых зарубежных исследователей, частота выявления фактора V Leiden у пациентов, перенесших эпизод(ы) ВТ, значительно выше среди больных с положительным семейным анамнезом, рецидивирующим характером течения заболевания, а также в случаях идиопатического тромбоза в молодом (до 45 лет) возрасте [28]. Однако полученные нами результаты, напротив, свидетельствуют о более высокой частоте обнаружения Лейденской мутации в группе пациентов с дебютом ВТ в возрасте старше 45 лет [2]. Мутация G20210A в гене фактора II (протромбина) В 1996 году Poort S.R. et al. изучили 28 семей с необычно высокой кластеризацией ВТ с целью выявления возможных дефектов в гене фактора II (протромбина), ассоциированных с риском возникновения этой патологии [42]. В результате ими была обнаружена мутация G→A в позиции 20210 3’-нетранслируемой области гена фактора II, а также отмечена корреляция между ее носительством и уровнем протромбина в крови. По данным Poort S.R. et al., мутация «протромбин G20210A» гораздо чаще встречалась у лиц с эпизодом ВТ, чем у их здоровых родственников, и являлась значимым фактором риска развития заболевания, независимо от других изученных аномалий системы гемостаза (дефицита ЕА, АПС-резистентности, наличия антифосфолипидных антител). Механизм патологического действия данной нуклеотидной замены, по всей видимости, связан с повышением базаль-ного уровня синтезируемого протромбина у носителей мутации. Частота носителей генетического варианта «протромбин 20210A» в различных европейских популяциях составляет от 1% до 4%, тогда как среди коренных жителей Америки, Азии и Африки этот аллель обнаруживается существенно реже. В отличие от мутации FV Leiden, дефект в гене протромбина более распространен на юге Европы, чем в североевропейских странах. Результаты большинства ассоциативных исследований подтвердили предположение Poort S.R. et al. о патогенетической значимости мутации G20210A в гене фак- тора II при ВТ. По данным разных авторов, среди лиц с этой патологией носительство аллеля «протромбин 20210A» встречается с частотой 3–18%, а величина относительного риска развития ВТ составляет от 2 до 8 [29, 44]. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что в популяции Северо-Запада России носительство мутации в гене протромбина ассоциировано с 4-кратным увеличением риска ВТ и обнаруживается почти у 10% больных, независимо от их возраста [2]. ДНК-диагностика является единственным специфическим тестом для выявления НТ, обусловленной мутацией «протромбин G20210A», поскольку измерение активности фактора II в плазме, равно как и иные функциональные методы оценки гемостаза, обладают в данном случае недостаточными показателями чувствительности и специфичности. «Мультигенная» форма наследственной тромбофилии Успехи, достигнутые благодаря открытию и внедрению в клиническую практику методов диагностики всего лишь двух протромботических мутаций – в генах факторов II и V, оказались поистине беспрецедентными. К началу XXI-го века многие специалисты пришли к пониманию того факта, что НТ – это не исключительно редкий диагноз, а важнейшее звено патогенеза ВТ, иными словами именуемое как «генетическая предрасположенность». Вместе с тем, стало очевидным, что повышенная индивидуальная склонность к тромбозу может быть обусловлена целым спектром протромботических нарушений в геноме, при этом у большинства больных с ВТ причины тромбофилического статуса оставались неизвестными. Обнаружение значительного числа протромботических аномалий гемостаза не только явилось очередным подтверждением многофакторного патогенеза ВТ, но и свидетельствовало о высокой гетерогенности биологических механизмов, лежащих в его основе. Более того, анализ пенетрантности выявленных форм НТ с ее клиническими проявлениями в семьях с кластеризацией ВТ поставил под сомнение выдвинутую ранее гипотезу о том, что данная патология относится к числу моногенных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования. Было наглядно продемонстрировано, что даже у носителей таких наиболее тромбо- Роль тромбофилического фактора в развитии венозных тромбозов у ортопедических больных 21 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 опасных аномалий гемостаза, как дефицит ЕА, риск возникновения тромбоза в значительной степени зависит от наличия у индивида дополнительного генетического дефекта. Эти данные легли в основу общепринятой на сегодняшний день концепции о полигенном характере НТ, которая постулирует наличие в подавляющем большинстве случаев ТЭЗ нескольких генетических дефектов, независимо или синергично модифицирующих риск развития заболевания [48]. Конец XX-го века ознаменовался настоящим бумом научных работ, посвященных поиску новых маркеров генетической предрасположенности к тромбозу. Благодаря бурному развитию методов молекулярной биологии, к настоящему времени расшифрована структура генов практически всех компонентов системы гемостаза, а также иных физиологических систем, участвующих в регуляции функциональной активности сосудистого эндотелия и поддержании жидкого состояния крови. Как и остальным генам человека, большинству из них присуще явление «аллельного полиморфизма», т.е. наличие в популяции не менее двух изоформ (аллелей), несколько отличающихся нуклеотидной последовательностью ДНК. С точки зрения эволюции, данное явление имеет позитивное значение, поскольку во многом определяет жизнеспособность популяции. В то же время, именно генетический полиморфизм составляет основу повышенной склонности к наиболее распространенным заболеваниям. В частности, функционально-значимые вариации в определенных генах человека, а также их сочетания могут стать причиной патологических изменений в системе гемостаза и предрасположенности индивида к тромбозу. Включение того или иного генетического варианта в группу потенциальных детерминант мультигенной формы НТ требует проведения, с одной стороны, ассоциативных исследований, направленных на изучение особенностей распределения аллелей и генотипов в группе пациентов с ТЭЗ, и, с другой стороны, экспериментов in vivo или/и in vitro, необходимых для оценки функциональной значимости ДНК-полиморфизма. На сегодняшний день, известно несколько десятков аллельных изоформ различных генов, наличие которых в генотипе ассоциировано 22 с развитием определенных протромботических сдвигов в системе гемостаза. Большинство из них затрагивает компоненты плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, либо предрасполагает к развитию таких состояний, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции, как гипергомоцистеинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия. Однако до последнего времени возможная роль практически всех выявленных генетических вариантов в патогенезе ВТ, по большому счету, игнорировалась, поскольку попытки оценить их самостоятельное значение как факторов риска заболевания, как правило, оказывались неудачными, т.е. частота их встречаемости в группе больных была примерно такой же, как и в здоровой популяции. Сложившаяся ситуация была вполне объяснимой, поскольку концепция о полигенном характере НТ постулирует наличие в большинстве эпизодов ВТ не одного, а нескольких генетических факторов, независимо или синергично увеличивающих риск данной патологии. Это подразумевает необходимость проведения более тщательного анализа с целью поиска комбинаций неблагоприятных аллельных изоформ, имеющих значительно больший эффект на предрасположенность к ВТ, по сравнению с каждым вариантом в отдельности. Все вышесказанное подвигло нас на проведение собственного исследования, целью которого стало выяснение молекулярно-генетических основ патогенеза ВТ, а именно, поиск новых аллельных вариантов и их сочетаний, увеличивающих риск возникновения ВТ и влияющих на характер его течения. Результаты, полученные нами в ходе исследования генетического полиморфизма 16-ти важнейших компонентов системы гемостаза, позволили сделать вывод о том, что мультигенная форма тромбофилии является наиболее частой причиной повышенной склонности к ВТ в популяции Северо-Запада России [2]. Нами были выявлены аллельные варианты различных генов, а также их сочетания, ассоциированные с риском возникновения ВТ в зависимости от возраста и пола индивида. Показано, что у носителей «классических» детерминант НТ – мутаций в генах факторов II и V величина риска развития ВТ, а также особенности течения заболевания во многом зависят от наличия С.И. Капустин, В.М. Шмелева, В.А. Кобилянская, В.Е. Солдатенков, В.Д. Каргин, Л.П. Папаян АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ в генотипе определенных аллельных вариантов других генов. Установлено, что у значительной части мужчин старше 45 лет существенную роль в патогенезе ВТ играет генетически обусловленная склонность к повышению активации тромбоцитов. Нами также обнаружено, что аллельный полиморфизм генов, вовлеченных в регуляцию активности гемостаза, оказывает влияние не только на риск возникновения ВТ, но и на особенности его клинических проявлений. Генетически обусловленная склонность к повышению активации ренин-ангиотензиновой системы и тромбоцитарного звена гемостаза, а также снижению фибринолитической активности существенно увеличивают риск развития ТЭЛА у пациентов с ТГВНК. Получены данные о том, что полиморфизм ряда генов может играть существенную роль в развитии повторных эпизодов ВТ [2]. Таким образом, особенности генотипа индивида имеют большое влияние на риск ВТ и характер его течения. Диагностика тромбоопасных аллельных вариантов генов системы гемостаза может стать важным звеном в профилактике и лечении тромботических эпизодов, в том числе, у ортопедических больных. ВТОРИЧНЫЕ (ПРИОБРЕТЕННЫЕ) ТРОМБОФИЛИИ Антифосфолипидный синдром Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к числу наиболее распространенных форм приобретенной тромбофилии и занимает одно из первых мест по частоте выявления при тромботических заболеваниях. Интерес к этому синдрому начался с обнаружения в 50-х годах прошлого века у больных с системной красной волчанкой (СКВ) циркулирующего ингибитора свертывания крови, названного впоследствии «волчаночным антикоагулянтом» (ВА). Эффект его, как было установлено позже, связан с появлением в организме аутоиммунных антифосфолипидных антител (АФА). В дальнейшем оказалось, что ВА встречается не только при СКВ, но и при аутоиммунных, ревматоидных и других заболеваниях соединительной ткани, а также на фоне опухолевого процесса [1, 5]. Наиболее удобную классификацию АФС, основанную на кли- нических признаках, предложил в 1994 г. R.A. Asherson, выделив первичный и вторичный АФС [15]. Согласно этой классификации при первичном АФС возникают тромбозы различной локализации, нарушения мозгового кровообращения, привычное невынашивание беременности и внутриутробная гибель плода (при отсутствии акушерско-гинекологической патологии), наркотическая и медикаментозная зависимость. Вторичный АФС наблюдается на фоне заболеваний соединительной ткани (СКВ, ревматоидный артрит, системная склеродермия), злокачественных и инфекционнонных заболеваний. Наиболее грозным осложнением, как первичного, так и вторичного варианта синдрома, является катастрофический АФС, приводящий к множественным тромбозам и полиорганной недостаточности [16]. До недавнего времени непосредственной мишенью АФА считались отрицательно заряженные или нейтральные фосфолипиды, что послужило причиной использования не совсем корректной терминологии «АФА». Однако, позже было установлено, что АФА, которые относятся к иммуноглобулинам классов G, M и А, представляют собой большую группу аутоантител, направленных как против отрицательно заряженных фосфолипидов (кардиолипин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол и фосфатидные кислоты), реже – нейтральных фосфолипидов (фосфатидилэтаноламин), так и связанных с фосфолипидами белков крови. [27, 37]. В качестве таких белков наиболее часто выступают бета2-гликопротеин I (β2-GPI) и протромбин, а также факторы контактной активации свертывания крови (факторы XI и XII, высокомолекулярный кининоген и прекалликреин), прокоагулянты – факторы X, VII/VIIа, факторы антикоагулянтной системы протеина С – тромбомодулин, протеины S и С, аннексины [27, 37]. К настоящему времени самая популярная гипотеза, которая позволяет объяснить, почему у пациентов с АФС отмечается увеличение риска тромбоза, состоит в том, что АФА могут вызывать активацию различных клеток, участвующих в регуляции гемостатического баланса, таких как эндотелиальные клетки, тромбоциты, нейтрофилы, фибробласты, трофобласты и моноциты. Однако до сих пор нет достаточного количества данных, способных в полной Роль тромбофилического фактора в развитии венозных тромбозов у ортопедических больных 23 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 мере раскрыть механизмы развития тромботических осложнений у пациентов с АФС [11, 43]. АФС является полисистемной патологией и может проявляться одновременно несколькими клиническими признаками: рецидивирующие венозные тромбозы (глубоких вен нижних конечностей, печеночной вены, вен сетчатки глаза и т.д.), реже – артериальные тромбозы (инфаркты, инсульты), синдром потери плода, умеренная тромбоцитопения, а также некоторые дополнительные признаки синдрома (асептический тромбоз головки бедренной кости, трофические язвы голени, гемолитическая анемия, поражение клапанов сердца). Поэтому диагностика АФС является не только диагностическим, но и важным прогностическим показателем в отношении риска развития тромботических осложнений [27, 41]. Симптомы АФС достаточно общие и не являются его характерной особенностью, поэтому для диагностики АФС обязательно проводить комплексное клиниколабораторное исследование пациента [5, 9, 16]. Применяемые в настоящее время методы выявления АФА подразделяются на функциональные и иммунологические. Первые основаны на способности ВА в системе in vitro ингибировать фосфолипидзависимые коагуляционные реакции, протекающие на отрицательно заряженных фосфолипидах мембран клеток крови и микровезикул плазмы. Вторые определяют антитела методом оценки прямого взаимодействия анионного фосфолипида (кардиолипина) и комплекса антител с их белковым антигеном [9, 11, 45]. В связи с этим, в 2006 году Международным обществом по тромбозу и гемостазу был предложен подробный комплекс методов для определения АФС («International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)» [40]. В настоящее время данный документ является основополагающим при диагностике АФС в лаборатории свертывания крови Российского НИИ гематологии и трансфузиологии. Гипергомоцистеинемия Последние десятилетия отмечены значительным числом исследований, посвященных гипергомоцистеинемии (ГГЦ), как одной из причин, обусловливающих 24 развитие тромбофилического статуса. Гомоцистеин (ГЦ) – это серосодержащая аминокислота, концентрация которой в плазме крови в значительной степени зависит от активности ферментов, участвующих в метаболизме метионина и фолатов. Причинами изменения активности этих ферментов могут быть как генетические особенности индивида, так и дефицит соответствующих кофакторов. Наиболее значимыми генетическими предпосылками повышения уровня ГЦ являются точечные мутации генов цистатионинβ-синтазы (ЦБС) и метилентетрагидрофолат редуктазы (МТГФР) [33]. Однако известно, что генетический полиморфизм ряда других белков, участвующих в транспортировке и обмене метионина и витаминов группы В, также влияет на уровень ГЦ в крови. Фенотипическая экспрессия генотипических особенностей индивида в значительной степени зависит от взаимодействия с другими факторами, среди которых ведущую роль играют плазменные концентрации фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12. У лиц с наследственными дефектами метаболизма метионина и фолатов нормальные или слегка сниженные уровни витаминов-кофакторов могут дать толчок для развития длительной ГГЦ разной степени тяжести. В 1970–90-е годы большинство авторов считали «нормальным» уровень ГЦ до 15 мкмоль/л. Однако данные многочисленных экспериментальных и проспективных клинических исследований показали, что риск, привносимый ГГЦ в развитие тромбоза, является дозозависимым и отмечается уже при концентрации ГЦ выше 10 мкмоль/л [18]. Согласно данным последних мета-анализов, повышение уровня гомоцистеина (ГЦ) на 5 мкмоль/л увеличивает риск ВТ на 27% в проспективных исследованиях (OR=1,27 95%CI: 1,01–1,59) и на 60% – в ретроспективных исследованиях (OR=1,6 95%CI: 1,1–1,34). Кроме того, показана значимая роль ГГЦ в индукции повторных тромбозов и ухудшении жизненного прогноза пациентов [19, 32]. В большинстве случаев, повышение уровня ГЦ является следствием суммации ряда факторов. Особенности питания и образа жизни, заболевания, сопровождающиеся повышением потребления или нарушением всасывания витаминов С.И. Капустин, В.М. Шмелева, В.А. Кобилянская, В.Е. Солдатенков, В.Д. Каргин, Л.П. Папаян АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ группы В, использование некоторых лекарственных препаратов доминируют как причины легкой ГГЦ (уровень ГЦ от 13,5 до 25 мкмоль/л). Причинами умеренной ГГЦ (уровень ГЦ от 25 до 50 мкмоль/л) часто являются дефицит фолата в сочетании с носительством аллеля 677Т гена МТГФР, а также дефицит кобаламина и почечная недостаточность. К тяжелой ГГЦ (уровень ГЦ выше 50 мкмоль/л) чаще всего приводит выраженный дефицит фолата в сочетании с генотипом 677ТТ гена МТГФР или/и гомозиготный дефект в гене ЦБС. Структура питания и образ жизни существенно влияют на уровень гомоцистеина. Так, в исследовании V. Dekou et al. [30] было показано, что курение и употребление кофе у здоровых лиц увеличивают уровень ГЦ, в среднем, на 0,1–1,7 мкмоль/л. По нашим данным, у больных с тромбозами отрицательное воздействие этих факторов выражено значительно сильнее, особенно среди пациентов с генотипом 677ТТ гена МТГФР, приводя к увеличению уровня ГЦ в этой группе, в среднем, на 30 мкмоль/л при сочетании употребления кофе и курения [12]. Универсальным механизмом, опосредующим патологические эффекты ГГЦ, является развитие оксидантного стресса и эндотелиальной дисфункции, инициирующей прокоагулянтные и проагрегантные изменения в системе гемостаза. Наличие ГГЦ сопровождается усилением процессов перекисного окисления липидов и снижением общей антиокислительной активности плазмы, выраженной альтерацией эндотелия, активацией плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, развитием тромбинемии, угнетением активности системы ЕА и фибринолиза [13, 38, 39]. Патологические эффекты ГГЦ в большей степени проявляются при сочетании с другими наследственными и/или приобретенными факторами риска [36]. Синергичный эффект на риск развития венозных тромбозов характерен для сочетаний ГГЦ с мутацией фактора V Лейден, мутацией G20210A в гене протромбина, носительством ВА и/или а-β2GPI антител. Риск развития ВТ при сочетании ГГЦ и Лейденской мутации увеличен примерно в 40 раз, а при сочетании ГГЦ и мутации в гене протромбина – в 18 раз [13]. Синергично действующие факторы риска требуют особого внимания, поскольку в этом случае максимально повышена вероятность реализации протромботического потенциала индивида в острый эпизод тромбоза, особенно при наличии дополнительных внешних провоцирующих факторов, к каковым, безусловно, относятся ортопедические операции. При сочетании Лейденской мутации с ГГЦ тромбоз манифестирует, в среднем, на 15 лет раньше, чем при нормальных уровнях ГЦ: в 31,2±12,0 года против 47,9±15,1 лет. Протромботический потенциал мутации в гене протромбина также фенотипически проявляется в более раннем возрасте при наличии ГГЦ, чем при ее отсутствии – в 35,0±20,3 лет против 45,7±19,2, соответственно [13]. Показательно, что в случае одновременного носительства мутаций в генах факторов II и V манифестация тромбоза имеет место в возрасте 20,0±10,6 лет при наличии ГГЦ, а без ГГЦ – в 42,4±16,8 года. По нашим данным, около 25% больных с АФС имеют повышенные уровня ГЦ. Подобное сочетание, хотя и достаточно редко встречается у пациентов хирургического профиля, приводит к развитию крайне тяжелых клинических проявлений тромбоза [21, 22]. В российской популяции ГГЦ является наиболее распространенной причиной тромбофилии, действуя в 13% случаев в сочетании с признанными детерминантами тромбообразования (дефицит антитромбина, первичный АФС, мутации G1691A в гене фактора V и G20210A в гене протромбина) и в 27% случаев – самостоятельно [13]. При устранении ГГЦ из кластера тромбофилических факторов общий риск развития тромбоза значительно снижается. Таким образом, своевременная диагностика ГГЦ – модифицируемого фактора риска, открывает перспективы разработки новых подходов к снижению смертности и улучшению жизненного прогноза у значительного числа больных в ортопедической практике. Особое внимание к тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ, во многом объясняется именно возможностью эффективно снижать уровень ГЦ в плазме путем назначения доступных, недорогих и безопасных витаминных препаратов. Лечение в данном случае является не симптоматическим, как при большинстве других форм тромбофилии, а патогенетическим, поскольку фолиевая кислота и В12 ускоряют утилизацию ГЦ по Роль тромбофилического фактора в развитии венозных тромбозов у ортопедических больных 25 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 пути реметилирования, а активная форма пиридоксина, пиридоксаль-фосфат, – по пути транссульфурирования [23]. В заключение, следует особо подчеркнуть, что в клинической практике принципиальное значение имеет не просто понимание высокой вероятности тромбообразования у конкретного пациента, но и возможность использовать патогенетические подходы к лечению и профилактике тромботических осложнений. Успешное лечение, а также адекватная первичная и вторичная профилактика ВТ облегчается, когда в распоряжении клинициста имеется индивидуальный профиль риска пациента, подразумевающий не только выявление совокупности наследственных и приобретенных факторов риска тромбоза, но и научно обоснованную оценку их взаимодействия. Собственный многолетний опыт по рассматриваемой проблеме отражен в ряде пособий и учебно-методических рекомендаций по диагностике и лечению пациентов с тромботическими осложнениями [4, 6]. В указанных пособиях представлены конкретные практические рекомендации по объему обследования и стратегии ведения пациентов с различными формами тромбофилии. БИБЛИОГРАФИЯ 1. Баркаган З.С. Основы лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот, Л.П. Цывкина и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2000. – №3. – С. 13–6. 2. Капустин С.И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма: автореф. дис…. д-ра. биол. наук / С.И. Капустин. – Санкт-Петербург, 2007. – 42 с. 3. Кириенко А.И. Проблема послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений в хирургической практике / А.И. Кириенко, О.Д. Мишнев, М.Ш. Цициашвили, В.Ф. Агафонов // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2003. – Т. 9, № 1. – С. 61-65. 4. Клинико-лабораторная диагностика и лечение тромбофилии, обусловленной ГГЦ. Медицинская технология / Шмелева В.М [и др.]. – СПб: Типография «СПб МАПО», 2008. – 35 с. 5. Насонов Е.Л. – Антифосфолипидный синдром / Е.Л. Насонов. – М.: Издательство «Литтерра», 2004. – 416 с. 6. Особенности профилактики и лечения тромбозов при наследственных тромбофилиях. Пособие для врачей / Каргин В.Д. [и др.]. – СПб.: Издательство СПбГМУ, 2003. – 16 с. 7. Папаян Л.П. Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза / Л.П. Папаян [и др.]. // Па- 26 тогенез и проблемы диагностики тромбофилии. - СПб.: Издательство СПбГМУ, 1998. - С. 3–12. 8. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. Российские клинические рекомендации / Травматология и ортопедия России. – 2012. – № 1 (63), Прил. – С. 1–24. 9. Решетняк Т.М. Новые возможности в лечении антифосфолипидного синдрома / Т.М. Решетняк // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2012. – №2. – С. 33-41. 10. Шевченко Ю.Л. Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии / Ю.Л.Шевченко, Ю.Л.Стойко, М.Н.Замятин // Хирургия. – 2008. - №2, С 72-76. 11. Шитикова А.С. Механизмы нарушения гемостаза при антифосфолипидном синдроме / А.С. Шитикова // Ученые записки СПбГМУ. – 2004. – Том IX, № 3. – C. 47–59. 12. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия – значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов / В.М. Шмелева [и др.] // Медицинский академический журнал. – 2003. – Т. 3, № 4. – С. 28–34. 13. Шмелева В.М. Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботических нарушений системы гемостаза: автореф. дис…. д-ра. мед. наук / В.М. Шмелева. – Санкт-Петербург, 2007. – 43 с. 14. Alikhan R. Risk factors for venous thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of the MEDENOX Study / R. Alikhan [et al.] // Arch Intern Med. – 2004. – Vol. 164. – P. 963–968. 15. Asherson R.A. «Primary», «secondary» and other variants of the antiphospholipid syndrome / R.A. Asherson, R. Cervera // Lupus. – 1994. – Vol. 3, №4. – P. 293–298. 16. Asherson R.A. Catastrophic antiphospholipid syndrome: proposed guidelines for diagnosis and treatment / R.A. Asherson [et al.] // J. Clin. Rheumatol. – 2002. – Vol. 8, №3. – P. 157–165. 17. Bertina R.M. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C / R.M. Bertina [et al.] // Nature. – 1994. – Vol. 369. – P. 64–67. 18. Bolander-Gouaille C. – Focus on Homocysteine and the Vitamins involved in its metabolism / C. Bolander-Gouaille. – France: Springer Verlag France, 2002. – 217 p. 19. Carmel R. – Homocysteine in Health and Disease / R. Carmel, D. Jacobsen. – London: Cambridge University Press, 2001. – 500 p. 20. Carraro P. Guidelines for the laboratory investigation of inherited thrombophilias. Recommendations for the first level clinical laboratories / P. Carraro // Clin. Chem. Lab. Med. – 2003. – Vol. 41. – P. 382–391. 21. Casais P. Antiphospholipid antibodies and hyperhomocysteinemia in patients with vascular occlusive disease / P. Casais [et al.] // Thromb. Haemost. – 2006. – Vol. 96. – P. 19–23. 22. Chen W.H. Hyperhomocysteinemia relates to the subtype of antiphospholipid antibodies in non-SLE patients / W.H. Chen [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Hemost. – 2007. – Vol. 13, №4. – P. 398–403. 23. Clarke R. For the Homocysteine Lowering Trialists Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: Meta-analysis of randomized trials / R. Clarke, C. Frost, V. Leroy, R. Collins // Br. Med. J. – 1998. – Vol. 316. – P. 894–898. 24. Cohen A.T. Assessment of venous thromboembolism risk and the benefits of thromboprophylaxis in medical С.И. Капустин, В.М. Шмелева, В.А. Кобилянская, В.Е. Солдатенков, В.Д. Каргин, Л.П. Папаян АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ patients / A.T. Cohen [et al.] // Thromb. Haemost. – 2005. – Vol. 94. – P. 750–759. 25. Comp P.C. Familial protein S deficiency is associated with recurrent thrombosis / P.C. Comp, R.R. Nixon, M.R. Cooper, C.T. Esmon // J. Clin. Invest. – 1984. – Vol. 74. – P. 2082–2088. 26. Dahlback B. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to activated protein C / B. Dahlback, M. Carlsson, P.J. Svensson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1993. – Vol. 90. – P. 1004–1008. 27. De Groot, P.G. β2-glycoprotein I: evolutions, structure and function / P.G. De Groot, J.C.M. Meijers // J. Thromb. Haemost. – 2011. – Vol.9 – P. 1275–1284. 28. De Stefano, V. Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications / V. De Stefano, P. Chiusolo, K. Paciaroni, G. Leone // Semin. Thromb. Hemost. – 1998. – Vol. 24. – P. 367–379. 29. De Stefano, V. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications / V. De Stefano, E. Rossi, K. Paciaroni, G. Leone // Haematologica. – 2002. – Vol. 87. – P. 1095–1108. 30. Dekou V. Gene-environment and gene-gene interaction in the determination of plasma homocysteine levels in healthy middle-aged men / V. Dekou [et al.] // Thromb. Haemost. – 2001. – Vol. 85. – P. 67–74. 31. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia / O. Egeberg // Thromb. Diath. Haemorrh. – 1965. – Vol. 13. – P. 516–530. 32. Eichinger S. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism / S. Eichinger [et al.] // Thromb. Haemost. – 1998. – Vol. 80. – P. 566–569. 33. Gaustadnes M. Intermediate and severe hyperhomocysteinemia with thrombosis: a study of genetic determinants / M. Gaustadnes [et al.] // Thromb. Haemost. – 2000. – Vol. 83. – P. 554–558. 34. Geerts W.H. Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.) / W.H. Geerts [et al.] // Chest. – 2008. – Vol. 133. – P. 381–453. 35. Griffin J.H. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease / J.H. Griffin [et al.] // J. Clin. Invest. – 1981. – Vol. 68. – P. 1370–1373. 36. Keijzer M. Interaction between hyperhomocysteinemia, mutated MTHFR and inherited thrombophilic factors in recurrent venous thrombosis / M. Keijzer [et al.] // Thromb. Haemost. – 2002. – Vol. 88. – P. 723–728. 37. Laat D. An international multicentre-laboratory evaluation of a new assay to detect specifically lupus anticoagulants dependent on the presence of anti-β2-glycoprotein autoantibodies / D. Laat, R.H. Dercsen, G. Reber // J. Thromb. Haemost. – 2011. – Vol.9 – P. 149–153. 38. Lentz S.R. Mechanisms of homocysteine-induced atherothrombosis / S.R. Lentz // J. Thromb. Haemost. – 2005. – Vol. 3. – P. 1646–1654. 39. Loscalo J. Homocysteine-mediated thrombosis and angiostasis in vascular pathobiology / J. Loscalo // J.Clin. Invest. – 2009. – Vol. 119, №11. – P. 3203–3205. 40. Miyakis S. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) / S. Miyakis [et al.] // J. Thromb. Haemost. – 2006. – Vol. 4 – P. 295–306. 41. Pengo V. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome / V. Pengo [et al.] // J. Thromb. Haemost. – 2010. – Vol. 2 – P. 237–241. 42. Poort S.R. A common genetic variation of the 3’ untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis / S.R. Poort, F.R. Rosendaal, P.H. Reitsma, R.M. Bertina // Blood.– 1996. – Vol. 88. – P. 3698–3703. 43. Raschi E. Role of the MyD88 transduction signaling pathway in endothelian activation by antiphospholipid antibodies / E. Raschi E. [et al.] // Blood. – 2003. – Vol. 101. – P. 3495–3500. 44. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease / F.R. Rosendaal // Thromb. Haemost. – 1999. – Vol. 82. – P. 610–619. 45. Saidi S. Lupus anticoagulant and antiphospholipid antibodies as risk factors for a first episode of ischemic stroke / S. Saidi, T. Mahjoub, W.Y. Almavit // J. Thromb. Haemost. – 2009. – Vol.7. – P. 1075–1080. 46. Samama M.M. An electronic tool for venous thromboembolism prevention in medical and surgical patients / M.M. Samama // Haematologica. – 2006. – Vol. 91. – P. 64–70. 47. Tripodi A. Laboratory investigation of thrombophilia / A. Tripodi, P.M. Mannucci // Clin. Chem. – 2001. – Vol. 47. – P. 1597–1606. 48. Zoller B. Thrombophilia as a multigenic disease / B. Zoller, P. Garcia de Frutos, A. Hillarp, B. Dahlback // Haematologica. – 1999. – Vol. 84. – P. 59–70. Роль тромбофилического фактора в развитии венозных тромбозов у ортопедических больных 27 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Клиническая патофизиология ФАРМАКОПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА СЕГОДНЯ. НУЖЕН ЛИ ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ? Е.В. Ройтман 1, 2, М.Ю. Андрианова 2, 3, И.М. Колесникова 2, Е.А. Спиридонова 2, С.А. Румянцев 2 Научное общество «Клиническая гемостазиология» ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации 3 ФГБУ Российский научный центр хирургии им. академика Б.В. Петровского РАМН; Москва 1 2 Abstract. Individualization of antithrombotic drugs prescription in hospital conditions involves ensuring antithrombotic effect and at least nonincreasing of side effects and complications risk. It is impossible to achieve this without relying on laboratory tests. Blood coagulation tests (activated partial thromboplastin time, prothrombin time, determination of factor Ха activity, etc.) are performed on routine coagulometers (automatic and semi-automatic) that do not require any “special” equipment. At the same time becoming routine they reduce the cost of individual treatment and thereby reduce the overall costs of health care setting. Today decision choice of antithrombotic prophylaxis is based not only on clinical factors, but also on product properties, first of all on “value of one product unit”. But, perhaps, the most important for practical application of modern pharmacological and diagnostic tools is the postulate that «UNPROFITABLE PRODUCT (drug, test, organizational decision) DOESN’T BECOME MASS AND DOESN’T HOLD IN MARKET!». Keywords: venous thromboembolism, low molecular weight heparins, rivaroxoban, anti-factor Ха-activity, prothrombin time. Система свертывания крови является одним из самых древних, эволюционно сложившихся защитных механизмов организма. Входящие в нее компоненты (эндотелий, плазменные протеазы, тромбин, фактор XIIа) самым тесным образом взаимодействуют и участвуют в работе других протеолитических систем (фибринолитической, калликреин-кининовой, комплемента и др.). Поэтому нет ни одного заболевания или состояния, которое не отразилось бы на состоянии системы гемокоагуляции. Впрочем, верно и обратное. Для ежедневной практики это озна28 чает, что только клиническая оценка не будет эффективной без лабораторной поддержки, а, в свою очередь, современный уровень диагностики состояния системы гемокоагуляции невозможен без постоянных требований со стороны грамотных клиницистов. Формирование тромба – закономерный результат деятельности системы свертывания крови. Однако тромбоз представляет собой следствие нарушения нормального функционирования этой системы, нередко создающее жизнеугрожающую ситуацию. Другими словами, тромбоз – это гемостазиологическая катастрофа. Образование тромбов в крупных венозных сосудах, преимущественно нижних конечностей – тромбоз глубоких вен (ТГВ) – наиболее грозные его последствия – тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), а также последствия перенесенного ТГВ в виде посттромбофлебитической болезни (ПТБ) – объединяют равноправные термины «венозный тромбоэмболизм» (ВТЭ) и «венозные тромбоэмболические осложнения» (ВТЭО). На сегодняшний день ВТЭ рассматривают как кризис общественного здоровья, поскольку в Европе ежегодно происходит более 370000 ВТЭ-связанных смертей [1], а в США, по данным American Public Health Association (2003), каждый год от легочной эмболии умирает больше людей, чем суммарно гибнет в автомобильных катастрофах, от рака груди и от СПИДа. Во многом мнению о катастрофичности ВТЭО способствуют результаты экономи- Е.В. Ройтман, М.Ю. Андрианова, И.М. Колесникова, Е.А. Спиридонова, С.А. Румянцев АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ ческих исследований в рамках этой проблемы. Например, по данным Варданяна и соавт. (2006), неназначение антитромботической профилактики больным общехирургического профиля увеличивает стоимость лечения одного больного практически в 2 раза, при этом до четверти затрат лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ) приходится на лечение осложнений произошедшего тромбоза. Одним из наиболее авторитетных международных документов по профилактике и терапии тромбозов являются Рекомендаций АССР (American College of Chest Physicians). В феврале 2012 года вышла новая, девятая редакция этого документа, имеющая значительные отличия от предыдущих [3]. Основные изменения коснулись не столько содержания, сколько уровней доказательности для тех или иных рекомендаций, а также отчетливо сделан акцент на индивидуализацию назначений противотромботических средств. Анализируя содержание 9-ой редакции Рекомендации АССР, можно четко выделить следующее: современная тромбопрофилактика должна строиться на основе сочетания клинической и экономической целесообразности использования современных средств и технологий. Да, в арсенале лечащего врача остались нефракционированный (НФГ) и низкомолекулярные (НМГ) гепарины, антивитамины К1, препараты ацетилсалициловой кислоты, фондапаринукс. Также в новой редакции Рекомендаций появились новые пероральные препараты – апиксабан, дабигатран и ривароксабан. Но одновременно этот документ призывает обратить пристальное внимание на необходимость привлечения методов лабораторной диагностики при назначении препаратов. Индивидуализация их назначения в госпитальных условиях предполагает гарантированное обеспечение антитромботического эффекта и, как минимум, неувеличение риска развития побочных эффектов и осложнений. Добиться этого без опоры на лабораторные тесты невозможно [3]. НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ В 9-ой редакции Рекомендаций АССР НМГ остались «золотым» стандартом антитромботической профилактики и тера- пии. Однако их назначение предполагает индивидуальное дозирование, для чего в документе содержится указание на целесообразность использования вспомогательного «инструмента» – модели Д. Каприни и программных решений на ее основе [4]. Одно из них реализовано в виде вэб-интерфейса «КАЛЬКУЛЯТОР ОЦЕНКИ РИСКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ©» и доступно в режиме on-line на вэб-сайте научного общества «Клиническая гемостазиология» (www. hemostas.ru). Сегодня на российском рынке доступны четыре препарата НМГ, но для всех остается общей следующая проблема: а какова должна быть суточная доза препарата НМГ для конкретного пациента? И, соответственно, как подобрать разовую дозу и кратность введения? Вполне очевидно, что без лабораторной поддержки эта проблема нерешаема, что неоднократно было показано ранее [5]. При этом необходимо критически, но с пониманием относиться к тому, что написано в «Инструкциях» к препаратам. Декларируемая компаниями-производителями «ненужность» лабораторного контроля за применением НМГ обоснована для амбулаторных условий, а именно: 1) их использование в профилактических дозах, т.е. не предполагающих расчет дозы с учетом массы тела пациента, и 2) несомненно, больше сложностей в обеспечении лабораторных исследований «на дому». Однако если речь идет о госпитальных условиях, о применении НМГ в лечебнопрофилактических и лечебных дозах, то следует знать: введение препарата в таких дозах должно отразиться на величине теста АЧТВ. При этом удлинение АЧТВ в 1,2–1,5 раза от исходного (не от «нормы»!) уже может в достаточной степени гарантировать уровень тромботической безопасности разовой дозы. Другим обязательным тестом контроля является хромогенное определение антифактор Ха-активности, через которое рассчитывается содержание единиц (МЕ) НМГ в 1 мл плазмы. Постановка этого теста необходима для оценки адекватности разовой дозы и выбора кратности введения препарата НМГ. Как минимум, правильность подбора гарантирует выявленное снижение анти-фактор Ха-активности на 20%, сохраняющееся в течение не менее 6–8 часов. Фармакопрофилактика венозного тромбоэмболизма сегодня. Нужен ли лабораторный контроль? 29 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Тема определения анти-фактор Ха-активности еще будет продолжена, но именно здесь необходимо обратить внимание на его экономический аспект. Безусловно, цифры «ценника на коробочке» значительно больше, чем таковые же для, например, теста АЧТВ. Но подобный подход к оценке истинной стоимости теста порочен (впрочем, как и для оценки препаратов)! Следует понимать, что в современных экономических условиях реальный и позитивный для ЛПУ эффект лабораторной диагностики состояния системы свертывания крови проявляется через повышение оборота койко-дня и снижение «избыточных», необязательных затрат на лечение ВТЭО. Показательным примером является определение концентрации Д-димера. Еще 10–15 лет назад в России преобладало мнение, что «этот тест, возможно, и нужен, но уж больно дорогостоящий». Но только один тот факт, что негативный Д-димер исключает ТГВ у госпитализированных больных, в 22–27% случаев позволил снизить госпитальные затраты, и это способствовало внедрению измерения концентрации Д-димера в рутинную практику [6]. И в целом, важно понимать, что тесты исследования состояния системы свертывания крови – АЧТВ, протромбиновое время, определение активности фактора Ха и др. – выполняются на обычных коагулометрах (автоматах и полуавтоматах), т.е. не требуют какого-то «специального» оборудования. При этом, будучи поставленными на поток, становясь рутинными, они вносят свой вклад в снижение стоимости лечения отдельного пациента и тем самым уменьшают общие затраты ЛПУ. ПРЕПАРАТЫ – АНТИВИТАМИНЫ К1 И ПРОТРОМБИНОВЫЙ ТЕСТ Назначение препаратов – антивитаминов К1 (АВК), подбор дозы и мониторирование их эффекта невозможно и неправомочно без лабораторной поддержки. В противном случае лечащий врач должен расписаться в собственном непрофессионализме! Необходимо напомнить, что в основе лабораторного контроля за препаратами АВК лежит тест «протромбиновое время» 30 (ПВ). Его постановка исключительно проста: к плазме пациента добавляют реагент тромбопластина (лиофилизированный экстракт фосфолипидов из тканей мозга) и раствор кальция хлорида, после чего засекают время образования свёртка. Но за кажущейся простотой прячутся такие проблемы, как наличие существенной вариации реагентов тромбопластина по чувствительности к сниженному уровню витамин К1-зависимых факторов свёртывания крови, а также изменение в последние два десятилетия концепции достаточной «интенсивности» антикоагулянтной терапии. Решение этих проблем привело к созданию такой формы выражения результатов этого теста как «международное нормализованное отношение» (МНО), расчет которого учитывает как результаты теста, полученные из плазмы пациента, так и лабораторные факторы – значение теста, полученное при внутрилабораторном контроле, и собственную характеристику используемого реагента – его чувствительность (МИЧ – международный индекс чувствительности). Другими словами, ИЗМЕРЯЕТСЯ только ПРОТРОМБИНОВОЕ ВРЕМЯ (в секундах), все остальное является только ФОРМАМИ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ (расчета) РЕЗУЛЬТАТОВ этого теста. Здесь необходимо сделать два комментария. Комментарий первый: МНО является единственной допустимой формой выражения результатов протромбинового теста при контроле за действием препаратов АВК. Нигде в мире, кроме как в бывшем СССР (включая Россию), с упорством, достойным лучшего применения, не используют для вышеозначенных целей «просто секунды» и, тем более, «протромбиновый индекс» (степень ошибки которого – до 30% с лишним). Комментарий второй: нельзя не отметить «нечистоплотность» ряда коммерческих лабораторий, берущих, в основном, с пациентов деньги за «определение ПВ» + «определение ПТИ» и еще за «определение МНО». НОВЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Следует повторить, что в новой редакции Рекомендаций АССР появились но- Е.В. Ройтман, М.Ю. Андрианова, И.М. Колесникова, Е.А. Спиридонова, С.А. Румянцев АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ вые пероральные препараты – апиксабан, дабигатран и ривароксабан – таблетированные препараты, с которыми у клиницистов связано достаточно много надежд. Основанием для них служит упрощенный режим дозирования, отсутствие ограничений в диете, предсказуемый антикоагулянтный эффект, прием в фиксированной дозе, снижение потенциальных лекарственных взаимодействий и отсутствие необходимости рутинного мониторинга коагуляции. Следствием всего этого должно стать: 1) уменьшение административных расходов; 2) улучшение качества жизни пациентов и 3) повышение эффективности и безопасности [7–11]. Тем не менее, достаточно долгое время дискутируется вопрос: нужен или нет лабораторный контроль за этими препаратами? И, если да, то в каких случаях. По мнению Mismetti et al. (2010), выявить эффективность применения сомнительно, но если необходимо обнаружить препарат у пациентов с кровотечением неизвестного происхождения, при отмене антикоагулянтной терапии, улучшить отношение польза/риск (подбор дозы) в специфических случаях (например, у пациентов с почечной недостаточностью), лабораторные исследования показаны [12]. В рамках этой проблемы в 2012 году несколько научных объединений (FSCA – Italian Federation of Thrombosis Services, SIMeL – Italian Society of Laboratory Medicine, SIBioC – Italian Society of Clinical Biochemistry, CISMEL – Italian committee for standardization of laboratory tests) даже приняли Согласительный документ [13]. Больше всего к сегодняшнему дню накоплено сведений, касающихся ривароксабана – селективного ингибитора фактора Ха. Так, по данным Harenberg et al. (2012), ривароксабан удлинял ПВ дозозависимо и линейно, а АЧТВ – экспоненциально. Объяснение этим фактам авторы видят в существенных отличиях различных тромбопластинов и реактивов АЧТВ. Авторы отметили чувствительность к ривароксабану хромогенного теста определения активности фактора Xa [14]. В свою очередь, Barrett et al. (2010) установили, что все ингибиторы фактора Ха удлиняли ПВ, однако чувствительность испытания зависела от используемых реактивов тромбопластина и собственно ингибиторов фактора Ха. При этом для удвоения ПВ требовалось варьировать концентрацию каждого ингибитора фактора Ха от 2,6 до 8 раз в зависимости от реактивов тромбопластина, а преобразование в МНО выявленную вариабельность ненамного увеличивало. Различные тесты анти-фактор Ха-активности также показали различные динамические диапазоны для каждого ингибитора, однако разброс значений был меньше, что, по мнению авторов, делает этот тест лучшим индикатором для определения плазменных концентраций апиксабана [15]. В 2011 году Samama и Guinet высказали мнение, что тест «ПВ» (с выражением в виде МНО) не является соответствующим для оценки эффектов фондапаринукса, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана. По их мнению, причина этого в том, что новые антикоагулянты иначе влияют на результаты привычных тестов, поскольку обладают другим механизмом действия. Как следствие, необходимы либо другие тесты, либо модификации уже существующих [16]. В том же году к сходным выводам пришли Favaloro et al., отметившие, что необходимость лабораторного контроля новых антикоагулянтов для выработки терапевтических стратегий, очевидно, расширит спектр необходимых тестов. Однако эти авторы также высказали мнение, что уже существующие, «обычные», тесты будут использоваться и в обозримом будущем, хотя, возможно, в несколько измененной форме [17]. А в 2012 году Samama et al. опубликовали результаты наиболее масштабного на сегодняшний день исследования по оценке теста «ПВ» для измерения плазменных концентраций ривароксабана с применением калибраторов и контролей. В этой работе участвовала 21 лаборатория, каждой из которых предоставили калибраторы ривароксабана и образцы контрольной плазмы, содержащих различные концентрации ривароксабана, и реактивы ПВ. Калибровочная кривая строилась ежедневно, а точность измерений оценивалась путем проверки 3 образцов контрольной плазмы. Также Samama et al. выявили, что наибольшие межлабораторные отличия (в секундах) наблюдались в тех случаях, когда использовались «местные» реактивы ПВ, и были, напротив, наименьшими, если результаты были представлены в виде кон- Фармакопрофилактика венозного тромбоэмболизма сегодня. Нужен ли лабораторный контроль? 31 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 центрации ривароксабана (нг/мл), или использовался централизовано предоставленный каждой лаборатории реагент ПВ (STA Neoplastine CI Plus). Авторы заключили, что широко распространенный тест «ПВ» в совокупности с калибраторами ривароксабана может быть полезным для измерения пиковых уровней препарата в плазме [18]. На наш взгляд, проведенная Samama et al. работа не содержит противоречий с ранее высказанным ими мнением о невысокой пригодности ПВ/МНО для оценки эффектов препаратов с анти-фактор Хаактивностью, поскольку для такой цели и группа Samama et al., и другие исследователи указывают на необходимость модификации постановки теста «ПВ», либо применения иных релевантных параметров гемокоагуляции, полученных с помощью тест-систем: хромогенный тест анти-фактор Ха, экариновое время свертывания, тест с ядом гадюки Рассела, одномоментное протромбиназ-индуцированное время свертывания или HepTest с уменьшенным временем инкубации и др. [16, 17]. В этой связи имеет смысл еще раз обратить внимание на результат теста «ПВ» в виде «% активности протромбина», поскольку его расчёт проводится по кривой зависимости ПВ от процента содержания факторов протромбинового комплекса. Т.е. калибровочная кривая строится по разведениям исходной плазмы, и тем самым процент снижения содержания каждого фактора протромбинового комплекса становится одинаковым. Поэтому такой способ представления результатов считается более точным, особенно в области низких значений. Однако следует признать, что активность факторов от этого не меняется, и проблема остается. В свою очередь, ингибирование фактора Ха коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме, оно специфично и чувствительно, но предполагает использование калибратора и контроля для ривароксабана (Technoclone, Hyphen-Biomed), позволяющих получить результаты в «нг/ мл». Однако интерпретация результатов зависит от времени после приема препарата. Таким образом, индивидуализация назначений антитромботических препаратов в госпитальных условиях предполагает гарантированное обеспечение антитром32 ботического эффекта и, как минимум, неувеличение риска развития побочных эффектов и осложнений. Добиться этого без опоры на лабораторные тесты невозможно. Сегодня принятие решение о выборе тех или иных средств антитромботической профилактики опирается не только на клинические факторы, но и на свойства самого продукта – в первую очередь, на «стоимость использования одной единицы продукта». Но, пожалуй, важнейшим для комплексного внедрения в практику современных фармакологических и диагностических средств является постулат о том, что «НЕВЫГОДНЫЙ ПРОДУКТ (препарат, тест, организационное решение) МАССОВЫМ НЕ СТАНОВИТСЯ И НА РЫНКЕ НЕ УДЕРЖИВАЕТСЯ!». БИБЛИОГРАФИЯ 1. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe // Thromb. Haemost. – 2007. – Vol. 98, № 4. – Р. 756–764. 2. Варданян А.В., Мумладзе Р.Б., Ройтман Е.В. и соавт. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений: современный взгляд на старую проблему // Анналы хирургии. – 2006. – № 1. – С. 70–75. 3. Guyatt G.H., Akl E.A., Crowther M. et al. Executive Summary: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. – 2012. – Vol. 141 (Suppl 2). – 7S-47S. 4. Carpini J.A. Thrombosis risk assessment as a guide to quality patient care // Dis. Mon. – 2005. – Vol. 51. – P. 70–78. 5. Ройтман Е.В. Низкомолекулярные гепарины в профилактике тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в абдоминальной хирургии // Хирургия. Consilium medicum. – 2005. – № 2. – С. 55–57. 6. Kristiansen C. Determination of D-dimer to rule out deep vein thrombosis // Journal of the Danish Medical Assoc. – 2000. – Р. 4927–4930. 7. Raghaven N., Frost C.E., Yu Z. et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans // Drugs Metab. Dispos. – 2009. – Vol. 37. – Р. 74–81. 8. Shantsila E., Lip G.Y. Apixaban, an oral, direct inhibitor of activated Factor Xa // Curr. Opin. Investig. Drugs. – 2008. – Vol. 9. – Р. 1020–1033. 9. Mueck W., Eriksson B., Bauer K. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban – an oral, direct factor Xa inhibitor – in patients undergoing major orthopaedic surgery // Clin. Pharmacokinet. – 2008. – Vol. 47, № 3. – Р. 203–216. 10. Mueck W., Borris L.C., Dahl O.E. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement // Thromb. Haemost. – 2008. – Vol. 100, № 3. – Р. 453–461. Е.В. Ройтман, М.Ю. Андрианова, И.М. Колесникова, Е.А. Спиридонова, С.А. Румянцев АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ 11. Mueck W., Becka M., Kubitza D. et al. Population model of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban—an oral, direct factor Xa inhibitor—in healthy subjects // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 2007. – Vol. 45, № 6. – Р. 335–344. 12. Mismetti P., Laporte S. New antithrombotics: a need for laboratory monitoring // J. Thromb. Haemost. – 2010. – Vol. 8, № 4. – Р. 621–666. 13. Position paper on laboratory testing for patients taking new oral anticoagulants. Consensus document of FCSA, SIMeL, SIBioC and CISMEL // Clin. Chem. Lab. Med. – 2012. – Vol. 50, № 12. – Р. 2137–2140. 14. Harenberg J., Erdle S., Marx S., Kr Krämer R. Determination of rivaroxaban in human plasma samples // Semin. Thromb. Hemost. – 2012. – Vol. 38, № 2. – Р. 178–184. 15. Barrett Y.C., Wang Z., Frost C., Shenker A. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay // Thromb. Haemost. – 2010. – Vol. 104, № 6. – Р. 1263–1271. 16. Samama M.M., Guinet C. Laboratory assessment of new anticoagulants // Clin. Chem. Lab. Med. – 2011. – Vol. 49, № 5. – Р. 761–772. 17. Favaloro E.J., Lippi G., Koutts J. Laboratory testing of anticoagulants: the present and the future // Pathology. – 2011. – Vol. 43, № 7. – Р. 682–692. 18. Samama M.M., Contant G., Spiro T.E. et al. Rivaroxaban Prothrombin Time Field Trial Laboratories. Evaluation of the prothrombin time for measuring rivaroxaban plasma concentrations using calibrators and controls: results of a multicenter field trial // Clin. Appl. Thromb. Hemost. – 2012. – Vol. 18, № 2. – Р. 150–158. Фармакопрофилактика венозного тромбоэмболизма сегодня. Нужен ли лабораторный контроль? 33 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Клиническая патофизиология АНТИКОАГУЛЯНТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ: ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НА ПРАКТИКЕ И.С. Явелов РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва Abstract. Leading role in the formation of a blood clot in the venous bloodstream plays the activation of blood clotting, which ultimately leads to fibrin clots. Therefore, the most effective way of prevention and treatment of venous thromboembolism [VTE] (deep vein thrombosis [DVT] and pulmonary embolism [PE]) is the use of anticoagulants - drugs that contribute to the oppression of the functional activity of clotting factors present in the blood or prevent the formation of high-grade clotting factors in the liver. This article discusses the practical aspects of anticoagulant therapy. Keywords: venous thromboembolism, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, AVK, apixaban, rivaroxaban, dabigatran. ВВЕДЕНИЕ Ведущую роль в образовании тромба в венозном сосудистом русле играет активация процессов свертывания крови, что в итоге приводит к появлению свёртков фибрина. Поэтому наиболее действенным способом профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений [ВТЭО] (тромбоза глубоких вен [ТГВ] и тромбоэмболии легочной артерии [ТЭЛА]) является использование антикоагулянтов – лекарственных средств, способствующих угнетению функциональной активности факторов свертывания, присутствующих в крови, или препятствующих образованию полноценных факторов свертывания крови в печени [1–8]. ОСОБЕННОСТИ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Парентеральное (внутривенное или подкожное) введение антикоагулянтов 34 незаменимо в случаях, когда необходимо быстрое и гарантированное появление эффекта [6]. Наибольший опыт накоплен с использованием препаратов гепарина. В настоящее время полагают, что основной эффект гепарина как антикоагулянта обусловлен его способностью взаимодействовать с антитромбином. Это взаимодействие вызывает изменение состояния молекулы антитромбина, во много раз усиливающее ее способность связывать (и, таким образом, нейтрализовывать) ряд факторов свертывания крови. Среди факторов свертывания крови, нейтрализации которых способствует гепарин, наибольшее значение придают активированному X (Ха) и тромбину (IIa). В итоге во время использования гепарина уменьшается количество молекул тромбина, что приводит к уменьшению образования фибрина, составляющего основу тромба (рис. 1). Одновременно гепарин оказывает и ряд других воздействий на систему свертывания крови, клиническое значение которых до сих пор не определено. Препараты гепарина получают из биологического сырья – различных тканей домашних животных, в основном из слизистой оболочки кишечника свиней. Он представляет собой смесь сильно сульфатированных гликозамингликанов (мукополисахаридов) различной длины с достаточно сложной структурой. Иначе говоря, гепарин является лекарственным средством биологического происхождения, содержащим в качестве активной субстанции химические соединения, извлеченные из живых организмов с помощью биотехнологии. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) получают из нефракционированного гепарина (НФГ) с помощью дополнительной обработки И.С. Явелов АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ Рис. 1. Механизм действия антикоагулянтов, вводимых парентерально – различных процессов химической или ферментной деполимеризации. Соответственно, состав НМГ еще более сложен, поскольку даже при сопоставимой длине молекулы особенности процесса деполимеризации неповторимо изменяет структуру полисахаридных цепей. Различия в исходном сырье и особенностях производства приводят к заметным несовпадениям свойств препаратов НМГ, которые в настоящее время рассматривают как отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные средства, каждое из которых имеет свои особые показания, дозы и способы использования. Кроме того, из-за сложности структуры действующего вещества создание точной копии оригинальных препаратов НМГ невозможно, и при разработке аналогов речь идет только о похожих, а не абсолютно идентичных лекарственных средствах (которые в отличие от копий – «генериков» – достаточно простых молекул предлагают обозначать термином «биологические аналоги»). Поскольку при современном уровне знаний нет уверенности в том, что сходство препаратаоригинала и его биологического аналога по основным физико-химическим и фармакологическим свойствам гарантирует равную эффективность и безопасность при широком практическом использовании, крайне желательны исследования, подтверждающие их клиническую эквивалентность с одной стороны, и особое внимание к больным, получающими биологические аналоги, после их регистрации регулирующими инстанциями, с другой [7]. В отличие от нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов, фон- дапаринукс натрия – препарат, созданный с помощью химического синтеза. Он представляет собой небольшую молекулу – пентасахарид (синтезированный каталитический центр молекул гепарина, ответственный за их связь с антитромбином). В отличие от препаратов гепарина, фондапаринукс способствует удалению из кровотока только одного фактора свертывания крови – Ха (рис. 1). Нефракционированный гепарин. Внутривенное введение НФГ используют для лечения ТГВ и ТЭЛА. При внутривенном введении период полувыведения НФГ зависит от дозы и составляет в среднем 1–1,5 часа (табл. 1). Поэтому для поддержания постоянной лечебной концентрации препарата в крови приходится осуществлять непрерывную внутривенную инфузию. Кроме того, НФГ нейтрализуют (связывают) различные клетки и белки, циркулирующие в кровотоке. В итоге степень воздействия НФГ на конкретного больного непредсказуема. Соответственно, лечебную дозу НФГ приходится подбирать индивидуально с учетом выраженности антикоагулянтного эффекта уже введенного препарата. Для широкой врачебной практики в качестве метода контроля при подборе дозы НФГ рекомендуют использовать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). АЧТВ в период подбора дозы НФГ следует определять каждые 6 часов, а при стойких терапевтических значениях показателя (как минимум при двух последовательных определениях) – однократно в утренние часы. При всех неудобствах внутривенная инфузия НФГ – наиболее управляемый среди лечебных режимов антикоагуляции, создаваемой с помощью парентеральных препаратов, поскольку действие этого лекарственного средства практически прекращается через 4–6 часов после отмены. Кроме того, у НФГ есть полноценный антидот (протамина сульфат). Наконец, почечный путь выведения не является для НФГ основным. Эти обстоятельства лежат в основе представлений о том, что внутривенная инфузия НФГ предпочтительна у больных с высоким риском кровотечений (включая выраженное нарушение функции почек). Соответственно, несмотря на скудность доказательной базы, внутривенная инфузия невысоких доз НФГ может быть разумным способом профилактики Антикоагулянты для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических больных: особенности применения на практике 35 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Таблица 1 Основные свойства антикоагулянтов для парентерального введения Нефракционированный гепарин Низкомолекулярные гепарины Фондапаринукс натрия Действие опосредуется через антитромбин антитромбин антитромбин Анти Ха/анти-IIa активность 1:1 2-4:1 только анти-Ха Всасывание при п/к введении менее 40% больше 90% 100% ≈1-1,5 ч (в/в) 8-12 ч (п/к) 3–6 ч 15–17 ч Связывание с белками крови и клетками +++ + - Взаимодействие с тромбоцитарным фактором 4 +++ + ± Коагулологический контроль необходим чаще не нужен обычно не нужен в основном ретикулоэндотелиальная система, немного почки (при высоких дозах) почки почки есть частичный нет Среднее T1/2 Выведение Антидот ВТЭО в особых клинических ситуациях (в частности, когда особенно высок риск кровотечений, имеется тяжелая почечная недостаточность или в ближайшее время не исключено выполнение срочного хирургического вмешательства с высоким риском кровопотери). При подкожном введении период полувыведения НФГ намного больше, чем при внутривенном (8–12 часов), что позволяет вводить препарат не чаще, чем 2–3 раза в сутки. Профилактические дозы НФГ применяют для предупреждения (но не лечения!) ВТЭО. По современным представлениям в этой ситуации не требуется индивидуального подбора дозы под контроля АЧТВ и препарат можно вводить по 5000 ЕД 2 или 3 раза в сутки (двукратное введение предлагают использовать у больных с умеренным риском ТГВ или повышенной опасностью кровотечения, при более высоком риске ТГВ советуют предпочесть троекратные инъекции). Низкомолекулярные гепарины. При использовании препаратов НМГ необходимо строго следовать инструкциям производителя и современным клиническим рекомендациям. В целом, за счет уменьшения длины молекул НМГ способны в большей степени инактивировать фактор 36 свертывания крови Xa, почти полностью поступают в кровоток при подкожном введении и в меньшей степени взаимодействуют с белками крови и клетками (табл. 1). Кроме того, более предсказуемое действие дает возможность в большинстве случаев обойтись без контроля выраженности влияния НМГ на систему свертывания крови. Лечебная доза НМГ выбирается с учетом массы тела больного, в то время как для профилактики ТГВ обычно используют фиксированную (одинаковую у всех больных) дозу НМГ (за исключением надропарина, профилактическую дозу которого у лиц с высоким риском ТГВ подбирают с учетом массы тела). Стандартную профилактическую дозу НМГ предлагают уменьшить у больных с низкой массой тела и увеличивать на 25% при выраженном ожирении, однако эти подходы надлежащим образом не проверены. Единственным информативным способом оценки концентрации НМГ в крови является определение уровня анти-Ха активности. Целесообразность такого контроля обсуждают у больных с выраженным (патологическим) ожирением, когда масса тела превышает 150 кг, а индекс массы тела 50 кг/м2 (хотя бы однократно), а также при введении лечебных доз у беременных И.С. Явелов АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ (например, 1 раз в 3 месяца). Кроме того, НМГ выводятся почками и у больных с выраженной почечной недостаточностью не исключено постепенное накопление действующего вещества в крови (кумуляция) с увеличением риска кровотечений. При этом наибольшие проблемы обычно возникают в случаях, когда клиренс креатинина не достигает 30 мл/мин. В указанных ситуациях советуют уменьшить дозу НМГ в соответствии с достигнутым уровнем активности против активированного Х фактора свертывания крови. Однако с другой стороны, накоплен опыт применения НМГ у беременных без обязательного коагулологического контроля и для некоторых препаратов НМГ предложены алгоритмы коррекции дозы у больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, не предполагающие определения антиХа активности в крови. В частности, суточную дозу эноксапарина рекомендуют уменьшить наполовину. С другой стороны, по некоторым данным коррекции профилактической дозы далтепарина при выраженной почечной недостаточности не требуется [8]. Фондапаринукс натрия. Фондапаринукс практически полностью попадает в кровоток при подкожном введении. Действие препарата еще более предсказуемо, поскольку он практически не взаимодействует с белками крови и клетками. Однако почечный путь выведения создает те же проблемы с накоплением препарата в крови при нарушенной функции почек, как и с НМГ (в настоящее время фондапаринукс противопоказан при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин.). Обеспечение безопасности при парентеральном введении антикоагулянтов. Использование антикоагулянтов сопряжено с повышенным риском кровотечений. Поэтому во время их введения необходимо контролировать в крови уровень гемоглобина, гематокрит и активно искать внешние признаки кровотечения. Кроме того, эти показатели следует срочно определить при любом ухудшении состояния больного (например, возникновении артериальной гипотонии). Нефракционированный и в меньшей степени низкомолекулярный гепарин могут стать причиной развития иммунной тромбоцитопении, которая чаще всего возникает в первые 2 недели от начала лечения. Поэтому как минимум в эти сроки необходимо регулярно контролировать уровень тромбоцитов в крови (его снижение более чем наполовину от исходного – показание к немедленной отмене любого препарата гепарина). Поскольку для безопасности применения парентеральных антикоагулянтов важна функция почек, клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации следует в обязательном порядке рассчитать до начала их применения и в дальнейшем регулярно переоценивать, особенно в ситуациях, когда возможно нарастание почечной недостаточности. ОСОБЕННОСТИ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ Антагонисты витамина К. Действие антагонистов витамина К (АВК) принципиально отличается от действия антикоагулянтов для парентерального введения [9]. АВК препятствуют синтезу в печени ряда полноценных факторов свертывания крови, а также белков, являющихся естественными антикоагулянтами (рис. 2). Из препаратов этой группы в Российской Федерации зарегистрированы варфарин, аценокумарол и фениндион (рис. 3). В целом, наиболее хорошо изучены и наиболее часто применяются производные кумарина, а среди них – варфарин, поэтому подходы к ведению больных, нуждающихся в длительном использовании антикоагулянтов, обычно рассматриваются на примере варфарина. Из-за короткого периода полувы- Рис. 2. Механизм действия антагонистов витамина К Антикоагулянты для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических больных: особенности применения на практике 37 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Рис. 3. Препараты антагонистов витамина К ведения фениндион приходится принимать несколько раз в день и с его помощью реже удается поддерживать стабильный уровень антикоагуляции. Существует множество факторов, влияющих на индивидуальную чувствительность к АВК. Среди них возраст, пол, раса, масса тела, сопутствующие заболевания, особенности питания (содержание в пище витамина К), многочисленные лекарственные взаимодействия, а также генетические факторы (для варфарина как минимум полиморфизм генов изофермента цитохрома P450 2C9 и VCORK1). Поэтому доза АВК подбирается индивидуально под контролем Международного нормализованного отношения (МНО). Целевые (терапевтические) значения МНО при профилактике ВТЭО составляют от 2 до 3. Если возможность регулярно контролировать МНО отсутствует, пользоваться АВК нельзя. Действие АВК нарастает и прекращается медленно. После начала приема АВК печень теряет способность синтезировать полноценные факторы свертывания крови, причем тем быстрее, чем выше начальные дозы препарата (рис. 4). Одновременно из кровотока начинают исчезать нормально функционирующие факторы свертывания, образовавшиеся до начала подбора дозы АВК, для каждого из которых характерен свой период полувыведения. Ускорить этот процесс за счет увеличения дозы АВК нельзя. Проявление полного антитромботического действия АВК связывают с исчезновением из кровотока полноценно функционирующего протромбина. Поэтому, поскольку протромбин обладает достаточно большим периодом полувыведения (около 60–72 часов), до наступления необходимого антитромботического эффекта АВК проходит не меньше 5 су- Рис. 4. Начало действия антагонистов витамина К 38 И.С. Явелов АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ ток. При этом белок, обладающий противосвертывающими свойствами – протеин С – исчезает из кровотока достаточно быстро, когда большинство факторов свертывания крови еще не заместилось белками со сниженной коагуляционной активностью. Поэтому в начале использования АВК могут создаться предпосылки для возникновения тромбоза. Избежать этого осложнения позволяет назначение невысоких стартовых доз АВК (не более 5 мг/сут) и подбор дозы АВК на фоне продолжающегося парентерального введения гепарина или фондапаринукса. Вторым обязательным условием, свидетельствующим об окончании подбора дозы АВК, является получение в двух последовательных анализах крови, взятых с интервалом примерно в сутки, двух близких значений МНО, находящихся в границах терапевтического диапазона. Таким образом, при использовании АВК для профилактики ВТЭО в периоперационный период и начале приема препарата вечером после операции или на следующее утро, появление достаточного защитного эффекта ожидается не ранее, чем через несколько дней. Это с одной стороны может способствовать более редкому возникновению периоперационных кровотечений, с другой – стать причиной меньшей эффективности профилактики по сравнению с препаратами, действие которых наступает существенно быстрее. В случаях, когда осуществляется переход с парентерального введения антикоагулянтов на АВК, подбор дозы последних следует начинать на фоне продолжающегося введения препаратов гепарина или фондапаринукса. Отменить подкожные инъекции можно при соблюдении двух условий – (1) не ранее, чем через 5 суток, и (2) не ранее, чем в двух последовательных анализах крови, взятых с интервалом примерно в сутки, МНО будет составлять как минимум 2. При подборе дозы варфарина в первые и вторые сутки рекомендуется использовать дозы от 5 до 10 мг. Более низкие начальные дозы (до 5 мг) рекомендуются у лиц пожилого возраста, больных со сниженным интеллектом, истощенных, хронической сердечной недостаточностью, заболеванием печени, недавней крупной операцией или принимающих препараты, повышающие чувствительность к варфарину (например, амиодарон), а также в случаях, когда не известна генетическая чувствительность к варфарину. Мониторирование МНО может быть начато после приема двух или трех доз варфарина. При этом у госпитализированных больных МНО обычно определяют ежедневно до получения стабильных терапевтических значений показателя, затем 2–3 раза в неделю 1–2 недели, а затем реже в зависимости от стабильности МНО. При амбулаторном начале приема варфарина частота определения МНО в начале лечения может быть уменьшена до 1 раза в несколько дней, пока не будет подобрана стабильная доза препарата. Когда доза АВК будет подобрана, необходимо определять МНО как минимум каждые 4 недели, а затем, при стабильных значениях МНО – 1 раз в 3 месяца. Более частое определение МНО способствует более эффективному поддержанию этого показателя в границах терапевтического диапазона. В частности, такого подхода советуют придерживаться у больных с неустойчивым ответом на АВК, у пожилых, лиц с повышенным риском кровотечений, при болезнях печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, крупных изменениях в диете и характере приема алкоголя, а также приеме лекарств, взаимодействующих с АВК. Если требуется коррекция дозы препарата, а также при смене производителя варфарина следует повторить цикл более частого мониторирования МНО, пока снова не будет достигнут стабильный ответ на подобранную дозу. Новые пероральные антикоагулянты. Многочисленные сложности, связанные с практическим использованием АВК, стали стимулом к разработке новых антикоагулянтов для приема внутрь [10]. Среди них для широкого практического использования рекомендованы препараты, избирательно и напрямую (без участия кофакторов) угнетающие активированный фактор свертывания крови Х (апиксабан, ривароксабан) или тромбин (дабигатрана этексилат) [рис. 5, табл. 2 и 3]. Среди достоинств этих лекарственных средств помимо возможности приема внутрь – использование фиксированных доз с отсутствием необходимости в мониторировании антикоагулянтного действия, быстрое начало действия (в пределах 2 Антикоагулянты для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических больных: особенности применения на практике 39 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 часов после приема внутрь), отсутствие иммунной тромбоцитопении, малое число лекарственных взаимодействий, а также прием первой дозы после операции при использовании для профилактики ТГВ. Среди недостатков – заметная роль почек в выведении лекарственных средств (и, соответственно, невозможность использования при тяжелой почечной недостаточности), изученность на ограниченном числе больных, отсутствие антидота (хотя из-за сравнительно короткого периода полувыведения препаратов ожидаемая потребность в нем невелика) [11]. В целом по продолжительности эффекта новые пероральные препараты похожи на НМГ, что стоит учитывать при принятии решения о переходе на другие способы лечения. Рис. 5. Механизм действия новых пероральных антикоагулянтов Таблица 2 Сравнение свойств антагонистов витамина К и новых пероральных антикоагулянтов Антагонисты витамина К Новые пероральные антикоагулянты Доза индивидуальная фиксированная Взаимодействие с пищей имеется отсутствует Взаимодействие с лекарствами много мало Мониторирование эффекта необходимо (МНО) обычно не требуется Выведение почками нет от 25 до 80% Начало действия ≥5 суток в пределах 2 часов Прекращение эффекта медленное более быстрое (T T1/2 ≈12 ч) Таблица 3 Основные свойства новых пероральных антикоагулянтов [11] Дабигатрана этексилат Апиксабан Ривароксабан тромбин Xa Xa Пролекарство да нет нет Биодоступность 6% 60% 80% 12–14 час 12 час 7–11 час 1 раз в сутки 2 раза в сутки 1 раз в сутки Выведение почками 80% 25% 33-66% Мониторирование эффекта нет нет нет Ингибиторы гп Р Ингибиторы гп Р, CYP3A4 Ингибиторы гп Р, CYP3A4 Мишень Т1/2 Кратность приема для профилактики ВТЭО Взаимодействия 40 И.С. Явелов АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ АНТИКОАГУЛЯНТЫ И ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ Антикоагулянты – наиболее действенный из существующих в настоящее время способов предупреждения ВТЭО. С их помощью можно уменьшить риск возникновения этих событий на 50–60%, причем ожидаемая польза примерно одинакова вне зависимости от того, какая патология является ведущей (хирургическая, терапевтическая или неврологическая). Существуют многочисленные особенности, связанные с отбором больных, выбором препаратов, их доз, а также продолжительностью использования антикоагулянтов с целью профилактики ВТЭО, которые изложены в соответствующих клинических рекомендациях и руководствах и подробно описаны в рекомендациях производителя по использованию отдельных лекарственных средств [1–5]. В целом медикаментозная профилактика может быть начата как до, так и после операции, поскольку существенных различий в эффективности и безопасности этих режимов не найдено. В последнем случае, чем раньше после операции начинается профилактика, тем выше ее эффективность с одной стороны и опасность кровотечений с другой. Рекомендуемый подход зависит от выбранного препарата и клинической ситуации (характер оперативного лечения, планируемый способ анестезии и другие). В случаях, когда операция откладывается, у больных с высоким риском венозного тромбоза (травма) профилактику надо начинать при поступлении в стационар. У отдельных групп больных высокого риска доказана польза от продления профилактики: вплоть до 28 (как минимум после крупных операций в брюшной полости и области таза по поводу рака) или 35 суток (как минимум после протезирования тазобедренного сустава или операции при переломе бедра). Основные результаты закончившихся исследований новых пероральных антикоагулянтов для приема внутрь в профилактике ВТЭО представлены в табл. 4–6 [12–21]. Очевидно, что доказательная база этих новых подходов в настоящее время ограничивается плановыми операциями протезирования тазобедренного или коленного суставов. Другая важ- ная особенность – начало профилактики после завершения операции сразу с перорального приема антикоагулянтов, минуя период парентерального введения препаратов гепарина или фондапаринукса. При этом, поскольку прямого сопоставления различных антикоагулянтов для приема внутрь не проводилось, судить об их сравнительной эффективности и безопасности не представляется возможным. Результаты сравнения каждого из них со стандартным (рекомендуемым) подходом к использованию эноксапарина показали, что ривароксабан оказался эффективнее обеих доз эноксапарина (как 40 мг 1 раз в сутки, начатой до операции, так и, повидимому, несколько более действенной дозировки 30 мг 2 раза в сутки, начатой после операции). Апиксабан имел преимущество перед дозой эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки и существенно не отличался от дозы 30 мг 2 раза в сутки. Дабигатран оказался эквивалентен дозе эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки и уступал в профилактической эффективности дозе 30 мг 2 раза в сутки. По частоте крупных или клинически значимых кровотечений (так, как их учитывали в каждом из проведенных исследований) существенных различий между эноксапарином и новыми пероральными антикоагулянтами не найдено, за исключением преимущества в безопасности у апиксабана в сравнении с дозой эноксапарина 30 мг 2 раза в сутки. Вместе с тем, существует озабоченность возможностью более высокого риска крупных кровотечений на ривароксабане по сравнению с эноксапарином, которое, наряду со снижением риска ТГВ с клиническими проявлениями, было выявлено при совокупном анализе проведенных клинических испытаний [2]. Не исключено, что это в определенной степени связано с началом применения препарата в достаточно высокой (полной суточной) дозе сравнительно рано после операции. Тем не менее, очевидно, при использовании ривароксабана стоит более тщательно оценивать соотношение пользы и риска с учетом особенностей конкретного больного. Очевидно также, что для получения оптимального результата до начала использования каждого из новых пероральных антикоагулянтов необходимо детально ознакомиться с рекомендациями производителя, обращая особое внимание на противопоказания, Антикоагулянты для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических больных: особенности применения на практике 41 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Таблица 4 Апиксабан в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки в профилактике ВТЭО при протезировании тазобедренного и коленного суставов [12, 13]. (Апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с началом через 12–24 часа после закрытия раны в профилактике ВТЭО при плановом протезировании тазобедренного или коленного суставов) Исследование Операция Энокса: Апи: доза суток суток Влияние апиксабана на ВТЭО* ADVANCE 1 (n=3 195) Колено 30×2 10–14 10–14 Сопоставимо с эноксапарином; но критерий эквивалентности не достигнут ADVANCE 2 (n=3 057) Колено 40×1 10–14 10–14 ОР -38% ADVANCE 3 (n=5 407) Бедро 40×1 35 35 ОР -64% Примечание: * ТГВ (рутинная венография), ТЭЛА с симптомами или смерть от любой причины. Крупных/клинически значимых некрупных кровотечений на апиксабане меньше, чем на эноксапарине 30×2 и аналогично эноксапарину 40×1. Таблица 5 Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки в профилактике ВТЭО при протезировании тазобедренного (ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки с началом через 6–8 часов после закрытия раны в профилактике ВТЭО при плановом протезировании тазобедренного или коленного суставов) и коленного суставов [14–18] Исследование Операция Энокса: Рива: доза суток суток Достоверное ∆ ОР ВТЭО* на ривароксабане RECORD 1 (n=4 541) Бедро 40×1 35 35 - 70% RECORD 2 (n=2 509) Бедро 40×1 10–14 31–39 - 79% RECORD 3 (n=2 531) Колено 40×1 10–14 10–14 - 49% RECORD 4 (n=3 148) Колено 30×2 10–14 10–14 - 31% Примечание: * ТГВ (рутинная венография), ТЭЛА с симптомами или смерть от любой причины. Частота крупных кровотечений на ривароксабане в каждом из исследований существенно не отличалась от эноксапарина. Таблица 6 Дабигатран в дозе 150 и 220 мг 1 раз в сутки в профилактике ВТЭО при протезировании тазобедренного (дабигатрана этексилат в дозе 150 или 220 мг 1 раз в сутки c началом в ½ дозе через 1–4 часа после операции в профилактике ВТЭО при протезировании тазобедренного или коленного суставов) и коленного суставов [19–21] Исследование Операция Энокса: Даби: доза суток суток Влияние дабигатрана на ВТЭО* RE-NOVATE (n=3 494) Бедро 40×1 28–35 28–35 Не хуже эноксапарина RE-MODEL (n=2 076) Колено 40×1 6–10 6–10 Не хуже эноксапарина RE-MOBILIZE (n=1 896) Колено 30×2 12–15 12–15 Уступает эноксапарину Примечание: * ТГВ (рутинная венография), ТЭЛА с симптомами или смерть от любой причины. Частота крупных и клинических значимых некрупных кровотечений на дабигатране аналогична эноксапарину. 42 И.С. Явелов АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ предостережения, время первого приема препарата после окончания операции, рекомендуемые дозы и возможные лекарственные взаимодействия. Современные представления об отборе больных и способах профилактики ВТЭО представлены в частности, в Российских клинических рекомендациях по их диагностике, лечению и профилактике [3]. В 2012 году предложены усовершенствованные подходы к оценке риска ВТЭО и выбору способов профилактики в общей хирургии. В настоящее время существуют разные точки взгляды на особенности их профилактики в ортопедии; при этом достаточно взвешенными представляется подход к порядку выбора способов профилактики, предложенный в Российских клинических рекомендациях по профилактике ВТЭО в травматологии и ортопедии [2, 4]. БИБЛИОГРАФИЯ 1. Gould M.K., Garcia D.A., Wren S.M., et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (Suppl): e227S–e277S. 2. Falck-Ytter Y., Francis C.W., Johanson N.A., et al. Prevention of VTE in Orthopedic Surgery Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (Suppl): e278S–e325S 3. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология 2010, №1, выпуск 2: 3-37. 4. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. Российские клинические рекомендации. Травматология и ортопедия России 2012; приложение 1 (63): 1-24. 5. Российские клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Москва, издательство «Планида», 2012; 32 стр. 6. Garcia D.A., Baglin T.P., Weitz J.I., Samama M.M. Parenteral Anticoagulants Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (Suppl): e24S–e43S. 7. Явелов И.С. Низкомолекулярные гепарины: основные свойства и возможности создания аналогов. Клиническая фармакология и терапия 2010; 1: 56-63. 8. Douketis J., Cook D., Meade M., et al., for the Canadian Critical Care Trials Group. Prophylaxis Against Deep Vein Thrombosis in Critically Ill Patients With Severe Renal Insufficiency With the Low-Molecular-Weight Heparin Dalteparin. An Assessment of Safety and Pharmacodynamics: The DIRECT Study. Arch Intern Med. 2008; 168: 1805-1812. 9. Ageno W., Gallus A.S., Wittkowsky A., et al. Oral Anticoagulant Therapy Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (Suppl): e44S–e88S. 10. Weitz J.I., Eikelboom J.W., Samama M.M. New Antithrombotic Drugs. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (Suppl): e120S–e151S. 11. Paikin J.S., Eikelboom J.W., Cairns J.A., Hirsh J. New antithrombotic agents -insights from clinical trials. Nat Rev Cardiol 2010; 7: 498-509. 12. Lassen M.R., Raskob G.E., Gallus A., et al., for Thromboprophylaxis after Knee Replacement. N Engl J Med 2009; 361: 594-604. 13. Lassen M.R., Raskob G.E., Gallus A., et al., and the ADVANCE-2 investigators. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomized double-blind trial. Lancet 2010; 375: 807-815. 14. Eriksson B.I., Borris L.C., Friedman R.J., et al., for the RECORD 1 Study Group. Rivaroxaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2765-2775. 15. Kakkar A.K., Brenner B., Dahl O.E., et al., for the RECORD 2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2008; 372: 31–39. 16. Lassen M.R., Ageno W., Borris L.C., for the RECORD 3 Investigators. Rivaroxaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Total Knee Arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2776-2786. 17. Turpie A.G.G., Lassen M.R., Davidson B.L., et al., for the RECORD 4 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 4): a randomised trial. Lancet 2009; 373: 1673–1680. 18. Eikelboom J.W., Weitz J. Selective factor Xa inhibition for thromboprophylaxis. Lancet 2008; DOI:10.1016/S0140-6736(08)60879-X. 19. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N., et al., for the RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the REMODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-2185. 20. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N., et al., for the RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949-956. 21. The RE-MOBILIZE Writing Committee. Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate vs North American Enoxaparin Regimen for Prevention of Venous Thromboembolism After Knee Arthroplasty Surgery. The Journal of Arthroplasty 2009; 24: doi:10.1016/j.arth.2008.01.132. Антикоагулянты для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических больных: особенности применения на практике 43 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Клиническая патофизиология АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ: НОВЫЕ ПОДХОДЫ В ЛЕЧЕНИИ Т.М. Решетняк ФГБУ «Научно-исследовательский Институт ревматологии» РАМН Abstract. Antiphospholipid syndrome (APS) is systemic autoimmune disease with a thrombotic tendency manifesting as vascular (arterial or/and venous) thrombotic events and pregnancy loss in the presence antiphospholipid antibodies (aPL). Management of APS focuses on anti-thrombotic medications such as heparin or warfarin. A lot of debate persists regarding the intensity and duration of anticoagulation needed in the various subsets of APS. Dates of molecular mechanisms of aPL-associated thrombosis has been growing for the past decade. It is evident that the current anticoagulation treatment of these patients will be replaced by an «immunomodulatory» in the near future. This article summarises results of the experimental and/ or cinical evidence of potential «immunomodulatory» in APS. Keywords: Antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies, anticoagulants, therapy. Антифосфолипидный синдром (АФС) – системное аутоиммунное заболевание, клинические проявления которого связаны с тромбозом сосудов любой локализации и калибра. Критерии диагноза АФС разрабатываются с момента его описания и несколько раз пересматривались международным сообществом; последний пересмотр относится к 2004 году (Сидней) (рис. 1). Диагноз АФС достоверен при обязательном сочетании клинических признаков с лабораторными маркёрами. К клиническим критериям относятся тромбоз сосуда любого калибра и локализации (венозный и/или артериальный, или микроциркуляторного русла) и акушерская патология (синдром потери плода). Лабораторными маркерами АФС являются антифосфолипидные антитела (аФЛ), причем наиболее информативны волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину (аКЛ) и к β2 гликопротену1 (анти-β2-ГП-1) (рис. 1) [1, 2, 3]. Частота выявления аФЛ у пациентов с венозным тромбозом колеблется в пределах 4–21%. Они также встречаются у здоровых лиц в 44 1–5% случаев [4, 5, 6]. У молодых больных с инсультами различного генеза аФЛ выявлялись в 18% случаев [7]. По некоторым данным прогностичеки значимым является ВА (отношение шансов (ОШ) – 11 для ВА и 1,6 – для аКЛ) [8]. Риск тромбоза, связанный с аКЛ, возрастает только, когда эти антитела выявляются в средне- или высокопозитивных уровнях [8]. Кроме того, у больных системной красной волчанкой (СКВ) с аФЛ для венозного тромбоза ОШ составляло 6,32 по сравнению с теми, у кого этих антител не было [10]. Риск тромбоза низкий среди здоровых лиц (менее 1% в год), у которых уровень аФЛ низко позитивный или является случайной находкой [5]. Необходимость исследования аФЛ повторно не менее чем через 12 недель обоснована для исключения транзиторной аФЛ позитивности, связанной с инфекцией и др. причинами. Рецидив тромбоза присущ пациентам с АФС, и процент рецидива составляет 69% за 6 лет наблюдения [11, 12]. Рис. 1. Схема диагностических критериев АФС (Miyakis S. et al. Thromb.Haemost. 2006; 4: 295–306) Т.М. Решетняк АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ Несмотря на лечение, риск развития тромбоза остается высоким и особенно возрастает после прекращения антикоагулянтной терапии (таблица 1). Рецидив тромбоза чаще отмечается в первые 6 месяцев её отмены. По данным М.А. Khamashta и соавт. [13] коэффициент рецидива тромбоза в этот период составил 1,3 исхода в год; тогда как у пациентов с идиопатическими тромбозами лишь – 0,27 исхода в год через 3 месяца прекращения антико- агулянтной терапии. Еще в одном 10-месячном проспективном исследовании [14] было выявлено, что у больных с тромбозами и аКЛ после прекращения приема варфарина ОШ рецидива венозного тромбоза через 3 месяца было 4 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,2–13) по сравнению с больными с тромбозами, но без аФЛ. Основываясь на имеющихся на сегодня данных, Американская коллегия торакальных хирургов рекомендует пациентам Таблица 1 Литературные данные о рецидиве тромбоза при АФС Автор, год публикации n Среднее время наблюдения (годы) Число больных с рецидивом Число тромбозов (арт/вен) Тип исследования Результаты Rosove M.H. et al. Ann.Intern Med. 1992 70 5.3 37 (53%) 54 ретроспективное ОШ для рецидива 0,19 – без терапии, 0,32 – на аспирине,, 0,57 – на варфарине с МНО = 1,9; 0,07 на варфарине с МНО = 2,0-2,9 (р = 0,12; 0,00 на варфарине с МНО = 3,0 (р < 0,001) Derksen R. et al. Ann.Rheum Dis.1993 19 8 12 (63%) 37 (3/34) ретроспективное Вероятность выживания при венозном тромбозе (Каплана-Мейера метод) 100% у больных на варфарине против 22% при прекращении варфарина Khamashta M. et al. N Engl J Med. 1995 147 7 101 (69%) 186 (75/111) ретроспективное Вероятность выживания при тромбозе 90% на варфарине с МНО > 3+АСК, против 30% без лечения варфарином Finazi G. et al. Am J Med.1996 360 4 25 25/117* (21,3%) проспективное – Shulman S. et al. Am J Med. 1998 412 4 20 из 68 аКЛ+ (29%) 47 из 344 аКЛ(14%) 67 (-/67) ≠ проспективное ОШ для рецидива 0,10 в год для больных аКЛ+ и 0,04 – для больных без аКЛ Turiel M. Et al. Stroke 2005 56 5 14/43 (32,5%)& 16 (10/6) проспективное – Примечание: * 117 из 360 больных с предыдущими тромбозами; #67 из 412 пациентов имели тромбозы; & =43 больных имели предшествующие венозные тромбозы; АСК – ацетилсалициловая кислота, ОШ – отношение шансов. Антифосфолипидный синдром: новые подходы в лечении 45 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 с АФС и венозными тромбозами для вторичной профилактики варфарин с целевым значением международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (уровень доказательности 1А) в течение 12 месяцев (уровень доказательности 1С+). Поддержание этого уровня особенно важно в отношении рецидива тромбоза [15]. Больные АФС с артериальными тромбозами и/или рецидивами венозных тромбозов должны получать варфарин с поддержанием МНО >3,0. Эти рекомендации имеют уровень доказательности 1С, так как рандомизированные контролируемые исследования включали незначительное число подобных пациентов. У больных с венозным тромбозом или инсультом при однократном получении позитивного теста аФЛ его необходимо повторить согласно диагностическим критериям АФС не менее чем через 12 недель. Если повторное исследование аФЛ даёт отрицательный результат, то терапия их не отличается от подобной у больных с инсультами другой этиологии (без АФС), т.е. варфарином с целевым значением МНО 2,0–3,0 и низкой дозой аспирина [11, 16]. Варфарин – широко используемый антикоагулянт, эффект которого связан с подавлением в печени синтеза витамина К, соответственно снижением уровня плазменных витамин К зависимых факторов свертывания и антикоагулянтов. Препарат не совсем удобен, поскольку имеет довольно узкий терапевтический диапазон. Многие лекарства и диета влияют на его антикоагулянтный эффект; а риск развития «больших» кровотечений в целом составляет 3%. Поэтому терапия варфарином требует частого лабораторного контроля для коррекции дозы. Назначение варфарина усиливает риск кровотечения при некоторых сопутствующих состояниях, включая гипертонию, терапию аспирином, наличие воспаления или язвы желудка, пожилой возраст, мутации в белках, участвующих в свертывании (ф.IX, XI, факторе фон Виллебранда). Кроме того, варфарин – тератогенен в первом триместре беременности. Всё перечисленное является фактором, способствующим поиску лекарственных препаратов, которые были бы альтернативой варфарину. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) рекомендованы для длительной вторичной профилактики тромбоза у онкологических больных 46 [15, 16]. Эти препараты снижали частоту рецидива тромбоза у этих больных по сравнению с терапией варфарином. Данные о применении НМГ при АФС показывают, что эти медикаменты относятся к числу наиболее перспективных средств для терапии и профилактики тромбозов при СКВ и АФС. Однако проспективные исследования о длительном приеме НМГ для профилактики тромбозов при АФС отсутствуют. Имеются лишь описания случаев или небольшой группы больных, у которых риск развития кровотечений был выше на фоне лечения варфарином [17, 18]. В нашей когорте имеются больные, у которых в связи с непереносимостью кумариновых препаратов, проводилась терапия фраксипарином максимально до 3 лет. Появились новые антикоагулянты: прямые ингибиторы Ха фактора и тромбина [19]. Селективный ингибитор Ха фактора для подкожного введения – фондапаринукс натрия (арикстра). Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия усиливат (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Это прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не связывает рецепторы тромбоцитов. В дозе 2.5 мг/сутки арикстра не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (AВT) или протромбиновое время (МНО) в плазме крови, а также на время кровотечения и на фибринолитическую активность. В связи с тем, что фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, он может быть применён у этих больных. Идрапаринукс, гиперметиллированный дериват фондапаринукса (время полужизни 80 часов) в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз в неделю оценивался в исследованиях III фазы. Сравнение его с плацебо через 6 месяцев после окончания терапии венозных тромбозов выявило достоверное снижение риТ.М. Решетняк АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ ска рецидива тромбоза, но «большие» кровотечения имели место в 3,7%, включая три случая фатальных внутричерепных кровоизлияний. Поэтому его дальнейшее использование в практической медицине маловероятно [16, 20]. Биотинилированной формой идрапаринукса является SSR12517E, который проходит III фазу испытаний у больных симптоматической ТЭЛА с тромбозом глубоких вен ног или без него. Этот препарат быстро нейтрализуется при внутривенном введении авидина. Вторую фазу исследований в профилактике тромбоза при протезировании коленного сустава проходит SR123781F – синтетический гексадисахарид. Новые оральные антикоагулянты разрабатываются как альтернатива варфарину. Среди них ксимелагортан, дабигатран, ривароксабан [16, 19, 20]. Ривароксабан (ксарелто) — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеющий достаточную биодоступность при пероральном применении. Активация фактора Х через собственные и внешние пути с образованием фактора Ха играет центральную роль в коагуляционном каскаде [21]. Во II-й фазе исследования профилактики тромбоза при протезировании коленного сустава наблюдался сопоставимый антикоагулянтный эффект ривароксабана и эноксипарина. Время полужизни ривароксабана равно 9 часам. Его эффективность не была связана с дозой, но её повышение сопровождалось увеличением частоты кровотечений [16]. Ксимелаготран – ингибитор IIа фактора не нашел практического применения в связи с высокой гепатотоксичностью. Дабигатран этексилат (прадакса) является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме [16, 22]. Он ингибирует свободный тромбин, фибрин-связывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. В исследованиях на животных с использованием различных моделей тромбоза продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь. Выявлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиня- ет АЧТВ. В настоящее время доказана его эффективность и безопасность в отношении острых тромбозов и для профилактики тромбоза. При сравнительной оценке эффективности и переносимости дабигатрана и эноксипарина в ортопедической практике наблюдалась схожая гепатотоксичность и частота «больших» кровотечений, которая не зависела от дозы (150 или 220 мг). При сравнении дабигатрана с варфарином у 502 больных с мерцательной аритмией повышение аминотрансфераз более чем в три раза отмечалось в 2% и 1% случаев, соответственно. Препарат рекомендован только для профилактики тромбоза в ортопедической практике. Все перечисленные новые антикоагулянты не апробировались у больных АФС. Отсутствие антидота, (в отличие от гепаринов, для которых существует антидот – протамина сульфат), а также довольно высокая гепатотоксичность и стоимость, даже по сравнению с НМГ, ограничивает широкое применение этих препаратов. Механизм аФЛ-индуцированных тромбозов довольно сложен и затрагивает клетки крови (моноциты, тромбоциты), эндотелиальные клетки, систему комплемента, каскад свёртывания и фибринолитическую систему (рисунок 2) [23]. Согласно гипотезе «двойного удара» (two-hit hypothesis), по которой аФЛ («первый удар») создают условия для гиперкоагуляции, а формирование тромба индуцируется дополнительными медиаторами («второй удар»), тромбоз у аФЛ позитивных больных может не развиваться неопределенное время. По мнению ряда авторов [9, 13, 14], терапевтические мероприятия должны быть направлены на модуляцию «второго удара», т.е. на медиаторы тромбообразования. В то же время терапия, направленная на клетки мишени (моноциты, эндотелиальные клетки, тромбоциты), продуцирующие аФЛ, может быть более эффективной и менее токсичной по сравнению с рекомендуемой на сегодня [17, 23, 24]. Возможные потенциальные иммуномодулирующие методы у аФЛ-позитивных больных приводят S.S Pierangeli., D.Erkan [24] (таблица 2). Применение ингибиторов тканевого фактора (ТФ) связано с тем, что в плазме у больных АФС был обнаружен повышенный уровень растворимого ТФ [25], антител к ингибитору ТФ [26], уровень Антифосфолипидный синдром: новые подходы в лечении 47 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Рис. 2. Основные этапы механизма аФЛ – индуцированных тромбозов. ИАП – ингибитор активатора плазминогена, тПГ – тканевой плазминоген, Lp(a) – липопротеин (а), ЭК – эндотелиальные клетки, ТФ – тканевой фактор, МА – молекулы адгезии, МАК – мембраноатакующие комплексы, ФНО – фактор некроза опухоли, ГКП – гликопротеины мембраны тромбоцита, ТхА2 – тромбоксан сосудистого фактора проницаемости/сосудистого фактора роста (vascular permeability factor/vascular endothelialgrowth factor -VPF/VEGF) [27]. Кроме дилазепа способностью ингибировать ТФ обладают дипиридомол, пентоксифиллин, дефибротид, ингибиторы ангеотензин превращающего фермента (АПФ), такие как каптоприл [24, 28, 29]. Но клинические исследования этих препаратов при АФС не проводились. Тем не менее, в реальной практике и в нашей когорте более половины больных находятся на сочетанной терапии варфарином или НМГ с дипиридомолом или пентоксифиллином, а около 30% больных получают ингибиторы АПФ из-за артериальной гипертонии. При изучении экспрессии ТФ была выявлена связь между его активностью и нарушением регуляции выработки провоспалительных цитокинов при аФЛ-индуцированных тромбозах. Эти данные позволяют надеяться на благоприятный фармакологический эффект блокады активности ТФ в терапии АФС. Подавление ядерных факторов NF-κB и p38 митоген активированного киназного 48 белка в значительной степени, вовлечённых в провоспалительные и протромботические механизмы, может стать новой терапевтической стратегией у аФЛ-позитивных больных. Препараты подобного действия проходят исследования при септическом шоке, астме, множественной миеломе [24, 30, 31]. Экспрессия рецепторов тромбоцитов (преимущественно GPIIb/IIIa и GPIIIa) увеличивается в присутствии аФЛ [24,31]. При активации тромбоцитов эти рецепторы могут быть мишенью для лекарственных препаратов. Тромбозы не выявлялись у мышей с GPIIb/IIIa (гликопротеид тромбоцитов) дефицитом [31]. S. Jimenez и соавт. [32] сообщили об увеличении риска артериальных тромбозов у пациентов с двойным гетерозиготным полиморфизмом рецепторов тромбоцитов GPIa/IIa и GPIIb/IIIa. Эти данные позволяют предположить, что антагонисты таких рецепторов могут быть использованы при острых артериальных тромбозах у пациентов с АФС. Абциксимаб (Abciximab) (ингибитор рецепторов GPIIb/IIIa) применялся в лечении острых артериальных тромбозов Т.М. Решетняк АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ Таблица 2 Потенциальные иммуномодулирующие мишени для лечения у больных позитивных по антифосфолипидным антителам [23, 31] Белки или клетки-мишени, или препараты Подтверждения, основанные на доказательствах in vitro или животных моделях Подтверждения, основанные на доказательствах у аФЛпозитивных больных Тканевой фактор (ТФ) Дилазеп ингибирует аФЛ-индуцированное повышение активности ТФ в моноцитах и ЭК нет Ядерный фактор NF-κB Подавление NF-κB уменьшает аФЛ-индуцированное повышение ТФ в ЭК и аФЛ-усиленные тромбозы у мышей нет p38 митоген активированный киназный белок (МАРК) Ингибиция р38МАРК снижает аФЛ индуцированное повышение ТФ в ЭК, активацию тромбоцитов, и аФЛ-усиленные тромбозы у мышей нет Рецепторы гликопротеина тромбоцитов (GP) Антагонисты GP рецепторов снижают аФЛ усиленную ативацию тромбоцитов и аннулирует аФЛ индуцированное формирование тромба у мышей нет Гидроксихлорохин (ГХ) ГКХ снижает аФЛ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, ингибирует аФЛ опосредованные тромбозы у мышей, защищает перемещение аннексина А5 из фосфолипидного бислоя мембраны Нет (возможно, при СКВ профилактика тромбоза) Статины Подавляют активацию ЭК, повышенное формирование тромба у мышей и снижают повышенный уровень ТФ Снижение протромботических и провоспалительных маркеров (пилотные исследования) β2-ГПИ 1 и или клетки мишени связывающие анти-β2-ГПИ 1 Пептиды имитирующие домены β2-ГПИ 1 или блокируют его рецепторы (например: анти-аннексин А2, анти-TLR4, аpоЕR2 антогонисты) ингибируют аФЛ-индуцированную активацию ЭК или аФЛ-индуцированные тромзы у мышей нет Компоненты комплемент Моноклональные антитела к С5 снижали формирование аФЛ-опосредованных тромбов у мышей, антитела к пептиду C5RА ингибируют аФЛ-опосредованные тромбы и экспрессию ТФ у мышей нет В клетки Блокада фактора активирующего В клетки (BAFF) прерывала развитие АФС у мышей Единичные сообщения об эффективности для некритериальных признаков АФС Примечание: ЭК – эндотелиальные клетки, ТФ – тканевой фактор, р38МАРК – p38 митоген активированный киназный белок, TLR4 – Toll-подобный рецептор 4, аpоЕ R2 – рецепторы аполипопротеина Е, β2-ГПИ 1- бета 2 гликопротеин 1. (инфаркта миокарда и инсульта) [33]. Для лечения АФС он использовался только в эксперименте. Специфические ингибиторы рецепторов тромбоцитов могут быть важными для подавления аФЛ-индуциро- ванной агрегации тромбоцитов. Имеются исследования, что гидроксихлорохин (ГХ) может ингибировать аФЛ-индуцированную экспрессию GPIIb/IIIa [24]. На мышиной модели in vitro было показано, что Антифосфолипидный синдром: новые подходы в лечении 49 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 ГХ ингибирует активацию тромбоцитов, вызванную аФЛ, и уменьшает размеры и время существования тромба, индуцированного аКЛ. Один из противосвертывающих механизмов препарата заключается в дозозависимом угнетении экспрессии IIb/IIIa-гликопротеиновых рецепторов, отвечающих за связывание с важнейшими активаторами агрегации тромбоцитов (фибриногеном, фибронектином, фактором Виллебранда и др). Таким образом, ГХ имитирует действие специфических ингибиторов IIb/IIIa-гликопротеиновых рецепторов, таких как абциксимаб, тирофибан и т.п. Но этих данных недостаточно для рекомендации его в качестве монотерапии в профилактике тромбоза. ГХ может быть добавлен к антикоагулянтам у пациентов с АФС и рецидивирующими тромбозами. АФС морфологически проявляется невоспалительной васкулопатией. Тем не менее для него характерно наличие воспалительного компонента, связанного с освобождением цитокинов и других маркёров воспаление без инфильтрации клеток. Это послужило основанием для применения в эксперименте статинов при АФС. Они используются для профилактики кардиоваскулярных заболеваний в общей популяции, однако контролированных исследований, посвящённых изучению их эффективности для предупреждения тромбозов у больных АФС нет. Имеются данные, что статины предотвращают аФЛ опосредованную активацию эндотелия [23]. В определенных ситуациях может быть оправдано применение их в качестве сопутствующей терапии при рецидивирующих тромбозах. Важным эффекторным механизмом в аФЛ-ассоциированном тромбозе могут быть нарушения в системе комплемента [23, 24, 34]. В эксперименте гепарин и НМГ прерывают аФЛ-ассоциированную активацию комплемента [35, 36]. Низкий уровень комплемента при первичном АФС позволяет предположить, что система комплемента может быть терапевтической мишенью у больных АФС. Пептид С5aR- антагонист, известный как PMX-53 проходит II фазу клинических испытаний при ревматоидном артрите (РА) и псориазе [23, 31, 34]. В последнее время большое внимание уделяется экспериментальным данным 50 о вовлечении В-клеток в клинические проявления АФС [37]. Возрос интерес к ритуксимабу в лечении АФС [38]. Ритуксимаб представляет собой химерные моноклональные антитела, содержащие фрагменты белка человека и мыши, относящиеся к классу IgG1 [39, 40]. Он имеет высокое сродство к СD20 рецепторам В-лимфоцитов. Ритуксимаб одобрен FDA при тромбоцитопении и гемолитической анемии у больных АФС [39, 41]. Пока неизвестно может ли ритуксимаб быть эффективным препаратом против аФЛ-ассоциированных тромбозов и снижает ли он повышенные уровни аФЛ. Продолжается II фаза пилотного описательного исследования ритуксимаба у больных АФС (RITAPS), в котором эффективность и безопасность ритуксимаба оценивается у 20 больных с резистентными к антикоагулянтам аФЛ-ассоциированным проявлениями. Критериями включения (кроме постоянной аФЛ-позитивности) были: постоянная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, патология клапанов сердца, хронические кожные язвы, аФЛ-ассоциированная нефропатия и или когнитивные нарушения (подтвержденные нейропсихическими методами визуализации) [39]. В крови больных АФС, по данным ряда авторов, выявляются повышенные уровни интелейкина 6 (ИЛ6) и фактора некроза опухоли (ФНО) [17, 31, 42, 43]. Наши данные подтверждают эти сообщения, но уровни ИЛ6 и ФНО у больных первичным АФС были ниже по сравнению с больными СКВ без АФС и СКВ+АФС. Потенциальный эффект подавления выработки этих медиаторов при АФС пока не изучен, тем не менее обсуждается возможность использования ингибиторов ИЛ6 и ФНО у больных АФС, резистентных к проводимой терапии. В заключение, хотелось подчеркнуть, что арсенал препаратов для лечения АФС довольно велик. В их числе новые антикоагулянты, которые в большинстве случаев не требуют лабораторного контроля и удобны в использовании, однако их эффективность и безопасность пока изучены недостаточно даже в общей врачебной практике. Опыт их назначения при АФС ограничивается единичными случаями. Перспективы применения иммуномодулирующих препаратов и, в частности, Т.М. Решетняк АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ анти В-клеточной терапии пока чётко не определены. Наш опыт применения ритуксимаба у больных АФС не однозначен и требует отдельного описания случаев и их обсуждения. БИБЛИОГРАФИЯ 1. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. Москва. «Литтера» 2004.379 стр. 2. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. Feb; 2006; 4(2):295-306 [Medline]. 3. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Александрова Е.Н. Клинико-иммунологические аспекты антифосфолипидного синдрома. Вестник РАМН; 2003; 7: 31-34. 4. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Александрова Е.Н. Клинико-иммунологические аспекты антифосфолипидного синдрома. Вестник Рос.Акад.Мед. Наук, 2003, №7, 31-34. 5. Т.М. Решетняк, З.С. Алекберова, Г.П. Котельникова, Е.Н. Александрова, Э.С. Мач, С.Г. Раденска-Лоповок, Л.А. Калашникова, В.А. Насонова. Выживаемость и прогностические факторы риска смерти при антифосфолипидном синдроме: результаты 8летнего наблюдения. Терапевтический архив, 2003, №5, стр. 46-51. 6. Ginsberg J.S., Wells P.S., Brill-Edwards P., et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism. Blood; 1995; 86: 3685-3691. 7. Lim W., Crowther M.A., Eikelboom J.W. Management of antiphospholipid antibody syndrom – a systemic review. JAMA; 2006; 295: 1050-1057. 8. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid syndrome. J.Autoimmun.; 2000; 15: 145-151. 9. Nencini P., Baruffi M.C., Abbate R., et al. Lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in yong adults with cerebral ischaemia. Stroke; 1992; 23: 189-193. 10. Galli M, Luciani D., Bertolini G., Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome a systemic review of the literature. Blood; 2003; 102: 1827-1832. 11. Wahl D.G., Guillemin F., De Maistre E., еt al. Meta-analysis of the risk venous thrombosis in individuals with antiphospholipid antibodies without underlying autoimmune disease or previous thrombosis. Lupus; 1998; 7: 15-22. 12. Wahl D.G., Guillemin F., De Maistre E., et al. Risk of venous thrombosis related to antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus – a meta-analysis. Lupus; 1997; 6: 467-473. 13. Foncesa A.G., D’Cruz D.P. Controversies in the antiphospholipid syndrome: can we ever stop warfarin? J.Autoim.Dasease; 2008; 5:6 (http:www.jatoimdis.com. content/5/1/6). 14. Решетняк Т.М., Кондратьева Л.В., Патрушев Н.Л., Патрушев Л.И. Варфарин при лечении антифосфолипидного синдрома. Тер.Архив; 2007;5: 47-54. 15. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F., et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N. Engl. J. Med.; 1995; 332: 993-997. 16. Kearon C., Gent M., Hirsh J., et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med.; 1999; 340: 901-907. 17. Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolitic Therapy. Chest; 2004; 126 (3 Suppl): 401512. 18. Hirsh J. Guildness for antithrombotic therapy. Eighth edition.; 2008; BC Decker Inc. Hamilton: 152p. 19. Erkan D., Lockshin M.D. How much warfarin is enough in APS related thrombosis? Thromb. Research.; 2004; 114: 435-442. 20. Dentali F., Manfredi E., Crowther M., Ageno W. Long duration therapy with low molecular weight heparin in patients with antiphospholipid antibody syndrome resistant to warfarin therapy. J.Thromb.Haemost.; 2005; 3: 2121-2123. 21. Linkins L.A., Weitz J.L. New anticoagulants. Sem.Thromb.Hemost; 2003; 6: 619-623. 22. Weitz J.L. Emerging anticoagulants for the treatment of venous thromboembolism. Thromb.Haemost.; 2006; 96: 274-284. 23. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N., et al. Oral dabigatran etexilate versus subcutaneous enoxaparin for preventation of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE_MODEL randomimized trial. J.Thromb.Haemost.; 2007; 5: 2178-2185. 24. Eriksson B.I., Borris L.C., Friedman R.J., et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee erthroplasty. N.Engl.Med.; 2008; 358: 27652775. 25. Mehdi A., Uthman I., Khamashta M. Antiphospholipid syndrome: pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future. Eur.J.Clin.Invest.; 2010; 1365-2362, www.ejci-online.com. 26. Pierangeli S.S., Erkan D. Antiphospholipid syndrome treatment beyond anticoagulation: are we there yet? Lupus; 2010; 19: 475-485. 27. Forastiero R.R., Martinuzzo M.E., de Larranaga G.F. Circulating levels of tissue factor and proinflammatory cytokines in patients with primary antiphospholipid syndrome or leprosy related antiphospholipid antibodies. Lupus; 2005; 14: 129-136. 28. Forastiero R.R., Martinuzzo M.E., Broze G.J. High titers of autoantibodies to tissue factor pathway inhibitor are associated with the antiphospholipid syndrome. J.Thromb.Haemost.; 2003; 1: 718-724. 29. Williams F.M.K., Parmar K., Hughes G.R.V., Hunt B.J. Systemic endothelial cell markers in primary antiphospholipid syndrome. J.Thromb.Haemost.; 2000; 84: 742746. 30. de Prost D. Pentoxiphylline a potential treatment for thrombosis associated with abnormal tissue factor expression by monocytes and endothelial cells. Jcardiovasc. Pharmocol.; 1995; 25 (Suppl 2): 114-118. 31. Nappoleone E., Di Santo A., Camera M., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors downregulate tissue factor syntesis in monocytes. Circ.Res.; 2000; 86: 139143. 32. Vega-Ostertag M.E., Ferrara D.E., Romay-Penabad Z., et al. Role of p38 mitogen-actived protein kinase in antiphospholipid antibody-mediated thrombosis and endothelial cell activation. J.Thromb.Haemost.; 2007; 5: 1828-1834. 33. Pierangeli S.S., Vega-Ostertag M.E., Gonzales E.B. New targeted therapies for treatment of thrombosis in antiphospholipid syndrome. Expert Rev.Mol.Med.; 2007; 9: 1-15. 34. Jimenez S.,Tassies D., Espinosa G. et al. Double heterozigoty polimophisms for platelet glycoproteins Ia/IIa and IIb/IIIa increases arterial thrombosis and atherosc- Антифосфолипидный синдром: новые подходы в лечении 51 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 lerosis in patients with the antiphospholid syndrome or with systemic lupus erythematosus. Ann.Rheum.Dis.; 2008; 67: 835-840. 35. Straub A., Wendel H.P. Azevedo R., Ziemer G. The GP IIb/IIIa inhibitor abciximab (ReoPro) decreases activation and interaction of platelets leucocytes during in vitro cardiopulmonary bypass simulation. Eur.J.Cardiothorac Surg.; 2005; 27: 617-621. 36. Pierangeli S.S., Chen P.P., Raschi E., et al. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms. Semin.Thromb.Hemost.; 2008; 34: 236-250. 37. Espinola R.G., Pierangeli S.S., Gharavi A.E., Harris E.N. Hydroxychloroquine reverse platelet activation induced by human IgG antiphospholipid antibodies. Thromb. Haemost.; 2002; 87: 518-522. 38. Ricklin D., Lambris J. Complement-targeted therapies. Nat. Biothechnol.; 2007; 25: 1265-1275. 39. Adamson R., SangleS., Kaul A., et al. Clinical improvement in antiphospholipid syndrome after rituximab therapy. J.Clin. Rheumatol.; 2008: 359-360. 40. Erre G.L., Pardini S., Faedda R., Passiu G. Effect of rituximab on clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome: a case report and a review of literature. Lupus; 2008; 17: 50-55. 52 41. Ames PR, Tommasino C, Fossati G, et al.: Limited effect of rituximab on thrombocytopaenia and anticardiolipin antibodies in a patient with primary antiphospholipid syndrome. Ann. Hematol. 2007; 86:227-228. 42. Соловьёв С.К., Торгашина А.В., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. Эффективность терапии ритуксимабом у больных СКВ. Собственные результаты. Научно-практич. ревматол.; 2010, 4 (прил. 1): 52-59. 43. Kumar D., Roubey R.A.S. Use of Rituximab in the antiphospholipid syndrome. Cur.Rheumatol.Rep.; 2010; 10: 40-44. 44. Насонов Е.Л. Проблемы атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН; 2003; 7: 6-11. 45. Ильина А.Е., Клюквина Н.Г., Александрова Е.Н. и др. Растворимые рецепторы α-фактора некроза опухолей: связь с атеросклеротическим поражением сосудов при системной красной волчанке у мужчин. Тер. Архив.; 2006; 6: 20-24. Т.М. Решетняк ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ И ОТЕЧЕСТВА Клиническая патофизиология ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ И ОТЕЧЕСТВА Н.И. ПИРОГОВ «ОСНОВНЫЕ НАЧАЛА МОЕЙ ПОЛЕВОЙ ХИРУРГИИ» Прошло почти 30 лет, с тех пор, когда я первый раз ознакомился с полевой хирургией на небольшом театре войны, и почти 25 лет с того времени, когда я действовал на обширном поприще полевой хирургии. Оба раза я руководствовался не столько великими трудами светил науки, сколько собственным наблюдением и опытом, приобретенным мною в госпитальной, военной и гражданской практике. Основы моей полевой хирургической деятельности я сообщил спустя 10 лет после достопамятной крымской компании. С тех пор 6 воин нарушали мир различных государств в Европе и Америке. Следя за ходом событий, я всякий раз мысленно убеждался в истине тех начал, которые исповедую. А в предпоследней из этих 6 воин – франкогерманской 70–71 гг. – я при посещении мной госпиталей в Германии и на театрах войны в Эльзасе и Лотарингии наглядно убедился в том же самом. Наконец, в минувшую нашу восточную войну 77–78 гг., более чем в другие сходные с крымской 1854 г., я имел случай еще более глубоко увериться в прочности основных начал моей полевой хирургии. Вот эти начала: 1. Война – это травматическая эпидемия. 2. Свойства ран, смертность и успех лечения зависят, преимущественно, от различных свойств оружия и, в особенности, огнестрельных снарядов. 3. Не медицина, а администрация играет главную роль в деле помощи раненым и больным на театре войны. «Основные начала моей полевой хирургии» 4. Не операции, спешно произведенные, а правильно организованный уход за раненными и сберегательная (консервативное лечение) в самом широком размере должны быть главной целью хирургической и административной деятельности на театрах войны. 5. Беспорядочное скучение раненых на перевязочных пунктах и в госпиталях есть самое главное зло, причинящее непоправимое бедствие и увеличивающее безмерное число жертв войны; поэтому главная задача полевых врачей и администраторов должна состоять в предупреждении этого скопления в самом начале войны. 6. Как бы не было полезно и желательно избегать транспорта тяжело раненых, но скопление их в близи театра войны – и именно в начале военных действий – неминуемо отзовется в последствии вредным влиянием на других раненых. 7. Рассеяние раненых и больных, вентиляция помещений в обширных размерах, а всего более отдельное и, если можно, то и одиночное размещение трудно раненых, составляют наиболее верные средства против распространения травматических зараз. 8. Хорошо организованная сортировка раненых на перевязочных пунктах и в военно-временных госпиталях есть главное средство для оказания правильной помощи и предупреждения беспомощности и вредной по своим следствиям неурядицы. 53 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 9. Спешное извлечение пуль и спешное производство первичных операций на передовых и даже главных перевязочных пунктах вовсе не есть такое существенное пособие, как это полагали в прежнее время, и жизненное показание к производству этих операций ограничивается, в нынешних полевых воинах, незначительным числом случаев. Только осадные войны составляют исключения из этого правила. 10. Исследование свежих огнестрельных ран зондами и пальцами, расширение их ножом, извлечение первичных осколков костей, вообще вредно; все это может быть допущено только в исключительных и только под наблюдением опытных хирургов. 11. Наложение неподвижных, и, преимущественно, гипсовых повязок, несравненно большей части случаев должно заменить производство первичных операций (ампутаций и резекций) на перевязочных пунктах. Все ранения с огнестрельными переломами костей не должны быть иначе транспортированы как с наложенными хорошо гипсовыми повязками. 12. Вторичная резекция в большей части случае заслуживают преимущество перед первичными, тем более, что чисто выжидательное лечение огнестрельных ран суставов, не лишено надежды на успех. 13. Ампутации бедра из всех ампутаций in continuitate дать наименьшую надежду на успех и потому, все попытки сберегательного лечения огнестрельных переломов бедра и при ранах коленного сустава должны считать истинным прогрессом полевой хирургии. 14. Гной в травматических повреждениях легко делается заразительным и преимущественно от скопления тяжело раненых в одном помещении; тогда он вредно действует не только на самого раненого, но и на всех его окружающих. 15. Гнойное заражение распространяется не только через воздух, – который делается вредным только при скучении раненых в закрытых пространствах, – сколько через окружающие раненых предметы: белье, матрацы, перевязочные средства, стены, полы и даже санитарный персонал. 54 16. Поэтому хорошо вентилированные помещения сами по себе, не предотвращают еще, при скоплении тяжело раненых, гнойного заражения. Только изолирование и сколько можно одиночные помещения служат, при соблюдении чистоты и противогнилостного лечения, наиболее верным средством против распространения различных видов гнойного заражения (пиомии, септицемии, остро-гнойных, септических и рожистых отеков). 17. В лечении огнестрельных ран спокойствие поврежденной части достигаемое наложением неподвижных повязок и правильными положениями членов, – предупреждение застоя и разложения сгустков крови, органических тканей и гноя, составляют главное дело. Холод (лед), антифлогос и строгую диету в полевой госпитальной практике можно употреблять только в исключительных случаях; вообще, всякое ослабляющее лечение вредно действует на организм солдата, особливо в конце продолжительной войны. 18. Анестезирование играет самую важную роль при оказании хирургических пособий в полевой практике: не только операции, но, во многих случаях, и наложение гипсовых повязок должно производиться при действии анестезирующих средств. Только сильное травматическое состояние (shok) служит противопоказанием к употреблению анестезирования. 19. Полевая хирургия статистика, – как ни желательны верно добытые ею результаты, – не надежда, и все ее данные до сих пор все еще шатки для руководства врача при постели раненых. Способ ведения статистических отчетов на театре войны еще далек от точности и не дает таких подробностей и сведений, которые так необходимы для решения важных практических вопросов. Только то можно утверждать с уверенностью, что каждое травматическое повреждение, а следовательно, и каждая хирургическая операция, имеет свой более или менее колеблюющийся, но все-таки определенный минус смертности, ниже которого она, в общем итоге случаев, несмотря на все наши усилия и успехи искусства, уменьшиться не может. Н.И. Пирогов ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ И ОТЕЧЕСТВА 20. Частная помощь, испытанная мною первым, на театре войны уже 25 лет тому назад, должна быть признана за самое важное самостоятельное подспорье полевом санитарном деле. Все, что я узнал из пяти последующих за крымскою компании войн, утвердило во мне веру в изложенном мною началах; а после нынешней нашей войны 77–78 гг. я смело могу признать их основными. В следующих статьях я приведу подтверждение этих начал: во-первых, факты, собранные во время трехмесячного моего пребывания на театре войны в Болгарии; а во-вторых, приведу для сравнения с ними и те данные, которые мне стали известными из пяти предшествовавших войн, а именно: франко-австрийской (итальянской 59 г.), американской (61–65 гг.), гольштинской (64 г.), прусско-австрийской (66 г.), франко-германской (70–71 гг.). Сверх того, я полагаю не лишним припомнить, тоже для сравнения, уже давно известные результаты из союзного лагеря наших неприятелей в крымской ком- «Основные начала моей полевой хирургии» пании 54–55 гг. (англичан и французов). При этом, в изложении я должен буду повторить многое, сообщенное уже мною в первой части; так, имея в виду сравнение с предшествовавшими войнами, я должен буду снова обратиться к нашим перевязочным пунктам, временным госпиталям и другим помещениям наших раненых на театрах войны, к транспортам, к статистике раненых и убитых и т.п. Это потому необходимо, что только таким сравнительным способом и возможно составить себе верное понятие о добытых нами в эту войну результатах, как в санитарноврачебном, так в административном деле. Конечно, я далек от того, что считать сообщаемое мною окончательным и полным результатом; чтобы достигнуть этого, потребуется еще много времени и труда от нашего военно-медицинского управления и всех участвовавших в войне врачей; тем не менее, я полагаю, что в этом труде будет содержаться достаточно данных к подтверждению основных начал моей полевой хирургии. 55 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Клиническая патофизиология МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Под редакцией академика РАМН Ю.Л. Шевченко ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ОТДЕЛЕНИЯХ АНЕСТЕЗИОЛОГИИРЕАНИМАТОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин, Б.А. Теплых, В.А. Кокуев, Д.А. Зейналова ФГБУ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва Рекомендации основаны на опыте работы сотрудников Национального медико-хирургического Центра имени Н.И. Пирогова и предназначены для врачей различного профиля, хирургов, терапевтов, анестезиологов-реаниматологов, организаторов здравоохранения. Рецензенты: Козлов Игорь Александрович – заведующий отделом УРАМН НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского РАМН, профессор, доктор медицинских наук; Матвеев Сергей Анатольевич – главный ученый секретарь НМХЦ им.Н.И. Пирогова, профессор, доктор медицинских наук, лауреат Государственной премии РФ. ВВЕДЕНИЕ В последние годы отношение к проблеме профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО) существенно изменилось. Теперь тромбоэмболию легочной артерии уже не рассматривают как фатальное и редкое осложнение, развитие которого сложно предсказать и практически невозможно предупредить. Сегодня профилактика ТЭО – это один из основных элементов национальных программ повышения безопасности пациентов, а частота этих осложнений – критерий качества оказания медицинской помощи в стационаре. Наиболее показательным примером таких перемен является принятое в США 56 в апреле 2008 года решение, согласно которому в рамках системы государственного медицинского страхования Medicare прекращена оплата лечения пациентов с ТЭО, также как и некоторых других осложнений, в том числе таких, как переливание несовместимой крови, глубокие пролежни, ятрогенный пневмоторакс или забытая салфетка в ране. Пока такие меры действуют только в отдельных странах и страховых компаниях и касаются ТЭО, возникших, например, после операции протезирования крупных суставов. Но общая позиция понятна – в настоящее время ТЭО можно и нужно предупреждать, для этого есть вся необходимая методическая и материальная основа. Главная проблема профилактики ТЭО заключается не в отсутствии эффективных средств, а в отсутствии правильной организации процесса профилактики, отсутствии или недостаточном внимании к этой проблеме. К сожалению, как показывают результаты многочисленных исследований, в разных странах профилактика проводится не более чем у 20–50% нуждающихся в ней. У остальных пациентов профилактика либо вообще не проводится, либо является недостаточной по объему или продолжительности. К категории пациентов, для которых проблема органи- Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин, Б.А. Теплых, В.А. Кокуев, Д.А. Зейналова МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ зации и проведения профилактики ТЭО остается нерешенной, безусловно, относятся больные, находящиеся на лечении в отделениях реаниматологии и интенсивной терапии (ОРИТ). Основные причины такого положения дел следующие: Недостаточное внимание врачей к проблеме ТЭЛА – связано в первую очередь с особенностями течения тромбоза глубоких вен, который в 80–88% случаев протекает бессимптомно. Среди пациентов, находящихся на лечении в ОРИТ, частота бессимптомного течения венозного тромбоза приближается к 100%, поскольку изза общего тяжелого состояния больные не предъявляют или не могут предъявлять жалобы, характерные для венозного тромбоза. Эпизоды тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии тоже могут остаться незамеченными, поскольку у пациентов в критическом состоянии всегда существует множество причин, которыми можно объяснить разнообразные нарушения дыхания или кровообращения, а также наличие небольших ателектазов или очаговых воспалительных изменений в легких. Поэтому распространенность ТЭО у больных, находящихся на лечении в ОРИТ, считается относительно редкой и обычно определяется только по результатам аутопсий. Следующая причина нерационального и недостаточного использования профилактических мер в ОРИТ – довольно сложная система определения индивидуального риска и выбора методов профилактики. Для части хирургических, терапевтических и неврологических пациентов риски ТЭО хорошо известны и в определенной степени отражают риск для больных в ОРИТ, поскольку в принципе эти категории и составляют основную группу пациентов, находящихся в палатах реанимации. Однако для многих больных, особенно переживших или находящихся в критическом состоянии, когда патологические процессы выходят далеко за рамки обычного течения основного заболевания, а состояние пациента (также как и вероятность тромботических и геморрагических осложнений) быстро меняется, решить эти вопросы бывает сложно. Существующие на данный момент рекомендации тоже носят только общий и вероятностный характер. В результате решение ключевых вопросов профилактики ТЭЛА нередко оказывается спорным, со- мнительным и зависимым не только объективных факторов, но и от компетентности врача, его знаний в этой области. Как это положение можно изменить? На наш взгляд, ответ на этот вопрос наиболее показателен в исследовании Levy D. И соавт. (1998), изучавших качество профилактики ТЭО при проверке реанимационных отделений в трех стационарах (1830 историй болезней). По данным авторов, в стационаре, где на эту проблему не обращали внимание, профилактика проводилась у 38% больных, нуждающихся в ней. Если врачей обучали проведению профилактики, т.е проводили дополнительные лекции, занятия, клинические разборы, то частота адекватной профилактики увеличивалась почти в 2 раза (62%). А там, где процесс профилактики был определен специальным Протоколом, практически все больные (97%) получали ту профилактику, которая соответствовала стандартам. Низкая эффективность лекций, бесед, семинаров, как способов привлечения внимания врачей к проблеме ТЭЛА и высокая эффективность локального Протокола проведения профилактики отмечены и в последней редакции рекомендаций АССР, основанных на данных «доказательной медицины» (2008). Представленные данные свидетельствуют о том, что главным шагом к созданию эффективной и безопасной системы профилактики ТЭО является создание протокола в каждом стационаре. Главная цель создания этого протокола – максимально адаптировать и конкретизировать основные положения отраслевых стандартов, национальных и международных рекомендаций к особенностям работы данного стационара, с учетом собственных организационных, диагностических, клинических и финансовые возможностей. Создание такого протокола на практике является нелегкой и очень ответственной задачей, поскольку полученный в конечном итоге документ на уровне больницы станет распоряжением, обязательным к исполнению. В этом Протоколе следует определить алгоритмы оценки степени риска ТЭО, выделить группы пациентов, нуждающихся в различных методах профилактики, определить порядок назначения и учета средств механической и специфической профилактики, способов ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ОТДЕЛЕНИЯХ АНЕСТЕЗИОЛОГИИ-РЕАНИМАТОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА 57 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 лабораторного и инструментального контроля ее эффективности. Методологическую базу всех положений Протокола должны составлять современные представления о механизмах тромбогенеза, причинах их реализации у больных при критических состояниях и патогенетически оправданных способах предупреждения этих осложнений. Понимание врачами сути происходящих изменений в свою очередь облегчит выполнение остальных положений Протокола. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЗА У БОЛЬНЫХ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ Процессы гемостаза и тромбоза в каком-либо отделе сосудистого русла могут иметь различное значение в жизнедеятельности человека. При повреждении сосуда формирование гемостатической пробки является нормальной реакцией, предупреждающей потерю крови. В то же время в отличие от гемостаза, направленного на сохранение целостности системы кровообращения, процессы тромбообразования, т.е. формирования тромба в просвете сосуда носят патологический характер, ведут к нарушению кровоснабжения органов и способны не только вызывать различные морфофункциональные расстройства, но и привести к внезапной гибели человека. Перечень заболеваний, в генезе которых тромбообразование имеет важное значение, включает большинство известных сегодня нозологических форм, однако их влияние на гемостаз во всех случаях реализуется в виде трех основных составляющих: изменения тромбогенного потенциала сосудистой стенки, повышения активности свертывающей системы (тромбофилии) и нарушения регионарного или системного кровотока. Значение этих трех механизмов в патогенезе венозного тромбоза доказал в 1859 году Рудольф Вирхов, и его «триада» до настоящего времени сохраняет свое значение. Вместе с тем, знания только этой триады для профилактики и лечения ТГВ явно недостаточно, необходимо более детальное представление о механизмах венозного тромбообразования, процессах, которые инициируют или предупреждают формирование тромба при критических состояниях. 58 Эти механизмы очень сложны, в них участвуют сотни веществ, вырабатываемых различными органами и тканями, взаимодействие и взаимосодействие которых и обеспечивает главный полезный результат – поддержание крови в жидком состоянии при постоянной готовности к формированию гемостатической пробки в месте повреждения сосуда. При отсутствии повреждения сосуда или воспаления, тромбоциты не способны к адгезии на эндотелии, поскольку нормально функционирующий эндотелий не имеет рецепторов для нестимулированных тромбоцитов и потому что эндотелий синтезирует и выделяет различные биологически активные вещества – простациклин, оксид азота, тромбомодулин, тканевой активатор плазминогена, эндотелин, тромбопластин, кофакторы гепарина, ингибиторы протеаз и другие метаболиты, сочетанное действие которых и обеспечивает атромбогенность интимы сосудов. При повреждении эндотелия, тромбоциты взаимодействуют с субэндотелиальными лигандами, для которых у них есть специфические рецепторы. Первый из таких контактов между циркулирующими тромбоцитами и субэндотелиальным слоем обеспечивается тромбоцитарным гликопротеиновым (GP) комплексом Ib-IX-V , который связывается с фактором Виллебранда (VWF) субэндотелия. Посредством этого взаимодействия тромбоциты оказываются рядом с поверхностью эндотелия, теряют скорость, начинают перекатываться по поверхности, что обеспечивает условия для более тесного взаимодействия с белками субэндотелия других тромбоцитарных рецепторов. Как только произошла адгезия, трансмембранные сигналы, запущенные с лигандных рецепторов, таких как GPIb-IX-V, активируют тромбоциты, приводя к конформационной активации интегринов, наиболее вероятно – αIIbβ3 и α2β1. В результате активируется выделение кальция, что ведет к освобождению α-гранул с секрецией разнообразных прокоагулянтных молекул, таких как фактор (F) V, VWF и фибриноген, а также к трансформации мембраны тромбоцитов, на поверхности которой появляется фосфатидилсерин. Фосфатидилсерин является матрицей для образования комплексов из плазменных факторов коагуляции, что в конечном итоге ведет к образованию Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин, Б.А. Теплых, В.А. Кокуев, Д.А. Зейналова МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ тромбина и фибринового свертка. Гистопатологические исследования артериальных тромбов полностью соответствуют этой модели, поскольку основание артериального тромба состоит практически только из тромбоцитов, прямо связанных со стенкой сосуда в месте повреждения, и окруженных плотными фибриновыми массами выше и ниже места крепления с единичными встроенными в структуру тромба эритроцитами. Эта модель также подтверждается клиническими результатами применения дезагрегантов, как эффективных средств профилактики артериального тромбоза. Последовательность событий при венозном тромбозе известна намного меньше, но очевидно, что в отличие от артериального тромбоза, повреждение стенок глубоких вен обычно не является причиной ТГВ. Такое повреждение крайне редко обнаруживают на аутопсиях пациентов с ТГВ и ТЭО, более того, структура венозных тромбов тоже не соответствует артериальной модели: большинство венозных тромбов состоит из двух частей: первой, состоящей в основном из фибрина и эритроцитов (красный тромб) и второй – из агрегированных тромбоцитов (белый тромб). Поскольку именно первая, богатая фибрином часть обеспечивает прикрепление тромба к сосудистой стенке, можно предположить, что в инициации процессов венозного тромбообразования, активация плазменных факторов коагуляции происходит раньше активации тромбоцитов. Ключевое значение в понимании того, как in vivo может происходить инициация каскада коагуляции при отсутствии повреждения эндотелия, имели многочисленные факты, подтвердившие постоянную циркуляцию в крови трасмембранного протеина I типа, т.н. тканевого фактора (ТФ). Ранее полагали, что ТФ первично содержится только вне просвета сосуда и появляется в кровотоке только в месте повреждения эндотелия, где формирует комплекс с FVIIa, что ведет к активации X фактора, запуская механизмы коагуляции. В свою очередь Xa соединяется с кофактором Va, образуя на богатой фосфатидилсерином поверхности активированных тромбоцитов протромбиназный комплекс, который превращает протромбин в тромбин. В последние годы получены убедитель- ные доказательства того, что ТФ циркулирует в нормальной плазме, как в виде микропузырьков, образуемых клеточными мембранами, так и в растворимой форме. Установлено, что эндогенные микровезикулы, содержащие ТФ, ведут к экспериментальному тромбозу посредством связывания тромбоцитов в месте повреждения по механизмам, включающим взаимодействие специфических рецепторов (PSGL-1) на микровезикулах и P-селектина на активированных тромбоцитах. Микровезикулы не только присоединяют активированные тромбоциты, они склеиваются с ними посредством PSGL-1– и фосфатидилсерина и передают ТФ и другие протеины на мембрану тромбоцитов, соответственно повышая активность протромбиназного комплекса, стимулируя образование тромбина и фибрина. Постоянно увеличивается и доказательная база того, что микровезикулы, содержащие ТФ, могут играть важную роль в патогенезе ТГВ, повышая риск его развития и увеличивая объем тромботических масс. Значительное повышение концентрации микровезикул с ТФ отмечено при сепсисе, распространенных онкологических процессах, тяжелых аутоиммунных заболеваниях, остром инсульте и других состояниях, сопровождающихся стимуляцией системного воспалительного ответа. Важно подчеркнуть, что микровезикулы, содержащие ТФ, могут взаимодействовать с неповрежденными, но активированными эндотелиоцитами. Также как тромбоциты, эндотелиальные клетки содержат во внутриклеточных гранулах P-селектин и фосфатидилсерин, которые при активации клетки появляются на ее поверхности. С этого момента поверхность эндотелиоцита способна не только вступать во взаимодействие с ТФ из микровезикул, но и выступать в роли матрицы, каталитической поверхности для формирования протромбиназного комплекса и запуска каскада коагуляции, подменяя в этой роли тромбоциты. Тромбоциты могут вовлекаться в фибриновый сверток вторично, посредством адгезии с помощью рецепторов GPIb-IX-V and αIIb β, IIb 3 и дальше уже обеспечивать рост тромба. Подтверждением этой гипотезы является тот факт, что в венозных тромбах тромбоциты сосредоточены обычно далеко от места фиксации, и, во-вторых, данные о том, ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ОТДЕЛЕНИЯХ АНЕСТЕЗИОЛОГИИ-РЕАНИМАТОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА 59 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 что дезагреганты и, в частности, аспирин, вызывают хоть и незначительное, несопоставимое с антикоагулянтами по эффективности, но статистически значимое снижение риска ТГВ. Представленная выше схема во многом еще гипотетична. Но уже сейчас она позволяет сделать по меньшей мере два заключения, очень важных для профилактики ТЭО. Во-первых, для развития этих осложнений наличие травмы, хирургического воздействия не является обязательным. Тканевой фактор есть в циркулирующей крови любого пациента, а не только больных хирургического профиля. При многих тяжелых заболеваниях, при критических состояниях, особенно сопровождающихся активацией воспалительного ответа, концентрация ТФ может существенно увеличиваться и без дополнительной травмы стенки сосуда, обеспечивая повышенную, практически патологическую готовность циркулирующей крови к тромбообразованию. Поэтому проблема профилактики ТЭО намного шире, она касается каждого больного, находящегося или пережившего критическое состояние, и отсутствие травмы или операции в анамнезе не может служить достаточным основанием для отказа от проведения профилактических мероприятий. Этот вывод подтверждается и тем фактом, что в настоящее время только один из каждых пяти погибших от ТЭО пациентов, является «хирургическим». Во-вторых, знание механизмов венозного тромбообразования позволяет утверждать, что главные усилия по профилактике этих осложнений при критических состояниях должны быть направлены на предупреждение активации эндотелия. ТФ в крови уже есть, но взаимодействовать он может только с активированными эндотелиоцитами, клетками, изменившими свои свойства, утратившими атромбогенность. Среди факторов, вызывающих изменение функциональных свойств сосудистой стенки и нарушение ее тромборезистентности выделяют «внешние», связанные с механическим повреждением сосуда; физическим – лучевое воздействие, гипер- и гипотермия; химическим – экзотоксины, некоторые лекарственные препараты (глюкокортикоиды, гормональные контрацептивы, химиотерапевтические средства), которые всегда повышают риск развития тромбоэмболических осложне60 ний и требуют проведения целенаправленной профилактики. Не менее важное значение имеют и «внутренние» факторы, в первую очередь ишемическое, гипоксическое, реперфузионное и токсическое повреждения эндотелиоцитов, возникающие и приобретающие системный характер при любом остром нарушении жизненно важных функций организма. Предупредить эти нарушения и призвана вся система интенсивной терапии, включая меры, направленные на защиту и быстрое восстановление центральных механизмов регуляции (многоуровневое обезболивание, минимально достаточная и контролируемая по глубине седация, ранняя активизация), поддержание кислородного баланса, рациональная инфузионная и кардиотропная терапия, предупреждающая гипер- и гиподинамию кровообращения, удовлетворение метаболических и энергетических потребностей, санация инфекционных очагов. Именно эти мероприятия, а не искусственная гипокоагуляция, должны составлять основу профилактики ТЭО у всех больных, находящихся или находившихся в критическом состоянии. Специфическая профилактика лишь дополняет этот комплекс, являясь по сути той ценой, которую приходится платить за невозможность при многих состояниях предупредить патологическую активацию эндотелия. Кроме того, весь комплекс мероприятий интенсивной терапии ограничивает и действие остальных составляющих триады Вирхова –венозного стаза и гиперкоагуляции. Условия для реализации этих элементов тоже есть практически у каждого пациента в ОРИТ. В частности, наличие венозного стаза является фактором, который определяет наиболее высокую вероятность локализации тромбоза в глубоких венах голени. Эти вены содержат большое количество клапанов, лепестки которых покрыты эндотелием, отличающимся по своему строению от эндотелиальной выстилки других отделов венозной стенки более высокой плотностью и отсутствием ориентированности на направление потока крови. Стенки клапанов, в отличие от стенки вен не имеют собственного кровоснабжения (своих vasa vasorum) и являются поэтому наиболее чувствительными к изменению напряжения кислорода в венозной крови. Существует несколько факторов, опре- Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин, Б.А. Теплых, В.А. Кокуев, Д.А. Зейналова МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ деляющих особую предрасположенность клапанных заслонок к формированию тромбов при критических состояниях. Вопервых, именно эндотелиальные клетки венозных синусов в первую очередь подвергаются влиянию сниженной скорости кровотока и скорости сдвига. В частности при иммобилизации именно здесь отмечено максимальное снижение скорости кровотока. Во-вторых, в этой зоне кровь менее всего насыщена кислородом. Например, в одном из исследований напряжение кислорода в самой глубокой части синуса составило 5–70% от его значения в центральной части сосудистого русла. В-третьих, именно в венозных синусах отмечена тенденция к постоянному скоплению лейкоцитов и тромбоцитов. Основным фоном для возникновения тромбоза этих вен у больных в ОРИТ обычно является местная венодилатация, ведущая к снижению объемной скорости кровотока в мышечно-венозных синусах и возникновению стаза и, вероятно, местное накопление активированных факторов коагуляции. Из наиболее значимых причин венодилатации обычно выделяют две: поступление в кровеносное русло токсинов и медиаторов воспаления, вызывающих венодилатацию и фармакологическую миоплегию, обусловленную применением миорелаксантов. Максимальное расширение вен возникает при наличии венозной гипертензии вследствие проведения ИВЛ или присоединения сердечной недостаточности. На втором месте по частоте нетравматического тромбообразования находятся общая подвздошная вена и притоки внутренней подвздошной вены. Из всех тромбозов магистральных вен нижних конечностей первичное тромбообразование в этой области имеет место в 10–15% (до 49%) всех наблюдений. В отличие от мышечных вен голени, в бассейне подвздошных вен, где имеется интенсивный объемный кровоток, простого нарушения регионарной гемодинамики, даже на фоне гиперкоагуляции, для спонтанного тромбообразования недостаточно. В этой области основной причиной образования тромбов служат анатомические изменения общей подвздошной вены, обусловленные аномальным строением сосудистого русла, внутрисосудистыми изменениями или внешним сдавлением вены, например, на фоне аневризмы общей подвздошной или внутренней подвздошной артерий, фиброза забрюшинной клетчатки, структурных изменений позвоночника. Эти изменения часто сопровождаются нарушением венозного оттока из нижележащих сегментов, что и является тем необходимым условием, при котором впоследствии развивается венозный тромбоз этой или нижележащих областей венозной системы. Пусковым механизмом тромбообразования в этом сегменте наиболее часто служит возрастание сопротивления оттоку (роды, беременность) или местная гиперкоагуляция (воспаление или операции на органах малого таза). Третье место по частоте первичного тромбообразования, составляя не более 5%, занимают остальные локализации, наиболее частыми из которых являются подколенная и бедренная вена в подколенной и подвздошно-гребешковой ямке на уровне их лимфатических коллекторов. Первичное тромбообразование в этих местах тесно связано с регионарными воспалительными очагами, установкой венозных катетеров, неграмотным применением эластической компрессии. Отдельное место в структуре тромбоэмболических осложнений занимают венозные тромбозы, обусловленные различными коагулопатиями, включая тромбозы вследствие гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Местами первичного тромбообразования и в этих случаях являются те же сегменты сосудистого русла, при этом такие тромбозы отличаются значительной распространенностью, склонностью к рецидивам, тяжестью поражения и резистентностью к проводимому лечению. Среди причин тромбофилий, встречающихся у реаниматологических пациентов, в первую очередь следует выделить нарушения реологических свойств крови (изменения вязкости крови, деформируемости и агрегации эритроцитов, их гидродинамической прочности), обычно обусловленные гемоконцентрацией, дегидратацией, эндогенной интоксикацией, гиперкатехоламинемией, гемотрансфузиями и другими хорошо известными составляющими критических состояний, которые можно и нужно своевременно диагносцировать и устранить. Более сложно выявить тромбофилии, обусловленные врожденным или приоб- ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ОТДЕЛЕНИЯХ АНЕСТЕЗИОЛОГИИ-РЕАНИМАТОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА 61 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 ретенным дефицитом естественных ингибиторов коагуляции, расстройствами фибринолитической системы (дисфибриногенемии, изменения активности активаторов или ингибиторов фибринолиза), гомоцистеинемией и другими причинами. В реаниматологической практике наиболее часто встречается приобретенный дефицит антитромбина, который реализуется клинически в виде отсутствия эффекта от проведения гепаринопрофилактики или гепаринотерапии. По этой причине у больных, находящихся в критическом состоянии, перед назначением гепарина целесообразно определить концентрацию антитромбина. А если такой возможности нет, начать применение антикоагулянтов с инфузии НФГ под контролем АЧТВ. В этом случае развитие гипокоагуляции позволит клинически исключить дефицит антитромбина и перейти на применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Более редко в клинической практике встречаются тромбофилии, вызванные наследственной или приобретенной резистентностью фактора V к активированному протеину С (РАПС), дефицитом или нарушением структуры протеина С и протеина S, антифосфолипидным синдромом и другими причинами. Распространенность этих тромбофилий и значение для пациентов в ОРИТ остается неизвестными, но о них следует помнить, особенно при атипичном течении тромботических осложнений или при наличии соответствующего анамнеза. Учитывая большое разнообразие причин, способных спровоцировать патологическое тромбообразование, число состояний и заболеваний, повышающих риск развития тромбоза очевидно, что у каждого пациента, находящегося в ОРИТ существует угроза этого осложнения. Это заключение и определяет необходимость создания Протокола профилактики и его содержание. В этом Протоколе должны быть представлены следующие положения: 1. У каждого больного, поступающего в ОРИТ, следует оценить и зафиксировать в истории болезни вероятность наличия уже развившихся тромбоэмболических осложнений. 2. У каждого больного, поступающего в ОРИТ, следует оценить риск развития ТЭО и риск кровотечений. Выбор ме62 тода профилактики следует проводить не только с учетом риска ТЭО, но и опасности кровотечений. 3. Определение необходимости, возможности (показания и противопоказания) и содержания профилактики в период лечения больного в ОРИТ должны проводиться ежедневно с учетом состояния пациента в этот период. 4. Рутинное проведение УЗДС не является экономически и клинически оправданным. Однако у больных с очень высоким риском ТЭО выполнение УЗДГ может быть полезным, так как позволит определиться: проводить профилактику или лечение. 5. Профилактика ТЭО должна начинаться как можно раньше. 6. Профилактика прямыми антикоагулянтами является основным и единственно эффективным методом предупреждения ТЭО у больных в критическом состоянии. 7. НФГ в виде подкожных инъекций может применяться только у больных с умеренным риском. 8. У пациентов с высоким риском необходимо применять НМГ. Оптимальная доза НМГ остается неизвестной, но, вероятно, она должна быть выше стандартной (более 3500 анти-Ха МЕ и определяться с учетом веса пациента). 9. При высоком риске кровотечений компрессионный трикотаж следует сочетать с механическими методами профилактики. Антикоагулянтную терапию необходимо начинать сразу при уменьшении риска кровотечений. За исключением редких случаев, профилактику не следует отменять при необходимости выполнения оперативных вмешательств или травматичных процедур. 10. При переводе больного из ОРИТ в эпикризе должны быть даны практические рекомендации по дальнейшему проведению профилактики. 11. В процесс организации профилактики следует включить фармаколога, специалистов профильных отделений, проведение лекций, использование компьютерных программ. Следует систематически проводить аудит качества профилактики и своевременно устранять выявленные недостатки. Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин, Б.А. Теплых, В.А. Кокуев, Д.А. Зейналова МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Каждое из этих положений требует дополнительного обоснования. Первым требованием этого Протокола является необходимость обязательной оценки (с соответствующей записью в истории болезни) вероятности наличия уже развившихся тромбоэмболических осложнений при поступлении больного в ОРИТ. Это положение имеет принципиальное значение. У пациентов в критическом состоянии венозный тромбоз может развиться на любом этапе лечения, в том числе еще до госпитализации в ОРИТ, протекать бессимптомно и, оставаясь скрытым и, соответственно, не леченным, реализоваться позже уже в виде фатального или угрожающего жизни осложнения. В 2005 году Cook D. и соавт. выполнили скрининговое ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей 261 больному сразу при поступлении в реанимацию и уже на этом этапе в 3% наблюдений диагностировали тромбоз глубоких вен. Он не был связан с тем критическим состоянием, которое стало причиной перевода в ОРИТ, но, тем не менее, он уже был и, конечно, требовал иного лечения. В других исследованиях, включавших выполнение УЗДАС при поступлении в ОРИТ 1164 пациентам, частота бессимптомного тромбоза составила 6.3%. Существуют различные варианты проведения скрининга на наличие ТЭО у больных, поступающих в ОРИТ, и большинство из них основаны на оценке клинической картины и балльной оценке вероятности наличия венозного тромбоза. При наличии местных симптомов ТГВ диагностика этого осложнения обычно не вызывает трудностей. Основными симптомами тромбоза в системе нижней полой вены являются: отек сегмента или всей нижней конечности; распирающая боль в нижней конечности; цианоз кожи; болезненность при пальпации по ходу сосудов на бедре; болезненность в икроножных мышцах при тыльном сгибании стопы (симптом Хоманса) или при сдавлении голени в переднее-заднем направлении (симптом Мозеса); усиленный рисунок подкожных вен. Наличие этих признаков является достаточным основанием для начала антитромботической терапии еще до проведения УЗ–исследования. Сложнее решить проблему раннего выявления ТГВ при отсутствии местных изменений. Учитывая стоимость диагностических процедур, а также отсутствие методов с 100% специфичностью и чувствительностью, сложно рекомендовать и скринниговое инструментальное или лабораторное исследование всем пациентам, поступающим в ОРИТ, хотя этот вопрос пока решается неоднозначно. Вероятно, такое исследование может быть показано для определенной группы больных, например, для пациентов, имевших в анамнезе тромбоэмболические осложнения, а также пациентов с известными врожденными или приобретенными аномалиями системы гемостаза. Есть другая технология, которая тоже достаточно распространена в последние годы – это применение различных шкал и алгоритмов клинической оценки вероятности наличия ТЭО. Существует несколько вариантов таких алгоритмов, среди которых наиболее широко в клинической практике используются правило Уэллса (Wells rule) (табл. 1), «Женевский счет» (табл. 3), «модифицированный Женевский счет» (табл. 5). Прогностическое значение этих шкал хорошо известно, однако известны и недостатки каждой из них. Наиболее спорным элементом «правила Уэллса» является включение субъективного мнения врача о возможности иного, чем ТЭЛА, диагноза у конкретного больного. Более того, согласно «правилу» этот признак имеет очень высокое прогностиТаблица 1 Шкала Уэллса для предварительного определения вероятности наличия у пациента ТЭЛА Признак Число баллов Предшествующие ТЭЛА или ТГВ 1.5 Частота сердечных сокращений (ЧСС) > 100 в минуту: 1.5 Выполненное недавно хирургическое вмешательство или иммобилизация 1.5 Клинические признаки ТГВ 3 Другой диагноз, объясняющий эти признаки менее вероятен 3 Кровохарканье 1 Наличие онкологического заболевания 1 ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ОТДЕЛЕНИЯХ АНЕСТЕЗИОЛОГИИ-РЕАНИМАТОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА 63 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Таблица 2 Правило использования шкалы Уэллса Оценка вероятности: Сумма баллов Частота ТЭЛА, % Вероятность низкая <2 3.6 Вероятность умеренная 2–6 21 Вероятность высокая >6 67 ческое значение (3 балла). В то же время, очевидно, что признание наличия или отсутствия этого признака зависит от опыта врача, его знаний и отношения к проблеме в целом. Использование шкалы «Женевского счета» (табл. 3, 4) включает данные, полученные при выполнении рентгенографии органов грудной клетки и анализе газового состава артериальной крови, взятые на фоне дыхания атмосферным воздухом, что для больных в критическом состоянии далеко не всегда приемлемо. Шкала «модифицированного Женевского счета» имеет ряд преимуществ, поскольку не включает, как «правило Уэллса», субъективную оценку вероятности наличия ТЭЛА и не предполагает, как первый вариант «Женевского счета», дополнительные инструментальное и лабораторные исследования. Однако эта шкала пока имеет относительно небольшую доказательную базу. Использование шкалы «модифицированного Женевского счета», вероятно, можно считать в настоящее время наиболее простым вариантом стандартизированного подхода для предварительной оценки наличия у поступающего в ОРИТ пациента венозного тромбоза и ТЭЛА. При поступлении пациента врач приемного отделения или врач ОРИТ просто заполняет анкету, включающую соответствующую шкалу, вклеивает ее в историю болезни, считает количество баллов и оценивает вероятность наличия у пациента тромбоэмболических осложнений. Для повышения диагностической ценности этого теста, в спорных ситуациях, его применение может быть обоснованно дополнено определением концентрации Д-димера (Wicki J., 2001, Le Gal G., 2006) (табл. 7). Как видно из табл. 7 высокие значения Женевского счета и высокий уровень 64 Таблица 3 Шкала «Женевского счета» для предварительного определения вероятности наличия у пациента ТЭЛА Признак Число баллов Возраст 60–79 лет 1 Возраст > 80 лет 2 Предшествующие ЛЭ или ТГВ 2 Недавно выполненное хирургическое вмешательство 3 Частота сердечных сокращений (ЧСС) > 100 в минуту: 1 Анализ газового состава артериальной крови: СО2 (кПа): < 4.8 4.8–5.19 2 1 О2 (кПа): < 6.5 6.5–7.99 8–9.49 9.5–10.99 4 3 2 1 Ателектазы в легочной ткани на R-грамме 1 Повышенный с одной стороны уровень стояния диафрагмы на R-грамме 1 Таблица 4 Правило использования шкалы «Женевского счета» Оценка вероятности: Сумма баллов Частота ТЭЛА, % Вероятность низкая 0–4 10 Вероятность умеренная 5–8 38 Вероятность высокая >8 81 Д-димера позволяют с большой точностью предположить наличие тромбоэмболии или продолжить диагностический поиск. С другой стороны, если при этом сохраняется низкая концентрация Д-димера, это позволяет с достаточно высокой степенью вероятности отвергнуть наличие ТЭО и перейти к следующим положениям Протокола. Если исключить ТГВ нельзя, проводится ультразвуковое исследование. Наиболее простым и доступным из ультразвуковых методов диагностики венозного тромбоза Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин, Б.А. Теплых, В.А. Кокуев, Д.А. Зейналова МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Таблица 5 Шкала «модифицированного Женевского счета» для предварительного определения вероятности наличия у пациента ТЭЛА Признак Число баллов Возраст >65 лет 1 Предшествующие ЛЭ или ТГВ 3 Хирургическое вмешательство или травма нижних конечностей в течение месяца 2 Активное злокачественное новообразование 2 Односторонняя боль в нижних конечностях 3 Кровохарканье 2 Частота сердечных сокращений (ЧСС): 75-94 в минуту 3 ≥95 в минуту 5 Боль по ходу глубоких вен и односторонний отек 4 Таблица 6 Правило использования шкалы «модифицированного Женевского счета» Оценка вероятности: Сумма баллов Частота ТЭЛА, % Вероятность низкая 0–3 8 Вероятность умеренная 4–10 24 Вероятность высокая > 10 65 является компрессионная допплерография, при которой в зоне тромбоза отмечают несжимаемость вены УЗ-датчиком. Чувствительность и специфичность компрессионной УЗДГ в диагностике симптоматического тромбоза проксимальных вен составляет 96–98%. К сожалению, при неокклюзирующем тромбозе чувствительность допплерографии значительно снижается (до 62%), хотя исследование остается очень специфичным (97%). При бессимптомном тромбозе более информативным методом является дуплексное ангиосканирование, которое в настоящее время может рассматриваться в качестве современного «золотого стандарта» диагностики тромбозов. При дуплексном ангиосканировании отмечают не только отсутствие реакции на внешнюю компрессию, уменьшение амплитуды или отсутствие допплеровского сигнала, но и исчезновение спонтанного кровотока, дилатацию вены, наличие эхопозитивных включений в просвете вены, степень фиксации тромба к сосудистой стенке, наличие флотирующих фрагментов. Отсутствие этих изменений при дуплексном ангиосканировании вен у пациентов с подозрением на бессимптомное течение заболевания позволяет отвергнуть этот диагноз, наличие признаков тромбоза является достаточным для окончательной постановки диагноза и начала лечения. При наличии условий для выполнения дуплексного ангиосканирования потребность в применении рентгенконтрастных исследований бассейна нижней полой вены существенно снижается. Ретроградная илиокавография может быть показана для выявления бессимптомных эмбологенных, флотирующих тромбов в илиокавальном сегменте у пациентов с ТЭЛА, а также больным с клиническими признаками подвздошно-бедренного венозного тромбоза для определения проксимальной границы тромба. Рентгенконтрастное исследование определяет хирургическую тактику и должно быть отнесено к разряду экстренных диагностических мероприятий, так как от этого во многом зависит своевременность и эффективность профилактики ТЭЛА (Савельев В.С., 2003). Другие методы инструментальной диагностики ТГВ (радионуклидная флебосцинтиграфия, компьютерная импедансометрия) имеют меньшую информативность и являются дополнительными. В случае, если проведенные мероприятия позволяют исключить ТГВ, можно перейти к выполнению следующих положений Протокола. У каждого больного, поступающего в ОРИТ, следует оценить риск развития ТЭО и риск кровотечений. Выбор метода профилактики следует проводить не только с учетом риска ТЭО, но и опасности кровотечений. Подавляющее большинство пациентов в ОРИТ имеют множество факторов риска. ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ОТДЕЛЕНИЯХ АНЕСТЕЗИОЛОГИИ-РЕАНИМАТОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА 65 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 Таблица 7 Применение шкалы «модифицированного Женевского счета» в комбинации с экспресс-диагностикой концентрации Д-димера для оценки вероятности наличия ТЭО Женевский счет Д-димер 0–3 < 500мкг/л Вероятность ТЭО 7,8% > 500мкг/л 4–10 < 500мкг/л 24% > 500мкг/л > 10 < 500мкг/л 65% > 500мкг/л ПрогнозТЭО (6мес) 2% 0–0,5% 23% 1,3% 2% 0,5% 27,5% 23,5% 2% 1,3% 71% 30% (1,7%-лет.) Таблица 8 Изменения величины относительного риска геморрагических осложнений при использовании различных антикоагулянтов и режимов их введения. (Kamphuisen P.W. и соавт. 2007) (Мета-анализ) 23043 больных ТГВ (ОР) ТЭЛА Интра-краниальные Экстра-краниальные Кровотечения НФГ < или =15,000 МЕ/день 0.17* 0.83 1.67 1.58 НФГ > 15,000 МЕ/день 0.12* 0.49* 3.86* 4.74* НМГ в высоких дозах 0.07 * 0.44 * 2.01 * 1.78 * НМГ < или =6000 МЕ/день 0.34* 0.36* 1.39 1.44 Примечание: * – статистически значимое изменение относительного риска (ОР) развития осложнения. Действие некоторых из этих факторов начинается еще до поступления в ОРИТ, например, травма, оперативное вмешательство, сепсис, инсульт, недостаточность дыхания и кровообращения, предшествующие ТГВ и ТЭЛА. Другие факторы риска возникают в процессе лечения в ОРИТ – гиподинамия, миоплегия, центральные венозные катетеры, травматичные процедуры, сепсис, ИВЛ, применение вазопрессоров, гемодиализ. Оценить вклад каждого из этих факторов в общий риск сложно, и для этого существует два основных подхода. Можно определять риск индивидуально. Например, если пациент поступил в ОРИТ по неотложным показаниям и у него еще есть хоть один из следующих дополнительных факторов риска: иммобилизация (прогулки < 30 мин в день в течение 3 дней 66 и более); путешествие (> 6 часов); возраст > 60 лет; ожирение (ИМТ > 30); хроническая венозная недостаточность; обезвоживание, его следует отнести в группу с высоким риском и, соответственно, назначить ему специфическую профилактику. Другим вариантом реализации такого подхода является использование балльной оценки. Например, той же шкалы модифицированного Женевского счета. Как видно из табл. 7 применение этого теста позволяет оценить не только наличие, но и вероятность развития ТЭО у данного пациента. Важно подчеркнуть, что использование дополнительных скрининговых тестов не повышает качество оценки риска. К настоящему времени показано, что ни D-димер, ни другие современные методы диагностики состояния гиперкоагуляции (резистентность к активированному протеину Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин, Б.А. Теплых, В.А. Кокуев, Д.А. Зейналова МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ С, мутация гена протромбина 20210A, уровень протеина С, протеина S, антитромбина, волчаночного антикоагулянта) не позволяют предсказать ТГВ у больных в критическом состоянии. Второй подход к оценке риска предполагает разделение больных на группы, нуждающиеся в различных мерах профилактики. Например, можно всех больных хирургического профиля, находящихся в ОРИТ более 3 суток или переживших осложненный интра- или послеоперационный период, объединить в группу очень высокого риска и во всех таких случаях назначать определенные схемы профилактики. Важным преимуществом такого подхода с точки зрения организации процесса является возможность предварительного расчета потребности отделений в средствах специфической профилактики и учета полученных данных в системе обеспечения работы отделений. В таком случае, вероятность отсутствия препарата, перехода с одного средства на другое будет сведена к минимуму. В отличие от степени риска тромботических осложнений, риск кровотечений следует определять только индивидуально. У больных в критическом состоянии риск геморрагических осложнений может быть различным, он связан с перенесенным оперативным вмешательством, травмой, тромбоцитопенией различного генеза, почечной недостаточностью, сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Назначение антикоагулянтов всегда увеличивает этот риск, и это увеличение в частности зависит от свойств препарата и его дозы. Наиболее показательным в этом вопросе является исследование Kamphuisen P.W. и соавт. (2007), в котором были обобщены результаты профилактики ТЭО у 23043 больных с острым ишемическим инсультом, т.е. пациентов, которые нередко составляют большинство в смешанных ОРИТ. Полученные авторами результаты представлены в табл. 8. Как видно из табл. 3 применение НФГ в стандартных для профилактики дозах снижает вероятность развития тромбоза, но не влияет на частоту тромбоэмболии и не влияет (увеличение не является статистически значимым) на частоту кровотечения. Увеличение дозы НФГ (больше 15000 МЕ/день) ведет к достоверному снижению риска как венозного тромбоза, так и тромбоэмболии, но одновременно в 3–5 раз повышает риск развития геморрагических осложнений. НМГ в высоких дозах (в данном исследовании к высоким авторы относили дозы больше 6000 МЕ/ сутки) очень хорошо снижают риск тромбозов, достоверно снижают риск тромбоэмболических осложнений, но повышают (хоть и не так как НФГ) риск кровотечения. А вот при использовании НМГ в дозах менее 6000 МЕ, частота ТЭО достоверно снижается, при этом нет влияния на риск кровотечения. Учитывая эти данные, можно утверждать, что оптимальным вариантом профилактики тромбозов у больных в критическом состоянии (в данном случае у больных с острым инсультом) является как раз введение НМГ в удвоенной профилактической дозе (но меньше 6000 МЕ). У пациентов с высоким риском необходимо применять НМГ. Оптимальная доза НМГ остается неизвестной, но, вероятно, она должна быть выше стандартной (более 3500 анти-Ха МЕ или определяться с учетом массы пациента). В Пироговском Центре проведено скрининговое исследование, при котором установлена не только высокая частота ТГВ у пациентов с тяжелыми нарушениями функции дыхания и кровообращения, но и зависимость частоты тромбозов от вида профилактики и дозы антикоагулянтов. У пациентов, переживших эпизоды критических нарушений дыхания и кровообращения, развитие бессимптомных ТГВ отмечено в течение всего периода скрининга (10 суток после перевода из ОРИТ). Если прямые антикоагулянты не использовались (из-за противопоказаний), то несмотря на применение эластических бинтов и проведение неспецифической профилактики, частота ТГВ (по данным ультразвукового дуплексного ангиосканирования) составила 40%. Назначение нефракционированного гепарина (подкожно по 5000 ЕД через 8 часов) снизило вероятность венозного тромбоза до 25%, применение стандартных для группы высокого риска профилактических доз НМГ – до 17%, и только увеличение кратности введения (и соответственно, суточной дозы) этих препаратов в 2 раза (стандартная доза через 12 часов) привело к существенному снижению частоты венозных тромбозов (6,3%). Полученные результа- ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ОТДЕЛЕНИЯХ АНЕСТЕЗИОЛОГИИ-РЕАНИМАТОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА 67 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 ты позволили обосновано изменить схему проведения специфической профилактики тромбоэмболических осложнений у таких пациентов, повысив в два раза дозу НМГ и увеличив продолжительность их применения – не менее 10 дней после прекращения действия временных факторов риска (после перевода из ОРИТ). После этого периода необходима повторная индивидуальная оценка степени риска, на основании которой принимается решение о более длительной специфической профилактике. Введение НФГ в виде подкожных инъекций в ОРИТ может применяться только у больных с умеренным риском и только, как исключение из правила. Введение НФГ внутривенно в виде инфузии применяется значительно чаще, такой способ профилактики ТЭО является методом выбора во всех случаях, когда можно предполагать или нельзя исключить дефицит антитромбина. Такое отношение к НФГ основано на современных представлениях о фармакокинетике и фармакодинамике этого препарата. Как фармацевтический препарат НФГ представляет собой смесь фракций с разной длиной полимерной цепи и с молекулярной массой от 3000 до 40000 дальтон (средняя молекулярная масса коммерческого гепарина – 12000–16000 дальтон) и действует также, как его эндогенный аналог, образуя тройные комплексы IIAATIII-НФГ и XIIa-ATIII-НФГ и повышая антикоагулянтную активность ATIII. Однако, коммерческий НФГ не является точным аналогом эндогенного гепарина, вырабатываемого в организме человека. Молекулы лекарственного препарата, имеющие массу 3 или 40 тысяч дальтон, безусловно отличаются по своим свойствам. Они по-разному всасываются в месте подкожной инъекции, по-разному связываются с белками плазмы крови, с эндотелием, с макрофагами, белками острой фазы. И только часть этих молекул достигает своей мишени – вступает в реакцию с антитромбином. Какая это будет часть в конкретной клинической ситуации предсказать очень сложно, соответственно, мало предсказуемым оказывается и клинический эффект НФГ. В среднем, при подкожном введении НФГ ожидаемый уровень гипокоагуляции отмечается только у 30%, у остальных эффект оказывается слабее, 68 а риск тромбоза выше, или, наоборот, отмечается повышенная кровоточивость. Если НФГ используется в виде внутривенной инфузии, такие индивидуальные отличия в действии препарата могут быть своевременно выявлены и скорректированы на основании определения в динамике значения активированного парциального тромбопластинового времени (АЧТВ). Но при назначении НФГ подкожно АЧТВ не контролируют, поэтому в этом случае вероятность недостаточных или побочных эффектов применения НФГ оказывается еще выше. Вероятно поэтому данные наиболее крупных исследований, посвященных эффективности НФГ как средства профилактики венозного тромбоза, свидетельствуют о том, что НФГ уменьшает вероятность развития тромбоза глубоких вен только в группе больных с умеренным риском, т.е. в группе, в которой необходимость специфической профилактики остается вообще недоказанной. Однако у пациентов с высоким риском, например, частота тромбоза составляет 25%, а тромбоза проксимальных сегментов – 10–15%, несмотря на применение профилактических доз НФГ. Поэтому у больных в ОРИТ для профилактики тромбообразования НФГ можно вводить только внутривенно в виде инфузии в дозе, которую подбирают индивидуально, стремясь поддерживать значение АЧТВ на уровне в 1,5 раза выше верхней границы нормы (в течение суток скорость может меняться от 500 до 2000 ЕД/ч). Кроме АЧТВ при длительном использовании профилакических доз и при назначении терапевтических доз гепарина желательным является систематическое определение уровня АТIII и обязательным – подсчет числа тромбоцитов в начале лечения, через 5–6 и 14 дней. Последнее требование определяется высокой вероятностью гепарин-индуцированной тромбоцитопении, которая у 5–25% больных возникает сразу после начала гепаринотерапии и носит преходящих характер, а у 1–5% – обусловлена аутоимунным процессом и может достигать опасного уровня. Из-за низкой биодоступности НФГ (менее 30%), малопредсказуемого по длительности и интенсивности антикоагулянтного эффекта, высокой вероятности тромбоцитопении и связанной с ней тромбогеморрагических осложнений, необходимости Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин, Б.А. Теплых, В.А. Кокуев, Д.А. Зейналова МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ лабораторного мониторинга, и, что наиболее важно, реальной угрозы кровотечений, применение этого препарата для систематической профилактики венозного тромбоза у пациентов в ОРИТ представляется не только малоэффективным, но и опасным, а фармакоэкономический эффект, несмотря на относительно низкую стоимость препрата – сомнительным. Профилактика прямыми антикоагулянтами является основным и единственно эффективным методом предупреждения ТЭО у больных в критическом состоянии. Непрямые антикоагулянты тоже являются эффективным средством профилактики ТЭО, однако их назначение в ОРИТ ограничено высокой зависимостью антикоагулянтного эффекта от функции всех органов системы пищеварения. особенностей питания, применения других лекарственных средств. Определение необходимости, возможности (показания и противопоказания) и содержания профилактики в период лечения больного в ОРИТ должны проводиться ежедневно с учетом состояния пациента в этот период. Эффективность и безопасность профилактики – два ключевых критерия при выборе метода ее проведения, но оценивать их надо не только при поступлении в ОРИТ, но и систематически в процессе лечения пациента. Одной из причин необходимости каждый день вновь определять возможность и содержание профилактических мероприятий, является изменение риска тромбозов и кровотечений. Например, при лечении пострадавших с черепно-мозговой травмой, инсультом, политравмой в течение первых нескольких суток назначение антикоагулянтов противопоказано. Срок, в течение которого эти противопоказания действуют, в инструкциях не определен и, вероятно, его следует определять индивидуально и ежедневно, с учетом индивидуального риска как тромботических, так и геморрагических осложнений. Если назначение антикоагулянтов противопоказано, следует использовать методы механической профилактики – эластической и механической пневмокомпрессии. Как самостоятельный метод профилактики, эти способы у больных с высоким и очень высоким риском недостаточно эффективны, поэтому в качестве единственного метода их использовать можно только при высоком риске кровотечений. Если противопоказаний к назначению антикоагулянтов нет, механическую компрессию можно использовать дополнительно к специфической профилактике. Состояние больного, находящегося на лечении в ОРИТ, быстро меняется. Некоторые из этих изменений могут иметь непосредственное значение к проблеме профилактики. Например, следует заподозрить и провести целенаправленные диагностические мероприятия больным, у которых в процессе интенсивной терапии развиваются следующие синдромы или патологические состояния: повторные очаговые пневмонии; быстро проходяшие сухие «плевриты»; атипичные приступы стенокардии с одышкой, чувством страха и последующим повышением температуры; повторные эпизоды нарушения сердечного ритма; лихорадка неясной этиологии; «немотивированные» обмороки, коллапсы с падением артериального давления и тахикардией. Эти симптомы могут указывать на развитие ТЭЛА, подтверждение которой по меньшей мере изменит содержание антикоагулянтной терапии. Необходимо быть и очень внимательным к любым возможным симптомам ТГВ. По данным венографии или УЗДАС частота ТГВ среди пациентов в ОРИТ составляет от 10% до 100% и зависит как от характера патологии, так и качества профилактики. В проспективных исследованиях частота развития бессимптомного ТГВ у пациентов, которые не получали профилактику в ОРИТ составила от 13 до 31%. Несмотря на эти данные, в существующих в настоящее время стандартах отмечено, что, скрининговая инструментальная диагностика ТГВ ни экономически, ни клинически не оправдана. Конечно, эти заключения нельзя безоговорочно экстраполировать на пациентов ОРИТ. Приведенные выше данные подтверждают высокий риск ТЭО и их частое бессимптомное или атипичное течение у больных в критическом состоянии. Между тем, своевременная диагностика таких тромбозов изменяет результаты лечения. В качестве иллюстрации можно привести результаты проспективного слепого исследования, в котором больные в ОРИТ рандомизированно распределялись на группы, получавшие или надропарин в дозе, рассчитанной ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ОТДЕЛЕНИЯХ АНЕСТЕЗИОЛОГИИ-РЕАНИМАТОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА 69 КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ 4•2013 по массе тела, или плацебо. По данным авторов применение НМГ почти в два раза снижало риск развития тромбоза и риск развития тромбоэмболии (выполнялось ультразвуковое дуплексное ангиосканирование), но, что интересно, не влияло на летальность. Авторы пишут, что влияния на летальность не было по одной причине – как только у больного выявлялся тромбоз, пациента выводили из исследования и начинали лечение тромбоза, что в конечном итоге и спасало ему жизнь. Поэтому, мы полагаем, что требование рутинного, с той или иной периодичностью, проведения УЗДС всем больным в ОРИТ не является экономически и клинически оправданным. Однако у больных с очень высоким риском ТЭО выполнение УЗДГ может быть полезным, так как позволит определиться: проводить профилактику или лечение. Важно подчеркнуть значение следующего положения Протокола – необходимости фиксировать в переводном эпикризе практические рекомендации по дальнейшему проведению профилактики после перевода больного из ОРИТ. Недостаточное внимание этому вопросу может быть одной из причин развития ТЭО. Этому вопросу обычно уделяется недостаточно внимания. Между тем, риск развития венозного тромбоза у таких пациентов после перевода в профильное отделение еще остается высоким, а частота развития венозных тромбозов может даже повыситься. Например, в исследовании Muscedere J.G. и соавт. (2007), ТЭО развились у 3% больных во время лечения в реанимации, и в 2 раза чаще после перевода в отделение. Анализируя причины такого повышения частоты осложнений, авторы выделили одну из них. После перевода из реанимации, в силу психологических, организационных, и, возможно, экономических причин, поскольку реанимационные отделения финансируются несколько иначе, чем остальные, более чем у половины этих больных профилактика была прекращена. Эта проблема тоже требует постоянного внимания и контроля. Одним из ключевых вопросов, определяющих эффективность и безопасность профилактики ТЭО, является привлечение к этой проблеме фармакологов, ведущих специалистов, организаторов лечебного процесса. 70 Подчеркнем, что активная позиция администрации стационара, ведущих специалистов и клинического фармаколога важна не только с точки зрения эффективности профилактики и ее экономической обоснованности. Необоснованное назначение антикоагулянтов, нерациональный подход к выбору препарата и его дозы может привести не только к тромботическим, но и геморрагическим осложнениям. Известно, что антитромботические препараты относятся к лекарственным средствам с высоким риском побочных эффектов. Нефракционированный гепарин занимает третье место в мире по частоте опасных для жизни осложнений, варфарин – шестое. Поэтому очень важно, чтобы тактика назначения этих препаратов в каждом стационаре была детально продумана и систематически контролировалась. Это требование основано не только на клиническом опыте, но и на данных крупных исследований. Так, анализ результатов лечения 717396 пациентов, находившихся на лечении в 955 лечебных учреждениях США, показал, что летальность, продолжительность лечения, частота геморрагических осложнений, объем гемотрансфузий и общие финансовые затраты прямо зависели от того, была ли в стационаре возможность контроля фармакологом за назначением антикоагулянтов. При отсутствии такого контроля за назначением НФГ, госпитальная летальность была выше на 11.41% (p < 0.0001); продолжительность лечения – на 10.05% выше(p < 0.0001); финансовые затраты – на 6.60% выше(p < 0.0001); частота геморрагических осложнений – на 3.1% выше (p = 0.0009), а частота гемотрансфузий – на 5.47% выше (p = 0.0008), чем в стационарах, где такой контроль был специально организован. При отсутствии контроля за назначением варфарина летальность была выше на 6.20% (p < 0.0001); продолжительность лечения – на 5.86% выше (p < 0.0001); финансовые затраты – на 2.16% выше (p < 0.0001); частота геморрагических осложнений – на 8.09% выше (p < 0.0001); а потребность в гемотрансфузиях для лечения этих осложнений – выше на 22.49% (p < 0.0001). В абсолютных цифрах (а в этот анализ были включены примерно 30% всех больных, госпитализируемых ежегодно в этой стране) в стационарах, где не было контроля фармацевта за назначением любого из этих Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин, Б.А. Теплых, В.А. Кокуев, Д.А. Зейналова МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ двух препаратов общее число летальных исходов оказалось больше на 7450, число койко-дней – на 811444, финансовые затраты увеличились на $885,550,334; а дополнительный расход донорской крови для лечения геморрагических осложнений – на 18875 доз (примерно 3400 л). В процесс организации профилактики следует включить фармаколога, специалистов профильных отделений, проведение лекций, использование компьютерных программ. Следует систематически проводить аудит качества профилактики и своевременно устранять выявленные недостатки. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Профилактика тромбоза глубоких вен и связанных с ним осложнений, в первую очередь ТЭЛА и посттромботического синдрома, остается актуальной проблемой здравоохранения, решение которой предполагает существенное улучшения результатов лечения, повышение качества дальнейшей жизни пациентов, а в ряде случаев и спасение самой жизни. Для решения этой проблемы к настоящему времени создана определенная теоретическая и практическая основа. Установлены основные причины, патогенетические механизмы, факторы риска патологического тромбообразования, определена вероятность развития осложнения для различных групп пациентов. Теперь необходимо правильно организовать процесс профилактики, сосредоточив основные усилия на рациональном распределении и использовании имеющихся в конкретном стационаре сил и средств, а не на дискуссиях об актуальности этой темы, индивидуальных предпочтениях и взглядах. Решение вопросов профилактики следует начинать с локального протокола ее проведения, созданию которого, как мы надеемся, помогут данные методические рекомендации. БИБЛИОГРАФИЯ 1. Bond C. A., Raehl C.L. Pharmacist-Provided Anticoagulation Management in United States Hospitals: Death Rates, Length of Stay, Medicare Charges, Bleeding Complications and Transfusions// Pharmacotherapy. – Vol. 24, I.8. – 2004. – P. 953–963. 2. Cook D., Attia J., Weaver B. et al. Venous thromboembolic disease: an observational study in medical-surgical intensive care unit patients.// J Crit Care. – Vol. 15, I.4. – 2000. – P.127–132. 3. Cook D., Crowther M., Meade M. et al. Deep venous thrombosis in medical-surgical critically ill patients: prevalence, incidence, and risk factors.// Crit. Care Med., – Vol. 33, I.7. – 2005. – P. 1565–1571. 4. Fraisse F, Holzapfel L, Couland J-M, et al. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD// Am.J.Respir.Crit.Care.Med. – Vol. 161. – 2000. – P .1109–1114. 5. Garcia D.A., Highfill J., Finnerty K., et al. A prospective, controlled trial of a pharmacy-driven alert system to increase thromboprophylaxis rates in medical inpatients// Blood Coagulation & Fibrinolysis. – Vol. 20, I.7. – 2009. – P. 541–545. 6. Geerts WH, Selby R. Prevention of venous thromboembolism in the ICU.// Chest. – 2003. 7. Geerts W. Prevention of venous thromboembolism: a key patient safety priority// J.Thromb.Haemost. – Vol. 7, Suppl.1. – 2009. – P.1–9. 8. Hirsh J., Guyatt G., Albers G.W. et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)// Chest. – Vol. 133. – 2008. – P. 71S–105S. 9. The surgeon general’s call to action to prevent deep vein thrombosis and pulmonary embolism. US Department of health and human service. – 2008. – 44 p. 10. “The Wisdom and Justice of Not Paying for ‘Preventable Complications,’ “ extract, Journal of the American Medical Association, May 14 (jama.ama-assn.org/cgi/ content/extract/299/18/2197). 11. Kamphuisen P.W., Agnelli G. What is the optimal pharmacological prophylaxis for the prevention of deep-vein thrombosis and pulmonary embolism in patients with acute ischemic stroke?// Thromb Res. – Vol. 119, I. 3. – 2007. – P. 265-74. 12. Kearon C. et al. A randomized trial of diagnostic strategies after normal proximal vein ultrasonography for suspected deep venous thrombosis: D-dimer testing compared with repeated ultrasonography.// Ann. Intern. Med. – Vol. 142. – 2005. – P. 490–496. 13. Le Gal G. Righini M, Roy PM, Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score.// Ann. Intern. Med. – Vol 144, I.3. – 2006. – P.165–171. 14. Levi D, Kupfter Y, Seneviratne C, et al. Computerized order entry sets and intensive education improve the rate of prophylaxis for deep vein thrombophlebitis.//Chest/ – 1998. 15. Lopez J. A., Kearon C., Lee A.Y.Y. Deep Venous Thrombosis// Hematology. – 2004. – P. 439–456. 16. Muscedere J.G. et al. Venous thromboembolism in critical illness in a community intensive care unit.// J. Crit. Care. – 2007. 17. Wells P.S., et. al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer.// Ann. Intern. Med. – Vol.135. – 2001. – P.98-107. 18. Wicki J., et al. Assessing clinical probability of Pulmonary Embolism in the emergency ward .A Simple Score.// Arch. Intern. Med. – Vol.161. – 2001. – P. 92–97. ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ОТДЕЛЕНИЯХ АНЕСТЕЗИОЛОГИИ-РЕАНИМАТОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА 71 ПРАВИЛА ДЛЯ АВТОРОВ I. Журнал «Клиническая патофизиология» публикует оригинальные исследования, обзоры литературы, лекции и клинические наблюдения. II. Текст статьи и весь иллюстративный материал должны быть представлены в редакцию па дискетах 1.44 Мб или CD в формате: текст — Word for Windows (в версии и не старше 7.0), шрифтом Times New Roman, 12-й кегль и в распечатанном виде (2 экз.), иллюстрации — *.TIF *.JPG. Недопустимо текст или часть текста печатать прописными буквами. Кроме того, необходимо продублировать файлы в отдельном каталоге. В начале статьи указывается полное название, на следующих строчках — инициалы и фамилии авторов и далее учреждение, почтовый индекс, город, краткое резюме на русском и английском языках, а также название стати и фамилии авторов на английском языке. Оригинальные исследования должны содержать УДК, введение, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение и выводы. Настоятельно рекомендуем проверять текст статьи перед направлением в редакцию. III. Объем оригинальных статей не должен превышать 15 000 знаков (60 в строке и 30 строк на странице). Объем лекций и обзорных статей не должен превышать 30 000 знаков. Статья может содержать одну таблицу и один рисунок. IV. Рисунки, схемы, фотографии должны быть представлены в форматах *.ТIF или *.JPG c разрешением 300 лин/дюйм для полутоновых и 600 лин/дюйм для штриховых иллюстраций только в черно-белом (полутоновом) исполнении. Недопустимо встраивать иллюстрации в файл формата WORD. Эти требования являются обязательными для включения иллюстративного материала в журнал. В подписях к рисункам использовать шрифт Times New Roman Cyr, 10-й кегль. К статье должно быть приложено экспертное заключение, оформленное в установленном порядке. V. Цитируемые литературные источники должны быть пронумерованы в алфавитном порядке, в начале на русском языке, затем на иностранных. В тексте номера ссылок помещают в квадратные скобки (в других случаях квадратные скобки не использовать!), отделяя ссылки запятыми, например [1, 12]. VI. Примеры библиографического описания литературных источников приведены ниже. Если число авторов более трех, то приводятся первые три и затем пишется «и др.». Номера рисунков — в круглых скобках. Названия статей на русском и английском языках не писать прописными буквами. Примеры: Монография с одним автором: Боровиков В.В. Statistica для профессионалов / В.В. Боровиков. — СПб.: Питер, 2003. — 688 с. Вейн А.М. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение / А.М. Вейн. — М.: Медицннское информационное агентство, 2003. — 752 с. Книга с двумя авторами: Барсуков А.В. Артериальная гипертензия. Клиническое профилирование и выбор терапии / А.В. Барсуков, С.Б. Шустов. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2004. — 249 с. Книга с тремя авторами: Климов А.Г. Интегральная реография тела в практике анестезиолога-реаниматолога / А.Г. Климов, Н.Ю. Волков, Ю.М. Коростылев. — СПб.: Б. и., 2001. — 25 с. Книга с четырьмя авторами и более: Артериальная гипертензтя. Ключи к диагностике и лечению / Ж.Д. Кобалава [и др.]. — М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. — 864 с. Том, глава или раздел из книги (учебника): Пальцев М.А. Общий курс / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков, П.Ф. Литвицкий // Патология человека: Учебник в 2-х томах. Том 1. — М.: ОАО «Издательство „Медицина”», 2009. — 336 с. Из журнала: Бова А.А. Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертензии / А.А. Бова, Е.Л. Трисветова // Кардиология. — 2001. — Т. 41. — С. 57–58. Автореферат диссертации: Лютов В.В. Состояние и реактивность системного кровообращения при высокой предрасположенности к гипертонической болезни и в начальной стадии первичной артериальной гипертензии у военнослужащих: Автореф. дис. ... д-ра мед. паук / В.В. Лютов — СПб.: ВМА, 2005. — 34 с. Цитируемые литературные источники должны строго соответствовать списку литературы. К статье должны быть приложены данные об авторах: фамилии, имя, отчество, место работы.
