печеночная энцефалопатия

1
ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ
Определение
Печеночная энцефалопатия (ПЭ) — нервно-психический синдром, проявляющийся расстройством поведения, сознания, нервно-мышечными нарушениями, обусловленный метаболическими расстройствами вследствие острой печеночно-клеточной недостаточности, хронических заболеваний печени или порто-системного шунтирования крови.
Печеночная энцефалопатия может наблюдаться при острой (фульминантной) печеночной
недостаточности, обусловленной алкогольными, вирусными, токсическими гепатитами, отравлением алкоголем, промышленными ядами, грибами, лекарственными препаратами, ишемией
печени (ишемический гепатит, синдром Бадда-Киари, хирургический шок), болезнью Вильсона-Коновалова, острой жировой дистрофией у беременных, тяжелыми бактериальными инфекциями. В 8-15% случаев причина острой печеночной недостаточности остается невыясненной.
2
В развитии острой энцефалопатии вследствие массивного некроза печеночных клеток преобладают факторы паренхиматозной недостаточности, исходом которой чаще является эндогенная
печеночная кома. По срокам развития энцефалопатии выделяют сверхострую (до 7дней), острую (до 28 дней) и подострую (до 3 месяцев) печеночную недостаточность.
При хронических заболеваниях печени печеночная энцефалопатия чаще возникает на фоне
форсированного диуреза, желудочно-кишечных кровотечений, парацентеза, хирургических
вмешательств, алкогольных эксцессов, инфекционных заболеваний, вследствие повышенного
потребления белков, воспалительных заболеваниях кишечника, порто-системном шунтировании. Важная роль в ее развитии отводится печеночно-клеточной (паренхиматозной) недостаточности. Согласно Чайлду-Пью выделяют три степени печеночно-клеточной недостаточности
(см. табл.1).
Таблица 1. Классификация печеночно-клеточной дисфункции по Чайлд-Пью:
Показатель
Группы по Чайлду-Пью
1
2
3
Уровень билирубина в сыворотке, мг%
Ниже 2,0
2,0 - 3,0
Выше 3,0
Уровень альбумина в сыворотке, мг%
Выше 3,5
3,0 - 3,5
Ниже 3,0
Легко поддается Плохо поддается
лечению
лечению
Асцит
Нет
Неврологические нарушения
Нет
Минимальные
Кома
Хорошее
Среднее
Истощение
Питание
Клиническими признаками печеночно-клеточной недостаточности являются слабость, повышенная утомляемость, наличие желтухи, вазодилятация и гипердинамический тип кровообращения (низкое АД, тахикардия, снижение церебрального, почечного и печеночного кровотока). У таких лиц имеют место кожные и эндокринные изменения, геморрагические проявления,
нарушение синтеза белков печенью (снижение альбуминов, протромбина, факторов свертывания крови), синтезируемых печеночными клетками.
Энцефалопатия у больных циррозом печени может быть эпизодической со спонтанным разрешением или интермитирующей, длящейся многие месяцы или даже годы.
Теории развития печеночной энцефалопатии
В настоящее время существует три теории развития печеночной энцефалопатии: токсическая;
ложных нейротрансмиттеров;
нарушения обмена γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Исходя из токсической теории, основную роль в развитии ПЭ играют аммиак, жирные кислоты, фенолы и меркаптан. Среди эндогенных нейротоксинов ведущим является аммиак, образующийся в основном в толстой кишке (гидролиз белка и мочевины интестинальной микрофлорой), в мышцах, почках, тонкой кишке, печени.
Аммиак, образующийся в толстой кишке, поступает по воротной вене в печень, где в норме
большая его часть включается в орнитиновый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. Не включившийся в орнитиновый цикл мочевины аммиак захватывается небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, где под влиянием глутаминсинтетазы образуется глутамин.
Указанные механизмы способствуют предотвращению попадания токсических продуктов в системный кровоток. При печеночной энцефалопатии происходит снижение скорости метаболизма
аммиака, других токсинов в печени. Кроме того, токсические продукты могут попадать в общий
кровоток, минуя печень, по порто-кавальным анастомозам.
3
кишечник
Рис.1. Схема метаболизма аммиака у больных хроническими заболеваниями печени
Механизм действия метаболитов на ЦНС до конца не ясен. Наиболее обоснованной является
теория нарушения энергетических процессов в нейронах, согласно которой неионизированный
аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер, мембраны нейронов и митохондрий, где происходит ферментативная реакция, вследствие которой из иона аммония и αкетоглутарата образуется глутамин. При этом происходит снижение скорости окисления глюкозы и образования АТФ, что ведет к энергетическому голоданию клеток мозга. Усиленный синтез
глутамина в мозге вызывает осмотический отек и снижение содержания нейротрансмиттера глутамата.
Согласно теории ложных нейротрансмиттеров повышенный катаболизм белка и повышенное
использование в качестве источников энергии аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина, сопровождаются поступлением в кровь значительного количества ароматических аминокислот — фенилаланина, тирозина, триптофана, метаболизм которых осуществляется в печени. Снижение уровня аминокислот с разветвленной цепью в плазме способствует
пассажу в ЦНС и накоплению в ткани мозга ароматических аминокислот, использующих аналогичную с аминокислотами с разветвленной цепью транспортную систему при прохождении
через гематоэнцефалический барьер. Соотношение валин+лейцин+изолейцин /фенилаланин +
тирозин + триптофан у здорового человека составляет 3-3,5, при печеночной энцефалопатии оно
снижается в крови и спинномозговой жидкости до 1,5 и ниже. Повышенное поступление в мозг
ароматических аминокислот, являющихся предшественниками ложных трансмиттеров, вызывает
торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА (диоксифенилаланин), преобразующийся в дофамин и норадреналин. В результате метаболизм соединений протекает альтернативным путем. Увеличение в ЦНС ложных нейротрансмиттеров: октопаннина, фенилэтиламина, тиронина способствует угнетению нервной системы, истощению функций мозга и развитию энцефалопатии.
Рис. 2. Теория ложных нейротрансмиттеров у больных с проявлениями печеночной энцефалопатии.
Теория усиленной ГАМК-ергической передачи основывается на повышении тонуса ингибиторной нейротрансмиттерной системы, что обусловлено снижением печеночного клиренса
ГАМК, образующейся в кишечнике.
4
Гаммааминомасляная кислота является основным тормозным нейромедиатором в головном
мозге. Кислота синтезируется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата при помощи глутаматдегидрогеназы. Медиатор связывается со специфическим ГАМК-рецептором на
постсинаптической мембране, являющегося частью большого молекулярного комплекса. Кроме
того, на рецепторе имеются места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Блокирование любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов. После поступления в клетку
ионов хлора развивается гиперполяризация постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. У больных заболеваниями печени с проявлениями печеночной энцефалопатией
уровень ГАМК в плазме повышен.
Вариабельность клинической симптоматики печеночной энцефалопатии отражает количество и тип образующихся «токсических» метаболитов и трансмиттеров. Кома при острой
печеночной недостаточности часто сопровождается психомоторным возбуждением и отеком
мозга. Заторможенность и сонливость, характерные для хронической энцефалопатии, сопутствуют повреждению астроцитов.
Патогенез печеночной энцефалопатии
Ведущее место в развитии печеночной энцефалопатии отводится состоянию системы детоксикации печени, в частности клеткам системы мононуклеарных фагоцитов (рис.4), играющих важную роль в поддержании гомеостаза. Известно, что клетки системы мононуклеарных фагоцитов составляют единую линию дифференцировки, включающую костномозговые
предшественники, пул относительно незрелых клеток, циркулирующие моноциты в периферической крови - и конечную стадию дифференцировки - органо- и тканеспецифические
макрофаги. В периферической крови моноциты составляют 1-6% от количества всех лейкоцитов (80-600 клеток в 1 мм3). После выхода в периферическое русло моноциты в течение
короткого времени (от нескольких часов до суток) мигрируют в ткани, где дифференцируются на органо- и тканеспецифические в виде антигенперерабатывающих (профессиональных)
и антигенпредставляющих (детритных) клеток. Мононуклеарные фагоциты обеспечивают
неспецифическую антибактериальную защиту организма. Секретируемые макрофагами ранние провоспалительные, а затем противовоспалительные цитокины контролируют первую
линию защиты, обеспечивая рекрутирование и активизацию не только макрофагов, но и
других защитных клеток (гранулоцитов, естественных киллеров). При наличии воспалительного процесса для обеспечения возросших потребностей в фагоцитирующих клетках,
продукция моноцитов резко увеличивается. В крови моноциты распределяются на пристеночный и циркулирующий пулы, количественные соотношения которых могут меняться.
Наибольшее количество макрофагов содержится в печени (70%). Основной функцией профессиональных макрофагов (клетки Купфера) в печени является поглощение и уничтожение
биологически активных продуктов, токсинов, микроорганизмов, клеток и др. Цитоплазма
клеток Купфера включает эндогенную пероксидазу, а также первичные лизосомы, содержащие ферменты. Купферовские клетки обладают функциями фагоцитоза и пиноцитоза.
Моноциты (макрофаги) обладают свойствами антигенпрезентирующих клеток - способностью прикреплять, захватывать и перерабатывать антиген до уровня пептидных фрагмен-
5
тов - эпитонов; возможностью синтезировать широкий спектр собственных антигенов HLA I
и II классов. Активированный макрофаг выполняет функции эффекторной клетки в защитных и повреждающих реакциях клеточного иммунитета - гиперчувствительности замедленного типа. Кроме того, антигенпредставляющие макрофаги принимают участие в захвате,
переработке, «представлении» антигенов лимфоцитам. Антигенпредставляющие макрофаги
являются наиболее мощными индукторами иммунного ответа.
До настоящего времени не существует единого мнения о путях самообновления клеток
Купфера (в результате дифференцировки моноцитов крови в печени или за счет сохранившейся их способности к пролиферации in situ). Созревание, дифференцировка и активация
макрофагов зависит от ростовых факторов (GM-CSF, M-CSF), активирующих цитокинов
(IFN-γ). IFN-γ активизирует эффекторные функции макрофагов, микробицидность, цитотоксичность, продукцию ими цитокинов, супероксидных и нитрооксидных радикалов, простагландинов, попытают экспрессию антигенов МНС I и II классов.
6
В функциональном плане структурные образования паренхимы и стромы печени находятся в постоянном взаимодействии. К строме, помимо глиссоновой капсулы, портальных
трактов относятся сосудистые капилляры - синусоиды, представляющие систему узких каналов, расположенных между печеночными балками (рис.5).
Диаметр синусоидов колеблется от 4 до 15 мкм, общая их поверхность составляет около
400 м2. Интенсивность гематотканевого обмена в значительной степени зависит от скорости
кровотока в синусоидах, что в свою очередь связано с особенностями их строения. В стенке
синусоидов имеется 4 типа клеток: эндотелиоциты, звездчатые ретикулоэндотелиоциты
(клетки Купфера), липоциты, Pit-клетки. Важнейшим элементов клеточной выстилки являются клетки Купфера, которые при непосредственном взаимодействии с эндотелиоцитами и
гепатоцитами обеспечивают характер патологических изменений в печени, ее функциональное состояние. Продукты, секретируемые клетками Купфера (рис.6), можно разделить на три
группы: 1) энзимы (лизосомальные ферменты, лизоцим, активатор плазминогена и др.); 2)
вещества, оказывающие влияние на другие клеточные элементы (лимфостимулирующие
факторы, ингибиторы синтеза ДНК, цитокины); 3) факторы естественной резистентности
(белки комплемента, интерфероны, пирогены). Кроме того, звездчатые ретикулоэндотелиоциты синтезируют факторы усиления фиброгенеза и роста капилляров, перекись водорода,
активированные формы кислорода и др. Изменение морфо-функционального состояния
макрофагов синусоидов во многом обеспечивает реализацию патогенных механизмов развития печеночной энцефалопатии. Нами установлено, что у больных хроническим гепатитом с
начальными проявлениями печеночной энцефалопатии микроциркуляторное русло печени и
ее синусоидальные капилляры на фоне характерных морфологических изменений, свойственных основному процессу, подвержены реактивным изменениям (рис.7). При этом происходит набухание эндотелиальной выстилки капилляров за счет внутриклеточного отека эндотелиоцитов. В ряде случаев прослеживается пресинусоидальное пространство Диссе. Купферовские клетки выглядят набухшими, приобретают вид эпителиоидных клеток, часто
образуя гранулему. Наблюдается выраженный отек, дистрофические процессы и апоптоз гепатоцитов. Интенсивность дистрофических изменений эндотелиоцитов и купферовских клеток синусоидов в сравнении с гепатоцитами печеночных балок выражена более слабо.
Поступающие в печень из системной циркуляции эндотоксины (рис.8), воздействуя на
клетки эндотелиальной выстилки синусоидов и гепатоциты, усугубляют их функциональную активность, что проявляется продукцией и высвобождением протеинов острой фазы,
угнетением печеночного синтеза белков. Наблюдается синтез и секреция первичных медиаторов воспаления - интерлейкинов, среди которых провоспалительным действием обладают
тумор-некротизирующий фактор (TNF-α), интерлейкины -1β (IL-1β), 6 (IL-6), 8 (IL-8). В
печеночных синусоидах происходит быстрая маргинация и адгезия нейтрофилов, экспрессия
межклеточных адгезивных молекул (intracellular adhesion molecule (ICAM-1)). Нейтрофильные адгезивные интегрины являются рецепторами и состоят из Мас-1 ((CD-11b/ (CD-18)) и
лимфоцитарного функция-ассоциированного антигена-1(СD-11b/ (CD-18). Эндотоксины и
TNF-α индуцируют нейтрофилы к продукции ряда биологически активных молекул. При
этом высвобождается большое количество перекиси водорода (Н2 О2), активных радикалов
кислорода (О2), эластазы. Под их влиянием наблюдается ингибирование активности каталазы пероксисом, угнетение гепатоцеллюлярной активности по нейтрализации перекиси водорода, других активных радикалов кислорода, образующихся в реакции пероксидации, увеличение объема гепатоцитов. Нарушение в гепатоцитах митохондриального дыхания способствует индукции гепатоцеллюлярного апоптоза - второго, наряду с некрозом пути гибели клеток печени. В момент максимальной активности энергетического обмена клетки СМФ генерируют активные формы кислорода (АФК), обладающие мощным антимикробным и цитотоксическим действием, запускают процессы свободно-радикального биологического окисления. Высокие концентрации АФК оказывают пагубное действие на клеточные мембраны
гепатоцитов, способствуя нарушению их целостности, что проявляется цитолитическим
синдромом. Инактивация негативного воздействия АФК на ткани осуществляется антиоксидантной системой защиты (АОЗ), основным ферментов которой является супероксиддисмутаза (СОД), система глутатиона, аскорбиновая и мочевая кислоты, металлоферменты печени.
7
8
Выраженность процессов ПОЛ, параметров АОЗ, степени пероксидации липидных и белковых молекул у больных хроническими заболеваниями печени с проявлениями печеночной
энцефалопатии способствуют снижению мощности ферментативного звена антиоксидантной
системы, сдвигам окислительно-восстановительного потенциала в тиолдисульфидной системе
и сторону окисления. Повышение пероксидации белков сочетаются с увеличением содержания
вторичных продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов малонового диальдегида). Увеличение продуктов ПОЛ влечет за собой прогрессивное снижение активности ферментативного и неферментативного звена антирадикальной защиты, свидетельствующее об истощении ее компенсаторных возможностей.
Чрезвычайно широкий спектр активирующего действия цитокинов способствует повышению прокоагулянтной активности, что дает право на существование повышенной внутрисосудистой прокоагулянтной активности эндотелия, внутрисосудистой гиперкоагуляции - развитию сладж-синдрома на фоне системной гипокоагуляции, обусловленной тромбоцитопенией,
нарушением плазменного звена коагуляции. Изменения процессов микроциркуляции в печени
усугубляют процессы внутрипеченочной гемодинамики, что подтверждается по данным реогепатографии, лазерной допплерографии (рис.17).
Известно, что тканевым макрофагам отводится ведущая роль в модуляции иммунного ответа. В распознавании антигенов важная роль принадлежит клеткам Купфера и эндотелиоцитам
синусоидов. Доказано существование 3 классов Т-хелперов, различающихся набором синтезируемых цитокинов в ответ на различные индукторы.
При печеночной энцефалопатии преобладают Т-хелперы 2 типа над клетками 1 типа, что
проявляется увеличением концентрации ЦИК, иммуноглобулинов классов М, G. Указанные
изменения осложняют течение процесса в печени. Высокая концентрация TNF-α, IL-lβ сочетаются с изменениями в интерфероновом статусе. У больных хроническими гепатитами с печеночной энцефалопатией отмечается снижение продукции IFN-α/β, IFN-γ, повышение сывороточного интерферона (табл.2).
Высокая активность цитокинов приводит к нарушению процессов захвата гепатоцитами
из крови синусоидов желчных кислот, снижению активности К+- N+АТФ-азы, развитию внутриклеточного холестаза. При этом в сыворотке крови повышалось содержание холестерина,
желчных кислот, активности ГГТП, наблюдалось избыточное отложение компонентов
желчи в печеночных клетках.
Полученные данные дают повод рассматривать патогенез печеночной энцефалопатии у
больных с хроническими заболеваниями печени с позиции проявлений печеночноклеточной недостаточности, порто-системного шунтирования, морфо-функционального
состояния клеток системы мононуклеарных моноцитов. В настоящее время наиболее распространенной патогенетической моделью энцефалопатии, связывающей печень и головной мозг, является «гипотеза глии». Подразумевается, что имеют место избыточная концентрация в крови аммиака, других эндогенных эндотоксинов, которые на фоне печеночно-клеточной недостаточности, порто-системного шунтирования, нарушения активности
клеток мононуклеарных фагоцитов изменяют постсинаптические рецепторы, процессы
нейротрансмиссии, проницаемость ГЭБ, снижают обеспечение нейронов АТФ и в конечном итоге вызывают клинические проявления печеночной энцефалопатии (рис.9).
9
Рис.9. Схема патогенеза печеночной энцефалопатии
Классификация печеночной энцефалопатии основана на характере течения и особенностях
нервно-психических симптомов.
Выделяют следующие формы течения печеночной энцефалопатии:
1 .Острую
2.Латентную
З.Клинически выраженную: - хроническую
- рецидивирующую
4.Особые формы:
- гепатоцеребральную дегенерацию
- спастический парапарез
Клинически выраженная энцефалопатия делится на четыре стадии.
Клинические симптомы печеночной энцефалопатии проявляются психическими, нервно-мышечными расстройствами, изменениями электроэнцефалограммы. Признаки энцефалопатии зависят от этиологии основного заболевания, характера и тяжести патогенных факторов. Энцефалопатия характеризуется расстройствами сознания, личности, интеллекта и
речи. К далеко зашедшим признакам расстройства сознания относятся уменьшение числа
спонтанных движений, фиксированный взгляд, апатия, заторможенность, краткость ответов.
Усугубление уровня изменения сознания сопровождается развитием делирия.
Изменения личности включают ребячливость, раздражительность, потерю интереса к
родным и близким. Больные, как правило, коммуникабельны с облегченными социальными
контактами.
Расстройства интеллекта у больных с проявлениями ПЭ варьируют от легкого нарушения до выраженных изменений, сопровождающихся спутанностью сознания, проявляющихся
в виде конструктивной апраксии. Проявления конструктивной апраксии оценивают по почерку, тесту линий или построения сложной фигуры. Нарушение распознавания объектов,
10
сходных по размеру, форме, функции и положению в пространстве, как правило, в дальнейшем ведут к расстройствам мочеиспускания и дефекации.
Речь у таких лиц становится замедленной, невнятной, голос - монотонным.
У некоторых больных наблюдается печеночный запах изо рта, гипервентиляция.
Характерным невротическим признаком печеночной энцефалопатии является хлопающий тремор (астериксис), который больные демонстрируют на вытянутых руках с расставленными пальцами или при максимальном разгибании кисти больного с фиксированным
предплечьем. Наблюдаются быстрые сгибательно-разгибательные движения в пястнофаланговых и лучезапястных суставах, сопровождающиеся латеральными движениями
пальцев. Происходит повышение глубоких сухожильных рефлексов. Клинические симптомы
энцефалопатии дополняются повышением концентрации аммиака в крови, изменениями на
ЭЭГ в виде медленных высокоамплитудных трехфазных волн.
Если не исключаются этиологические и патогенетические факторы, энцефалопатия при
острой печеночной недостаточности быстро переходит в кому. Кома - наиболее тяжелая стадия печеночной энцефалопатии, проявляется потерей сознания, отсутствием ответа на все
раздражители. Во время комы больные становятся вялыми, исчезают тремор, рефлексы.
При латентной энцефалопатии клинические симптомы, как правило, отсутствуют, но
при дополнительных исследованиях выявляется ряд нервно-психических нарушений (ухудшение умственных способностей, утрата тонких моторных навыков, устанавливаемых
только при помощи психометрических тестов). У больных циррозом печени латентная печеночная энцефалопатия выявляется в 50-70% случаев. Энцефалопатия у больных циррозом
печени с порто-системным шунтированием может быть эпизодической со спонтанным разрешением или интермитирующей, длящейся многие месяцы или даже годы.
При I стадии клинически выраженной энцефалопатии наблюдается рассеянность, легкое
изменение личности, нарушениями сна, сниженное внимание, неспособность сосредоточиться, легкая атаксия и «хлопающий» тремор, апраксия.
II стадия проявляется усталостью, сонливостью, апатией, неадекватным поведением с
заметными изменениями в структуре личности, нарушениями ориентации во времени, наличием «хлопающего» тремора, гиперактивных рефлексов (сосательного, хоботкового), монотонной речи.
Для III стадии печеночной энцефалопатии характерны сопор, выраженная дезориентация во времени и пространстве, бессвязная речь, бред, агрессия, печеночный запах, гипо- или
гиперрефлексия, патологические рефлексы (Гордона, Жуковского), «хлопающий» тремор,
судороги, ригидность мышц, гипервентиляция.
Исходом энцефалопатии у больных острой (фульминантной) печеночной недостаточностью является эндогенная (истинная) печеночная кома. Экзогенная (порто-кавальная, шунтовая, ложная) кома чаще является терминальной стадией хронических заболеваний печени.
Смешанная кома возникает при выраженных некротических процессах в печени на фоне
коллатерального кровообращения.
Печеночная кома (IV стадия печеночной энцефалопатии) характеризуется отсутствием сознания, исчезновением реакций на болевые раздражители. Отмечается децеребральная ригидность
мышц конечностей и затылка, маскообразное лицо. Появляется клонус мышц стопы, патологические рефлексы (Бабинского, Гордона, Жуковского). Иногда выявляются хватательный и
хоботковый рефлексы. У отдельных больных с затяжной комой возникают стереотипные движения (жевание, хватание, сосание и др.). В терминальном периоде расширяются зрачки, исчезает
их реакция на свет, угасают роговичные рефлексы, возникают генерализованные клонические
судороги, паралич сфинктеров, остановка дыхания.
Помимо психоневрологических симптомов для комы характерны клинические проявления
печеночно-клеточной недостаточности (желтуха, печеночный запах, повышение температуры
тела, геморрагические проявления, тахикардия). При массивных некротических процессах в печени могут возникнуть сильные боли в правом подреберье, сокращение ее размеров, присоединение инфекции, развитие септического состояния, вовлечение в процесс почек. Причиной
летального исхода являются отек мозга с необратимыми изменениями, почечная недостаточность, отек легких, инфекционно-токсический или гиповолемический шок. Экзогенная (порто-
11
кавальная) кома протекает менее злокачественно. В начальном периоде кома проявляется в
виде периодического ступора. Во многих случаях больным удается восстановить сознание, хотя
окончательный прогноз в связи с необратимым характером заболевания является плохим.
Для больных с гепатоцеребральной дегенерацией свойственны неврологические признаки
болезни Вильсона-Коновалова (атаксия, нарушение походки, тремор, хореоатетоз, различная
степень деменции) при отсутствии нарушений метаболизма меди и церулоплазмина.
Спастический парапарез проявляется неврологическими симптомами, подобными компрессии спинного мозга.
Диагностика печеночной энцефалопатии основывается на данных анамнеза, клинической
картине, биохимических и энцефалографических изменениях, выполнение психометрических
тестов (тест линий, связи чисел) и оценки визуально индуцированных потенциалов, наличия
ригидного ритма по данным ритмокардиографии (рис.8).
Для ПЭ отсутствуют патогномоничные клинические особенности. Диагностическое значение имеет комбинация симптомов. Поскольку прогноз и лечебная тактика при энцефалопатии могут быть различны, важно решить вопрос о характере заболевания печени, лежащего в
его основе. Прогрессирующая желтуха, наличие печеночного запаха, геморрагического синдрома характерны для острой и хронической печеночной недостаточности. В то же время
необходимо помнить, что на наличие энцефалопатии, развивающейся на фоне хронической
печеночной недостаточности, указывают заболевания печени в анамнезе, длительность «печеночных» симптомов, динамика размеров печени и селезенки, «сосудистые» звездочки.
Важное место в диагностике ПЭ отводится биохимическим проявлениям печеночноклеточной недостаточности - снижению концентрации альбуминов, активности холинэстеразы, факторов свертывания (протромбина, проакцелерина, проконвертина), повышение активности аминотрансфераз, аммиака.
12
В диагностике ПЭ дополнительные инструментальные исследования включают компьютерную топографию, ядерно-магнитную спектроскопию. Магнитно-резонансная спектроскопия является особенно чувствительным диагностическим методом. При этом отмечается повышение интенсивности сигнала TI базальных ганглиев и белого вещества головного мозга, а
также снижение отношения миоинозитол/креатинин (отражающего снижение синтеза АТФ)
и повышение пика глутамина в сером и белом веществе головного мозга.
Дифференциальный диагноз
Диагностика ПЭ на ранних стадиях может быть достаточно трудной. Латентные, субклинические формы энцефалопатии у многих пациентов хроническими заболеваниями печени, нередко просматриваются. Снижение концентрации внимания, в более позднем
периоде - летаргия и дезориентация, гиперсомия и кома создают основу для дифференциальной диагностики.
Дифференциальную диагностику ПЭ в первую очередь необходимо проводить со следующими заболеваниями:
1) Нарушение мозгового кровообращения. Несмотря на отсутствие у больных симптомов
очагового поражения ЦНС, при ПЭ могут появиться глубокие сухожильные рефлексы.
Особенно опасно у таких лиц применение психотропных и диуретических средств.
Важную роль в разграничении указанных состояний имеют исследование глазного
дна, компьютерная томография головного мозга.
2) Метаболические нарушения (уремия, гиперкапния, гипокалиемия). Выяснение анамнеза заболевания, клинические проявления и биохимические данные помогают диагностировать заболевания печени. Проявления портальной гипертензии, наличие портосистемных анастомозов способствуют выявлению истинной природы энцефалопатии.
3) Болезнь Коновалова-Вильсона. Заболевание чаще встречается у молодых лиц с «неясными неврологическими симптомами». Патологический процесс носит семейный
характер, при этом отсутствуют колебания выраженности клинических симптомов.
Для таких больных более характерны хореоатетоидные гиперкинезы, чем «хлопающий» тремор. Вокруг роговицы определяется кольцо Кайзера-Флейшнера, выявляются отклонения в содержании меди и церулоплазмина.
4) Токсическая энцефалопатия может быть диагностирована на основании выявления
токсических веществ в крови. При отсутствии данных о приеме лекарств, недоброкачественных продуктов, промышленных интоксикаций токсическая энцефалопатия
мало вероятна.
5) Хроническая алкогольная интоксикация (синдромы Вернике и Корсакова). Для алкогольной интоксикации характерны симптомы нарушения функции вегетативной нервной системы, чувство беспокойства, озноб, лихорадка, повышенное потоотделение.
Однако у таких лиц редко выявляется мышечная ригидность, гиперрефлексия, клонус
стоп из-за сопутствующего периферического неврита.
Прогноз печеночной энцефалопатии зависит от выраженности печеночно-клеточной недостаточности. Прогноз гораздо более серьезен при острой печеночной недостаточности, чем
при порто-системном венозном шунтировании. Кома, развивающаяся на фоне молниеносного гепатита, в 85% случаев заканчивается летально. У больных циррозом печени прогноз
ухудшается при наличии асцита, желтухи, низкого уровня общего белка, сывороточного альбумина. В то же время прогноз становится лучше при рано начатом лечении, устранении
факторов, способствующих развитию энцефалопатии. Больные с длительной хронической
печеночной недостаточностью часто умирают в состоянии печеночной комы. При острой
(фульминантной) печеночной недостаточности прогноз определяется тремя факторами:
возрастом (неблагоприятен у лиц моложе 10 и старше 40 лет);
этиологией (более серьезен при вирусном поражении печени);
наличием желтухи, диспротеинемии (усугубляющих течение энцефалопатии).
Выживаемость больных в III-IV ст. печеночной энцефалопатии при отсутствии трансплан-
13
тации печени составляет 20%. При I-II ст. - выживаемость достигает 65%. У больных с проявлениями ПЭ на фоне острой печеночной недостаточности, в дальнейшем цирроз, как правило,
не развивается. В то же время у таких лиц сохраняются остаточные поражения ствола и коры головного мозга. Причиной смерти чаще являются кровотечения, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, отек головного мозга, почечная недостаточность и др.
Лечение печеночной энцефалопатии
Лечение ПЭ строится по ступенчатому признаку. В терапии выделяют три направления:
1. выявление и устранение факторов, способствующих развитию печеночной энцефалопатии;
2. мероприятия, направленные на снижение образования и абсорбции аммиака, других
токсических продуктов и их метаболитов (уменьшение количества и модификацию
пищевых белков, нормализация кишечной микрофлоры, внутрикишечной среды, стимуляция опорожнения кишечника и др.);
3. использование препаратов, модифицирующих соотношение нейромедиатором.
В каждом конкретном случае выбор схемы лечения зависит от клинических проявлений заболевания, наличия субклинической, острой или хронической энцефалопатии, характера основного патологического процесса.
Лечение острой печеночной энцефалопатии
При ПЭ, возникшей на фоне фульминантной (острой) печеночной недостаточности, необходимо, по возможности, быстро и целенаправленно найти и устранить провоцирующие факторы
(прием седативных препаратов, диуретиков, кровотечение из органов желудочно-кишечного
тракта, инфекционные заболевания и др.). Целесообразно проведение мониторинга внутричерепного давления, жизненно важных функций. Таким больным показан постельный режим, парентеральное питание и дезинтоксикационная терапия, коррекция патологической симптоматики.
С целью очищения кишечника показаны высокие клизмы, для подавления патогенной кишечной микрофлоры назначают абсорбирующиеся антибиотики (ванкомицин, рифаксицин, неомицин), метронидазол. В качестве дезинтоксикационных средств применяют полидез, желатиноль, глюкозу с препаратами калия и инсулином. Коррекция ацидоза осуществляется 5% раствором гидрокарбоната натрия, алкалоза - введением желатиноля, аскорбиновой кислоты, панангина, препаратов калия.
Для коррекции нарушений гемостаза вводят свежезамороженную плазму, при геморрагическом синдроме - ингибиторы протеолиза (апротинин 1000000 ЕД в сутки, гордокс 1000000
ЕД в сутки), ингибиторы фибринолиза (аминокапроновая кислота 4-5 г в 250 мл 0,9% натрия
хлорида), этамзилат. При наличии диссеминированного внутрисосудистого свертывания показаны гепарин (5000-10000 ЕД), переливание свежей одногруппной гепаринизированной крови.
Кортикостероиды (преднизолон 240 мг, дексаметазон - 30-40 мг, гидрокортизон - 250-500 мг)
используются для профилактики и лечения отека мозга. С целью дегидратации целесообразно
внутривенное струйное введение фуросемида, маннитола.
После возвращения у больного сознания возобновляют прием белка с пищей (20-30 г в сутки). В дальнейшем содержание белка увеличивают каждые 5 дней на 10 г, доводя его количество до 50 г в сутки.
Лечение хронической печеночной энцефалопатии
Больным хронической ПЭ целесообразно уменьшить количество потребляемого белка до 2050 г в сутки. Предпочтение отдается растительным белкам. Энергетическая ценность питания
обеспечивается за счет введения 5-20% раствора глюкозы.
В то же время нет однозначных обоснованных доказательств преимущества парентерального питания над энтеральным. Согласно рекомендациям Европейского общества по парентеральному и энтеральному питанию (ESPEN) для поддержания положительного азотистого
баланса содержание белка в диете таких больных должно превышать 40 г в сутки.
14
Осуществляют дезинтоксикационную терапию. Вводят 5% раствор глюкозы с витаминами и растворами электролитов (хлорид калия, глюконат кальция, панангин). За сутки вводят
2,5-3 л жидкости. Необходимо помнить, что перегрузка жидкостью опасна из-за возможности развития отека легкого, увеличения асцита.
При наличии геморрагического синдрома показаны свежезамороженная плазма или свежецитратная кровь по 100-200 мл 2-3 раза в сутки, промывание желудка ледяным изотоническим раствором хлорида натрия.
В лечении ПЭ показана медикаментозная терапия, направленная на уменьшение проявлений интоксикации.
В лечении печеночной энцефалопатии гипоаммниемические вещества можно разделить
на 4 группы:
1. Препараты, способствующие уменьшению образования аммиака в кишечнике (дюфалак, лактитол, антибиотики)
2. Препараты, связывающие аммиак в крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат).
3. Препараты, усиливающие обезвреживание аммиака в печени (орнитин-аспартат, орнитина-кетоглутарат, гепасол А).
4. Препараты с различным механизмом действия (флумазенил, аминокислоты с разветвленной боковой цепью, цинк).
1. К препаратам первой группы относятся реабсорбируемые антибиотики, подавляющие
аммониегенную флору кишечника, дисахариды, снижающие образование и всасывание аммиака (дюфалак, лактитол).
Среди антибиотиков в лечении ПЭ чаще используются ципрофлоксацин 500 мг/сут, рифаксимин 1200 мг/сут, аминогликозиды (неомицин 4-6 г/сут, канамицин). Ввиду ото- и нефротоксичности антибиотиков, их применение ограничено 5-7 днями. Таким больным показан
метронидазол в дозе 200 мг 4 раза в сутки. Для уменьшения поступления аммиака, других
токсических продуктов из кишечника в кровеносное русло широко используются лактулоза
(дюфалак). Действие дюфалака основано на ингибировании продукции аммиака, других токсических веществ, их утилизации в кишечнике, нарушении всасывания и быстром выведении
из кишечника с калом. Для приема внутрь лактулозу принимают длительно в виде порошка
по 20-30 г 3 раза в сутки, в виде сиропа по 30 мл 3-5 раз в день после еды или ректально (по
300 мл сиропа на 700 мл воды) через 2-3 часа до появления послабляющего эффекта. В дальнейшем после выхода больного из комы дюфалак принимают в дозе по 20 г 2-3 раза в день.
В настоящее время в лечении печеночной энцефалопатии используется лактитол (βгалактозидсорбитол). Лактитол представляет собой второе поколение дисахаридов. Препарат не инактивируется и не абсорбируется в тонкой кишке, расщепляется бактериями в толстой кишке. Суточная доза 30 г. Лечебный эффект наступает быстрее нежели от лактулозы.
Лактитол в меньшей степени вызывает диарею и метеоризм.
2. Натрия бензоат и натрия фенилацетат связывают токсические метаболиты в кровеносном русле. В лечении ПЭ бензоат натрия по эффективности не уступает лактулозе. При применении бензоата натрия аммиак, связанный в виде гиппуровой кислоты обезвреживается и
выводится с мочой в обход нарушенного печеночного цикла синтеза мочевины.
3. Для обезвреживания поступивших из крови эндотоксинов в печени применяют глютаминовую кислоту, L-аргинин, орнитин-аспартат, гепасол А, а также препараты, улучшающие обменные процессы в печеночных клетках (гепатосан, эссенциале). Показан кетоглутарат орнитина в дозе 15-25 г/сут внутривенно в 500 мл изотонического раствора глюкозы или хлорида натрия по 6-10 капель в минуту. Орнитин-аспартат усиливает метаболизм
аммиака в печени и головном мозге, используется 20 г/сут в 500 мл изотонического раствора
внутривенно капельно по 6-10 капель в минуту.
4. Исходя из теории ложных нейротрансмиттеров, для лечения ПЭ целесообразен прием
аминокислотных смесей (с повышенным содержанием аминокислот с разветвленной боковой
15
цепью и пониженным содержанием ароматических аминокислот).
Наличие повышенного уровня бензодиазепинов (стимуляторов ГАМК-рецепторов) в ткани мозга дало повод для использования в терапии ПЭ антагонистов бензодиазепиновых рецепторов - флумазенила. Следует помнить, что период полураспада данного препарата очень
короткий, поэтому признаки энцефалопатии после прекращения приема флумазенила могут
быстро рецидивировать.
Методы экстракорпоральной гемокоррекции в лечении синдрома печеночной энцефалопатии показаны с целью коррекции функционального состояния печени, метаболических
расстройств, нормализации деятельности ЦНС. В зависимости от стадии энцефалопатии, состояния гемодинамики печени, наличия портальной гипертензии применяются детоксикационный плазмаферез, плазмосорбция, криоплазмосорбция, энтеросорбция. При их проведении
важным моментом является предоперационная подготовка в виде инфузий коллоидных,
кристаллоидных или осмотических растворов в объеме 100-150% ОЦП, при печеночной коме
- 200% ОЦП. Наличие асцита является показанием для введения осмотически активных растворов в объеме 50-70% ОЦП. Объем эксфузируемой плазмы замещается физиологическими
растворами (полиглюкин, поликсидин), биоколлоидами в соотношении 1:1, 1:0,7 соответственно. Операции проводятся ежедневно или через день.
Наряду с консервативными и экстракорпоральными методами терапии больным с хроническими заболеваниями печени с проявлениями ПЭ на фоне острой, фульминантной или
хронической печеночной недостаточности для повышения эффективности эфферентной терапии показан комбинированный режим лазеротерапии. С этой целью показан гелийнеоновый лазер с мощностью 1,6x10-3 Вт, время облучения 30-40 минут.
Критериями эффективности терапии больных ПЭ является степень выраженности клинической симптоматики, концентрация аммиака в крови натощак, толерантность к белку.
Дополнительными критериями служат нормализация теста связи чисел, данные электроэнцефалографии, оценка визуально индуцированных потенциалов головного мозга, показатели
PSE-индекса (включает состояние сознания, тест связи чисел, ЭЭГ).
Гепасол А в лечении печеночной энцефалопатии
В лечении печеночной энцефалопатии показан инфузионный препарат гепасол А производства компании «Хемофарм» представляющий собой раствор для парентерального введения. В 1000 мл Гепасола А содержится:
L-аргинин
28,90 г
L-яблочная кислота
14,70 г
L-аспарагиновая кислота
1,33 г
Сорбит
50,00 г
Na+
37 ммоль
+
К
40 ммоль
Cl
40 ммоль
НСО3
37 ммоль
Рибофлавин-натрия фосфат
0,012 г
Никотинамид
0,100 г
Декспантенол
0,020 г
Пиридоксина гидрохлорид
0,080 г
Действующие вещества в препарате подобраны таким образом, чтобы обеспечить максимальный эффект по связыванию аммиака в нетоксичные соединения.
Аргинин - полузаменимая аминокислота, важное метаболическое звено в образовании мочевины в печени, защищает от гипераммониемии.
Яблочная кислота участвует в образовании АТФ (цикл Кребса), является предшественником
аспартата, который активно связывает аммиак.
16
Аспарагиновая кислота играет важную роль в обмене азотистых веществ, участвует в образовании пиримидиновых оснований, незаменимых аминокислот, мочевины.
Сорбит - углевод, источник энергии для синтеза мочевины.
Витамины группы В - важные звенья метаболических процессов в печени.
Использование гепасола А основывается на введение в организм важных продуктов метаболизма участвующих в цикле трикарбоновых кислот в синтезе мочевины и других биохимических
процессах.
Изучение эффективности гепасола А в лечении больных хроническими заболеваниями печени с проявлениями ПЭ проведено у 25 больных хроническими заболеваниями печени (5
- хроническим гепатитом выраженной активности, 20 - циррозом печени) в возрасте от 40 до 62
лет, из которых 15 мужчин и 10 женщин. У 15 исследуемых определялись признаки портальной
гипертензии. Проявления латентной печеночной энцефалопатии выявлены у 5, клинически
выраженной энцефалопатии I стадии у 7, II стадии - у 6, III стадии - у 5 и IV стадии - у 2 больных. У 20 исследуемых установлена вирусная этиология заболевания (у 48% определялся вирус
гепатита С, у 24% - вирус гепатита В, у 8% - микст-вирус В + С). У 5 больных (20%) диагностирован цирроз печени алкогольной этиологии.
Диагноз заболевания верифицировался вирусологическими (определялись маркеры HBV,
HCV, HDV), гистологическими методами. Перед назначением препарата и в дальнейшем оценивались клинические и биохимические показатели крови, иммунограммы и интерферонового
статуса, выраженность процессов свободнорадикального окисления. Кроме того, у каждого
больного проводилась оценка астериксиса (тремора) (критерии West-Haven), психометрических
тестов связи чисел (М. Ю. Надинская). Гепасол А применялся на высоте интоксикации по 500 мл
внутривенно медленно со скоростью 40 капель в минуту от 3 до 5 вливаний. Группу сравнения
составили 20 больных хроническим заболеванием печени с признаками энцефалопатии, которые
получали в качестве дезинтоксикационной терапии гемодез по 400 мл внутривенно капельно от
3 до 5 вливаний. По характеру тяжести течения и другим показателям основная группа и группа
сравнения были сопоставимы.
Установлено, что у больных печеночной энцефалопатией клиническая эффективность гепасола А проявлялась в виде уменьшения симптомов интоксикации уже после первых инфузий. У
пациентов латентной и 1-2 стадии энцефалопатии через 7 дней от начала введения препарата
у 94% исследуемых отмечалась положительная динамика в виде уменьшения астенического синдрома, эмоциональной лабильности, в то время как в группе лиц сравнения положительная
динамика установлена только в 40% случаев. Время необходимое для выполнения теста связи
чисел на цифровую последовательность у больных, получавших гепасол А, уменьшилось от 60,0
до 48,0 секунд (р<0,05), исчезли проявления тремора, уменьшилась концентрация аммиака
крови (р<0,05), билирубина (р<0,05) (рис.13), снизилась активность АлАт (р<0,05) (рис.14),
АсАт (р<0,05), щелочной фосфатазы (р<0,01), увеличились протромбиновый индекс (р<0,05),
концентрация альбумина (р<0,05) (рис.15). У больных циррозом печени с проявлениями печеночной энцефалопатии III-IV стадии положительная динамика отмечена у 57% больных, в то
время когда у лиц группы сравнения эффективность терапии наблюдалась у 20% лиц. При этом
на фоне инфузий гепасола А уменьшалась частота тремора (до 3-4 за 30 секунд), сократилось
время на оценку теста связи чисел (р<0,05), уменьшилась концентрация аммиака (р<0,05), билирубина (р<0,05), активность АлАТ (р<0,05), щелочной фосфатазы (р<0,05), увеличился протромбиновый индекс (р<0,05).
Использование препарата благоприятно отражалось на показателях периферической крови
- наблюдалось увеличение абсолютного количества лимфоцитов (р<0,05), моноцитов (р<0,05),
повышалась их активность, оцениваемая в НСТ-тесте (р<0,05).
17
Инфузии гепасола А способствовали оптимизации реакции антиоксидантной системы
(рис.16), что проявлялось повышением тиол-дисульфидного соотношения, свидетельствовавшего об активном включении данных механизмов в ограничении стадии свободнорадикального
окисления липидов.
Гепасол А приводил к достоверному снижению сывороточного интерферона (р<0,05) на фо-
18
не повышения продукции интерферона-γ (р<0,05), что может указывать о снижении уровня интоксикации организма, нормализации функционального состояния клеток СМФ (см. табл.2).
Изучение иммунного статуса у больных до начала лечения характеризовалось тенденцией к снижению основных показателей Т-клеточного звена иммунитета: CD3+ (р<0,05),
CD4+ (р<0,05), CD8+ (р<0,05) лимфоцитов; увеличение концентрации ЦИК (р<0,01), IgM
(р<0,05), IgG (p<0,01). На фоне терапии гепасолом А наблюдалось увеличение CD3 + ,
CD4+, CDS+лимфоцитов, снижался уровень ЦИК (р<0,01), IgM (p<0,05), IgG (p<0,05) (см.
табл.3). Инфузии гепасола А способствовали нормализации гемодинамики печеночной ткани, уменьшению проявлений портальной гипертензии, что подтверждалось по данным
реогепатографии, сцинтиграфии, допплерографии.
Следовательно, включение гепасола А в терапию больных хроническими заболеваниями печени с проявлениями печеночной энцефалопатии способствует уменьшению интоксикации за счет усиления метаболизма аммиака, как в печени, так и в головном мозге. Гепасол А повышает антиоксидантный потенциал сыворотки крови, нормализует показатели
интерферонового статуса, обладает умеренным иммуномодулирующим эффектом. Указанные изменения способствуют к нормализации биохимической активности в ткани печени, уменьшению клинических проявлений, повышению толерантности к белку. Полученные данные позволяют расширить спектр использования в гепатологии исследуемого
препарата, в частности у больных хроническими заболеваниями печени с энцефалопатией.
Гепасол А показан для лечения больных острой и хронической печеночной энцефалопатией в дозе 500 мл внутривенно, медленно, со скоростью 40 кап/мин. Повторное вве-
19
дение гепасола А целесообразно через каждые 12 час до исчезновения неврологических
симптомов. Противопоказанием для его введения могут служить:
непереносимость сорбита, фруктозы, дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы;
проявления алкалоза;
отравление метанолом;
тяжелая почечная недостаточность, анурия. Побочных
действий гепасола А не установлено.
Профилактика печеночной энцефалопатии
Заключается, прежде всего, и выявлении у больных хроническими заболеваниями печени индивидуально переносимого количества белка. Нормальный азотистый баланс достигается при потреблении минимум 50 г белка в сутки.
В ряде случаев больные переносят значительно меньше белка. В таких случаях целесообразно заменить животный белок растительным, назначить дополнительно лактулозу
или прием внутрь аминокислот с разветвленными цепочками.
Профилактика ПЭ включает адекватное применение седативных средств, особенно
барбитуратов, производных бензодиазепинов, диуретиков, других сильнодействующих
препаратов в соответствии с функциональным состоянием печени. В ряде случаев энцефалопатия провоцируется кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода,
инфекционными заболеваниями. При развитии у больных инфекционного процесса целесообразно быстро начинать интенсивную антибиотикотерапию. При лечении кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка следует помнить о необходимости одновременного проведения профилактической терапии энцефалопатии путем очистки
кишечника от высокого содержания белка, назначения антибиотиков, гипоаммонийных
препаратов (дюфалак, гепасол А и др.).
20
ЛИТЕРАТУРА:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. М.: Медицинское инфор
мационное агентство, 2001. - 701с.
Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. ид р. Печеночная энцефалопатия: простой
или сложный диагноз? // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.
- 2000.Т.10, № 5. Прилож..№11.-С.80.
Лопаткина Т.А. Лечение печеночной энцефалопатии при циррозе печени // Клинич. фар
макология и терапия. - 1996. - № 1.- с.48-50.
Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.
-1998, т.15.-с.7-13.
Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство. Перевод с нем.
- М.: ГЭОТАР медицина, 1999. - 432 с.
Маянский Д.Н., Маянская Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск, 1989.
- 344с.
Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии,
колонопроктологии. — 1998, т.8, № 2. — с.25-32.
Надинская М.Ю. Латентная печеночная энцефалопатия: как помочь пациенту //
Клинические перспективы в гастроэнтерологии, Гепатологии — 2001. - № 1. - с.10-16.
Подымова С.Д. Печеночная энцефалопатия //Рус. мед. журн.- 1997. - № 3. - с.140-148.
Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.:
Медицина, 1998. - 704с.
Подымова С.Д. Печеночная энцефалопатия. Клинические особенности. Диагностика, лече
ние. // Consilium medicum. Приложение 2001. Хирургия, с.19-22.
Подымова С.Д., Буеверов А.О., Надинская М.Ю. Лечение печеночной энцефалопатии пре
паратом гепа-мерц. // Тер. архив. - 1995.- Т.67, № 6.-С.45-48.
Радченко В.Г., Баскович Г.А., Верин В.К. и др. Роль клеток системы мононуклеарных фаго
цитов в развитии хронических заболеваний печени. // Актуальные вопросы внутренних
болезней. Материалы научной конференции СПбГМА. - 2001. - с.79-82.
Радченко В.Г., Баскович Г.А., Верин В.К. и др. Использование гепасола А в лечении боль
ных хроническими заболеваниями печени с проявлениями системной энцефалопатии //
Актуальные вопросы внутренних болезней. Материалы научной конференции СПбГМА
- 2002. - с.80-82.
Радченко В.Г, Радченко О.Н. Использование гепасола А в лечении больных хроническим
и заболеваниями печени с проявлениями системной энцефалопатии. - Российский журнал
Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колонопроктологии. - 2002 г. - № 5
Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. - СПб.: «Наука». 2000.- 231 с.
Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М., 1984. - 272 с.
Чернецова Л.Ф., Орлов М.Д., Сметанин А.Л. и др. Гепасол: известные и неизвест
ные возможности препарата // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии,
Колонопроктологии. - 2001, 2. - с.61-63.
Haussinger D., Maier K.-P. Hepatische Enzephalopathie. - Thieme Vezlag, 1996. - 88p.
Jalan R., Seery I., Taylor-Robinson S. Pathogenesis and treatment of chronic hepatic encephalopathy //Aliment.Pharmacol. Ther. - 1996. - Vol.10, N 4. - P.681-697.
Kirchies G., Nilius R., Held С et al/ Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusion in
patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind
study // Hepatology. - 1997. - Vol.26, N 6. - p.1351-1360.
Leevy C.M. et al. Disease of liver and Billiary Tract/ Standartization of Nomenclature Diagnostic
Criteria and Prognosis (Ed) Commite. New.York 1994; 205.