Полный текст диссертации (2 Мбайт)
реклама
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В.И. РАЗУМОВСКОГО» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи ПАТРИКЕЕВА ДАРЬЯ АНДРЕЕВНА КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИСФУНКЦИИ ПОЧЕК КАК ФАКТОРА РИСКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ 14.01.04 Внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – доктор медицинских наук, профессор А.П. Ребров Волгоград – 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение………………………………………………………..………………….........5 Глава 1. Кардиоваскулярная патология и факторы риска ее развития у пациентов с системной склеродермией (обзор литературы)………...........................................13 1.1. Кардиоваскулярная заболеваемость и смертность у больных системной склеродермией. Факторы кардиоваскулярного риска у пациентов с системной склеродермией………...……………….........................................13 1.2. Поражение почек у больных системной склеродермией……….......…...17 1.3. Значение различных факторов кардиоваскулярного риска и эндотелиальной дисфункции в формировании атеросклероза………………….....20 1.4. Функциональное состояние почек и кардиоваскулярный риск у больных системной склеродермией………………………………………..……......22 1.5. Заключение…………………………………………………………..……..33 Глава 2. Материалы и методы исследования……..……...…......….……......….…...35 2.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов с системной склеродермией и лиц группы сравнения……………....………….............35 2.2 Методы исследования………………………………………..………..…...37 2.2.1 Общеклиническое обследование больных ССД и лиц группы сравнения ………………………….................................................................................37 2.2.2 Методы оценки активности, клинических проявлений и функционального статуса пациентов с системной склеродермией....................................39 2.2.3 Характеристика проводимой терапии у больных системной склеродермией………………………………………...………………….....................44 2.2.4 Изучение функции почек у пациентов с системной склеродермией.......46 2.2.4.1 Определение скорости клубочковой фильтрации……………....……..46 2.2.4.2 Исследование цистатина С …………………………………..………....48 2.2.4.3 Методы изучения канальцевой функции почек………………..……...49 2.2.4.4 Методы изучения состояния тубулоинтерстициальной ткани почек, цитокинового профиля сыворотки крови и мочи…….……….......…...50 3 2.2.5 Методы изучения кардиоваскулярного риска у больных системной склеродермией………………………………………………….....……........…..52 2.2.6 Изучение артериальной ригидности и вазорегулирующей функции эндотелия у больных системной склеродермией………………....……...........53 2.2.7 Определение толщины интимы-медиа сонных артерий………………...56 2.2.8 Методы статистической обработки материала……………...……….…..56 2.2.9 Объем выполненных исследований……………………...…………..…...57 Глава 3. Встречаемость факторов кардиоваскулярного риска у больных системной склеродермией…………………………………………………..…………..………...58 3.1. Традиционные факторы кардиоваскулярного риска у больных системной склеродермией………………………………………………………...........58 3.2. Жесткость сосудистой стенки у больных системной склеродермией…….............................................................................................................60 3.3. Оценка вазорегулирующей функции эндотелия у больных системной склеродермией……………………………………………………..…….....69 3.4. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у больных системной склеродермией и взаимосвязь с факторами кардиоваскулярного риска……………………….................................................................................70 3.5. Заключение…………………………………………………………...….....76 Глава 4. Скорость клубочковой фильтрации у больных системной склеродермией……………………………………………………………………..….78 4.1. Снижение скорости клубочковой фильтрации у больных системной склеродермией и взаимосвязь с факторами кардиоваскулярного риска……………..………………………………………………...………........78 4.2. Скорость клубочковой фильтрации у больных системной склеродермией в зависимости от длительности анамнеза, клинической формы, степени активности и клинических проявлений заболевания………..….……….87 4.3. Заключение……..………………………………………………...….……..96 4 Глава 5. Особенности функционального состояния тубулярного аппарата почек у больных системной склеродермией…………………..………………………….......98 5.1. Факторы кардиоваскулярного риска и тубулярная дисфункция у больных системной склеродермией………......……………………........……..98 5.2. Особенности тубулярной дисфункции у больных системной склеродермией в зависимости от длительности заболевания, клинической формы, степени активности и клинических проявлений заболевания………………………..……………………………………...................107 5.3. Заключение………………………..………………………………………117 Глава 6. Особенности цитокинового профиля и фактора роста эндотелия сосудов у больных системной склеродермией……….....………………………………….119 6.1. Факторы кардиоваскулярного риска и показатели цитокинового профиля, фактора роста эндотелия сосудов у больных системной склеродермией………..………………………………………………......................…...119 6.2. Взаимосвязи цитокинов, фактора роста эндотелия сосудов и активностью, клинической формой, висцеральными проявлениями системной склеродермии………………..………………………….............................126 6.3. Заключение………………………..………………………………………133 Заключение……………………………..…………………………………………….136 Выводы……………………………………………..…………………………….......143 Практические рекомендации………….....…………………….................................145 Список сокращений………………………….………………....................................146 Список литературы………………………………………………………..................149 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования и степень её разработанности Системная склеродермия представляет собой стадийно протекающее полиорганное заболевание, характеризующееся вазоспастическими сосудистыми изменениями и прогрессирующей генерализованной васкулопатией с ишемическими нарушениями. При ССД развиваются аутоиммунные нарушения, которые сопровождаются активацией фиброзообразования и избыточным отложением коллагена, других компонентов экстрацеллюлярного матрикса в тканях [2]. Первичная заболеваемость ССД составляет от 3,7 до 20,0 на 1 млн. населения [8]. Наиболее часто заболевание выявляют у женщин в возрасте 30 – 50 лет [8]. Выделяют несколько клинических форм ССД, которые различаются типом аутоантител, поражением внутренних органов и распространенностью кожных изменений. Выделяют диффузную, лимитированную, висцеральную, перекрестные формы ССД [9,158]. Современные данные о системной склеродермии позволили выделить очень раннюю форму ССД [169]. До настоящего времени патогенез ССД остается изученным не полностью, но установлено, что ведущее значение имеют три компонента: васкулопатия сосудов мелкого калибра, облитерирующий эндартериолит, что клинически проявляется поражением кожи и внутренних органов; продукция аутоантител; активация фибробластов и избыточная продукция межклеточного матрикса [9,42,137,206,242]. Течение ССД закономерно приводит к развитию необратимых распространенных фиброзных изменений, которые и определяют высокую инвалидизацию и плохой прогноз при данном заболевании. Структурная перестройка микроциркуляторного русла и генерализованная прогрессирующая васкулопатия являются процессами, которые могут приводить к развитию сердечно-сосудистой патологии у больных ССД. Смертность пациентов с ССД от сердечно-сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом, превышает смертность в общей популяции и в группах госпитализированных больных с ревма- 6 тическими заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) [95,149]. Летальность больных ССД от кардиоваскулярных осложнений, связанных с прогрессированием атеросклероза, занимает третье место (28%) от общего числа летальных исходов [149,223]. Поражение сердца при ССД может происходить первично в результате развития миокардиофиброза или вторично в результате легочной артериальной гипертензии, системной гипертензии и поражения почек [48,114,150,224]. В ряде последних исследований показано, что поражение почек может являться одним из независимых факторов кардиоваскулярного риска даже на доклинической стадии [90,129]. Поражение почек при ССД может быть следствием генерализованной васкулопатии и характеризуется наличием множества клинических форм. Роль дисфункции почек как фактора риска развития кардиоваскулярной патологии у больных ССД изучена недостаточно. Таким образом, актуальной проблемой является изучение частоты встречаемости поражения почек у данной категории больных и определения значения дисфункции почек как фактора риска кардиоваскулярной патологии. Цель и задачи исследования Целью настоящего исследования является определение клинико- диагностического значения дисфункции почек как фактора риска кардиоваскулярной патологии у больных системной склеродермией. Для реализации поставленной цели были обозначены следующие задачи исследования: 1. Изучить частоту встречаемости поражения почек, факторов кардиоваскулярного риска и кардиоваскулярной патологии у больных системной склеродермией. 7 2. Оценить скорость клубочковой фильтрации у больных системной склеродермией, выявить взаимосвязи с факторами кардиоваскулярного риска, клиническими особенностями и висцеральными проявлениями заболевания. 3. Изучить состояние тубулярного аппарата у больных системной склеродермией, выявить взаимосвязи канальцевой дисфункции с факторами кардиоваскулярного риска, клиническими особенностями и висцеральными проявлениями заболевания. 4. Оценить уровни цитокинов и фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и моче у больных системной склеродермией, взаимосвязи между уровнями цитокинов и фактора роста эндотелия сосудов и факторами кардиоваскулярного риска, клиническими особенностями и висцеральными проявлениями заболевания. Научная новизна В настоящей работе у пациентов с ССД проведено изучение частоты встречаемости поражения почек и выполнена комплексная оценка факторов кардиоваскуярного риска – традиционных факторов риска (ТФР), параметров жесткости сосудистой стенки, толщины интима-медиа сонных артерий, в том числе и поражения почек (оценка СКФ, маркеров тубулярной дисфункции, цитокинов и ФРЭС). При сплошном обследовании госпитализированных больных ССД у 49,3% пациентов диагностировано наличие хронической болезни почек, а у 55,8% пациентов выявлена кардиоваскулярная патология. Установлено, что 91% пациентов с ССД имеют высокую встречаемость традиционных факторов кардиоваскулярного риска, а у 43,8% больных выявлено сочетание более 5 традиционных факторов риска, что позволяет отнести больных к категории высокого риска развития сердечнососудистых осложнений. Среди традиционных факторов риска у пациентов с ССД наиболее часто встречаются увеличение объема талии, семейный анамнез развития артериальной гипертензии и дислипидемия. 8 У пациентов с ССД выявлено наличие эндотелиальной дисфункции, повышение жесткости сосудистой стенки и нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, наличие которых взаимосвязано как с традиционными факторами кардиоваскулярного риска (возрастом старше 50 лет, повышенным индексом массы тела, артериальной гипертензией, дислипидемией), так и с клинической формой и степенью активности заболевания. У пациентов с ССД без клинически значимых сердечнососудистых заболеваний выявлено утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий и наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях. У больных ССД установлено снижение скорости клубочковой фильтрации, наиболее выраженное у пациентов в возрасте старше 50 лет в сочетании с традиционными факторами кардиоваскулярного риска: повышенным индексом массы тела, дислипидемией, артериальной гипертензией. Для больных ССД характерны взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и традиционными факторами кардиоваскулярного риска, параметрами жесткости сосудистой стенки. Снижение скорости клубочковой фильтрации у больных системной склеродермией ассоциировано с длительностью заболевания более 10 лет, диффузной формой заболевания, умеренной и высокой степенью активности, наличием интерстициального поражения легких, миокардиофиброза, высокими значениями кожного счета, периартритом с развитием контрактур и полиартритом. У больных ССД выявлена канальцевая дисфункция при наличии таких традиционных факторов кардиоваскулярного риска, как возраст старше 50 лет, повышенный индекс массы тела, артериальная гипертензия, дислипидемия. Для больных ССД характерно наличие взаимосвязей между канальцевой дисфункцией и клиническими проявлениями заболевания: длительностью заболевания более 10 лет, высокой степенью активности, интерстициального поражения легких, наличия миокардиофиброза и перикардита, поражения суставов в виде периартрита с развитием контрактур, значениями кожного счета более 14 баллов. У пациентов с ССД установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов – МСР-1 в сыворотке крови, ИЛ-6, ИЛ-8 в моче и ФРЭС по сравнению с лицами 9 группы сравнения. Повышение уровня провоспалительных цитокинов и ФРЭС в моче может свидетельствовать о поражении тубулоинтерстиция у этих больных. Наиболее выраженное тубулоинтерстициальное поражение выявлено у пациентов с ССД в возрасте старше 50 лет, повышенном ИМТ, наличии АГ, дислипидемии. Выявлены взаимосвязи между уровнями цитокинов, ФРЭС и традиционными факторами кардиоваскулярного риска (возраст, ИМТ, уровень систолического артериального давления, уровень общего холестерина), толщиной интима-медиа сонных артерий. Наибольшее повышение уровней цитокинов и ФРЭС наблюдается при длительности заболевания от 5 до 10 лет, умеренной степени активности ССД и перекрестной клинической форме ССД, при полиартритическом варианте поражения суставов, наличии интерстициального поражения легких. Теоретическая и практическая значимость У обследованных больных ССД без клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний выявлена высокая встречаемость традиционных факторов кардиоваскулярного риска. У больных ССД проведен анализ расчетных методов определения СКФ. Выявлено, что у пациентов с ССД наиболее подходящим расчетным методом определения СКФ является формула CKD-EPI. Определение СКФ с определением сывороточной концентрации цистатина С может быть использовано у больных ССД только в качестве дополнительного метода оценки почечных функций, так как скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по Цистатину С, согласуется с воспалительными механизмами (С-РБ), аутоиммунным профилем (АТ к Scl-70), степенью активности ССД, клиническими проявлениями заболевания, что приводит к «завышению» СКФ у данной группы больных. У больных ССД установлено повышение уровня ФРЭС в сыворотке крови, что свидетельствует о нарушении в системе ангиогенеза. 10 Изучение тубулоинтерстициальной дисфункции, процессов и выраженности ангиогенеза, скорости клубочковой фильтрации, жесткости сосудистой стенки, традиционных факторов кардиоваскулярного риска является необходимым для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и предупреждения неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений у пациентов с ССД. С этой целью необходимо динамическое наблюдение данной группы больных, проведение коррекции факторов кардиоваскулярного риска и назначение активной терапии. Материалы диссертационного исследования используются при проведении практических занятий, чтении лекций у студентов 4-х, 5-х и 6-х курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ имени В.И. Разумовского Минздрава России. Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебную и диагностическую работу ГУЗ «Областная клиническая больница», г. Саратов. Методология исследования Планирование научной работы проводилось на основании общих гносеологических принципов, которые подразумевают проведение двух ключевых этапов исследования – теоретического и эмпирического. Теоретический этап исследования состоял в поиске и анализе литературных данных, подтверждающих гипотезу относительно возможности использования показателей тубулоинтерстициальной дисфункции в качестве фактора кардиоваскулярного риска. Целью эмпирического этапа исследования являлось подтверждение обозначенной гипотезы. Выводы сделаны на основании статистически обработанных результатов с применением параметрических и непараметрических методов одномерной статистики, корреляционного анализа. 11 Положения, выносимые на защиту 1. Для больных системной склеродермией характерна высокая частота встречаемости поражения почек и кардиоваскулярных заболеваний. Поражение почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации, удельного веса и наличия протеинурии установлено у 49,3% пациентов, а заболевания сердечно-сосудистой системы выявлены у 55,8% больных с системной склеродермией. 2. Из традиционных факторов кардиоваскулярного риска у пациентов системной склеродермией наиболее часто встречаются увеличенный объем талии, семейный анамнез развития артериальной гипертензии, дислипидемия. Для пациентов с системной склеродермией характерны повышение артериальной жесткости, эндотелиальная дисфункция с нарушением вазорегулирующей функции, которые взаимосвязаны со скоростью клубочковой фильтрации, показателями канальцевой функции, толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий. 3. У больных системной склеродермией установлено снижение скорости клубочковой фильтрации, взаимосвязанное как с факторами кардиоваскулярного риска (уровнем АД, ИМТ, индексом SCORE, индексом RRS, показателями липидного спектра, жесткостью сосудистой стенки), так и длительностью, активностью и формой заболевания, поражением легких, сердца, выраженными изменениями кожи. 4. У пациентов с системной склеродермией выявлена канальцевая дисфункция, которая развивается уже при длительности заболевания более года. Канальцевая дисфункция наиболее выражена у больных в возрасте старше 50 лет, при наличии повышенного индекса массы тела, артериальной гипертензии, дислипидемии, курения, при длительности заболевания более 10 лет, диффузной клинической форме, высокой степени активности, при наличии интерстициального поражения легких, миокардиофиброза, перикардита, выраженных изменениях кожи. 5. У больных системной склеродермией установлено повышение уровня МСР1 и ФРЭС в сыворотке крови, что, вероятнее всего, связано с участием данных 12 медиаторов в патогенезе васкулопатии и эндотелиальной дисфункции. У пациентов с системной склеродермией выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и ФРЭС в моче, что может являться признаком развития тубулоинтерстициального воспаления. 6. Повышение уровня цитокинов в сыворотке крови и моче отмечается у больных в возрасте до 50 лет, при наличии повышенного индекса массы тела, дислипидемии. Снижение уровня ФРЭС в сыворотке крови и моче у больных старше 50 лет при наличии артериальной гипертензии свидетельствует о нарушении ангиогенеза у больных системной склеродермией и прогрессировании поражения почек. Степень достоверности и апробация результатов Достоверность полученных результатов в данной работе обусловлена однородностью выборки участников исследования, применением параметрических и непараметрических методов медико-биологической статистики, согласованностью с результатами опубликованных исследований ранее. По материалам диссертационного исследования опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертационного исследования. Материалы исследования представлены на первой Всероссийской неделе науки с международным участием (Саратов, 2012), VI съезде ревматологов России (Москва, 2013), VIII Всероссийской научно-практической конференции РДО (Москва, 2013), II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014), ежегодной научнопрактической конференции ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой «Коморбидность при ревматических заболеваниях» (Москва, 2014г) 13 Глава 1. КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА ЕЕ РАЗВИТИЯ У ПАЦИЕНТОВ С СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Кардиоваскулярная заболеваемость и смертность у больных системной склеродермией. Факторы кардиоваскулярного риска у пациентов с системной склеродермией. В настоящее время основной причиной смерти во всем мире являются сердечнососудистые заболевания (ССЗ) [16]. По оценкам ВОЗ в 2008 году от ССЗ умерло 17,3 миллиона человек, что составило 30% всех случаев смерти в мире [16]. Из этого числа 7,3 миллиона человек умерло от ишемической болезни сердца (ИБС) и 6,2 миллиона человек в результате инсульта [123]. Кардиоваскулярная патология и связанные с ней осложнения (инфаркт, инсульт, внезапная сердечная смерть) являются одной из самых частых причин смерти при ревматических заболеваниях [127]. Многочисленные исследования убедительно указывают на повышенный риск смерти от ССЗ у пациентов с ревматоидным артритом, серонегативными артропатиями (псориатический артрит, анкилозирующий спондилит) и системной красной волчанкой по сравнению с популяционной [78,136,219,226]. В период с 1972 по 2001 гг. в Университете Питтсбурга, штат Пенсильвания (США), проведено исследование с целью определения причин летальных исходов при ССД. Выживаемость больных определяли в 5-летние периоды времени. В начале исследования установлено, что ведущей причиной смертности являлось поражение почек (склеродермический почечный криз, СПК), в последующем смертность от СПК существенно снизилась, а смертность от поражения легких (легочного фиброза, легочной гипертензии) значительно возросла. Смертность от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) оставалась неизменно высокой в течение трех десятилетий и составляла от 10 до 15% всех летальных исходов при ССД (3-е место среди всех летальных исходов) [223]. 14 Результаты метаанализа (7 центров в Европе, США и Японии), выполненного рабочей группой J.P. Ioannidis в 2005 году, показали, что для больных ССД характерен высокий риск летальности от сосудистых катастроф на фоне прогрессирования атеросклероза [149]. Выявлено, что поражения внутренних органов (сердца, легких, почек) и наличие антител к топоизомеразе-I являются важными факторами, определяющими летальный исход пациентов с ССД [149]. В исследовании Faccini A. и соавторы (2014) показали, что поражение сердца развивается чаще и раньше у больных при наличии диффузной формы ССД [77]. Когортное исследование 1012 итальянских пациентов с ССД выявило, что 35% больных имели кардиальные симптомы или аритмию, 70% летальных исходов связаны с сочетанным поражением сердца и легких, 36% летальных исходов – с изолированным поражением сердца [228]. Исследование, проводимое группой ученых EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) в 2010 году (5860 больных) показало, что смертность больных ССД от ССО составила 55%: 26% летальных исходов от ССО при самом заболевании и 29% - при ССД-не связанных причинах: опухолях, инфекциях. Однако, ведущей причиной летальных исходов при ССД остается поражение легких – 61% (35% - фиброзирующий альвеолит, 26% - легочная гипертензия) [82]. Последние данные проводимых когортных исследований показывают возрастание смертности от кардиоваскулярных осложнений при ССД в 3,5 раза [174]. Кроме того, последние исследования показывают, что у пациентов с ССД выше госпитальная летальность от ССО, связанных с атеросклерозом, по сравнению с больными системной красной волчанкой и ревматоидным артритом [95]. Учитывая «воспалительную» теорию атерогенеза и атеротромбоза, иммуновоспалительные факторы при атеросклерозе и ССД имеют общие патогенетические механизмы [20,26,159]. Работ, посвященных атеросклерозу и факторам кардиоваскулярного риска у больных системной склеродермией, небольшое количество. Шабановой С.Ш. с соавторами (2007) выполнено исследование по оценке традиционных факторов кардиоваскулярного риска, клинических и субклинических проявлений атеросклероза у пациентов с ССД. Выявлена более высокая распространенность 15 клинических и субклинических проявлений атеросклероза у больных ССД по сравнению с лицами группы контроля. У пациентов с ССД выявлена высокая встречаемость ИБС, гипертриглицеридемии, увеличения ТИМ сонных артерий, у 10% больных выявлялись атеросклеротические бляшки в сонных артериях [38]. Хрипунова А.А. (2012) изучила частоту макрососудистых осложнений и прогностическое значение в их развитии традиционных кардиоваскулярных факторов риска и иммуновоспалительных механизмов при ССД. Установлено, что пациенты с ССД характеризуются ускоренным развитием атеросклеротического процесса, а высокий кардиоваскулярный риск при ССД ассоциируется с традиционными факторами риска (АГ, дислипидемией, гипертриглицеридемией, ТИМ, дисфункцией эндотелия) и факторами, обусловленными активностью самого заболевания [36]. В исследовании Chu S.Y. и соавторами (2013) показано, что ССД независимо ассоциируется с повышенным риском развития острого инфаркта миокарда, а прием иммуносупрессивной терапии (системных глюкокортикостероидов, Д- пеницилламина, циклофосфамида, метотрексата, азатиоприна, циклоспорина) не снижал риск развития инфаркта миокарда [142]. В исследовании, проведенном Nordin А. и соавторами (2013) в Стокгольме (Швеция) выявлено, что пациенты с ССД имеют высокий риск развития ИБС и атеросклероза периферических артерий. Наиболее высокий риск развития ССО и признаки субклинического атеросклероза отмечены в группе больных ССД с положительными антителами к центромере [148]. В Австралии Ngian G.S. и соавторы (2012) выявили, что у пациентов с ССД достоверно чаще встречалось развитие ИБС, ассоциированное с легочной гипертензией, а частота встречаемости таких факторов сердечно-сосудистого риска, как ожирение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет не отличалась от лиц группы контроля [188]. Данные литературы об утолщении интима-медиа сонных артерий у больных ССД и субклиническом атеросклерозе противоречивы. Hettema M.E. и соавторы (2008) в своем исследовании показали, что у больных с ССД не выявлено утолщения интима-медиа сонных артерий по сравнению с лицами контрольной группы, т.е. 16 пациенты не имели признаков субклинического атеросклероза [130]. Macedo R. и соавторами (2012) выявили утолщение интима-медиа сонных артерий у больных ССД, однако, связи между ТИМ сонных артерий и тяжестью заболевания не получено [166]. Данные последних исследований свидетельствуют о наличии у больных ССД субклинического атеросклероза. Так, результаты метаанализа, проведенного Au K. и соавторами (2011) подтверждают, что пациенты с ССД имеют повышенный риск развития атеросклероза [65]. В исследовании Frerix M. и соавторы (2014) выявили наличие атеросклеротических бляшек при отсутствии утолщения интима-медиа сонных артерий у пациентов с системной склеродермией и системной красной волчанкой по данным УЗИ сонных артерий, что свидетельствует о развитии субклинического атеросклероза [64]. Schiopu E. и соавторы в своем исследовании (2014) показали высокую встречаемость атеросклеротических бляшек в сонных артериях у пациентов с ССД по сравнению с контрольной группой. Больные ССД с наличием атеросклеротических бляшек имеют повышение уровня сывороточных белков воспаления (ИЛ-2, ИЛ-6, С-РБ, ингибитор активации плазминогена-1, эндоглина и др.), которые участвуют в патогенезе васкулопатии и фиброза [218]. Таким образом, больные системной склеродермией характеризуются высокой смертностью от ССО, высокой частотой встречаемости факторов кардиоваскулярного риска (особенно ИБС, гипертриглицеридемии), наличием субклинического атеросклероза, связи атеросклеротического процесса с факторами, обусловленными активностью заболевания (повышением уровня С-РБ, наличием антител к топоизомеразе-I, антител к центромере, ИЛ-2, ИЛ-6). Однако данные о частоте встречаемости факторов риска, их особенностях у больных ССД, о наличие и выраженности субклинического атеросклероза остаются достаточно неоднозначными, а порой и противоречивыми. Одним из факторов, определяющим прогноз пациентов с ССД, может служить нарушение функции почек. Результаты последних рандомизированных исследований показывают, что даже субклиническое поражение почек является независимым 17 фактором риска развития ССО [90]. Аналогичных исследований у больных с ССД не проводилось, поэтому проведение оценки функции почек, определение ранних маркеров поражения почек, анализ связи поражения почек с факторами кардиоваскулярного риска, длительностью, активностью и висцеральными проявлениями ССД представляется чрезвычайно актуальным. 1.2. Поражение почек у больных системной склеродермией Поражение почек при ССД выявляется в 5 – 45% случаев. [23,234]. Точную частоту нефропатии при ССД определить трудно, поскольку умерено выраженное поражение почек в большинстве случаев проявляется субклинически [196]. Применение функциональных методов исследования почек позволяют обнаружить снижение почечного кровотока или скорости клубочковой фильтрации у 50 – 65% пациентов, а морфологические признаки сосудистого почечного поражения – у 60 – 80% больных [39]. В основе поражения почек при ССД лежит повреждение почечных артерий среднего и мелкого калибра. В результате повреждения артериол происходит сужение просвета сосудов, чему так же способствует агрегация и фрагментация эритроцитов. Данные изменения приводят к развитию тромботической микроангиопатии (ТМА), которая морфологически выявляется в 43% случаев [72,217]. Клинические варианты поражения почек при ССД разнообразны. Выделяют склеродермический почечный криз, ANCA-ассоциированный гломерулонефрит и васкулит, D-пеницилламин индуцированную нефропатию, антифосфолипид- ассоциированную нефропатию, изолированное снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение мочевой экскреции альбумина и протеинурию, ССДассоциированную васкулопатию с повышением индекса резистентности почечных артерий и уровня маркеров эндотелиального повреждения [52,76,96,133,198]. Склеродермический почечный криз является самой неблагоприятной формой поражения почек при ССД и характеризуется злокачественной гипертензией, оли- 18 гоанурической острой почечной недостаточностью, низкой 5-летней выживаемостью [126]. К факторам риска развития СПК относят раннюю диффузную склеродерму (длительность заболевания менее 5 лет), быстропрогрессирующее поражение кожи (кожный счет Rodnan > 20), наличие в сыворотке антител к РНК-полимеразе III, прием ГКС (в дозе > 15мг преднизолона в течение 6 месяцев) [92,220,234]. Дополнительными факторами риска являются пожилой возраст, мужской пол и принадлежность к негроидной расе [96]. У пациентов ССД описаны случаи развития острой почечной недостаточности в сочетании с ТМА, не сопровождающиеся развитием злокачественной гипертензии, которые объединены понятием «нормотензивный склеродермический почечный криз» [47,128,248]. Эта форма поражения почек встречается редко – только в 10-11% случаев развития СПК. МРО-ANCA ассоциированный гломерулонефрит при ССД [52,81,106,173,229] в отличие от классического СПК, наблюдается при лимитированной форме ССД. Данное поражение почек можно предположить у пациентов с ССД при наличии атинейтрофильных антител (ANCA) к миелопероксидазе (МРО) и почечной недостаточностью. Высказывалось предположение, что васкулопатия при ССД усиливает взаимодействие ANCA с эндотелием сосудов клубочков и вызывает активацию нейтрофилов в клубочках. Морфологически данная форма поражения почек соответствует быстропрогрессирующему нефриту с полулуниями [51]. D-пеницилламинассоциированное поражение почек встречается у 20% больных, получающих терапию D-пеницилламином [198]. Отмечено развитие мембранозной нефропатии с протеинурией, которая разрешается с прекращением лечения D-пеницилламином. В литературе имеются данные о развитии лекарственно-индуцированного волчаночноподобного синдрома, диффузного пролиферативного быстропрогрессирующего гломерулонефрита, «легочно-почечного синдрома», имитирующего синдром Гудпасчера [97]. На основании данных клинических наблюдений данное поражение почек в 40% случаях имеет летальный исход [198]. Изолированное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) может присутствовать у пациентов ССД с нормальным уровнем креатинина плазмы 19 [153,195,196]. Scheja А. и соавторы (2009) в течение 20 лет (с 1983г по 2004г) проводили исследование по изучению снижения СКФ в когорте из 461 шведских больных ССД. Снижение СКФ выявлено в 11% при лимитированной форме ССД и 8,6% при диффузной форме ССД. У 52% пациентов с ССД, имеющих снижение СКФ, выявлена кардиоваскулярная патология, у 60% - выявлена артериальная гипертензия, у 19% - нефропатия другого генеза, определенная по данным нефробиопсии [215]. Steen V.D. и соавторы (2005) провели анализ историй болезни 675 больных с ССД с исключением больных с СПК. Выявлено, что 32% больных ССД имели снижение функции почек и протеинурию [221]. У большинства больных развитие протеинурии связано с наличием сопутствующих заболеваний или приема D-пеницилламина, у 2% больных – снижение почечных функций не связано с какими либо причинами. В течение 10 лет ни у одного больного не отмечалось развитие терминальной хронической почечной недостаточности, требующей начала заместительной почечной терапии. В исследовании, проведенном в Каире (2007), выполнено определение СКФ у 31 больного с ССД [195]. Выявлено снижение СКФ в 54,9% случаев, нормальная СКФ (>89мл/мин) определена в 45,1% случаев. В последние годы представлены работы, посвященные связи повреждения почек с легочной артериальной гипертензией у больных ССД. Campo A. и соавторы (2010) провели анализ 76 пациентов с ССД и легочной артериальной гипертензией и обнаружили, что 45,6% имеют нарушения функции почек (СКФ <60 мл/мин/73м2) на момент постановки диагноза ССД [75]. При этом выявлено, что СКФ является предиктором выживаемости в группе больных со снижением СКФ <60 мл/мин/73м2 и ассоциируется с 3-кратным увеличением риска летальности больных ССД от легочной артериальной гипертензии [198]. Повышенная экскреция альбумина с мочой является показателем генерализованной васкулопатии и эндотелиальной дисфункции у больных ССД [216]. Seiberlich B. и соавторы (2008) выявили повышенную экскрецию альбумина с мочой у 17,5% пациентов с ССД и установили связь альбуминурии с длительностью заболевания (>4 лет) и повышением уровня систолического АД [146]. У пациентов с ССД и про- 20 теинурией начало терапии иАПФ привело к значительному снижению протеинурии, особенно при раннем выявлении и небольшой длительности заболевания [216]. У пациентов с ССД выявлено наличие нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидными антителами. Wielosz E. и соавторы (2009) выявили, что 56% больных ССД имеют положительные антифосфолипидные антитела [249]. Авторы установили взаимосвязи между положительным титром антифосфолипидных антител и функциональными параметрами почек. Выявлено, что антитела к кардиолипину Ig G ассоциируются с повышением уровня цистатина С в плазме. Протеинурия (> 0,5 г/сут.) выявлена у 21% больных с положительными антителами к фосфолипидам и только у 9% больных с отсутствием антифосфолипидных антител. Однако в настоящее время отсутствуют крупные исследования, в которых смогли бы доказать роль антифосфолипидных антител в развитии почечной патологии у больных с ССД. Таким образом, поражение почек при ССД характеризуется наличием множества клинических форм; тяжелым прогрессирующим течением, высокой летальностью, особенно при СПК; высокой частотой встречаемости субклинических форм в виде снижения СКФ, альбуминурии, повышения индекса резистентности почечных артерий; тяжелым поражением артериол в виде тромботической микроангиопатии; наличием связи с приемом лекарственных препаратов (D-пеницилламин, иАПФ, ГКС); сочетанием с сердечно-сосудистой патологией (АГ, ИБС, ХСН). 1.3. Значение различных факторов кардиоваскулярного риска и эндотелиальной дисфункции в формировании атеросклероза Атеросклероз представляет собой заболевание, характеризующееся утолщением, деформацией, уплотнением стенки артерий, формирующееся вследствие отложения в стенке артерий липидов, углеводов, тромбоцитов, с последующим отложением солей кальция и фиброзных волокон [21]. К факторам кардиоваскулярного риска относят немодифицированные и модифицированные факторы. К немодифицированным факторам относят: возраст (старше 21 45 лет у мужчин и старше 55 лет у женщин), пол (мужской), отягощенный наследственный анамнез (раннее начало ИБС у ближайших родственников – у мужчин ранее 55 лет, у женщин ранее 65 лет). К основным модифицируемым факторам относят – курение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, дислипидемию, ожирение. Действие факторов кардиоваскулярного риска осуществляется за счет развития эндотелиальной дисфункции [45,46,61,73,88,107]. Воспаление, развивающееся в сосудистой стенке, характеризует тяжесть всех стадий развития атеротромбоза и является патофизиологическим механизмом, связывающим образование ранних атеросклеротических повреждений с разрывом бляшки, ведущим к окклюзии и к инфаркту миокарда [162,163]. В настоящее время в качестве одного из факторов кардиоваскулярного риска рассматривается определение С-реактивного белка высокочувствительным методом. Именно СРБ начинает повышаться в высокочувствительном диапазоне на самых ранних стадиях атерогенеза и индуцирует воспалительный процесс в эндотелии. Чем выше уровень вчСРБ – тем глубже эндотелиальная дисфункция [98,200,202,203]. В настоящее время обсуждается возможность включения вч-СРБ в алгоритм оценки сердечно-сосудистых рисков [112]. В качестве «нового» фактора кардиоваскулярного риска рассматривается определение толщины интима-медиа сонных артерий [156]. Данные исследований свидетельствуют о том, что увеличение толщины интима-медиа сонных артерий является предиктором кардиоваскулярных осложнений [79,91]. Определение артериальной жесткости так же рассматривается в качестве «нового» фактора кардиоваскулярного риска, так как отражает адаптивную перестройку стенок сосудов и снижение их эластичности [157]. Повышение артериальной жесткости является независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в различных группах популяции [66,70,94,155,168,225,250]. 22 1.4. Функциональное состояние почек и кардиоваскулярный риск у больных системной склеродермией В настоящее время снижение скорости клубочковой фильтрации рассматривается в качестве маркера неблагоприятного прогноза развития кардиоваскулярной патологии [29,35]. Расчет СКФ необходим для определения стадии хронической болезни почек (ХБП), а термин «хроническая болезнь почек» используется с целью характеристики и оценки функции почек [12,17,18]. В крупных, рандомизированных исследованиях было показано, что значение СКФ, равное 60 мл/мин/1,73 м2 является пороговой величиной, ниже которого значимо увеличивается риск развития кардиоваскулярных заболеваний и неблагоприятного исхода [50,241]. Однако данные последних исследований показывают, что даже минимальное снижение СКФ сопряжено с увеличением кардиоваскулярного риска. Результаты проспективного, популяционного исследования, проведенного Henry R.M. и соавторами в Голландии (2002) показали, что уменьшение СКФ на каждые 5 мл/мин/1,73 м2 сопряжено с увеличением риска кардиоваскулярной летальности на 26%. В результате, снижение величины СКФ с 90 до 60 мл/мин/1,73 м2 проводило к четырехкратному увеличению риска развития ССО [129]. Natali A. и соавторы (2013) провели когортное исследование для выявления связей между умеренным снижением СКФ и развитием тяжелой ишемической болезни сердца или ССО независимо от протеинурии, сахарного диабета и традиционных факторов кардиоваскулярного риска [178]. Авторы показали, что даже минимальное снижение СКФ ассоциируется с высоким уровнем стресс-индуцированной ишемии, гипертрофией миокарда левого желудочка и высоким риском развития фатальных и не фатальных ССО. В настоящее время имеются работы, посвященные изучению СКФ как самостоятельного фактора риска развития ССЗ [35]. Так, было установлено, что снижение СКФ ассоциируется с выраженным атеросклеротическим повреждением коронарных артерий [30,44,177]. Arbel Y. и соавторы (2013) показали, что СКФ является 23 независимым предиктором развития атеросклероза и фатальных ССО у пациентов как с нормальной, так и со сниженной СКФ [56]. Кутырина И.М. и соавторы (2013) изучили распространенность ХБП и факторов кардиоваскулярного риска у больных на додиализной стадии ХБП диабетической и недиабетической этиологии [14]. Авторы выявили высокую распространенность атеросклероза у пациентов с ХБП, а по мере прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов частота развития ССО увеличивалась. Наряду с традиционными факторами риска развития ССО (возраст, курение, пол, артериальная гипертония) имели значение факторы, связанные с нарушением функции почек (анемия, снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение уровня креатинина, нарушения фосфорно-кальциевого обмена). В настоящее время полагают, что повреждение эпителия проксимальных канальцев нефрона и нарушение функции почек приводят к формированию метаболических сдвигов (гипергомоцистеинемия, оксидативный и воспалительный стрессы, эндотелиальная дисфункция), которые ассоциируются с факторами риска атерогенеза [28,29,205]. В исследовании Lai S. и соавторы (2014) показали, что гиперурикемия и гипергомоцистеинемия могут использоваться в качестве маркеров субклинического атеросклероза у пациентов с ХБП [236]. В ряде работ показана связь СКФ и традиционных факторов кардиоваскулярного риска [62,138,189]. Так, Rysz J. и соавторы (2014) показали, что у пациентов с ХБП снижен уровень липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови, а липопротеиды высокой плотности теряют свои вазопротективные, антиоксидантные и противовоспалительные свойства и запускают эндотелиальную дисфункцию [85]. Выявлено, что с развитием утолщения интима-медиа сонных артерий СКФ постепенно снижается, что ассоциируется с развитием ранней стадии атеросклероза у больных гипертонической болезнью [80]. Установлено повышение артериальной жесткости и развитие эндотелиальной дисфункции даже на ранних стадиях ХБП [53,58,84]. В настоящее время в клинической практике используется новый маркер функционального состояния почек – уровень цистатина С в сыворотке крови [74,115,154]. Цистатин С является белком, который свободно фильтруется через клубочковую 24 мембрану и в процессе реабсорбции в проксимальных канальцах нефрона полностью метаболизируется [71,192]. Концентрация цистатина С в сыворотке крови строго обратно связана с величиной СКФ, в связи с чем, существуют уравнения для определения СКФ с помощью данного пептида [6]. Результаты метаанализа (49 исследований, 4492 пациентов) показали, что определение СКФ с помощью цистатина С имеет лучшие данные по раннему выявлению и прогнозированию ХБП по сравнению с креатинином [71;99]. Однако, данные последних исследований не подтверждают превосходство цистатина С для определения СКФ [25,210]. Результаты некоторых исследований дают основания полагать, уровень цистатина С сыворотки крови связан с концентрацией общего гомоцистеина в плазме натощак. Такие взаимоотношения выявлялись у здоровых людей, пациентов с ишемической болезнью сердца и клинически не нарушенной функцией почек, у больных с трансплантированной почкой [25]. Учитывая важное значение гомоцистеина в развитии и прогрессировании атеросклероза, в поражении почек, цистатин С может стать показателем, характеризующим тяжесть поражения почек и сердечно-сосудистой системы [13]. Yamashita H. и соавторы (2013) выявили корреляционную связь между уровнем цистатина С и лодыжечно-плечевым индексом у женщин, не имеющих ХБП и протеинурии [59]. В Испании Ruiz-Salas A. и соавторы (2014) провели исследование 104 пациентов с стабильной стенокардией без кардиоваскулярных осложнений и нефропатии. Авторы выявили ассоциацию уровня цистатина С сыворотки крови с кальцинозом коронарных артерий [193]. У больных с ревматическими заболеваниями применение цистатина С имеет ограниченное значение, так как на его концентрацию может оказывать влияние возраст, рост, пол, дисфункция щитовидной железы, уровень С-РБ, терапия глюкокортикостероидами [35,211]. Одним из ранних маркеров повреждения почек является экскреция альбумина с мочой. Крупные проспективные исследования последних лет показывают независимое влияние альбуминурии на риск развития кардиоваскулярных заболеваний и осложнений при любых значениях СКФ [35,63,90,176]. Альбуминурия является не 25 только маркером повреждения почек, но и отражает наличие в организме генерализованной эндотелиальной дисфункции, которая лежит в основе развития и прогрессирования атеросклероза [90,176]. Jao B. и соавторы (2006) указывают на взаимосвязь альбуминурии с патологией сердечно-сосудистой системы и ранними проявлениями атероматоза [31]. Jensen J.S. (2000) полагает, что повышенная экскреция альбумина с мочой является достоверным фактором риска атеросклероза, атероматоза и атеротромбоза коронарных артерий [31,240]. Результаты последних исследований показывают, что повышенная экскреция альбумина с мочой взаимосвязана с метаболическим синдромом, ожирением, дислипидемией, возрастом, уровнем гипергликемии, маркерами синдрома системного воспалительного ответа, уровнем артериального давления, гипертрофией миокарда левого желудочка [31,165]. В литературе существуют данные, свидетельствующие о связи альбуминурии и толщиной интима-медиа сонных артерий, а так же о том, что альбуминурия является субклиническим маркером атеросклероза [31,60]. Определение альбуминурии может быть использовано с целью оценки нарушения микрососудов в ходе острого воспалительного ответа и в качестве прогностического фактора состояния неотложного больного. Wada M. и соавторы (2007) полагают, что альбуминурия является фактором риска и предвестником нарушения проходимости церебральных артерий [172]. Niizeki T. и соавторы (2013) выявили, что альбуминурия является предиктором неблагоприятного прогноза у больных хронической сердечной недостаточностью [239]. В настоящее время выделяют два механизма формирования альбуминурии – клубочковую и канальцевую. При экскреции альбумина с мочой альбуминурия является следствием несоответствия количества альбумина, поступающего из плазмы крови и фильтрацией подоцитами в первичную мочу, и альбумином, который эпителий проксимальных канальцев реабсорбирует из первичной мочи [31]. Ряд ученых считают, что основная роль в развитии альбуминурии принадлежит именно тубулярной дисфункции [194,233]. Мухин Н.А. и соавторы (2005) считают, что профильтрованный через базальную мембрану альбумин может оказывать токсическое действие на эпителий проксимальных канальцев, что способствует пролифера- 26 ции клеток соединительной ткани, продукции ими цитокинов, хемокинов и развитию интерстициального поражения почек [11,33]. Таким образом, повышенная экскреция альбумина с мочой является предиктором развития атеросклероза, кардиоваскулярных заболеваний, отражает наличие поражения почек и эндотелиальной дисфункции в организме. Большая роль в развитии альбуминурии отводится патологии тубулоинтерстициальной ткани почек. В качестве ранних маркеров поражения почек рассматриваются маркеры тубулоинтерстициального повреждения. Показано, что при сахарном диабете маркеры тубулоинтерстициального повреждения определяются до развития альбуминурии и показывают тесную связь с прогрессированием диабетической нефропатии, снижением СКФ, и играют решающее значение в предотвращении развития терминальной ХПН [15]. В рандомизированном, многоцентровом исследовании GISSI-HF (2013) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью повреждение канальцев является прогностическим признаком прогрессирующего повреждения почек [235]. Одним из маркеров тубулоинтерстициальной дисфункции является α1микроглобулин. Он представляет собой низкомолекулярный белок, который фильтруется клубочками и полностью реабсорбируется в проксимальном отделе канальцев нефрона. Schrader J. и соавторы (2006) в проспективном, контролируемом, мультицентровом исследовании (MARPLE Study), включающим 3529 пациентов с артериальной гипертензией, выявили увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений у больных с альбуминурией и повышенным уровнем α1-микроглобулина мочи [171]. По данным ряда авторов α1-микроглобулин является показателем тубулярной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом и предшествует развитию альбуминурии [49,181,191]. Наличие ферментов в моче является одним из признаков тубулярной дисфункции. Определение ферментурии позволяет определить не только наличие, но и глубину структурных изменений канальцевого эпителия [3]. Так, при незначительном повреждении почечной ткани в моче повышается активность ферментов щеточной каймы эпителия канальцев (γ-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза и т.д.). 27 При прогрессировании повреждения почек повышается активность лизосомальных ферментов (N-ацетил-β-D-глюкозаминидазы) и цитозольных (лактатдегидрогеназа) ферментов, что указывает на тяжелое повреждение эпителия канальцев [34]. Гамма-глутамилтранспептидаза представляет собой белок, который не фильтруется через гломерулярную мембрану, выделяется в мочу из разрушенных клеток проксимальных отделов канальцев, которые содержат данный фермент в высокой концентрации [32]. Увеличение концентрации γ-глутамилтранспептидазы происходит на ранних стадиях патологии почек, особенно при поражении эпителия проксимальных канальцев нефрона. Выявлено повышение данного фермента при остром почечном повреждении [67], приеме нефротоксичных препаратов и отравлении солями тяжелых металлов, особенно ртутью [32], введении рентгеноконтрастных веществ [121]. Увеличение активности γ-глутамилтранспептидазы в моче отмечено при пиелонефрите, мочекаменной болезни, а снижение активности данного фермента отмечается при поликистозе почек [32]. Одним из лизосомальных ферментов является лактатдегидрогеназа. Доказана значимость данного фермента в развитии тубулярной дисфункции при сахарном диабете, системной красной волчанке [105,209]. Увеличение активности лактатдегидрогеназы в моче было выявлено при злокачественных опухолях мочевого тракта [190]. Значительное увеличение активности лактатдегидрогеназы была продемонстрировано в моче у детей с острым гломерулонефритом [167]. N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза (НАГ) – лизосомальный фермент, присутствующий во многих тканях организма. Наиболее высокая активность НАГ выявлена в почках, где фермент секретируется эпителием проксимальных канальцев. Уровень НАГ в моче может отражать степень тубулярного повреждения. В ряде работ показано, что увеличение мочевой экскреции НАГ выявляется еще до повышения уровня альбуминурии (у пациентов с нормоальбуминурией) и прогрессивно возрастает с появлением альбуминурии [124]. Установлено, что у пациентов с сахарным диабетом 1 типа экскреция НАГ является независимым предиктором развития альбуминурии [103]. 28 В настоящее время в качестве маркеров тубулоинтерстициального повреждения почек используется определение иммуновоспалительных факторов (цитокинов, хемокинов), факторов роста и маркеров повреждения подоцитов. Цитокины являются медиаторами межклеточного взаимодействия, которые формируют сеть коммуникационных сигналов между клетками иммунной системы и клетками других органов и тканей. К ним относятся различные типы интерлейкинов (ИЛ), а так же монокины и лимфокины. По механизму действия цитокины можно условно разделить на следующие группы: провоспалительные – ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), хемокины – ИЛ-8, моноцитарный хемоаттактантный белок-1 (МСР-1) и др; противовоспалительные цитокины – ИЛ-4, ИЛ-10, фактор роста фибробластов-β; регуляторы клеточного и гуморального иммунитета. В исследованиях было показано, что повышение уровня ряда цитокинов ассоциируется с развитием сердечно-сосудистых заболеваний [141,227]. Так, повышение уровня ИЛ-1 и ИЛ-6 ассоциируется с повторными коронарными событиями у больных ИБС [227]. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови имеет большее прогностическое значение по сравнению с С-РБ для развития кардиоваскулярных осложнений [132]. Weiner S.D. и соавторы (2014) в мультицентровом когортном исследовании по изучению атеросклероза с участием 3501 пациентов определяли концентрации ИЛ-6, С-РБ, ФНО-α в сыворотке крови. Авторы выявили повышение уровня ИЛ-6, который способствует развитию сосудистого повреждения и приводит к субклиническому атеросклерозу независимо от традиционных факторов сердечнососудистого риска [227]. Интерлейкин-1β является наиболее изученным из семейства ИЛ-1 из-за его способности участвовать в патогенезе аутоиммунных заболеваний [100]. Показано, что пациенты с сердечной недостаточностью и аритмиями имеют повышение уровня ИЛ-1β и ФНО-α в сыворотке крови. Факты свидетельствуют о том, что эти цитокины являются важными медиаторами в формировании ремоделирования миокарда [104]. 29 Patten M. и соавторы (2001, 2003) изучили влияние эндотоксина кишечной палочки и цитокинов на развитие сердечной недостаточности при сепсисе у крыс. Авторы выявили, что ИЛ-1β вызывает изменения в экспрессии сократительного белка кардиомиоцитов и способствует развитию острой сердечной недостаточности при эндотоксинемии [184,185]. В ряде работ показано значение ИЛ-1β в развитии повреждения почек. Tbahriti H.F. и соавторы (2014) определили уровни провоспалительных цитокинов, общего гомоцистеина у 102 пациентов с хронической почечной недостаточностью. Авторы показали, что нарушение функции почек тесно связано с повышением маркеров воспаления (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α), и по мере прогрессирования почечной недостаточности уровень провоспалительных цитокинов возрастает [230]. Установлено, что у больных сахарным диабетом 1 типа, начиная со стадии альбуминурии, повышается экскреция в моче ИЛ-1β [4]. Показана роль ИЛ-1β в развитии гломерулонефрита в экспирементальных моделях. Tesch G.H. и соавторы (1997) провели исследование по изучению экспресси ИЛ-1β у крыс в здоровых почках и при гломерулонефрите [147]. При гломерулонефрите отмечено увеличение экспрессии ИЛ-1β в клубочках и канальцах почек у крыс и, предположительно, что именно эти клетки участвуют в экспрессии ИЛ-1β и формировании тубулоинтерстициального повреждения [69]. Роль фактора некроза опухоли-α в повреждении почек остается не изученной. Так, в исследовании Di Paola R. и соавторы (2013) показали, что ФНО-α играет важную роль в развитии ишемии и повреждения почечной ткани у крыс [232]. Интерлейкин-6 относится к цитокинам воспаления. В настоящее время продемонстрировано значение данного цитокина как в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, так и в поражении почек. Показано, что ИЛ-6 вызывает значительное повышение уровня мРНК c-sis гена (β-цепь РФТ) в культивируемых эндотелиальных клетках человека, что может опосредовать воспалительные сосудистые эффекты. Okazaki S. и соавторы (2010) исследовали 770 человек с одним или несколькими факторами риска атеросклероза, с определением в сыворотке крови уровня С-РБ, ИЛ-6, ИЛ-18 и толщины интима-медиа сонных артерий. Авторы показали, что 30 именно ИЛ-6 связан с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний независимо от толщины интима-медиа сонных артерий у пациентов с высоким риском атеросклероза [183]. Повышение уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 в сыворотке крови является маркером развития острого почечного повреждения у пациентов, перенесших оперативное вмешательство на сердце и легких. У пациентов с острым почечным повреждением высокие уровни ИЛ-6 связаны с длительной искусственной вентиляцией легких – возможно циркулирующие цитокины могут иметь вредное воздействие на другие органы, включая легкие [212]. Определение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови у детей после кардиохирургических операций и через 2 часа после процедуры является хорошим маркером риска развития острого почечного повреждения [213]. Spoto B. и соавторы (2012) изучили цитокиновый профиль у пациентов с различными стадиями хронической болезнью почек (2 – 5 стадии). В ходе исследования выявлено, что у пациентов с ХБП повышен уровень ИЛ-6 и ФНО-α в плазме крови. Уровень ИЛ-6 плазмы повышается на ранних стадиях ХБП и не показывает дальнейшего увеличения концентрации на поздних стадиях ХБП. Повышение уровня ФНО-α плазмы происходит на поздних стадиях ХБП [187]. Интерлейкин-8 является низкомолекулярным цитокином воспаления, продуцируется под воздействием бактериальных эндотоксинов и цитокинов, главным образом ИЛ-1 и ФНО. Повышенный уровень ИЛ-8 ассоциируется с хроническими и острыми воспалительными состояниями и коррелирует с тканевой инфильтрацией нейтрофилов при ревматоидном артрите. Sirota J.C. и соавторы (2013) в исследовании 40 пациентов в первые сутки после трансплантации печени показали, что повышение уровня ИЛ-8 сыворотки крови и ИЛ-18, ИЛ-6, ИЛ-8 мочи наблюдается в течение первых 24 часов у пациентов с острым почечным повреждением [238]. Souto M.F. и соавторы (2008) изучили влияние цитокинов на развитие идиопатического нефротического синдрома. Выявили, что ИЛ-8 принимает участие в патогенезе нефротического синдрома – связан с изменениями клубочковой проницаемости, уровень ИЛ-8 коррелирует с уровнем протеинурии [139]. В крупном проспективном 31 исследовании развития альбуминурии при сахарном диабете 1 типа (First Joslin Study of the Natural History of Microalbuminuria in Type 1 Diabetes) [197] показано, что мочевая экскреция ИЛ-8 выше у тех больных с нормоальбуминурией и микроальбуминурией, у которых в дальнейшем снижается функция почек. Интерлейкин-10 может рассматриваться как антагонист ряда цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО, но в то же время может стимулировать секрецию иммуноглобулинов В-клетками. Несколько исследований, изучающих прогностическое значение ИЛ-10 у больных с острым коронарным синдромом, предоставили противоречивые результаты [214]. Результаты последнего метаанализа (2014) свидетельствуют о существовании взаимосвязей между высоким уровнем ИЛ-10 сыворотки крови и неблагоприятными исходами у пациентов с острым коронарным синдромом [214]. Интерлейкин-10 играет важную роль в нормальной физиологии почек, а так же при острой почечной недостаточности и прогрессировании хронической почечной недостаточности. Мезангиальные клетки являются основными продуцентами ИЛ-10 в нормальной почке [170]. При повреждении мезангиальных клеток начинается выработка вазоактивных гормонов, факторов роста, цитокинов, белков внеклеточного матрикса. Введение ИЛ-10 здоровым крысам приводило к увеличению числа внутриклубочковых клеток и снижению клиренса креатинина [144]. Несколько исследований показали ассоциацию между регуляцией выработки ИЛ-10 и патофизиологией различных заболеваний почек, таких как мезангиопролиферативный гломерулонефрит, IgA- нефропатия, острая фаза микроскопического полиангиита, для которых характерна пролиферация мезангиальных клеток [134,140,186]. ИЛ-10 может способствовать отложению в клетках мезангия иммунных комплексов, способствуя прогрессированию поражения почек [54]. Увеличение концентрации ИЛ10 в сыворотке крови является предиктором альбуминурии и коррелирует с тяжестью диабетической нефропатии [131]. Однако данные последних исследований показывают, что ИЛ-10 является противовоспалительным цитокином, который может подавлять фиброз в различных тканях, в том числе и в почках. Jin Y. и соавторы (2013) изучили влияние ИЛ-10 на подавление развития тубулоинтерстициального 32 фиброза при создании односторонней обструкции мочеточника у мышей. Результаты исследования показали, что дефицит ИЛ-10 приводит к фиброзообразованию, тяжелому тубулоинтерстициальному повреждению и повышению активности провоспалительных цитокинов (МСР-1, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8) в паренхиме почек [145]. Введение ИЛ-10 мышам с гломерулонефритом ослабляет тяжесть повреждения клубочков. Niemir Z.I. и соавторы (1998) изучили экспрессию ИЛ-10 и ФНО-α в 111 нефробиоптатах пациентов с пролиферативными и непролиферативными формами гломерулонефритов. У пациентов с протеинурией нефротического уровня выявлено значительное увеличение экспрессии тубулоинтерстициального ИЛ-10, тогда как увеличение экспрессии ФНО-α отражает степень интерстициального фиброза [140]. Моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 экспрессируется макрофагами в ответ на широкий спектр цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1β), а при стимуляции может продуцироваться фибробластами, эндотелиальными или опухолевыми клетками. МСР-1 играет важную роль в патогенезе атеросклероза [164]. Отмечено увеличение мочевой экскреции МСР-1 у больных сахарным диабетом 1 типа, хроническим пиелонефритом, гломерулонефритом [41,237]. Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) является одним из наиболее значимых индукторов ангиогенеза. ФРЭС запускает сигнальный каскад процессов, стимулирующих рост и пролиферацию клеток эндотелия, запускает ангиогенез – образование новых кровеносных сосудов от существующей сосудистой сети [116–118]. Может рассматриваться в качестве медиатора эндотелиальной дисфункции, играет роль в прогрессировании коронарного атеросклероза [245–247]. Фактору роста эндотелия сосудов принадлежит роль и в развитии повреждения почек. Под действием провоспалительных цитокинов и продукции клетками канальцев и интерстиция хемокинов (МСР-1) происходит развитие воспалительной реакции в интерстиции, повреждение стенок сосудов, ишемии паренхимы почек и стимуляции выработки факторов роста, прежде всего – ФРЭС. В конечном итоге, данные изменения приводят к фиброзообразованию почки [55,207]. 33 Особое значение имеет изучение подоцитарного повреждения в развитии протеинурии и прогрессирования нефропатий [40]. Среди специфических белков подоцитов большое значение имеет нефрин, который является одним из основных специфических белков подоцитов и образует фильтрационные щели. В норме экскреция нефрина с мочой отсутствует. Отщепление нефрина от клеточного цитосклелета подоцитов с последующим попаданием в мочу ассоциируется с протеинурией и прогрессированием диабетической нефропатии, гипертонического нефроангиосклероза, хронического гломерулонефрита [83,180]. Нефрин оказывает на подоциты апоптотический эффект, а сам механизм апоптотического действия нефрита тесно связан с ФРЭС. Предполагают, что не только потеря нефрина с мочой, но и дефицит ФРЭС приводит к подоцитарной дисфункции и протеинурии [244]. Hara A. и соавторы (2006) показали, что блокирование гена ФРЭС у здоровых крыс приводило к развитию артериальной гипертензии и появлению протеинурии, а у крыс с экспериментальным гломерулонефритом способствовало более тяжелому течению болезни с массивной протеинурией, анасаркой и развитием гломерулосклероза [68]. В клинических условиях развитие подоцитарной дисфункции при дефиците ФРЭС продемострировано у женщин с преэклампсией [125]. Таким образом, в ходе анализа проводимых исследований показана роль патологии почек в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве маркеров кардиоваскулярной патологии выступают как общепризнанные маркеры нарушения функции почек (снижение СКФ, повышение экскреции альбумина с мочой), так и маркеры тубулоинтерстициального повреждения почек – повышение уровня α1микроглобулина, ферментурии, цитокинов и фактора роста эндотелия сосудов. 1.5. Заключение В результате проведенного анализа литературы установлено, что пациенты с системной склеродермией имеют высокий риск развития кардиоваскулярной патоло- 34 гии по сравнению с общей популяцией и пациентами с другими ревматическими заболеваниями за счет сочетания традиционных факторов кардиоваскулярного риска с генерализованным поражением сосудистого русла, лежащего в основе данного заболевания. В качестве «новых» факторов кардиоваскулярного риска у больных системной склеродермией могут рассматриваться маркеры повреждения почек. Учитывая многообразие форм поражения почек при системной склеродермии, актуальным является изучение частоты встречаемости хронической болезни почек при данной патологии, выявления субклинических форм поражения почек, маркеров раннего поражения почек, поиск взаимосвязей между поражением почек и клиническими проявлениями заболевания. С этой целью у пациентов с системной склеродермией необходимо изучить особенности нарушений скорости клубочковой фильтрации, оценить особенности состояния канальцевого аппарата, изучить уровни цитокинов и фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и моче. В настоящее время эти аспекты состояния почек как фактора риска развития сердечнососудистых заболеваний и их осложнений у больных системной склеродермией практически не изучены. 35 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов с системной склеродермией и лиц группы сравнения Первым этапом исследования являлось изучение частоты встречаемости хронической болезни почек у пациентов с ССД. С этой целью проведен анализ 138 больных с достоверным диагнозом ССД, находившихся на стационарном лечении в ГУЗ «Областная клиническая больница» (г. Саратов) в период с сентября 2010 г. по декабрь 2013г. Проведен анализ сопутствующей патологии (коморбидных состояний) у пациентов с ССД. Установили, что 77 (55,8%) обследованных пациентов имеют сердечнососудистые заболевания (артериальная гипертензия, ИБС, атеросклероз периферических артерий), 35 (25,4%) пациентов – заболевания почек (хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, врожденные аномалии развития и положения почек), 10 (7,2%) – сахарный диабет. Протеинурию выявили у 34 (24,6%) пациентов, гипостенурию – у 81 (58,7%) больного ССД. Наличие хронической болезни почек на первом этапе исследования диагностировано у 68 (49,3%) больных ССД (по классификации K/DOQI, 2007). Структура ХБП у пациентов с ССД представлена следующим образом. Заболевания сердечно-сосудистой системы, включая ИБС и АГ выявлены у 77 (55,8%) больных, почечная патология диагностирована у 35 (25,4%) пациентов, сахарный диабет у 10 (7,2%) больных, изолированное снижение СКФ<60мл/мин/1,73м2 без указания на заболевания почек установлено у 15,2% больных, протеинурия выявлена у 24,6% пациентов, изолированная гипостенурия и мочевой синдром – у 58,7% больных. Таким образом, полученная нами частота встречаемости ХБП согласуется с данными аутопсий и превышает частоту выявления ХБП в общей популяции [86,199]. 36 В окончательное исследование включено 70 (50,7%) больных, не имеющих значимой сопутствующей патологии (патологии почек и мочевыводящих путей, сахарного диабета и др.) и соответствующих критериям включения. Критериями включения в исследование являлись: 1) достоверный диагноз системной склеродермии, поставленный на основании критериев Н.Г. Гусевой и соавт. (1975) [8] и/или критериев EULAR (2013) [43]; 2) подписанное информированное согласие на участие пациента в исследова- нии; 3) возраст от 18 до 65 лет. Критериями исключения являлись: 1) наличие заболеваний, способных вызвать развитие вторичной нефропатии (сахарный диабет, подагра и др.); 2) наличие артериальной гипертензии III стадии; 3) наличие сопутствующих заболеваний почек (хронический пиелонефрит, врожденные аномалии развития и положения почек, поликистоз, перенесенные в анамнезе острый гломерулонефрит, острая почечная недостаточность и др.); 4) морфологически подтвержденный амилоидоз почек, 5) протеинурия более 300 мг/сут., СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²; 6) беременность; 7) наличие анамнестических указаний на наличие ВИЧ, гепатитов В и/или С, сепсиса, инфекционного эндокардита, туберкулеза; 8) лимфопролиферативные и онкологические заболевания. Группу сравнения составили 51 доброволец, не имеющий хронических заболеваний почек (хронический пиелонефрит, аномалии развития почек и мочевыводящих путей, поликистоз почек), хронических воспалительных заболеваний (язвенная болезнь, холецистит), сахарного диабета, кардиоваскулярных заболеваний, за исключением артериальной гипертензии I-II стадий. Из лиц группы сравнения выделены подгруппы, сопоставимые с больными ССД по полу, возрасту, ИМТ, величине АД, липидному спектру крови (табл. 1). 37 Таблица 1. Характеристика пациентов с системной склеродермией и лиц группы сравнения Больные ССД, Группа сравнения, n = 70 n = 51 Возраст, лет 53,2±9,87 49,9±7,2 Женщины, % 94,3 88,2 Рост, см 162,98±6,8 168,5±8,5 Вес, кг 76,1±20,3 73,1±10,5 ИМТ, кг/м2 28,5±6,9 27,01±4,5 АДС, мм рт.ст. 125,5 [115;140] 120 [120;140] АДД, мм рт.ст. 80 [70;90] 80 [80;90] АДСр, мм рт.ст. 93,5 [86,7;103,3] 96,7 [93,3;100] Длительность, лет 10,1±9,1 - Возраст начала ССД, лет 43,7±12,4 - Возраст постановки диагноза, лет 48,99±11,3 - Показатель Примечание: достоверность различий для всех параметров, p > 0,05. 2.2 Методы исследования 2.2.1. Общеклиническое обследование больных ССД и лиц группы сравнения Всем пациентам и лицам группы сравнения выполнялись следующие методы исследования: 1) измерение роста, массы тела, расчет индекса массы тела (ИМТ) с использо- ванием следующей формулы [102]: ИМТ = Масса тела / Рост [кг/м2]; 2) измерение уровня артериального давления (АД) с последующим расчетом среднего АД с использованием следующей формулы: среднее АД = (АДС + 2 АДД) / 3 [мм рт.ст.]; 38 3) определение выраженности уплотнения кожи и расчет модифицированного кожного счета по G.P. Rodnan [204]; 4) определение частоты сердечных сокращений (ЧСС); 5) общий анализ крови (ОАК) и общий анализ мочи (ОАМ); 6) суточная протеинурия; 7) проба Нечипоренко; 8) биохимическое исследование крови: исследование уровня общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины, креатинина, билирубина, γ- глутамилтранспептидазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), мочевой кислоты, выполненное на автоматическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer с использованием реагентов фирмы «Диакон-ДС» (Россия); 9) исследование липидного спектра крови: уровня общего холестерина (ОХ), количества липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ). Уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) определен по формуле Friedewald W. T. (1972): ЛПНП = (ОХ – ТГ) / (2,2 – ЛПВП) [ммоль/л]; 10) расчет индекса атерогенности (ИА) по формуле: ИА = (ОХ – ЛПНП) / ЛПВП; 11) определение С-реактивного белка сыворотки крови с помощью высокочувствительного фотометрического турбодиметрического метода и наборов реагентов «DiaSis» (Германия), выполненное на автоматическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer; 12) определение ревматоидного фактора, фибриногена, антител к двуспиральной ДНК; 13) определение антител (Ig G) к Scl-70 методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью набора «Orgentec» (Германия); 14) электрокардиография (ЭКГ); 15) Эхо-кардиография (ЭХО-КГ) на комплексе «Acuson 128 XP/10». 39 Использовали М-модальный режим, двухмерный (В) режим, режимы импульсной и постоянно-волновой допплерографии в стандартных эхокардиографических позициях. Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) оценивали при регистрации транстрикуспидального потока в постоянно-волновом допплерографическом режиме. Определяли максимальную скорость потока трикуспидальной регургитации, по которой с помощью модифицированного уравнения Бернулли рассчитывался систолический транстрикуспидальный градиент давления. При отсутствии стеноза легочной артерии СДЛА равно сумме систолического транстрикуспидального градиента давления и систолического давления в правом предсердии. Наличие легочной гипертензии (ЛГ) констатировали при уровне СДЛА ≥ 36 мм рт.ст. 16) рентгенографическое исследование легких; 17) при наличии у пациентов с ССД интерстициального поражения легких по данным ренгенографического исследования выполнялась компьютерная томография легких высокого разрешения на комплексе «Aquilion»; 18) определение функции внешнего дыхания: определяли жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную жизненную емкость легких (фЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), соотношение ОФВ1/фЖЕЛ; 19) проводилось рентгенологическое исследование суставов кистей и стоп; 20) ультразвуковое исследование почек и дуплексное исследование почечных артерий. 2.2.2. Методы оценки активности, клинических проявлений и функционального статуса пациентов с системной склеродермией Определение клинической формы ССД проводилось согласно классификации E.C. LeRoy [158]. Двадцать (28,6%) больных соответствовали определению диффузной формы ССД, 35 (50%) пациентов – лимитированной формы ССД, 15 (21,4%) больных – перекрестной формы заболевания. Проведен анализ течения ССД. Большинство пациентов – 57 (81,4%) имели хроническое течение ССД, 12 (17,1%) боль- 40 ных – подострое течение и только один (1,4%) пациент имел острое течение в дебюте ССД. Для определения степени активности у больных ССД использовалась система полуколичественной оценки активности ССД с использованием 10-балльной шкалы индексов активности EScSG (Europen Scleroderma Study Group, 2001) [109,110]. Использованы три категории показателей активности: первая – для больных ССД в целом (общая группа), вторая – для больных с диффузной формой ССД, третья – для пациентов с лимитированной формой заболевания (таб. 2). Таблица 2. Оценка активности системной склеродермии EScSG Клинические и лабораторные показатели ССД Баллы Прогрессирование: 1. кожа* 2,0 2. сердечно-легочная система 2,0 3. сосудистые нарушения* 0,5 Наличие: 1. отек кожи пальцев кистей 0,5 2. кожный счет > 14 баллов 1,0 3. дигитальный некроз 0,5 4. артрит 0,5 5. СОЭ > 30 мм/ч 1,5 6. гипокомплементемия 1,0 7. DLCO < 80% 0,5 Активность, общий балл максимально 10 Составляющие индекса лимитированной формы ССД Прогрессирование: 1. кожа* 2,5 2. сердечно-легочная система 1,5 3. сосудистые нарушения* 1,0 Наличие: 1. отек кожи пальцев кистей 0,5 2. артрит 1,0 3. СОЭ > 30мм/ч 2,5 41 Продолжение таблицы 2 4. гипокомплементемия, или увеличение уровня ЛДГ, или гипер- 1,0 пигментация, или дигитальный некроз Активность, общий балл максимально 10 Составляющие индекса диффузной формы ССД Прогрессирование: 1. кожа* 2,5 2. сердечно-легочная система 1,5 3. сосудистые нарушения* 1,0 Наличие: 1. отек кожи пальцев кистей 0,5 2. артрит 1,0 3. СОЭ > 30мм/ч 2,5 4. гипокомплементемия, или увеличение уровня ЛДГ, или гипер- 1,0 пигментация, или дигитальный некроз Активность, общий балл максимально 10 Примечание: * - изменения оцениваются в течение последнего месяца; ЛДГ – лактатдегидрогеназа. Выделено три степени активности ССД: I – низкая (от 0 до 3 баллов), II – умеренная (от 3,5 до 6 баллов) и III – высокая (от 6,5 до 10 баллов). Заболевание считали активным при индексе активности EScSG более 3 баллов. Активность заболевания (по индексам EScSG) была высокой у 10 (14,3%) больных, умеренной у 37 (52,9%) пациентов, низкой у 23 (32,8%) больных ССД. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в таблице 3. Таблица 3. Клиническая характеристика обследованных больных ССД Клинические проявления ССД Больные ССД, n=70 n % Синдром Рейно 64 91,4 Дигитальные язвы/рубчики 18 25,7 Остеолиз ногтевых фаланг 15 21,4 42 Кальциноз 9 12,9 Кожный счет (G.P. Rodnan) > 14 баллов 17 24,3 Поражение суставов (артрит) 62 88,6 Полиартритический вариант артрита 42 60,9 Периартрит с развитием контрактур 9 13 Полиневрит 16 22,9 Интерстициальное поражение легких 17 24,3 18 25,7 37 52,9 11 15,7 4 5,7 Миокардиофиброз 44 62,9 Легочная гипертензия 41 60,3 Перикардит 15 21,4 Поражение желудочно-кишечного тракта 60 85,7 1. эзофагит / гипотония пищевода 60 85,7 2. грыжа пищеводного отверстия диафрагмы 30 42,9 3. синдром мальабсорбции 4 5,7 Проксимальная мышечная слабость 41 58,6 CREST-синдром 5 7,1 Повышение титра АТ к Scl-70 (более 20 Ед/мл) 15 29,4 Рентгенологические изменения в легких 1. не выявлены 2. пневмофиброз 3. интерстициальные изменения / «матовое стекло» 4. «сотовое легкое» Для оценки выраженности изменений кожи у пациентов с ССД применяли модифицированный кожный счет G.P. Rodnan [204]. Данный метод используется для оценки динамики и течения заболевания, изучения эффективности проводимой лекарственной терапии. При пальпации определяли толщину кожной складки в 17 анатомических областях тела. При пальпации выделяли следующие степени уплотнения кожи: 0 баллов — отсутствие изменений кожи, 1 — незначительное уплотнение кожи (кожа собирается в складку), 2 — умеренное уплотнение кожи (кожа собирается в складку с трудом), 3 43 — выраженное уплотнение кожи («доскообразная», кожа спаяна с подлежащими тканями). Сумма баллов выявленных показателей составляла общий «кожный» счет. Минимальное значение кожного счета составило 0 баллов (уплотнения кожи не выявлено), максимальное – 51 балл (максимальный балл во всех 17 областях тела). Оценку функционального статуса больных с ССД проводили, используя опросник состояния здоровья HAQ (Health Assessment Questionare) [5,231]. HAQ включает в себя 20 вопросов, относительно активности пациента в повседневной жизни, сгруппированных в 8 шкал по 2- 3 вопроса в каждой. В опросник так же включена 100мм ВАШ боли, которую пациент оценивал самостоятельно по интенсивности боли за прошедшую неделю. Для каждого вопроса выбран четырех уровневый ответ со счетом от 0 до 3, где более высокий счет показывает большие функциональные ограничения: "0" – без труда, "1" - с небольшим затруднением, "2" – с большим трудом,"3" - невыполнимо. Для подсчета индекса HAQ по каждой шкале выбирали максимальное значение за ответ. При этом учитывали, как выполняет пациент действия в повседневной жизни – самостоятельно, или с использованием специальных приспособлений, или помощи других лиц. Если больной давал положительный ответ на дополнительный вопрос, касающийся использования приспособлений, то прибавляли дополнительный балл к шкале. Дополнительный балл не прибавляли в случае ответа на один из вопросов шкалы " невыполнимо", равный "3" . Ответ " без труда", равный "0" при наличии положительного ответа по использованию специальных приспособлений или помощи других лиц автоматически увеличивал счет шкалы до двух баллов. Значение индекса HAQ рассчитывали по среднему арифметическому сумм максимальных ответов по каждой шкале с учетом дополнительных вопросов. Выделяли «минимальные» нарушения жизнедеятельности при значениях HAQ от 0 до 1,0 балла, «умеренные» при значениях HAQ от 1,1 до 2,0 баллов, «выраженные» нарушения жизнедеятельности при значениях HAQ от 2,1 до 3,0 баллов. Среди пациентов с ССД «минимальные» нарушения жизнедеятельности выявлены у 14 44 (20%), «умеренные» нарушения жизнедеятельности – у 41 (58,6%) больных, «выраженные» нарушения жизнедеятельности – у 15 (21,4%) больных. 2.2.3. Характеристика проводимой терапии у больных системной склеродермией Представляет несомненный интерес изучение характера поражения почек в зависимости от объема проводимой терапии. Для определения характера поражения почек в зависимости от лекарственной терапии необходимо проведение исследования по специальному дизайну, включающего рандомизацию и проспективное наблюдение больных. Проводимая лекарственная терапия у больных ССД представлена в таблице 4. Таблица 4. Характеристика проводимой терапии у пациентов с системной склеродермией Препарат Больные ССД, n=70 n % 31 44,3 в дозе 250 мг через день 11 15,7 в дозе 250-500 мг/сутки 20 28,6 55 78,6 в дозе до 7,5 мг/сутки 18 25,7 30 42,9 15 – 30 мг/сутки 6 8,6 > 30 мг/сутки 1 1,4 Проведение пульс-терапии глюкокортикостероидами 24 34,3 Прием цитостатиков (перорально) 18 25,7 гидроксихлорохин (200-400 мг/сутки) 7 10 метотрексат (7,5-25 мг/неделю) 9 12,8 азатиоприн (150-200 мг/сутки) 1 1,4 микофенолата мофетил (500 мг/сутки) 1 1,4 18 25,7 Прием D-пеницилламина Прием глюкокортикостероидов (перорально) 7,5 – 15 мг/сутки Проведение пульс-терапии циклофосфамидом 45 Продолжение таблицы 4 суммарная доза циклофосфамида 3- 5 г 4 5,7 суммарная доза циклофосфамида > 5 г 14 20 нет приема 32 45,7 постоянный прием в течение 1 месяца 20 28,6 ежедневный прием 18 25,7 Инфузии алпростадила 11 15,7 Прием вазоактивных препаратов 58 82,8 Прием варфарина 4 5,7 Прием НПВС Из таблицы представлено, что большинство (78,6%) больных получали глюкокортикоиды перорально, 44,3% больных принимали D-пеницилламин. У 25,7% больных ССД проводилась программная терапия циклофосфамидом по поводу интерстициального поражения легких. Цитостатические препараты перорально принимали 25,7% больных ССД. Цитостатические препараты назначались пациентам с ССД при непереносимости и при появлении побочных эффектов D-пеницилламина, больным с перекрестной формой системной склеродермии. Инфузии алпростадила по поводу синдрома Рейно (дигитальный артериит, дигитальные язвы) проводились у 15,7% больных ССД. Непрямые антикоагулянты (варфарин) принимали 5,7% пациентов с ССД по поводу антифосфолипидного синдрома. Следует отметить, что вся проводимая лекарственная терапия у больных ССД несомненно может оказывать влияние на функцию почек. Именно поэтому необходимо изучение функционального состояния почек как маркера риска развития сердечно-сосудистых событий у больных ССД. Состояние почек может зависеть от воздействия нескольких факторов, включающих активность заболевания, особенности органных поражений, длительность заболевания, особенности проводимой терапии. 46 2.2.4. Изучение функции почек у пациентов с системной склеродермией 2.2.4.1. Определение скорости клубочковой фильтрации Актуальность оценки величины СКФ связана с определением хронической болезни почек (ХБП). Стратификация тяжести ХБП полностью определяется величиной СКФ. Хроническая болезнь почек (ХБП) – поражение почек любой этиологии, длительностью более 3-х месяцев, которое проявляется нарушением их функции и/или структуры со снижением функции почек или снижение СКФ менее 60мл/мин/1,73м2, которое диагностируется в течение 3 месяцев и более при наличии или отсутствии патологии почек [152]. В настоящее время «золотым» стандартом определения СКФ являются референтные (клиренсовые) методы с использованием эндогенных (инулин) и экзогенных (меченых изотопов) маркеров фильтрации. Однако, данные методы являются дорогостоящими и трудоемкими в проведении. У пациентов с ССД мы использовали расчетные методы определения СКФ. Данные методы являются простыми в использовании, валидированными и соотносятся со значениями референтных методов определения СКФ. Для определения СКФ использованы следующие формулы: 1. «Расчетный» клиренс креатинина по формуле D.W. Cockcroft, M.H. Gault [89]: СCG, мл/мин/1,73 м2 = [(140-ВЗ)×МТх1,73/(72×Scr×0,0113×ST) ×0,85ж где: ВЗ – возраст, годы; МТ – масса тела, кг; 1,73 – стандартная площадь поверхности тела человека, м2; Scr – концентрация креатинина в сыворотке крови, мкмоль/л; SТ – площадь поверхности тела конкретного индивидуума, м2; ж – принадлежность к женскому полу. Данный метод определения СКФ не требует сбора мочи, позволяет вычислить СКФ на основе величины концентрации Scr и ряда других, легко устанавливаемых параметров: рост, масса тела, возраст. Однако, данный метод определения недооце- 47 нивает истинную СКФ, завышает истинное значение СКФ, так как учитывает массу тела. 2. Определение СКФ по формуле MDRD7 (Modification of Diet in Renal Dis- ease) [160]: рСКФMDRD, мл/мин/1,73 м2 = 170×(Scr×0,0113)-0,999×ВЗ0,176× (Sur×2,8)-0,17×АЛ0,318×0,762ж где: Scr – концентрация креатинина в сыворотке крови, мкмоль/л; ВЗ – возраст, годы; Sur – концентрация мочевины в сыворотке крови, ммоль/л; АЛ – концентрация альбумина в сыворотке крови, г/дл; ж – принадлежность к женскому полу. Основным недостатком данного метода является то, что формула занижает истинное значение СКФ, особенно при высоких значениях данного параметра (при 1-2 стадиях ХБП). 3. Определение СКФ с помощью уравнения CKD-EPI для представителей ев- ропейской расы [161]: у женщин: если Scrd ≤ 62 мкмоль/л: рСКФEPI, мл/мин/1,73 м2 = 144×Scr/0,7-0,329 ×0,993ВЗ; если Scrd > 62 мкмоль/л: рСКФEPI, мл/мин/1,73 м2 = 144×Scr/0,7-1,209 ×0,993ВЗ; у мужчин: если Scrd ≤ 80 мкмоль/л: рСКФEPI, мл/мин/1,73 м2 = 141×Scr/0,7-0,411 ×0,993ВЗ; если Scrd > 80 мкмоль/л: рСКФEPI, мл/мин/1,73 м2 = 141×Scr/0,7-1,269 ×0,993ВЗ; где: Scr - концентрация креатинина в сыворотке крови мг/дл, ВЗ – возраст, годы. Значения СКФ, полученные данным методом, у пациентов с ССД лучше соотносятся с данными, полученными референтными способами, а так же с расчетными методами – формулами MDRD и Кокрофта-Гаулта [111]. Данная формула более правильная по отношению к измеренной СКФ выше 60 мл/мин/1,73м 2. Не зависит от 48 вида исследования и подгруппы (возраст, пол, ИМТ, наличие сахарного диабета, трансплантата). 4. Определение СКФ, используя формулу «Квадратичное уравнение клиники Мейо» (Mayo Clinic Quadratic equation - MCQ) [119]: pСКФMCQ, мл/мин/1,73 м2 = exp [1.911+5.249/Scr–2.114/Scr2–0.00686x ВЗ– 0.205ж]; где: Scr – концентрация креатинина в сыворотке крови мкмоль/л, ВЗ – возраст, годы, ж – принадлежность к женскому полу. Значения СКФ, полученным данным методом, лучше соотносятся с результатами референтных методов определения СКФ. У пациентов с сахарным диабетом данный метод позволяет прогнозировать темпы прогрессирования ХБП [119]. Кроме того, данный метод определения СКФ предпочтителен для определения гиперфильтрации [22]. 2.2.4.2. Исследование цистатина С Цистатин С (ЦисС) в настоящее время является самым точным эндогенным маркером СКФ [6]. Для определения уровня ЦисС мы использовали метод иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием наборов BioVendor (Чехия) с последующим вычислением СКФ по формуле Hoek [135]: СКФЦисС, мл/мин/1,73 м2 = 80,35/цистатинС – 4,32. По данным многочисленных исследований, проведенных в последние годы, при системных ревматических заболеваниях ЦисС не может являться единственным методом вычисления СКФ, т.к. на концентрацию ЦисС оказывают влияние возраст, ИМТ, курение, активность заболевания, иммунологический статус, уровень СРБ [35,211]. Таким образом, для определения СКФ у пациентов с ССД мы использовали расчетные методы определения СКФ и расчет СКФ по концентрации ЦисС в сыворотке 49 крови для проведения сравнительного анализа формул и определения наиболее точного метода вычисления СКФ у пациентов с ССД. 2.2.4.3. Методы изучения канальцевой функции почек Для оценки канальцевой функции почек у больных ССД проведено исследование: уровня экскреции альбумина с мочой иммунотурбодиметрическим методом 1. с использованием реактивов фирмы «APTEC Diagnostics» (Бельгия) на автоматическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer (Roche, Швейцария). Рассчитывали соотношение альбумин/креатинин (Ал/Кр) утренней порции мочи с расчетом на 1 г креатинина (Кр) мочи. Уровень креатинина мочи определяли кинетическим методом Яффе с использованием реагентов фирмы «Диакон-ДС» (Россия) на автоматическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer. При расчете соотношения Ал/Кр мочи нормальными значениями альбуминурии у мужчин считали менее 17мг/г, у женщин менее 25мг/г, повышенную экскрецию альбумина в моче считали у мужчин при уровне альбуминурии 17-250мг/г, у женщин - 25-355мг/г [35]. В настоящее время выделяют два механизма формирования альбуминурии - клубочковую и канальцевую. При экскреции альбумина с мочой альбуминурия является следствием несоответствия количества альбумина поступающего из плазмы крови и фильтрацией подоцитами в первичную мочу и альбумином, который эпителий проксимальных канальцев реабсорбирует из первичной мочи. Ряд ученых считают, что основная роль в развитии альбуминурии принадлежит именно тубулярной дисфункции [31]. 2. исследование уровня α1-микроглобулина в моче. а1-микроглобулин является низкомолекулярным белком, который фильтруется клубочками и полностью реабсорбируется в проксимальном отделе канальцев, является маркером канальцевой дисфункции. Количественная оценка экскреции уровня 50 а1-микроглобулина в моче проводилась иммунотурбодиметрическим методом с использованием реактивов фирмы «APTEC Diagnostics» (Бельгия) на автоматическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer (Roche, Швейцария). 3. Рассчитывали соотношение а1-микроглобулин/креатинин (α1-Мкг/Кр) ис- следование ферментурии (ЛДГ, ГГТ) с расчетом на 1 г креатинина (Кр) мочи. Определение ферментурии позволяет выявить не только наличие тубулярной дисфункции, но и определить глубину поражения канальцевого эпителия. Так, повышение уровня ГГТ в моче, выявляется на ранних стадиях патологии почек, особенно при поражении проксимальных отделов канальцев [32]. Повышение уровня ЛДГ в моче свидетельствует о глубоком повреждении канальцевого эпителия, фермент выделяется при повреждении цитозоля клеток. Определение уровня ЛДГ, ГГТ проводилось в утренней порции мочи на биохимическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer (Roche, Швейцария) с использованием реагентов фирмы «Диакон-ДС» (Россия). 2.2.4.4. Методы изучения тубулоинтерстициальной ткани почек, цитокинового профиля сыворотки крови и мочи Цитокины представляют собой медиаторы межклеточного взаимодействия, которые формируют сеть коммуникационных сигналов между клетками иммунной системы и клетками других органов и тканей. К ним относятся различные типы интерлейкинов (ИЛ). Данные последних исследований указывают на тесную связь уровня провоспалительных цитокинов в крови и моче с выраженностью изменений в почках у пациентов с сахарным диабетом, хроническим пиелонефритом. Определение уровня провоспалительных цитокинов может быть использовано для оценки тубулоинтерстициальных изменений на уровне почечной паренхимы, которые являются основными факторами развития почечной недостаточности [37]. У больных ССД проводили определение следующих показателей: 51 1. исследование уровня цитокинов – ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, моноцитарно- го хемоаттрактантного белка-1 (МСР-1), фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) в сыворотке крови и моче. ИЛ-1β относится к ключевым провоспалительным цитокинам, представляет собой полипептид с молекулярной массой 15кДа. Продуцируется макрофагами и фагоцитами, лимфоцитами и эпителиальными клетками. Запускает реакции воспалительно-регуляторного каскада, стимулирует синтез коллагена. ИЛ-6 является гликопротеином с молекулярной массой 21-28кДа. основной функцией данного цитокина является регуляция процессов созревания антителопродуцирующих клеток из В-лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов. Индуцирует синтез острофазных белков. ИЛ-8 относится к хемокинам и является мощным хемотаксическим и активирующим фактором для нейтрофилов. Самый ранний провоспалительный цитокин. ИЛ10 обладает мощным противовоспалительным, иммуномодулирующим, имунносупрессивным эффектом. Главная роль ИЛ-10 – это угнетение избыточного синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИЛ-12). ФНО-α относится к провоспалительным цитокинам, имеет молекулярную массу 17кДа. MCP-1 – наиболее известный из хемокинов. Является мощным хемотаксическим и активирующим фактором моноцитов/макрофагов. Принимает участие в инфильтрации интерстициального пространства макрофагами и моноцитами. Является мощным проатерогенным фактором. 2. исследование уровня фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) в сыворотке крови и моче. ФРЭС представляет собой группу димеризованных гликопротеидов молекулярной массы 34- 42 кДа. Выделяют следующие семейства ФРЭС: ФРЭС-А, ФРЭС-В, ФРЭС-С, ФРЭС-D. ФРЭС-А является преобладающей формой для большинства тканей. В исследовании мы определяли уровни представителей семейства ФРЭС-А (ФРЭС-121, ФРЭС-165). Фактор роста эндотелия сосудов способствует пролиферации эндотелиальных клеток, стимулирует трофические функции, является главным регулятором физиологического ангиогенеза, участвует в процессах неоваскуляризации в патологических ситуациях [10]. 52 Для количественного анализа цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, МСР-1, ФНО-α) и ФРЭС взятие крови у пациентов и лиц группы сравнения проводили натощак, в утренние часы из кубитальной вены с использованием систем для забора крови "Vacuette" с активатором свертывания крови и разделительным гелем. Первую порцию утренней мочи, в объеме не менее 100 мл, собирали в специальные стаканы с крышками. Предварительно в емкость для забора мочи вносили 20 мкл раствора "ProClin 300" ("SUPELCO", США). Аликвоты сыворотки крови и мочи разливали в пробирки с крышками типа "Eppendorf" объемом 2 мл и хранили до проведения исследования при температуре -25 0С. Концентрацию интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), ФРЭС, ФНО-α, МСР-1 в сыворотке крови и моче обследуемых пациентов и лиц группы сравнения определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), используя соответствующие наборы реагентов ЗАО "Вектор-Бест" (Новосибирск, Россия). 2.2.5. Методы изучения кардиоваскулярного риска у больных системной склеродермией Всем больным ССД и лицам группы сравнения проведен анализ традиционных факторов кардиоваскулярного риска. Так же проводилось вычисление 10-летнего фатального коронарного риска по шкале SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) [108]. Шкала SCORE оценивает 10-летний риск первого фатального события, связанного с атеросклерозом, в том числе инфаркта миокарда, инсульта или аневризмы аорты. Оценка по этой шкале имеет большое значение, поскольку оценивается риск любого летального события, связанного с атеросклерозом, однако, при этом не оценивается риск не смертельных событий. Шкала SCORE учитывает такие факторы риска, как возраст, пол, отношение ОХ к холестерину ЛПНП, систолическое АД, курение. С учетом того, что большинство больных ССД и лиц группы сравнения женского пола, мы использовали шкалу риска Рейнольдса (Reynolds Risk Score) [93,201]. 53 Данная шкала оценивает 10-летний суммарный риск сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, ишемического инсульта, реваскуляризации коронарных артерий и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний). Шкала риска Рейнольдса включает возраст, систолическое АД, гемоглобин A1c при наличии сахарного диабета, курение, уровень ОХ и холестерина ЛПНП, C-реактивного белка при оценке высокочувствительным методом и историю ИБС у родителей в возрасте до 60 лет. В отличие от шкалы SCORE в шкале риска Рейнольдса оцениваются и учитываются такие факторы риска, как анамнез преждевременной ИБС у родителей и точный уровень С-РБ. При расчете 10-летнего сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE и Рейнолдса выделены следующие группы риска – менее 5%, от 5 до 10%, 10-20% и более 20%. 2.2.6. Изучение артериальной ригидности и вазорегулирующей функции эндотелия у больных системной склеродермией В последние годы акцентируется внимание на роли артериальной жесткости в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Повышение артериальной ригидности может свидетельствовать о развитии эндотелиальной дисфункции и формировании атеросклеротического процесса. Мы проводили оценку артериальной жесткости с помощью метода осциллографии (Артериограф TensioClinic ТензиоМедTL, Венгрия). Определяли следующие показатели: АДС – систолическое АД, АДД – диастолическое АД, АДСР – среднее АД, ПД – пульсовое давление (разница значений систолического и диастолического АД), ЧСС, брахиальный индекс аугментации (ИАбрах, %), аортальный индекс аугментации (ИАао, %). Индекс аугментации - разница в амплитуде поздней (отражённая) систолической волны (P2) и ранней (первая) систолической волны (P1) делённая на пульсовое давление (РД), выражено в процентах: ИА = (P2‐P1)/PД*100. 54 Так же определяли время выброса левого желудочка (ВВЛЖ, мс) – время от раскрытия до закрытия аортального клапана; время возврата (ВВ, мс) – время распространения пульсовой волны до бифуркации аорты и обратно; скорость распространения пульсовой волны в аорте (СПВао, м/с) - длина пути пульсовой волны по аорте (расстояние между верхним краем грудины и до верхнего края лонной кости) делённая на транзитное время (ВВ/2); центральное (аортальное) систолическое давление (САДао, мм рт.ст.); площадь диастолического отражения (ПДО) - даёт информацию о качестве наполнения коронарных сосудов в периоде диастолы с учётом продолжительности периода диастолы; систолический индекс площади (СИП, %) – часть площади под кривой пульса, попадающая на систолу, диастолический индекс площади (ДИП, %) - часть площади под кривой пульса, попадающая на диастолу. В зависимости от значений ИА выделяли оптимальные значения ИАбрах (менее -30%), нормальные (более -30%, но менее -10%), повышенные (более -10%, но менее 10%), патологические (более 10%). В зависимости от значений СПВао выделяли оптимальную СПВао (менее 7м/с), нормальную (более 7м/с, но менее 9,7м/с), повышенную (более 10м/с, но менее 12м/с), патологическую (более 12м/с) [182]. Проводили определение артериальной жесткости методом фотоплетизмографии (аппарат «АнгиоСкан», Россия). В основе работы данного диагностического комплекса лежит регистрация пульсовой волны объема оптическим сенсором, работающим в ближней инфракрасной области спектра. Обработка полученного сигнала позволяет детально оценить жесткость артериальной стенки. С помощью окклюзионной пробы оценивается вазомоторная функция эндотелия. Действие прибора основано на записи фотоплетизмографического сигнала, который формируется из-за изменения объема кровотока, возникающее в ответ на окклюзию конечности, выработкой оксида азота (NO) и развитием вазомоторного эффекта. При этом проводится оценка состояния эндотелия, как в системе мелких резистивных артерий, так и в крупных артериях мышечного типа. С помощью данного метода определяли индекс отражения (RI, %) - отношение высоты отраженной пульсовой волны, выраженной в процентах, к высоте прямой 55 волны. Нормальными считали значения RI менее 50%. Проводили оценку индекса жесткости (SI, м/с) - отражение роста, выраженного в метрах, к времени между прямой и отраженными волнами [7]. Нормальными считали значения SI 5 – 8 м/с. В тех случаях, когда используемый аппарат не определял величину SI в связи с высоким уровнем жесткости артерий («stiff arteries») вводилось значение, соответствующее максимально возможной аппаратно-определяемой величине (SI = 14 м/с). Изучение вазорегулирующей функции эндотелия проводилось с использованием аппарата «АнгиоСкан» (Россия) [24]. С целью оценки данной функции проводили окклюзионную пробу. Окклюзию выполняли с помощью пережатия плечевой артерии манжетой обычного тонометра, создавая давление, превышающее АДС на 50 мм рт.ст. Длительность окклюзионной пробы составляла 5 минут. После снятия манжеты тонометра, в артериях резко возрастает скорость движения крови. Увеличение скорости кровотока способствует синтезу в клетках эндотелия NO, который обладает вазодилатирующим действием и вызывает снижение тонуса артерий, что сопровождается увеличением амплитуды пульсовой волны до и после окклюзионной пробы. При нормальной эндотелиальной функции отмечается выраженная продукция NO и, как следствие, увеличение амплитуды фотоплетизмографического сигнала, при дисфункции эндотелия – амплитуда фотоплетизмографического сигнала не изменяется. Всем больным и лицам группы сравнения исследование артериальной жесткости проводилось утром, в условиях полного покоя, в горизонтальном положении, после адаптации в течение 10 минут, при температурном режиме - 20±5º С. В день, когда выполнялось исследование, исключали прием кофеина, вазоактивных препаратов, курение, прием пищи проводился за один час до исследования [113]. 56 2.2.7. Определение толщины интимы-медиа сонных артерий Определение толщины интимы-медиа (ТИМ) сонных артерий проводили с помощью ультразвукового исследования, которое в настоящее время является скрининговым методом для диагностики атеросклероза. Проводили оценку ТИМ обеих сонных артерий с помощью комплекса Acuson 128 XP/10, с частотой излучения 7 МГц, в В-режиме. Определение ТИМ (мм) проводили в трех точках: 1-я точка – общая сонная артерия – 10 мм до луковицы; 2-я точка – 5-10 мм краниальнее от начала луковицы; 3-я точка – внутренняя сонная артерия – 10 мм после разветвления с двух сторон. Среднее значение ТИМ рассчитывали по 3-м точкам (слева и справа). Атеросклеротическое поражение сосудов оценивали по значению ТИМ в виде утолщения интима-медиа (от 0,9 до 1,2 мм) и обнаружению атеросклеротических бляшек (локальное увеличение ТИМ ≥ 1,2 мм) [21]. 2.2.8. Методы статистической обработки материала При статистической обработке данных применяли методы описательной статистики. Для определения типа распределения данных применяли графический метод, использовали критерии Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. При значениях «p» более 0,05 распределение признака считали нормальным. Для обработки полученных данных с нормальным типом распределения применяли следующие параметрические методы: t-тест применялся для независимых группировок; парный tтест для сравнения данных пациентов после первоначального и повторного осмотров и исследований. При типе распределения данных, отличного от нормального, использовали непараметрические статистические методы: критерий Манна – Уитни, критерий χ2. При проведении сравнения более чем двух независимых групп применяли методы дисперсионного анализа: при нормальном типе распределения данных использовали параметрический дисперсионный анализ; при распределении показателей отличном от нормального применяли ранговый анализ вариаций по Краскелу 57 – Уоллису. Различия между показателями групп считали значимыми при значениях p<0,05. Для анализа взаимосвязей между различными показателями применяли корреляционный анализ (при нормальном типе распределения данных – Пирсона; при типе распределения данных, отличного от нормального – Спирмена). Коэффициент корреляции «r» считали значимым при «p» менее 0,05. При описании признаков использовали следующие формы описания: если распределение признака нормальное, то данные представляли в виде M±SD, где M – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение; если распределение признака отличное от нормального, то результаты представлены в виде Me [Q1;Q3], где Me – медиана, Q1 и Q3 – соответственно первый и третий квартили [27]. Для статистической обработки полученных данных применяли программы: Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corp., США) и Statistica 8.0 (StatSoft Ins., США). 2.2.9. Объем выполненных исследований Количество выполненных исследований у пациентов с ССД и лиц группы сравнения представлены в таблице 5. Таблица 5. Количество выполненных исследований Методы проведенных исследований Исследование канальцевой функции Определение СКФ Исследование цитокинов и ФРЭС в крови и моче Исследование цистатина С Осциллометрия Определение ТИМ сонных артерий Фотоплетизмография Исследование эндотелийзависимой вазодилатации Число обследованных больных ССД и лиц группы сравнения 121 121 Число исследований 121 121 61 122 79 74 95 84 79 74 95 84 76 76 58 Глава 3. ВСТРЕЧАЕМОСТЬ ФАКТОРОВ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ 3.1. Традиционные факторы кардиоваскулярного риска у больных системной склеродермией Системная склеродермия – заболевание, характеризующееся высокой частотой развития кардиоваскулярных осложнений. В связи с этим, актуальным является изучение частоты встречаемости традиционных факторов кардиоваскулярного риска и эндотелиальной дисфункции у больных ССД. Проведен анализ традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных ССД (табл. 6). Таблица 6 . Традиционные факторы риска у больных системной склеродермией ССД, n=70 Группа сравнения, n=51 n % 33 64,7 Факторы кардиоваскулярного риска ИМТ > 25 кг/м2 n 46 % 65,7 ОТ >88 см (женщины) 30* 45,5 9 20 АГ 47 67,1 29 57 Семейный анамнез АГ 30* 43,5 13 25,5 Семейный анамнез ИБС 9 13 6 11,8 Курение 11 15,7 9 17,6 ОХ > 5 ммоль/л 41 58,6 30 58,8 ЛПНП > 3 ммоль/л 27 38,6 25 49 ЛПВП < 0,9 ммоль/л 0 0 0 0 ТГ > 1,8 ммоль/л 41* 58,6 18 35,3 Индекс атерогенности > 4 ед 12 17,1 5 9,8 АДС, мм рт.ст. 125,5 [115;140] 120 [120;140] АДД, мм рт.ст. 80 [70;90] 80 [80;90] SCORE, балл 9,95±7,8 8,66±6,7 RRS, балл 3,96±4,3 2,75±2,99 Примечание: достоверность различий между факторами кардиоваскулярного риска у больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны * - p < 0,05 (точный критерий Фишера). 59 У пациентов с ССД традиционные факторы кардиоваскулярного риска встречались достоверно чаще – у 64 (91,4%) больных, а у лиц группы сравнения – у 37 (72,5%) человек (χ2 с поправкой Йетса=6,32, точный критерий Фишера p=0,01). У 25 (39%) больных ССД выявлено наличие 1-3 факторов кардиоваскулярного риска, у 11 (17,2%) пациентов с ССД выявлено сочетание 3-5 факторов, а у 28 (43,8%) – наличие более 5 факторов кардиоваскулярного риска. У лиц группы сравнения наличие более 5 факторов кардиоваскулярного риска выявлено у 8 (21,6%) человек. Таким образом, у пациентов с ССД чаще встречается наличие более 5 факторов кардиоваскулярного риска относительно лиц группы сравнения (χ2 с поправкой Йетса=2,91, точный критерий Фишера p=0,078). Для оценки риска развития фатальных сердечно-сосудистых событий у больных ССД и лиц группы сравнения проводили оценку кардиоваскулярного риска по шкале SCORE и шкале риска Рейнольдса. Проведен анализ значений шкалы SCORE у больных ССД и лиц группы сравнения (табл. 7). Таблица 7 . Значения шкалы SCORE больных системной склеродермией и лиц группы сравнения Риск развития фатальных ССО по шкале SCORE, % ССД, Группа сравнения, n=70 n=51 n % n % Менее 5 21 30 18 35,3 5 – 10 25 35,7 14 27,5 10 – 20 17 24,3 17 33,3 Более 20 7 10 2 3,9 Достоверных отличий между показателями шкалы SCORE у больных ССД и лиц группы сравнения не получено. Преобладали больные ССД, имеющие умеренно низкий риск развития сердечно-сосудистых событий (5 – 10%). Проведен анализ значений по шкале Рейнолдса у пациенток с ССД и лиц группы сравнения (табл. 8). 60 Таблица 8. Значения шкалы Рейнолдса больных системной склеродермией и лиц группы сравнения (женщины) Риск развития фатальных ССО по шкале RRS, % ССД, Группа сравнения, n=66 n=45 n % n % Менее 5 50 75,8 36 80 5 – 10 9 13,6 7 15,6 10 – 20 6 9,1 2 4,4 Более 20 1 1,5 0 0 При анализе показателей по шкале Рейнолдса у пациенток с ССД статистически значимых отличий от лиц группы сравнения не получено. При оценке значений по шкале RRS преобладали пациентки с низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (< 5%) в отличие от шкалы SCORE. Таким образом, оценка риска кардиоваскулярных осложнений по шкалам SCORE и RRS не может использоваться в качестве единственного параметра определения фатальных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ССД с учетом недооценки истинного риска их развития. Необходимо использование и других маркеров для оценки кардиоваскулярных осложнений у больных ССД. В качестве данных маркеров могут выступать оценка артериальной жесткости, состояния эндотелия, функции почек. 3.2. Жесткость сосудистой стенки у больных системной склеродермией В настоящее время в ряде исследований показано, что артериальная ригидность является независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности, фатальных коронарных событий и инсультов в общей популяции, у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, терминальной стадией хронической почечной недостаточности [66,70,94,155,168,225,250]. Артериальная жесткость 61 дает дополнительный вклад в комбинацию факторов кардиоваскулярного риска даже после коррекции традиционных факторов кардиоваскулярного риска [113]. Это связано с тем, что артериальная жесткость может накапливать повреждающее действие факторов кардиоваскулярного риска на сосудистую стенку за длительный период времени, в отличие от уровня холестерина и липопротеидов, глюкозы крови, значения которых постоянно изменяются в течение времени и не могут отражать истинное повреждение сосудистой стенки [113]. Для оценки параметров артериальной ригидности у больных ССД методом осциллометрии выполнено определение СПВ в аорте, являющегося прямым показателем артериальной жесткости, индексов аугментации, центрального систолического давления в аорте, которые дают информацию относительно отраженной волны. Больные ССД и лица группы сравнения сопоставимы по полу, возрасту, уровню АД, липидному спектру крови (табл. 9). Таблица 9. Параметры артериальной жесткости у больных ССД и лиц группы сравнения ССД, Группа сравнения, n= 38 n=36 ИА брахиальный, % 9,2 [-17,6;27,9]** -43,3 [-56,2;-17,8] ИА аортальный, % 36,5 [25,1;44,4]** 13,2 [8,1;22,6] 307,5 [290;325] 295 [277,5;307,5] 91 [83;128]** 149 [127;164,5] 10,6 [7,7;12,1]** 7,19 [6,4;8,4] 128,1 [114,1;150,5]* 116,4 [108;124] 40 [35;50]** 53 [45;66] СИП, % 49,3±6,7 46,8±5,99 ДИП, % 50,7±6,7 53,2±5,99 Признак ВВЛЖ, мс ВВ, мс СПВао, м/с САДао, мм рт.ст. ПДО Примечание: достоверность различий между показателями больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны * - p < 0,01, ** - p < 0,001. В настоящее время СПВ в аорте является независимым предиктором развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в различных группах популяции 62 [93-99]. Повышение СПВ в аорте более 10м/с выявлено у 22 (57,9%) больных ССД и у 6 (16,7%) лиц группы сравнения (χ2 с поправкой Йетса=11,36, p<0,001). Выявленное у больных ССД повышение СПВ в аорте, индекса аугментации и центрального систолического давления свидетельствуют о повышении жесткости сосудистой стенки. Уменьшение времени возвращения пульсовой волны от корня аорты до бифуркации так же может указывать на повышение жесткости сосудистой стенки аорты и формировании отраженной волны. Уменьшение ПДО у больных ССД свидетельствует о снижении продолжительности диастолы и кровенаполнения коронарных артерий. В ряде исследований показано, что возраст влияет на сосудистую стенку и параметры артериальной жесткости [57,87]. В здоровой популяции до 50 лет возраст влияет более выраженно на аортальный индекс аугментации, чем на СПВ в аорте, а возраст после 50 лет большее влияние оказывает на СПВ в аорте, чем на индекс аугментации [113]. Проведен анализ показателей артериальной жесткости у пациентов с ССД и лиц группы сравнения в зависимости от возраста. Выделили две группы больных: первую группу составили больные ССД в возрасте до 50 лет, вторую – больные старше 50 лет. Выделили лиц группы сравнения, сопоставимых с больными по полу, возрасту, ИМТ, АД, ОХ (таблица 10). Таблица 10. Параметры артериальной жесткости у больных ССД и лиц группы сравнения различных возрастных групп Возраст до 50 лет Признак ССД, n=13 Группа сравнения, n=26 Возраст старше 50 лет ССД, n=25 Группа сравнения, n=10 АДС, мм рт. ст. 123,3±12,2 124,1±10,6 134,2±16,8 137,3±14,8 АДД, мм рт. ст. 79,3±8,45 75,4±8,03 78,1±13,2 81,9±10,3 АДСР, мм рт. ст. 93,8±7,8 91,7±7,4 97,04±17,5 100,5±11,2 44±7,5 49±10,6 56,9±17,5 59,8±14,3 АДПульс., мм рт. ст. 63 Продолжение таблицы 10 ЧСС, уд/мин ИАБРИХИАЛ, % ИААО, % ВВЛЖ, мс ВВ, мс СПВао, м/с ПДО 76 [73;80] 73 [62;76] 70 [63;78] 74 [63;78] 8,9 -45,7 9,5 -16,4 [-33,5;47,8]## [-54,7;-35,5] [-17,3;25]# [-58,4;-3,9] 36,4 [18,4;45,1]## 13,04 25,01 [9,3;17,5] 36,6 [25,2;43,3]# [1,6;30,9] 297,5 [285;305] 297,5 [275;305] 315 [290;330]* 295 [280;340] 121 [86;134]# 150,5 [132;169] 88 [81;120]# 123,5 [104;154]§ 10,75 [7,3;12,]## 6,89 [6,1;7,7] 10,9 [7,7;12,1] 9,95 [7,4;11,4]§ 47,8±7,5# 63±21,1 36,95±9,7#* 51,4±17,5 достоверность различий между параметрами артериальной жесткости больных ССД, различия между группами больных достоверны * - p < 0,05; достоверность различий между параметрами артериальной жесткости лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны § - p < 0,05. У больных ССД вне зависимости от возраста отмечено повышение параметров артериальной жесткости – индексов аугментации, СПВ в аорте, уменьшение времени возвращения пульсовой волны в аорте. Наибольшее повышение индексов аугментации и СПВ в аорте отмечено у больных ССД старше 50 лет. Проведен анализ показателей артериальной ригидности в зависимости от индекса массы тела. Показатели артериальной жесткости у больных ССД с ИМТ < 24,9 кг/м2 не отличались от показателей у лиц группы сравнения (p>0,05). У больных ССД с ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2 выявлено повышение ИА (p=0,004), СПВ в аорте (p=0,03), снижение времени возвращения (p=0,02), площади диастолического отражения (p=0,02), относительно показателей лиц группы сравнения. Параметры артериальной ригидности у больных ССД с ИМТ > 29,9 кг/м2 достоверно не отличались от параметров лиц группы сравнения (p>0,05). При сравнении больных ССД с различным индексом массы тела значимых отличий не выявлено. 64 Для оценки показателей артериальной ригидности при наличии артериальной гипертензии выделены группы больных ССД и лиц группы сравнения без артериальной гипертензии и с артериальной гипертензией. Группы больных сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ, АД, ОХ (таблица 11). Таблица 11. Параметры артериальной жесткости у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от артериальной гипертензии Без АГ Признак АГ ССД, n=9 Группа сравнения, n=25 ССД, n=29 Группа сравнения, n=11 АДС, мм рт. ст. 113,2±19,7 125,8±11,2 133,5±18,7* 126,8±12,2 АДД, мм рт. ст. 69,3±14,2 75,9±8,4 84,5±11,7* 76,9±7,3 АДСР, мм рт. ст. 84±15,6 92,6±8,04 96,4±17,3* 93,6±7,8 АДПульс., мм рт. ст. 43,8±9,9 49,9±10,5 51,1±18,7* 49,9±10,7 70 [61;81] 73 [60;77] 78 [73;79] 72 [68,5;77] 36,4 -38,99 5,3 -48,7 [-17,3;52,6]## -54,8;-29,2] [-11,2;18,8]## [-58,4;-15,1] ИААО, % 45,1 [25,2;54,7]## 16,0 [9,4;20,2] 34,8 [27,8;40,5]## 12,2 [4,8;25,1] ВВ, мс 92,5 [75;135] 149 [127;169] 88 [81;127]# 149 [111;160] 11,3 [9,6;12,4]# 6,9 [6,4;7,9] 14,4 [12;19]# 7,7[6,9;10,1] 36±11,4# 58,1±12,4 41,9±10,4## 62,5±17,1 ЧСС, уд/мин ИАБРAХИАЛ, % СПВао, м/с ПДО Примечание: достоверность различий между параметрами артериальной жесткости ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,01, ## - p < 0,001; достоверность различий между параметрами артериальной жесткости больных ССД, различия между группами больных достоверны * - p < 0,05. У пациентов с ССД вне зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии выявлено повышение индексов аугментации, скорости пульсовой волны в аорте, снижение площади диастолического отражения. Отмечено, что 65 наибольшее повышение скорости пульсовой волны в аорте выявлено у больных ССД при наличии артериальной гипертензии. Обращает внимание, что у пациентов с ССД при наличии артериальной гипертензии отмечается снижение индексов аугментации по сравнению с больными ССД без артериальной гипертензии. Проведен анализ параметров артериальной жесткости в зависимости от клинической формы ССД. Выделены три группы больных: первую группу составили больные с диффузной формой заболевания, вторую группу – пациенты с лимитированной формой ССД, третью группу – больные с перекрестной формой ССД. Больные между собой сопоставимы по длительности заболевания и активности, проводимой терапии, с лицами группы сравнения по возрасту, ИМТ, АД, ОХ (табл. 12). Таблица 12. Показатели артериальной ригидности у больных ССД с различной клинической формой Больные ССД Признак Группа сравнения, n=36 Диффузная, n=14 Лимитированная, n=14 Перекрестная, n=10 АДС, мм рт. ст. 128,7±13,3 132,8±14,7 128,9±14,3 130,3±17 АДД, мм рт. ст. 78,9±11,5 80,6±14,3 80,3±7,4 79±10,1 АДСР, мм рт. ст. 104,5±19,2 92,9±15,5 96,6±12,9 96,1±11,9 АДПульс., мм рт. ст. 59,1±12,7 49,3±12,6 56±17,4 54,4±14,9 ЧСС, уд/мин 70 [65;79] 72 [64;76] 78 [73;83] 68 [58;78] ИАБРAХИАЛ, % 14,9 [0,6;39,01]#,* 38,9 [32,8;48]##,* 85 [75;88]#,* 13,4 [-17,3;34,1] 38,2 [25,2;47,02]# 92 [83;129] -21,4 [-33,5;-17,6] 23,5 [18,4;25,1] 128 [127;141] -16,4 [-48,2;-3,9] 25,01 [7,8;30,9] 137 [105;154] ИААО, % ВВ, мс 9,9 7,66 8 12,09 #, [7,4;11,9] [7,66;7,69] [7,12;10,1] [10,9;12,6] * ПДО 39±14,5 40,5±10,7 45,2±7,8 51,6±15,7 Примечание: достоверность различий параметров артериальной ригидности больных ССД СПВао, м/с и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,05, ## - p<0,001; достоверность различий параметров артериальной ригидности у больных ССД с различной клинической формой, различия между группами достоверны * - p<0,05. 66 У пациентов с диффузной формой ССД установлено достоверное повышение индексов аугментации, СПВ в аорте, снижение времени возвращения пульсовой волны, относительно лиц группы сравнения. У пациентов с диффузной формой ССД выявлено достоверное повышение брахиального ИА (n=38, h=6,28, p=0,04), аортального ИА (n=38, h=6,15, p=0,04), времени возвращения (n=38, h=5,8, p=0,05), СПВ в аорте (n=38, h=8,499, p=0,01) по сравнению с больными других клинических форм. Проводилась оценка показателей артериальной жесткости у больных ССД с различной степенью активности ССД (табл. 13). Таблица 13. Показатели артериальной ригидности у больных ССД с различной степенью активности EScSG Больные ССД Признак Группа сравнения, n=36 Минимальная, n=15 Умеренная, n=14 Высокая, n=9 АДС, мм рт. ст. 128±15,8 132,6±18,3 157,5±18,9 130,3±17 АДД, мм рт. ст. 78,3±13,4 81,03±11,5 79,5±11,4 79±10,1 АДСР, мм рт. ст. 92,1±16,8 97,6±14,1 105,5±18,9 96,1±11,9 АДПульс., мм рт. ст. ЧСС, уд/мин 47±13,9 71 [64;77] 54,4±16,4 73 [65;78] 78±14,1 72 [65;79] 54,4±14,9 68 [58;78] ИАБРAХИАЛ, % ВВ, мс 7,11 [-7,96;19,5]# 35,6 [29,2;40,8]# 90 [84,5;132] 3,55 [-17,4;30,4]# 34,1 [25,2;45,5]# 95 [84;128]# 56,8 [-39,9;61,5]# 54,7 [15,7;58,7]# 89 [66;112]# -16,4 [-48,2;-3,9] 25,01 [7,8;30,9] 137 [105;154] СПВао, м/с 10,1 [7,5;12,1] 10,3 [7,9;11,99] 12,1 [7,5;12,1]# 8 [7,12;10,1] ПДО 43,6±8,9 40,8±10,9 24±9,9# 51,6±15,7 ИААО, % Примечание: достоверность различий параметров артериальной ригидности больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,05. У больных ССД с высокой степенью активности отмечено наибольшее повышение индексов аугментации и СПВ в аорте, снижение времени возвращения пульсовой волны в аорте и площади диастолического отражения относительно лиц группы сравнения. Таким образом, можно предположить, что у больных ССД на артериаль- 67 ную ригидность оказывает влияние активность воспаления. При сравнении больных ССД с различной степенью активности достоверных отличий не получено (p>0,05). Проведен непараметрический корреляционный анализ показателей артериальной жесткости с традиционными факторами кардиоваскулярного риска и клиническими особенностями ССД (табл. 14). В таблице приведены наиболее значимые корреляционные связи. Таблица 14. Взаимосвязи между параметрами артериальной жесткости и клиническими проявлениями ССД ИААО, % ВВЛЖ, мс САДАО, мм рт. ст. r p r p r p r p Возраст, год - - 0,37 0,03 - - 0,52 0,004 ИМТ, кг/м2 - - -0,51 0,002 - - -0,4 0,03 АДС, мм рт. ст. - - -0,3 0,05 0,68 0,001 - - АДД, мм рт. ст. - - -0,49 0,003 0,46 0,008 - - АДСР, мм рт. ст. - - -0,41 0,02 0,56 0,001 - - ОХ, ммоль/л - - -0,35 0,04 - - - - ИА, ед - - -0,39 0,02 - - - - RRS, балл - - - - 0,56 0,001 - - SCORE, балл - - - - 0,68 0,001 - - - - - - - - 0,47 0,009 - - - - - - 0,59 0,01 - - - - 0,41 0,02 - - Признак Индекс EScSG, балл Индекс HAQ, балл ТИМ сонных артерий СИП/ДИП, % Примечание: r – коэффициент корреляции Спирмена; различия между показателями достоверны, p<0,05. Установлено, что имеются взаимосвязи между жесткостью сосудистой стенки и традиционными факторами кардиоваскулярного риска – возрастом, избыточной 68 массой тела, артериальной гипертензией, дислипидемией, шкалами оценки суммарного сердечно-сосудистого риска. Выявлена прямая корреляционная связь между величиной центрального давления в аорте и толщиной интима-медиа сонных артерий. Установлено, что параметры артериальной жесткости взаимосвязаны со степенью активности заболевания и функциональной недостаточности больных ССД. С помощью метода фотоплетизмографии проводили оценку индекса жесткости (SI) и индекса отражения пульсовой волны (RI). У больных ССД, относительно лиц группы сравнения, выявлено достоверное повышение индекса жесткости - 10,5±1,6 и 7,49±0,99 м/с соответственно, p<0,001; повышение индекса отражения – 69,3±12,7 и 47,8±3,2% соответственно, p<0,001. Увеличение данных индексов свидетельствует о повышении артериальной ригидности, что, вероятнее всего, связано с развитием генерализованной васкулопатии у пациентов с ССД. Проведена оценка индекса жесткости и индекса отражения пульсовой волны у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от наличия и отсутствия артериальной гипертензии. У больных ССД без АГ индекс жесткости составил 9,8±2,3 м/с, у лиц группы сравнения без АГ – 7,8±1,3 м/с (p=0,007). У пациентов с ССД и АГ индекс жесткости составил 10,4±1,3 м/с, у лиц группы сравнения с АГ – 7,9±1,2 м/с (p=0,006). Выявлено, что у пациентов с ССД, относительно лиц группы сравнения, отмечается достоверное повышение индекса жесткости. Наибольшее повышение индекса жесткости отмечено у больных ССД при наличии артериальной гипертензии. Проведен анализ индекса жесткости и индекса резистентности в зависимости от длительности анамнеза ССД (1-я группа – длительность ССД от 1 до 5 лет, 2-я группа – от 5 до 10 лет, 3-я группа – более 10 лет). У больных ССД с длительностью анамнеза более 10 лет, относительно лиц группы сравнения, выявлено наибольшее повышение SI – 10,7±1,2 и 8,2±1,3 м/с соответственно, p<0,001, повышение RI 71±14,4 и 48,9±2,9 % соответственно, p<0,001. Таким образом, длительность заболевания может оказывать влияние на артериальную жесткость. 69 Выполнена оценка индекса жесткости и индекса резистентности у больных ССД с различной степенью активности (минимальной, умеренной, высокой). У больных ССД с высокой степенью активности, относительно лиц группы сравнения, выявлено наибольшее повышение SI – 11,5±2,2 и 8,2±1,3 м/с соответственно, p=0,02, наибольшее повышение RI - 82±17,1 и 48,9±2,9 % соответственно, p=0,01. Больные ССД с высокой степенью активности достоверно отличались от больных с минимальной и умеренной степенью активности по индексу жесткости (n=41, h=10,02, p=0,007), индексу отражения пульсовой волны (n=41, h=8,94, p=0,01). Таким образом, чем выше степень воспалительного ответа при ССД, тем больше влияние на артериальную жесткость. 3.3. Оценка вазорегулирующей функции эндотелия у больных системной склеродермией С целью изучения вазорегулирующей функции эндотелия методом фотоплетизмографии определялся индекс окклюзии. У больных ССД, относительно лиц группы сравнения, выявлено достоверное снижение индекса окклюзии – 1,58 [1,16;2] и 1,99 [1,95;2,001] соответственно (p=0,03), что свидетельствует о нарушении эндотелийзависимой вазодилатации сосудов. Проведена оценка вазорегулирующей функции эндотелия у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от наличия и отсутствия артериальной гипертензии. У пациентов с ССД и АГ выявлено достоверное снижение индекса окклюзии относительно лиц группы сравнения (p=0,03). Проведен анализ вазорегулирующей функции эндотелия в зависимости от длительности ССД. У больных ССД с длительностью анамнеза более 10 лет, относительно лиц группы сравнения, выявлено наибольшее снижение индекса окклюзии – 1,36 [0,94;1,6] и 1,99 [1,89;2,004] соответственно, p=0,004. 70 Выполнена оценка вазорегулирующей функции эндотелия у больных ССД с различной степенью активности (минимальной, умеренной, высокой). У больных ССД с высокой степенью активности, относительно лиц группы сравнения, выявлено наибольшее снижение индекса окклюзии – 1,36 [0,9;1,8] и 1,99 [1,89;2,004] соответственно (p=0,03). У больных ССД выявлены взаимосвязи между индексом окклюзии и возрастом (r=-0,49;p=0,04); семейным анамнезом развития сердечно-сосудистых заболеваний (r=-0,51;p=0,03); шкалой оценки 10-летнего фатального сердечно-сосудистого риска SCORE (r=-0,49;p=0,04) и RRS (r=-0,59;p=0,01); центральным давлением в аорте (r=0,68;p=0,008); ТИМ правой и левой сонной артерии (r=-0,6;p=0,008). Таким образом, на нарушение функции эндотелия у больных ССД оказывает влияние наличие традиционных факторов кардиоваскулярного риска, параметров центральной гемодинамики, а так же активность и длительность заболевания. 3.4. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у больных системной склеродермией и взаимосвязи с факторами кардиоваскулярного риска С целью определения наличия атеросклероза у больных ССД и лиц группы сравнения проводилось ультразвуковое исследование толщины интима-медиа сонных артерий. Наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях выявлено у 11 (19%) больных ССД, а у лиц группы сравнения не выявлено. Результаты значений ТИМ больных ССД и лиц группы сравнения представлены в таблице 15. Таблица 15. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у больных системной склеродермией и лиц группы сравнения Признак Больные ССД, n=59 Группа сравнения, n=36 ТИМ правой сонной артерии ср., мм 0,65 [0,6;0,73]# 0,5 [0,45;0,6] ТИМ левой сонной артерии ср., мм 0,77 [0,63;0,83]# 0,5 [0,45;0,6] ТИМ обеих сонных артерий ср., мм 0,72 [0,63;0,75]# 0,5 [0,45;0,6] Примечание: достоверность различий показателей ТИМ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p<0,05. 71 У пациентов с ССД отмечается достоверное увеличение толщины интима-медиа сонных артерий относительно лиц группы сравнения, что может указывать на развитие атеросклеротического процесса. У лиц молодого возраста, как правило, центральные артерии являются более эластичными, чем периферические. Этот градиент может изменяться с возрастом или при артериальной гипертензии. Установлено, что жесткость общей сонной артерии в шесть раз выше у 70-летних пациентов с нормальным артериальным давлением, чем у 20-летних больных [57,87]. Проведен анализ ТИМ сонных артерий у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от возраста (таблица 16). Таблица 16. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у больных ССД и лиц группы сравнения различных возрастных групп Возраст до 50 лет Возраст старше 50 лет Признак ССД, n=22 Группа сравнения, n=26 ССД, n=37 Группа сравнения, n=10 ТИМ правой сонной артерии ср., мм ТИМ левой сонной артерии ср., мм 0,65 [0,6;0,72]# 0,5 [0,45;0,6] 0,83 [0,63;1]#,* 0,6 [0,45;0,7] 0,77 [0,65;0,9]# 0,5 [0,45;0,6] 0,89 [0,63;0,9]#,* 0,6 [0,45;0,7] ТИМ обеих сонных артерий ср., мм 0,72 [0,65;0,78]# 0,5 [0,45;0,6] 0,85 [0,63;1,1]#,* 0,6 [0,45;0,7] Примечание: достоверность различий между показателями ТИМ сонных артерий больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,05, ## - p < 0,001; достоверность различий между показателями ТИМ сонных артерий больных ССД, различия между группами больных достоверны * - p < 0,05. У больных ССД даже в возрасте менее 50 лет отмечается достоверное увеличение комплекса интима-медиа относительно лиц группы сравнения. У пациентов с ССД в возрасте старше 50 лет отмечается увеличение ТИМ сонных артерий по сравнению с больными моложе 50 лет. Таким образом, возраст оказывает влияние на ТИМ сонных артерий. 72 Выполнено исследование ТИМ сонных артерий в зависимости от ИМТ у больных ССД и лиц группы сравнения. Значения ТИМ больных ССД и лиц группы сравнения с ИМТ <24,9 кг/м2 и ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2 не отличались. У пациентов с ССД, имеющих ИМТ более 30 кг/м2, выявлено достоверное повышение ТИМ сонных артерий, относительно лиц группы сравнения (p=0,006). Проведен анализ толщины комплекса интима-медиа у пациентов с ССД и лиц группы сравнения в зависимости от артериальной гипертензии (табл. 17). Таблица 17. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от АГ Без АГ Признак ССД, n=17 ТИМ правой сонной 0,72 [0,67;0,83]# артерии ср., мм ТИМ левой сонной 0,75 [0,73;0,8]# артерии ср., мм ТИМ обеих сонных 0,74 [0,7;0,78]# артерий ср., мм Примечание: достоверность различий АГ Группа сравнения, n=25 ССД, n=42 Группа сравнения, n=11 0,5 [0,4;0,6] 0,77 [0,6;1,1]# 0,6 [0,5;0,7] 0,5 [0,4;0,6] 0,9 [0,63;0,97]# 0,6 [0,5;0,7] 0,5 [0,4;0,6] 0,82 [0,63;1,02]# 0,6 [0,5;0,7] между параметрами артериальной жесткости ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,01. У больных ССД вне зависимости от наличия или отсутствия АГ выявлено повышение ТИМ сонных артерий относительно ТИМ у лиц группы сравнения. Но при этом выявлена отчетливая тенденция к увеличению ТИМ сонных артерий у пациентов с ССД при наличии артериальной гипертензии. Проведена оценка значений комплекса ТИМ сонных артерий в зависимости от степени активности ССД (табл. 18). 73 Таблица 18. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у больных ССД с различной степенью активности EScSG Больные ССД Признак ТИМ правой сонной артерии ср., мм Минимальная, n=22 0,75 ## [0,62;0,9] Умеренная, n=27 0,7 Высокая, n=10 # [0,6;0,8] Группа сравнения, n=36 0,53 1,17 ## [0,9;1,2] [0,48;0,65] ТИМ левой сонной 0,73 0,6 1 0,53 артерии ср., мм [0,67;0,85]## [0,6;0,8]# [0,9;1,2]##,* [0,48;0,65] ТИМ обеих сонных 0,77 0,64 1,11 0,53 артерий ср., мм ## [0,67;0,84] # [0,6;0,8] #, [0,9;1,2] * [0,48;0,65] Примечание: достоверность различий ТИМ сонных артерий больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,05, ## - p<0,001; достоверность отличий ТИМ сонных артерий больных ССД с различной степенью активности, различия между группами достоверны * - p<0,05. У больных ССД вне зависимости от степени активности заболевания выявлено достоверное повышение комплекса интима-медиа сонных артерий, которое наиболее выражено у пациентов с высокой степенью активности относительно ТИМ у лиц группы сравнения. У больных ССД с высокой степенью активности достоверно больше ТИМ левой сонной артерии (n=50, h=5,14, p=0,05), ТИМ обеих сонных артерий (n=50, h=5,25, p=0,05) по сравнению с ТИМ у пациентов с минимальной степенью активности. Для выявления взаимосвязей между ТИМ сонных артерий и факторами кардиоваскулярного риска, клиническими особенностями ССД провели корреляционный анализ (табл. 19). 74 Таблица 19. Взаимосвязи между ТИМ сонных артерий и клиническими проявлениями ССД ТИМ прав. ср., ТИМ лев., ср., ТИМ сонных арте- мм мм рий, ср., мм Признак r p r p r p Возраст, год 0,53 <0,001 0,53 <0,001 0,57 <0,001 ОТ, см 0,31 0,03 0,34 0,02 0,34 0,02 АДС, мм рт. ст. 0,36 0,005 0,4 0,001 0,41 0,001 АДСР, мм рт. ст. - - 0,35 0,007 0,33 0,01 ОХ, ммоль/л 0,32 0,01 - - 0,28 0,03 RRS, балл 0,59 <0,001 0,45 <0,001 0,56 <0,001 SCORE, балл 0,65 <0,001 0,52 <0,001 0,62 <0,001 Кожный счет, балл 0,38 0,003 - - 0,31 0,02 СДЛА, мм рт. ст. 0,33 0,01 0,34 0,008 0,34 0,008 ИММ, г/м2 0,43 0,001 0,35 0,009 0,42 0,001 КДР ЛЖ, см 0,42 0,001 0,27 0,04 0,36 0,007 АТ к Scl-70, титр 0,33 0,02 - - - - Ал/Кр., мг/г - - - - 0,397 0,003 СКФEPI, мл/мин/1,73 м2 - - - - 0,337 0,02 Примечание: r – коэффициент корреляции Спирмена/Пирсона; различия между показателями достоверны, p<0,05. Толщина интима-медиа сонных артерий взаимосвязана с традиционными факторами кардиоваскулярного риска – возрастом, объемом талии, артериальной гипертензией, уровнем общего холестерина, суммарным расчетным риском сердечнососудистых осложнений. Обращает внимание наличие взаимосвязей ТИМ сонных артерий и параметрами левого желудочка. Выявлена прямая корреляционная связь ТИМ сонных артерий и значениями кожного счета, СДЛА, титром антител к Scl-70. С целью построения модели, которая описывает влияние отдельных факторов на толщину интима-медиа сонных артерий, выполнен многофакторный линейный 75 регрессионный анализ данных. Результатом многофакторного линейного регрессионного анализа является построение уравнения вида: Y = a + β1X1 + β2X2 + … + βnXn, где Y – зависимый признак (толщина интима-медиа сонных артерий), X1, X2 … Xn - независимые признаки, β1, β2 … βn - искомые коэффициенты регрессии, а – константа. С целью отбора признаков для включения в уравнение регрессии выполнен корреляционный анализ, результаты представлены в таблице 19. Для проведения регрессионного анализа отобраны признаки, имеющие только нормальный тип распределения данных и наиболее сильный коэффициент корреляции (> 0,3). Основные результаты регрессионного анализа приведены в таблице 20. Таблица 20. Нестандартизованные (b) и стандартизованные (β) коэффициенты регрессионного уравнения Стандартная b АДС, мм рт.ст. 0,313544 0,108288 0,52086 0,179891 0,006 Ал/Кр мочи, мг/г 0,325706 0,109725 0,16338 0,038195 0,0046 Кожный счет, балл 0,244916 0,105164 0,0828 0,003124 0,02 Возраст, г 0,236507 0,099516 0,00996 0,002693 0,02 ИМТ, кг/м2 0,228820 0,108780 0,00876 0,004167 0,04 ошибка b β Стандартная Показатель ошибка β p Константа а= -2,86, ст. ошибка а=0,84, p=0,0019; R=0,778, R?=0,6588, скорректированный R?=0,55 (55%), ст. ошибка модели= 0,188, критерий F=12,27, p<0,0001. При проведении регрессионного анализа с прямым пошаговым включением отобранных переменных выявлено, что на толщину интима-медиа сонных артерий у больных ССД значимое влияние оказывают: величина систолического АД, уровень мочевой экскреции альбумина, значения кожного счета, возраст и индекс массы тела. 76 На рисунке 1 представлена диаграмма, отражающая группировку фактических и прогнозируемых признаков с использованием полученной модели данных ТИМ сонных артерий относительно регрессионной кривой. Predicted vs. Observed Values Dependent variable: Т ИМ общ Include condition: v2=0 Фактические значения ТИМ Observed Values 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Прогнозируемые значения ТИМ Predicted Values 1,6 95% confidence Рис. 1. Группировка фактических и прогнозируемых значений толщины интима-медиа сонных артерий относительно линии регрессии с 95% доверительным интервалом. Из данной диаграммы видно, что большинство значений сгруппированно относительно линии регрессии без значительного рассеяния, что может подтвердить адекватность данной модели. 3.5. Заключение У 91% больных системной склеродермией выявлено наличие традиционных факторов кардиоваскулярного риска. При анализе данных факторов у пациентов с системной склеродермией достоверно чаще, чем у лиц группы сравнения встречались увеличение объема талии более 88 см у женщин (45,5%), семейный анамнез развития артериальной гипертензии (43,5%), дислипидемия за счет гипертриглице- 77 ридемии (58,6%). У 43,8% пациентов с системной склеродермией выявлено сочетание более 5 традиционных факторов кардиоваскулярного риска. У 57,9% больных системной склеродермией выявлено повышение скорости пульсовой волны в аорте, что свидетельствует о повышении артериальной жесткости. Параметры артериальной жесткости взаимосвязаны как с традиционными факторами кардиваскулярного риска (возраст старше 50 лет, повышенный индекс массы тела, артериальная гипертензия, дислипидемия), так и клинической формой заболевания, степенью активности системной склеродермией. У пациентов с системной склеродермией при отсутствии клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний выявлено достоверное утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий, у 19% больных системной склеродермией установлено наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях. При этом у данной категории пациентов выявлены взаимосвязи между комплексом интима-медиа сонных артерий и возрастом, повышенным индексом массы тела, артериальной гипертензией, дислипидемией, клиническими особенностями системной склеродермии – показателями активности, кожным счетом, уровнем систолического давления в легочной артерии, параметрами левого и правого желудочков, титром антител к топоизомеразе-1. 78 Глава 4. СКОРОСТЬ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ 4.1. Снижение скорости клубочковой фильтрации у больных системной склеродермией и взаимосвязь с факторами кардиоваскулярного риска В настоящее время ведущей причиной смертности больных ССД являются кардиоваскулярные осложнения. Известно, что в общей популяции хроническая болезнь почек (ХБП) ассоциируется с кардиоваскулярными осложнениями и атеросклерозом [19]. Для изучения СКФ у пациентов с ССД использованы расчетные методы определения СКФ по формулам Кокрофта-Гаулта (СКФК-Г), MDRD (СКФMDRD), CKD-EPI (СКФEPI), уравнения клиники Mayo (СКФMayo). В настоящее время, у пациентов с ССД взаимосвязи между ЦисС и клиническими проявлениями, активностью заболевания мало изучены. В нашей работе выполнено определение ЦисС в сыворотке крови и расчет СКФ по ЦисС (СКФ ЦисС), используя формулу Hoek, исследованы факторы, связанные со снижением СКФЦисС у больных ССД. Значения СКФ у больных ССД и лиц группы сравнения представлены в таблице 21. Таблица 21. СКФ у пациентов с ССД и лиц группы сравнения ССД, Признак n= 70 Группа сравнения, n=51 СКФК-Г, мл/мин 85,7 [68,6;99,4]# 96 [83;111,5] СКФMDRD, мл/мин/1,73м2 70,8 [61,95;81,9]# 75,8 [66,1;86] СКФEPI, мл/мин/1,73м2 72,4 [63;82,3]# 77,6 [66,4;90,6] 92,97±11,6# 100,3±12,8 70,15 [56,6;84,6]## 93,7 [77,2;132,6] СКФMayo, мл/мин/1,73м 2 СКФЦисС, мл/мин/1,73м2 Примечание: достоверность различий между СКФ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,05, ## - p<0,001. Пациенты с ССД сопоставимы с лицами группы сравнения по полу, возрасту, ИМТ, величине АД, липидному спектру крови. 79 У больных ССД определяется достоверное снижение СКФ по всем расчетным методам по сравнению со СКФ у лиц группы сравнения. При использовании формулы MDRD выявлено, что только 11% больных ССД имеют СКФ более 89мл/мин/1,73м2, а у 89% пациентов имеется снижение СКФ от 89 до 60мл/мин/1,73м2. Сравнительный анализ СКФ у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от пола не проводился из-за малого числа мужчин среди больных (n=4) и лиц группы сравнения (n=5). Проведена оценка СКФ у пациентов с ССД и лиц группы сравнения в зависимости от возраста. Первую группу составили больные ССД в возрасте до 50 лет, вторую группу – больные старше 50 лет. Для каждой группы больных выделили лиц группы сравнения соответствующего возраста. Больные были сопоставимы с лицами группы сравнения по полу, возрасту, ИМТ, величине АД, липидному спектру (табл. 22). Таблица 22. Скорость клубочковой фильтрации у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от возраста Возраст до 50 лет Признак Возраст старше 50 лет ССД, n=26 Группа сравнения, n=20 ССД, n=44 Группа сравнения, n=31 Возраст, годы 42,8±6,4 41,5±5,01 56,14±4** 54,6±3,2□□ ИМТ, кг/м2 26,7±8,5 23,9±3,2 30,7±6,2 28,8±4,2□ АДС, мм рт. ст. 118,4±15,8 119,4±4,3 122,9±18,1 133,2±13,5□ АДД, мм рт. ст. 77,4±9,6 77,1±5,9 75,2±12,1 83,5±4,9□ ОХ, ммоль/л 4,52±0,69 4,4±0,38 5,1±1 5,68±0,93□ Длительность, годы 10,9±9,9 - 9,6±6,1 - 3,55±1,59 - 3,42±1,55 - Индекс EScSG, балл 80 Продолжение таблицы 22 Признак Возраст до 50 лет Возраст старше 50 лет ССД, n=26 Группа сравнения, n=20 ССД, n=44 Группа сравнения, n=31 90,06 103,9 86,3 90,2 СКФК-Г, мл/мин [76,95;111,9] [91,1;124,2] [68,5;90,98] [76,5;104,2] СКФMDRD, 81,8 87,2 81,2 69,7 мл/мин/1,73м2 [65,96;96,4] [82;99,3] [64,6;83,7] [63,3;75,8] СКФEPI, 82,3 95,4 76,4 70,2 мл/мин/1,73м2 [67,9;102,1]# [89,1;105,3] [65,7;82,8]* [64,4;77,6]□ СКФMayo, 103,2 110,3 97,96 93,7 мл/мин/1,73м2 [92,96;112,6] [105,2;112,6] [83;100]** [88;98,9] СКФЦисС, 69,3 138,7 67,9 82,5 мл/мин/1,73м2 [48;106,5]## [122,2;170,7] [59,8;77]# [71,7;93,7]□ Примечание: достоверность различий между СКФ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,05, ## - p < 0,001; достоверность различий между СКФ больных ССД, различия между группами больных достоверны * - p < 0,01, ** - p < 0,001; достоверность различий между СКФ лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны □ - p < 0,05, □□ – p<0,001. У пациентов с ССД моложе 50 лет выявлено достоверное снижение СКФ по формуле CKD-EPI и СКФЦисС по сравнению с данными лиц группы сравнения. Больные ССД в возрасте старше 50 лет отличались от лиц группы сравнения только по СКФЦисС. При сравнении СКФ у больных ССД различного возраста выявлены отличия для СКФ по формуле CKD-EPI (p=0,005) и уравнению клиники Mayo (p<0,001). Снижение СКФ у пациентов в возрасте старше 50 лет взаимосвязано с увеличением факторов кардиоваскулярного риска у данной категории больных. У больных ССД в возрасте до 50 лет частота встречаемости факторов кардиоваскулярного 81 риска (повышенный ИМТ, артериальная гипертензия, дислипидемия) составила 37%, а у пациентов с ССД в возрасте старше 50 лет – 63% (χ2 с поправкой Йетса=2,45, точный критерий Фишера p=0,06). Лица группы сравнения различного возраста отличались по ИМТ, величине АД, ОХ, СКФ по формуле CKD-EPI и СКФЦисС. После приравнивания лиц группы сравнения по данным параметрам значимые отличия сохранялись для СКФ по формуле CKD-EPI (p=0,03) и СКФЦисС (p=0,01). У лиц группы сравнения в возрасте до 50 лет частота факторов кардиоваскулярного риска составила 21%, а у лиц старше 50 лет – 60% (χ2 с поправкой Йетса=11,33, точный критерий Фишера p=0,0004). Таким образом, снижение СКФ с возрастом ассоциируется с увеличением традиционных факторов кардиоваскулярного риска. Проведен анализ значений СКФ у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от индекса массы тела. Первую группу составили больные ССД с ИМТ до 24,9 кг/м2, вторую – с ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2, третью – с ИМТ более 30 кг/м2. Больные ССД и лица группы сравнения сопоставимы по возрасту, ИМТ, уровню АД, липидному спектру крови (табл. 23). Таблица 23. Скорость клубочковой фильтрации у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от индекса массы тела ИМТ до 24,9кг/м2 ИМТ 25-29,9кг/м2 ССД, n=25 Группа сравнения, n=17 ССД, n=15 Группа сравнения, n=19 ССД, n=30 Группа сравнения,n=15 Возраст, год 48±7,4 47,5±8,9 54,5±7,6 48,7±6,2 53,9±6,1 54,5±4,3 АДС, мм рт. ст. 129,6±13,1 129,3±12,2 124,4±8,2 125,6±7,6 137,4±14 137±13,3 АДД, мм рт. ст. 79±5,95 81,3±5,2 80±5,3 81,1±4,7 83±7,5 85,4±5,2 ОХ, ммоль/л 5,1±0,6 4,8±0,7 5,24±0,8 5±0,8 5,2±1,1 5,4±0,8□ СКФК-Г, 79,97 89,2 77,4 97 90,6 99,1 мл/мин [63,8;87,6] [71,8;110] [63,4;103,8] [89,4;104] [81,6;107] [83;112] Признак ИМТ > 30кг/м2 82 Продолжение таблицы 23 Признак ИМТ до 24,9кг/м2 ССД, n=25 ИМТ 25-29,9кг/м2 Группа сравССД, n=15 нения,n=17 ИМТ > 30кг/м2 Группа сравнения, n=19 ССД, n=30 Группа сравнения,n=15 СКФ MDRD, 76,8 84,4 68,6 79,4 63,9 69,2 мл/мин/1,73 [74,6;84,5] [63,8;95,2] [63;90,97] [66,8;87,3] [62;66]* [64,1;73] СКФEPI, 82,5 88,4 69,6 84,9 66,5 70,8 мл/мин/ [77,6;89,2] [67,2;103] [60,6;93,2] [69,9;92,5] [63;72]** [64,4;75] СКФMayo, 103 110,7 88,1 101,2 86,7 93,2 мл/мин/ [94,9;106] [91,6;113] [82;100]# [93,7;107] [81;95]* [88;94,9] СКФЦисС, 78,3 118,1 80,6 109,6 69,6 82,5 мл/мин/ [46,4;94]# [88,3;214] [74,8;91,8] [79;135,4] [51,9;76] [71,8;91] 2 м 2 1,73м 1,73м2 2 1,73м Примечание: достоверность различий между СКФ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,05; достоверность различий между СКФ больных ССД, различия между группами больных достоверны * - p < 0,05, ** - p < 0,01; достоверность различий между СКФ лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны □ - p < 0,05. У пациентов с ССД и лиц группы сравнения с ИМТ <25 кг/м2 выявлены различия только для СКФ, рассчитанной по ЦисС, а у больных ССД и лиц группы сравнения, имеющих ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2, выявлены отличия для СКФ по формуле уравнения клиники Mayo. Больные ССД и лица группы сравнения, имеющие ИМТ > 30 кг/м2, не отличались между собой по значениям СКФ. При сравнении больных ССД в зависимости от ИМТ выявлены достоверные отличия для СКФ по формуле MDRD (n=30, h=5,85, p=0,02), СКФ по формуле CKD-EPI (n=30, h=8,82, p=0,003), СКФ по формуле уравнения Mayo (n=30, h=6,5, p=0,01). Таким образом, наибольшее 83 снижение СКФ выявлено у больных ССД при наличии ИМТ > 30 кг/м2. У лиц группы сравнения, с различным ИМТ, достоверных отличий СКФ не выявлено. Для оценки СКФ у больных ССД в зависимости от артериальной гипертензии выделены две группы больных. Первую группу составили больные ССД без АГ, вторую – пациенты с АГ. Каждой группе больных выделили лиц группы сравнения, сопоставимых по полу, возрасту, ИМТ, АД и липидному спектру крови (табл. 24). Таблица 24. Скорость клубочковой фильтрации у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от наличия и отсутствия АГ ССД Признак Группа сравнения ССД без АГ, n=23 ССД+АГ, n=47 Без АГ, n=22 + АГ, n=29 Возраст, годы 48,05±12 57,8±9,58 43,8±6,5 52,8±3,11◊ ИМТ, кг/м2 23,6±4,7 24,6±3,59 24,2±3,11 26,04±3,1 ОХ, ммоль/л 4,7±0,74 4,95±0,49 4,53±0,44 4,9±0,62 Длительность, годы 9,5±6,9 10,2±11,9 - - Индекс EScSG, балл 3,7±1,36 3,31±2,31 - - СКФК-Г, мл/мин 87,7 [64,2;103,8]# СКФMDRD, мл/мин/1,73м СКФEPI, 68,6 [64,7;86,7] 109,1 [91,1;114,4] 77,7 [70,8;92,6] 83,7 [75,1;96,4] 66,7 [63,9;75,9]* 84,9 [81,7;95,2] 64,2 [62,7;77,9] 85,8 [77,5;102,1] 65,8[62,8;81,2]* 65,8[61,2;81,5]◊ 103,1 [93,6;112,6] 89,7 [83;98,8]* 108,8 [104;112,6] 89,1 [85,9;104,8] 67,1 [56,6;102,7] ## 78,7 [51,5;79,7]# 136,2 [122,2;171] 86,4 [82,3;96,5]◊ 2 91,6 [81,7;95,2] мл/мин/1,73м2 СКФMayo, мл/мин/1,73м 2 СКФЦисС, мл/мин/1,73м2 Примечание: достоверность различий между СКФ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,05, ## - p < 0,001; достоверность различий между СКФ больных ССД, различия между группами больных достоверны * - p < 0,05; 84 достоверность различий между СКФ лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны ◊ - p < 0,05. У больных ССД без АГ и лиц группы сравнения выявлены отличия по СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта и СКФ, рассчитанной по ЦисС. Больные и лица группы сравнения с АГ отличались между собой только по СКФ, рассчитанной по ЦисС. У больных ССД с АГ выявлено достоверное снижение СКФ по формуле MDRD (p=0,004), CKD-EPI (p=0,02), уравнения Mayo (p=0,002) по сравнению с больными без АГ. Отмечено, что у больных ССД с АГ СКФ по ЦисС выше, чем у больных без АГ. Лица группы сравнения с АГ имели значимое снижение СКФ по формуле CKDEPI (p=0,02) и формуле Hoek для ЦисС (p=0,004) по сравнению с лицами без АГ. Проведено определение СКФ у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от наличия и отсутствия дислипидемии. У пациентов с ССД дислипидемия встречалась у 37 (53%) больных, а у лиц группы сравнения – у 29 (57%) человек. Больные и лица группы сравнения сопоставимы по возрасту, ИМТ, величине АД, липидному спектру крови (табл. 25). Таблица 25. Скорость клубочковой фильтрации у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от дислипидемии Признак ССД Без дислипиде- Дислипидемия, мии, n=33 n=37 Группа сравнения Без дислипидемии, Дислипидемия, n=22 n=29 Возраст, год 49,4±8,6 54,5±9,4 44,7±7,5 53,8±3,7◊ ИМТ, кг/м2 26,8±5,6 28,2±5,6 24,5±3,6 28,9±4,1◊ АДС, мм рт. ст. 126,8±24,02 131,4±21,3 122,5±7,8 132,2±14,1◊ АДД, мм рт. ст. 78±11,8 81,8±11,6 78,2±5,9 83,4±6,1◊ 75,9 [61,9;84,2] 70,5 [62,6;95,7] 84,9 [77;95,2] 70,6 [64,1;77,2] 81,2 [62,9;85,8] 72,6 [63;77,5] 91,6 [82,9;104,7] 70,8 [65,9;77,6] 97,5 [86,3;104,1] 91,7 [83,1;98,8] 108,8 [103;112,6] 93,8 [89,2;98,9] 130,3 [117,9;143,7] 80,7 [71,8;91,1] СКФMDRD, мл/мин/1,73м2 СКФEPI, мл/мин/1,73м2 СКФMayo, мл/мин/1,73м2 СКФЦисС, мл/мин/1,73м2 77,1 [64,6;102,7]## 67,1 [51,9;82,5] # Примечание: достоверность различий между СКФ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,05, ## - p < 0,001; 85 достоверность различий между СКФ лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны ◊ - p < 0,01. У пациентов с ССД вне зависимости от дислипидемии выявлено достоверное снижение СКФ по формуле Кокрофта-Гаула и формуле Hoek относительно лиц группы сравнения. Больные ССД с дислипидемией не отличались по уровню СКФ от пациентов без дислипидемии. Проведен анализ СКФ у больных ССД в зависимости от значений индекса атерогенности (ИА). 53 (76%) пациента с ССД имели ИА менее 4 ед., а 17 (24%) – имели ИА более 4 ед. При наличии ИА < 4 ед у больных ССД относительно лиц группы сравнения выявлено достоверное снижение СКФ по формуле CKD-EPI – 74,2 [63,4;85,8] и 84,96 [70,8;93,9] соответственно, p=0,03; формуле уравнения Mayo – 96,3 [86,2;103,1] и 103,4 [94,7;110,7] соответственно, p=0,009; формуле Hoek для ЦисС – 70,9 [52,1;85,2] и 115,3 [85,5;138,7] соответственно, p<0,001. Больные ССД и лица группы сравнения с ИА > 4 ед по СКФ не отличались между собой. Провели сравнительную характеристику больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от курения. Курящих пациентов с ССД выявлено 11 (16%), некурящих – 59 больных (84%). Среди лиц группы сравнения курение отмечено у 9 человек (18%). При сравнении СКФ у курящих больных ССД и курящих лиц группы сравнения отличий не выявлено. У некурящих пациентов с ССД, в отличие от некурящих лиц группы сравнения, выявлено достоверное снижение СКФ по формуле MDRD (p=0,04); формуле CKD-EPI (p=0,04); формуле уравнения Mayo (p=0,015); формуле Hoek (p<0,001). Проведена оценка СКФ у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от риска смертельных сердечно-сосудистых осложнений в течение 10 лет по шкале SCORE. Выявлено, что 21 (30%) больных имели риск менее 5%, 25 (36%) пациентов – риск от 5 до 10%, 24 (34%) больных – имели риск развития фатальных кардиоваскулярных осложнений более 10%. 86 При риске сердечно-сосудистых осложнений менее 5% у больных ССД выявлено относительно лиц группы сравнения достоверное снижение СКФ по формуле MDRD (p=0,04); формуле CKD-EPI (p=0,01); формуле Hoek (p=0,03). При риске кардиоваскулярных осложнений от 5 до 10% у больных ССД по сравнению с лицами группы сравнения выявлено снижение СКФ по формуле КокрофтаГаулта (p=0,035); формуле Hoek (p=0,03). При фатальном риске сердечнососудистых осложнений более 10% больные ССД и лица группы сравнения по уровню СКФ не отличались (p>0,05). При сравнении больных ССД по шкале SCORE наибольшее снижение СКФ выявлено для пациентов с риском более 10% по формуле MDRD (n=70, h=12,6, p=0,002), CKD-EPI (n=70, h=13,6, p=0,001), уравнения клиники Mayo (n=70, h=16,6, p=0,0003). При проведении непараметрического корреляционного анализа выявлены взаимосвязи между СКФ с традиционными факторами кардиоваскулярного риска, параметрами жесткости сосудистой стенки и ТИМ сонных артерий (табл. 26). Таблица 26. Взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и факторами кардиоваскуляного риска у больных ССД СКФMDRD Признак СКФEPI СКФMayo r p r p r p АДС мм рт.ст. -0,51 <0,001 -0,5 <0,001 -0,45 <0,001 АДД мм рт.ст. -0,4 <0,001 -0,41 <0,001 -0,36 0,002 ИМТ, кг/м2 - - -0,48 <0,001 -0,45 <0,001 ОТ, см - - -0,43 <0,001 -0,46 <0,001 SCORE, балл -0,44 <0,001 -0,46 <0,001 -0,49 <0,001 ЛПНП, ммоль/л -0,32 0,007 -0,31 0,01 -0,36 0,002 ИА, ед -0,36 0,002 -0,38 <0,001 -0,4 <0,001 ТИМ сонных артерий -0,41 <0,001 -0,41 <0,001 -0,5 <0,001 Примечание: r – коэффициент корреляции Спирмена; различия между показателями достоверны, p<0,05. Указаны только значимые коэффициенты корреляции. 87 У больных ССД установлены взаимосвязи между величиной СКФ по формуле MDRD, CKD-EPI, Mayo и традиционными факторами кардиоваскулярного риска – уровнем АД, объемом талии, индексом массы тела, дислипидемией, шкалой оценки фатальных сердечно-сосудистых осложнений SCORE, а так же ТИМ сонных артерий. Выявлены взаимосвязи между СКФ по формуле CKD-EPI и величиной центрального давления в аорте (r=-0,37;p=0,04), СКФ по формуле MDRD и СПВ в аорте (r=-0,42;p=0,03). При этом нами не выявлены взаимосвязи между СКФ по формуле Кокрофта-Гаула, СКФ по ЦисС и традиционными факторами кардиоваскулярного риска, параметрами артериальной жесткости, ТИМ сонных артерий. 4.2. Скорость клубочковой фильтрации у больных системной склеродермией в зависимости от длительности анамнеза, клинической формы, степени активности, клинических проявлений заболевания, проводимой терапии Проведен анализ СКФ у больных ССД в зависимости от длительности заболевания. Длительность анамнеза до 1 года выявлена у 3 (4%) больных ССД, длительность от 1 до 5 лет – выявлена у 21 (30%) пациентов, длительность анамнеза от 5 до 10 лет – у 20 (29%) больных, длительность анамнеза свыше 10 лет – у 26 (37%) больных. Пациенты с ССД первой группы исключены из анализа в связи с малой выборкой. Больные ССД сопоставимы с лицами группы сравнения по полу, возрасту, ИМТ, АД и липидному спектру крови, между собой – по длительности, активности заболевания и объему проводимой терапии (табл. 27). Таблица 27. Скорость клубочковой фильтрации у больных ССД в зависимости от длительности заболевания Больные ССД Признак Возраст, год 1 – 5 лет, n=21 5 – 10 лет, n=20 Более 10 лет, n=26 49,8±4,1 50,7±8,9 53,4±11,1 Группа сравнения, n=51 49,9±7,2 88 Продолжение таблицы 27 ИМТ, кг/м2 24,8±2,99 28,7±8,4 27,4±5,7 27,01±4,5 121,3±9,9 133,5±23 128,5±23 128±12,7 76,3±4,96 81,95±13,3 78,5±11,3 81,2±6,5 ОХ, ммоль/л 5,4±0,83 5,4±1,1 4,97±0,99 5,2±0,97 Индекс EScSG, балл 3,6±1,9 3,1±1,3 3,7±1,4 - 86,9 87,6 74,2 96 [86;90,4] [74,7;103,5] [67,3;90,8]## [83;111,5] АДС, мм рт. ст. АДД, мм рт. ст. СКФК-Г, мл/мин СКФMDRD, мл/мин/1,73м 2 81,6 [74,1;87,2] 75,9 [63,8;83,5] 64,2 [60,5;79,5]# 2 81,1 [73,4;90,3] 75,5 [64,5;82,9] 66,4 [60,8;82,3]# 77,6 [66,4;90,6] СКФEPI, мл/мин/1,73м СКФMayo, мл/мин/1,73м2 СКФЦисС, мл/мин/1,73м2 75,8 [66,1;86] 101,2 96 88,9 98,9 [93,2;103] [87,7;103,1] [80,7;103,1]# [89,8;110,3] 105,6 68,1 75,6 93,7 [79,6;111,8] [49,5;88,5]# [65,5;82,5]## [77,2;132,6] Примечание: достоверность различий между СКФ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,01, ## - p < 0,001. Больные с длительностью анамнеза от 1 года до 5 лет по уровню СКФ сопоставимы с лицами группы сравнения. При длительности от 5 до 10 лет выявлено снижение СКФ только по формуле Hoek для ЦисС. Наибольшее снижение СКФ у больных ССД относительно лиц группы сравнения выявлено при длительности анамнеза более 10 лет. Однако, СКФЦисС у больных ССД с длительностью заболевания более 10 лет выше, чем при длительности до 10 лет. Такой тенденции не выявлено ни для одного расчетного метода определения СКФ. При сравнении больных ССД с различной длительностью анамнеза достоверных отличий не получено. Проведен анализ СКФ у больных ССД в зависимости от клинической формы заболевания. Выделены следующие группы больных: первую группу составили боль- 89 ные с диффузной формой заболевания, вторую – с лимитированной формой, третью – с перекрестной формой ССД (табл. 28). Таблица 28. Скорость клубочковой фильтрации у больных ССД с различной клинической формой Больные ССД Признак Группа сравнения, n=51 Диффузная, n=20 Лимитированная, n=35 Перекрестная, n=15 52,95±11,3 51,9±7,4 51±9,7 49,9±7,2 ИМТ, кг/м 29,1±8,4 28,9±7,5 28,1±4 27,01±4,5 АДС, мм рт. ст. 126,4±23 132,1±23 128,9±14,8 128±12,7 АДД, мм рт. ст. 78±11,2 81,1±13,9 80,3±7,4 81,2±6,5 ОХ, ммоль/л 5,2±1,2 5,1±0,95 5,4±0,98 5,2±0,97 Длительность, годы 7,8±6,8 11,7±1,1 8,3±5,6 - Индекс EScSG, балл 4,08±1,8 3,1±1,05 3,5±1,2 - 84,8 87,2 86,2 96 [67,7;103,6] [68,7;98]# [82,9;104,8] [83;111,5] 67,7 69,1 73,9 75,8 [63,5;73,7]# [61,4;81,9] [65,1;87,5] [66,1;86] 69,4 72,8 73,2 77,6 [64;79,1] [63;83,7] [62,6;88] [66,4;90,6] 92,8 93,7 94,5 98,9 [85,1;99,5]# [84,5;102,2]# [81,6;103] [89,8;110,3] 73,5 69,1 70,5 93,7 Возраст, год 2 СКФК-Г, мл/мин СКФMDRD, мл/мин/1,73м2 СКФEPI, мл/мин/1,73м 2 СКФMayo, мл/мин/1,73м2 СКФЦисС, мл/мин/1,73м 2 # ## [56,6;102,2] ## [63,3;108,5] ## [51,7;81,6] [77,2;132,6] Примечание: достоверность различий между СКФ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,05, ## - p<0,001. У больных ССД наблюдается снижение СКФ относительно лиц группы сравнения при любой клинической форме заболевания. Наиболее выраженное снижение СКФ отмечено при диффузной форме ССД, что может быть связано с высокой ак- 90 тивностью заболевания и наибольшей выраженностью васкулопатии. Пациенты с диффузной формой ССД, особенно при длительности заболевания менее 5 лет, относятся к группе риска по развитию склеродермического почечного криза [222]. При сравнении больных ССД с различной клинической формой, достоверных отличий по СКФ не выявлено (p>0,05). Выполнена оценка СКФ у больных ССД в зависимости от степени активности заболевания. В зависимости от значений индекса активности ССД выделены три группы больных: с минимальной, умеренной и высокой степенью активности. Пациенты с ССД сопоставимы с лицами группы сравнения по возрасту, ИМТ, АД, липидному спектру крови (табл. 29). Таблица 29. Скорость клубочковой фильтрации у больных ССД в зависимости от степени активности Больные ССД Признак Длительность, годы СКФК-Г, мл/мин СКФMDRD, мл/мин/1,73м 2 СКФEPI, мл/мин/1,73м2 СКФMayo, мл/мин/1,73м 2 СКФЦисС, мл/мин/1,73м2 Группа сравнения, n=51 Минимальная, n=23 Умеренная, n=37 Высокая, n=10 8,2±5,8 10,9±10,5 7,4±7,98 - 86,02 65,5 76,1 96 [68,5;95,7] [61,7;87] # [70,6;83,3]# [83;111,5] 82 74,6 73,4 75,8 [73,9;96,4] [64,2;81,8] [66,7;75,9] [66,1;86] 83,7 73,9 73,2 77,6 [75,5;110,5] [62,9;83,4] [66,8;81,2]* [66,4;90,6] 100,9 91,1 91,7 98,9 [91,7;108,3] [82,4;103,6] [90,2;103,1] [89,8;110,3] 79,03 67,1 102,7 93,7 [56,6;84,6] ## [45,7;79,2] ## [77,6;116,3] [77,2;132,6] Примечание: достоверность различий между СКФ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,05, ## - p<0,001; достоверность различий между СКФ больных ССД, различия между группами достоверны * - p<0,05. 91 У пациентов с ССД, относительно лиц группы сравнения, отмечается снижение СКФ при минимальной степени активности только по формуле Hoek для ЦисС, при умеренной и максимальной степени активности – по формуле Кокрофта-Гаула. Обращает внимание, что при высокой степени активности заболевания СКФЦисС по формуле Hoek выше, относительно лиц группы сравнения и больных с минимальной и умеренной степенью активности. Таким образом, на СКФЦисС у больных ССД оказывает влияние активность заболевания. При сравнении СКФ у больных ССД с различной степенью активности получены достоверные отличия только для СКФ по формуле CKD-EPI (n=70, h=8,51, p=0,02). Проведен анализ СКФ в зависимости от различных клинических проявлений ССД. Выполнен сравнительный анализ СКФ у больных ССД при наличии и отсутствии интерстициального поражения легких. Выявлено, что СКФ у пациентов вне зависимости от наличия и отсутствия интерстициального поражения легких достоверно ниже СКФ лиц группы сравнения. Наибольшее снижение СКФ, отмечено у больных ССД при наличии интерстициального поражения легких (табл. 30). Таблица 30. Скорость клубочковой фильтрации у больных ССД при наличии и отсутствии интерстициального поражения легких ССД Признак Группа сравнения, Без интерстиц. по- Интерстиц. пора- ражения, n=53 жение, n=17 СКФК-Г, мл/мин 86,3 [68,6;98] # 82,5 [69,2;101] # 96 [83;111,5] СКФMDRD, мл/мин/1,73м2 71,3 [61,9;83,3] 65,5 [63,3;76,3] # 75,8 [66,1;86] СКФEPI, мл/мин/1,73м2 73,8 [64,6;83,7] 71,6 [62,6;79,1] # 77,6 [66,4;90,6] СКФMayo, мл/мин/1,73м2 94,2 [83,6;103,1]# 93,8 [85,9;99,2] # 98,9 [89,8;110,3] СКФЦисС, мл/мин/1,73м2 70,2 [51,5;91,8] ## 74,2 [65,5;78,7] ## 93,7 [77,2;132,6] n=51 Примечание: достоверность различий между СКФ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,05, ## - p<0,001. 92 Проведен анализ СКФ у пациентов с ССД при наличии и отсутствии миокардиофиброза. Больные сопоставимы с лицами группы сравнения и между собой по возрасту, ИМТ, АД, ОХ, длительности и активности заболевания, проводимой терапии (табл. 31). Таблица 31. Скорость клубочковой фильтрации у больных ССД при наличии миокардиофиброза ССД Признак Индекс EScSG, балл Без миокардиофиброза, n=26 Миокардиофиброз, n=44 Группа сравнения, n=51 3,4±1,3 3,4±1,4 - СКФК-Г, мл/мин 87,6 [82,5;102,6] 83 [69,2;101] # 96 [83;111,5] СКФMDRD, мл/мин/1,73м2 74,6 [66,3;83,7] 65,5 [63,3;76,3] # 75,8 [66,1;86] СКФEPI, мл/мин/1,73м2 76,7 [67,9;87,3] 69,1 [61,4;82,8] # 77,6 [66,4;90,6] СКФMayo, мл/мин/1,73м2 97,4 [91,7;103,1] 92,3 [83;101,6] # 98,9 [89,8;110,3] СКФЦисС, мл/мин/1,73м2 71,3 [51,5;84,6] ## 74,8 [66,9;106,5]# 93,7[77,2;132,6] Примечание: достоверность различий между СКФ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,01, ## - p<0,001. У больных ССД без миокардиофиброза выявлено снижение СКФ только по формуле Hoek, относительно лиц группы сравнения. У пациентов с ССД и миокардиофиброзом выявлено достоверное снижение СКФ по всем расчетным методам по сравнению со СКФ у лиц группы сравнения. У больных ССД при наличии миокардиофиброза имеется тенденция к снижению СКФ относительно пациентов без миокардиофиброза. Проведен анализ СКФ в зависимости от клинико-анатомического варианта поражения суставов у больных ССД. Первую группу составили больные ССД с дистальным вариантом поражения суставов (n=12), вторую – с полиартритическим вариантом (n=35), третью группу – пациенты с периартритом с развитием контрактур (n=16). У 7 пациентов с ССД поражения суставов не выявлено. У больных с дистальным вариантом суставного синдрома относительно лиц группы сравнения 93 различий по СКФ не выявлено. У больных ССД с полиартритическим вариантом суставного синдрома, по сравнению с лицами группы сравнения, выявлено снижение СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта (p=0,006), формуле Mayo (p=0,01), СКФЦисС по формуле Hoek (p<0,001). У пациентов с ССД с периартритом и контрактурами выявлено достоверное снижение СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта (p<0,001) относительно СКФ у лиц группы сравнения. При сравнении больных ССД с различным клинико-анатомическим вариантом суставного синдрома выявлено значимое снижение СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта при периартрите с развитием контрактур (n=54, h=5,78, p=0,007). При периартрите выявлена статистически значимая тенденция к снижению СКФ и по другим расчетным методам определения СКФ. Проведен анализ СКФ у больных ССД в зависимости от значений кожного счета Rodnan G.P. В первую группу вошли пациенты со значениями кожного счета менее 14 баллов (n=49), во вторую группу – больные со значением кожного счета более 14 баллов (n=21). У больных ССД вне зависимости от значений кожного счета выявлено снижение СКФ по всем расчетным методам, за исключением СКФЦисС по формуле Hoek, относительно лиц группы сравнения. Наибольшее снижение СКФ отмечено у пациентов с ССД при значениях кожного счета более 14 баллов по формуле Кокрофта-Гаулта (p=0,02), формуле MDRD (p=0,04), формуле CKD-EPI (p=0,05), формуле Mayo (p=0,03). Для установления связи между СКФ и клиническими особенностями ССД проведен непараметрический корреляционный анализ Спирмена. Получена взаимосвязь индекса HAQ и СКФ по формуле MDRD (r=-0,39;p=0,04), формуле CKD-EPI (r=0,45;p=0,02), формуле Mayo (r=-0,38;p=0,04). Установлено наличие связи между размером передней стенки правого желудочка и СКФ по формуле MDRD (r=0,46;p<0,001), формуле CKD-EPI (r=-0,37;p=0,003), формуле Mayo (r=-0,4;p=0,0020). Выявлена взаимосвязь между уровнем систолического давления в легочной артерии и СКФ по формуле MDRD (r=-0,24;p=0,048), формуле Mayo (r=-0,28;p=0,02). У больных ССД установлено наличие взаимосвязи между уровнем лактатдегидрогена- 94 зы крови и СКФ по формуле MDRD (r=-0,38;p=0,01), формуле CKD-EPI (r=0,37;p=0,02). Проведен анализ клинических проявлений и компонентов воспаления при ССД в зависимости от значений СКФЦисС. Больные разделены на три группы. Первая группа – пациенты с СКФЦисС равной и более 90 мл/мин/1,73м2 (n=11), вторая – больные с СКФЦисС от 89 до 60 мл/мин/1,73м2 (n=24), третья – пациенты с СКФЦисС менее 60 мл/мин/1,73м2 (n=14). Выявлено, что больные ССД первой группы имели высокий индекс активности EScSG и наиболее высокую концентрацию вч-СРБ в сыворотке крови. Пациенты с различной СКФЦисС отличались между собой по гематокритному числу (n=49, h=5,8, p=0,02), концентрации АТ к Scl-70 (n=49, h=7,09, p=0,02), СОЭ (n=49, h=7,24, p=0,03). Наибольшее повышение данных показателей выявлено у пациентов с ССД при СКФЦисС менее 59 мл/мин/1,73м2. Таким образом, на СКФЦисС у больных ССД могут оказывать влияние, как компоненты воспалительного ответа (вч-СРБ, СОЭ, активность заболевания), так и АТ к Scl-70, повышение титра которых ассоциировано с тяжелыми органными поражениями при ССД. Проведен анализ СКФ у больных ССД в зависимости от проводимого лечения. Выделены группы больных: первая группа – больные, находящиеся на программной терапии ГКС и ЦФ, принимающие D-пеницилламин и ГКС per os, вторая группа – больные, находящиеся на программной терапии и принимающие ГКС per os, третья группа – больные, принимающие D-пеницилламин и ГКС per os, четвертая группа – пациенты, принимающие ГКС per os и цитостатики, пятая группа – пациенты, без иммуносупрессивной терапии, периодически принимающие НПВС. Проведен анализ проводимой терапии на момент первичного осмотра и по данным анамнеза (таб. 32). 95 Таблица 32. Скорость клубочковой фильтрации у больных ССД в зависимости от проводимой терапии Признак Лечение Купр+ГКС +Ps-тер, n=10 СКФК-Г, мл/мин СКФMDRD, мл/мин/ 1,73м2 СКФEPI, мл/мин/1,7 3м2 СКФMayo, мл/мин/1,73 м2 СКФЦисС, мл/мин/ 1,73м2 83,6 71,5 74,5 90,6 62,3 [67,9;87,5]# [65,2;78,9] [62,8;77] [86,3;100,1] [56,6;74,2]## 82,9 65,8 67 90,2 66,9 [69,3;108,9] [62;73,9] [62,8;74] [81,6;96,7] [48,2;78,1]# Psтер+ГКС, n=17 Купр+ГКС, n=22 85,6 66,3 # 69,1 # 90 # 72,8 # [61,4;81,9] 104,8 82,5 [68,6;118] [71,1;101] Без тера- 88,9 73,01 72,4 93,1 108,5 пии,n=10 [82,5;99,4] [62,6;83,3] [64,9;90,6] [89,2;97,9] [48;115,1] 96 75,8 77,6 98,9 93,7 [83;111,5] [66,1;86] [66,4;90,6] [89,8;110,3] [77,2;132,6] ЦС+ГКС, n=11 Группа cравнения, n=51 [62,9;81,2] [81,9;103,1] [63,3;102,7]# [63,7;91] 82,8 99,5 [74,2;110,6] [94,5;104,1] 79 [64,6;84,6]# Примечание: достоверность различий между СКФ больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,01, ## - p<0,001. У пациентов с ССД наиболее выраженное снижение СКФ выявлено при приеме D-пеницилламина и ГКС per os, относительно лиц группы сравнения. Отмечено, что у больных ССД, принимающих цитостатики и ГКС per os и у пациентов без какойлибо терапии, снижения СКФ не установлено. Проведен анализ СКФ в зависимости от кратности приема D-пеницилламина. Выявлено, что 31 (44%) пациент с ССД принимал D-пеницилламин, у 39 (56%) больных приема препарата не было. Пациенты разделены на группы в зависимости от кратности приема D-пеницилламина: первую группу составили больные (n=11), 96 принимающие препарат в дозе 250мг через день, вторую группу – пациенты с кратностью приема 250-500мг в сутки (n=20), третью группу – пациенты не принимающие D-пеницилламин (n=39). У всех больных ССД, вне зависимости от приема и дозы D-пеницилламина, выявлено снижение СКФ. Наиболее выраженное снижение СКФ по всем расчетным методам отмечено у пациентов с ССД при ежедневном приеме препарата в дозе 250 – 500 мг в сутки (p<0,01) по сравнению с лицами группы сравнения. Проведен анализ СКФ в зависимости от приема алпростадила. У 11 (16%) больных ССД проводилась терапия алпростадилом, у 59 (84%) пациентов терапии не было. У больных ССД без приема алпростадила отмечено достоверное снижение СКФ по всем расчетным методам, относительно лиц группы сравнения. У пациентов с ССД, принимающих алпростадил, СКФ имеет тенденцию к повышению и не отличалась от СКФ лиц группы сравнения. Отмечено, что СКФЦисС у больных, принимающих алпростадил, достоверно ниже СКФЦисС лиц группы сравнения. 4.3. Заключение У пациентов с системной склеродермией без клинически значимых сердечнососудистых заболеваний выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации, которое наиболее выражено у больных старше 50 лет в сочетании с традиционными факторами кардиоваскулярного риска: повышенным индексом массы тела, дислипидемией, артериальной гипертензией. Выявлены взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и традиционными факторами кардиоваскулярного риска, жесткостью сосудистой стенки. У больных системной склеродермией снижение скорости клубочковой фильтрации ассоциировано с длительностью анамнеза более 10 лет, диффузной формой заболевания, умеренной и высокой степенью активности, наличием интерстициального поражения легких, миокардиофиброза, высокими значениями кожного счета, периартритом с развитием контрактур и полиартритом. Выявлены взаимосвязи 97 между скоростью клубочковой фильтрации и длительностью заболеваниями, параметрами правого желудочка, систолического давления в легочной артерии по данным эхокардиографии, лактатдегидрогиназой сыворотки крови, являющейся одним из компонентов воспалительного ответа при системной склеродермии. У пациентов с ССД выявлено снижение скорости клубочкой фильтрации при ежедневном приеме D-пеницилламина, что, вероятнее всего, может указывать на негативное влияние данного препарата на функцию почек. Проведенный анализ позволил установить, что скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по Цистатину С, может быть использована у больных системной склеродермией только в сочетании с другими расчетными методами определения скорости клубочковой фильтрации. В ходе выполнения работы установлено, что скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по Цистатину С, зависит от традиционных факторов кардиоваскулярного риска даже лучше, чем другие расчетные методы определения скорости клубочковой фильтрации. Следует отметить, что не получено ни каких взаимосвязей между скоростью клубочковой фильтрации по Цистатину С и креатинином сыворотки, расчётными методами определения скорости клубочковой фильтрации. Но выявлено, что скорость клубочковой фильтрации по Цистатину С согласуется с воспалительными механизмами, аутоиммунным профилем, активностью системной склеродермией, клиническими проявлениями заболевания, что приводит к «завышению» скорости клубочковой фильтрации у данной группы больных. Таким образом, скорость клубочковой фильтрации по цистатину С может быть использована только в качестве дополнительного метода оценки почечных функций у больных системной склеродермией. 98 Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ТУБУЛЯРНОГО АППАРАТА ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ 5.1. Факторы кардиоваскулярного риска и тубулярная дисфункция у больных системной склеродермией Проведено сравнительное изучение особенностей функционального состояния тубулярного аппарата почек у больных ССД и лиц группы сравнения, сопоставимых между собой по возрасту, ИМТ, величине АД и липидному спектру крови. Результаты представлены в таблице 33. Таблица 33. Показатели канальцевой функции и экскреции альбумина с мочой у пациентов с ССД и лиц группы сравнения Биомаркер ССД, n= 70 Группа сравнения, n=51 ЛДГ/Кр., Ед/ммоль 3,33 [1,96;5,64]# 1,94 [1,16;3,45] ГГТ/Кр., Ед/ммоль 1,92 [1,1;3,65] 1,89 [1,15;3,32] α1-Мкг/Кр., мг/г 26,1 [19,5;45,7]# 12,9 [10,2;17,9] Ал/Кр., мг/г 47,8 [31,8;90,6]# 25,45 [17,5;33,7] Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой функции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,001. У пациентов с ССД установлено существенное повышение ЛДГ, и α1микроглобулина в моче, увеличение экскреции альбумина с мочой. Обращает на внимание, что у пациентов с ССД уровень ГГТ мочи сопоставим с уровнем лиц группы сравнения. Данный фермент выделяется в мочу клетками проксимальных канальцев при их разрушении [32]. Снижение активности ГГТ в моче у пациентов с ССД может быть следствием хронического тубулоинтерстициального нефрита в результате приема D-пеницилламина. 99 По мнению ряда ученых, увеличение мочевой экскреции альбумина происходит с возрастом, и может являться маркером генерализованной васкулопатии на различных уровнях микроциркуляторного русла - головного мозга, сердца и почек. У больных ССД повышенная экскреция альбумина с мочой встречалась у 64 (91%) пациентов, а у лиц группы сравнения – только у 27 (53%) человек. Для установления связей показателей тубулярной дисфункции и мочевой экскреции альбумина и возрастом выделены две группы больных – первую группу составили пациенты с ССД в возрасте до 50 лет, вторую группу – больные старше 50 лет. Для каждой группы больных выделили лиц группы сравнения. Результаты представлены в таблице 34. Таблица 34. Показатели канальцевой функции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от возраста Возраст до 50 лет Признак Возраст старше 50 лет ССД, n=26 Группа сравнения, n=20 ССД, n=44 Группа сравнения,n=31 Возраст, годы 42,8±6,4 42,6±5,4 56,1±4** 54,6±3,2□ ИМТ, кг/м2 26,7±8,5 24,2±3,3 30,7±6,2* 28,8±4,2□ АДС, мм рт. ст. 118,9±15,8 120±4,6 136,4±24* 133,2±13,5□ АДД, мм рт. ст. 77,4±9,6 77,5±5,5 81,7±13,1 83,5±6,1□ ОХ, ммоль/л 4,6±0,69 4,5±0,45 5,4±1,1 5,6±0,9□ Длительность, годы 10,9±9,9 - 10,1±7,7 - Индекс EScSG, балл 3,55±1,6 - 3,38±1,2 # # ЛДГ/Кр., Ед/ммоль 2,8 [1,6;5,6] 1,8 [1,1;3,2] 3,3 [1,9;4,7] 2,27 [1,4;3,97] ГГТ/Кр., Ед/ммоль 1,9 [1,02;3,02] 1,86 [1,4;2,2] 1,95 [1,2;4,1] 1,95 [0,9;3,6] α1-Мкг/Кр., мг/г 22,3 [16,8;34,5]## 12,5 [11,1;14,2] 30,5 [22,7;51]##,* 13,99 [9,5;21,1] Ал/Кр., мг/г 41,9 [28,3;71,3]## 20,4 [17,5;29,5] 52,3 [39,9;116] ## 29,7 [18,7;35,5] 100 Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,05, ## - p < 0,001; достоверность различий между показателями больных ССД, различия между группами больных достоверны * - p < 0,05, ** - p < 0,001; достоверность различий между показателями лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны □ - p < 0,05. У пациентов с ССД различного возраста, относительно лиц группы сравнения, отмечается достоверное повышение маркеров канальцевой дисфункции и экскреции альбумина с мочой. При сравнении больных ССД различного возраста выявлены статистически значимые отличия по ИМТ, АДС и по уровню α1-Мкг/Кр мочи. При сопоставлении больных по ИМТ и уровню АДС выявлено, что у пациентов с ССД в возрасте старше 50 лет отмечается достоверное повышение уровня α1-Мкг/Кр мочи по сравнению с пациентами моложе 50 лет (p=0,044). Одним из факторов кардиоваскулярного риска является повышенный ИМТ. Для оценки показателей тубулярной дисфункции и экскреции альбумина с мочой проведен анализ пациентов с ССД и лиц группы сравнения в зависимости от ИМТ. Больные ССД и лица группы сравнения сопоставимы между собой по возрасту, ИМТ, величине АД, липидному спектру крови. Пациенты с ССД между собой сопоставимы по длительности, активности заболевания и объему проводимой терапии (табл. 35). Таблица 35. Показатели канальцевой функции почек и экскреции альбумина с мочой у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от индекса массы тела ИМТ до 24,9 кг/м2 Признак Возраст, год ИМТ 25-29,9 кг/м2 ИМТ более 30 кг/м2 ССД, n=25 Группа сравнения, n=17 ССД, n=15 Группа сравнения, n=19 ССД, n=30 Группа сравнения, n=15 49,5±9,1 47,5±8,9 53,9±6,9 49,1±6,2 52,9±6,9 53±5,1□ 101 Продолжение таблицы 35 Признак ИМТ до 24,9 кг/м2 ИМТ 25-29,9 кг/м2 ИМТ более 30 кг/м2 ССД, n=25 Группа сравнения, n=17 ССД, n=15 Группа сравнения, n=19 ССД, n=30 Группа сравнения, n=15 АДС, мм рт. ст. 129±12,9 129,3±12 127±19,8 124,7±8 137±20,1* 136,3±5 АДД, мм рт. ст. 78,3±6,2 81,3±5,2 83,6±13,6 80,5±5,2 83,2±8,4* 82,5±5 ОХ, ммоль/л 5,1±0,6 4,8±0,7 5,3±0,9 5,1±0,8 4,6±0,5 5,1±0,2 Длительность, годы 7,7±7,2 - 10,7±6,6 - 13,9±11 - Индекс EScSG, балл 3,5±1,8 - 2,7±1,3 - 3,6±1 - ЛДГ/Кр, Ед/ммоль 3,8 [2,1;5,7]# 1,9 [0,5;3,8] 3,3 [2,2;4,3]# 1,86 [1,2;3,2] 3,1 [1,9;4,9] 3,8 [1,7;8,6] ГГТ/Кр, Eд/ммоль 1,8 [1,04;3,1] 1,8 [1,3;2,3] 2,3 [1,5;4,3] 1,95 [0,7;3,4] 1,6 [0,9;2,5] 2,6 [1,6;3,4] α1-Мкг/Кр, мг/г 26,1 [13;42,8]# 12,7 [9,5;14,9] 24,5 [22;56]## 12,8 [11;16,6] 25,9 [19;41]# 15,2 [13;19,9] Ал/Кр, мг/г 40,3 [24,2;72]# 20,7 [18,7;32] 56,5 [31;163]## 19,5 [17,3;30,5] 50,6 [40;89]# 26,5 [17,4;38] Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,05, ## - p < 0,001; достоверность различий между показателями больных ССД, различия между группами больных достоверны * - p < 0,05, ** - p < 0,001; достоверность различий между показателями лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны □ - p < 0,05. У пациентов с ССД и различным ИМТ установлено достоверное повышение показателей канальцевой дисфункции и мочевой экскреции альбумина по сравнению с аналогичными показателями лиц группы сравнения. Наибольшее повышение экскреции альбумина с мочой выявлено у больных ССД, имеющих ИМТ от 25 до 29,9кг/м2. При сравнении пациентов ССД, имеющих различный ИМТ, по показателям канальцевой дисфункции, статистически значимых отличий не получено. 102 Для оценки наличия и выраженности тубулярной дисфункции у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от артериальной гипертензии выделены две группы больных. Первую группу составили больные ССД без АГ, вторую – пациенты с АГ. Каждой группе больных выделили лиц группы сравнения, сопоставимых по полу, возрасту, ИМТ, величине АД и липидному спектру крови (табл. 36). Таблица 36. Показатели канальцевой функции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от АГ ССД Признак Группа сравнения ССД без АГ, n=23 ССД+АГ, n=47 Без АГ, n=22 + АГ, n=29 Возраст, годы 46,5±14,3 54,7±8,1 43,8±6,5 54,5±3,2□ ИМТ, кг/м2 23,1±5,1 30,8±6,8** 24,2±3,1 29,2±4,2□ ОХ, ммоль/л 4,5±0,8 5,4±1,03 4,5±0,4 5,7±0,9□ Длительность,годы 8,4±6,6 11,2±10,1 - - Индекс EScSG, балл 3,68±1,1 3,4±1,4 - - ЛДГ/Кр, Ед/ммоль 3,48 [1,6;5,64]# 3,2 [1,96;5,1] 1,5 [1,1;3,2] 2,4 [1,5;4] ГГТ/Кр, Ед/ммоль 1,94 [1,02;4] 1,8 [1,02;3,1] 1,86 [1,4;2,3] 1,95 [0,95;3,4] α1-Мкг/Кр, мг/г 25,7 [21,6;45,7] # 26,1 [19,5;40,5]## 12 [9,4;13,5] 14,97 [11,5;21,1] Ал/Кр, мг/г 41,9 [30;72,2]## 49,2 [35,3;89,3]## 18,9 [17,4;29,1] 30,3 [20,7;35,5] Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # p < 0,05, ## - p < 0,001; достоверность различий между показателями больных ССД, различия между группами больных достоверны * - p < 0,05, ** - p < 0,001; достоверность различий между показателями лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны □ – p < 0,001. 103 У больных ССД без АГ уровни ЛДГ/Кр, α1-Мкг/Кр мочи и экскреции альбумина с мочой выше аналогичных показателей лиц группы сравнения. У пациентов с ССД при наличии АГ выявлено повышение уровня только α1-Мкг/Кр мочи и экскреции альбумина с мочой по сравнению с лицами группы сравнения. Обращает внимание существенное повышение уровня экскреции альбумина с мочой у пациентов с ССД и АГ. Таким образом, наличие при ССД артериальной гипертензии может усугублять поражение почек. Показатели канальцевой дисфункции больных ССД с АГ не отличались от показателей пациентов, не имеющих АГ (p > 0,05). Одним из основных факторов кардиоваскулярного риска является дислипидемия. Для оценки канальцевой дисфункции у больных ССД выделены две группы больных: первую группу составили пациенты, не имеющие дислипидемию, вторую – с дислипидемией. Для каждой группы выделили лиц группы сравнения, сопоставимых по возрасту, ИМТ, величине АД, липидному спектру крови. Пациенты с ССД сопоставимы по длительности и активности заболевания (табл. 37). Таблица 37. Показатели канальцевой функции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от наличия или отсутствия дислипидемии Признак ССД Без дислипидеДислипидемия, мии, n=33 n=37 Группа сравнения Без дислипидеДислипидемия, мии, n=22 n=29 Возраст, год 46,6±8,9 54,5±9,4 43,6±6,9 53,8±3,7□ ИМТ, кг/м2 22,8±4,4 28,2±5,6* 23,7±2,8 28,9±4,1□ АДС, мм рт. ст. 116,2±19,7 131,4±21,3* 121±6,4 132,2±14,1□ АДД, мм рт. ст. 72,1±11,6 81,8±4,7* 77,5±5,5 83,4±6,1□ Длительность, годы 9,55±5,8 7,9±6,6 - - Индекс EscSG, балл 3,3±2,1 3,5±1,4 - - 2,9 [2,1;4,7]# 3,5 [2,2;9,1]# 1,2 [1,1;3,02] 2,3 [1,5;3,7] ЛДГ/Кр, Ед/ммоль 104 Продолжение таблицы 37 Признак ССД Без дислипидеДислипидемия, мии, n=33 n=37 ГГТ/Кр, Eд/ммоль Группа сравнения Без дислипидеДислипидемия, мии, n=22 n=29 1,85 [1,1;4] 2,3 [1,4;4,3] 1,85 [1,2;2,4] 1,95 [0,95;3,4] α1-Мкг/Кр, мг/г 25,3 [22,2;42,9] ## 29,1 [19,5;45,7]## 12,3 [10;14,4] 12,97 [10,2;19,7] Ал/Кр, мг/г 36,6 [28,3;90,6]## 56,5 [37,7;108]## 18,9 [17,5;26,1] 30,3 [19,5;35,5] Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,05, ## - p < 0,001; достоверность различий между показателями больных ССД, различия между группами больных достоверны * - p < 0,01; достоверность различий между показателями лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны □ – p < 0,01. У пациентов с ССД выявлено достоверное повышение в моче уровня ЛДГ/Кр, α1-Мкг/Кр и экскреции альбумина по сравнению с лицами группы сравнения, как в группе больных с дислипидемией, так и не имеющих дислипидемии. Маркеры канальцевой дисфункции больных ССД с дислипидемией были сопоставимы с показателями пациентов без дислипидемии (p > 0,05). Однако, у больных ССД и дислипидемией отмечена тенденция к увеличению экскреции альбумина с мочой (p=0,08). Это может быть связано с тем, что пациенты с дислипидемией имеют сочетание нескольких факторов кардиоваскулярного риска (возраста старше 50 лет, повышенного ИМТ и артериальной гипертензии). Проведен анализ канальцевой дисфункции у больных ССД в зависимости от значений индекса атерогенности (ИА). 53 (76%) пациента с ССД имели ИА менее 4, а 17 (24%) – имели ИА более 4. Каждой группе больных выделили соответствующих лиц группы сравнения, сопоставимых по возрасту, ИМТ, АД. У больных ССД с различным ИА, относительно лиц группы сравнения, выявлено повышение уровня ЛДГ/Кр мочи (p<0,05), α1-Мкг/Кр мочи (p<0,001), экскреции альбумина с мочой (p<0,001). 105 Проведен анализ показателей канальцевой дисфункции у больных ССД в зависимости от значений ИА. У пациентов с ССД с ИА более 4 отмечено достоверное повышение уровня ГГТ/Кр мочи по сравнению с больными с ИА<4 – 2,57 [1,9;6,7] и 1,6 [1,04;3,02] соответственно, p=0,01; экскреции альбумина с мочой – 66,6 [52,3;163,2] и 41,9 [30;72,2] соответственно, p=0,008; отмечена статистически значимая тенденция к повышению уровня α1-Мкг/Кр мочи – 37,5 [24,5;55,9] и 24,02 [19,2;40,5] соответственно, p=0,09. У больных ССД проведен анализ показателей канальцевой дисфункции в зависимости от курения. Курящих пациентов с ССД выявлено 11 (16%), а некурящих – 59 (84%) больных. Среди лиц группы сравнения курение отмечено у 9 (18%) человек. Проведен анализ канальцевой функции у курящих больных ССД и у лиц группы сравнения, сопоставимой по возрасту, ИМТ, АД и липидному спектру крови. У курящих пациентов с ССД по сравнению с курящими лицами группы сравнения выявлено достоверное повышение уровня ЛДГ/Кр мочи – 2,9 [2,2;4,8] и 1,1 [0,8;1,9] соответственно, p=0,01; повышение уровня экскреции альбумина с мочой – 42,97 [26;115,9] и 17,2 [15,5;33,7] соответственно, p=0,004. У некурящих больных ССД по сравнению с некурящими лицами группы сравнения выявлено повышение уровня α1-Мкг/Кр мочи (p<0,001) и экскреции альбумина с мочой (p<0,001). При сравнении показателей канальцевой функции у пациентов с ССД в зависимости от курения существенных различий не выявлено. Для установления связи между показателями канальцевой дисфункции и факторами кардиоваскулярного риска проведен непараметрический корреляционный анализ Спирмена (табл. 38). 106 Таблица 38. Взаимосвязи между показателями канальцевой дисфункции и экскреции альбумина с мочой и факторами кардиоваскуляного риска у больных ССД ЛДГ/Кр, Ед/ммоль Признак ГГТ/Кр, Ед/ммоль α1-Мкг/Кр, мг/г Ал/Кр, мг/г Возраст, год r 0,3 p 0,03 r - p - r - p - r 0,32 p 0,007 ИМТ, кг/м2 0,31 0,008 - - - - - - АДС мм рт.ст. - - - - 0,41 0,01 - - ЛПНП, ммоль/л - - 0,4 <0,001 - - 0,3 0,03 ЛПВП, ммоль/л - - - - -0,32 0,007 -0,37 <0,001 ИА, ед - - 0,35 <0,001 0,34 0,004 0,35 0,003 СКФК-Г, мл/мин -0,45 0,007 - - - - -0,26 0,03 ИААО, % 0,29 0,05 - - - - 0,35 0,03 СПВао, м/с - - - - - - 0,4 0,01 ВВЛЖ, мс 0,31 0,05 - - - - - - САДАО, мм рт.ст. - - - - 0,36 0,45 - - ВВ, мс - - - - -0,5 0,002 -0,45 0,008 ПДО - - - - - - -0,49 0,007 ТИМ общ., мм 0,23 0,04 - - - - 0,32 0,01 ТИМ ПСА, мм - - 0,29 0,02 - - 0,35 0,007 Примечание: r – коэффициент корреляции Спирмена; различия между показателями достоверны, p<0,05. У больных ССД выявлено наличие взаимосвязей между маркерами канальцевой дисфункции, экскреции альбумина с мочой и традиционными факторами кардиоваскулярного риска (возрастом, уровнем АД, ИМТ, дислипидемией), параметрами артериальной жесткости, толщиной интима-медиа сонных артерий, скоростью клубочковой фильтрации. 107 5.2. Особенности тубулярной дисфункции у больных системной склеродермией в зависимости от длительности заболевания, клинической формы, степени активности, клинических проявлений заболевания и проводимой терапии Проведен анализ канальцевой функции у больных ССД в зависимости от длительности заболевания. С этой целью выделены следующие группы больных: первую группу составили пациенты с длительностью анамнеза от 1 года до 5 лет, вторую – больные с длительностью анамнеза от 5 до 10 лет, третью – пациенты с длительностью более 10 лет. В исследование включены три пациента с длительностью анамнеза до 1 года, но в связи с малой выборкой, анализ этой группы больных не проводился. Больные ССД сопоставимы с лицами группы сравнения по возрасту, ИМТ, АД и липидному спектру крови, между собой – по длительности, активности заболевания и объему проводимой терапии (табл. 39). Таблица 39. Особенности тубулярной дисфункции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД с различной длительностью заболевания Больные ССД Признак Группа сравнения, n=51 1 – 5 лет, n=21 5 – 10 лет, n=20 Более 10 лет, n=26 Возраст, год 49,8±4,1 50,7±8,9 53,4±11,1 49,9±7,2 ИМТ, кг/м2 24,8±2,99 28,7±8,4 27,4±5,7 27,01±4,5 АДС, мм рт. ст. 128,3±18,6 133,5±23 128,5±23,9 128±12,7 АДД, мм рт. ст. 76,3±4,97 81,95±13,3 78,5±11,3 81,2±6,5 ОХ, ммоль/л 5,4±0,83 5,5±1,1 4,97±0,99 5,2±0,97 Индекс EscSG, балл 3,58±1,86 3,1±1,3 3,7±1,4 - ЛДГ/Кр, Ед/ммоль 2,07 [1,6;3,5] 2,9 [2,02;4,8] 4,53[3,1;13]##,* 1,9 [1,2;3,45] ГГТ/Кр, Eд/ммоль 2 [1,5;2,6] 1,85 [0,9;2,5] 2,58 [1,02;4,5] 1,89 [1,2;3,3] 22,7 [12,9;37,5]# 30,1 [28,2;41,4]# 21,9 [14,1;31,8] # 32,8 [29,6;50,1] ## 41,6 [25,8;73]##,* 77,2 [44;118,5]## 12,9 [10,2;17,99] 25,5 [17,5;33,7] α1-Мкг/Кр, мг/г Ал/Кр, мг/г 108 Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны # - p < 0,05, ## - p < 0,001; достоверность различий между показателями больных ССД, различия между группами больных достоверны * - p < 0,05. У пациентов с ССД с длительностью анамнеза от 1 года до 5 лет отмечено повышение уровня α1-Мкг/Кр мочи и экскреции альбумина с мочой, что свидетельствует о наличии канальцевой дисфункции. При увеличении длительности анамнеза ССД отмечается и нарастание маркеров канальцевой дисфункции и экскреции альбумина с мочой. У больных ССД с длительностью анамнеза более 10 лет отмечается наибольшее повышение в моче ЛДГ/Кр, α1-Мкг/Кр и экскреции альбумина по сравнению с лицами группы сравнения. При сравнении больных ССД в зависимости от длительности анамнеза ССД получены достоверные различия по уровню ЛДГ/Кр (n=70, h=5,9, p=0,03) и α1-Мкг/Кр мочи (n=70, h=12,497, p=0,02). У больных ССД вне зависимости от длительности анамнеза отмечается высокая частота встречаемости факторов кардиоваскулярного риска (возраст > 50 лет, повышенный ИМТ, АГ и дислипидемия). При длительности анамнеза ССД менее 10 лет частота встречаемости факторов кардиоваскулярного риска составляет 54%, а при длительности анамнеза более 10 лет – 33% случаев (χ2 с поправкой Йетса =0,43, точный критерий Фишера p=0,46). В связи с чем, на выраженность канальцевой дисфункции может оказывать влияние длительность заболевания. Проведена оценка показателей канальцевой дисфункции у больных ССД в зависимости от клинической формы заболевания. Пациенты разделены на три группы: первую группу составили больные с диффузной формой заболевания, вторую – с лимитированной формой, третью – с перекрестной формой ССД (табл. 40). 109 Таблица 40. Особенности тубулярной дисфункции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от клинической формы Больные ССД Признак Группа сравнения, n=51 Диффузная, n=20 Лимитированная, n=35 Перекрестная, n=15 52,9±11,3 51,9±7,4 51±9,7 49,9±7,2 29,1±8,4 28,9±7,5 28,1±4 27,01±4,5 АДС, мм рт. ст. 126,4±23,2 132,1±24 128,9±14,3 128±12,7 АДД, мм рт. ст. 78±11,2 81,1±13,9 80,3±7,4 81,2±6,5 ОХ, ммоль/л 5,2±1,2 5,1±0,95 5,4±0,98 5,2±0,97 Длительность, годы 7,8±6,8 11,7±9,8 8,3±5,6 - Индекс EScSG, балл 4,08±1,8 3,08±1,05 3,5±1,23 - ЛДГ/Кр, Ед/ммоль 3,2 [1,85;11,4]# 3,6 [2,2;5,06] # 2,9[1,6;3,5] 1,9 [1,2;3,45] ГГТ/Кр, Eд/ммоль 2,2 [1,3;5,2] 1,98 [1,04;3,4] 1,9 [0,99;2,5] 1,89 [1,2;3,3] Возраст, год 2 ИМТ, кг/м α1-Мкг/Кр, мг/г 12,9 32,1 25,9 23,7 [10,2;17,99] [21,5;82,4]## [18,2;42,9]## [21,6;37,5]## 25,5 80,3 43,99 39,9 Ал/Кр, мг/г [17,5;33,7] [36,6;134]##,* [32,02;84]## [29,8;52,3]## Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,05, ## p<0,001; достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД, различия между группами достоверны * - p<0,05. У больных ССД выявлено повышение показателей канальцевой дисфункции (α1Мкг/Кр) и экскреции альбумина с мочой при всех клинических формах заболевания. Наибольшее повышение α1-Мкг/Кр мочи и экскреции альбумина с мочой установлено при диффузной форме ССД. У больных ССД и диффузной клинической формой уровень экскреции альбумина с мочой достоверно выше относительно пациентов с другими клиническими формами заболевания (n=70, h=5,099, p=0,036). 110 Наличие диффузной формы ССД при длительности менее 5 лет является фактором риска развития у больных склеродермического почечного криза [222]. При сравнении пациентов с ССД с различной клинической формой при длительности заболевания менее 5 лет различий по показателям тубулярной дисфункции и экскреции альбумина с мочой не выявлено (p>0,05). Проведен анализ состояния канальцевой функции у больных ССД в зависимости от степени активности. В зависимости от значений индекса активности ССД EScSG больные разделены на три группы: с минимальной, умеренной и высокой степенью активности. Пациенты с ССД сопоставимы с лицами группы сравнения и между собой по возрасту, ИМТ, АД, липидному спектру крови (табл. 41). Таблица 41. Показатели тубулярной дисфункции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от степени активности Больные ССД Признак Группа сравнения, n=51 Минимальная, n=23 Умеренная, n=37 Высокая, n=10 50,96±9,7 49,7±9,3 56,4±13,1 49,9±7,2 ИМТ, кг/м 26,98±6,5 24,9±2,9 22,2±3,5 27,01±4,5 АДС, мм рт. ст. 126,8±24,4 123,6±18,9 118±19,2 128±12,7 АДД, мм рт. ст. 78,1±12,2 79,8±13,7 74±11,4 81,2±6,5 ОХ, ммоль/л 5,2±1,24 5,4±0,72 5,2±0,9 5,2±0,97 Длительность, годы 8,7±6,8 8,8±7,1 7,4±7,98 - ЛДГ/Кр, Ед/ммоль 3,14 [2,3;6,8] # 3,2 [1,8:4,4] # 4,66 [1,6;11,6] # 1,9 [1,2;3,45] ГГТ/Кр, Eд/ммоль 1,7 [1,04;2,6] 1,95 [1,1;3,65] 2,9 [1,5;4,2] 1,89 [1,2;3,3] 24,02 [17,5;37]## 40,8 [28,8;89,3]## 25,9 [22;40,5]## 47,9 [35,3;72,2]## 106,3 [71;221]##,* 146,2 [116;366]##,* 12,9 [10,2;17,99] 25,5 [17,5;33,7] Возраст, год 2 α1-Мкг/Кр, мг/г Ал/Кр, мг/г Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой дифункции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,05, ## - p<0,001; достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД, различия между группами достоверны * - p<0,05. 111 Повышение показателей канальцевой дисфункции выявлено при всех степенях активности ССД. Наибольшее повышение маркеров канальцевой дисфункции и экскреции альбумина с мочой отмечено при высокой степени активности заболевания. При сравнении пациентов ССД в зависимости от степени активности выявлены различия по уровню α1-Мкг/Кр мочи (n=70, h=5,74, p=0,03), экскреции альбумина с мочой (n=70, h=4,68, p=0,04). Проведен анализ показателей канальцевой дисфункции в зависимости от различных клинических проявлений ССД. У 17 (24%) больных ССД из 70, выявлено наличие интерстициального поражения легких, а у 53 (76%) пациентов данных изменений не выявлено. В соответствии с этим выделили две группы больных ССД, сопоставимых с лицами группы сравнения и между собой по возрасту, ИМТ, АД, ОХ, длительности и активности заболевания. У пациентов с ССД без интерстициального поражения легких выявлено достоверное повышение уровня ЛДГ/Кр мочи (p=0,001), α1-Мкг/Кр мочи (p<0,001) и экскреции альбумина с мочой (p<0,001) по сравнению с лицами группы сравнения. У больных ССД с интерстициальным поражением легких выявлено достоверное повышение уровня α1-Мкг/Кр мочи (p<0,001) и экскреции альбумина с мочой (p<0,001) по сравнению с лицами группы сравнения. При сравнении группы больных ССД и интерстициальным поражением легких с группой пациентов без интерстициального поражения легких различий по показателям канальцевой дисфункции не выявлено. Проведен анализ состояния канальцевой функции у больных ССД в зависимости от степени дыхательной недостаточности (ДН). Выделено 3 группы больных ССД. Первую группу составили пациенты без ДН, вторую – больные с ДН I степени, третью – больные с ДН II степени. Больные ССД сопоставимы с лицами группы сравнения и между собой по возрасту, ИМТ, АД, ОХ, длительности и активности заболевания. У всех пациентов независимо от степени ДН выявлено повышение уровня α1-Мкг/Кр и Ал/Кр мочи (p<0,001). Наибольшие значения маркеров канальцевой дисфункции по сравнению с лицами группы сравнения выявлены у больных ССД и ДН II степени. Уровень α1-Мкг/Кр мочи больных ССД и ДН II степени составил 112 70,9 [40,5;117,7] мг/г против 12,9 [10,2;17,99] мг/г лиц группы сравнения. Уровень Ал/Кр мочи больных ССД и ДН II степени составил 115,95 [49,2;218,5] мг/г против 25,5 [17,5;33,7] мг/г лиц группы сравнения. При сравнении больных ССД в зависимости от степени ДН, получены достоверные отличия по уровню α1-Мкг/Кр мочи (n=26, h=5,23,p=0,018) и Ал/Кр мочи (n=26, h=5,23, p=0,02), рис. 2 и 3. a1-Мкг/Кр 140 120 * a1-Мкг/Кр, мг/г 100 80 60 40 20 Median 25%-75% Min-Max 0 0 1 2 Дыхательная недостаточность, степень Рисунок 2. Уровень α1-Мкг/Кр мочи у больных ССД при наличии ДН. Примечание: 1 – я группа - пациенты без ДН, n=38, 2 – я группа – пациенты с ДН I ст., n=15, 3- я группа – пациенты с ДН II ст, n=17. * - различия между группами больных достоверны, p=0,018. Экскреция альбумина с мочой 240 220 * 200 180 Ал/Кр, мг/г 160 140 120 100 80 60 40 20 0 0 1 2 Дыхательная недостаточность, степень Median 25%-75% Min-Max Рисунок 3. Уровень Ал/Кр мочи у больных ССД при наличии ДН. Примечание: 1 – я группа - пациенты без ДН, n=38, 2 – я группа – пациенты с ДН I ст., n=15, 3- я группа – пациенты с ДН II ст, n=17. * - различия между группами больных достоверны, p=0,02. 113 Проведен анализ показателей тубулярной дисфункции и экскреции альбумина с мочой у пациентов с ССД при наличии или отсутствии миокардиофиброза. Больные сопоставимы с лицами группы сравнения и между собой по возрасту, ИМТ, АД, ОХ, длительности и активности заболевания. Результаты представлены в таблице 42. Таблица 42. Показатели канальцевой дисфункции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД при наличии миокардиофиброза ССД Признак Группа сравнения, n=51 Без миокардиофиброза, n=26 Миокардиофиброз, n=44 Длительность, годы 8,96±9,8 10,9±6,5 - Индекс EScSG, балл 3,4±1,3 3,4±9,1 - ЛДГ/Кр, Ед/ммоль 2,84 [1,6;4,8] 3,33 [2,1;4,7] ## 1,9 [1,2;3,45] ГГТ/Кр, Eд/ммоль 1,5 [0,99;2,37] 2,1 [1,5;4,07] #,* 1,89 [1,2;3,3] α1-Мкг/Кр, мг/г 22,8 [14,4;31,2] ## 29,8 [22;67,98]##,* 12,9 [10,2;17,99] Ал/Кр, мг/г 40,6 [28,3;44,7]## 54,1[35;115,9]##,** 25,5 [17,5;33,7] Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,01, ## - p<0,001; достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД, различия между группами достоверны * - p<0,05, ** - p<0,001. У больных ССД без миокардиофиброза отмечено повышение в моче только уровня α1-Мкг/Кр и Ал/Кр, а у пациентов с ССД и миокардиофиброзом выявлено повышение экскреции альбумина с мочой и всех маркеров тубулярной дисфункции, что свидетельствует о выраженном поражении канальцевого эпителия. При сравнении больных ССД в зависимости от наличия или отсутствия миокардиофиброза получены различия по уровню ГГТ/Кр (p=0,044), α1-Мкг/Кр (p=0,01), экскреции альбумина с мочой (p=0,001). 114 При анализе показателей тубулярной дисфункции у больных ССД при наличии и отсутствии перикардита, выявлено наличие тубулярной дисфункции во всех группах (табл. 43). Таблица 43. Показатели канальцевой дисфункции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД при наличии перикардита ССД Признак Группа сравнения, n=51 Без перикардита, n=55 Перикардит, n=15 ЛДГ/Кр, Ед/ммоль 2,9 [1,8;4,6]# 11,6 [4,4;15,9]##,* 1,9 [1,2;3,45] ГГТ/Кр, Eд/ммоль 1,76 [0,99;2,6] 3,05 [1,3;6,98]#,* 1,89 [1,2;3,3] 24,02 [18,2;37,5]## 42,8 [30,5;81,6]##,* 12,9 [10,2;17,99] 42,9 [30;70,4]## 90,5 [49,2;118,5]##,* 25,5 [17,5;33,7] α1-Мкг/Кр, мг/г Ал/Кр, мг/г Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,05, ## - p<0,001; достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД, различия между группами достоверны * - p<0,01. У пациентов с ССД без указания на наличие или отсутствие перикардита по сравнению с лицами группы сравнения выявлено повышение маркеров тубулярной дисфункции и экскреции альбумина с мочой. У больных ССД и перикардиом по сравнению с пациентами без перикардита выявлено достоверное повышение уровня ЛДГ/Кр мочи (p=0,002), ГГТ/Кр мочи (p=0,002), α1-Мкг/Кр мочи (p=0,005), Ал/Кр мочи (p=0,01). Проведен анализ показателей канальцевой дисфункции в зависимости от клинико-анатомического варианта поражения суставов. Первую группу составили больные ССД с дистальным вариантом поражения суставов (n=12), вторую – с полиартритическим вариантом (n=35), третью группу – пациенты с периартритом с развитием контрактур (n=16). При дистальном варианте суставного синдрома по сравнению с лицами группы сравнения выявлено повышение только α1-Мкг/Кр мочи (p<0,001) 115 и Ал/Кр мочи (p<0,001). При полиартритическом варианте выявлено повышение ЛДГ/Кр мочи (p=0,002), α1-Мкг/Кр мочи (p<0,001) и Ал/Кр мочи (p<0,001). Наибольшее повышение маркеров канальцевой дисфункции – ЛДГ/Кр мочи (p<0,001), ГГТ/Кр мочи (p=0,05), α1-Мкг/Кр мочи (p<0,001) и Ал/Кр мочи (p<0,001), выявлено у больных ССД при периартрите с развитием контрактур. При сравнении больных с различным клинико-анатомическим вариантом поражения суставов получены достоверные отличия по Ал/Кр мочи (n=63, h=7,07, p=0,04). Проведен анализ канальцевой дисфункции у больных ССД в зависимости от значений кожного счета. В первую группу вошли пациенты со значениями кожного счета менее 14 баллов (n=49), во вторую группу – больные со значением кожного счета более 14 баллов (n=21). Результаты представлены в таблице 44. Таблица 44. Показатели канальцевой дисфункции и экскреции альбумина с мочой у больных ССД в зависимости от значений кожного счета Rodnan G.P. ССД Признак Группа сравнения, n=51 Кожный счет менее 14 б.,n=49 Кожный счет более 14 б., n=21 ЛДГ/Кр, Ед/ммоль 3,09 [1,96;5,06] # 4,4 [3,1;8,7]#,* 1,9 [1,2;3,45] ГГТ/Кр, Eд/ммоль 1,7 [0,99;2,55] 2,9 [1,6;4,3]#,* 1,89 [1,2;3,3] α1-Мкг/Кр, мг/г 24,02 [18,2;34,5]## 50,5 [25,8;81,6]##,* 12,9 [10,2;17,99] Ал/Кр, мг/г 43,88 [30,8;66,6]## 90,6 [40,8;202,7]##,* 25,5 [17,5;33,7] Примечание: достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны # - p<0,05, ## - p<0,001; достоверность различий между показателями канальцевой дисфункции больных ССД, различия между группами достоверны * - p<0,05. У больных ССД вне зависимости от значений кожного счета выявлено наличие тубулярной дисфункции и повышенной мочевой экскреции альбумина по сравнению с лицами группы сравнения. При сравнении пациентов с ССД в зависимости от значений кожного счета Rodnan G.P. выявлены достоверные отличия 116 по уровню ГГТ/Кр мочи (p=0,02), α1-Мкг/Кр мочи (p=0,007), Ал/Кр мочи (p=0,01). Для установления связи между показателями канальцевой дисфункции и клиническими особенностями ССД проведен непараметрический корреляционный анализ Спирмена (табл. 45). Таблица 45. Взаимосвязи между показателями канальцевой дисфункции и экскреции альбумина с мочой и клиническими проявлениями ССД ЛДГ/Кр, Ед/ммоль ГГТ/Кр, Ед/ммоль r p r p r p r p Индекс EScSG, балл - - - - - - 0,33 0,005 ЖЕЛ, % - - - - - - -0,34 0,004 фЖЕЛ, % -0,26 0,04 - - - - -0,33 0,006 ОФВ1, % -0,3 0,02 - - -0,27 0,03 -0,33 0,006 ОФВ1/фЖЕЛ, % - - 0,27 0,03 - - 0,42 0,0004 ИММ, г/м2 - - 0,32 0,01 - - 0,33 0,01 КДР ЛЖ, см - - 0,36 0,004 - - 0,29 0,02 ПЖ, см - - 0,33 0,01 - - 0,27 0,003 ПСПЖ, см - - - - - - 0,25 0,04 СДЛА, мм рт.ст. - - - - - - 0,33 0,005 - - 0,44 0,001 - - 0,3 0,01 Признак АТ к Scl-70, Ед/мл α1-Мкг/Кр, мг/г Ал/Кр, мг/г Примечание: r – коэффициент корреляции Спирмена; различия между показателями достоверны, p<0,05. Выявлена взаимосвязь маркеров канальцевой дисфункции и мочевой экскреции альбумина с поражением легких, параметрами левого и правого желудочка, уровнем систолического давления в легочной артерии по данным эхокардиографического исследования, титром антител к Scl-70. Таким образом, на тяжесть канальцевой 117 дисфункции у пациентов с ССД может оказывать влияние активность, степень воспаления, поражение дыхательной системы и сердца. Проведен анализ тубулярной дисфункции в зависимости от кратности приема Dпеницилламина. Выявлено, что 31 (44%) пациент с ССД принимал D-пеницилламин, у 39 (56%) больных приема препарата не было. Пациенты разделены на группы в зависимости от кратности приема D-пеницилламина: первую группу составили больные (n=11), принимающие препарат в дозе 250мг через день, вторую группу – пациенты с кратностью приема 250-500мг в сутки (n=20), третью группу – пациенты не принимающие D-пеницилламин (n=39). У всех больных ССД, вне зависимости от приема и дозы D-пеницилламина, выявлено наличие канальцевой дисфункции. У пациентов, не принимающих D-пеницилламин, выявлено повышение уровня ЛДГ\Кр мочи (p=0,02), α1-Мкг/Кр мочи (p<0,001), Ал/Кр мочи (p<0,001) по сравнению с аналогичными показателями лиц группы сравнения. Наибольшее повышение ЛДГ/Кр мочи (p=0,04), α1-Мкг/Кр мочи (p=0,01) и Ал/Кр мочи (p=0,02) отмечено при ежедневном приеме D-пеницилламина по сравнению с лицами группы сравнения. При анализе канальцевой дисфункции у пациентов с ССД в зависимости от приема и дозы D-пеницилламина различий между группами больных не получено (p>0,05). 5.3. Заключение У пациентов с ССД выявлено наличие канальцевой дисфункции и повышенной экскреции альбумина с мочой. Наибольшее повышение маркеров канальцевой дисфункции и мочевой экскреции альбумина у больных системной склеродермией отмечено при длительности заболевания более 10 лет, высокой степени активности, наличии интерстициального поражения легких, поражения сердца в виде миокардиофиброза и перикардита, периартрита с развитием контрактур, кожного счета более 14 баллов. При применении D-пеницилламина выявлено повышение маркеров 118 канальцевой дисфункции и мочевой экскреции альбумина, наиболее выраженное при ежедневном приеме препарата в дозе 250 – 500 мг. Выявлено наличие канальцевой дисфункции и повышенной экскреции альбумина с мочой у пациентов с системной склеродермией при наличии традиционных факторов кардиоваскулярного риска: возраста старше 50лет, повышенного индекса массы тела, артериальной гипертензии, дислипидемии. Отмечено, что у больных системной склеродермией с повышенным индексом массы тела и артериальной гипертензией отличия от соответствующих лиц группы сравнения становятся менее выраженными, что связано с увеличением традиционных факторов кардиоваскулярного риска в исследуемых группах. У больных системной склеродермией установлены взаимосвязи между маркерами тубулярной дисфункции, мочевой экскреции альбумина и параметрами артериальной жесткости – индексом аугментации в аорте, скоростью пульсовой волны в аорте. Обращает на себя внимание тот факт, что у пациентов с системной склеродермией даже на ранней стадии заболевания отмечается повышение α1-микроглобулина и экскреции альбумина с мочой, с последующим нарастанием концентрации по мере увеличения длительности заболевания. При этом у больных системной склеродермией при длительности заболевания более 10 лет отмечены наиболее высокие уровни α1-микроглобулина, мочевой экскреции альбумина и повышение ферментурии. Таким образом, у пациентов с системной склеродермией выявлено наличие канальцевой дисфункции и повышенной экскреции альбумина с мочой в сочетании с традиционными факторами кардиоваскулярного риска уже на ранних стадиях заболевания. 119 Глава 6. ОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ И ФАКТОРА РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ 6.1. Факторы кардиоваскулярного риска и показатели цитокинового состава, фактора роста эндотелия сосудов у больных системной склеродермией Проведено исследование цитокинового состава и ФРЭС в сыворотке крови и моче у больных ССД и лиц группы сравнения. Пациенты с ССД и лица группы сравнения сопоставимы между собой по возрасту, ИМТ, уровню АД и липидному спектру крови. Результаты представлены в таблице 46. Таблица 46. Показатели цитокинового состава и ФРЭС сыворотки крови и мочи у больных ССД и лиц группы сравнения Биомаркер в сыворотке крови, пг/мл ССД, n= 31 Группа сравнения, n=34 ИЛ-1β 1,39±1,28# 5,4±4,3 ИЛ-6 3,25 [0,59;10,94] 2,1 [1,5;2,95] ИЛ-8 3,4 [2;11,2]* 5,6 [5,1;8,7] ИЛ-10 1,25±0,87# 2,65±1,32 ФНО-α 1,01±0,04# 2,73±1,9 МСР-1 225,7 [142,7;634,5]# 60,8 [39,2;109,4] ФРЭС 88 [27,7;302,4]* 48,3 [41;65] Биомаркер в моче, пг/мл ССД, n=31 Группа сравнения, n=34 ИЛ-1β 1,96±2,77# 2,5±0,9 ИЛ-6 6,8 [1,3;13]* 2,8 [2,03;4,3] ИЛ-8 12,3 [6;25,4]# 1,07 [1;11,6] ИЛ-10 1,2±0,2# 4,1±1,35 120 Продолжение таблицы 46 Биомаркер в моче, пг/мл ССД, n=31 Группа сравнения, n=34 ФНО-α 1,23±0,24# 2,6±1,1 МСР-1 172,1 [82,5;496,5] 179,4 [140,9;259,7] ФРЭС 195,5 [75,2;396,3]# 34,6 [19,8;44,4] Примечание: достоверность различий между показателями цитокинового профиля и ФРЭС больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами больных достоверны * - p < 0,05, # - p < 0,001. У пациентов с ССД в сыворотке крови отмечено повышение уровня МСР-1 и ФРЭС по сравнению с аналогичными показателями у лиц группы сравнения, а уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) в сыворотке крови пациентов с ССД находятся в пределах нормы. В моче у больных ССД выявлено повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8 и ФРЭС относительно аналогичных показателей у лиц группы сравнения, а уровни ИЛ-1β, ИЛ-10 и ФНО-α в моче ниже по сравнению с показателями лиц группы сравнения. Данные литературы о значении цитокинов в механизмах патогенеза ССД противоречивы. Наряду с данными ряда авторов, продемонстрировавших участие цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-12, ИЛ-13, ФНО-α, ФРЭС) в иммунопатогенезе ССД, имеются и другие исследования, в которых цитокины (ИЛ-6, ФНО-α) либо вообще не обнаруживались в крови больных ССД, либо был выявлены только у отдельных пациентов [1,101,175]. Для уточнения состояния цитокинового состава и ФРЭС в крови и моче у пациентов с ССД различного возраста выделены две группы. Первую группу составили пациенты ССД в возрасте до 50 лет, вторую группу – больные старше 50 лет. Для пациентов каждой группы выделили лиц группы сравнения, сопоставимых по полу, возрасту, ИМТ, уровню АД, показателям липидного спектра крови (табл. 47). 121 Таблица 47. Уровни цитокинов и ФРЭС у больных ССД и лиц группы сравнения разного возраста Признак Возраст до 50 лет Возраст старше 50 лет Биомаркер в сыворотке крови, пг/мл ССД, n=12 Группа сравнения, n=14 ССД, n=19 Группа сравнения, n=20 ИЛ-6 4,8 [0,83;11,4] 2,36 [1,7;4,2] 4,1 [1,5;18,9] 1,8 [1,4;2,6] ИЛ-8 2,4 [2;6,4] 5,5 [5,1;10,2] 4,1 [2;6,6] 5,96 [4,7;8,5] МСР-1 172,1 [135;471,7]# 56,6 [39,2;109,4] 250,8 [142,7;641,8] 61,3 [38,8;110] ФРЭС 102,5 [56;267,5]* 48,8 [38,5;54,5] 58,8 [10;175,8] 45,8 [41,6;65,5] Биомаркер в моче, пг/мл ССД, n=12 Группа сравнения, n=14 ССД, n=19 Группа сравнения, n=20 ИЛ-6 8,7 [2,3;12,7]* 2,7 [2,03;3,5] 5,8 [0,5;13,9] 2,7 [2,1;4,5] ИЛ-8 20,9 [8,2;89]# 1 [1;12,1] 7,5 [2,8;13,1]* 1,5 [1;10,6] МСР-1 192,4 [97;436,4] 250,5 [150;259,7] 174,6 [57,2;549,9] 165,7 [136,7;253] ФРЭС 363,7 [141,8;438]# 31,6 [18,8;40,2] 208,6 [52;352,6]# 40,3 [31,4;56,4] Примечание: достоверность различий между показателями цитокинового профиля и ФРЭС больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны * p<0,05, # - p<0,001. У больных ССД различного возраста выявлено повышение уровня МСР-1, ФРЭС в сыворотке крови, провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8), ФРЭС в моче относительно лиц группы сравнения. Наибольшее повышение уровня цитокинов и ФРЭС сыворотки крови и мочи выявлено у пациентов с ССД в возрасте до 50 лет. Отмечена статистически значимая тенденция к снижению уровня ФРЭС в сыворотке крови и моче в старшей возрастной группе больных (p=0,07). Больные ССД разного возраста по цитокиновому составу не отличались. 122 Для уточнения цитокинового профиля и содержания ФРЭС в сыворотке крови и моче у пациентов с ССД в зависимости от ИМТ выделены 3 группы больных. Первую группу составили больные с нормальным ИМТ (<24,9 кг/м2), вторую – пациенты с ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2, третью группу – больные с ИМТ более 30 кг/м2. Для каждой группы пациентов выделили лиц группы сравнения, сопоставимых по возрасту, ИМТ, уровню АД, липидному спектру крови (табл. 48). Таблица 48. Уровни цитокинов и ФРЭС у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от ИМТ Признак ИМТ до 24,9кг/м2 ИМТ 25-29,9кг/м2 Биомаркер в сыворотке крови, пг/мл ССД, n=11 ИЛ-6 4,3 [0,9;9,1] 2,2 [1,5;3,6] ИЛ-8 2,6 [2,1;4,9] 6,8 [5,2;9,4] 1,9 [1,9;6,6] 5,1 [3,5;8] Группа сравнения, n=12 ИМТ более 30кг/м2 ССД, n=7 Группа сравнения, n=9 ССД, n=13 Группа сравнения, n=14 6,4 [0,5;26] 2,3 [1,7;3,6] 2,8 [1,6;13] 1,8 [1,5;2,6] 3,4 [2,4;5,1] 5,5 [5,1;8,7] МСР-1 145,5 [116;309]* 67,5 [42,5;108] 383 [120;635]# 44,8 [39;109,4] 232,1 [149;917]# 61,3 [38,2;105] ФРЭС 299,9 [132;383]# 46,8 [38,8;75] 55,2 [27;99,5] 47,9 [38,5;52] 49,1 [19;106]◊ 48,8 [41,6;65] Биомаркер в моче, пг/мл ССД, n=11 Группа сравнения, n=12 ССД, n=7 Группа сравнения, n=9 ССД, n=13 Группа сравнения, n=14 ИЛ-6 11,95 [7,9;44,5]* 2,6 [2;3,05] 13 [0,5;24,7] * 2,9 [2,1;3,7] 5,5 [1,4;9,7] 2,7 [2;4,3] ИЛ-8 9,4 [2;19,5]* 1 [1;1,5] 10,3 [8,4;22,4]* 3,7 [1;12,1] 10,6 [6;25,4]* 1,1 [1;10,6] МСР-1 217,2 [70,2;401] 178,9 [141;255] 220,3 [109;603] 248,1 [150;286] 142,2 [82,5;550] 157,3 [134;252] ФРЭС 208,6 [137;350]# 31,6 [14,9;38] 269,5 [75;435]# 30,9 [19,1;49] 206,9 [52;371]# 39,8 [31,4;56] Примечание: достоверность различий между показателями цитокинового профиля и ФРЭС больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны * p<0,05, # - p<0,001, ◊ - различия между группами больных ССД c различным ИМТ достоверны, p=0,02. 123 У пациентов с ССД с различным ИМТ, в отличие от лиц группы сравнения, отмечается повышение уровня MCP-1 и ФРЭС в сыворотке крови. В моче отмечено повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8 и ФРЭС по сравнению с уровнями аналогичных маркеров у лиц группы сравнения. Наибольшее повышение уровня провоспалительных цитокинов и ФРЭС в моче выявлено у больных ССД с ИМТ 25 – 29,9 кг/м2. У больных с ССД с различной величиной ИМТ установлены достоверные отличия по содержанию ФРЭС в сыворотке крови. У пациентов с нормальным ИМТ содержание ФРЭС в сыворотке крови повышено по сравнению с таковым у лиц группы сравнения, у пациентов, имеющих ИМТ от 25 до 29 кг/м 2, отмечается снижение концентрации ФРЭС в сыворотке крови, а у пациентов с ИМТ более 30 кг/м2 концентрация ФРЭС в сыворотке крови в пределах нормальных значений (n=31; h=6,8; p=0,02). Обращает внимание, что у лиц группы сравнения концентрация ФРЭС в сыворотке крови не изменялась от величины ИМТ. Для уточнения особенностей взаимосвязей между наличием АГ и состоянием цитокинового профиля и ФРЭС выделены две группы пациентов: первая группа – больные ССД с АГ, вторая группа – пациенты с ССД без АГ. Для каждой группы больных были выделены лица группы сравнения, сопоставимые по полу, возрасту, ИМТ, липидному спектру крови (табл. 49). Таблица 49. Уровни цитокинов и ФРЭС у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от наличия или отсутствия АГ Признак Биомаркер в сыворотке крови, пг/мл ССД Группа сравнения ССД без АГ, n=10 ССД + АГ, n=21 без АГ, n=15 + АГ, n=19 ИЛ-6 5,3 [1,2;10,8] 1,6 [0,5;6,3] 2,3 [1,6;4,2] 2,5 [1,7;2,9] ИЛ-8 2,4 [1,9;4,8] 2,4 [2;5,1] 5,3 [4,9;10,2] 6,6 [4,4;7,99] МСР-1 243,2 [118,6;374,3]* 155,9 [119,5;205,8]* 49,5 [39,2;109,4] 88,2 [39,2;118] ФРЭС 175,8 [88;365]# 62,4 [19,2;302,4] 49,7 [38,5;54,5] 49,9 [42;48,9] 124 Продолжение таблицы 49 Биомаркер в моче, пг/мл ССД без АГ, n=10 ССД + АГ, n=21 без АГ, n=15 + АГ, n=19 ИЛ-6 12,5 [11;13]* 3,03 [0,5;8,9] 2,7 [1,8;3,6] 2,3 [2,1;3,6] ИЛ-8 19,4 [2;22,4] * 8,2 [5;12,3] 1,5 [1;10,2] 1,3 [1,01;10,6] МСР-1 168,2 [61,5;304,7] 133,1 [82,5;278,8] 250,5 [150;259,7] 186,7 [131,3;245] ФРЭС 257,6 [175,8;442]# 75,2 [46,2;179,6]* 31,6 [18,8;40,2] 38,2 [31,4;59] Примечание: достоверность различий между показателями цитокинового профиля и ФРЭС больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны * p<0,05, # - p<0,001. У пациентов с ССД без АГ отмечено достоверное повышение концентрации МСР-1, ФРЭС в сыворотке крови и ИЛ-6, ИЛ-8, ФРЭС в моче по сравнению с лицами группы сравнения. У пациентов с ССД с АГ и без гипертонии существенных различий по содержанию ФРЭС и цитокинов в сыворотке крови и моче не отмечено. Однако, у пациентов с ССД и АГ отмечается тенденция к снижению концентрации как провоспалительных цитокинов, так и ФРЭС в сыворотке крови и моче по сравнению с больными ССД, не имеющих АГ. Дислипидемия является одним из факторов кардиоваскулярного риска. Для уточнения состояния цитокинового профиля и ФРЭС у больных ССД выделены две группы пациентов: без дислипидемии и с дислипидемией. Каждой группе больных выделили лиц группы сравнения, сопоставимых по полу, возрасту, АД, липидному спектру (табл. 50). Таблица 50. Уровни цитокинов и ФРЭС у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от дислипидемии Признак Биомаркер в сыворотке крови, пг/мл ИЛ-6 ССД Группа сравнения Без дислипидемии, Дислипидемия, n=14 n=17 2,5 [1,2;10,8] 4,1 [0,6;11,8] Без дислипидемии, n=16 Дислипидемия, n=19 3,1 [1,9;5,6] 1,8 [1,5;2,7] 125 Продолжение таблицы 50 ИЛ-8 2,5 [2;5,1] 4,8 [3,2;12,6] 7,6 [5,1;13,2] 5,6 [3,3;8,7] MCP-1 204,8 [135;374,3]* 250,8 [164;839,8]# 54,3 [39,2;105,1] 64,8 [38,3;115,6] ФРЭС 82,8 [10;302,4] 160,1 [31;292,4] 41,4 [38,3;47,9] 48,9 [41,6;66] ССД Группа сравнения Биомаркер в моче, пг/мл Без дислипидемии, n=14 Дислипидемия, n=17 Без дислипидемии, n=16 Дислипидемия, n=19 ИЛ-6 4,6 [0,5;12,8] 8,5 [1,3;15,5]* 2,6 [2,1;3,5] 2,8 [2,03;4,6] ИЛ-8 5,9 [2,2;19,9] 13,1 [8,2;38,14]* 2,01 [1;10,6] 1,1 [1;11,6] MCP-1 150,7 [57,2;670,7] 172,1 [108,7;496,5] 253,3 [179;259,7] 161,6 [135,4;258,5] ФРЭС 134,2 [38;371]* 239,1 [104;396]# 31,5 [18,8;38] 41,2 [31,6;56,4] Примечание: достоверность различий между показателями цитокинового профиля и ФРЭС больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны * p < 0,05, # - p<0,001. При сравнении показателей цитокинового профиля сыворотки крови и мочи у больных ССД без дислипидемии и у лиц группы сравнения были выявлены различия только по уровню МСР-1 сыворотки крови и ФРЭС мочи. У пациентов с ССД и дислипидемией выявлено достоверное повышение уровня МСР-1 сыворотки крови, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФРЭС мочи. У пациентов с ССД без дислипидемии и с дислипидемией существенных различий по параметрам цитокинового состава и ФРЭС не отмечено. При сравнении показателей цитокинового состава и ФРЭС у больных ССД в зависимости от индекса SCORE выявлено, что наибольшее повышение маркеров тубулоинтерстициального воспаления выявлено у пациентов с низким кардиоваскулярным риском менее 5% (p<0,05). По мере увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений отмечается достоверное снижение уровня цитокинов, ФРЭС и снижение СКФ, что, вероятнее всего, свидетельствует о процессах тубулоинтерстициального фиброза в почках. 126 При проведении непараметрического корреляционного анализа выявлены взаимосвязи между уровнями цитокинов и ФРЭС сыворотки крови и традиционными факторами кардиоваскулярного риска: ФРЭС и ИМТ (r=-0,38; p=0,03), ИЛ-8 и возрастом (r=0,37; p=0,04), ИЛ-8 и возрастом начала заболевания (r=0,5; p=0,004), ИЛ-8 и общим холестерином (r=0,49; p=0,009). Установлены взаимосвязи между уровнями цитокинов и ФРЭС в моче и традиционными факторами кардиоваскулярного риска, параметрами эндотелиальной дисфункции: МСР-1 и АДС (r=-0,4; p=0,03), МСР-1 и индексом SCORE (r=0,39; p=0,03), ФРЭС и АДС (r=-0,38; p=0,04), ФРЭС и возрастом (r=-0,35; p=0,045), ФРЭС и индексом SCORE (r=-0,43; p=0,03), ФРЭС и ТИМ левой сонной артерии (r=-0,45; p=0,04), ИЛ-6 и АДС (r=-0,45; p=0,03), ИЛ-6 и индексом SCORE (r=-0,4; p=0,02), ИЛ8 и ТИМ левой сонной артерии (r=-0,39; p=0,04). 6.2. Взаимосвязи между уровнями цитокинов, фактора роста эндотелия сосудов и активностью, клинической формой, висцеральными проявлениями системной склеродермии Для определения содержания провоспалительных цитокинов и ФРЭС в крови и моче у пациентов с ССД в зависимости от длительности заболевания выделены соответствующие группы больных. В первую группу включены больные ССД, имеющие длительность заболевания от 1 года до 5 лет, во вторую группу – с длительностью ССД от 5 до 10 лет, в третью группу – с длительностью более 10 лет. Больные ССД и лица группы сравнения сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ, уровню АД, липидному спектру крови (табл. 51). 127 Таблица 51. Уровни цитокинов и ФРЭС у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от длительности заболевания Больные ССД Биомаркер, пг/мл Группа сравнения, n=34 1 – 5 лет, n=10 5 – 10 лет, n=12 ИЛ-6 крови 5,1 [1,6;11,95] 4,1 [0,5;13,8] более 10 лет, n=9 1,6 [0,5;6,4] ИЛ-8 крови 6,4 [3,3;14,1] 3,3 [2;12,6] 2,7 [1,9;5,1] 5,6 [5,1;8,7] 250,8 579,9 205,8 60,8 [155,9;374]** [188;1069]** [119,5;383]** [39,2;109,4] ФРЭС крови 86,6 [14,6;219] 88 [30,5;292,4]* 55,2 [27,1;99,5] 48,3 [41;65] ИЛ-6 мочи 5,8 [0,9;12,2] 11,4 [4,2;13,9]** 2,4 [0,5;6,8] 2,8 [2;4,3] 18,9 19,4 8,5 1,1 [7,1;112,6]** [6,7;38,1]** [5;19,9]* [1;11,6] 224,3 172,1 133,1 179,4 [84,3;559] [82,5;670,7] [108,7;220,3] [140,9;260] 139,9 352,6 105,6 34,6 [55,5;391,5]** [196;501,6] ** [52;269,5]**◊ [19,8;44,4] MCP-1 крови ИЛ-8 мочи MCP-1 мочи ФРЭС мочи 2,1 [1,5;2,95] Примечание: достоверность различий между показателями цитокинового профиля и ФРЭС больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны * p<0,05, ** - p<0,001; различия между группами больных ССД с различной длительностью достоверны ◊ - p=0,039. При длительности заболевания до 5 лет выявлено повышение уровня МСР-1 сыворотки крови, ИЛ-8 и ФРЭС в моче; при длительности анамнеза ССД от 5 до 10 лет выявлено наибольшее повышение уровня МСР-1, ФРЭС в сыворотке крови и провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и ФРЭС в моче, что свидетельствует о тубулоинтерстициальном воспалении. При длительности заболевания более 10 лет отмечается снижение концентрации провоспалительных цитокинов и ФРЭС как в сыворотке крови, так и в моче, что может указывать на развитие тубулоинтерстициального фиброза. У больных данной группы обращает внимание снижение уровня α1-микроглобулина мочи, повышение мочевой экскреции альбумина и снижение СКФ, что также может подтвердить развитие тубулоинтерстициального фиброза. 128 При сравнении больных ССД с различной длительностью заболевания выявлены достоверные отличия по содержанию ФРЭС мочи (n=31, h=6,48, p=0,039). Для определения особенностей содержания цитокинов и ФРЭС у пациентов с различной степенью активности ССД выделены три группы пациентов: с минимальной, умеренной и высокой степенью активности (табл. 52). Больные ССД и лица группы сравнения сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ, АД, липидному спектру крови. Таблица 52. Уровни цитокинов и ФРЭС у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от степени активности EScSG Больные ССД Биомаркер, пг/мл ИЛ-6 крови минимальная, n=10 1,7 [0,5;10,9] умеренная, n=14 7 [5,3;13,8] * ИЛ-8 крови 3,5 [2;12,6] высокая, n=7 Группа сравнения, n=34 2,6 [0,6;3,3] 2,1 [1,5;2,95] 11,2 [2,2;15,2] 3,9 [2,4;6,6] 5,6 [5,1;8,7] 172,1 378,7 135 60,8 [142,7;471,7]** [243;634,5]* [114;1045]* [39,2;109,4] 72,6 137,7 307,3 48,3 [30,5;160,1] [88;242,6]* [196,2;365]** [41;65] ИЛ-6 мочи 2,6 [0,5;11] 12,7 [11,4;13]** 1,3 [0,5;27,1] 2,8 [2;4,3] ИЛ-8 мочи 14,9 [2;22,4]* 15,9 [8,2;38,1]* 6,5 [2;17,9] 1,1 [1;11,6] 163,8 394,2 280,4 179,4 [82,5;278,8] [61,5;602,7]* [78,9;496,5] [140,9;260] 200,7 438,3 93,6 34,6 [75,2;356,5]** [269,5;522]** [59,2;104]* [19,8;44,4] MCP-1 крови ФРЭС крови MCP-1 мочи ФРЭС мочи Примечание: достоверность различий между показателями цитокинового профиля и ФРЭС больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны * p<0,05, ** - p<0,001. У больных ССД с различной степенью активности выявлено достоверное повышение МСР-1, ФРЭС сыворотки крови и ФРЭС мочи по сравнению с данными показателями у лиц группы сравнения. Наибольшее повышение провоспалительных 129 цитокинов в сыворотке крови и моче выявлено при умеренной степени активности ССД, а наибольшее повышение уровня ФРЭС сыворотки крови наблюдается при высокой степени активности. При сравнении больных с различной степенью активности между собой статистически значимых отличий не получено. Для определения особенностей содержания цитокинов и ФРЭС в сыворотке крови и моче у пациентов с ССД при различных клинических формах заболевания выделены следующие группы больных: первую группу составили больные с диффузной формой ССД, вторую группу – пациенты с лимитированной формой, третью группу – больные с перекрестным синдромом (табл. 53). Таблица 53. Уровни цитокинов и ФРЭС у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от клинической формы Больные ССД Биомаркер, пг/мл Группа сравнения, n=34 ИЛ-6 крови Диффузная, n=7 3,3 [1,5;13,1] Лимитированная, n=15 1,7 [0,5;6,3] Перекрестная, n=9 7,6 [2,6;11,8]* ИЛ-8 крови 4,8 [2,2;12,9] 2,7 [1,9;5,7] 3,4 [2,4;14,3] 5,6 [5,1;8,7] 243,2 224,5 273 60,8 MCP-1 крови ** [135;916,7] ** [131,1;509] * [150;1045] [39,2;109,4] ФРЭС крови 105,5 [10;365]* ИЛ-6 мочи 8,5 [0,5;22,1] 6,8 [1,3;12,5] 8,9 [3;12,8]* 2,8 [2;4,3] ИЛ-8 мочи 10,3 [6,7;19,6]* 6,5 [2,2;32,7]* 17,8 [8,2;78]** 1,1 [1;11,6] 198 172,1 212,7 179,4 [78,9;549,9] [82,5;304,7] [151,2;280] [140,9;260] 221,7 175,8 239,1 34,6 MCP-1 мочи ФРЭС мочи ** [104;356,5] 80,5 [55;160,1]* 196,2[30,5;292]* 2,1 [1,5;2,95] ** [59,2;370,8] ** [104;442] 48,3 [41;65] [19,8;44,4] Примечание: достоверность различий между показателями цитокинового профиля и ФРЭС больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны * - p<0,05, ** p<0,001. У пациентов с ССД с различной клинической формой заболевания отмечается достоверное повышение уровня MCP-1, ФРЭС в сыворотке крови, ИЛ-8 и ФРЭС в 130 моче по сравнению с показателями у лиц группы сравнения. Наибольшее повышение уровня провоспалительных цитокинов и ФРЭС в сыворотке крови и мочи отмечено у больных с перекрестной формой ССД. Значимых различий между группами больных по уровню цитокинов и ФРЭС не получено. Проведен анализ цитокинов и ФРЭС при различных клинических проявлениях ССД. Значения цитокинов и ФРЭС при наличии и отсутствии интерстициального поражения легких у больных ССД представлены в таблице 54. Таблица 54. Уровни цитокинов и ФРЭС у больных ССД при наличии интерстициального поражения легких и лиц группы сравнения ССД Биомаркер, пг/мл Группа сравнения, n=34 ИЛ-6 крови Без интерстиц. поражения, n=20 3,3 [0,5;10,8] Интерстиц. поражение, n=11 3,3 [1,5;23,1] ИЛ-8 крови 2,9 [2;6,6] 8,8 [4,04;14,8] 5,6 [5,1;8,7] MCP-1 крови 172,1 [119,5;383]** 916,7 [205,8;1118]**,◊ 60,8 [39,2;109,4] ФРЭС крови 88 [30,5;307,3]* 86,6 [10;178,2] 48,3 [41;65] ИЛ-6 мочи 8,5 [1,5;13]* 2,8 [0,9;12,2] 2,8 [2;4,3] ИЛ-8 мочи 10,3 [6,5;22,4]** 15,5 [4,4;31,8]** 1,1 [1;11,6] MCP-1 мочи 155,5 [82,5;304,7] 239,2 [114,6;798,9] 179,4 [140,9;260] ФРЭС мочи 179,6 [75,2;396,3]** 354,6 [78;391,5]** 34,6 [19,8;44,4] 2,1 [1,5;2,95] Примечание: достоверность различий между показателями цитокинового профиля и ФРЭС больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны * p<0,05, ** - p<0,001. ◊ - достоверность различий между показателями MCP-1 сыворотки крови больных ССД с интерстициальным поражением легких, различия между группами достоверны, p=0,02. У больных ССД без интерстициального поражения легких выявлено достоверное повышение уровня MCP-1, ФРЭС сыворотки крови и ИЛ-6, ИЛ-8, ФРЭС мочи по сравнению с аналогичными показателями у лиц группы сравнения. У больных ССД с интерстициальным поражением легких уровни МСР-1, ИЛ-8 мочи, ФРЭС мочи были значительно выше показателей группы сравнения и больных ССД без интерстици- 131 ального поражения легких, а уровень MCP-1 сыворотки крови больных с интерстициальным поражением легких достоверно выше уровня МСР-1 сыворотки крови больных ССД без интерстициального поражения легких (p=0,02). Данные литературы свидетельствуют, что повышение уровня МСР-1, ИЛ-8 сыворотки крови является специфичным для ССД и коррелирует со степенью тяжести органных повреждений, особенно легких [143,208]. Изучены уровни цитокинов и ФРЭС у больных ССД в зависимости от рентгенологических изменений в легких. Выделили 3 группы больных: первую группу составили пациенты без изменений легочной ткани (n=8), вторую – пациенты с пневмофиброзом (n=17), третью – больные с наличием «матового стекла» (n=6). Выявлено достоверное повышение уровня МСР-1 сыворотки крови и ИЛ-6, ИЛ-8, ФРЭС в моче вне зависимости от рентгенологических изменений в легких относительно показателей у лиц группы сравнения. Наибольшее повышение уровня МСР-1 сыворотки крови, ИЛ-8 и ФРЭС в моче отмечено при наличии рентгенологически «матового стекла» по сравнению с показателями лиц группы сравнения. У больных ССД установлено различное содержание МСР-1в сыворотке крови в зависимости от рентгенологических изменений в легких (p=0,03). Проведен анализ содержания цитокинов и ФРЭС сыворотки крови и мочи при наличии или отсутствии у больных миокардиофиброза. У больных ССД без миокардиофиброза выявлено достоверное повышение уровня MCP-1 сыворотки крови и ФРЭС мочи по сравнению с показателями у лиц группы сравнения (p<0,001). У пациентов с ССД при наличии мокардиофиброза уровень MCP-1 сыворотки крови, ИЛ-6, ИЛ-8 в моче значительно выше, чем у больных, не имеющих миокардиофиброза (p<0,05). Отмечено, что у больных ССД с миокардиофиброзом уровень ФРЭС мочи ниже, чем у пациентов без миокардиофиброза. Изучено содержание цитокинов и ФРЭС в зависимости от клиникоанатомического варианта суставного синдрома. Выделены 3 группы больных: первая – пациенты с дистальным вариантом суставного синдрома, вторая – с полиартритическим вариантом, третья – с периартритом и развитием сгибательных контрак- 132 тур (табл. 55). Больные ССД и лица группы сравнения сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ, АД, липидному спектру крови. Таблица 55. Уровни цитокинов и ФРЭС у больных ССД и лиц группы сравнения в зависимости от клинико-анатомического варианта суставного синдрома Больные ССД Биомаркер, пг/мл Группа сравнения, n=34 ИЛ-6 крови Дистальный, n=10 1,7 [0,5;3,3] Полиартритический, n=13 6,3 [1,5;10,9] Периартрит, n=8 2,3 [0,5;15,1] ИЛ-8 крови 2,5 [2;4,3] 3,2 [2;7,9] 8,9 [5,9;11,9] 5,6 [5,1;8,7] 157,4 243,2 205,8 60,8 [135;172,1]** [155,9;916,7]** [114;634,5]* [39,2;109,4] 70 175,8 93,6 48,3 [27,7;302,4] [55,2;400]* [18,6;233,7] [41;65] ИЛ-6 мочи 0,99 [0,5;6,8] 8,5 [2,4;12,8]* 12,99 [0,8;25,9] 2,8 [2;4,3] ИЛ-8 мочи 7,4 [2;19,9] 13,1 [8,2;32,7]** 8,4 [4,7;24,2] 1,1 [1;11,6] 80,7 212,7 334,3 179,4 [52,6;133,1] [111,4;280,4] [112;549,6] [140,9;260] 98,8 195,5 164,4 34,6 [64,8;174,7]** [104;434,5]** [55,6;313]** [19,8;44,4] MCP-1 крови ФРЭС крови MCP-1 мочи ФРЭС мочи 2,1 [1,5;2,95] Примечание: достоверность различий между показателями цитокинового профиля и ФРЭС больных ССД и лиц группы сравнения, различия между группами достоверны * p<0,05, ** - p<0,001. У больных ССД вне зависимости от клинико-анатомического варианта суставного синдрома выявлено достоверное повышение уровня МСР-1 сыворотки крови и ФРЭС в моче. Наибольшее повышение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и моче наблюдается у пациентов с полиартритическим вариантом суставного синдрома. При сравнении больных с различными вариантами суставного синдрома статистически значимых отличий по уровню цитокинов и ФРЭС не получено. 133 При проведении корреляционного анализа установлены взаимосвязи между цитокинами и ФРЭС сыворотки крови и особенностями органных поражений: МСР-1 и ОФВ1 (r=-0,4;p=0,04), ИЛ-6 и ОФВ1 (r=-0,49;p=0,008), ИЛ-6 и фЖЕЛ (r=0,33;p=0,05), ИЛ-8 и длительностью заболевания (r=-0,38;p=0,03), ИЛ-8 и ЖЕЛ (r=0,5;p=0,007), ИЛ-8 и фЖЕЛ (r=-0,52;p=0,005), ИЛ-8 и ОФВ1 (r=-0,45;p=0,02), ИЛ-8 и СДЛА (r=0,41;p=0,02). Одновременно выявлены взаимосвязи между цитокинами и ФРЭС мочи и особенностями ССД: ФРЭС и кожным счетом (r=-0,38;p=0,05), ФРЭС и индексом HAQ (r=-0,67;p=0,05), ИЛ-6 и фракцией изгнания левого желудочка (r=0,36;p=0,05), ИЛ-8 и кожным счетом (r=-0,3;p=0,04), ИЛ-8 и толщиной передней стенки правого желудочка (r=-0,4;p=0,04). Анализ цитокинового состава сыворотки крови и мочи у больных ССД в зависимости от проводимой терапии не проводился в связи с малой выборкой больных, невозможностью разделения пациентов на группы и некорректной обработкой материала. 6.3. Заключение В настоящее время активно изучается роль ФРЭС и цитокинов в патогенезе органных поражений и васкулопатии при системной склеродермии. По данным литературы повышение уровня провоспалительных цитокинов и ФРЭС при данном заболевании может отражать наличие дисфункции эндотелия. Maurer B. и соавторы (2013) выявили, что при ССД высокие уровни ФРЭС в сыворотке крови индуцируют развитие фиброза и недостаточность ангиогенеза [243]. В нашей работе у пациентов с ССД выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов – МСР-1 в сыворотке крови, ИЛ-6, ИЛ-8 в моче и ФРЭС по сравнению с лицами группы сравнения. Повышение уровня данных цитокинов и ФРЭС в сыворотке крови может указывать на участие в патогенезе васкулопатии и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ССД. Провоспалительные цитокины 134 (ИЛ-6 и ИЛ-8) в моче могут стимулировать инфильтрацию интерстициального пространства лейкоцитами, макрофагами и нейтрофилами. У пациентов с ССД это может свидетельствовать о развитии хронического тубулоинтерстициального воспаления. Повышение ФРЭС в моче может свидетельствовать о поражении тубулоинтерстициальной ткани почек. Содержание ИЛ-1β, ИЛ-10 и ФНО-α в сыворотке крови и моче у больных ССД было низким, что может быть связано с длительным течением заболевания, хроническим характером воспаления и приемом иммуносупрессивной терапии (глюкокортикостероиды, D-пеницилламин). Наибольшее повышение уровня провоспалительных цитокинов и ФРЭС выявлено у пациентов в возрасте до 50 лет, а у пациентов старше 50 лет отмечается снижение уровня цитокинов, особенно ФРЭС как в сыворотке крови, так и моче. Это может быть связано с нарушением ангиогенеза как при самом заболевании, так и с тем, что с возрастом происходит общий дефект ангиогенеза [179]. У пациентов с ССД выявлено повышение уровня цитокинов сыворотки крови и мочи в зависимости от ИМТ: при повышении ИМТ у больных с ССД отмечается повышение уровня цитокинов сыворотки крови и моче, а уровень ФРЭС как в сыворотке крови, так и моче снижается. У пациентов с ССД и артериальной гипертензией отмечено снижение уровня провоспалительных цитокинов и ФРЭС в сыворотке крови и моче по сравнению с больными без артериальной гипертензии. Это может быть связано с выраженной эндотелиальной дисфункцией, уменьшением экспрессии рецепторов ФРЭС эндотелиальными клетками. Снижение уровня ФРЭС в моче у больных ССД и артериальной гипертензией связано со снижением продукции ФРЭС подоцитами [120]. При снижении продукции ФРЭС происходит ослабление связи нефрина с подоцитом, происходит отщепление нефрина от мембраны подоцита и экскреция его в мочевое пространство, что приводит к развитию протеинурии. Снижение экспрессии ФРЭС приводит к развитию тубулоинтерстициального воспаления. Gerber H.P. с соавторами продемонстрировали, что при хронических заболеваниях почек уровень ФРЭС снижается, что 135 связано с высокой степенью тубулоинтерстициального воспаления и макрофагальной инфильтрацией [122,151]. Таким образом, наиболее выраженное тубулоинтерстициальное воспаление выявлено у пациентов с ССД в возрасте старше 50 лет, при повышенном ИМТ, наличии АГ. При наличии дислипидемии отмечено наибольшее повышение провоспалительных цитокинов и ФРЭС в сыворотке крови и моче. Выявлены взаимосвязи между цитокинами, ФРЭС и традиционными факторами кардиоваскулярного риска (возраст, ИМТ, уровень систолического артериального давления, уровень общего холестерина), толщиной интима-медиа сонных артерий. Установлено наибольшее повышение цитокинов и ФРЭС при длительности заболевания от 5 до 10 лет, умеренной степени активности ССД и перекрестной клинической форме ССД, что вероятнее всего, обусловлено сочетанием нескольких нозологических форм, высокой степенью активности воспалительного процесса и полиорганностью поражения. Интерстициальное поражение легких у больных системной склеродермией тесно ассоциируется со значительным повышением MCP-1 сыворотки крови и IL-8 в моче, при этом данные цитокины характеризуют выраженность тканевой инфильтрации моноцитами. Таким образом, у пациентов с ССД выявлено повышение уровня ФРЭС и цитокинов в сыворотке крови, что свидетельствует о выраженности эндотелиальной дисфункции. Повышение уровня ФРЭС и цитокинов в моче может указать на вовлечение в воспалительный процесс тубулоинтерстициальной ткани почек при системной склеродермии. 136 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Настоящая работа посвящена определению клинико-диагностического значения дисфункции почек как фактора риска кардиоваскулярной патологии у больных системной склеродермией, изучению роли тубулоинтерстициальной дисфункции, функционального состояния почек и эндотелиальной дисфункции как факторов кардиоваскулярного риска у больных системной склеродермией. Данными, послужившими предпосылкой для данного исследования, явились сведения о высокой кардиоваскулярной заболеваемости и смертности больных системной склеродермией по сравнению с общей популяцией. В нашей работе у пациентов с системной склеродермией выявлена высокая частота встречаемости поражения почек – у 49,3% больных. Поражение почек выявлено при наличии патологии сердечно-сосудистой системы (АГ, ИБС), почек, сахарного диабета, изолированного снижения скорости клубочковой фильтрации и мочевого синдрома. Из дальнейшего исследования данная когорта пациентов была исключена. В работе проанализирована частота встречаемости традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных ССД и установлено, традиционные факторы кардиоваскулярного риска встречаются у 91% больных системной склеродермией. У пациентов с системной склеродермией достоверно чаще, относительно лиц группы сравнения, встречались увеличение объема талии более 88 см у женщин (45,5%), семейный анамнез развития артериальной гипертензии (43,5%), гипертриглицеридемия (58,6%). У 43,8% пациентов с системной склеродермией выявлено сочетание более 5 традиционных факторов кардиоваскулярного риска, что позволяет отнести больных к категории высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Частота встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний у больных системной склеродермией составила 73%, а у лиц группы сравнения – 57%. У 57,9% больных системной склеродермией выявлено повышение скорости пульсовой волны в аорте, что свидетельствует о повышении артериальной жесткости. Установлено, что артериальная жесткость у пациентов с системной склеродер- 137 мией взаимосвязана как с традиционными факторами кардиваскулярного риска (возрастом старше 50 лет, повышенным индексом массы тела, артериальной гипертензией, дислипидемией), так и с клинической формой и степенью активности заболевания. Повышение артериальной жесткости у больных системной склеродермией может свидетельствовать о раннем развитии атеросклеротического процесса. У пациентов с системной склеродермией выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия (снижение индекса окклюзии), что свидетельствует о нарушении способности эндотелиальных клеток вырабатывать медиаторы, отвечающие за вазодилатацию, в первую очередь, оксид азота (NO). У пациентов с системной склеродермией выявлено достоверное утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий, что свидетельствует о наличии субклинического атеросклероза. Установлено, что у пациентов с системной склеродермией достоверно чаще относительно лиц группы сравнения встречаются атеросклеротические бляшки. Выявлены взаимосвязи между комплексом интима-медиа сонных артерий и традиционными факторами кардиоваскулярного риска, клиническими особенностями заболевания – показателями активности, легочной артериальной гипертензией, параметрами левого и правого желудочков, титром антител к топоизомеразе-I, скоростью клубочковой фильтрации. У больных с системной склеродермией выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации, которое наиболее выражено при наличии возраста старше 50 лет в сочетании с традиционными факторами кардиоваскулярного риска: повышенным индексом массы тела, дислипидемией, артериальной гипертензией. Выявлены взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и традиционными факторами кардиоваскулярного риска, параметрами жесткости сосудистой стенки. Снижение скорости клубочковой фильтрации у больных системной склеродермией ассоциировано с длительностью анамнеза более 10 лет, диффузной формой заболевания, умеренной и высокой степенью активности, наличием интерстициального поражения легочной ткани, миокардиофиброза, высокими значениями кожного счета, периартритом с развитием контрактур и полиартритом. Для больных ССД 138 характерны взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и длительностью заболевания, параметрами левого и правого желудочков, систолического давления в легочной артерии по данным эхокардиографии. В ходе проведенного исследования установлено, что наиболее подходящим расчетным методом для определения скорости клубочковой фильтрации у больных системной склеродермией является формула CKD-EPI, что согласуется с последними данными литературы [227]. Скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по Цистатину С, может быть использована у больных системной склеродермией только в сочетании с другими расчетными методами определения скорости клубочковой фильтрации. В работе установлено, что скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по Цистатину С, связана с традиционными факторами кардиоваскулярного риска даже лучше, чем другие расчетные методы определения скорости клубочковой фильтрации. Следует отметить, что не было выявлено существенных взаимосвязей между скоростью клубочковой фильтрации по Цистатину С и креатинином сыворотки, расчётными методами определения скорости клубочковой фильтрации. Но было установлено, что скорость клубочковой фильтрации по Цистатину С согласуется с воспалительными механизмами, аутоиммунным профилем, активностью системной склеродермией, с клиническими проявлениями заболевания, что приводит к «завышению» скорости клубочковой фильтрации у данной группы больных. Таким образом, скорость клубочковой фильтрации по цистатину С может быть использована только в качестве дополнительного метода оценки почечных функций у больных системной склеродермией. В нашей работе проведено специальное исследование, направленное на выявление наличия тубулоинтерстициальной дисфункции, ее особенностей у пациентов со склеродермией. Для оценки канальцевой дисфункции определяли уровни экскреции альбумина с мочой, α1-микроглобулина, наличие и выраженность ферментурии. Для определения тубулоинтерстициального воспаления у больных системной склеродермией исследовали уровень цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α) и фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и моче. 139 У больных системной склеродермией установлена канальцевая дисфункция при наличии таких традиционных факторов кардиоваскулярного риска, как возраст старше 50лет, повышенный индекс массы тела, артериальная гипертензия, дислипидемия. Для больных ССД характерны взаимосвязи между маркерами тубулярной дисфункции и такими факторами кардиоваскулярного риска, как индекс аугментации в аорте и легочном стволе, скорость пульсовой волны в аорте, скорость клубочковой фильтрации. Это свидетельствует о наличии взаимосвязи между патологией канальцевого аппарата и эндотелиальной дисфункцией. У пациентов с системной склеродермией установлено наличие взаимосвязей между канальцевой дисфункцией и клиническими проявлениями заболевания. Канальцевая дисфункция наиболее выражена при длительности заболевания более 10 лет, высокой степени активности, при наличии у больных интерстицуиального поражения легких, поражения сердца в виде миокардиофиброза и перикардита, поражения суставов в виде периартрита с развитием контрактур, высоких значений кожного счета более 14 баллов. В работе установлен важный факт – развитие поражения почек на самых ранних стадиях заболевания. У пациентов с ССД на ранних стадиях заболевания отмечается повышение α1-микроглобулина мочи и экскреции альбумина с мочой, с последующим нарастанием концентрации по мере увеличения длительности заболевания. Это может быть связано с прогрессирующей васкулопатией и эндотелиальной дисфункцией и токсическим действием альбумина на эпителий канальцев, приводящей к усугублению поражения канальцевого аппарата почки. У пациентов при длительности заболевания более 10 лет отмечаются наиболее высокие уровни α1микроглобулина, мочевой экскреции альбумина и повышение ферментурии. Таким образом, у пациентов с системной склеродермией выявлено наличие канальцевой дисфункции в сочетании с традиционными и «нетрадиционными» факторами кардиоваскулярного риска на ранних стадиях заболевания. В проведенной работе у пациентов с системной склеродермией выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов – МСР-1 в сыворотке крови, ИЛ-6, 140 ИЛ-8 в моче и ФРЭС по сравнению с аналогичными показателями у лиц группы сравнения. Повышение уровня МСР-1 и ФРЭС в сыворотке крови может указывать на их участие в иммуновоспалительных механизмах патогенеза системной склеродермии, а так же в развитии васкулопатии и эндотелиальной дисфункции. Повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8) и ФРЭС в моче может свидетельствовать о развитии тубулоинтерстициального воспаления. В исследовании не установлено повышение уровня ИЛ-1β, ИЛ-10 и ФНО-α в сыворотке крови и моче у больных системной склеродермией, что может быть связано с наличием у большинства больных хронического течения заболевания, длительным приемом иммуносупрессивной терапии. Наибольшее повышение уровня провоспалительных цитокинов и ФРЭС сыворотки крови и мочи выявлено у пациентов в возрасте до 50 лет. У пациентов старшей возрастной группы отмечается снижение уровня цитокинов, особенно ФРЭС как в сыворотке крови, так и моче. Это может быть связано со снижением пролиферации эндотелиальных клеток, а большинство рецепторов ФРЭС экспрессируются именно эндотелиальными клетками, в рамках самого заболевания, так и со снижением ангиогенеза при старении. У пациентов с системной склеродермией выявлено увеличение уровня цитокинов сыворотки крови и мочи при повышенном индексе массы тела, при этом уровень ФРЭС как в сыворотке крови, так и моче снижался. При наличии артериальной гипертензии отмечено снижение уровня провоспалительных цитокинов и ФРЭС в сыворотке крови и моче по сравнению с больными без артериальной гипертензии. Это может быть связано с выраженной эндотелиальной дисфункцией, уменьшением экспрессии рецепторов ФРЭС эндотелиальными клетками. Снижение уровня ФРЭС в моче у больных системной склеродермией при наличии артериальной гипертензии, повышенного индекса массы тела и ожирении может быть связано со снижением продукции ФРЭС подоцитами, развитием тубулоинтерстициального воспаления и повреждением клубочков и перитубулярных капилляров [252]. В настоящее время известно, что прогрессирующие заболевания 141 почек связаны с потерей сосудов микроциркуляторного русла – капилляров клубочков и перитубулярных сосудов за счет дисбаланса экспрессии ангиогенных факторов в почечной паренхиме. Таким образом, наиболее выраженное тубулоинтерстициальное воспаление выявлено у пациентов с ССД в возрасте старше 50 лет, повышенном ИМТ, наличии АГ. При наличии дислипидемии у больных системной склеродермией отмечено наибольшее повышение провоспалительных цитокинов и ФРЭС в сыворотке крови и моче. Выявлены взаимосвязи между уровнями цитокинов, ФРЭС и традиционными факторами кардиоваскулярного риска (возраст, ИМТ, уровень систолического артериального давления, уровень общего холестерина), толщиной интима-медиа сонных артерий. В работе установлено, что наибольшее повышение уровней цитокинов и ФРЭС наблюдается при длительности заболевания от 5 до 10 лет, умеренной степени активности ССД и перекрестной клинической форме ССД, что вероятнее всего, обусловлено сочетанием нескольких нозологических форм, высокой степенью активности воспалительного процесса и полиорганностью поражения. Повышение уровней цитокинов и ФРЭС сыворотки крови и моче наблюдается при полиартритическом варианте поражения суставов, наличии интерстициального поражения легких. При наличии интерстициального поражения легочной ткани у больных системной склеродермией отмечено значительное повышение MCP-1 сыворотки крови и IL-8 в моче, а данные цитокины отражают выраженность поражения легочной ткани, определяют прогноз неблагоприятных исходов [248;249]. Выявленное повышение уровней ФРЭС и цитокинов в сыворотке крови у больных системной склеродермией свидетельствует о наличии эндотелиальной дисфункции, а повышение уровней ФРЭС и цитокинов в моче может указать на вовлечение в воспалительный процесс тубулоинтерстициальной ткани почек. Таким образом, у больных системной склеродермией отмечается развитие эндотелиальной дисфункции, тубулоинтерстициальной дисфункции, снижение скорости клубочковой фильтрации, которые в сочетании с традиционными факторами кар- 142 диоваскулярного риска и генерализованным поражением сосудистого русла могут определять высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Факторами риска развития атеросклероза у пациентов с системной склеродермией можно считать наличие традиционных факторов кардиоваскулярного риска (возраст старше 50 лет, наличие повышенного индекса массы тела, артериальной гипертензии, дислипидемии), длительность заболевания более 5 лет, диффузную и перекрестную клинические формы, высокую степень активности, наличие поражения суставов (полиартритический вариант) и внутренних органов (миокардиофиброза, перикардита, интерстициального поражения легких). 143 ВЫВОДЫ 1. Для больных системной склеродермией характерна высокая частота встречаемости поражения почек и кардиоваскулярных заболеваний. Поражение почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации, удельного веса и наличия протеинурии установлено у 49,3% пациентов, а заболевания сердечно-сосудистой системы выявлены у 55,8% больных системной склеродермией. 2. У 91% пациентов с системной склеродермией установлена высокая встречаемость факторов кардиоваскулярного риска. У 39% больных ССД выявлено наличие 1-2 факторов кардиоваскулярного риска, у 17,2% пациентов с ССД - сочетание 3-5 факторов, а у 43,8% – наличие более 5 факторов кардиоваскулярного риска. Из традиционных факторов риска у пациентов с системной склеродермией наиболее часто встречаются увеличенный объем талии, семейный анамнез развития АГ, дислипидемия. 3. У 57,9% пациентов с системной склеродермией выявлено повышение арте- риальной жесткости и нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, которые взаимосвязаны со СКФ, показателями канальцевой функции, толщиной интимамедиа сонных артерий, клиническими параметрами заболевания (индексом активности, индексом HAQ, уровнем СДЛА, выраженностью кожных изменений). 4. У больных системной склеродермией установлено снижение СКФ, которое связано как с факторами кардиоваскулярного риска (уровнем АД, ИМТ, индексом SCORE, индексом RRS, показателями липидного спектра, жесткостью сосудистой стенки), так и особенностями заболевания (длительность, активность) и клиническими проявлениями (диффузная клиническая форма, наличие поражения легких, сердца, выраженными изменениями кожи). 5. У 91% пациентов с системной склеродермией выявлены наличие повышен- ной экскреции альбумина с мочой, канальцевой дисфункции, которая развивается уже при длительности заболевания более года. На ранних стадиях заболевания от- 144 мечается повышение уровня α1-микроглобулина и экскреции альбумина с мочой, что отражает выраженную эндотелиальную дисфункцию. 6. Канальцевая дисфункция наиболее выражена у больных системной склеро- дермией в возрасте старше 50 лет, при наличии повышенного ИМТ, АГ, дислипидемии, курении, при длительности заболевания более 10 лет, при диффузной клинической форме, высокой степени активности, при наличии интерстициального поражения легких, миокардиофиброза, перикардита, выраженных изменениях кожи. 7. У больных системной склеродермией выявлено повышение уровня МСР-1 и ФРЭС в сыворотке крови, повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и ФРЭС в моче, что может являться признаком развития тубулоинтерстициального воспаления. 8. Повышение уровня цитокинов в сыворотке крови и моче отмечается у боль- ных ССД в возрасте до 50 лет, при наличии повышенного ИМТ, дислипидемии. Отмечено снижение уровня ФРЭС в сыворотке крови и моче у больных старше 50 лет, при наличии АГ, что свидетельствует о нарушении ангиогенеза у больных системной склеродермией и прогрессировании поражения почек. 9. Для больных системной склеродермией характерно повышение уровня ци- токинов сыворотки крови и мочи при длительности заболевания более 5 лет, перекрестной форме, при наличии интерстициального поражения легких. Отмечено снижение уровня ФРЭС мочи при длительности заболевания более 10 лет, высокой степени активности, что отражает наличие выраженного тубулоинтерстициального воспаления в паренхиме почек. 145 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При определении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у боль- ных системной склеродермией целесообразно изучение не только традиционных факторов кардиоваскулярного риска, показателей артериальной жесткости, но и учитывать наличие высокой активности заболевания, диффузной клинической формы, значения кожного счета более 14 баллов, поражение сердца, легких. 2. С целью выявления больных системной склеродермией с высоким риском развития кардиоваскулярных осложнений следует проводить оценку функции почек - определение СКФ, уровня мочевой экскреции альбумина, α1-микроглобулина, ИЛ6, ИЛ-8, МСР-1, ФРЭС в сыворотке крови и моче. 3. Для определения скорости клубочковой фильтрации у больных системной склеродермией наиболее оптимальным является использование расчетного метода CKD-EPI. 4. Для раннего выявления дисфункции почек у пациентов с системной склеро- дермией рекомендовано исследование α1-микроглобулина мочи, экскреции альбумина с мочой, ФРЭС сыворотки крови и мочи, уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, МСР-1) в сыворотке крови и мочи в течение первого года заболевания. 5. При выявлении у больных системной склеродермией тубулоинтерстициаль- ной дисфункции, снижения СКФ необходимо выполнение дуплексного исследования сонных артерий с целью определения субклинического атеросклероза. 6. Наиболее выраженная тубулоинтерстициальная дисфункция выявлена у па- циентов с ССД, имеющих длительность заболевания более 5 лет, высокую степень активности, диффузную форму заболевания, поражение сердца и легких. Изучение в динамике уровня ИЛ-6, ИЛ-8, МСР-1, ФРЭС в сыворотке крови и моче может быть использовано для оценки поражения легких, сердца, определения прогноза, темпов прогрессирования тубулоинтерстициального воспаления и развития нефросклероза. 146 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ артериальная гипертензия АД артериальное давление АДД артериальное давление диастолическое АДС артериальное давление систолическое АДСР артериальное давление среднее Ал/Кр соотношение альбумин/креатинин мочи ВАШ визуально-аналоговая шкала ВВ время возвращения ВВЛЖ время выброса левого желудочка ГГТ/Кр соотношение γ-глютамилтранспептидаза/креатинин мочи ГКС глюкокортикостероиды ДИ дуплексное исследование ДИП диастолический индекс отражения ДН дыхательная недостаточность ИА индекс атерогенности ИААО ИАБРАХ индекс аугментации в аорте ЧСС – корригированный индекс аугментации в плечевой артерии ИБС ишемическая болезнь сердца ИЛ интерлейкин ИМТ индекс массы тела ЖЕЛ жизненная емкость легких ЛДГ/Кр соотношение лактатдегидрогеназа/креатинин мочи ЛПВП липопротеид высокой плотности ЛПНП липопротеид низкой плотности ЛПОНП МСР-1 липопротеид очень низкой плотности моноцитарный хемоаттрактивный пептид-1 147 НПВП нестероидный противовоспалительный препарат ОАМ общий анализ мочи ОХ общий холестерин ОФВ1 объем форсированного выдоха за первую секунду ПДО площадь диастолического отражения САДАО СИП СДЛА систолическое давление в аорте систолический индекс отражения систолическое давление в легочной артерии СКФ скорость клубочковой фильтрации СПВАО скорость пульсовой волны в аорте СПК склеродермический почечный криз ССД системная склеродермия ССЗ сердечно-сосудистые заболевания ССО сердечно-сосудистые осложнения СОЭ скорость оседания эритроцитов СРБ С-реактивный белок ТГ триглицериды ТИМ толщина комплекса интимы-медиа ТМА тромботическая микроангиопатия УЗИ ультразвуковое исследование фЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких ФНО-α фактор некроза опухоли α ФПГ фотоплетизмография ФРЭС фактор роста эндотелия сосудов ХБП хроническая болезнь почек ХПН хроническая почечная недостаточность ХСН хроническая сердечная недостаточность ЦИК циркулирующие иммунные комплексы 148 Цис С цистатин С ЧСС число сердечных сокращений ЭКГ электрокардиография ACR American College of Rheumatology ANCA антитела к цитоплазме нейтрофилов α1-Мкг/Кр соотношение α1-микроглобулин/креатинин мочи EScSG Europen Scleroderma Study Group EULAR European League Against Rheumatism HAQ MDRD RI RRS SCORE SI Health Assessment Questionare Modification of Dief in Renal Disease индекс отражения Reynolds Risk Score Systematic Coronary Risk Evaluation индекс жесткости 149 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Алекперов, Т. Фактор некроза опухоли альфа при системной склеродермии / Т. Алекперов, А.В. Тимченко, Е.Л. Насонов // Клин. мед. 2003. - № 12. – С. 4 – 7. 2. Ананьева, Л.П. Ранняя системная склеродермия – современный алгоритм диагностики (лекция) / Л.П. Ананьева // Научно-практическая ревматология. – 2012. – Том 2, №51. – С. 87–93. 3. Белова, М.А. Особенности функционального состояния канальцевого аппарата почек у детей с сахарным диабетом типа 1 / М.А. Белова // Вестник ОГУ. – Том 2, № 6. – С. 155-159. 4. Бондарь, И.А. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста-Р на ранних стадиях диабетической нефропатии / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов, А.П. Надеев // Терапевтический архив – 2008. – Т.80, №1. – С. 52–56. 5. Валидация русскоязычной версии HAQ / В.Н. Амирджанова, Г.М. Койлубаева, Д.В. Горячев с соавт. // Науч. Практ. Ревматол. – 2004. - № 2. – С. 59–65. 6. Вельков, В.В. Цистатин С: новые возможности и новые задачи для лабораторной диагностики (часть 1) / В.В. Вельков // Клинико-лабораторной консилиум. – 2010. - № 5. – С. 23-31. 7. Гайдукова, И.З. Клинико-диагностическое значение дисфункции эндотелия в развитии кардиоваскулярной патологии у больных псориатическим артритом: дисс. канд. мед. наук: 14.01.04 / Гайдукова Инна Зурабиевна. – Саратов, 2011 год. – стр. 160. 8. Гусева, Н.Г. Системная склеродермия // В кн.: Ревматология. Национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. – М.: Медицина, 2008. – С. 447–466. 9. Гусева, Н.Г. Системная склеродермия // В кн.: Диффузные болезни соединительной ткани / Под ред. Я.А. Сигидина, Н.Г. Гусевой, М.М. Ивановой. – М.: Медицина, 2004. – С. 343–487. 150 10. Диагностическое значение исследования фактора роста эндотелия со- судов в сыворотке крови / Н.Б. Захарова, Д.А. Дурнов, В.Ю. Михайлов и соавт. // Фундаментальные исследования. – 2011. - №11. – С. 215–220. 11. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоин- терстиция и возможности нефропротекции при гломерунефрите / Н.А. Мухин, Л.В. Козловская, И.Н. Бобкова и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2005. - №1. – С. 3–8. 12. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в па- тогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек / Н.А. Мухин, В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава и др. // Тер. архив. – 2004. - № 6. – С. 36-46. 13. Каюков, И.Г. Цистатин С в современной медицине / И.Г. Каюков, А.В. Смирнов, В.Л. Эмануэль // Нефрология. – 2012. – Том 16, №1. – С. 22–39. 14. Кутырина, И.М. Факторы риска поражения сердечно-сосудистой си- стемы при хронической болезни почек / И.М. Кутырина, Т.Е. Руденко, С.А. Савельева и др. // Терапевтический архив. – 2013. - №9. – С. 69–76. 15. Лебедева, Н.О. Маркеры доклинической диагностики диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа / Н.О. Лебедева, О.К. Викулова // Сахарный диабет. – 2012. - №2. – С. 38–45. 16. Мировой отчет по неинфекционным заболеваниям / Всемирная Орга- низация Здравоохранения // Женева. – 2010. 17. Моисеев, В.С. Кардиоваскулярный синдром (почечный фактор и по- вышение риска сердечно-сосудистых заболеваний) / В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Клин. Фармак. Тер. – 2002. - № 11 (3). – С. 16-18. 18. Мухин, Н.А. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно- сосудистых заболеваний / Мухин Н.А., Моисеев В.С. // Вестник РАМН. – 2003. - № 11. – С. 50-55. 19. Мухин, Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации – общепо- пуляционный маркер риска сердечно-сосудистых осложнений / Н.А. Мухин, С.В. Моисеев, В.В. Фомин // Вестник РАМН. – 2010. - № 12. – С. 40–43. 151 20. Нагорнев, В.А. Атерогенез как иммуновоспалительный процесс / В.А. Нагорнев, А.Н. Восканьянц // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2004. – №7. – С. 3–11. 21. Оганов, Р.Г. Болезни сердца. Руководство для врачей / Р.Г. Оганов, И.Г. Фомина // М: Литера, 2006 – с. 1326. 22. Оганезова, Л.Г. Почечная функция у кардиологических больных: оп- тимальные методы оценки / Л.Г. Оганезова // Кардиология сегодня. – 2012. - №1. – С. 5. 23. Особенности поражения почек при диффузных заболеваниях соеди- нительной ткани и системных васкулитах (обзор литературы) / С.В. Долгих, О.А. Воробьева, В.И. Мазуров // Нефрология. – 2009. – Том 13, №2. – С. 35–41. 24. Парфенов, А.С. Экспресс-диагностика сердечно-сосудистых заболе- ваний / А.С. Парфенов // Мир измерений. – 2006. - № 6. – С. 74-82. 25. Проблема оценки скорости клубочковой фильтрации в современной нефрологии: новый индикатор – цистатин С / А.В. Смирнов, И.Г. Каюков, А.М. Есаян и др. // Нефрология. – 2005. – Том 9, №3. – С. 16–27. 26. Ребров, А.П. Роль воспалительных и инфекционных факторов в раз- витии атеросклероза / А.П. Ребров, И.В. Воскобой // Тер. архив. – 2004. - № 1. – С. 78-82. 27. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Приме- нение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. – М.: МедиаСфера, 2002. – с. 312. 28. Смирнов, A.B. Системный подход к анализу кардиоренальных взаи- моотношений как первый шаг на пути к нефрологии формата П4/ А.В. Смирнов // Нефрология. – 2011. – Т.15, №2. – С. 11–19. 29. Смирнов, А.В. Кардиоренальный континуум: патогенетические осно- вы превентивной нефрологии / А.В. Смирнов, А.В. Добронравов, И.Г. Каюков // Нефрология. – 2005. - № 9 (3). – С. 7-15. 152 30. Смирнов, А.В. Снижение скорости клубочковой фильтрации как неза- висимый фактор риска сердечно-сосудистой болезни / А.В. Смирнов, В.М. Седов, Лхаахуу Од-Эрдэнэ и др. // Нефрология. – 2006. – Том 10, №4. – С. 7–17. 31. Титов, В.Н. Микроальбуминурия – неспецифический тест нарушенно- го метаболизма; Альбумин, патофизиология клубочковой и канальцевой микроальбуминурии /В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. – 2007. - №11. – С. 3–13. 32. Титов, В.Н. Гамма-глутамилтранспептидаза: методические приемы определения и диагностическое значение (обзор литературы) / В.Н. Титов, М.Г. Творогова // Лаб. дело. – 1991. - №7. – С. 4–11. 33. Томова, А.С. Роль фактора некроза опухоли альфа во взаимодействии макро- и микроорганизма / А.С. Томова, Ю.М. Романова, А.Л. Гинцбург // Вестн. РАМН. – 2005. - №1. – С. 24–29. 34. Ферментурия как маркер доклинической стадии диабетической нефропатии / И.И. Дедов, Н.А. Мухина, М.А. Пальцев и др. // Тер. арх. – 1989. – Том 61, № 12. – С. 73-76. 35. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно- сосудистого риска // Кардиоваскулярная патология и профилактика. – 2008. – № 7 (6), Приложение 3. – С. 77-96. 36. Хрипунова, А.А. Частота макрососудистых осложнений при систем- ной склеродермии и прогностичестическое значение в их развитии традиционных кардиоваскулярных факторов риска и иммуновоспалительных механизмов: автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.01.04 / Хрипунова Алеся Александровна. – Ставрополь, 2012 год. – стр. 21. 37. Цитокины и С-реактивный белок при первичном пиелонефрите: срав- нение диагностической значимости концентрации в моче и сыворотке крови / Н.А. Вараксин, Н.Б. Захарова, А.Н. Понукалин и соавт. // Новости «Вектор-Бест». – 2012. - № 2(64). – С. 3–9. 153 38. Шабанова, С.Ш. Традиционные кардиоваскулярные факторы риска и атеросклероз у больных системной склеродермией / С.Ш. Шабанова, Л.П. Ананьева, Т.В. Попкова // Научно-практическая ревматология. – 2007. - №4. – С. 24–29. 39. Шилов, Е.М. Нефрология: учебное пособие для послевузовского обра- зования / Е.М. Шилов. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – С. 306–318. 40. Экскреция с мочой маркеров подоцитарной дисфункции у больных хроническим гломерулонефритом / И.Н. Бобкова, Н.В. Чеботарева, О.А. Еськова, Л.В. Козловская // Нефрология и диализ. – 2013. – Том 15, №4. – С. 263–268. 41. Aberrant cytokines/chemokines production correlate with proteinuria in pa- tients with overt diabetic nephropathy / C.C Wu, J.S. Chen, K.C. Lu et al. // Clin. Chim. Acta. – 2010. – Vol. 411(9–10). – P. 700–704. 42. Abraham, D.J., Krieg, T., Distler, J., Distler, O. Overview of pathogenesis of systemic fibrosis / D.J. Abraham, T. Krieg, J. Distler, O. Distler // Rheumatology. – 2009. – Vol. 48(Suppl.). – P. iii3–iii7. 43. ACR/EULAR Classification criteria for SSc / F. van den Hoogen, D. Khanna, J. Fransen et al. // Arth. & Rheum. – 2013. © American College of Rheumatology. 44. Afsar, B. An update on coronary artery disease and chronic kidney disease / B. Afsar, K. Turkmen, A. Covic et al. // Int. J. Nephrol. – 2014. – 767424. 45. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Flamingam Study / S. Manzi, E.N. Meilahn, J.E. Rairie et al. // Am. J. Epidemiol. – 1997. – Vol. 145. - P. 408-415. 46. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years be- fore the age-related decline in women / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, D.J. Spiegellralter et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1994. – Vol. 24. – P. 471-476. 47. Akoglu, H. A ”silent” course of normotensive scleroderma renal crisis: case report and review of the literature / H. Akoglu, G.K. Atilgan, R. Ozturk, E.C. Yenigun, I.I. Gonul, A.R. Odabas // Rheumatology International. – 2009. – Vol. 29(10). – P. 1223–1229. 154 48. Allanore, Y., Meune, C., Kahan, A. Systemic sclerosis and cardiac dys- function: evolving concepts and diagnostic methodologies / Y. Allanore, C. Meune, A. Kahan // Curr. Opin. Rheumatol. – 2008. – Vol. 20. – P. 697–702. 49. Alpha-1-microglobulin: an indicator protein for renal tubular function / H. Yu, Y. Yanagisawa, M.A. Forbes et al. // J. Clin. Pathol. – 1983. – Vol. 36. – P. 253 – 259. 50. Amin, A.P. The synergistic relationship between estimated GFR and mi- croalbuminuria in predicting long-term progression to ESRD or death in patients with diabetes: results from the Kidney Early Evaluation Program (KEEP) / A.P. Amin, A.T. Whaley-Connell, S. Li et al. // Am. J. Kidney Dis. – 2013. – Vol. 61(4 Suppl. 2). – S. 12– 23. 51. ANCA-related crescentic glomerulonephritis in systemic sclerosis: revisit- ing the "normotensive scleroderma renal crisis / L. Arnaud, A. Huart, E. Plaisier et al. // Clin. Nephrol. – 2007. – Vol. 68(3). – P. 165–170. 52. Anders, H.J. MPO-ANCA-Positive crescentic glomerulonephritis: a dis- tinct entity of scleroderma renal disease? / H.J. Anders, B. Wiebecke, C. Haedecke et al. // American Journal of Kidney Diseases. – 1999. – Vol. 33 (4). – P. – e3. 53. Annavarajula, S.K. The effect of L-arginine on arterial stiffness and oxida- tive stress in chronic kidney disease / S.K. Annavarajula, K.V. Dakshinamurty, M.U. Naidu, C.P. Reddy // Indian. J. Nephrol. – 2012. – Vol. 22(5). - P. 340-346. 54. Anti-inflammatory lymphokine mRNA expression in antibody-induced glomerulonephritis / F.G. Lakkis, F.K. Baddoura, E.N. Cruet et al. // Kidney Int. – 1996. – Vol. 49. – P. 117–126. 55. Apoptosis in glomerular sclerosis / H. Sugiyama, N. Kashihara, H. Makino et al. // Kidney Int. – 1996. – Vol. 49. – P. 103–111. 56. Arbel, Y. Impact of estimated glomerular filtration rate on vascular disease extent and adverse cardiovascular events in patients without chronic kidney disease / Y. Arbel, A. Halkin, A. Finkelstein et al. // Can. J. Cardiol. – 2013. – Vol. 29(11). – P. – 1374–1381. 155 57. Arterial alterations with ageing and high blood pressure. A noninvasive study of carotid and femoral arteries / A. Benetos, S. Laurent, A.P. Hoeks et al. // Arterioscler. Thromb. – 1993. – Vol. 13. – P. 90–97. 58. Assessment of endothelial dysfunction in Asian Indian patients with chron- ic kidney disease and changes following renal transplantation /J. Sharma, A. Kapoor, R. Muthu et al. // Clin. Transplant. – 2014. – Vol. 28(8). – P. 889–896. 59. Association between cystatin C and arteriosclerosis in the absence of chronic kidney disease / H. Yamashita, T. Nishino, Y. Obata et al. // J. Atheroscler. Thromb. – 2013. – Vol. 20(6). – P. 548–556. 60. Association between microalbuminuria and subclinical atherosclerosis evaluated by carotid artery intima-media in elderly patients with normal renal function / X. Kong, X. Jia, Y. Wei et al. // BMC Nephrol. – 2012. – Vol. 13. – P. 37. 61. Association of cardiovascular risk factors with markers of endothelial dys- function in middle-aged men and women. Results from the MONICA/KORA Augsburg Study / B. Thorand, J. Baumert, A. Doring et al. // Thromb. Haemost. – 2006. – Vol. 95. – P. 134-141. 62. Association of dyslipidemia with renal outcomes in chronic kidney disease / S.C. Chen, C.C. Hung, M.C. Kuo et al. // PLoS. One. – 2013. – Vol. 8(2). - e55643. 63. Associations of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with mortality and renal failure by sex: a meta-analysis / D. Nitsch, M. Grams, Y. Sang et al. // BMJ. – 2013. – Vol. 346. - f324. 64. Atherosclerotic plaques occur in absence of intima-media thickening in both systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus: a duplexsonography study of carotid and femoral arteries and follow-up for cardiovascular events /M. Frerix, J. Stegbauer, A. Kreuter, S.M. Weiner // Arthritis Res. Ther. – 2014. – Vol. 16(1). – R54. 65. Au, K. Atherosclerosis in systemic sclerosis: a systematic review and meta- analysis / K. Au, M.K. Singh, V. Bodukam et al. // Arthritis Rheum. – 2011. – Vol. 63(7). – P. 2078–2090. 156 66. Blacher, J. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease / J. Blacher, A.P. Guerin, B. Marchais et al. // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 2434– 2439. 67. Blasco, V. Monitoring of plasma creatinine and urinary γ-glutamyl trans- peptidase improves detection of acute kidney injury by more than 20% / V. Blasco, S. Wiramus, J. Textoris et al. // Crit Care Med. – 2011. – Vol. 39 (1). – P. 52-56. 68. Blockade of VEGF accelerates proteinuria via decrease in nephrin expres- sion in rat crescentic glomerulonephritis / A. Hara, T. Wada, K. Furuchi et al. // Kidney Int. – 2006. – Vol. 69(11). – P. 1986–1995. 69. Boesen, E.I. Chronic elevation of IL-1β induces diuresis via a cyclooxy- genase 2-mediated mechanism / E.I. Boesen // Am. J. Physiol. Renal Physiol. – 2013. – Vol. 305(2). – P. F189–198. 70. Boutouyrie, P. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coro- nary events in hypertensive patients: a longitudinal study / P. Boutouyrie, A.I. Tropeano, R. Asmar et al. // Hypertension. – 2002. – Vol. 39. – P. 10–15. 71. Brown, W.M. Friends and relations of the cystatin superfamily – new members and their evolution / W.M. Brown, K.M. Dziegielewska // Protein Science. – 1997. – Vol. 6. – P. 5–12. 72. Bussone, G. Renal involvement in patients with systemic sclerosis / G. Bussone, L.H. Noël, L. Mouthon // Nephrol. Ther. – 2011. – Vol. 7(3). – P. 192–199. 73. Cai, H. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxi- dant stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ. Res. – 2000. – Vol. 87. – P. 840-844. 74. Calculation of glomerular filtration rate expressed in mL/min from plasma cystatin C values in mg/L / A. Larsson, J. Malm, A. Grubb // Scand. J. Clin. Lab. Invest. – 2004. – Vol. 64. – P. 25–30. 75. Campo, A. Hemodynamic predictors of survival in scleroderma-related pulmonary arterial hypertension / A. Campo, S.C. Mathai, J. Le Pavec et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – 2010. – Vol. 182(2). – P. 252–260. 157 76. Cannon, P.J. The relationship of hypertension and renal failure in sclero- derma (progressive systemic sclerosis) to structural and functional abnormalities of the renal cortical circulation / P.J. Cannon, M. Hassar, D.B. Case et al. // Medicine. – 1974 – Vol. 53 (1). – P. 1–46. 77. Cardiac involvement at rest in patients with systemic sclerosis: differences between the limited and the diffuse form of the disease / A. Faccini, S. Franchini, M.G. Sabbadini, P.G. Camici // G. Ital. Cardiol. (Rome). – 2014. - Vol. 15(1). – P. 44–50. 78. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthri- tis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis / C. Han, D.W. Robinson Jr., M.V. Haskett et al. // J. Rheumatol. – 2006. – Vol. 33. – P. 2167-2172. 79. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults / D.H. O’Leary, J.E. Polak, R.A. Kronmal et al. // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 14-22. 80. Carotid intima-media thickness and estimated glomerular filtration rate in hypertensive patients / P. Yang, H. Yuan, C. Weng et al. // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. – 2014. – Vol. 39(5). – P. 465–470. 81. Case of systemic sclerosis presenting with alveolar hemorrhage and posi- tive anti-neutrophil cytoplasmic myeloperoxidase antibody (MPO-ANCA) without pathological renal involvement / T. Yamada, H. Nakajima, E. Tanaka et al. // Ryumachi. – 2003. – Vol. 43(4). – P. 690–695. 82. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database / A.J. Tyndall, B. Bannert, M. Vonk et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol. 69(10). – P. 1809–1815. 83. Changes in the expression of nephrin gene and protein in experimental dia- betic nephropathy / P. Aaltonen, P. Luimula, E. Astrom et al. // Lab. Invest. – 2001. – Vol. 8. – P. 1185–1190. 84. Chronic kidney disease is associated with increased carotid artery stiffness without morphological changes in participants of health check-up programs / S. Makita, A. Abico, Y. Naganuma et al. // Atherosclerosis. – 2010 – Vol. 213 (1). – P. 306-310. 158 85. Chronic kidney disease - different role for HDL? / R. Jacek, G. Anna, F. Danilo et al. // Curr. Med. Chem. – 2014. – Vol. 21(25). – P. 2910–2 916. 86. Clase, C.M. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans: NHANES III. / C.M. Clase, A.X. Garg, B.A. Kiberd // J. Am. Soc. Nephrol. – 2002. – Vol. 13. – P. 1338 – 1349. 87. Clinical applications of arterial stiffness: definitions and reference values / M.F. O’Rourke, J.A. Staessen, C. Vlachopoulos et al. // Am. J. Hypertens. – 2002. – Vol. 15. – P. 426–444. 88. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulation / T.J. Anderson, A. Uehata, M.D. Gerhard et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1995. – Vol. 26. – P. 1235-1241. 89. Cocroft, D.W., Gault, M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine / D.W. Cocroft, M.H. Gault // Nephron. – 1976. – Vol. 16 (1). – P. 31–41. 90. Combined association of albuminuria and cystatin C-based estimated GFR with mortality, coronary heart disease, and heart failure outcomes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / S. Waheed, K. Matsushita, Y. Sang et al. / Am. J. Kidney. Dis. – 2012. – Vol. 60(2). – P. 207–216. 91. Common carotid intima-media tnickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study / M.L. Bots, A.W. Hoes, P.J. Koudstaal et al. // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 1432-1437. 92. Corticosteroids and the risk of scleroderma renal crisis: a systematic review / G. Trang, R. Steele, M. Baron, M. Hudson // Rheumatol. Int. – 2012. – Vol. 32(3). – P. 645–653. 93. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men / P.M. Ridker, N.P. Paynter, N. Rifai et al. // Circulation. – 2008. – Vol. 118. – P. 2243–2251. 94. Cruickshank, K. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortali- ty in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? / K. 159 Cruickshank, L. Ristle, S.G. Anderson et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 2085– 2090. 95. Dave, A.J. Atherosclerotic cardiovascular disease in hospitalized patients with systemic sclerosis: higher mortality than patients with lupus and rheumatoid arthritis / A.J. Dave, D. Fiorentino, B. Lingala, E. Krishnan, L. Chung // Arthritis Care Res. (Hoboken). – 2014. – Vol. 66(2). – P. 323 – 327. 96. Denton, C.P. Renal manifestations of systemic sclerosis—clinical features and outcome assessment / C.P. Denton // Rheumatology (Oxford). – 2008. – Vol. 47. – P. v54–v56. 97. Derk, C.T. Goodpasture-like syndrome induced by D-penicillamine in a pa- tient with systemic sclerosis: report and review of the literature / C.T. Derk, S.A. Jimenez // The Journal of Rheumatology. – 2003. – Vol. 30(7). – P. 1616–1620. 98. Devaraj, S. The evolving role of C-reactive protein in atherothrombosis / S. Devaraj, U. Singh, I. Jialal // Clin. Chem. – 2009. – Vol. 55 (2). – P. 229–238. 99. Dharnidharka, V.R. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis / V.R. Dharnidharka, C. Kwon, G. Stevens // Am. J. Kidney Dis. – 2002. – Vol. 40. – P. 221-226. 100. Dinarello, C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleu- kin-1 family / C.A. Dinarello // Annu. Rev. Immunol. – 2009. – Vol. 27. – P. 519–550. 101. Distinct immune profiles characterize patients with diffuse or limited sys- temic sclerosis / F. Ingegnoli, D. Trabattoni, M. Sarasella et al. // Clin. Immunol. – 2003. – Vol. 108 (1). – P. 21 – 28. 102. Du Bois, D.A. Formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. 1916 / D. Du Bois, E.F. Du Bois // Nutrition/ - 1989. – Vol. 5. – P. 303-311. 103. Early Urinary Markers of Diabetic Kidney Disease: A Nested Case-Control Study From the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) / E.F. Kern, P. Erhard, W. Sun et al. // Am. J. Kidney Dis. – 2010. – Vol. 55(5). – P. 824–834. 160 104. El Khoury, N. Interleukin-1β reduces L-type Ca2+ current through protein kinase Cϵ activation in mouse heart / N. El Khoury, S. Mathieu, C. Fiset // J. Biol. Chem. – 2014. – Vol. 289(32). – P. 21896–908. 105. Emerson, P. Lactate dehydrogenase in urinary tract disease / P. Emer- son, V.N. Morgan // Br. J. Urol. – 1966. – Vol. 38 (5). – P. 551-555. 106. Endo, H. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in 6 patients with renal failure and systemic sclerosis / H. Endo, T. Hosono, H. Kondo // Journal of Rheumatology. – 1994. – Vol. 21(5). – P. 864–870. 107. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn et al. // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 2673-2678. 108. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project / R.M. Conroy, K. Pyorala, A.P. Fitzgerald et al. // Eur. Heart. J. – 2003. – Vol. 24. – P. 987–1003. 109. European multicentre study to gefine criteria for systemic sclerosis. II. In- dification of disease activity variables and development of preliminary activity indexes / G. Valentini, A. Della Rossa, S. Bombardieri et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2001. – Vol. 60. – P. 592–598. 110. European Scleroderma Study Group to define disease activity criteria for systemic sclerosis. III. Assessment of the construct validity of the preliminary activity criteria / G. Valentini, W. Bencivelli, S. Bombardieri et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2003. – Vol. 62. – P. 901–903. 111. Evaluation of Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equa- tion to estimate glomerular filtration rate in scleroderma patients / A. Gigante, E. Rosato, R. Massa et al. // Rheumatology (Oxford). – 2012. – Vol. 51(8). – P. 1426–1431. 112. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Edu- cation Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). Expert Panel on Detection, Eval- 161 uation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. – 2001. – Vol. 285(19). – P. 2486–2497. 113. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications / S. Laurent, J. Cockcroft, L. Van Bortel et al. // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 2588–2605. 114. Ferri, C. Heart involvement and systemic sclerosis / C. Ferri, D. Giuggioli, M. Sebastiani, M. Colaci, M. Emdin // Lupus. – 2005. – Vol. 14. – P. 702–707. 115. Fliser, D. Serum cystatin C concentration as a marker of renal dysfunction in the elderly / D. Fliser, E. Ritz // Am. J. Kidney Dis. – 2001. – Vol. 37. – P. 79–83. 116. Folkman, J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease / J. Folkman // Nat. Med. – 1995. – Vol. 1(1). –P. 27–31. 117. Folkman, J. Clinical applications of research on angiogenesis / J. Folkman // New England Journal of Medicine. – 1995. –Vol. 333(26). – P. 1757–1763. 118. Folkman, J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? / J. Folkman // Edited by © «Oxford University Press». – 1990. – P. 4–7. 119. Fontseré, N. Is the New Mayo Clinic Quadratic Equation Useful for the Es- timation of Glomerular Filtration Rate in Type 2 Diabetic Patients? / N. Fontseré, J. Bonal, R. Romero // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31(12). – P. 2265–2267. 120. Functional evidence that vascular endothelial growth factor may act as an autocrine factor on human podocytes // R.R. Foster, R. Hole, K. Anderson et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. – 2003. – Vol. 284. – P. 1263–1273. 121. Gamma-glutamyltransferase is a reliable marker for tubular effects of con- trast media / C. Donadio, G. Tramonti, A. Lucchesi et al. // Ren. Fail. – 1998. – Vol. 20(2). – P. 319-324. 122. Gerber, H.P. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and AI in vascular endothelial cells / H.P. Gerber, V. Dixit, N. Ferrara // J. Biol. Chem. – 1998. – Vol. 273. – P. 13313–13316. 123. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control / World Health Organization // Geneva. – 2011. 162 124. Glomerular and tubular damage markers are elevated in patients with dia- betes / F.L. Nauta, W.E. Boertien, S.J. Bakker et al. // Diabetes Care. – 2011. – Vol. 34(4). – P. 975–981. 125. Glomerular expression of nephrin and synaptopodin but not podocin is de- creased in kidney sections from women with preeclampsia / V.D. Garovic, S.J. Wagner, L.M. Petrovic et al. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2007. – Vol. 22. – P. 1136–1143. 126. Guillevin, L. Scleroderma renal crisis: a retrospective multicentre study on 91 patients and 427 controls / L. Guillevin, A. Bérezné, R. Seror et al. // Rheumatology (Oxford). – 2012. – Vol. 51(3). – P. 460–467. 127. Hall, F.C. Disease modification and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin? / F.C. Hall, N. Dalbeth // Rheumatology (Oxford). – 2005. - Vol. 44(12). – P. 1473–1482. 128. Helfrich, D.J. Normotensive renal failure in systemic sclerosis / D.J. Helfrich, B. Banner, V.D. Steen, T.A. Medsger Jr // Arthritis and Rheumatism. – 1989. – Vol. 32(9). – P. 1128–1134. 129. Henry, R.M. Mild renal insufficiency is associated with increased cardio- vascular mortality: the Hoorn Study / R.M. Henry, P.J. Kostense, G. Bos et al. // Kidney Int. – 2002. – Vol. 62. – P. 1402–1407. 130. Hettema, M.E. Early atherosclerosis in systemic sclerosis and its relation to disease or traditional risk factors / M.E. Hettema, D. Zhang, K. de Leeuw et al. // Arthritis Res. Ther. – 2008. – Vol. 10(2). – R49. 131. High levels of circulating interleukin-10 in diabetic nephropathy patients / J. Myśliwska, K. Zorena, E. Semetkowska-Jurkiewicz et al. // Eur. Cytokine Netw. – 2005. – Vol. 16. – P. 117–122. 132. High-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6-dominant inflamma- tion and ischemic stroke risk: the northern Manhattan study / J.M. Luna, Y.P. Moon, K.M. Liu et al. // Stroke. – 2014. – Vol. 45(4). – P. 979–987. 133. Hillis, G.S. Scleroderma, D-penicillamine treatment, and progressive renal failure associated with positive antimyeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodies 163 / G.S. Hillis, I.H. Khan, J.G. Simpson, and A.J. Rees // American Journal of Kidney Diseases. – 1997. – Vol. 30 (2). – P. 279–281. 134. Hirschberg, R. Insulin-like growth factor system and the kidney: physiolo- gy, pathophysiology, and therapeutic implications / R. Hirschberg, S. Adler // Am. J. Kidney Dis. – 1998. – Vol. 31. – P. 901–919. 135. Hoek, F.J. A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate / F.J. Hoek, A. Frits, W. Kemperman, R.T. Krediet // Nephrol. Dial. Transplant – 2003. – Vol. 18. – P. 2024–2031. 136. Hollan, I. Cardiovascular disease in autoimmune rheumatic diseases / I. Hollan, P.L. Meroni, J.M. Ahearn et al. // Autoimmun. Rev. – 2013. – Vol. 12(10). – P. 1004–1015. 137. Hunzelmann, N., Brinckmann, J. What are the milestones in the pathogene- sis of systemic sclerosis? / N. Hunzelmann, J. Brinckmann // Ann. Rhеum. Dis. – 2010. – Vol. 69(Suppl. I). – P. i52–i56. 138. Hypertension and low HDL cholesterol were associated with reduced kid- ney function across the age spectrum: a collaborative study / M.C. Odden, I.B. Tager, R.T. Gansevoort et al. // Ann. Epidemiol. – 2013. Vol. 23 (3). - P. 106-111. 139. Immune mediators in idiopathic nephrotic syndrome: evidence for a rela- tion between interleukin 8 and proteinuria / M.F. Souto, A.L. Teixeira, R.C. Russo et al. // Pediatr. Res. – 2008. – Vol. 64(6). – P. 637–642. 140. In situ upregulation of IL-10 reflects the activity of human glomerulone- phritides / Z.I Niemir, M. Ondracek, G. Dworacki et al. // Am. J. Kidney Dis. – 1998. – Vol. 32. – P. 80–92. 141. Increased cytokine response after toll-like receptor stimulation in patients with stable coronary artery disease / E.H. Elsenberg, J.E. Sels, M.A. Hillaert et al. // Atherosclerosis. – 2013. – Vol. 231(2). – P. 346–351. 164 142. Increased risk of acute myocardial infarction in systemic sclerosis: a na- tionwide population-based study / S.Y. Chu, Y.J. Chen, C.J. Liu et al. // Am. J. Med. – 2013. – Vol. 126(11). – P. 982–988. 143. Interleukin-8 and neutrophils in systemic sclerosis with lung involvement / B. Crestani, N. Seta, E. Palazzo et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1994. – Vol. 150(5 Pt 1). – P. 1363–1367. 144. Interleukin-10 is a mesangial cell growth factor in vitro and in vivo / S.J. Chadban, G.H. Tesch, R. Foti et al. // Lab. Invest. – 1997. – Vol. 76. – P. 619–627. 145. Interleukin-10 deficiency aggravates kidney inflammation and fibrosis in the unilateral ureteral obstruction mouse model / Y. Jin, R. Liu, J. Xie et al. // Lab. Invest. – 2013. – Vol. 93(7). – P. 801–811. 146. Intermediate molecular weight proteinuria and albuminuria identify sclero- derma patients with increased morbidity / B. Seiberlich, N. Hunzelmann, T. Krieg et al. //Clin. Nephrol. – 2008. – Vol. 70(2). – P. 110–117. 147. Intrinsic renal cells are the major source of interleukin-1 beta synthesis in normal and diseased rat kidney / G.H. Tesch, N. Yang, H. Yu et al. // Nephrol. Dial. Transplant. – 1997. – Vol. 12(6). – P. 1109–1115. 148. Ischemic arterial events and atherosclerosis in patients with systemic scle- rosis: a population-based case-control study / A. Nordin, K. Jensen-Urstad, L. Björnådal et al. // Arthritis Res. Ther. – 2013. – Vol. 15(4). – R87. 149. Ioannidis, J.P. Mortality in systemic sclerosis: an international meta- analysis of individual patient data / J.P. Ioannidis, P.G. Vlachoyiannopoulos, A.B. Haidich et al // Am. J. Med. – 2005. – Vol. 118 (1). – P. 2–10. 150. Kahan, A., Allanore, Y. Primary myocardial involvement in systemic scle- rosis / A. Kahan, Y. Allanore // Rheumatology (Oxford). – 2006. – Vol. 45 (Suppl. 4). – P. iv14–iv17. 151. Kang, D.H. Impaired angiogenesis in the aging kidney: Potential role of VEGF and TSP-1 in renal disease / D.H. Kang, S. Anderson, Y.G. Kim // Am. J. Kid. Dis. – 2001. – Vol. 37 – P. 601–611. 165 152. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification / Kidney Disease Outcome Quality Initiative // Am. J. Kidney Dis. – 2002. – Vol. 39. – P. 1–246. 153. Kingdon, E.J. Calculated glomerular filtration rate is a useful screening tool to identify scleroderma patients with renal impairment / E.J. Kingdon, C.J. Knight, K. Dustan et al. // Rheumatology. – 2003. – Vol. 42(1). – P. 26–33. 154. Laterza, O.F. Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? / O.F. Laterza, C.P. Price, M.G. Scott // Clin. Chem. – 2002. – Vol. 48. – P. 699–707. 155. Laurent, S. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / S. Laurent, P. Boutouyrie, R. Asmar et al. // Hypertension. – 2001. – Vol. 37. – P. 1236–1241. 156. Lee, C.J., Park, S. The Role of Carotid Ultrasound for Cardiovascular Risk Stratification beyond Traditional Risk Factors / C.J. Lee, S. Park // Yonsei Med. J. – 2014. – Vol. 55(3). – P. 551–557. 157. Lee, K.W. Impaired tissue Doppler diastolic function in patients with coro- nary artery disease: relationship to endothelial damage/dysfunction and platelet activation / K.W. Lee, A.D. Blann, G.Y. Lip // Am. Heart J. – 2005. – Vol. 150. – P. 756-766. 158. LeRoy, E.C., Black, C., Fleischmajer, R. et al. Scleroderma (systemic scle- rosis): classification, subsets and pathogenesis / E.C. LeRoy, C. Black, R. Fleischmajer // J. Rheumatol. – 1988. – Vol. 15(2). – P. 202–205. 159. Leuven, S.I. Systemic Inflammation as a Risk Factor for Atherothrombosis / S.I. van Leuven, R. Franssen, J.J. Kastelein, et al. // Rheumatology (Oxford). – 2008. – Vol. 47(1). – P. 3–7. 160. Levey, A.S. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation / A.S. Levey, J.P. Bosch, J.B. Lewis // Ann. Intern. Med. – 1999. – Vol. 130 (8). – P. 461-470. 161. Levey, A.S. Conceptual model of CKD: applications and implications/ A.S. Levey, L.A. Stevens, J. Coresh //Am. J. Kidney. Dis. – 2009. – Vol. 53. – P. 4 – 16. 166 162. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice / P. Libby, Y. Okamoto, V.Z. Rocha et al. // Circ. J. – 2010. – Vol. 74(2). – P. 213–220. 163. Libby, P. Progress and challenges in translating the biology of atheroscle- rosis / P. Libby, P.M. Ridker, G.K. Hansson // Nature. – 2011. – Vol. 473(7347). – P. 317– 325. 164. Lin, J. Impact of MCP-1 in Atherosclerosis / J. Lin, V. Kakkar, X. Lu // Curr. Pharm. Des. – 2014. May 22. 165. Lioudaki, E. Microalbuminuria: a neglected cardiovascular risk factor in non-diabetic individuals? / E. Lioudaki, M. Florentin, E.S. Ganotakis, D.P. Mikhailidis // Curr. Pharm. Des. – 2012. – Vol. 19 (27). – P. 4964-4980. 166. Macedo, R. Evaluation of carotid artery intima-media complex thickness as a marker of vascular damage secondary to accelerated atherogenesis in progressive systemic sclerosis / R. Macedo, M. Andretta, C. Albers et al. // Rev. Col. Bras. Cir. – 2012. – Vol. 39(1). – P. 10–15. 167. Marosvari, I. The Activity of the Urinary Lactate Dehydrogenase Isoenfcymes in Acute Glomerulonephritis in Childhood / I. Marosvari, B. Goldshmidt // Z. klin. Chem. u. klin. Biochem. – 1969. – Vol. 7. – P. 350—351. 168. Mattace-Raso, F.U. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study / F.U. Mattace-Raso, T.J. van der Cammen, A. Hofman et al. // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 657–663. 169. Matucci-Cerinic, M., Allanore, Y., Czirjak, I. et al. The challenge of early systemic sclerosis for the EULAR Scleroderma Trail and Research group (EUSTAR) community. It is time to cut the Gordan knot and develop a prevention or rescue strategy / M. Matucci-Cerinic, Y. Allanore, I. Czirjak et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2009. – Vol. 68. – P. 1377–1380. 170. Mesangial cells initiate compensatory renal tubular hypertrophy via IL-10- induced TGF-beta secretion: effect of the immunomodulator AS101 on this process / I. Sinuani, Z. Averbukh, I. Gitelman et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. – 2006. – Vol. 291. – P. F384–F394. 167 171. Microalbuminuria and tubular proteinuria as risk predictors of cardiovascu- lar morbidity and mortality in essential hypertension: final results of a prospective longterm study (MARPLE Study) / J. Schrader, S. Lüders, A. Kulschewski et al. // J. Hypertens. – 2006. – Vol. 24(3). – P. 541–548. 172. Microalbuminuria is a risk factor for cerebral small vessel disease in com- munity-based elderly subjects / M. Wada, H. Nagasawa, K. Kurita et al. // J. Neurol. Sci. – 2007. – Vol. 255(1-2). – P. 27–34. 173. Mimura, I. Noncrescentic ANCA-associated renal crisis in systemic sclero- sis / I. Mimura, Y. Hori, T. Matsukawa et al. // Clinical Nephrology. – 2008. – Vol. 70(2). – P. 183–185. 174. Mortality in systemic sclerosis: lessons learned from population-based and observational cohort studies / M. Nikpour M, M. Baron // Curr. Opin. Rheumatol. – 2014. – Vol. 26(2). – P. 131–137. 175. Muangchant, C. The significance of interleukin-6 and C-reactive protein in systemic sclerosis: a systematic literature review / C. Muangchant, J.E. Pope // J. Rheumatol. – 2012. – Vol. 39(6). – P. 1120–1124. 176. Multiple Factors Influence Glomerular Albumin Permeability in Rats / R.M. Sandoval, M.C. Wagner, M. Patel et al. // J. Am. Soc. Nephrol. – 2012. – Vol. 23. – P. 447–457. 177. Nakano, T. Association of Kidney Function With Coronary Atherosclerosis and Calcification in Autopsy Samples From Japanese Elders: The Hisayama Study / T. Nakano, T. Ninomiya, S. Sumiyoshi et al. // Am. J. Kidney Dis. – 2010. – Vol. 55(1). – P. 21–30. 178. Natali, A. Impact of mild to moderate reductions of glomerular filtration rate on coronary artery disease severity / A. Natali, B. Boldrini, S. Baldi et al. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2013. – Vol. 24(6). – P. 681–688. 179. Neovascularization in aged mice: delayed angiogenesis is coincidient with decreased levels of transforming grow factor betal and type I collagen / M.J. Reed, A. Corsa, W. Pendergrass et al. // Am. J. Pathol. – 1998. – Vol. 152. – P. 113 – 123. 168 180. Nephrin in experimental glomerular disease / P. Luimula, H. Ahola, S.X. Wang et al. // Kidney Int. – 2000. – Vol. 58. – P. 1461–1468. 181. Nephro and neuroprotective effects of rosiglitazone versus glimepiride in normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial / L. Petrica, M. Petrica, A. Vlad et al. // Wien. Klin. Wochenschr. – 2009. – Vol. 121(23-24). – P. 765-775. 182. Nilsson, P.M. Blood pressure and pulse wave velocity as metrics for evalu- ating pathologic ageing of the cardiovascular system / P.M. Nilsson, P. Khalili, S.S. Franklin // Blood Press. – 2014. – Vol. 23(1). – P. 17–30. 183. Okazaki, S. Association of inflammatory markers and carotid intima-media thickness with the risk of cardiovascular events in high-risk patients / S. Okazaki, S. Furukado, Y. Abe // Cerebrovasc. Dis. – 2010. – Vol. 30(2). – P. 180–187. 184. Patten, M. Endotoxin and cytokines alter contractile protein expression in cardiac myocytes in vivo / M. Patten, E. Krämer, J. Bünemann et al. // Pflugers Arch. – 2001. – Vol. 442(6). – P. 920–927. 185. Patten, M. Interleukin-1beta mediates endotoxin- and tumor necrosis factor alpha-induced RGS16 protein expression in cultured cardiac myocytes / M. Patten, S. Stübe, B. Thoma, T. Wieland // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. – 2003. – Vol. 368(5). – P. 360–365. 186. Phenotypic characterization of cytokine expression in patients with IgA nephropathy / N. Yano, M. Endoh, Y. Nomoto et al. // J. Clin. Immunol. – 1997. – Vol. 17. – P. 396–403. 187. Plasma cytokines, glomerular filtration rate and adipose tissue cytokines gene expression in chronic kidney disease (CKD) patients / B. Spoto, D. Leonardis, R.M. Parlongo et al. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2012. – Vol. 22(11). – P. 981- 988. 188. Prevalence of coronary heart disease and cardiovascular risk factors in a national cross-sectional cohort study of systemic sclerosis / G.S. Ngian, J. Sahhar, S.M. Proudman et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2012. – Vol. 71(12). – P. 1980–1983. 169 189. Prevalence of renal insufficiency in individuals with obesity / V. Ležaić, N. Zlatić, J. Zogović et al. // Srp. Arh .Celok. Lek. - 2011. – Vol. 139(11-12). – P. 772-779. 190. Prianichnikova, M.B. Specific features of lactate dehydrogenase activity in blood and urine of males and females with renal carcinoma / M.B. Prianichnikova, O.V. Zhurkina, A.A. Gusev // Urologiia. – 2008. – Vol. 1. – P. 58-60. 191. Proximal tubule dysfunction is dissociated from endothelial dysfunction in normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus: a cross sectional study / L. Petrica, M. Petrica, A. Vlad et al. // Nephron. Clin. Pract. – 2011. – Vol. 118 (2). – P. 155-164. 192. Rawlings, N.D. Evolution of proteins of the cystatin superfamily / N.D. Rawlings, A.J. Barrett // Journal of Molecular Evolution. – 1990. – Vol. 30. – P. 60–71. 193. Relationship between cystatin C and coronary artery calcification in pa- tients with intermediate cardiovascular risk / A. Ruiz-Salas, M. Cortés-Rodríguez, N Alegre-Bayo et al. // Med. Clin. (Barc). – 2014. pii: S0025-7753(14)00162-6. 194. Renal albumin absorption in physiology and pathology / H. Birn, E.I. Christensen // Kidney International. – 2006. – Vol. 69. – P. 440–449. 195. Renal disease in systemic sclerosis with normal serum creatinine / R.H. Mohamed, H.S. Zayed, A. Amin // Clin. Rheumatol. – 2010. – Vol. 29(7). – P. 729–737. 196. Renal functional reserve is impaired in patients with systemic sclerosis without clinical signs of kidney involvement / R. Livi, L. Teghini, A. Pignone et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2002. – Vol. 61. – P. 682–686. 197. Renal Hyperfiltration and the Development of Microalbuminuria in Type 1 Diabetes / L.H. Ficociello, B.A. Perkins B. Roshan et al. // Diabetes Care. – 2009. – Vol. 32(5). – P. 889–893. 198. Renal manifestations in Scleroderma: evidence for subclinical renal disease as a marker of vasculopathy /V.K. Shanmugamand, V.D. Steen // International Journal of Rheumatology. – 2010. – P. 1–8. 199. Renal vascular histology and morphometry in systemic sclerosis. A case- control autopsy study / D.C. Trostle, C.D. Bedetti, V.D. Steen et al. // Arth. & Rheum. – 1988. – Vol. 31(3). – P. 393–400. 170 200. Ridker, P.H. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention / P.M. Ridker // Circulation. – 2003/ - Vol. 107. – P. 363369. 201. Ridker, P.M. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score / P.M. Ridker, J.E. Buring, N. Rifai, N.R. Cook // JAMA. – 2007. – Vol. 297. – P. 611–619. 202. Ridker, P.H. High-sensitivity C-reactive protein: potenyial adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease / P.M. Ridker // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1813-1818. 203. Ridker, P.H. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocycteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening bas predictors of peripheral arterial disease / P.M. Ridker, M.J. Stampfer, N. Rifai // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2481-2485. 204. Rodnan, G.P. Progressive systemic sclerosis (Scleroderma) / G.P. Rodnan // In: Immunological diseases, 3rd. ed. Boston. – 1978. – Vol. 66. – P. 1109–1141. 205. Saito, A. Proximal tubule cell hypothesis for cardiorenal syndrome in dia- betes / A. Saito, R. Kaseda, M. Hosojima, H. Sato //Int. J. Nephrol. – 2011. –957164. 206. Sakkas, L.I., Chikanza, I.C., Platsoucas, C.D. Mechanisms of disease: the role of immune cells in the pathogenesis of systemic sclerosis / L.I. Sakkas, I.C. Chikanza, C.D. Platsoucas // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. – 2006. – Vol. 2. – P. 679–685. 207. Savill, J. Apoptosis and renal scarring / J. Savill, A. Mooney, J. Hughes // Kidney Int. Suppl. – 1996. – Vol. 54. – P. 14–17. 208. Serum chemokine and cytokine levels as indicators of disease activity in patients with systemic sclerosis / M. Hasegawa, M. Fujimoto, T. Matsushita et al. // Clin. Rheumatol. – 2011. – Vol. 30(2). – P. 231–237. 209. Serum cystatin C and urinary enzymes as screening markers of renal dys- function in diabetic patients / S. Uslu, B. Efe, O. Alatas et al. / J. Nephrol. – 2005. – Vol. 18 (5). – P. 559-567. 171 210. Serum cystatin C as a marker of the renal function / E. Randers, J.H. Kris- tensen, E.J. Erlandsen et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. – 1998. – Vol. 58(7). – P. 585– 592. 211. Serum cystatin C is independently associated with renal impairment and high sensitivity C-reactive protein in systemic lupus erythematosus / C. Chew, P.W. Pemberton, A. Al-M. Husain et al. // Clinical and Experimental Rheumatology. – 2013. – Vol. 31. – P. 251–255. 212. Serum interleukin-6 and interleukin-8 are early biomarkers of acute kidney injury and predict prolonged mechanical ventilation in children undergoing cardiac surgery: a case-control study / K.D. Liu, C. Altmann, G. Smits et al. // Crit. Care. – 2009. – Vol. 13(4). – R104. 213. Serum interleukin 6 levels as an early marker of acute kidney injury on children after cardiac surgery / M. Mikłaszewska, P. Korohoda, K. Zachwieja et al. // Adv. Clin. Exp. Med. – 2013. – Vol. 22(3). – P. 377 – 386. 214. Serum interleukin-10 levels and adverse events in patients with acute coro- nary syndrome: a systematic review and meta-analysis / J. Liu, Y. Jia, X. Li et al. // Chin. Med. J. (Engl). – 2014. – Vol. 127(1). – P. 150–156. 215. Scheja, A. Renal function is mostly preserved in patients with systemic sclerosis / A. Scheja, I. Bartosik, D.M. Wuttge, R. Hesselstrand // Scand. J. Rheumatol. – 2009. Vol. 38(4). – P. 295–298. 216. Schuster, J. Proteinuria in systemic sclerosis: reversal by ACE inhibition / J. Shuster, P. Moinzadeh, C. Kurschat et al. // Rheumatol. Int. – 2013. – Vol. 33(9). – P. 2225–2230. 217. Scleroderma renal crisis: a rare but severe complication of systemic sclero- sis / L. Mouthon, A. Bérezné, G. Bussone et al. // Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2011. – Vol. 40(2). – P. 84-91. 218. Shiopu, E. Prevalence of subclinical atherosclerosis is increased in system- ic sclerosis and is associated with serum proteins: a cross-sectional, controlled study of 172 carotid ultrasound / E. Schiopu, K.M. Au, M.A. McMahon et al. // Rheumatology (Oxford). – 2014. – Vol. 53(4). – P. 704–713. 219. Solomon, D.H. Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis / H.D. Solomon, N.J. Goodson, J.N. Katz et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2006. – Vol. 65(12). – P. 1608–1612. 220. Steen, V.D. Case-control study of corticosteroids and other drugs that ei- ther precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis / V.D. Steen, T.A. Medsger Jr // Arthritis and Rheumatism. – 1998. – Vol. 41(9). – P. 1613–1619. 221. Steen, V.D. Kidney disease other than renal crisis in patients with diffuse scleroderma / V.D. Steen, A. Syzd, J.P. Johnson, A. Greenberg, T.A. Medsger Jr. // Journal of Rheumatology. – 2005. – Vol. 32(4). – P. 649–655. 222. Steen, V.D. Severe organ involvement in systemic sclerosis with diffuse scleroderma / V.D. Steen, T.A. Medsger Jr. // Arth. & Rheum. – 2000. – Vol. 43(11). – P. 2437–2444. 223. Steen, V.D., Medsger, T.A. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002/ V.D. Steen, T.A. Medsger // Ann. Rheum. Dis. – 2007. – Vol. 66. – P. 940–944. 224. Steen, V.D., Medsger, T.A. Long-term outcomes of scleroderma renal cri- sis / V.D. Steen, T.A. Medsger // Ann. Intern. Med. – 2000. – Vol. 133. – P. 600–603. 225. Sutton-Tyrrel, K. Elevated aortic pulse wave velocity, a marker of arterial stiffness, predicts cardiovascular events in well-functioning older adults / K. SuttonTyrrel, S.S. Najjar, R.M. Boudreau et al. // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – P. 3384– 3390. 226. Symmons, D.P. Epidemiology of CVD in rheumatic disease, with a focus on RA and SLE / D.P. Symmons, S.E. Gabriel // Nat .Rev. Rheumatol. – 2011. – Vol. 7(7). – P. 399–408. 227. Systemic inflammation and brachial artery endothelial function in the Mul- ti-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) / S.D. Weiner, H.N. Ahmed, Z. Jin et al. // Heart. – 2014. – Vol. 100(11). – P. 862–866. 173 228. Systemic sclerosis: demographic, clinical, and serologic features and sur- vival in 1,012 Italian patients / C. Ferri, G. Valentini, F. Cozzi et al. // Medicine (Baltimore). – 2002. – Vol. 81. – P. 139–153. 229. Systemic vasculitis during the course of systemic sclerosis: report of 12 cases and review of the literature / T. Quéméneur, L. Mouthon, P. Cacoub et al. // Medicine (Baltimore). – 2013. – Vol. 92(1). – P. 1–9. 230. Tbahriti, H.F. The degree of chronic renal failure is associated with the rate of pro-inflammatory cytokines, hyperhomocysteinemia and with oxidative stress / H.F. Tbahriti, A. Messaoudi, A. Kaddous // Ann Cardiol Angeiol (Paris). – 2014. – Vol. 63(3). – P. 135–139. 231. The ACR 1991 revised criteria for classification of global functional status in rheumatoid arthritis / M.C. Hochberg, R.W. Chang et al. // Arthr. Rheumat. – 1992. – Vol. 35. – P. 498–502. 232. The renal injury and inflammation caused by ischemia-reperfusion are re- duced by genetic inhibition of TNF-αR1: a comparison with infliximab treatment / R. Di Paola, T. Genovese, D. Impellizzeri et al. // Eur. J. Pharmacol. – 2013. – Vol. 700(13). – P. 134–146. 233. Thomson, S.C. Kidney function in early diabetes: the tubular hypothesis of glomerular filtration / S.C. Thomson, V. Vallon, R.C. Blantz // Am. J. Renal Physiol. – 2004. – Vol. 286. – P. 8–15. 234. Trostle, D.C. Renal vascular histology and morphometry in systemic scle- rosis. A case-control autopsy study / D.C. Trostle, C.D. Bedetti, V.D. Steen, M.R. AlSabbagh, B. Zee, and T.A. Medsger Jr. // Arthritis and Rheumatism. – 1988. – Vol. 31(3). – P. 393–400. 235. Tubular damage and worsening renal function in chronic heart failure / K. Damman, S. Masson, H.L. Hillege et al. // JACC Heart Fail. – 2013. – Vol. 1(5). – P. 417–424. 174 236. Uricemia and homocysteinemia: nontraditional risk factors in the early stages of chronic kidney disease-preliminary data / S. Lai, A. Mariotti, B. Coppola et al. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. – 2014. – Vol. 18(7). – P. 1010 –1017. 237. Urinary monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and connective tis- sue growth factor (CCN2) as prognostic markers for progression of diabetic nephropathy / F.W. Tam, B.L. Riser, K. Meeran et al. // Cytokine. – 2009. – Vol. 47(1). – P. 37– 42. 238. Urine IL-18, NGAL, IL-8 and serum IL-8 are biomarkers of acute kidney injury following liver transplantation / J.C. Sirota, A. Walcher, S. Faubel et al. // BMC Nephrol. – 2013. – Vol. 14. P. 17. 239. Usefulness of albuminuria as a prognostic indicator in patients with chronic heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy / T. Niizeki, Y. Takeishi, T. Sasaki et al. // Am. J. Cardiol. – 2013. – Vol. 111 (8). – P. 1180-1186. 240. Usefulness of albuminuria as predictor for coronary artery stenosis, regard- less of estimated glomerular filtration rate, in patients with type 2 diabetes mellitus / J.W. Son, E.H. Jang, M.K. Kim et al. // Am. J. Cardiol. – 2012. – Vol. 110 (10). – P. 1434-1439. 241. van der Velde, M. Lower estimated glomerular filtration rate and higher al- buminuria are associated with all-cause and cardiovascular mortality. A collaborative meta-analysis of high-risk population cohorts / M. van der Velde, K. Matsushita, J. Coresh et al. // Kidney Int. – 2011. – Vol. 79(12). – P. 1341–1352. 242. Varga, J., Abraham, D. Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrot- ic disorder / J. Varga, D. Abraham // J. Clin. Invest. – 2007. – Vol. 117. – P. 557–567. 243. Vascular endothelial growth factor aggravates fibrosis and vasculopathy in experimental models of systemic sclerosis / B. Maurer, A. Distler, Y.A. Suliman et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2013. – Vol. 73(10). – P. 1880–1887. 244. Vascular endothelial growth factor and nephrin interact and reduce apopto- sis in human podocyte / R.R. Foster, M.A. Saleem, P.W. Mathieson et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. – 2005. – Vol. 288. – P. F48–57. 175 245. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human coronary atherosclerotic lesions: possible pathophysiological significance of VEGF in progression of atherosclerosis / M. Inoue, H. Itoh, M. Ueda et al. // Circulation. – 1998. – Vol. 98(20). – P. 2108–2116. 246. Vascular endothelial growth factor synergistically enhances induction of E- selectin by TNF-α / A.K. Stannard, R. Khurana, I.M. Evans et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – Vol. 27. – P. 494 – 502. 247. Vascular protection: a novel nonangiogenic cardiovascular role for VEGF / I. Zachary, A. Mathur, S. Yla-Herttuala, J. Martin // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 1512 – 1520. 248. Villaverde, M. Normotensive scleroderma renal crisis / M. Villaverde, A. González, P. Orellano, M. Lafage // Medicina (B. Aires). – 2003. – Vol. 63(1). – P. 49– 50. 249. Wielosz, E. Antiphospholipid antibodies and kidney involvement in pa- tients with systemic sclerosis / E. Wielosz, M. Dryglewska, M. Majdan // Clinical Rheumatology. – 2009. – Vol. 28(8). – P. 955–959. 250. Willum-Hansen, T. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population / T. Willum-Hansen, J.A. Staessen, C. Torp-Pedersen et al. // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 664–670.
