ГБОУ ВПО«САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В.И. РАЗУМОВСКОГО» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
реклама
ГБОУ ВПО«САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В.И. РАЗУМОВСКОГО» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи ШЕЛОБАНОВА Наталья Владимировна ОСОБЕННОСТИ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ,СОЧЕТАННОЙ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА 14.01.04-внутренние болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Шаповалова Татьяна Германовна САРАТОВ, 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Оглавление-----------------------------------------------------------------------------------2 Список условных сокращений----------------------------------------------------------5 Введение---------------------------------------------------------------------------------------8 Глава 1. Обзор литературы-------------------------------------------------------------14 1.1 Структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с ХОБЛ, ИБС и при сочетании ХОБЛ и ИБС-----------------------------------------------------14 1.2 Баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и липидный профиль у пациентов с ХОБЛ, ИБС и при сочетании ХОБЛ и ИБС---------------------------34 Глава 2. Методы исследования, характеристика обследованных и методология анализа материалов исследования---------------------------------54 2.1 Методы исследования-----------------------------------------------------------------54 2.2 Характеристика обследованных пациентов---------------------------------------58 Глава 3. Структурно-функциональное состояние миокарда, баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и профиль липидов у пациентов с ХОБЛ------------------------------------------------------------------------65 3.1 Оценка общеклинического состояния и нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ----------------------------------------------------65 3.2 Структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с ХОБЛ--------------------------------------------------------------------------73 3.3 Баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и липидный профиль у пациентов с ХОБЛ--------------------------------------------------------------------------77 3 3.4 Анализ влияния нарушений бронхиальной проходимости, баланса цитокинов, уровня молекул адгезии и липидного профиля на структурнофункциональное состояние миокарда у пациентов с ХОБЛ----------------------79 Глава 4. Структурно-функциональное состояние миокарда, баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и профиль липидов у пациентов с ИБС--------------------------------------------------------------------------82 4.1 Оценка общеклинического состояния и нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ИБС------------------------------------------------------82 4.2 Структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с ИБС----------------------------------------------------------------------------86 4.3 Баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и липидный профиль у пациентов с ИБС----------------------------------------------------------------------------89 4.4 Анализ нарушений бронхиальной проходимости, баланса цитокинов, уровня молекул адгезии и липидного профиля на структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с ИБС-----------------------------------------------91 Глава 5. Структурно-функциональное состояние миокарда, баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и профиль липидов у пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС---------------------------------------------------------------95 5.1 Оценка общеклинического состояния и нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС----------------------------95 5.2 Структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС-----------------------------------------------100 5.3 Баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и липидный профиль у пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС-----------------------------------------------103 4 5.4 Анализ нарушений бронхиальной проходимости, баланса цитокинов, уровня молекул адгезии и липидного профиля на структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС-------------------------------------------------------------105 Глава 6. Сравнительный анализ структурно-функционального состояния миокарда, баланса цитокинов, молекул адгезии и профиля липидов у пациентов с ХОБЛ, ИБС и при сочетании ХОБЛ с ИБС--------------------108 6.1 Сравнительный анализ общеклинического состояния и нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ, ИБС и при ХОБЛ, сочетанной с ИБС-------------------------------------------------------------------------108 6.2 Сравнительный анализ структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с ХОБЛ, ИБС и ХОБЛ, сочетанной с ИБС-----------------------------115 6.3 Сравнительный анализ профиля цитокинов, уровней молекул адгезии и профиля липидов у пациентов с ХОБЛ, ИБС и ХОБЛ, сочетанной с ИБС----------------------------------------------------------------118 Заключение--------------------------------------------------------------------------------123 Выводы--------------------------------------------------------------------------------------136 Практические рекомендации---------------------------------------------------------137 Список использованной литературы-----------------------------------------------138 5 СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия ВЗ- время замедления ВИРМ- время изометрического расслабления миокарда ВОЗ- Всемирная Организация Здравоохранения ГКС-глюкокортикостероиды ДАД – диастолическое артериальное давление ДВ-должная величина ДН-дыхательная недостаточность ДопплерЭхо-КГ– допплерэхокардиография Е/А МК-отношение скоростей трансмитрального диастолического потока Е/А ТK -отношение скоростей транстрикуспидального диастолического потока Ж-женщины ЖЕЛ- жизненная емкость легких и-АПФ- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца иГКС-ингаляционные глюкокортикостероиды ИК-индекс курящего ИЛ – интерлейкин ИМмЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ – индекс массы тела ИТ-индекс Тиффно ИОЛП- индекс объема левого предсердия ИФА- иммуноферментный анализ ИКЧ-индекс курящего человека КДО - конечный диастолический объем КДР – конечный диастолический размер КСО - конечный систолический объем КСР – конечный систолический размер Л - лимфоциты ЛА - легочная артерия ЛГ – легочная гипертензия ЛЖ – левый желудочек ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации ЛП – левое предсердие ЛПВП – липопротеиды высокой плотности ЛПНП – липопротеиды низкой плотности ЛСН- левожелудочковая сердечная недостаточность 6 М-мужчины МЖП – межжелудочковая перегородка Ми-миелоциты МмЛЖ - масса миокарда левого желудочка МО-минутный объем Мо - моноциты МОС-максимальная объемная скорость ОРВИ-острая респираторная вирусная инфекция ОТС – относительная толщина стенок ОФВ1 – объем форсированного выдоха за первую секунду ОХС –общий холестерин П – палочкоядерные ПЖ – правый желудочек ПИР -период изоволюмического расслабления Пл -плазматические клетки ПП – правое предсердие ПОЛ – перекисное окисление липидов ПСВ- пиковая скорость выдоха РААС- ренин-ангиотензин-альдостероновая система С – сегментоядерные САД-систолическое артериальное давление САС-симпатоадреналовая система сГКС-системные глюкокортикостероиды СДЛА – систолическое давление в легочной артерии СИ –сердечный индекс СОС -средняя объемная скорость СОЭ-скорость оседания эритроцитов СРБ – С-реактивный белок ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ТГ-триглицериды ТЗСЛЖд- толщина задней стенки левого желудочка в диастолу ТЗСЛЖс- толщина задней стенки левого желудочка в систолу ТМЖПд - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу ТМЖПс- толщина межжелудочковой перегородки в систолу ТПСПЖ – толщина передней стенки правого желудочка УО-ударный объем ФВ-фракция выброса ФВД – функция внешнего дыхания ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких ФИ-фракция изгнания 7 ФК-функциональный класс ФНО - фактор некроза опухоли ХЛС – хроническое легочное сердце ХС-холестерин ХСН-хроническая сердечная недостаточность ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких ЧДД-частота дыхательных движений ЧСС-частота сердечных сокращений Э - эозинофилы ЭКГ – электрокардиография Ю – юные А-максимальная скорость позднего диастолического наполнения GOLD- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Е- максимальная скорость раннего диастолического наполнения ICAM-1 -межклеточная молекула адгезии 1 типа IL-интерлейкин IMP ЛЖ - индекс миокардиальной производительности левого желудочка mMRC-Medical Research Council NF-κB – фактортранскрипции NO –оксидаазота РаO2 – парциальное давлениекислорода SaO2 – сатурация кислорода TNF-а- фактор некроза опухоли VCAM-1-молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа Ve/Va МК-отношение скоростей трансмитрального диастолического потока Ve/Va ТK -отношение скоростей транстрикуспидального диастолического потока Vcf- время циркулярного укорочения волокон Umm - индекс массы миокарда 8 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из главных причин заболеваемости и летальности и занимает 4-е место в общей популяции [39,170,312].Распространенность ХОБЛ в мире у людей в возрасте более 40 лет в среднем составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [39,110,254].Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) у пациентов с ХОБЛ выявляются приблизительно в 50%. При наличии ХОБЛриск развития ССЗ повышается в 2-3 раза [2,39,196,265]. Закону взаимного отягощения заболеваний подчиняетсясовместное течение ИБС и ХОБЛ [30,65,119,169]. Это объясняется общими факторами риска, такими как курение, возраст, эндотелиальная дисфункция, прием отдельных лекарственных средств (β2агонисты), которые повышают симпатическую активность нервной системы [11,16,119,138,309]. При хронической подходящие обструктивной обстоятельства для болезни развития легких складываются функциональных нарушений центральной гемодинамики, приводящие в конечном итоге к ремоделированию правых и левых отделов сердца с последующим формированием диастолической и систолической дисфункций [40,118]. Однакохарактер данных изменений к настоящему времени сохраняется недостаточно изученным, а существующие данные разноречивы [40,41,70,73,116,210]. Повышенный риск сердечно-сосудистыхосложнений у пациентов с ХОБЛ, по мнению ряда исследователей, обусловлен наличием системного воспаления у данных пациентов [55,177,250,300,311].В соответствии с современной теорией атеросклероза, данный процесс представляет собой длительное вяло протекающее воспаление в интиме сосуда. Известно, что маркерами системного воспаления как при хронической обструктивной болезни легких, так и при атеросклерозе являются увеличение концентраций 9 воспалительных медиаторов, в том числе С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкина-4, интерлейкина-6 [5,53,89,232,264]. В настоящее время большое внимание отводится изучению при разнообразных патологических процессах различных растворимых форм адгезивных молекул, относящихся иммунорегуляторныхмикрочастиц,включенных к новейшему в классу иммунологическую глобальную сеть и участвующих в механизмах иммунного ответа на различных этапах ее осуществления. Как известно, эндотелиальная клетка в физиологических условиях не экспрессирует молекулы адгезии. Под действием различных повреждающих факторов на поверхности эндотелиальных клеток отмечается увеличение концентрации адгезивных молекул. Увеличение адгезивности имеет немалое значение в патогенезе дисфункции эндотелия при воспалении, атерогенезе и иных патологических процессах[270]. Необходимо отметить, что сведения об участии в патогенезе ХОБЛ, ИБС этих молекулярных форм единичны и разноречивы [59,78,81,104,181].Кроме того, при сочетании ХОБЛ и ИБС, стенокардии напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов отсутствуют комплексные взаимосвязям процессов клинические ремоделирования исследования, миокарда с посвященные биомаркерами воспалительного процесса, включая молекулы клеточной адгезии и адгезии сосудистых стенок, а также провоспалительных цитокинов и липидного профиля. Цель исследования: оптимизация диагностики ремоделирования миокарда у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, сочетанной с ишемической болезнью функциональных особенностей. классов сердца, с стенокардией учетом структурных напряжения и ΙI, ΙΙI функциональных 10 Задачи исследования 1. Изучить частоту встречаемости, клинические и функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких, сочетанной с ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов 2. Изучить особенности сократительной функции миокарда у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов и с сочетанной патологией. 3. Изучить показатели экспрессии межклеточных молекул адгезии 1 типа ICAM-1, молекул адгезии сосудистого эндотелия 1 типа VCAM-1, концентрации интерлейкинов IL -6, IL -8, ФНО-α и липидный спектр у пациентов с сочетанной патологией и с изолированными ХОБЛ и ИБС, стенокардией напряжения ΙI,ΙΙI функциональных классов. 4. На основе полученных данных определить значимые клинико- диагностические критерии ремоделирования миокарда у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, сочетанной с ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов. Научная новизна Установлена частота встречаемости и клинико-функциональные особенности сочетанной патологии (ХОБЛ и ИБС, стенокардии напряжения IΙ, ΙΙI функциональных классов) по материалам городского пульмонологического центра. Определены варианты ремоделирования миокарда у пациентов с сочетанной патологией: у всех пациентов была выявлена диастолическая дисфункция правого и левого желудочков, причем псевдонормальный тип 11 обнаруживался соответственно в 41,9% и 48,4% случаев. Впервые у пациентов с ХОБЛ и ИБС, стенокардией напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов было выявлено увеличение экспрессии межклеточных молекул адгезии 1 типа ICAM1 и молекул адгезии сосудистого эндотелия 1 типа VCAM-1, особенно значимое у пациентов с сочетанной патологией. Впервые установлены взаимосвязи между процесами ремоделирования миокарда и повышенной экспрессией молекул адгезии сосудистых стенок VCAM-1 и межклеточных молекул адгезии ICAM-1 у пациентов с сочетанной патологией. Практическая значимость Установлена высокая частота встречаемости сочетания ХОБЛ и ИБС, стенокардии напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов у пациентов пульмонологического стационара (25,2%). Показано, что сочетанная патология характеризуется более выраженными клинико-функциональными проявлениями в сравнении с изолированными ХОБЛ и ИБС. Установлено преобладание прогностически неблагоприятных вариантов ремоделирования миокарда у пациентов с сочетанной патологией в сравнении с изолированными ХОБЛ и ИБС. Предложено включать в план обследования пациентов с сочетанной патологией определение показателей экспрессии молекул адгезии сосудистых стенок VCAM-1, межклеточных молекул адгезии ICAM-1 и концентраций провоспалительных цитокиновIL -6, IL -8, ФНО-α как дополнительных критериев ремоделирования миокарда. Положения, выносимые на защиту 1. Течение сочетанной патологии, в сравнении с изолированными ХОБЛ и ИБС, стенокардией напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов, характеризуется более тяжелыми клинико-функциональными проявлениями нарушений 12 вентиляции легких и структурной перестройкой миокарда, нарастающими по мере тяжести респираторного заболевания и бронхообструктивного синдрома. 2. У пациентов с сочетанной патологией была выявлена диастолическая дисфункция миокарда обоих желудочков сердца, причем псевдонормальный тип диастолической дисфункции правого и левого желудочков был обнаружен соответственно в 41,9% и 48,4% случаев. 3. У пациентов с сочетанной патологией повышение экспрессии молекул адгезии сосудистых стенок VCAM-1, межклеточных молекул адгезии ICAM1 и дислипидемия были наиболее актуальными в сравнении с пациентами с изолированными ХОБЛ и ИБС, стенокардией ΙI, ΙΙI функциональных классов, и, наряду с такими факторами, как увеличение концентрации провоспалительных цитокинов IL -4, IL -6, IL -8 и ФНО-α, выраженность обструктивных нарушений вентиляции, интенсивность курения, способствовали процессам ремоделирования миокарда правых и левых отделов сердца. Апробация работы Основные положения диссертации представлены и обсуждены на ХIХ, ХХ, ХХI ХХII, ХХIII Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (2009, 2010, 2011, 2012, 2013,2014 гг), на IV, V, VI, VII, VIII Национальных Конгрессах терапевтов (2009, 2010, 2011, 2012, 2013 гг), на проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО "Саратовский медицинского университет им. В.И. Разумовского" Минздрава России. 13 Публикации По материалам диссертационного исследования опубликовано 36 печатных работ, из них 7 статей в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ и одна статья в зарубежной печати (Республика Беларусь). Реализация работы Результаты диагностической исследования работы внедрены в практику пульмонологического, лечебной и терапевтического, кардиологических отделений ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница №8», терапевтического отделения ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница №5».Материалы диссертации используются в проведении практических занятий и включены в лекционный курс на кафедре терапии педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО "Саратовский медицинского университет им. В.И. Разумовского" Минздрава России. 14 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с ХОБЛ,ИБС и при сочетании ХОБЛ и ИБС. 1.1.1 Структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с ХОБЛ. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) –одна из существенных причин заболеваемости и смертности современного общества. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) причисляет ХОБЛ к заболеваниям с высоким уровнем социального бремени, она широко распространена как в развитых, так и в развивающихся странах. Летальность от ХОБЛ в структуре общей смертности в общей популяции занимает 4-е место [39,170,312].К 2030 году, по прогнозам ВОЗ, третьей по значимости причиной смерти в мире станет ХОБЛ. При этом во многих странах официальные данные значительно ниже, т.к. представляемые статистические показатели базируются, главным образом, на учете клинически проявленных стадий хронической обструктивной болезни легких, когда у пациентов имеются существенные причины для визита к врачу. Распространенность хронической обструктивной болезни легких в мире у людей в возрасте более 40 лет в среднем составляет10,1% (8,5% у женщин и 11,8% у мужчин) [39,110,254]. Согласно официальным данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, хроническая обструктивная болезнь легких выявлена всего лишь у 1,7% (2,4 млн. больных), однако истинное число этих пациентов достигает 16 млн. человек [312].Хроническая обструктивная болезнь легких - основная причина, приводящая к формированию вторичной легочной гипертензии (ЛГ) и хронического легочного сердца (ХЛС). При этом от уровня давления в легочной артерии зависит степень диастолической и 15 систолической дисфункции миокарда, которая согласно данным GOLD [39] приобретает прогностическое значение. О прогрессировании хронической обструктивной болезни легких свидетельствует выявление у пациентов признаков легочной гипертензии, при этом продолжительность жизни данных пациентов значительно снижается [323]. В литературе имеются данные, согласно которым после появления признаков декомпенсации кровообращения в течение 5 лет умирает 2/3 пациентов с ХОБЛ,при этом ХЛСсреди причин смерти в возрастной категории старше 50 лет занимает третье место, уступая лишь артериальной гипертензии [28,65,120,134,143,323].Однако в и ишемической странах Европы в болезни сердца структуре общей смертности, по результатам многоцентрового проспективного исследования, хроническое легочное сердце находится на втором месте после дыхательной недостаточности [2,205]. Известно, что при хронической обструктивной болезни легких определяются условия, предрасполагающие к повышению ригидности сосудистой стенки, которая является,соответственно современным взглядам, автономнымфактором рискасердечно-сосудистойиобщей смертности [15,66,113,202,203]. Хроническое легочное сердце включает комплекс нарушений гемодинамики, а именновторичнуюЛГ, которая развивается как следствие бронхолегочной патологии, и проявляющееся, в конечном итоге, необратимыми морфологическими изменениями правого желудочка сердца с прогрессирующей недостаточностью кровообращения [49,106,143,145,159,226].В результате хронической легочной гипертензии классически развивается легочное сердце, характеризующееся гипертрофией и дилатацией правого желудочка, а также правожелудочковой недостаточностью[10,12,18,24,33,38,45,48,49,106,110,120,141, 247,274,294,295,3 23,325]. В литературе существуют данные, согласно которым гипоксическая легочная вазоконстрикция, приводящая к формированию легочной гипертензии, предшествует легочному сердцу [229,274]. В ее развитии важную 16 роль играет перегрузка правого желудочка, которая непосредственно связана с ростом легочного сопротивления на уровне мышечных артериол и артерий. Известно, что проблема хронического легочного сердца изучается на протяжении десятилетий, однако даже в настоящее время в развитии данной патологии при хронической обструктивной болезни легких остается много вопросов. Причиной возникновения легочной гипертензии, по данным литературы, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, является несколько факторов. Установлено, что у данных пациентов легочная гипертензия развивается в результате хронической альвеолярной гипоксии, приводящей к вторичной констрикции сосудов, а также вследствие потери альвеолярно-капиллярного русла [2,106,253,323]. Альвеолярная гипоксия является одной из ведущих причин, приводящих к развитию альвеолярнокапиллярного рефлекса. При снижении в альвеолах РаO2 происходит спазм легочных артериол с последующим повышением сосудистоголегочного сопротивления [111,169], что в конечном итоге предотвращает поступление в большой круг кровообращения ненасыщенной кислородом крови [209,229,298]. По данным литературы, повышение давления в легочной артерии при ХОБЛ происходит при снижении насыщения крови кислородом ниже 85% [173,298].Существует и другое мнение: так KesslerR. еtal.[291], считают, что у пациентов с PaO2> 60 mmHg, гипоксическая вазоконстрикция не играет ведущую роль в развитии легочной гипертензии.В 2002г в исследовании S.M. Scharf et al. [241]между величиной PaO2 и выраженностью легочной гипертензии не была выявлена достоверная связь. Однако, в работе M.Doi et al.[299] данная связь была установлена в группе пациентов с выраженной гипоксемией (PaO2<55 mmHg).Легочная вазоконстрикция в дебюте заболевания может быть обратима и регрессировать на фоне терапии при устранении газовых развития расстройств. Однако, генерализованного альвеолярно-капиллярный спазма артериол, при рефлекс из-за прогрессировании патологического процесса в легких, утрачивает свое положительное значение, 17 что в итоге усугубляет легочную гипертензию, которая видоизменяетсяв стабильнуюиз лабильнойпри стойких нарушениях газового состава крови [49,102,195,209]. Рост сосудистого сопротивления происходит при сочетании анатомических и функциональных факторов. Редукцию сосудистого ложа, сужение прекапилляров, а в последующем повышение сосудистого легочного сопротивления и легочную гипертензию обуславливают такие анатомические изменения, как бронхообструкция и эмфизема легких [166,237,273,276,283]. Известно, что уже на ранних этапах заболевания у пациентов с ХОБЛ отмечается ремоделирование легочных артерий [159,198,275],характеризующееся утолщением сосудистой стенки, увеличением количества гладкомышечных элементов и инфильтрацией воспалительными клетками сосудистой стенки [33,61,120,198,234,256,266,325].Важным фактором, вызывающим перестройку легочных сосудов, помимо гипоксии, может быть сигаретный дым.В исследовании S. Santosetal. [207]продемонстрировали, что у курильщиков при отсутствии признаков легочной патологии отмечается утолщение интимы, гипертрофия мышечного слоя и склероз адвентициив стенках ветвей легочных артерий. В 1994г в своем исследовании H.S.Sekhon et al.[297]продемонстрировали, что приводили к ингаляции пролиферации сигаретного клеток дыма сосудистой у крыс стенки. V.I.Peinadoetal.[252]установили, что у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и курильщиков наблюдается увеличение воспалительной инфильтрации в легочной артерии. Таким образом, курение, наряду с гипоксией, являются факторами, оказывающими влияние артерии.Установлено, что на перестройку при сосудистой сокращении общей стенки легочной площади легочных капилляров на 5-10% появляются клинические признаки хронического легочного сердца; при сокращении на 15-20% - наблюдается выраженная гипертрофия правого желудочка, при этом для декомпенсированного легочного сердца характерно уменьшение более чем на 30% поверхности легочных 18 альвеол икапилляров [168,226].Уменьшение площади капиллярного русла, компрессия легочных сосудов происходят при развитии эмфиземы легких, что также приводит к развитию у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких легочной гипертензии [159,220,241,272,283,298]. На повышение легочного давления, помимо хронической гипоксии, структурных изменений легочных сосудов, оказывает влияние целый ряд иных факторов: увеличение внутригрудного и внутриальвеолярного давления, изменение реологических метаболизма в легких показателей вазоактивных проходимости.Установлено, что при крови, полицитемия, веществ,нарушение прогрессирущей нарушение бронхиальной неравномерности альвеолярнойвентиляции у пациентов с ХОБЛ бронхиальная обструкция является причиной альвеолярной гипоксии [161,165,273,276,283]. По мере усугубления бронхиальной кровообращения в малом проходимости круге, что прогрессируют доказано нарушения многими авторами [52,61,145,155,259,273,283]. Имеются данные, что при прогрессировании бронхиальной обструкции от II к IV спирометрической стадии по GOLD[145,259,273]хронической обструктивной болезни легких выявлено увеличение КДР и КСРПЖ, при этом в группе пациентов со среднетяжелым течением хронической обструктивной болезни легких размеры камер сопоставимы с контролем, а дилатация правого желудочка выявлена только у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ. В группе пациентов с тяжелой ХОБЛ значительная дилатация правых камер сердца характеризовалась увеличением объемов правого желудочка КДО и КСО[128,129,146].Наличие постоянной бронхиальной обструкции, согласно данным исследования Е.Н. Чичериной и соавт.[126], является этиологическим моментом в развитии гипертрофии миокарда как правого, так и левого желудочков сердца.Известно о корреляции нарушений гемодинамики в малом круге кровообращения и показателями спирографии [20,56,100,175,191,273,276,283,322]: между уровнем СДЛА и ЖЕЛ, ОФВ1, что 19 подтверждает роль бронхоспазма в гипоксической вазоконстрикции [49,273,276,283]. При ХОБЛчастота развития ХЛС при значениях ОФВ1менее 600мл, согласно данным исследования W.MacNee[266], приближается к 70%. В патогенезе легочной гипертензии, по данным литературы, большое значение уделяется повышению внутригрудного и внутриальвеолярного давления в фазе выдоха [3,18,106,323], что также приводит к сужению легочных капилляров и повышению сопротивления кровотоку. К другим факторам относится повышение вязкости крови, которое также способствует развитиюЛГу пациентов с ХОБЛ [69,135,220,276,283,287]. В условиях артериальной гипоксемии нарушение повышение (полицитемия, реологических вязкости крови) свойств часто крови совмещаются сфункциональными и структурными изменениями главных клеток крови (тромбоциты, эритроциты), повышением их адгезии и агрегации, с последующим выделением вазоактивных веществ (простагландины, серотонин и др.), повышающих давление в малом круге кровообращения. В настоящее время установлена связь между тканевой гипоксией и легочной вазоконстрикцией, которая определена сосудосуживающим действием таких биологически активных веществ, как адреналин, серотонин, гистамин, брадикинин и др. [27,48,49,61,106,109,120,145,166,209,229].Кроме того, в изменениях легочного кровотока при ХОБЛ в настоящее время доказана важнейшая роль эндотелия легочных сосудов [64,235,253,303,321].Блокада синтеза оксида азота (NO), который регулирует сосудистый тонус, как было установлено в экспериментах на животных, вызывает усиление гипоксической вазоконстрикции[235]. В условиях нарушенного кровотока, а также под влиянием ацетилхолина, брадикинина, гистамина и фактора агрегации тромбоцитов активируется синтез оксида азота. Из эндотелиальных клеток в ответ на воспаление простациклин, [61,178,317,319]. освобождается который На также ранних одновременно участвует этапах в с оксидом расширении формирования азота сосудов недостаточности 20 кровообращения у пациентов с ХЛС наблюдается понижение в плазме крови концентрации натрийуретического фактора, в результате чего полноценной вазодилатации легочных сосудов не происходит и сохраняется повышенным давление в малом круге кровообращения [109,178]. В патогенезе ХОБЛвоспаление играет ведущую роль. По данным литературы, в развитии воспаления участвуют различные цитокины, молекулы адгезии [199,225,226,308].Активация нейрогормональных и цитокиновых систем, в сочетании со структурными изменениями внутри миокарда определяют суть понятия «ремоделирование сердца» [6,19]. В настоящее время в ремоделировании легочных сосудов и ПЖ при ХОБЛ обсуждается возможная роль активации таких нейрогормональных САСиРААС[18,147,294].Согласно данным литературы, систем, как прогрессирование легочной гипертензии приводит изначально к ремоделированию ПЖ, а впоследствии-к формированию легочного сердца [3,18,102,143,195,262,323]. Существует мнение, что при увеличении давления в легочной артерии свыше 30 мм.рт.ст.формируется ХЛС [174]. На основании ряда долгосрочных исследований установлено, что летальность пациентов с хронической обструктивной болезнью легких зависит от степени легочной гипертензии. Так, 5-летняя выживаемость пациентов при величине СДЛА 20-30 мм.рт.ст. составляла 70-90%, при уровне 30-50 мм.рт.ст.-30%.При величине СДЛА более 50мм.рт.ст , что характерно для тяжелой легочной гипертензии, 5-летняя выживаемость пациентов почти приближалась к нулю [323].Отдельные авторы[132] находят проблему легочной гипертензии во многом преувеличенной, поскольку она формируется лишь у части пациентов с ХОБЛ, а значительная легочная гипертония имеется приблизительно в 23% случаев, включая имеющиеся клинические признаки декомпенсации хронического легочного сердца. Несмотря на выраженные функциональные изменения со стороны легких, гиперинфляцию а именно, легких, выраженные снижение обструктивные диффузионной нарушения, способности легких, 21 повышение СДЛА при ХОБЛ носит, как правило, умеренно выраженный характер и определено в 67% наблюдений [64,105,128,195,323]. Рост СДЛА может быть и при физической нагрузке у здоровых лиц, а также при вдыхании гипоксических смесей [274]. В настоящее время не существует единственного суждения относительнопоследовательностиструктурныхифункциональныхвидоизменени й правого желудочка при ХОБЛ. По данным литературы, не исключается, что хроническая гипоксия препятствует гипертрофии миокарда [120]. В некоторых случаях легочная гипертензия в сочетании с дистрофическими изменениями в миокарде, минуя гипертрофию правого желудочка, может приводить к правожелудочковой недостаточности. Однако чаще в связи с дальнейшим прогрессированием ХОБЛ отмечается закономерный рост легочного артериального давления, что в конечном итоге приводит к гипертрофии правого желудочка, который в течение длительного времени работает в режиме гиперфункции. В последующем происходит срыв компенсаторныхмеханизмов,чтоприводиткформированиюправожелудочковойс ердечнойнедостаточности[18,27,41,42,45,92,106,120,131,135,141,274,323]. В.С.Задионченко с соавт.[49] считают, что патоморфологические изменения в сердце при хронической обструктивной болезни легких и легочной гипертензии можно охарактеризовать, главным образом, 2-мя типами изменений. Первыйтип (гипертрофически-гиперпластический) характеризуется не столько дилатацией, сколько гипертрофией правого желудочка сердца. Для второго типа перестройки характерно совмещение миогенной дилатации с гипертрофией миокарда ПЖ и, лишь в некоторых случаях, с расширением полости ЛЖ. В мышечных волокнах правого желудочка при этом превалировали атрофические и склеротические процессы. Мышечные волокна в левом желудочке не были видоизменены или доминировала их гипертрофия, а кардиосклероз наблюдается лишь при наличии сопутствующих заболеваний (атеросклероз,артериальная гипертензия) и имел крупноочаговый характер. 22 А.М. Убайдуллаев с соавт.[158]выявили достоверное по мере нарастания степени тяжести хронической обструктивной болезни легких увеличение КДР правого желудочка.Однако существует и другое мнение:ряд авторов считают, что у части пациентов с ХОБЛ, несмотря на имеющуюся легочную гипертензию, вообще отсутствуют какие-нибудь структурно-функциональные изменения правого желудочка[90,154].На ранних этапах развития ХЛС вероятно развитие гипертрофии ПЖс нарушением его диастолической функции, что представляет собой ранний диагностический критерий появления у пациентов сердечной недостаточности, которая является одной из существенных причин смертности пациентов с ХОБЛ[49,128,129,168,295]. В настоящее время выделяют 2 основных типа нарушения диастолической функции левого желудочка согласно данным эхокардиографии [162,174]. При 1-й типе снижаются скорость и объем кровотока через митральное отверстие в раннюю фазу диастолы (Е) вследствие ее нарушения, а во время предсердной систолы (А)- повышаются объем и скорость кровотока, при этом наблюдается рост времени изометрического расслабления миокарда левого желудочка (ВИРМ) и удлинение времени замедления (ВЗ) потока Е. При 2-й типе, определяемом как псевдонормальный, или рестриктивный, имеет место выраженная ригидность миокарда желудочка, вследствие чего происходит повышение диастолического давления в камере желудочка, а далее и в предсердии, при этом давление в камере предсердия может существенно превосходить давление в полости желудочка к началу его диастолы, что обуславливает наличие значимого градиента давления между камерами в начале диастолы. При этом изменяется характер трансмитрального кровотока: увеличивается Е и уменьшается А, укорачиваются и ранее указанные временные интервалы (ВИРМ и ВЗ). Установлено, что нарастание тяжести заболевания легких определяется понижением сократительной способности правого желудочка. Не исключается, что у пациентов со среднетяжелой стадией заболевания выявленные изменения 23 показателей диастолической функции ПЖ взаимосвязаны с нарушением процессов расслабления при гипертрофии правого желудочка, а при тяжелом течении обусловлены псевдонормализацией трикуспидального потока [134].Выявлено, что нарушение диастолической функции ПЖ происходит в основном за счет понижения скорости раннего наполнения правого желудочка и преимущественно по гипертрофическому (или замедленной релаксации) типу[10,12,64,65,135].При постоянно повышенном давлении в ЛА на фоне перегрузки объемом правого желудочка происходит его дилатация, что приводит к нарушению систолической функции сердца, а в последующем - к снижению ударного выброса [18,49,323]. По данным Н.А. Кароли, А.П. Реброва [64],нарушение систолической функции правого желудочка отмечается на довольно поздних стадиях формирования хронического легочного сердца и выражено в меньшей степени. Анатомически связанные системой кровоснабжения фиброзно- мышечным аппаратом, совместной перегородкой, внутригрудным давлением, желудочки сердца подвержены близкому функциональному и механическому взаимодействию [114,150], в связи с чем сердце рассматривают как механическое единое целое или синцитиум[18,263]. Однако в настоящее время не существует единственного суждения о характере, генезе и сроках развития дисфункции левого желудочка при ХОБЛ. Основываясь на результатах эхокардиографических обследований, сделаны выводы о раннем вовлечении в процесс левого желудочка, при этом у части пациентов с ХОБЛ развивается его дисфункция [32,70,267]. Межжелудочковое взаимодействие проявляется взаимным влиянием сократимости, пред- и постнагрузки желудочков сердца, их взаимозависимостью в период фаз систолы и диастолы не только при патологиях миокарда,но и в норме [114,122]. Взаимодействие желудочковв любой фазе сердечного циклапредставляет важное физиологическое и патофизиологическое значение. 24 К развитию левожелудочковой сердечной недостаточности (ЛСН) может приводить поражение левых отделов при ХОБЛ [32,267]. Достаточно часто ЛСН маскируется проявлениями острой и хронической дыхательной недостаточности, в связи с чем ее диагностика затруднена [169,170,321]. Обострения хронической обструктивной болезни легких сопровождаются развитием дисфункции левого желудочка ив 26% приводят к появлению клиники сердечной недостаточности [278].Хроническая обструктивная болезнь легких приводит к ремоделированию левых отделов сердца, что выражается в формировании у 57,6%пациентов диастолической дисфункции ЛЖ, ростом индекса объема ЛП (ИОЛП)ииндекса миокардиальной производительности левого желудочка (IMP лж) [41,42,321]. В литературе имеются сведения, что по мере развития бронхиальной обструкции при хронической обструктивной болезни легких, в миокарде ЛЖ протекают дистрофические видоизменения, выражающиеся понижением сократительной способности миокарда левого желудочка[3,145,259]. Согласно данным Е.Б. Клестер и соавт. [70], систолическая дисфункция левого желудочка (ФВ≤45%) выявлена у каждого третьего пациента ХОБЛ. В то же время, по мнению ряда авторов,систолическая функция левого желудочка у пациентов с ХОБЛ находится в пределах нормы [41,42,65,247]. Кроме того, существует мнение, что изменения ЛЖ, левожелудочковая недостаточность при хроническом легочном сердце обусловлена только наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [49].С.А. Сироткин с соавт.[146] установили, что по мере нарастаниятяжести бронхиальной обструкции, при III-IV стадияххронической обструктивной болезни легких процессы ремоделирования миокарда левого желудочка становятся аналогичными дезадаптивному ремоделированию ЛЖ при ишемической болезни сердца без артериальной гипертензии. В исследовании Е.Н. Чичериной с соавт. [167] также получены данные, что развитию дисфункции ЛЖ способствует уровень бронхиальной обструкции. 25 В развитии дисфункции ЛЖ ряд при ХОБЛ не исключается роль ЛГ. Выявлена тенденция к снижению ФВ, росту КСО и КДО ЛЖ, а также снижение скорости и процента сокращения круговых волокон миокарда [3,18,123,220,241,272,323]. В то же время, некоторые авторы сомневаются в отношении влияния легочной гипертензии на функцию левого желудочка при ХОБЛ[122].В развитии дисфункции ЛЖ при ХОБЛ также рассматривается роль смещения гипетрофированной межжелудочковой перегородки вследствие дилатации ПЖ в условиях увеличения в нем давления [3,122,138,150,186]. При этом отмечается повышение внутригрудного давления, снижение диастолического наполнения предсердий и ПЖ, происходит сдавление нижней полой вены. МЖП выпячивается в сторону ЛЖ и уменьшается его наполнение в диастолу, что отражено в работахВ.Е. Перлей [122], К. Agataetal. [186]. Существуют исследования, подтверждающие взаимосвязь степени тяжести ХОБЛ с изменениями функции и структуры ЛЖ. Так по данным Е.Н. Чичериной и соавт. охарактеризовать желудочков, легочной [167], среднетяжелое диастолической ремоделированием гипертензией, течение дисфункцией левого правого предсердия, ремоделированием ХОБЛ и можно левого незначительной правого желудочка и концентрической гипертрофией левого желудочка. А при тяжелом течении ХОБЛ структурно-функциональное состояние миокардаопределяется тождественными изменениями: утолщением стенки и расширением полости ПЖ, концентрической гипертрофией ЛЖ, дилатацией ЛП, диастолической дисфункцией I типа обоих желудочков, умеренной ЛГ и достоверным увеличением минутного объема и сердечного индекса. По результатам исследования С.Н. Сироткина и соавт. [146]также обнаружена диастолическая дисфункция ЛЖ диастолического первого типа наполнения, с преобладанием усугубляющаяся при скорости раннего прогрессировании бронхиальной обструкции и хронического легочного сердца.Увеличение толщины стенок и размеров полости правого желудочка,по данным отдельных 26 авторов [147], обнаруживалось уже на начальных стадиях заболевания и сопровождалось увеличением толщины стенок ЛЖ. Существует и другое мнение. Так, при обследовании пациентов с ХОБЛ Г.А.Трубников и соавт.[134] установили, что структурно-функциональные изменения левых отделов сердца были обнаружены исключительно у пациентов с тяжелым течением заболевания. Согласно данным В.С. Задионченко с соавт.[49], изменения ЛЖ отмечаются только при наличии сопуствующих заболеваний. Таким образом, в настоящее время не существует единого мнения о ремоделировании сердечно-сосудистой системы при бронхообструктивных заболеваниях. 1.1.2.Структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов ИБС. Ишемическая болезнь сердца является одним из самых тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы и имеет значительный риск кардиоваскулярных событий и смерти [13,19,63,93,112,157]. В прогрессировании ИБС огромная роль отводится процессам ремоделирования миокарда, которое включает гипертрофию и дилатацию сердца, что в конечном итоге изменяет его геометрию, нарушая систолическую и диастолическую функции левого желудочка [15,19,133,285]. Вследствие гибели кардиомиоцитов происходит ишемическое характеризующееся фазовым ремоделирование течением левого сначала адаптивных, желудочка, а затем дезадаптивных процессов [62,87], что проявляется при острой ишемии развитием «оглушенного» миокарда или хронической ишемии («гибернация»)[94,133].Наиболее детально ремоделирование миокарда изучено при хронической [19,94,116,285]. сердечной недостаточности и инфаркте миокарда 27 Согласно данным литературы, проведены исследования, позволяющие выявить роль процессов ремоделирования левого желудочка в развитии ИБС. Так, в работе Г.Р.Клочковой [71]изучались систолическая и диастолическая функции ЛЖ. У пациентов с ишемической болезнью сердца с различными функциональными классами стабильной стенокардии были уточнены геометрические типы ремоделирования миокарда. Согласно полученным результатам, у пациентов со стенокардией I-IIФК сократительная функция левого желудочка была в пределах нормы, а у пациентов III и IVФК стабильной стенокардии - существенно понижена. При стенокардии IVФК установлены минимальные значения фракции выброса левого желудочка [50,51,116].Оценивая структурно-геометрические параметры левого желудочка у пациентов стенокардией I-II ФК, было выяснено преобладание концентрических типов ремоделирования ЛЖ[50,51,116], что возможно обусловлено компенсаторным характером гипертрофии ЛЖ у этих пациентов. С другой стороны, эксцентрический тип гипертрофии левого желудочка, имеет дезадаптивный характер у пациентов со стенокардией IV ФК. Вероятно, он неспособен удерживать усиливающуюся нагрузку на левый желудочек, в связи с чем сопровождается ростом миокардиального стресса. Продолжительный рост напряжения стенки ЛЖ способен поддерживать порочный круг, в условиях которого значительный стресс стимулирует процесс дезадаптивного ремоделирования [21,116].Таким образом, у пациентов со стенокардией I-II ФК превалирующим структурно-геометрическим изменением левого желудочка была адаптивная форма ремоделирования. Дезадаптивное ремоделирование левого желудочка преобладало у пациентов со стенокардией IV ФК. Выяснено, что у пациентов с ишемической болезнью сердца процесс ремоделирования миокарда определяется как по степени дилатации и гипертрофии левого желудочка, так и по типу диастолической дисфункции ЛЖ. Анализируя диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с ИБС установили, что наименьшие ее нарушения были выявлены у пациентов со 28 стенокардией I-IIФК, а более существенные расстройства обнаружены у пациентов со стенокардией IVФК[94,219]. Согласно данным стенокардиисоответствует литературы, состояние функциональному диастолической классу функции левого желудочка. Так, для стабильной стенокардии I-II функциональных классов более свойственно «нормальное диастолическое наполнение» ЛЖ. Гипертрофический тип (или замедленной релаксации) превалирует при стенокардии III функционального класса, а рестриктивный тип диастолической дисфункции чаще отмечается при стенокардии IV функционального класса [50].Согласно данным дисфункции является смертности[19,93,289].В литературы, мощным литературе рестриктивный предиктором термин тип диастолической сердечно-сосудистой «дисфункция миокарда» отождествляется в основном с понятием дисфункции ЛЖ, которая описана при разных заболеваниях сердца [19,63,83,87,92,93,142]. ПриИБС данных о состоянии правого желудочка гораздо меньше [83,92].Однако делать выводы о состоянии ПЖ, ориентируясь на показатели левого желудочка,некорректно в связи с имеющимися между ними различиями в механизмах функционирования и конфигурации. Нарушение функции обоих желудочков отмечается при многих сердечных заболеваниях. Известно, что в связи с трудностями визуализации правого желудочка, исследование его сократительной функции и геометрических параметров ограничено[37,83,92,162,174,271,277].Припроведенииэхокардиографического исследования определяют следующие показатели функции правого желудочка: конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический (КСО) объемы, а также фракцию выброса (ФВ). Согласно данным многообразных исследований, фракция выброса правого желудочка составляет в норме 55% [7,261], но не менее 48,8±1,48% [37]. Таким образом, фракция выброса левого желудочка у здоровых лиц несколько превосходит фракцию выброса правого желудочка. 29 Существует мнение, чторазница между ФВ ЛЖ и ФВ ПЖопределяет роль конкретного желудочка в работе сердца как единого насоса[7,150]. Наиболее распространенной причиной дисфункции желудочков сердца является ИБС. При интактном левом желудочке крайне редко происходит поражение правого желудочка. Кроме того, согласно данным литературы[187], первичные нарушения, которые приводят к возникновению дисфункции правого желудочка, в основном, развиваются в левом желудочке, левом предсердии или легочных венах.Основным механизмом поражения правого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца выступает нарушение коронарного кровообращения и рост постнагрузки в условиях дисфункции левого желудочка и увеличения давления в легочной артерии. В усугублении нарушений гемодинамики у пациентов с поражением левого желудочка и левожелудочковой недостаточностью дисфункция правого желудочка может играть автономную и важнейшую роль. Установлено, что у пациентов при наличии дисфункции левого желудочка рост давления в левом предсердии приводит к увеличению давления в легочных венах и капиллярах [142]. Развивающаяся в данных условиях сначала гипертрофия ПЖ, а затем его дилатация, вызывают нарушение сократительной функции миокарда, которая сопровождается повышением давления в легочных капиллярах, в правом предсердии и повышением центрального венозного давления. Конечным результатом является снижение диастолического наполнения левого желудочкаи сердечного выброса [327]. В течение определенного периода времени, даже при распространенных патологических изменениях правого желудочка, компенсация поддерживается за счет усиленного сокращения межжелудочковой перегородки и его свободной стенки [92,122,150]. Срыв компенсаторных механизмов, которые поддерживают функцию ПЖ, приводит в последующем к правожелудочковой недостаточности.Желудочки сердца, связанные анатомическиобщей перегородкой, системой кровоснабжения, фиброзно-мышечным аппаратом, внутригрудным давлением и 30 перикардом,подвержены близкому функциональному и механическому взаимодействию[114,150], в связи с чем сердце рассматривается как синцитиум или единое механическое целое [18,122,263]. Межжелудочковое взаимодействие проявляется взаимным влиянием сократимости, пост- и преднагрузки левого и правого желудочков, взаимозависимостью в процессе фаз систолы и диастолы миокарда[114].Возможно не только изменение в норме,нои при направленности патологии движения межжелудочковой перегородки при перегрузке правого желудочка давлением и/или объемом. Так, в систолу она смещается в сторону правого желудочка, а нелевого желудочка, причем развитие данного феномена коррелирует со степенью легочной гипертензии[3,47,122,138,150,327].Нормальная направленность движения МЖП, как правило, сохраняется при наиболее низких значениях давления в легочной артерии. Между тем, парадоксальное ее движение формируется при значительной ЛГ [3,122,138,150,186]. Размеры ЛЖ прогрессивно уменьшаются по мере расширения ПЖ и нарушения движения межжелудочковой перегородки вследствие сдавления левого желудочка огромным правым желудочком, который занимает преобладающую часть внутриперикардиального пространства [114,150,263]. Вместе с тем, мало изучены особенности структурно-геометрической перестройки левого желудочка при стабильной стенокардии, не выяснена взаимосвязь процессов ремоделирования левого желудочка с тяжестью клинического течения ишемической болезни сердца, что требует проведения дальнейшего исследования. 1.1.3 Структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов при сочетании ХОБЛ и ИБС. 31 ХОБЛ и ИБС довольно часто являются сопутствующими заболеваниями. Порой на практике бывает трудно определить, какая из данных патологий является ведущей в конкретной клинической ситуации [2,30,119,169].Среди причин инвалидности, смертности сочетанию ХОБЛ и ИБС отводится одно из первостепенных мест [2,9,65,119,123,170]. Сердечно - сосудистые заболевания у пациентов с ХОБЛ выявляются приблизительно в 50%. При наличии ХОБЛриск развития ССЗ повышается в 2-3 раза [30,60,265].Согласно данным крупных исследований,основной причиной летальности при хронической обструктивной болезни легких [2,5,44,60,196,208,300,301].В даннымH.H.Jensen[290]причинами являются сердечно-сосудистые 25% смерти события случаев, у пациентов с по хронической обструктивной болезнью легкихявляются ССЗ, опухоли разной локализации (прежде всего рак легких) в 20–33% и в 30% - иные причины [112,208,290,318]. Причинами госпитализации пациентов с ХОБЛ в 42% случаевявляются сердечно-сосудистые болезни, а респираторные осложнения -лишь в 14% [56,75,265,304]. Другие исследователи выявили взаимосвязь степени тяжести ХОБЛ от наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Так, было определено, что снижению ОФВ1 на каждые 10% со стороны сердечнососудистой системы соответствовал прирост риска возникновения нежелательных явлений на 20%, при этом риск смертельного исхода в результате кардиоваскулярных событий вырастал на 28%[300,301,316]. В исследовании TowardRevolutioninCOPDHealth (TORCH)[318] причина летальности у пациентов с ХОБЛотсердечно-сосудистыхзаболеваний составила 27%. При хронической обструктивной болезни легких развитие и прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний объединяется рядом таких факторов,как курение, гиподинамия, избыточный вес, вторичный эритроцитоз, нарушение гемодинамики в малом круге кровообращения,обструктивное апноэ 32 во сне [75,189], а также побочные эффекты отдельных лекарственных препаратов, например, гипертензивный эффект β2-агонистов и бронхоспастический эффект бета-блокаторов при лечении ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии [11,26,46,72,84,192,309].Закону взаимного отягощения заболеваний подчиняется совместное течение ИБСи ХОБЛ [2,30,44,73,74,117,119,210]. При ХОБЛ формируются подходящие условия для развития функциональных нарушений центральной гемодинамики, приводящие, в конечном итоге, к ремоделированию правых и левых отделов сердца [40,114,150,178]. У пациента с сочетанием ХОБЛ и ИБС к структурнофункциональным изменениям сердца, вызванным помимо бронхолегочной патологии, прибавляются изменения в результате атеросклеротического повреждения коронарных артерий. Характер данных изменений к настоящему времени сохраняется недостаточно изученным, а существующие данные разноречивы [41,42,45,70,73,176,282]. Согласно данным литературы, при ХОБЛ и ее сочетании со стенокардией напряжения выявлены изменения показателей центральной гемодинамики, которые проявляются нарушением диастолической функции правого желудочка и умеренным снижением фракции выброса левого желудочка. При совместном теченииХОБЛсо стабильной стенокардией напряжения диастолическая функция ПЖ нарушена в достоверно более высокой степени: соотношение Е/А транстрикуспидального потока ниже по сравнению с обособленно протекающей ХОБЛ. Понижение ФВЛЖ менее 50%, но более 45% обнаружено в обеих группах лишь при IV стадии ХОБЛ [40,151]. Таким образом, уже на ранних стадиях ХОБЛ, сочетанной с ИБС происходит ремоделирование правых формированием систолической отделов сердца с дисфункции сердца и последующим диастолической дисфункции сердца I типа. На начальных стадиях хронической обструктивной болезни легких правый желудочек компенсирует повышение давления в легочной артерии за счет увеличения своей сократимости, мышечной 33 гипертрофии, сохраняя на достаточном уровне такие показатели правого желудочка, как УО ПЖ(мл);МО ПЖ(л/мин). При дальнейшем прогрессировании сочетанной патологии (ХОБЛ и ИБС) и повышении давления в легочной артерии происходит развитие декомпенсации правых отделов сердца - дилатация ПЖ со снижением скорости и объема выбрасываемой крови в ЛА, уменьшением минутного объема в легочной артерии [117,119,178]. Обнаружено, что уже при изолированной хронической обструктивной болезни легких активно идут процессы ремоделирования левых отделов сердца и проявляются ростом ЛП, утолщением стенок и склонностью к увеличению полости ЛЖ, частым развитием концентрического ремоделирования или концентрической гипертрофии, что сопровождается нарушениями диастолы ЛЖ по I типу. Ремоделирование левых отделов сердца при сочетанной патологии выражено наиболее значительно, чаще встречается эксцентрический тип перестройки ЛЖ, выявляются более тяжелые нарушения его диастолы и глобальной систолической функции ЛЖ [116,178]. Значительное межжелудочковое взаимодействиевызывает гипертрофия ПЖ и ЛЖ. Тот желудочек, гипертрофия стенки которого наиболее существенно выражена, приводит к нарушениюопорожнения соседнего во время систолы, а во время диастолы – его эффективному наполнению. Итак, при ХОБЛ и при ее сочетании с ИБС наблюдается гипертрофия и дилатация правого желудочка, однако при «изолированной» ХОБЛ несколько более выражена дилатация. При сочетании ХОБЛ и ИБС выявляется гипертрофия миокарда в виде утолщения передней стенки ПЖ [30,117,118,122]. Различия могут быть связаны с особенностями ремоделирования ПЖ при ХОБЛ, с поздним развитием его гипертрофии, в результате чего тонкостенная полость правого желудочка, особенно на первоначальных этапах, больше подвержена дилатированию из-за увеличенного легочного кровотока в результате гипоксии, активации САС и РААС. Гипертрофия миокарда ПЖ проявляется позже, особенно, при 34 сопутствующей ИБС, и свидетельствует о резких нарушениях его структуры и функции [116]. Таким образом, установлено, что у пациентов с ХОБЛ и ИБС систолическая функция ПЖ страдала сильнее. Причиной может быть ишемия, способная как непосредственно влиять на сократимость ПЖ, так и вести к синхронному снижению глобальной систолической функции ПЖ при снижении сократимости ЛЖ [9,135]. Имеющиеся в литературе данные недостаточно отчетливо отображают особенности ремоделирования миокарда при сочетании ХОБЛ и ИБС и неосвящаютвопросы взаимосвязи с процессами системного воспаления, в связи с чем необходимо проведение дальнейших исследований. 1.2 Баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и липидный профиль у пациентов с ХОБЛ,ИБС и при сочетании ХОБЛ и ИБС. 1.2.1 Баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и липидный профиль у пациентов с ХОБЛ. Вдыхание дыма сигарет и прочих вредных частиц, образующихся вследствие сжигания биоорганического топлива, вызывает воспаление в ткани легких. Этот нормальный ответ на повреждение трансформирован у лиц, предрасположенных к развитию хронической легких[31,57,76,77,91,130,131,214,304]. воспалительный ответ способен привести обструктивной Данный к болезни патологический повреждению паренхимы (приводящее к эмфиземе) и нарушению функции нормальных защитных и восстановительных механизмов(приводящее к фиброзу мелких бронхов) [38,39,110,226,313]. Результатом этих патологических видоизменений является появление «воздушных ловушек» и прогрессирующего ограничения скорости воздушного потока [25,130,140,175,199]. 35 Специфические для ХОБЛ патоморфологические модификации определяют в проксимальных отделах дыхательных путей, периферических дыхательных путях, [20,110,242].Данные паренхиме легких, патологические хроническоговоспалительного процесса а также изменения легочных включают [5,38,118,226,305]с сосудах признаки увеличением количества специфических видов клеток воспаления в различных отделах легких, а также структурные изменения, которые обусловлены чередованием процессов восстановления и повреждения. С повышением степени тяжести заболевания в общем усиливаются структурные и воспалительные изменения, сохраняющиеся даже после прекращения курения [137,242,304]. Согласно определению GOLD[38,39], у пациентов с ХОБЛ воспаление в дыхательных путях представляет собой абнормальный воспалительный ответ дыхательных путей на длительно воздействующие раздражающие факторы, например, сигаретный дым [4,57,76,182,297]. Механизмы данного усиления до конца не изучены и могут быть генетически обусловлены. В некоторых случаях хроническая обструктивная болезнь легких развивается у некурящих лиц, при этом природа воспалительного ответа у этих пациентов, согласно данным GOLD [38], неясна. Дальнейшее усиление воспалительного процесса в легких происходит вследствиеокислительного стресса и избытка протеиназ в легочной ткани. Все эти механизмы в совокупности приводят к патоморфологическим изменениям, характерным для ХОБЛ. Даже после прекращения курения в легких продолжается воспалительный процесс, механизмы данного эффекта в настоящее время неизвестны, хотя не исключается роль аутоиммунных процессов и персистирующей инфекции [5,108,215,283,291,297]. Согласно определению, основное место в патогенезе хронической обструктивной болезни легких принадлежит хроническому воспалению дыхательных путей. Патологические изменения, характерные для ХОБЛ, обнаруживают в периферических и центральных дыхательных путях, сосудах и паренхиме 36 легких [5,241,242,283,315,322]. Для ХОБЛ присуща характерная для курящих лиц картина воспаления с увеличением количества нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов (преимущественно CD8+) [36,118,297,304]. Нейтрофилы выделяют различные протеиназы, в том числе нейтрофильную эластазу, нейтрофильную протеиназу-3, нейтрофильный катепсин G, которые способны вызыватьразрушение паренхимы легких и хроническую гиперсекрецию слизи [22,25,137,231,317]. В воспалительном процессе при ХОБЛ регулирующую роль играют макрофаги за счет выброса таких медиаторов, как TNF-а, интерлейкин 8 (ИЛ-8) и лейкотриен В4, которые усиливают нейтрофильное воспаление [17,164,231,320]. Роль Т-лимфоцитов еще до конца не изучена в воспалительном процессе при ХОБЛ. Кроме того, важнейшими источниками медиаторов воспаления при хронической обструктивной болезни легких являютсятакже эпителиальные клетки альвеол и дыхательных путей. В патогенезе ХОБЛ центральное место принадлежит дисбалансу «протеиназы-антипротеиназы», возникающему как в результате инактивации или пониженной продукции антипротеиназ, так и вследствие повышенной активности или продукции протеиназ[5,39,252]. При ХОБЛ повышен уровень нескольких видов протеиназ, секретируемых воспалительными и эпителиальными клетками. Основной протеиназой является нейтрофильная эластаза, способная разрушать эластин и коллаген, являющиеся основными компонентами альвеолярной стенки. Помимо этого, воздействуя на макрофаги и нейтрофилы, фрагменты эластинаподдерживают воспаление. α1-антитрипсин является одной из главных легочных антипротеиназ, наследственный дефицит которой приводит к развитию уже в раннем возрасте тяжелой эмфиземы [163]. В патогенезе ХОБЛ кроме α1-антитрипсина принадлежит роль таким антипротеиназам, как тканевой ингибитор металлопротеиназ и секреторный ингибитор лейкопротеиназы. О роли окислительного стресса при хронической обструктивной болезни легких свидетельствует повышение концентрации в конденсате выдыхаемого воздуха, мокроте и системном кровотоке 37 биологических маркеров(оксид азота, перекись водорода), образующихся при курении или высвобождаемых при воспалении из лейкоцитов и эпителиоцитов[31,38131,164,182,293,304,317,319]. Оксидативный стресс при ХОБЛ, т.е. выделение в дыхательных путях непомерно большого количества свободных радикалов, возможно, играет роль существенного усиливающего механизма[293]. Известно, что макрофаги, нейтрофилы и эпителиоциты являются главным источником ряда протеаз[5,39,164,231,252]. При этом снижается активность антипротеазной системы как за счет процессов окислительного стресса, так и под воздействием табачного дыма. Оксидативный стресс активирует синтез провоспалительных протеинов, таких как IL-8 и TNF-α, что приводит к усилению воспалительной реакции. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких также допустимо понижение уровня эндогенных антиоксидантов [126,218]. Окислительный стресс и дисбаланс в системе протеазы и антипротеазы в легочной ткани обуславливают дальнейшее усиление воспалительного процесса в легких. Эти механизмы в общей сложности приводят к специфическим для хронической обструктивной болезни легких патоморфологическим изменениям [38,126,252]. Воспаление при ХОБЛ носит системный характер, что обусловлено повышенным поступлением провосполительных цитокинов в периферическую кровь из легочной ткани [1,4,182,188,239,252,302,307,308]. Известно, что провоспалительные цитокины способствуют развитию дисфункции эндотелия. К факторам повреждающим эндотелий относятся: повышениеконцентрации провосполительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) и С-реактивного белка.По данным литературы, все цитокины разделяют на интерлейкины (IL-1 – IL-15), интерфероны, хемотаксические факторы, факторы некроза опухоли (TNF-α и -β), фактор, ингибирующий миграцию; ростовые факторы (фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста – TGF-β, эпителиальные и эндотелиальные факторы роста и т.д.)[1,152,226,246,250,264,286]. Определено, чтоуровень отдельных циркулирующих в крови цитокинов и 38 острофазных белков у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких выше нормы. Наиболее доступным и известным биомаркером системного воспаления является С–реактивный белок, уровень которого коррелирует с активностью заболевания и,как правило, повышен у пациентов с ХОБЛ [4,188,216,217,302]. В настоящее время истинные механизмы системного воспаления при ХОБЛ мало изучены. Предположительно,взаимосвязь между бронхолегочным и системным воспалением реализуется следующими путями: 1) выход стрессиндуцированных цитокинов и свободных радикалов в системный кровотокиз бронхолегочной системы; 2) активация клеток предшественников в костном мозге или лейкоцитов периферической крови; 3) стимуляция костного мозга и печени провоспалительными медиаторами, освобождаемыми структурными и воспалительными клетками[1,5,231,302]. Во многих опубликованных за последние несколько лет исследованиях отмечено, что повышенные уровни маркеров системного воспаления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких возможно связаны с наиболее стремительным прогрессированием заболевания,наиболее частыми госпитализациями в стационар и наиболее высокой летальностью пациентов.M.Dahletal.[222] изучали влияние системного воспаления на прогноз больных ХОБЛ. Исследованиепроводилось в течение 8 лет ивключало 1302 пациента с бронхиальной обструкцией.При уровне C-реактивного белка > 3 мг/л число госпитализаций и число смертей пациентов с хронической обструктивной болезнью легких было достоверно выше по сравнению с пациентами с C-реактивным белком< 3 мг/л. В ходе данного исследования было установлено, что у пациентов с ХОБЛ с С-реактивным белком более 3мг/л абсолютный риск госпитализации и смерти в течение 10 лет составляет 54% и 57% соответственно. Следовательно, C-реактивный белок сыворотки крови сильный независимый обструктивной предиктор болезни смерти пациентов легких[4,216,227,222,324]. хронической Крометого, 39 негативныеэффектыСреактивногобелка,проявляющиесяугнетениемтранскрипцииэндотелиальнойNOсинтетазыидестабилизациеймРНКэтогофермента,приводяткснижениюсинтезаэн дотелиемоксидаазота[109,317,319,324]. Известно, чтоСРБстимулируетпродукциюИЛ-6, экспрессиюмолекуладгезии[5,244,324].В настоящее время общепризнано, что хроническая обструктивная болезнь легких ассоциирована с системным воспалением[1,4,5,12,35,39,81,144,239,324]. По данным литературы, не исключается, что системное воспаление при ХОБЛ является следствием локальных процессов в легких, о чем свидетельствуют установленные корреляционные связи в период обострения между уровнем С-реактивного белка, ИЛ-6 с некоторыми маркерами воспаления дыхательных путей [244,279,286,302,324]. Однако существуют и другие наблюдения, позволяющие сделать вывод о том, что системное воспаление имеет другое происхождение[1,188,302]. Обострения хронической обструктивной болезни легких, как было показано в многочисленных исследованиях, сопровождаются активацией локального воспаления в ткани легких [324]. Кроме того, увеличение в периферической крови концентраций С-реактивного белка, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, лептина, эндотелина-1, эозинофильного катионного белка, миелопероксидазы, фибриногена подтверждает тот факт, что обострения хронической обструктивной болезни легких связаны с системным воспалением [227,264,397,308,324]. Отдельные из данных факторов не просто являются «маркерами», но играют значительную роль в патогенезе внелегочных проявлений ХОБЛ. Для понимания патогенеза хронической обструктивной болезни легких, а такжеособенностей иммунной регуляции при данной патологии большой интерес представляет анализ баланса интерлейкинов [1,23,193,194,197]. В литературе существуют сведения, подтверждающие, что при хронической 40 обструктивной болезни легких отмечается повышение уровня цитокинов как за счет провоспалительных (ИЛ–6, 8 и ФНО–a), так и противоспалительных (ИЛ– 4). Характер изменения гиперцитокинемии имеет отчетливую тенденцию повышения от начальной стадии ХОБЛ к конечной стадии заболевания, обусловливает существенную роль цитокинопосредованных механизмов в патогенезе данного заболевания [1,25,107,193,194]. В исследовании Т.О. Костровой и соавт. [78]установлено, что уровень противоспалительного ИЛ-4 на начальных стадиях ХОБЛ являлся статистически значимо более высоким по сравнению с ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа[193,194,238,264,270,320]. Параллельно длительности заболевания снижалась концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови. Функция ИЛ-4 имеет компенсаторный характер и выступает в качестве причины, стабилизирующей течение заболевания. Так при понижении концентрации ИЛ-4 одновременно происходит увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6), что приводит к хронизации и утяжелению течения хронической обструктивной болезни легких.Чем интенсивнее реактивность провоспалительного каскада, тем сильнее противовоспалительный иммунный ответ[78,238]. Известно, что содержание противовоспалительных веществ в условиях хронического системного воспаления может быть как пониженным, так и повышенным, в зависимости от активности провоспалительных цитокинов[1,5,12,17,23,88,99,199,200,222,224,232,250]. Установлено, что IL-8, играющий существенную роль в активации и миграции нейтрофильных и лимфоцитарных клеток в бронхолегочную ткань, является одним из главных патогенетических факторов в развитии воспаления при хронической обструктивной болезни легких [80,81,193]. Кроме того, связь активности системного воспаления и обострений ХОБЛ носит двусторонний характер: значительно повышаются сывороточные уровни СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а при обострениях хронической обструктивной болезни легких; вместе с 41 тем, известно, что высокая концентрация в сыворотке крови фибриногена или ИЛ-6 является предиктором развития обострения [78,193,227,238,239,250,252,308,324]. В современной иммунологии в настоящее время большое внимание отводится изучению при разнообразных патологических процессах различных растворимых форм дифференцировочных молекул, относящихся к новейшему классу иммунорегуляторных микрочастиц, включенных в иммунологическуюглобальную сеть и принимающих участие в механизмах иммунного ответа в различных периодах ее реализации[96,184,185,235]. Увеличение адгезивности имеет немалое значение в патогенезе дисфункции эндотелия при воспалении, атерогенезе, сепсисе и иных патологических процессах. Как известно, эндотелиальная клетка в физиологических условиях не экспрессирует молекулы адгезии. Под действием различных повреждающих факторов на поверхности эндотелиальных клеток отмечается увеличение концентрации адгезивных молекул. Известно, что адгезия лейкоцитов происходит в две стадии: 1 стадия - роллинг (прокатывание лейкоцитов вдоль эндотелия); 2 стадия – плотная адгезия (остановка лейкоцитов) [96,270]. Данные стадии связаны с различными молекулами адгезии[206,235], последовательность и время экспрессии которых на лейкоцитах и эндотелии различны. К суперсемейству иммуноглобулинов относится ряд адгезивных молекул эндотелиальных клеток, включая молекулы межклеточной адгезии 1 типа (ICAM-1), молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1), которые выявляются при различных заболеваниях(рак яичников и молочных желез, опухоли почек, крови, неходжкинская лимфома, рассеянный склероз, склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулиты, сепсис, менингит, малярия, цирроз печени алкогольной этиологии, первичный билиарный цирроз, гранулематоз Вегенера и другие).Необходимо отметить, что 42 сведения об участии в патогенезе ХОБЛ этих молекулярных форм единичны и разноречивы [78,79,80,81,99,104], что определяет значимость последующего исследования роли растворимых дифференцировочных молекул в процессе воспаления при данной патологии. Молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1) является существенным фактором, отражающим степень эндотелиальных изменений. Повышение экспрессии последней запускает механизм формирования эндотелиальной дисфункции [103,104,124,181]. Установлено, что повышение экспрессии VCAM-1 у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких обусловлено как неспецифической персистирующей воспалительной реакцией,так и специфическим бактериальным воспалением бронхиального дерева часто сопутствующим хронической обструктивной болезни легких, которое играет существенную роль в формировании и усилении сосудистого повреждения. В исследовании О.О. Воронковой[35] было выявлено более высокое значение уровня VCAM-1 у пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ в сравнении с пациентами с тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких и наиболее низкое значение VCAM-1 у пациентов с легким течением ХОБЛ. Данная тенденция обусловлена, с одной стороны, наличием наименее выраженных изменений в капиллярах малого круга кровообращения у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких Iст.,наиболее низким значением активации молекул сосудисто-клеточной адгезии в сравнении с пациентами с тяжелым течением заболевания. Наиболее высокая активация VCAM-1 среди пациентов с ХОБЛсреднетяжелого течения, с другой стороны, определена более выраженной обратимостью патологических изменений в сосудистом русле малого круга по сравнению с пациентами с тяжелым течением заболевания. Также было установлено, что уровень циркулирующих молекул сосудисто-клеточной адгезии у 43 пациентовхронической обструктивной болезнью легких зависит от степени нарушений бронхиальной проходимости, что свидетельствует о роли гипоксии в повышении концентрации циркулирующих молекул сосудисто-клеточной адгезии[95]. В исследованиях последних лет у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких отмечено увеличение уровня растворимых форм молекул адгезии ICAM-1, ICAM-3 и содержания ИЛ-8 [79,80,81]. Известно также, что ФНО-α инициирует синтез молекул межклеточной адгезии 1 (ICAM1), активизируя фактор транскрипции (NF-κB) в гладкомышечных клетках бронхов, что приводит в конечном итоге к цитокин-опосредованной NF-κBзависимой хронизации воспалительного процесса, с последующей модификацией дыхательных путей при хронической обструктивной болезни легких[53,264,320]. Как уже было отмечено выше, патогенез хронической обструктивной болезни легких характеризуется персистирующим системным воспалением [4,160,177,188,232,307,308]. Усиление местного воспаления в бронхах, паренхиме и сосудах легких, согласно данным литературы,оказывает системное воздействие, что приводит к прогрессированию хронической обструктивной болезни легких. В свою очередь, хроническое воспаление,имеющее место при ХОБЛ, привносит свой вклад в патогенез атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний[5,204,205,221,248,268,301,307,324]. В соответствии с современной теорией атеросклероза, данный процесс представляет собой длительное вяло протекающее воспаление в интиме сосуда. Известно, что маркерами системного воспаления как при хронической обструктивной болезни легких, так и при атеросклерозе являются увеличение концентраций воспалительных медиаторов, в том числе С-реактивного белка, фактора некроза опухолиальфа, интерлейкина-4, интерлейкина-6 [4,115,193,238,246,264,270]. Как центральный белок острой фазы воспаления, С-реактивный белок способен повышать продукцию ряда цитокинов, 44 приводить к активации систему комплемента, инициировать захват макрофагами липопротеидов низкой плотности, ускорять адгезию сосудистым эндотелиемлейкоцитов, то есть усиливать воспалительный каскад[5,108,193,201,224]. В большинстве случаев избыточная масса тела, а также наличие сопутствующей патологии у пациентов с заболеваниями легких, сопровождается модификациейлипидного спектра крови и возникновением вторичной дислипопротеинемии, которая усугубляется воздействием таких факторов внешней среды, как курение, различные химические производственные факторы, нарушение пищевого режима [68,127,149]. В результате создается замкнутый круг. С одной стороны, дислипопротеинемия содействует формированию патологического процесса, с другой стороны, данный патологический процесс поддерживает нарушения липидного обмена [148,177,245]. По данным И.В. Ливерко[85],среди обследованных 1028 пациентов с хроническими заболеваниями легких 14,1% имели ожирение, 27,2% – избыточную массу тела. В исследовании О.Ю. Кузьминой[82] установлено, что среди работающих в неблагоприятных условиях распространенность метаболического синдрома колеблется от 35 до 49%, у страдающих пневмокониозом данный синдром наблюдается в 29–58% случаев. Согласно данным Н.А.Березиной[148],у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких выявлено незначительное повышение уровня общего холестерина (ОХС) крови и липопротеидов низкой плотности, при этом уровень триглицеридов (ТГ) и липопротеидов высокой плотности оставался в пределах нормы. Также было установлено, что наиболее значительная дислипопротеинемия выявлена в группепациентов с ХОБЛ, обусловленной действием пациентов пневмотропных поллютантов.В другом исследовании [177]у с хронической обструктивной болезнью легких наряду с повышенным уровнем общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, отмечался низкий уровень липопротеидов высокой плотности, что также согласуется с данными зарубежных авторов [326]. К 45 настоящему времени остаются недостаточно изученными особенности локального и системного воспаления, эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ, в связи с чем расширяется спектр исследований по оценке влияния различных биомаркеров воспаления, в частности баланс разнообразных цитокинов, липидов. Однако, сведений, касающихся изучения роли молекул клеточной адгезии и адгезии сосудистых стенок в воспалительном процессе при ХОБЛ очень мало, и поэтому необходимо проведение дальнейшего наиболее подробного исследования. 1.2.2 Баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и липидный профиль у пациентов с ИБС. В последние годы особенное значение приобрела воспалительная теория атерогенеза [13,23,89,97,98,101,156,157,171,190,251]. Согласно данным литературы, при атеросклерозе признаки локального неспецифического воспалительного процесса наблюдаются с самых начальных этапов развития поражения сосудистой стенки до момента дестабилизации и повреждения атеросклеротической бляшки[55,116,223,228,257,258,260,269]. В воспалительном процессе при атеросклерозе участвуют несколько видов иммунокомпетентных клеток, главным образом, это моноциты, Т- и Влимфоциты и, вероятно, тучные клетки. Установлено, что в процессе атеросклеротического воспаления первостепенная роль отводится клеткам крови – моноцитам/макрофагам[13,22,23,183,258]. Вероятно, наиболее ранним этапом специфичного для атеросклероза воспалительного процесса следует считать прилипание к активированным клеткам эндотелия моноцитов, в результате избыточной экспрессии на их поверхности молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM). Молекулы адгезии сосудистого эндотелия специфически и прочно соединяются с моноцитами, лимфоцитами крови и 46 являются основой дальнейшей дифференцированной миграции данных клеток в субэндотелиальное пространство сосудов под влиянием специфичных факторов (МСР-1, фактора некроза опухоли – ФНО-а) [59,88,89,124,157].При атеросклерозе в процесс иммунного воспаления вовлекается ряд цитокинов. В развитии атеросклеротического процесса ИЛ-6, как провоспалительному фактору, придается наибольшее значение. Известно, что ИЛ-6 продуцируется макрофагами, моноцитами, фибробластами, лимфоцитами, а также клетками эндотелия [23,54,89,116,121,156,190,200,212,224,286]. ИЛ-6 принимает участие в осуществлении иммунной воспалительной реакции. Кроме того, существуют сведения, согласно которым данный интерлейкин содействует не только обострению хронических, но и переходу в хронические острых воспалительных процессов. ИЛ-6 завершает развитие воспалительной реакции, так как, выделяясь несколько позже ИЛ-1 и ФНО-а, подавляет их образование, которые,напротив,стимулируютеговыделение [54,180,200,212,224,233,246,286]. ФНО- а,главнымобразом, вырабатываетсямоноцитами/макрофагами,эндотелиальнымиитучнымиклетками ,апо спектру клеток-мишеней и биологических эффектов напоминает ИЛ-1 и ИЛ-6. Цитотоксическое действие ФНО-а имеет комплексную природу. В клеточной мембране ФНО-а кислорода, вызывает супероксид-радикалов, индуцировать апоптоз. Кроме генерализацию активных форм оксида того, азота ФНО-а за счет обладает способности способностью воздействовать на эндотелий, усиливая на нем экспрессию адгезивных молекул, а также активирует макрофаги, нейтрофилы, повышает секрецию простагландинов, оказывает хемотаксическое действие на разнообразные клетки и определяет синтез белков острой фазы воспаления [34,251,320].При атерогенезе ИЛ-4 также играет определенную роль, обладая противовоспалительным действием за счет угнетения функции макрофагов и секреции ими провоспалительных ФНО-а и ИЛ-6. С другой стороны, повышая цитокинетическую активность макрофагов, ИЛ-4 содействует миграции 47 нейтрофилов в воспалительный очаг [89,115,200,270].В межклеточном взаимодействии существенная роль отводится специальным молекулам – интегринам. Согласно данным литературы, в атерогенезе наибольшее значение имеют молекулы межклеточной адгезии (ICAM) и молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM) [23,34,59,89,103,104,124,125,185]. Так, в процессе миграции в очаг воспаления лейкоцитов преимущественна роль молекул межклеточной адгезии, которые экспрессируется активированным ФНО-а. На эндотелиальных клетках под влиянием цитокинов экспрессируются VCAM-1, имеющие определенное значение при взаимодействии эндотелия с моноцитами [23,103,104]. Ряд исследователей считают, что конкретно адгезивная молекула VCAM–1 играет главную роль в инициации атеросклеротического процесса [124,184,185]. Вышеперечисленные молекулы адгезии относятся к растворимым, определяясь в сыворотке крови после ферментативного расщепления [59,103]. В настоящее время причины, приводящие к формированию хронического воспаления при атеросклерозе, до конца не уточнены. Достаточно детально изученной считается роль дислипидемии. Известно, что большинство бактериальных антигенов по своей химической структуре - липопротеины. В ответ на накопление видоизмененных собственных липопротеинов развивается иммунное воспаление, т.е. защитная реакция организма, направленная изначально на элиминацию патогенных микроорганизмов [51,98,243]. В соответствии с современной схемой патогенеза атеросклероза, уже минимально окисленные ЛПНП играют важнейшую роль в развитии дисфункции эндотелия и инициации атеросклеротического процесса [51,88,89,156,236].Именно модифицированные ЛПНП способствуют дифференцировке моноцитов в макрофаги, продуцирующих провоспалительные цитокины(ФНО-а, ИЛ-1), которые в свою очередь активируют эндотелиальные клетки. Эндотелиоциты экспрессируют молекулы адгезии (VCAM-1 и ICAM-1), с помощью которых происходит проникновение моноцитов в субэндотелиальное пространство 48 [59,103,104]. Макрофаги с помощью рецепторов связывают и интернализируют окисленные ЛПНП, приводя к накоплению в них эстерифицированного холестерина с последующей трансформацией макрофагов в пенистые клетки [88,89,156,157].Макрофаги и пенистые клетки синтезируют факторы роста, приводящие к клеточной пролиферации и продукции матрикса, а также вызывающие деградацию матрикса металлопротеиназы [55,88,89]. Данный процесс сопровождает миграция гладкомышечных клеток и пролиферация коллагена фибробластов, матрикса прогрессирование секретирующих что [8,55], возможно атеросклеротического высокойплотности, наоборот, присущи избыточное определяет процесса. количество перманентное Липопротеидам противовоспалительные свойства [89,159,236,251]. За счет антиоксидантного эффекта ЛПВП происходит распад липидной параоксоназы и ацетилгидролазы, которым отводится существенная роль в воспалении при атеросклерозе. В настоящее время гиперхолестеринемия считается признанным, однако, не единственным нарушением липидного обмена и, следовательно, фактором риска атеросклероза и ИБС[13,23,51,59,101]. Известно, что частицы ЛПВП принимают участие в переносе холестерина из тканей в печень и тем самым препятствуют развитию атеросклеротического поражения, а уменьшение в крови концентрации липопротеидов высокой плотности может играть немаловажную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза [13,23,51,59,88,89,101]. Анализируя проведенные исследования можно сделать вывод, что развитие воспаления является существенным фактором риска атеросклероза и, следовательно,ишемической болезни сердца. Однако, не существует комплексных клинических исследований по оценке биомаркеров воспаления, включая, в первую очередь, адгезивные молекулы, цитокиновый профиль во взаимосвязи с показателями липидного обмена, гемодинамическими параметрами у пациентов с ишемической болезнью сердца с различным 49 функциональным классом стабильной стенокардии напряжения. В связи с чем актуальной является комплексная оценка выраженности процессов ремоделирования миокарда во взаимосвязи с показателями воспаления (молекулы адгезии, провоспалительные и противовоспалительные интерлейкины), липидного профиля. 1.2.3 Баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и липидный профиль у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС. Как уже было отмечено выше,при ХОБЛв структуре сопутствующихССЗ ИБС занимает лидирующее место.Это объясняется общими факторами риска, такими как курение (пожалуй, самый основной этиологический фактор риска развития ХОБЛ и ИБС), возраст, эндотелиальная дисфункция, прием отдельных лекарственных средств, которые повышают симпатическую активность нервной системы (β2-агонисты) [11,16,67,91,116,119,130,189]. Согласно данным литературы, в настоящее время ИБС и ХОБЛ являются наиболее распространенными заболеваниями человека, определяющими в экономических развитых странах мира высокую смертность [2,9,73,112,169,179,196,301]. Сердечно-сосудистая патология - основная патология, которая сопутствует хронической обструктивной болезни легких, и, по-видимому, является как самой серьезной, так исамой частой болезнью,сосуществующей с хронической обструктивной болезнью легких [2,5,119,196,202,203,213,281,301]. Сочетание у одного пациента одновременно двух патологических процессов приводит к формированию, так называемого, синдрома взаимоотягощения с соответствующими клиническими признаками заболевания, что требует 50 определения новых подходов в диагностике и, особенно, к тактике лечения таких пациентов [16,26,74,75,119,203,231,249]. В настоящее время, как известно по данным литературы, хроническую обструктивную болезнь легких рассматривают как заболевание легкихи дыхательных путей ссистемными проявлениями. Сердечно-сосудистые заболевания при этом причисляют к самым грозным системным проявлениям ХОБЛ, вследствие этого сочетание данных заболеваний определяет наиболее неблагоприятный прогноз [2,169,172,202,203,213,210].В отечественной и иностранной литературе многократно обсуждалась взаимообусловленность ХОБЛ и ИБС, однако единства мнений в отношении данного вопроса до настоящего времени не достигнуто. Не исключается одновременное начало этих патологических процессов в большинстве случаев. Очевидно, что рассматриваемые патологические процессы ускоряют темпы формирования и утяжеляют течение обоих заболеваний [2,24,169,179,196,249]. Взаимоотношения воспаления и атеросклероза обсуждаются в научных кругах в течение более 150 лет [23,26,73,89,156,157,171]. Установлено, что воспалительная теория атерогенеза подтверждается выявлением в крови пациентов ишемической болезнью сердца увеличенной концентрации маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, фактор некроза опухоли фибриноген и α, др. интерлейкина-1β, интерлейкин-6, интерлейкин-8, [4,23,89,116,125,156,180,246,286,320].Лидирующее и существенное значение в патогенезе хронической обструктивной болезни легких наряду с дисбалансом протеолитических ферментов и антипротеиназ, оксидативным стрессом отводится хроническому, диффузному, неаллергическому поражению дыхательных путей, которое протекает с участием нейтрофилов с усиленной активностью эластазы,миелопероксидазы, металлопротеиназ. Воспалительный процесс связан с вовлечением в очаг воспаления нейтрофилов при повышенной активности провосполительных цитокинов: ИЛ-1β , ИЛ-6, хемокина ИЛ-8, ФНО-α, СРБ, а также иных маркеров 51 воспаления[4,139,216,217,252,303,320,324]. На системное воспаление при ХОБЛ указывает повышенный уровень данных маркеров не только в легких, но и в периферической крови[250,307]. Так, содержание СРБ, фибриногена и ФНО –α при стабильном течении хронической обструктивной болезни легких оказывается наиболее повышенным в сравнении со здоровыми лицами[307]. Согласно литературным данным, участие в патогенезе хронической обструктивной болезни легких воспаления исследуется уже достаточно давно. Наибольшее внимание ученых в последние годы привлекает значение воспаления в патогенезе атеросклероза, преимущественно с участием неспецифических маркеров воспаления [55,89,101,258,260,269]. В настоящее время имеется достаточное количество работ, подтверждающих, что повышение уровня С-реактивного белка является маркером неблагоприятного прогноза как у пациентов с хроническими формами ишемической болезни сердца, так у пациентов с острым инфарктом миокарда, но и у практически здоровых лиц [180,233,240,246,257,286]. В последующем, в отечественной и зарубежной научной литературе появились сведения, согласно которымвоспалительный процессе при атеросклерозе, наряду с СРБ, возможно оценивать по содержанию в крови цитокинов, хемокинов,а также молекул межклеточной адгезии [4,23,59,89,103,104,116,124,125,320]. Повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХОБЛ, по мнению некоторых исследователей, обусловлен наличием системного воспаления у данных пациентов, посредниками которого являются ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, фибриноген и СРБ[4,95,169,200,201,224,227].Сведения о цитокинах в патогенезе бронхолегочных заболеваний и, в частности, ХОБЛ, в отечественной современным и мировой литературенемногочисленны. представлениям,в повреждении сосудистой Соответственно стенки при атеросклерозе, а также в возникновении и прогрессировании хронической обструктивной болезни легких наибольшее значение отводится нарушению функционирования клеточного звена иммунитета, фагоцитарной и цитокиновой 52 систем. Так, в исследовании В.И. Павленко [119]установлено, что при сочетанной патологии отличительной чертой функционирования цитокиновой системы при одновременно сниженной продукции противовоспалительного ИЛ-4 является чрезмерная активация провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α), что свидетельствовало о наиболее активном системном воспалении у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС, чем при изолированно протекающих заболеваниях. В исследовании Т.Ю.Войченко [32] тоже установлено, что при сочетании ХОБЛ и ИБС отмечается повышение продукции ряда провоспалительных цитокинов(ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ФНО-α) и снижение противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сравнении с аналогичными показателями группы пациентов с изолированной ИБС. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) в 3-5 раз в группе пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС, по сравнению с группами пациентов с ХОБЛ, ИБС, выявлены также в исследовании С.А. Прибылова С.А. и соавт. [138]. Как уже было отмечено выше, повышение адгезивности имеет большое значение в патогенезе дисфункции эндотелия при воспалительном процессе, атерогенезе, а также других патологических состояниях. В частях 1.2.1 и 1.2.2 указаны работы отечественных и зарубежных исследователей, посвященные изучению роли молекул адгезии в патогенезе ХОБЛ, ИБС. Однако эти исследования посвящены изолированному течению данных заболеваний, в то время как при сочетанной патологии не уточнена роль адгезивных молекул, что требуют дальнейшего изучения. Согласно данным Н.Ю. Григорьевой[44] у пациентов с сочетанной патологией при изучении липидного обмена существенно повышен уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, при этом уровень липопротеидов высокой плотности достоверно ниже, чем при изолированном течении ХОБЛ и ИБС. В исследовании И.Ю. Шаниной, И.В. Гречушкиной [172]также установлено, что все показатели липидного обмена значительно выше у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС, 53 по сравнению с пациентами сизолированнойИБС без ХОБЛ, что согласуется с данными иностранных хроническая исследователей обструктивная болезнь [202,203,210,292].Таким легких образом, трансформирует течение атеросклеротического процесса в направлении его наибольшей агрессивности, о чем подтверждает выраженная дислипидемия у пациентов с сочетанной патологией. В настоящее время исследованию липидного профиля при ИБС,ХОБЛ посвящено достаточное количество работ как в отечественной, так и зарубежной литературе, однако исследования, касающиеся изучению липидного спектра при сочетании ХОБЛ и ИБС с различным функциональным классом стенокардии напряжения единичны и противоречивы. Кроме того, при сочетанной взаимосвязи патологии процессов нет комплексных ремоделирования клинических миокарда исследований с о биомаркерами воспалительного процесса, включая про- и противовоспалительные цитокины, молекулы клеточной адгезии и адгезии сосудистых стенок, а также липидного профиля, в связи с чем необходимо дальнейшее более подробное исследование. 54 ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ И МЕТОДОЛОГИЯ АНАЛИЗА МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. 2.1 Методы исследования Использовались лабораторные, клинические инструментальные (расспрос, методы. анкетирование, Диагностика осмотр), хронической обструктивной болезни легких осуществлялась согласно рекомендациям GOLD По [38,39]. результатам спирографииустанавливаласьтяжесть течения хронической обструктивной болезни легких. При этом учитывали значение показателя ОФВ1 и снижение модифицированного индекса Тиффно менее 70. По результатам пульсоксиметрииоценивалась выраженность дыхательной недостаточности (ДН). Данными эхокардиографии подтверждали наличие хронического легочного сердца [162]. С целью оценки клинической симптоматики и уточнения стажа курения, как главного фактора риска возникновенияхронической обструктивной болезни легких и кардиоваскулярных заболеваний выполнялось анкетирование пациентов. Индекс курящего (ИК) рассчитывался по формуле: ИК(пачек/лет) = количество выкуриваемых cигaрет в день х стаж курения (годы)/ 20 .ИК ≥ 10считали достоверным фактором риска развития хронической обструктивной 55 болезни легких [265]. Всем пациентам выполнялось измерение объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) портативным спирометром (Сopd 6), а также насыщение крови кислородом (Sa02) портативным пульсоксиметром (NIKSY MD 300C12, ФРГ).Выраженность одышки оценивалась по шкале Medical Research Council(mMRC) [39]. Наряду с общеклиническими методами исследования были применены специальные методы исследования. На автоматическом пневмотахометре «Eton– 01» исследовалифункцию внешнего дыхания (ФВД). Состояние вентиляции оценивали по следующим показателям: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1 ), индекс Тиффно (ИТ), пиковая скорость выдоха (ПСВ), максимальная объемная скорость (МОС25-75), средняя объемная скорость (СОС25-75, СОС75-85) в процентах от должной величины (ДВ). На аппарате «APOGEE –SX» с использованием датчика с частотой 3,5 мГцпроводилосьультразвуковое исследование сердца (допллерЭхо-КГ)с определением конечно-систолического и конечно-диастолического размеров (КДР, КСР), толщины межжелудочковой перегородки в систолу (ТМЖПс) и диастолу (ТМЖПд), толщины задней стенки левого желудочка (ЛЖ) в систолу (ТЗСЛЖс) и диастолу (ТЗСЛЖд), размера левого предсердия (ЛП), конечнодиастолический размера правого желудочка (ПЖ), толщины передней стенки сердца (ТПСС), периода изоволюмического расслабления ЛЖ (ПИР), времени ускорения систолического потока в легочной артерии (ЛА), времени изгнания ПЖ, времени сокращения задней стенки ЛЖ, ЧСС; отношения скоростей трансмитрального (Ve/Va МК) и транстрикуспидального (Ve/Va ТK) диастолического потоков. При соотношении максимальной скорости раннего диастолического наполнения(Е) к максимальной скорости позднего диастолического наполнения (А): Е/А <1,0 определялся гипертрофический тип («нарушение расслабления» или «замедленной релаксации»), при Е/А>2- 56 рестриктивный или псевдонормальный тип («ограничение наполнения») диастолической дисфункции.Е/А>2 считалось признаком нарушения диастолической функции. СДЛА определяли по систолическому градиенту давления между ПЖ и правым предсердием (ПП) с учетом давления в ПП. Величину СДЛА более 30 мм рт.ст. в покое использовалидля определения наличия легочной гипертензии.Рассчитывались ударный объем (УО), сердечный индекс (СИ), фракция изгнания (ФИ), время циркулярного укорочения волокон ЛЖ (Vcf). КДО иКСОЛЖвысчитывалисьпо формуле N.Teicholtzetal. (1972). Масса миокарда ЛЖ (МмЛЖ) считалась по формуле R.Deverous и N.Reihek (1977) с последующей индексацией по площади поверхности тела для вычисления индекса массы миокарда ЛЖ (ИМмЛЖ). Концентрацию цитокинов и молекул адгезии в сыворотке крови определяли на иммуноферментном «MeredithDiagnostics» Использовались анализаторе (Великобритания, реактивы и год «AlfaРrime» выпуска контрольные фирмы 2009 год)[58,96]. растворы «Biolabo», «BenderMedsystems», «Dyasys». В сыворотке крови пациентов определяли уровни интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина–6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8) и фактора некроза опухоли (ФНО-α), а также межклеточных молекул адгезии 1 типа (ICAM-1) и молекул адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1) методом твердофазного иммуноферментного анализа (EnzymteLinkedImmunosorbentAssay)[29], который заключалсяв формировании комплекса, напоминающего собой «слоеный пирог», в котором самый внешний слой составлял индикаторный фермент, а определяемое вещество - один из внутренних его слоев. Исследование осуществлялось в лунках, стенки которых изготовлены из полистирена. Вначале вносили первичные антитела, потом исследуемую пробу, далее - вторичные антитела. Четвертый слой составлял фиксированный на антителах фермент пероксидаза. После добавления каждого реагента оставшиеся непрореагировавшие белки удаляли отмыванием буферных растворов. Ферментативная реакция проводилась на конечном этапе, 57 для чего добавлялся о- фенилендиамин и перекись водорода. Интенсивность окраски была прямо пропорциональна концентрации цитокинов. Липидный спектр исследовался на биохимическом анализаторе «Lyasys» (Италия, 2009 год выпуска) с определением содержания общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), исследуемых прямым аналитическим способом селективного детергирующего катализатора и триглицеридов (ТГ), которые определялись по методикеFossatiPrencipe, ассоциированной с реакцией Trinder[230]. Общий холестерин определяли ферментативным методом ALLain[153].Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), предложенный Кальф-Калифом (1941): рассчитывался по формуле ЛИИ = (4Ми+3Ю+2П+С) х (Пл+1)/ (Мо+Л) х (Э+1), где Ми - миелоциты, Ю - юные, П – палочкоядерные, С-сегментоядерные,Пл- плазматические клетки, Мо моноциты, Л - лимфоциты, Э - эозинофилы.Нормальные цифры ЛИИ: 0,5+0,1 (0,3-1,5) усл. ед. Увеличение индекса свидетельствовало о нарастании интоксикации. Статистическая обработкаосуществлялась с помощью пакетов статистических программ « MicrosoftExel», « Биостатистика», «Statistica 5.5», «SPSS 16.0 forWindows» с дальнейшим анализом полученных данных, с использованием параметрических и непараметрических методов одномерной и многомерной статистики.Универсальный статистический пакет «Statistica 5.5»применялся для проверки гипотезы о равенстве средних для двухданных из разных генеральных совокупностей с использованием двухвыборочного t-теста Стьюдента. В качестве статистического критерия достоверности различий использовался t-критерий Стьюдента.Результаты описывались с указанием средней по совокупности М±m.Оценку уровней значимых (р 0,05) и достоверных (р 0,001) межгрупповых различий по количественным полуметрическим) (метрическим) признакам и порядковым производили с (балльным или использованием непараметрических критериев Манна-Уитни и Фишера, по качественным 58 2 признакам – методом интервал. Анализ -квадрат 2 2. Вычисляли 95% доверительный корреляционных связей изученных параметров определяли по Спирмену с оценкой статистической значимости каждой корреляционной связи, анализ взаимосвязи параметров - кластерным анализом с использованием критерия Пирсона. Для выделения наиболее значимых факторов развития диастолической дисфункции у пациентов с ХОБЛ и ИБС нами использован регрессионный анализ. 2.2 Характеристика обследованных пациентов. Согласно поставленным цели и задачам обследованы 123 пациента, которые находились на лечении в пульмонологическом и кардиологических отделениях ГУЗ «Городской клинической больнице (ГКБ) № 8» г.Саратова в 2009- 2013гг.Пациенты подбирались методом случайной выборки. Критерии включения: пациенты с ХОБЛ II-IVспирометрических стадий (по GOLD), пациенты с ИБС, стенокардией напряжения II,III функциональных классов, пациенты с сочетанием ХОБЛ II–IVспирометрических стадий и ИБС, стенокардией напряжения II, IIIфункциональных классов Критериями хронического исключения легочного являлись: сердца, наличие декомпенсированного персистирующих нарушений ритма (фибрилляции предсердий, трепетания предсердий), пневмонии, нестабильной стенокардии, острого и перенесенного инфаркта миокарда,ХСНIIА, IIБ и III стадий) Все пациенты обследованы в динамике: в фазе обострения респираторного заболевания, на 1-3 сутки после госпитализации в стационар (Ι период) и в фазе индукции ремиссии, перед выпиской из стационара (ΙΙ период).Критериямииндукции ремиссии считались: уменьшение выраженности одышки (ЧДД˂20 в мин; индекс одышки по шкале ≤2), уменьшение 59 выраженности брохообструктивного синдрома (физикально, увеличение ОФВ1≥ 100 мл), ЧСС ˂90 в мин , SaO2 ≥90 %, нормализация ЛИИ.Диагноз ХОБЛ устанавливался в соответствии рекомендациям GOLD[38,39]. У всех пациентов изучены особенности развития и течения заболевания. Основную массу среди обследованных пациентов с хронической обструктивной болезнью легких составляли мужчины (табл.1).Все пациентыс хронической обструктивной болезнью легких были активными курильщиками со стажем курения от 10 до 65 лет, в среднем 35,88 лет (от 10 до 70 сигарет в сутки). Малоинтенсивный, чаще продуктивный кашель, являлся первым клиническим симптомом у пациентов и предшествовалвозникновению одышки более чем на 10 лет (11,81 лет).Согласно данным табл. 2, среди пациентов с ХОБЛ преобладали лица в возрасте старше 50 лет. Таблица 1 Клиническая характеристика исследованных пациентов Показатели Пациентыс ХОБЛ n=56 Возраст, лет (М±м) 61,16±0,52 Пол: м (%) 96,50 Продолжительность курения, лет (М±м) 35,88±0,65 Индекс курящего человека, (пачка/лет), усл.ед (М±м) 45,66±1,31 Продолжительность одышки, лет (М±м) 8,66±0,48 Продолжительность кашля, лет (М±м) 17,44±0,68 Систолическое АД, мм.рт.ст. (М±м); Ι период 138,67±1,51 Диастолическое АД, мм.рт.ст. (М±м);Ι период 98,45±0,99 ЖЕЛ (% от ДВ), М±м; Ι период 55,65±1,86 ФЖЕЛ (% от ДВ), М±м; Ι период 59,32±1,66 ОФВ1 (% от ДВ), (М±м); Ι период 44,33±2,09 ПСВ (% от ДВ), (М±м); Ι период 47,25±1,99 60 SaO2(% от ДВ), (М±м); Ι период 88,75±1,89 Распределение пациентов по возрасту и полу представлено в табл. 2. Таблица 2 Возраст и пол пациентов с ХОБЛ Возраст, лет М, n М, % Ж, n Ж, % Всего, n Всего,% До 50 4 7,14 - - 4 7,14 >50 50 89,29 2 3,57 52 92,86 Итого 54 96,43 2 3,57 56 100 Распределение пациентов по половому признаку также было типичным для хронической обструктивной болезни легких – среди обследованных преобладали мужчины. По данным литературы, ХОБЛ чаще болеют мужчины, чем женщины [140,170,254,265,305,314]и пик заболеваемостиприходится на возрастную категорию 50-60 лет [2,38,39,254].Распределение пациентов с ХОБЛ по тяжести течения заболевания представлено в табл. 3. Таблица 3 Тяжесть течения ХОБЛ у обследованных пациентов Тяжесть течения ХОБЛ N % Среднетяжелое 9 16,1 Тяжелое и крайне - тяжелое 47 83,9 Итого 56 100 61 По данным табл. 3, среди пациентов с хронической обструктивной болезнью легких превалировали пациенты с тяжелым и крайне-тяжелым течением заболевания.Согласно федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких[140], все пациенты в стационаре обострения получали ХОБЛ(группы ХОБЛ):небулизированные пролонгированного стандартную пациентов бронхолитики действия терапиюкупирования с ХОБЛ+ИБС короткого действия (м-холинолитики, и и/или β2-агонисты); небулизированные иГКС (800 -1200 мкг в сутки из расчета на будесонид), системные ГКС коротким курсом (7-10 дней, при выраженном бронхообструктивном синдроме), а также муколитики. По показаниям назначались антибиотики широкого спектра действия эмпирически, при признаках инфекционного обострения ХОБЛ.В фазе индукции ремиссии (II период) и при выписке длительнодействующими пациентам назначалась бронхолитиками терапия (β2-агонистами, антихолинергическими препаратами) или их комбинацией. Кардиотропная терапия назначалась в соответствии с установленными стандартами в группах пациентов ХОБЛ+ИБС, ИБС и включалаи-АПФ, блокаторы Ca-каналов, антиагреганты, нитраты, статины, В-адреноблокаторы (только в группе пациентов с изолированной ИБС).В зависимости от наличия сопутствующей ИБС были выделены следующие группы пациентов: 1-ая - с ХОБЛ без сопутствующей ИБС (n=56); 2-ая – с ХОБЛ и сопутствующей ИБС (n=31), причем у 5 чел из этой группы имела место стабильная стенокардия напряжения ΙΙ функционального класса и у 26 чел – стабильная стенокардия напряжения ΙΙΙ функционального класса. 3-ю группу составили пациенты с изолированной ИБС (n=36), преимущественно со стабильной стенокардией напряжения III функционального класса. Средний возраст обследованных составил 63,67±1,89 лет. Мужчин было 105 чел, женщин – 18 чел. Средняя продолжительность заболевания ХОБЛ и ИБС была 5,2±0,77 и 3,4±1,4 года соответственно. 62 Распределение пациентов с ИБС по полу и возрасту и функциональный класс стенокардии напряжения у обследованных пациентов представлены в табл. 4 и табл. 5. Таблица 4 Возраст и пол обследованных пациентов с ИБС Возраст,лет М,n М,% Ж,n Ж, % Всего, Всего, % До 55 5 13,89 2 5,56 7 19,45 >55 16 44,44 13 36,11 29 80,55 Итого 21 58,33 15 41,67 36 100 Таблица 5 Функциональный класс стенокардии напряжения у пациентов с ИБС Функциональный класс стенокардии напряжения N % II 4 11,1 III 32 88,9 Итого 36 100 Распределение пациентов в группе с сочетанной патологией (ХОБЛ+ИБС) по полу и возрасту представлено в табл. 6. В табл. 7 отражено количество пациентов, имеющих ту или иную тяжесть как легочной, так и сердечно-сосудистой патологии. Как видно из табл.7, у мужчин не только чаще встречалась сочетанная патология, но и функциональный класс стенокардии напряжения был выше. У 20 пациентов (35,7%) с хронической обструктивной болезнью легких была выявлена сопутствующая артериальная гипертензия. 63 Таблица 6 Возраст и пол обследованных пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС Возраст, лет М, n М, % Ж, n Ж, % Всего, n Всего, % До 55 4 12,9 - - 4 12,9 >55 26 83,87 1 3,23 27 87,1 Итого 30 96,77 1 3,23 31 100 Таблица 7 Тяжесть течения ХОБЛ и функциональный класс стенокардии напряжения у пациентов с сочетанной патологией (ХОБЛ+ИБС) пол/тяжесть ХОБЛ, ХОБЛ,тяжелое ИБС, ИБС, течения среднетяжелое течение стенокардия стенокардия заболевания течение напряжения II напряжения III фк фк Мужчины, n 3 27 2 28 Мужчины, % 9,67 87,1 6,45 90,32 Женщины, n 1 - 1 - Женщины,% 3,23 - 3,23 - Всего, n 4 27 3 28 Всего,% 12,9 87,1 9,68 90,32 Контрольную группу составили клинически здоровые лица, сопоставимые с обследованными по возрасту и половой принадлежности (30 человек, средний возраст 52±1,2 года, из них мужчин 19, женщин 11) без нарушений ЭКГ и показателей вентиляции по данным ФВД.Общее число выполненных исследований представлено в табл.8. 64 Таблица 8 Объем проведенных исследований. Методы исследования Число Количество обследованных исследований (больные и контроль) (портативный 153 276 1. Исследование ОФВ1 спирометр Сopd 6) 2. Исследование ФВД(спирография) 3.Определение цитокинов (интерлейкины 4,6,8, ФНО-а) 4.Определение молекул адгезии(ICAM-1 и VCAM-1). 5.Исследование липидного спектра (общий холестерин, ХС ЛПВП, ТГ) 6.Исследование общего анализа крови 7.ЭКГ 8. Эхокардиография 9.Определение насыщения крови кислородом (Sa02) портативным пульсоксиметром (NIKSY MD 300C12). 153 153 276 1104 153 552 153 828 153 153 153 153 276 276 153 276 65 ГЛАВА 3 СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА, БАЛАНС ЦИТОКИНОВ, УРОВЕНЬ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ И ПРОФИЛЬ ЛИПИДОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ 3.1 Оценка общеклинического состояния проходимости у пациентов с ХОБЛ и нарушений бронхиальной Обследованные пациенты с изолированной ХОБЛ были поделены на две подгруппы. Пациенты со среднетяжелым течением ХОБЛ составили первую подгруппу (16,1%), вторую – пациенты с тяжелым и крайне-тяжелым течением заболевания(83,9%). Все пациенты имели стажкурения от 10 до 65 лет, в среднем 35,88±0,68 года (от 10 до 70 сигарет в сутки). Малоинтенсивный, чаще продуктивныйкашельпредшествовал более чем на 10 лет (11,81±0,57 лет)появлению одышки и был первым клиническим симптомом в группе пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Длительность одышки у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (7,67±0,54)была несколько выше, чем у пациентов со среднетяжелым течением заболевания. В то же время нужно заметить, что длительность одышки у 18 пациентов с тяжелым течением ХОБЛ не превышала 3 лет. Все пациенты в стационаре получали стандартную терапию купирования обострения ХОБЛ, которая подробно описана в главе 2.Пациенты с тяжелым течением заболевания (47 человек с ОФВ1 менее 50% от должного)преобладалисреди пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. У большинства пациентовс ХОБЛ, при анализе частотывстречаемости главных факторов рискабыло отмечено, что имелось их сочетание. Так, достаточно часто отмечено сочетание двух (35,9%) и трех (32,3%) факторов риска: курение (индекс курящего человека >10 пачка/лет) + профессиональные раздражители (у 39,3% пациентов), курение + профессиональные раздражители + хронические воспалительные заболевания органов дыхания (у 30,9% 66 пациентов), однако фактор курения был обнаружен у 100% пациентов с ХОБЛ (табл.9). Таблица 9 Клинико-анамнестические данные пациентов с ХОБЛ (% от ДВ) Критерии Тяжесть ХОБЛ -среднетяжелая -тяжелая и крайне-тяжелая Частота обострений: - до 3 раз в год - 3 раза в год более Длительность течения заболевания: -до 3 лет -более 3 лет Профессиональные вредности Курение Индекс курящего, М±м Дыхательная недостаточность -I степень -II степень -III степень Артериальная гипертензия: I степень II степень III степень Базисная терапия до лечения: - нет - ингаляционные бронхолитики - ингаляционные бронхолитики + ингаляционные ГКС - бронхолитики + системные ГКС Лечение в стационаре: - ингаляционные ГКС - постоянный прием системных ГКС Применение ингаляционныхбронхолитиков -формотерол -тиотропий -сочетание формотерола и тиотропия Пациенты с ХОБЛ, n=56 9 (16,1%) 47 (83,9%) 13 (23,2%) 43 (76,8%) 3 (5,4%) 53 (94,6%) 22 (39,3%) 56 (100,0%) 45,59±0,77 6 (10,7%) 50 (89,3%) 0 4 (7,1%) 13 (23,2%) 3 (5,4%) 0 0 49 (87,5%) 7 (12,5%) 49 (87,5%) 6 (10,7%) 22 (39,3%) 22 (39,3%) 12 (21,4%) 67 Как видно из табл.10, большинство (63,16%) обследованных пациентов являлись активными курильщиками со стажем курения более 30 лет. Таблица 10 Длительность курения у пациентов с ХОБЛ Группы пациентов Длительность курения, лет До 30 лет >30 лет 1 7 1,78 12,5 19 29 33,93 51,79 20 36 35,71 64,29 ХОБЛ, среднетяжелое течение, n ХОБЛ, среднетяжелое течение, % ХОБЛ, тяжелое течение, n ХОБЛ, тяжелое течение, % ВСЕГО, n ВСЕГО, % В табл.11 представлено распределение пациентов с ХОБЛ по индексу курящего человека (ИКЧ). Так, все пациенты с хронической обструктивной болезнью легких имели ИКЧ>10 пачка/лет, а у 76,79% обследованных этот показатель составил более 40 пачка/лет. Таблица11 Распределение пациентов с ХОБЛ по ИКЧ Группы пациентов Индекс курящего человека, пачка/ лет До 40 >40 ХОБЛ, среднетяжелое течение, n 1 7 ХОБЛ, среднетяжелое течение, % 1,78 12,5 ХОБЛ, тяжелое течение, n 12 36 ХОБЛ, тяжелое течение, % 21,43 64,29 ВСЕГО, n 13 43 ВСЕГО, % 23,21 76,79 В табл. 12 отражены сроки от установления диагноза ХОБЛ у обследованных среднетяжелым, пациентов. так и Так, тяжелым у большинства течением пациентов заболевания, как со хроническая обструктивная болезнь легких была диагностированаменее 5 лет назад. 68 Таблица 12 Сроки установления диагноза ХОБЛ у обследованных пациентов Группы пациентов ХОБЛ, среднетяжелое течение,n ХОБЛ, среднетяжелое течение,% ХОБЛ, тяжелое течение,n ХОБЛ, тяжелое течение,% Всего,n Всего,% В табл. 13 Время от установления диагноза ХОБЛ До 5 лет Свыше 5 лет 6 2 10,72 3,57 30 53,57 36 64,29 18 32,14 20 35,71 представлены длительность симптома одышки у обследованных пациентов. Таблица 13 Длительность одышки до установления диагноза ХОБЛ у обследованных пациентов Группы пациентов Длительность одышки, лет 1-5 5-10 10-15 5 3 8,93 5,36 14 25 9 25 44,64 16,07 19 28 9 33,93 50 16,07 ХОБЛ, среднетяжелое течение, n ХОБЛ, среднетяжелое течение, % ХОБЛ, тяжелое течение, n ХОБЛ, тяжелое течение, % ВСЕГО, n ВСЕГО, % Так, у половины пациентов (50%) с хронической обструктивной болезнью легких,преимущественно тяжелого течения (44,64%) длительность одышки до установления диагноза составляла от 5 до 10 лет, причем если более чем у половины пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (53,57%) диагноз был установлен менее пяти лет назад (табл.12), то одышка у 44,64 % обследованных беспокоила уже более пяти лет и 16,07 % - более десяти лет. Это обстоятельство свидетельствует о поздней диагностике хронической 69 обструктивной болезни легких, что вполне согласуется с литературными данными [38,131,140,213,226,231].Продуктивный кашель отмечался у большинства обследованных пациентов (табл.14): практически у половины пациентов с ХОБЛ(46,43%), в том числе с тяжелым течением (39,29%) длительность кашля до установления диагноза составила от 10 до 20 лет и более. Таблица 14 Длительность кашля до установления диагноза ХОБЛ у обследованных пациентов Группы пациентов Длительность кашля, лет 1-10 10-20 >20 ХОБЛ, среднетяжелое течение, n 2 4 2 ХОБЛ, среднетяжелое течение, % 3,57 7,14 3,57 ХОБЛ, тяжелое течение, n 12 22 14 ХОБЛ, тяжелое течение, % 21,43 39,29 25 ВСЕГО, n 14 26 16 ВСЕГО, % 25 46,43 28,57 Одышкапо шкалеmMRC была выявлена увсех пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (100%), из них соответствующая 0- у 3-х человек (5,36%), одному баллу – у20 человек (35,71%), двум –у18 человек (32,14%), трем -у 9 человек (16,08%) и четырем баллам - у 6 человек (10,71%) в Iпериоде обследования. В таблице 15 представлены сравнительные данные о выраженности одышки по шкале mMRC у пациентов с ХОБЛ.Как видно из табл. 15, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких отмечался высокий балл одышки по шкалеmMRC. На фоне проводимой терапии, во ΙΙ периоде, наблюдалось уменьшение выраженности одышки (индекс одышки по шкале <2). При исследовании ФВД у 32-х чел из 56 пациентов (57,14%) была выявлена обструкция дыхательных путей резкой степени: ОФВ1, ПСВ, МОС25, МОС50и МОС75 составили соответственно 44,33±2,09 %;47,25±1, 30,81±1,92%,28,35±2,17%, 31,56±1,75 % от должной величины (табл.16,17). 99%, 70 Таблица 15 Одышка по шкале mMRC (в баллах) у обследованных пациентовс ХОБЛ Баллы по шкале mMRC ХОБЛ, ( n=56) ХОБЛ, (n=56) I период II период 0 3 7 1 20 32 2 18 11 3 9 4 4 6 0 М±м 2,24±0,16* 1,98±0,16* Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001) Таблица 16 Распределение пациентовс ХОБЛ по частоте нарушений ФВД. Группы пациентов n Нарушения ФВД значительной степени 9 Нарушения ФВД умеренной степени 5 4 Нарушения ФВД резкой степени - ХОБЛ, средне тяжелое течение ХОБЛ, тяжелое течение ВСЕГО 47 - 15 32 56 5 19 32 В ходе наблюдения, на фоне бронхолитической, муколитической и глюкокортикостероидной терапии, была отмечена некоторая положительная динамика в виде увеличения скоростных показателей и достоверное увеличение ЖЕЛ (табл.17), что может быть связано с уменьшением «воздушной ловушки» [39,168,241,276,283]. 71 Таблица 17 Показатели функции внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ(% от ДВ); М±м. Контроль, n-30 Пациенты с ХОБЛ, n=56; І период 87±1,3 101,1±1,8 88,45±3,5 100±1,3 95±1,54 105,6±1,56 107±1,62 110±1,75 103±1,15 105±1,8 55,65±1,86* 59,32±1,66* 44,33±2,09* 57,36±3,89 47,25±1,99* 30,81±1,92* 28,35±2,17* 31,56±1,75* 25,60±1,04* 44,28±2,62* Показатель ЖЕЛ ФЖЕЛ ОФВ1 ОФВ1/ФЖЕЛ ПСВ МОС25 МОС50 МОС75 СОС25-75 СОС75-85 Пациенты с ХОБЛ, n=56; ІІ период 61,25±1,93*# 60,93±1,74* 47,72±1,87* 61,09±3,40 48,91±1,77* 32,86±1,75* 30,80±2,09* 32,65±1,69* 27,85±1,12* 45,93±2,73* Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (p<0,001); # - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001). При сравнении с показателями контрольной группы нарушение бронхиальной проходимости выявлено у всех пациентов с ХОБЛ (до и после лечения). В наибольшей степени установлено снижение МОС50%, СОС25-75%. Отмечалась некоторая положительная динамика в виде увеличения скоростных показателей на фоне проводимой стандартной терапии.Распределение пациентов с хронической обструктивной болезнью легких по степени дыхательной недостаточности представлено в табл. 18. Таблица 18 Дыхательная недостаточность у пациентов с ХОБЛ (% от ДВ). Дыхательная недостаточность: SаО2,% Пациенты с ХОБЛ, n=56, І период Пациенты с ХОБЛ, n=56, ІІ период I степень >90 6 (10,7%) 15 (26,8%) II степень 75-89 50 (89,3%) 41 (73,2%) 72 III степень <75 0 0 Как видно из табл.18, в группе пациентов с хронической обструктивной болезнью легких преобладала ДН IIст. в обоих периодах обследования (89,3% и 73,2 % соответственно), причем на фоне терапии отмечалась тенденция к понижению степени дыхательной недостаточности, увеличился % пациентов с SаО2> 90 в 2,3 раза. Пациентов с ДН III ст. не было в обоих периодах обследования.Физикально в легких выслушивались дыхание с удлиненным выдохом, сухие рассеянные хрипы на выдохе. У всех пациентов по данным рентгенографии органов грудной клетки обнаруживались эмфизема легких и пневмосклероз, преимуществно в нижних отделах. Катализатором обостренияпрактически у половины пациентов (47%) была ОРВИ. Средние показатели лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и СОЭ превышали нормальные значения у 30 % обследованных, а при тяжелом течении ХОБЛ - у 85,8%. Обращало внимание достоверное снижение уровня гемоглобинаво ΙΙ периоде обследования без существенного изменения количества эритроцитов периферической крови, что косвенно свидетельствовало об улучшении реологических свойств крови за счет коррекции газообмена в легких на фоне бронхолитической терапии (табл.19). Таблица19 Показатели периферической крови у пациентов с ХОБЛ в динамике лечения, М±м Показатели Гемоглобин, г/л Эритроциты, 1012/л Лейкоциты, 109/л СОЭ, мм/час ЛИИ Пациенты с ХОБЛ , I период, n=56 148,72±1,85 4,29±0,22 7,45±0,23 14,21±1,03 2,73 0,1 Пациенты с ХОБЛ, II период, n=56 139,88±2,17* 4,46±0,02 5,36±0,08* 7,91±0,41* 1,90 0,09* Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,001). 73 3.2 Структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с ХОБЛ. В группе пациентов с ХОБЛ по данным ЭКГ у 35,71% пациентов выявлена синусовая тахикардия; отклонение ЭОС вправо отмечалось у 67,86%. Среди нарушений ритма преобладали наджелудочковые (17,86%).На фоне проводимой терапии у пациентов экстрасистолы с хронической обструктивной болезнью легких по данным ЭКГ положение ЭОС существенно не менялось, у 16человек (28,57%) было отмечено купирование тахикардии и наджелудочковой экстрасистолии (табл.20).В табл.21 представлены показатели допплерЭхо-КГ у пациентов с ХОБЛ. Как видно из табл. 21,у большинства обследованных пациентов с ХОБЛ СДЛА в покое достоверно превышало аналогичные показатели у здоровых лиц в контрольной группе (p<0,05), причем минимальное систолическое давление в легочной артерии у пациентов с ХОБЛ составило 20 мм.рт.ст., максимальное – 44 мм.рт.ст. ТПС ПЖ у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких достоверно превышала данный показатель у здоровых лиц. Таблица 20 Изменения ЭКГ у пациентов с ХОБЛ в динамике лечения (% от ДВ). Тахикардия (>90 уд в мин) Электрическая ось сердца - нормальное положение -левограмма -правограмма Экстрасистолы -наджелудочковые -желудочковые - комбинированные Пациенты с ХОБЛ , I период, n=56 20 (35,71%) Пациенты с ХОБЛ ,II период, n=56 4 (7,14%)* 12(21,43%) - 6(10,71%) 38(67,86%) 10 (17,86%) 3 (5,36%) 1 (1,79%) 0 1 (1,79%) 1 (1,79%) Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,05). 74 У 100% обследованных с ХОБЛ была выявленагипертрофия передней стенки ПЖ (то есть увеличение его толщины более 0,5см). У пациентов с ХОБЛ КДРПЖ достоверно превышал данный показатель в группе здоровых лиц (p<0,001). У 57,5% пациентов установлено расширение полости правого желудочка более 2,5см. У обследованных пациентов с хронической обструктивной болезнью легких было установленоувеличение относительной толщины стенок ЛЖ в сравнении с аналогичным показателем у здоровых лиц(p<0,001). Истинная гипертрофия левого желудочка (ИМмЛЖ более104 г/м2 для женщин и более 117 г/м2 для мужчин) была обнаружена у 33,3% пациентов с ХОБЛ. Нарушение систолической функции ЛЖ (снижение ФВ менее 45%) не было установлено ни у одного пациента с ХОБЛ, но в сравнении с контрольной группой было обнаружено снижение этого показателя. По мере развития бронхиальной обструкции при хронической обструктивной болезни легких в миокарде левого желудочка происходят дистрофические изменения, которые проявляются понижением сократительной способности миокарда левого желудочка [145,259].Упациентов с умеренной бронхобструкцией, по данным М.В. Лоскутниковой [86], систолическая функция была неизменной, а у пациентов с резкой обструкцией УО был снижен в 25% случаев.В развитии дисфункции ЛЖ ряд авторов отводят ведущую роль легочной гипертензии. В ремоделировании левого желудочка при хронической обструктивной болезни легкихтакже [70,167,198,267].При литературы[134], не исключается обследовании роль пациентов структурно-функциональные легочной с ХОБЛ изменения гипертензии по данным левых отделов сердца были обнаружены только у пациентов с тяжелым течением заболевания.Варианты представлены в табл.22. дисфункции миокарда у пациентов с ХОБЛ 75 Таблица 21 Показатели допплерЭхо-КГ у пациентов с ХОБЛ (М±м). Показатель СДЛА, мм рт.ст. ПП, см ЛП, см ТПС ПЖ, см 25,78 0,52 2,84 0,03 0,48 0,01 Пациенты с ХОБЛ, n=56 31,20 1,11* 3,41 0,07* 3,23 0,11 0,75 0,02* КДР ПЖ, см 2,15 0,07 2,79 0,08 1,52 0,06 1,10 0,02* 1,50 0,07 3,70 0,04 5,09 0,09 138,55 4,27 67,39 2,15 3,28 0,04 104,77 0,65 1,04 0,02 1,30 0,02 0,90 0,02 1,02 0,02 68,32 0,25 128,47 2,19 76,81 1,57 1,18 0,03* 3,78 0,10 5,09 0,05 124,66 2,85* 63,68 1,37 3,84 0,03* 63,33 1,93* 1,07 0,03 1,44 0,03* 1,11 0,03* 1,37 0,02* 64,4 1,30* 213,62 9,17* 109,16 3,44* Здоровые лица, n=30 Отношение Е/А МК, усл. ед Отношение Е/А ТК, усл. ед КДР ЛП, см КДР ЛЖ, см КДО ЛЖ, мл КСО ЛЖ, мл КСР ЛЖ, см УО, мл ТЗС ЛЖ в диастолу, см ТЗС ЛЖ в систолу, см ТМЖП в диастолу, см ТМЖП в систолу, см ФВ, % ММ ЛЖ, г ИММ ЛЖ, г/кв.м 2,78 0,02 Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,001). Таблица 22 Варианты дисфункции миокарда у пациентов с ХОБЛ. Вариант дисфункции миокарда, % Диастолическая дисфункция ЛЖ Диастолическая дисфункция ПЖ: Здоровые лица, n=30 - Пациенты с ХОБЛ, n=56 56 (100,0%) 76 гипертрофический тип псевдонормальный тип - 39 (69,6%) 17 (30,4%) Тенденция к снижению соотношения скоростей раннего и позднего наполнения правого желудочка(Е/А)свидетельствовала о диастолической дисфункции ПЖ(табл.23). Нарушение диастолической функции правого желудочка происходило прежде всего в результате уменьшения скорости раннего наполнения правого желудочка и преимущественно по гипертрофическому (или замедленной релаксации) типу, что согласуется с литературными данными[10,12,134,135,325].Как видно по данным табл. 23, изменение показателей допплерЭхо-КГ отмечалось как в группе пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ, так и с тяжелым течением, причем более выраженные в последней группе. Таблица 23 Показатели допплерЭхо-КГ у пациентов с ХОБЛ в зависимости от тяжести заболевания (М±м) Показатель ХОБЛ, тяжелое течение, n=47 СДЛА, мм рт.ст. ПП, см ТПС ПЖ, см ХОБЛ, среднетяжелое течение, n=9 28,88 1,11 3,21 0,07 0,56 0,02 КДР ПЖ, см 2,55 0,08 2,80 0,08 Отношение Е/А МК, усл. ед. Отношение Е/А ТК, усл. ед. 1,07 0,02 1,16 0,03 1,12 0,02* 1,12 0,03* 31,28 1,11* 3,47 0,07* 0,74 0,02* Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,001). По данным литературы [49], существует два типа изменений в сердце при хронической обструктивной болезни легких. Для первого типа свойственна в большей степени гипертрофия ПЖ, в меньшей степени - дилатация. Сочетание миогенной дилатации правого желудочка с гипертрофией миокарда отмечается при втором типе.У части пациентов с хронической обструктивной болезнью 77 легких, несмотря на наличие легочной гипертензии, согласно данным отдельных авторов, отсутствуют какие-либо структурно-функциональные изменения ПЖ [90,154].Нарастание тяжести респираторного заболевания характеризуется понижением сократительной способности правого желудочка. Предположительно, обнаруженные изменения показателей диастолической функции правого желудочка обусловлены псевдонормализацией трикуспидального потокапри тяжелом течении ХОБЛ, а у пациентов со среднетяжелой стадией заболевания - нарушением процессов расслабления при гипертрофии ПЖ[134]. 3.3 Баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и липидный профиль у пациентов с ХОБЛ В периоде обострения (Ι период) у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких было выявлено достоверное повышение значений межклеточных молекул адгезии 1 типа (ICAM-1), молекул адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1), провоспалительных цитокиновIL-6, IL-8, ФНО-α, и (р<0,05-0,01) и противовоспалительного цитокина IL-4 по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц. Перед выпиской, в фазе индукции ремиссии ХОБЛ (ΙΙ период) показатели ICAM-1, VCAM-1 ,IL-6, IL-8, ФНО-α в данной группе пациентов также оставались достоверно более высокими по сравнению с контролем (р<0,05; табл.24), но значения IL-4 не отличались от контрольных значений.По данным литературы, частой находкой при ХОБЛ является повышениев периферической крови уровня маркеров воспаления, что указывает на наличие системного воспаления у пациентов ХОБЛ [1,4,182,188,239,252,302,307,308]. Таким образом, в группе пациентов с ХОБЛ было установлено повышение уровня провоспалительных, противовоспалительных цитокинов и молекул адгезии в 78 периоде обострения со снижением их активности и нормализацией ИЛ-4 в периоде индукции ремиссии ХОБЛ, что согласуется с показателями периферической крови и ЛИИ (табл.19). Таблица 24 Содержание цитокинов и молекул адгезии в сыворотке крови у пациентов с ХОБЛ в динамике лечения (М±м) Группы обследованных Показатель ФНО-α, пг/мл ИЛ-4, пг/мл ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8 пг/мл ICAM,нг/мл VCAM, нг/мл Здоровые лица, n=30 Пациенты с ХОБЛ, Пациенты с ХОБЛ, І период, n=56 ІІ период, n=56 52,17±5,22 163,60±7,56* 60,25±2,08# 225,87±10,44 108,52±9,75 280,4±13,57 4,18±0,33 475,18±13,22* 716,43±30,58* 620,71±29,24* 38,27±1,05* 206,25±8,18# 165,36±12,69*# 343,39±11,66*# 16,49±0,34*# 5,76±0,20 47,77±0,66* 19,25±0,31*# Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (p<0,001); # - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001). У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких было также выявлено повышение ОХС до 7,71±0,08 ммоль/л и ТГ до 2,04±0,03 при контрольных значениях 4,88±0,04ммоль/л и 1,52±0,03 ммоль/л соответственно (р<0,001) (табл.25). ХОБЛ в настоящее время рассматривается как заболевание, которое характеризуется локальным и системным воспалением. Биомаркерами системного воспаления являются провоспалительные цитокины IL-6, IL-8 , ФНО-a. Системные маркеры воспаления значительно повышаются при стабильной ХОБЛ по сравнению со здоровыми лицами, а при обострении ХОБЛ наблюдается выраженное повышение провоспалительных цитокинов, которые способствуют прогрессированию атеросклероза хронического воспаления)[2,4,89,115,156,193,199,238,246,264,270]. (в рамках 79 Таблица 25 Показатели липидного обмена у пациентов с ХОБЛ в динамике лечения (М±м) Группы обследованных Показатель ЛПВП, ммоль/л Холестерин, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л Практически здоровые лица, n=30 1,35±0,05 4,88±0,04 Пациенты с ХОБЛ, І период, n=56 0,84±0,04* 7,71±0,08* Пациенты с ХОБЛ, ІІ период,n=56 1,00±0,04*# 7,19±0,08*# 1,52±0,03 2,04±0,03* 1,64±0,03*# Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (p<0,001); # - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001). 3.4 Анализ влияния нарушений бронхиальной проходимости, баланса цитокинов, уровня молекул адгезии и липидного профиля на структурнофункциональное состояние миокарда у пациентов с ХОБЛ У пациентов с ХОБЛ в І периоде обследования была установлена прямая корреляционная взаимосвязь между индексом курящего и ИЛ-6(r=0,64, р<0,05),ФНО-α (r=0,55, р<0,05), ICAM-1(r=0,61, р<0,05), VCAM-1 (r=0,54, р<0,05 ), а также некоторыми показателями допплерЭхо-КГ: ТПС ПЖ(r=0,52 р<0,05),КДР ЛЖ (r=0,53, р<0,05),ТМЖПв диастолу(r=0,57, р<0,05), ТМЖП в систолу(r=0,45, р<0,05),ТЗСЛЖв диастолу (r=0,41, р<0,05) и обратная корреляционная связь с показателями ОФВ1(r=-0,59, р<0,05), индексом Тиффно (r=-0,54, р<0,05), МОС25(r=-0,48, р<0,05). Компоненты табачного дыма индуцируют воспаление в дыхательных путях с активацией провоспалительных цитокинов, ФНО-α с участием молекул адгезии, причем как межклеточных молекул адгезии 1 типа (ICAM-1), так и молекул адгезии сосудистого 80 эндотелия 1 типа (VCAM-1) и бронхообструктивного способсвуютформированию синдрома[31,43,56,76,79,175, 214,225,242,264,273,322].При проведении корреляционного анализа установлено наличие взаимосвязей в І периоде обследования между содержанием молекул адгезии и СДЛА, ТПС ПЖ, КДР ПЖ, КДР ЛЖ, что связано с индукцией воспаления и в легочных сосудах, что вполне согласуется с литературными данными [2,12,64,138,169,199,225] (табл. 26) Таблица 26 Корреляционные взаимосвязи между содержанием молекуладгезии и некоторыми показателями допплерЭхо-КГу пациентов с ХОБЛ Показатели ICAM1,нг/мл VCAM1,нг/мл СДЛА,мм.р т.ст r=0,58, р<0,05 r=0,52, р<0,05 ТПС ПЖ,см КДР ПЖ,см r=0,69, р<0,05 r=0,57, р<0,05 r=0,56, р<0,05 КДР ЛЖ,см r=0,57, р<0,05 r=0,54, р<0,05 Установлена также прямая корреляционная взаимосвязь между степенью ДН иИЛ-6 (r=0,75,р<0,05), ФНО-а (r=0,61, р<0,05), ICAM-1(r=0,59, р<0,05), VCAM-1 (r=0,55, р<0,05),что может быть связано с прямой зависимостью между выраженностью воспаления в дыхательных путях со степенью бронхообструктивного синдрома[12,56,99,175,215,222,242,273,322].Кроме того, была выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между степенью ДН и показателями гемодинамики как правых - СДЛА (r=0,49,р<0,05), ТПСПЖ (r=0,56, р<0,05), КДРПЖ (r=0,55, р<0,05),так и левых отделов сердца – КДРЛЖ (0,59, р<0,05), ТМЖПв диастолу(r=0,59, р<0,05), ТМЖП в систолу(r=0,45 р<0,05). По-видимому, чем более выражено воспаление в дыхательных путях (ICAM-1 и ОФВ1(r=-0,51, р<0,05), ФЖЕЛ (r=-0,52, р<0,05), и.Тиффно (r=-0,62, р<0,05); VCAM-1 и ОФВ1 (r=-0,52, р<0,05) и сосудах малого круга, тем более 81 значительно выражены бронхообструктивный синдром (обратная корреляционная связь с ОФВ1(r=-0,59, р<0,05), и. Тиффно (r=-0,57, р<0,05)и гипертензия малого круга кровообращения, что способствует развитии дисфункции правых отделов сердца[3,36,105,198,252,259].Корреляции между степенью ДН и показателями гемодинамики левых отделов сердца –КДР ЛЖ (r=0,59; р<0,05), ТМЖП в диастолу (r=0,59, р<0,05), ТМЖП в систолу(r=0,45, р<0,05) могут быть обусловлены активацией нейрогормональных систему пациентов с ХОБЛ [137,143,160, 280,283].Также были обнаружены корреляционные связи между ICAM-1 и ОХС(r=0,57,р<0,05), ТГ(r=0,52, р<0,05)прямая связь и обратная связь с ЛПВП (r=-0,63, р<0,05)и VCAM-1, что может быть связано с прогрессией атеросклероза на фоне хронического воспаления, индуцированного интерлейкинами и молекулами адгезии [35,89,104,135,156,181].Установлена также прямая корреляционная взамосвязь между степенью артериальной гипертензии и показателями допллерЭхоКГ: КДРЛЖ (r=0,58, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,52, р<0,05), ТМЖП в диастолу (r=0,52, р<0,05), массой миокарда (r=0,66, р<0,05). Таким образом, артериальная гипертензия является важным фактором, способствующим ремоделированию сердца у пациентов с ХОБЛ, что согласуется с литературными данными [14,46,64,160,292]. 82 ГЛАВА 4 СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА, БАЛАНС ЦИТОКИНОВ, УРОВЕНЬ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ И ПРОФИЛЬ ЛИПИДОВ У ПАЦИЕНТОВ С ИБС 4.1 Оценка общеклинического состояния и нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ИБС В группе пациентов с ИБС было 36 чел. ИБС была диагностирована специалистом – кардиологом на основании результатов холтеровского мониторирования ЭКГ, выполненного в период настоящей или предыдущих госпитализаций. У 37 % обследованных с ИБС диагноз был подтвержден ранее выполненной коронарографией. Преобладали пациенты со стабильной стенокардией напряжения III функционального класса (32 чел, 88,9%).Пациенты с ИБС получали кардиотропную терапию в соответствии с установленными стандартами: и-АПФ, антиагреганты, блокаторы нитраты, статины).В В-адреноблокаторы, Ca-каналов, табл.27 представлены клинико- анамнестические сведения об обследованных пациентах с ИБС. Как видно преимущественно из табл.27, пациенты со среди пациентов стабильной с ИБС стенокардией преобладали напряжения III функционального класса (88,9%), причем 50% пациентов имели стаж болезни 10 лет. Большинство обследованных пациентов (61,1%) с ИБС являлись активными курильщиками. Сопутствующая артериальная гипертензия была выявлена у 31 больного (86,1%) с ИБС. Среди обследованных нами пациентов с ИБС превалировали лица в возрасте старше 55 лет, преимущественно мужчины (табл. 28). 83 Таблица 27 Клинико-анамнестические данные пациентов с ИБС (% от ДВ) Критерий Пациенты с ИБС, n=36 Функциональный класс стенокардии II ФК III ФК Длительность заболевания: -до 5 лет -6-10 лет -11 лет и более Курение Индекс курящего, М±м Артериальная гипертензия: I степень II степень III степень 4 (11,1%) 32 (88,9%) 17 (47,2%) 18 (50,0%) 1 (2,8%) 22 (61,1%) 44,91±0,86 3 (8,3%) 23 (63,9%) 5 (13,9%) Таблица 28 Возраст и пол обследованных пациентов с ИБС Пол, возраст <55 лет >55 лет Всего Мужчины, n 5 16 21 Мужчины, % 13,89 44,44 58,33 Женщины, n 2 13 15 Женщины, % 5,56 36,11 41,67 Всего, n 7 29 36 Всего, % 19,45 80,55 100 Одышка по шкале mMRC была выявлена у всех обследованных пациентов с ишемической болезнью сердца (100%), из них соответствующая 0у 1-го человека (2,77%), одному баллу - у 16 человек (44,44%), двум - у 11 человек (30,56%), трем - у 6 человек (16,67%) и четырем баллам - у 2-х человек 84 (5,56 %) в I периоде обследования. В таблице 29 представлены сравнительные данные о выраженности одышки по шкале mMRC у пациентов с ИБС. Таблица 29 Одышка по шкале mMRC (в баллах) у обследованных пациентовс ИБС Баллы по mMRC шкале Пациенты с ИБС, I период, n=36 Пациенты с ИБС,II период, n=36 0 1 15 1 16 10 2 11 10 3 6 1 4 2 0 М±м 1,56±0,12 1,73±0,18* Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001). Как видно из табл. 29, на фоне проводимой терапии наблюдалось уменьшение выраженности одышки (индекс одышки по шкале ≤2).При выполнении спирометрии у 11 пациентов (30,56%) с ишемической болезнью сердца было обнаружено незначительное снижение отдельных скоростных показателей выдоха: ОФВ1 — 66,23±1,03%, ПСВ - 70,11±1,09% от должной величины, что, вероятно, было обусловлено длительным курением, тем не менее симптомы хронической обструктивной болезни легких при этом отсутствовали (табл.30).Распределение пациентов с ишемической болезнью сердца по уровню SaO2 представлено в табл. 31. 85 Таблица 30 Показатели функции внешнего дыхания у пациентов с ИБС(М±м) Показатель Контроль, n Пациенты с ИБС, n=36 ЖЕЛ 87±1,3 74,68±0,80 ФЖЕЛ 101,1±1,8 73,90±0,58 ОФВ1 88,45±3,5 66,23±1,03 ОФВ1/ФЖЕЛ 100±1,3 82,82±1,09 ПСВ 95±1,54 70,11±1,09 МОС25 105,6±1,56 63,66±0,64 МОС50 107±1,62 58,06±0,59 МОС75 110±1,75 СОС25-75 103±1,15 48,62±0,62 47,95±0,84 СОС75-85 105±1,8 50,68±0,87 Таблица 31 SaO2 у пациентов с ИБС (% от ДВ) SаО2 Пациенты с ИБС, I период, n=36 Пациенты с ИБС,II период, n=36 >90 28 (77,8%) 36 (100%) 75-89 8 (22,2 %) 0 <75 0 0 Как видно из табл.31, в группе обследованных с ишемической болезнью сердца ни у одного пациента не было зафиксировано снижение SаО2< 75 %, причем на фоне терапии данный показатель был выше 90% у всех пациентов с ИБС (100%). Средние показатели лейкоцитарного индекса интоксикации и СОЭ в целом свидетельствовали об отсутствии общевоспалительной реакции у пациентов с ИБС в обоих периодах обследования (табл. 32) 86 Таблица 32 Показатели периферической крови у пациентов с ИБС (М±м) Показатели Пациенты с ИБС,I период, n=36 Пациенты с ИБС,II период, n=36 Гемоглобин, г/л 141,35±1,22 139,29±1,47 Эритроциты, 1012/л 4,29±0,04 4,46±0,03 Лейкоциты, 109/л 7,10±0,15 7,34±0,12 СОЭ, мм/час 9,83±0,67 8,14±0,35 ЛИИ 1,65 0,3 1,55 0,1 4.2 Структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с ИБС В группе пациентов с ИБС по данным ЭКГ у 33,3% обследованных выявлена синусовая тахикардия; отклонение ЭОС влево отмечалось у 61,11%; среди нарушений ритма преобладали желудочковые экстрасистолы (16,67%).На фоне проводимой кардиотропной терапии у пациентов с ИБС по данным ЭКГ положение ЭОС существенно не менялось, у 12 пациентов (33,3%) было отмечено купировние тахикардии и наджелудочковой экстрасистолии (табл.33). 87 Таблица 33 Изменения ЭКГ у пациентов с ИБС в динамике лечения(% от ДВ) Пациенты с ИБС ,I период, n=36 Параметры ЭКГ Тахикардия (>90 уд в мин) Электрическая ось сердца -нормальное положение -левограмма -правограмма Экстрасистолы -наджелудочковые -желудочковые -комбинированные 12 (33,3%) 14 (38,89%) 22 ( 61,11%) 0 4 (11,11%) 6 (16,67%) 3 (8,33%) Пациенты с ИБС, II период, n=36 0 - 0 2( 5,56%) 1 (2,78%) По данным допплерЭхо-КГ выявлено наиболее отчетливое увеличение, в сравнении со здоровыми лицами, ЛП, ТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу, ИМм (р<0,05) и снижение ФВ (р<0,05). СДЛА не отличалось достоверно от контрольной величины (табл. 34). При изучении диастолической функции левого желудочка была выявлена тенденция к снижению соотношения скоростей раннего и позднего наполнения правого желудочка (Е/А). Нарушение диастолической функции происходило, преимущественно, по гипертрофическому (или замедленной релаксации) типу (табл.35). В этой группе обследованных была выявлена гипертрофия левого желудочка – увеличение массы миокарда и индекса массы миокарда ЛЖ (p<0,001).Так, у 31 пациента (86,1%) отмечалась артериальная гипертензия І – ІІІ степеней. 88 Таблица 34 Параметры правых и левых отделов сердца у пациентов с ИБС(М±м) Показатель СДЛА, мм рт.ст. Практически здоровые лица, n=30 25,78 0,52 Пациенты с ИБС, n=36 24,25 1,37 ПП, см 2,84 0,03 3,75 0,06* ЛП, см 2,78 0,02 4,02 0,07* ТПС ПЖ, см 0,48 0,01 0,65 0,02* КДР ПЖ, см 2,15 0,07 2,68 0,07* Отношение Е/А, МК усл. ед 1,52 0,06 0,96 0,03* Отношение Е/А , ТК усл. ед 1,50 0,07 0,98 0,05* КДР ЛП, см 3,70 0,04 3,82 0,09 КДР ЛЖ, см 5,09 0,09 5,36 0,07* КДО ЛЖ, мл 138,55 4,27 139,68 4,31 КСО ЛЖ, мл 67,39 2,15 79,94 3,08* КСР ЛЖ, см 3,28 0,04 4,23 0,06* УО, мл 104,77 0,65 75,03 2,43* ТЗСЛЖ в диастолу, см 1,04 0,02 1,18 0,03* ТЗСЛЖ в систолу, см 1,30 0,02 1,61 0,05* ТМЖП в диастолу, см 0,90 0,02 1,11 0,05* ТМЖП в систолу, см 1,02 0,02 1,47 0,06* ФВ, % 68,32 0,25 53,58 1,64* МмЛЖ, г 128,47 2,19 269,83 11,43* ИмМЛЖ, г/кв.м 76,81 1,57 142,75 6,13* Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,001). 89 Таблица 35 Варианты дисфункции миокарда у пациентов с ИБС (% от ДВ) Вариант дисфункции миокарда Здоровые Пациенты с ИБС, лица, n=30 n=36 Диастолическая дисфункция ПЖ - 6 (16,7%) гипертрофический тип - 6 (16,7%) псевдонормальный тип - Диастолическая дисфункция ЛЖ - 36 (100,0%) гипертрофический тип - 30 (83,3%) псевдонормальный тип - 6 (16,7%) Обращает на себя внимание обнаружение патологии правых отделов сердца и выявление диастолической дисфункции ПЖ у пациентов с ИБС без сопутствующей легочной патологии. Скорее всего, это связано с развитием структурно-функциональной перестройки правых отделовсердцаприИБС, либо как следствие эпизодовишемиимиокарда функциональным состояниемлевыхотделов межжелудочковой перегородки, а также ПЖ, либо сердца, митральной связанное в том с числе недостаточности [18,114,123,262,263]. 4.3Баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и липидный профиль у пациентов с ИБС Как в Ι-ом, так и во ІІ периодах обследования у пациентов с ИБС было выявлено достоверное повышение значений межклеточных молекул адгезии 1 типа (ICAM-1), молекул адгезии сосудистого эндотелия 1типа (VCAM-1) и провоспалительных цитокинов: IL-6, IL-8, ФНО-α (р<0,05-0,01) и противовоспалительного цитокина IL-4, по сравнению с аналогичными 90 показателями у здоровых лиц (p<00,5-0,001). Перед выпиской, в ІІ периоде обследования, на фоне лечения было отмечено снижение значений как молекул адгезии, так и интерлейкинов в сравнении с показателями, полученными при поступлении пациентов с ИБС в стационар (p<0,001, табл. 36). Таблица 36 Содержание цитокинов и молекул адгезии в сыворотке крови у пациентов с ИБС в динамике лечения(М±м) Группы обследованных пациентов Пациенты с ИБС, ФНО, пг/мл Практически Пациенты с ИБС, здоровые лица, І период, n=36 n=30 52,17±5,22 106,28±2,86* ИЛ-4, пг/мл 225,87±10,44 310,00±10,14* 266,67±17,14*# ИЛ-6, пг/мл 108,52±9,75 418,33±31,01* 241,94±20,82*# ИЛ-8 пг/мл 280,4±13,57 349,72±31,52* 258,33±9,43# ICAM,нг/мл 4,18±0,33 25,18±1,28* 10,79±0,35*# 5,76±0,20 23,72±0,98* 10,11±0,30*# Показатель VCAM, нг/мл ІІ период, n=36 78,17±1,26*# Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (p<0,001); # - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001). У пациентов с ишемической болезнью сердца значения общего холестерина (7,80±0,16 ммоль/л) и триглицеридов крови (2,08±0,07 ммоль/л) достоверно различались с нормальными величинами (р<0,05, табл.37). В нашем исследовании у обследованных трех групп наряду с обнаруженным высоким уровнем VCAM-1 обращал на себя внимание повышенный уровень ОХС и ТГ крови. Также был выявлен высокий уровень провоспалительных цитокинов (IL6, IL-8, ФНО-α). Это связано с тем обстоятельством, что при воздействии 91 повреждающего фактора на эндотелий, в частности, гиперхолестеринемии, отмечается усиленная экспрессия VCAM-1, способствующих адгезии к активированным эндотелиальным клеткам моноцитов, их последующей дифференцированной миграции в субэндотелиальное пространство и формированию атеросклеротических бляшек [13,23,51,59,101,103,104]. Таблица 37 Показатели липидного обмена у пациентов с ИБС в динамике лечения(М±м) Группы обследованных Показатель Практически здоровые Пациенты с ИБС. Пациенты с ИБС, лица, І период, n=36 ІІ период, n=36 n=30 ЛПВП, ммоль/л Холестерин, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л 1,35±0,05 0,83±0,05* 1,08±0,04*# 4,88±0,04 7,80±0,16* 7,36±0,16* 1,52±0,03 2,08±0,07* 1,72±0,07* Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (p<0,001); # - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001). 4.4 Анализ влияния нарушений бронхиальной проходимости, баланса цитокинов, уровня молекул адгезии и липидного профиля на структурнофункциональное состояние миокарда у пациентов с ИБС. У пациентов с ИБС в I периоде обследования была установлена прямая корреляционная взаимосвязь между индексом курящего и ИЛ-6 (r=0,60, р<0,05), ФНО-a (r=0,58, р<0,05), ИЛ-4 (r=0,83, р<0,05), ICAM-1(r=0,59, р<0,05), 92 VCAM-1 (r=0,70, р<0,05), ОХС(r=0,57, р<0,05), а также некоторыми показателями допллерЭхо-КГ: СДЛА (r=0,45, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,56, р<0,05), ТМЖП в диастолу (r=0,39, р<0,05) и обратная корреляционная связь с показателями ОФВ1 (r=-0,63, р<0,05), индексом Тиффно (r=-0,52, р<0,05),ЛПВП (r=-0,63, р<0,05).По данным литературы сосудистых заболеваниях оксидативному стрессу сигаретный и [15,34,10,124], при сердечно- дым дисфункции приводит к воспалению, артериального эндотелия, предрасположенности к развитию атерогенных и тромботических осложнений. Установлена также прямая корреляционная взаимосвязь между ОХС и ICAM-1 (r=0,60, р<0,05), VCAM-1 (r=0,64, р<0,05), ИЛ-6 (r=0,67, р<0,05), ФНО-a (r=0,55, р<0,05), ИЛ-4 (r=0,61, р<0,05) и обратная корреляционная связь между ЛПВП и ICAM-1 (r=- 0,40, р<0,05), VCAM-1 (r=- 0,58, р<0,05), ИЛ-4 (r=- 0,63, р<0,05), что может быть связано с прогрессией атеросклероза на фоне хронического воспаления, эндотелиальной дисфункции, индуцированных дислипидемией, интерлейкинами и молекулами адгезии [23,51,56,59,101,113,233]. При проведении корреляционного анализа установлено наличие взаимосвязей в I периоде обследования между содержанием молекул адгезии и показателями допплерЭхо-КГ: ТПСПЖ,ТМЖП в систолу, ТМЖП в диастолу, ТЗСЛЖ в систолу, ТЗСЛЖ в диастолу, КДРЛЖ, КДРПЖ. (табл. 38), что обусловлено хронической воспалительной реакцией у пациентов с ИБС (воспалительная теория [13,23,89,97,98,101,156,157,171,190,251].Также атеросклероза) была обнаружена обратная корреляционная связь между ICAM-1 и ОФВ1(r=- 0,65, р<0,05); VCAM-1 с показателями ОФВ1(r=- 0,41, р<0,05), индексом Тиффно(r=- 0,57, р<0,05), что может быть связано с прямой зависимостью между выраженностью системного и локального воспаления в дыхательных путях с прогрессирующим снижением ОФВ1 (выраженностью бронхообструктивного синдрома) [43,273,301,316].Установлена также прямая корреляционная взамосвязь между 93 наличием нарушений ритма у пациентов с ИБС и ИКЧ (r=0,60, р<0,05), VCAM1 (r=0,47, р<0,05), ФНО-a (r=0,52, р<0,05), ИЛ-4 (r=0,56, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,45, р<0,05), СДЛА (r=0,52, р<0,05) и обратная корреляционная связь с показателями ОФВ1(r=- 0,50, р<0,05), ФВ (r=- 0,52, р<0,05), ЛПВП(r=0,57, р<0,05). Таблица 38 Корреляционные взаимосвязи между содержанием молекуладгезии и некоторыми показателями допплерЭхо-КГу пациентов с ИБС Показатели ICAM-1,нг/мл VCAM-1,нг/мл ТПСПЖ,см r=0,52, р<0,05 r=0,82, р<0,05 ТМЖП в систолу,см r=0,50, р<0,05 r=0,59, р<0,05 ТМЖП в диастолу,см r=0,60, р<0,05 r=0,50, р<0,05 КДРЛЖ, см r=0,57, р<0,05 r=0,54, р<0,05 КДРПЖ, см r=0,63, р<0,05 r=0,49, р<0,05 ТЗСЛЖ в систолу, см r=0,48, р<0,05 r=0,57, р<0,05 ТЗСЛЖ в диастолу, см r=0,58, р<0,05 r=0,45, р<0,05 По данным литературы показатели воспаления (ФНО-а, ИЛ-4 и др.) также могут быть факторами риска возникновения дисфункции синусного узла. Известно, что воспалительные процессы могут нарушать проведение импульсов в проводящей системе сердца, которое в дальнейшем может привести к развитию и прогрессированию нарушений сердечного ритма (воспалительная теория аритмогенеза) [101,131,136,169,251,269]. Нами выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между степенью артериальной гипертензии в группе пациентов с ИБС и показателями допллерЭхоКГ:СДЛА(r=0,49, р<0,05), КДРЛЖ (r=0,55, р<0,05), КДОЛЖ (r=0,45, р<0,05), КСРЛЖ (r=0,48, р<0,05), КСОЛЖ (r=0,52, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,57, р<0,05), ТМЖП в диастолу (r=0,51, р<0,05), ТЗСЛЖ в систолу (r=0,59, р<0,05), ТЗСЛЖ в диастолу (r=0,61, р<0,05), массой миокарда (r=0,54, р<0,05), 94 ИМм(r=0,52, р<0,05). Таким образом, артериальная гипертензия является важным фактором, способствующим ремоделированию сердца у пациентов с ИБС, что согласуется с литературными данными [15,46,59,71,133,260]. 95 ГЛАВА 5 СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА, БАЛАНС ЦИТОКИНОВ, УРОВЕНЬ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ И ПРОФИЛЬ ЛИПИДОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ, СОЧЕТАННОЙ С ИБС. 5.1 Оценка общеклинического состояния и нарушений бронхиальной проходимости у пациентов ХОБЛ, сочетанной с ИБС Все обследованные пациенты ΙΙΙ группы (31 чел) были с сочетанием ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения в стадии обострения и ИБС, стенокардией напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов (ΙΙΙ группа — 31 чел). Преобладали пациенты с частыми обострениями легочного заболевания(> 3-х обострений в год) - 22 чел (71%) и ΙΙI функциональным классом стабильной стенокардии напряжения – 26 чел (83,9%). У всех пациентов при поступлении в стационар была диагностирована дыхательная недостаточность, преимущественно ІІ степени (22 чел, 71%). У 30-ти пациентов (96,8%) имелась артериальная гипертензия, причем у большинства больных – ІІ степень (22 чел, 71 %). Как видно из табл. 40, среди обследованных пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС, 30 пациентов (96,8%) являлись активными курильщиками со стажем курения более 40 лет и индексом курящего человека 46,67±0,92.Всем пациентам с коморбидной патологией была назначена стандартная терапия обострения ХОБЛ, а также кардиотропная терапия (и-АПФ, блокаторы Caканалов, антиагреганты, нитраты, статины). 96 Таблица 40. Клинико-анамнестические данные пациентов сХОБЛ, сочетанной с ИБС (% от ДВ) Критерий Тяжесть ХОБЛ -среднетяжелая -тяжелая Частота обострений: - до 3 раз в год - 3 раза в год более Длительность заболевания: -до 3 лет -более 3 лет Курение Индекс курящего (М±m) Дыхательная недостаточность -I степень -II степень -III степень Артериальная гипертензия: I степень II степень III степень Функциональный класс стенокардии II ФК III ФК Длительность течения ИБС: -до 5 лет -6-10 лет -11 лет и более Базисная терапия до лечения: - нет - ингаляционные бронхолитики - ингаляционные бронхолитики + ингаляционные ГКС - бронхолитики + системные ГКС Лечение в стационаре: - ингаляционные ГКС - постоянный прием системных ГКС Применение ингаляционныхбронхолитиков -формотерол -тиотропий -сочетание формотерола и тиотропия Пациенты с ХОБЛ и ИБС, n=31 5 (16,1 %) 26 (83,9%) 9 (29,0%) 22 (71,0%) 1 (3,2%) 30 (96,8)% 30 (96,8%) 46,67±0,92 2 (6,5%) 29 (93,5) 0 4 (12,9%) 22 (71,0%) 4 (12,9%) 5 (16,1%) 26 (83,9%) 27 (87,1%) 1 (3,2%) 3 (9,7%) 17 (54,8%) 4 (12,9%) 6 (19,4%) 4 (12,9%) 28 (90,3%) 15 (48,4%) 10 (32,3%) 11 (35,4%) 10 (32,3%) 97 Одышкапо шкале mMRCбыла выявлена у всех пациентов с сочетанной патологией (100%), из них соответствующая 0- у 1-го больного (3,22%), одному баллу - у 8 человек (25,81%), двум - у 13 человек (41,94%), трем - у 7 человек (22,58%) и четырем баллам - у 2-х человек (6,45%) в I периоде обследования. В таблице 41 представлены сравнительные данные о выраженности одышки по шкале mMRC у пациентов с ХОБЛ и ИБС. Таблица 41 Одышка по шкале mMRC (в баллах) у обследованных пациентов с ХОБЛ и ИБС Баллы по Пациенты с ХОБЛ и ИБС, І Пациенты с ХОБЛ и ИБС, ІІ шкале период, n=31 период, n=31 mMRC 0 1 3 1 8 13 2 13 10 3 7 5 4 2 0 М±м 2,88±0,13 2,34±0,11* Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001). Как видно из табл. 41, у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС отмечался высокий балл одышки по шкале mMRC. На фоне проводимой терапии у пациентов наблюдалосьсубъективное уменьшение выраженности одышки, однакоиндекс одышки по шкале был ≥2.У пациентов с сочетанной патологией (ХОБЛ и ИБС) определен смешанный типвентиляционных нарушений (рестриктивный и обструктивный), который характеризуется существенными 98 нарушениями бронхиальной проходимости (ОФВ1- 37,79±2,51%) и значимым снижением показателей жизненной емкости легких (ЖЕЛ- 34,52±1,49%); (табл.42,43).В ходе наблюдения, на фоне бронхолитической, муколитической и глюкокортикостероидной терапии, была отмечена положительная динамика в виде увеличения скоростных показателей, а также ЖЕЛ и ФЖЕЛ (табл. 42,43), что может быть связано с уменьшением «воздушной ловушки» и бронхобструктивного синдрома. Таблица 42 Показатели функции внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ и ИБС в динамике лечения(М±м) Контрольная группа, n Показатель ЖЕЛ ФЖЕЛ ОФВ1 87±1,3 ОФВ1/ФЖЕЛ ПСВ МОС25 МОС50 МОС75 СОС25-75 СОС75-85 100±1,3 101,1±1,8 88,45±3,5 95±1,54 105,6±1,56 107±1,62 110±1,75 103±1,15 105±1,8 Пациенты с Пациенты с ХОБЛ и ИБС, І ХОБЛ и ИБС, ІІ период, n=31 период, n=31 34,52±1,49 46,88±2,07* 50,17±0,80 57,71±1,11* 37,79±2,51 43,18±2,25 59,27±1,86 38,48±2,10 23,17±1,48 19,15±1,41 24,23±2,13 18,90±0,69 20,40±0,63 65,00±2,03* 46,35±2,17* 30,81±2,40* 25,67±1,02* 29,06±2,00 23,18±0,68* 29,45±1,02* Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,001). Как видно из представленных данных в табл.42,43 нарушения бронхиальной проходимости в группе пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС были резкой степени: ОФВ1- 37,79 ±2,51%, ПСВ — 38,48±2,10%, МОС2523,17±1,48%, МОС50 — 19,15±1,41%, МОС75-24,23±2,13% от должной величины. Распределение пациентов ХОБЛ, сочетанной с ИБС по степени дыхательной недостаточности представлено в табл.44.Как видно из табл. 44, на фоне бронхолитической, муколитической и глюкокортикостероидной терапии 99 была отмечена положительная динамика в виде уменьшения выраженности дыхательной недостаточности. Как и в I периоде, преобладала ДН II степени (93,5% и 58,1% соответственно), однако во IIпериоде увеличилось количество пациентов с ДН I степени до 13 (41,9%). ДН IIIстепени не выявлено в группе пациентов с сочетанной патологией в обоих периодах обследования Таблица 43 Показатели функции внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ и ИБС в динамике лечения(М±м) Показатель ЖЕЛ ФЖЕЛ ОФВ ОФВ1/ФЖЕЛ ПСВ МОС25 МОС50 МОС75 СОС25-75 СОС75-85 Пациенты с ХОБЛ и ИБС, Пациенты с ХОБЛ и І период, n=31 ИБС, ІІ период, n=31 34,52±1,49 46,88±2,07* 50,17±0,80 57,71±1,11* 37,79±2,51 43,18±2,25 59,27±1,86 65,00±2,03* 38,48±2,10 46,35±2,17* 23,17±1,48 30,81±2,40* 19,15±1,41 25,67±1,02* 24,23±2,13 29,06±2,00 18,90±0,69 23,18±0,68* 20,40±0,63 29,45±1,02* Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,001). Таблица 44. Дыхательная недостаточность у пациентов с ХОБЛ и ИБС (% от ДВ) Дыхательная недостаточность, степень I степень SаО2,% Пациенты с ХОБЛ и Пациенты с ХОБЛ и ИБС, І период, n=31 ИБС, ІI период, n=31 >90 2 (6,5 %) 13 (41,9%) II степень 75-89 29 (93,5%) 18 (58,1%) III степень <75 0 0 Средние показатели лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и СОЭ, как и в группе пациентов с ХОБЛ, в целом свидетельствовали об умеренно выраженной общевоспалительной реакции у пациентов с сочетанной 100 патологией (табл. 45), однако число обследованных, у которых этот показатель все же превышал норму, достигал 37%, а при тяжелом течении - 87,4%. Обращает внимание достоверное снижение уровня гемоглобина без существенного изменения количества эритроцитов периферической крови, что косвенно может свидетельствовать об улучшении реологических свойств крови за счет коррекции газообмена в легких на фоне бронхолитической терапии [69,173,220,229,241,287]. Таблица 45 Показатели периферической крови у пациентов ХОБЛ в сочетании с ИБС(М±м) Пациенты с ХОБЛ и Пациенты с ХОБЛ и Показатели ИБС, І период, n=31 ИБС, ІІ период, n=31 Гемоглобин, г/л 155,73±1,39 134,52±1,33* Эритроциты, 1012/л 4,29±0,04 4,42±0,06 Лейкоциты, 109/л 8,08±0,35 5,75±0,15* СОЭ, мм/час 10,94±1,15 6,06±0,41* ЛИИ 2,88 0,07 1,87 0,04* Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,001). 5.2 Структурно-функциональное состояние миокарда у пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС На фоне терапии у пациентов ХОБЛ, сочетанной с ИБС, было отмечено уменьшение патологических изменений на ЭКГ - купирование тахикардии у 10 чел (83%) и экстрасистолии (табл.46) приуменьшении выраженности бронхообструктивного синдрома и дыхательной недостаточности (табл. 43, табл. 44). Положение ЭОС существенно не менялось, преобладала 101 правограмма- 64,52%. По результатам допплерЭхо-КГ у пациентов с коморбидной патологией было установлено достоверное повышение СДЛА (р<0,05), причем СДЛА > 25 мм.рт.ст. было выявлено у 19 (61,3%) человек, из них более 35 мм.рт.ст - у 15 (48,4%) пациентов. Таблица 46 Показатели ЭКГу пациентов с ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике лечения (% от ДВ) Показатели Пациенты с ХОБЛ и Пациенты с ХОБЛ и ИБС, І период, n=31 Тахикардия (>90 уд в мин) ИБС, ІІ период, n=31 12 (38,71%) 2 (6,45)* -наджелудочковые 8 (25,81%) 0 -желудочковые 2 (6,45%) 0 - комбинированные 4 (12,9%) 0 Экстрасистолы Электрическая ось сердца - нормальное положение 2 (6,45%) - 9 (29,03%) - 20( 64,52%) - -левограмма -правограмма Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,05). По результатам допплерЭхо-КГ у пациентов с коморбидной патологией было установлено достоверное повышение СДЛА (р<0,05), причем СДЛА > 25 мм.рт.ст. было выявлено у 19 (61,3%) человек, из них более 35 мм.рт.ст - у 15 (48,4%) пациентов.Кроме того, были обнаруженыотчетливые критерии гипертрофии как правых (увеличение КДР ПЖ, ТПСПЖ), так и левых отделов сердца (увеличение ТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу и в систолу, а также индекса 102 массы миокарда). В этой группе обследованных ФИ левого желудочка была снижена в сравнении с контрольными значениями, (р<0,05; табл.47).У всех пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС была установлена диастолическая дисфункция как левого, так и правого желудочков сердца (табл.48), причем псевдонормальный тип диастолической дисфункции ПЖ и ЛЖ был обнаружен соответственно у 13 чел (41,9%) и у15 чел (48,4%), что согласуется с литературными данными [2,9,44,64,117,138,172,195,247,301]. Таблица 47 Показатели допплерЭхо-КГ у пациентов с ХОБЛ и ИБС(М±м) Показатель СДЛА, мм рт.ст. ПП, см ЛП, см ТПСПЖ, см КДР ПЖ, см Отношение Е/А, МК усл. ед Отношение Е/А, ТК усл. ед КДР ЛП, см КДР ЛЖ, см КДО ЛЖ, мл КСО ЛЖ, мл КСР ЛЖ, см УО, мл ТЗСЛЖ в диастолу, см ТЗСЛЖ в систолу, см ТМЖП в диастолу, см ТМЖП в систолу, см ФВ, % Мм, г ИМм ЛЖ, г/кв.м Практически здоровые лица, n=30 25,78 0,52 2,84 0,03 2,78 0,02 0,48 0,01 Пациенты с ХОБЛ и ИБС, n=31 29,13 1,57* 3,78 0,08* 3,59 0,11* 0,77 0,02* 2,15 0,07 2,95 0,10* 1,52 0,06 1,50 0,07 3,70 0,04 5,09 0,09 138,55 4,27 67,39 2,15 3,28 0,04 104,77 0,65 1,04 0,02 1,30 0,02 0,90 0,02 1,02 0,02 68,32 0,25 128,47 2,19 76,81 1,57 1,22 0,09* 1,34 0,09 3,85 0,08 5,61 0,07* 155,24 4,42* 82,03 3,59* 4,27 0,07* 79,23 3,68* 1,31 0,03* 1,74 0,03* 1,22 0,04* 1,58 0,05* 57,35 1,14* 273,32 14,68* 144,74 6,29* Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,001). 103 Таблица 48 Варианты дисфункции миокарда у пациентов ХОБЛ, сочетанной с ИБС (% от ДВ) Вариант дисфункции миокарда Здоровые лица, n=30 Диастолическая дисфункция ПЖ 0 гипертрофический тип псевдонормальный тип Диастолическая дисфункция ЛЖ 0 гипертрофический тип псевдонормальный тип Пациенты с ХОБЛ+ИБС, n=56 31 (100,0%) 18 (58,1%) 13 (41,9 %) 31 (100,0%) 16 (51,6%) 15 (48,4%) 5.3 Баланс цитокинов, уровень молекул адгезии и липидный профиль у пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС В Ι периоде обследования у пациентов с сочетанной патологией было выявлено существенное увеличение уровней ICАM-1, VCAM-1, IL -6, IL -8, ФНО-α. Перед выпиской из стационара, во ΙΙ периоде обследования, данные показатели также оставались выше нормальных значений (р<0,05). Вместе с тем, во ΙΙ периоде показатели молекул адгезии и уровней интерлейкинов были достоверно ниже в сравнении с Ι периодом (табл. 49). Повышенные показатели биомаркеров воспаления оказывают системное действие и способствуют прогрессированию ХОБЛ и ИБС, о чем также свидетельствуют литературные данные[4,139,216,217,252,303,320,324]. Показатели липидного обмена в группе пациентов с сочетанной патологией в периоде обострения ХОБЛ свидетельствовали о повышенных уровнях общего холестерина, триглицеридов крови и снижении ЛПВП. Значения ОХС (8,28 ±0,25 ммоль/л) и ТГ (2,12±0,08 ммоль/л) у пациентов ХОБЛ и ИБС достоверно отличались от нормальных величин (р<0,05).Во ІІ периоде, на фоне снижения маркеров воспаления, включаямолекулы адгезии и интерлейкины, было отмечено уменьшение 104 уровней общего холестерина и триглицеридов и, напротив, увеличение фракции ЛПВП (табл. 50). Таблица 49 Содержание цитокинов и молекул адгезии в сыворотке крови у пациентовс ХОБЛ и ИБС в динамике лечения(М±м) Группы обследованных пациентов Показатель ФНО, пг/мл ИЛ-4, пг/мл ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ICAM,нг/мл VCAM, нг/мл Практически Пациенты с ХОБЛ здоровые лица, и ИБС, Ι период, n=30 n=31 52,17±5,22 211,39±10,14* 225,87±10,44 562,42±11,57* 108,52±9,75 826,45±44,29* 280,4±13,57 695,70±21,56* 4,18±0,33 49,57±1,31* 5,76±0,20 60,34±1,90* Пациенты с ХОБЛ и ИБС, ΙΙ период,n=31 88,19±1,27*# 295,97±15,07*# 241,61±20,90*# 386,77±9,43*# 27,79±0,51*# 32,12±0,48*# Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (p<0,001); # - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001). Таблица 50 Показатели липидного обмена у пациентов с ХОБЛ в сочетании с ИБСв динамике лечения(М±м) Группы обследованных Показатель ЛПВП, ммоль/л Холестерин, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л Практически здоровые лица, n=30 1,35±0,05 Пациенты с Пациенты с ХОБЛ и ИБС, Ι ХОБЛ и ИБС, ΙΙ период, n=31 период,n=31 0,72±0,05* 0,93±0,05* # 4,88±0,04 8,28±0,25* 7,69±0,24* 1,52±0,03 2,12±0,08* 1,53±0,08 # Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (p<0,001); # - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001). 105 5.4 Анализ влияния нарушений бронхиальной проходимости, баланса цитокинов, уровня молекул адгезии и липидного профиля на структурнофункциональное состояние миокарда у пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС У пациентов с ХОБЛ и ИБС в I периоде обследования была установлена прямая корреляционная взаимосвязь между индексом курящего и ИЛ-6 (r=0,71, р<0,05), ФНО-a (r=0,63, р<0,05), ИЛ-8 (r=0,77, р<0,05), ИЛ-4 (r=0,52, р<0,05), ICAM-1(r=0,62, р<0,05),VCAM-1 (r=0,5, р<0,05), ОХС(r=0,65, р<0,05), ТГ (r=0,62, р<0,05), а также некоторыми показателями допплерЭхо-КГ: СДЛА (r=0,52, р<0,05), ТПСПЖ (r=0,70, р<0,05), КДРПЖ (r=0,61, р<0,05), КДРЛЖ (r=0,52, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,59, р<0,05), ТМЖП в диастолу (r=0,50, р<0,05) и обратная корреляционная связь с показателями ОФВ1 (r=-0,53, р<0,05), ФЖЕЛ (r=- 0,49, р<0,05), индексом Тиффно (r=- 0,66, р<0,05),ЛПВП (r=-0,64, р<0,05).Это объясняется наличием взаимосвязи между курением и возникновением системной воспалительной реакции, нарушением эндотелиальной функции, активацией симпатической нервной системы, что приводит к прогрессированию ХОБЛ и ИБС и согласуется с литературными данными[31,43,56,76,79,176,212,225,242,273]. Установлена также прямая корреляционная взаимосвязь между степенью ДН иИЛ-6 (r=0,85,р<0,05), ФНО-а (r=0,72, р<0,05), ICAM-1(r=0,69, р<0,05), VCAM-1 (r=0,65, р<0,05)и обратная корреляционная связь с ОФВ1 (r=-0,62, р<0,05) и индексом Тиффно (r=- 0,65, р<0,05), что может быть связано с прямой зависимостью между выраженностью воспаления в дыхательных путях со степеньюбронхообструктивногосиндрома[12,43,56,98,175,222,242,244,273,322]. Кроме того, была выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между степенью ДН и показателями гемодинамики как правых - СДЛА (r=0,56,р<0,05), ТПСПЖ (r=0,59, р<0,05), КДРПЖ(r=0,63, р<0,05),так и левых отделов сердца – КДРЛЖ(0,70, р<0,05), ТМЖПв диастолу (r=0,63, р<0,05), ТМЖП в систолу(r=0,55, р<0,05). При проведении корреляционного анализа 106 установлено наличие взаимосвязей в I периоде обследования между содержанием молекул адгезии и показателями допплерЭхо-КГ: ТПСПЖ, СДЛА, КДРЛЖ, КДРПЖ, ТМЖП в систолу, ТМЖП в диастолу,ТЗСЛЖ в систолу, ТЗСЛЖв диастолу (табл. 51), что обусловлено системным воспалением в группе пациентов ХОБЛ, сочетанной с ИБС и согласуется с литературными данными[2,137,169,196,247,295]. Таблица 51 Корреляционные взаимосвязи между содержанием молекуладгезии и некоторыми показателями допплерЭхо-КГу пациентов ХОБЛ, сочетанной с ИБС Показатели ТПСПЖ, см СДЛА, мм.рт.ст КДРПЖ, см КДРЛЖ, см ТМЖП в систолу, см ТМЖП в диастолу,см ТЗСЛЖ в систолу, см ТЗСЛЖ в диастолу, см ICAM-1, пг/мл r=0,59, р<0,05 r=0,69, р<0,05 r=0,66, р<0,05 r=0,60, р<0,05 r=0,55, р<0,05 r=0,49, р<0,05 r=0,55, р<0,05 r=0,49, р<0,05 VCAM-1,пг/мл r=0,63, р<0,05 r=0,73, р<0,05 r=0,58, р<0,05 r=0,51, р<0,05 r=0,54, р<0,05 Установлена также обратная корреляционная связь между содержанием молекул адгезии и некоторыми показателями спирографии: ICAM-1 и ОФВ1(r=0,62,р<0,05), ФЖЕЛ (r=-0,59, р<0,05), и.Тиффно (r=-0,70, р<0,05); VCAM-1 и ОФВ1(r=-0,58, р<0,05). По данным литературы, чем более выражено воспаление в дыхательных путях, тем более значительно выражен бронхообструктивный синдром [2,137].Также были обнаружены корреляционные связи между ICAM-1 и ОХС(r=0,62,р<0,05), ТГ(r=0,59, р<0,05)-прямая связь и обратная связь с ЛПВП (r=-0,68, р<0,05), что обусловлено системной воспалительной реакцией, индуцированной в том числе молекулами адгезии, приводящей к развитию и прогрессированию атеросклероза[2,89,103,104,125,137,156]. Выявлена корреляционная связь между степенью артериальной гипертензии и показателями допплерЭхо-КГ: КДРЛЖ (r=0,64, р<0,05),КСРЛЖ (r=0,56, р<0,05),ТМЖП в диастолу (r=0,60, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,59, 107 р<0,05), массой миокарда (r=0,70, р<0,05).По-видимому, наличие артериальной гипертензии в группе пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС способствует формированию и прогрессированию гипертрофии левого желудочка, нарушению его диастолической функции[9,14,46,47,65,151,267].Установлена корреляционная связь между нарушениями ритма сердца и ИКЧ (r=0,82, р<0,05),длительностью заболевания (r=0,49, р<0,05), ИЛ-6 (r=0,50, р<0,05),ФНО-а (r=0,64, р<0,05),ИЛ-4 (r=0,67, р<0,05), ICAM-1 (r=0,50, р<0,05), VCAM-1(r=0,54, р<0,05), ОХС (r=0,59, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,55, р<0,05), СДЛА (r=0,63, р<0,05),некоторыми р<0,05), обратная показателями связь с спирографии: ЛПВП (r=-0,62, ОФВ1(r=-0,67, р<0,05),индексом Тиффно (r=- 0,49, р<0,05). По данным литературы снижение ОФВ1 является фактором, влияющим на частоту возникновения аритмических эпизодов [2,169,273,313,315] и прогноз сердечно-сосудистой смертности[2,5,169,175,196,202,268,300],а при сочетании снижения индекса Тиффно и аритмий (r=-0,49, р<0,05-обратная корреляционная связь) увеличивается риск развития коронарных событий [191].Кроме того, в литературе имеются данные о способности биомаркеров воспаления приводить к нарушению проведения импульсов в проводящей системе сердца, и как следствие, к развитию и прогрессированию нарушений ритма сердца (воспалительная теория аритмогенеза)[101,131,136,169,251,269]. 108 ГЛАВА 6 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МИОКАРДА, БАЛАНСА ЦИТОКИНОВ, МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ И ПРОФИЛЯ ЛИПИДОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ, ИБС И ПРИ СОЧЕТАНИИ ХОБЛ С ИБС. 6.1 Сравнительный анализ общеклиническогосостояния и нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ, ИБС и при ХОБЛ, сочетанной с ИБС При проведении сравнительного анализа общеклинического состояния пациентов выявлено, что все пациенты были активными курильщиками. В группе пациентов с ХОБЛ 56 человек (100%) являлись активными курильщиками, при этом стаж курениясоставил от 10 до 65 лет, в среднем 34,98±0,68 года. Большинство обследованных пациентов (61,1%) с ИБС также являлись активными курильщиками. Среди обследованных пациентов с ХОБЛ, сочетанной с ИБС 30 пациентов (96,8%) являлись активными курильщиками со стажем курения более 40 лет и индексом курящего человека 46,67±0,92. Таким образом, курение-это общий фактор риска ХОБЛ, ИБС, а также одна из причин частой ассоциации ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний. Среди обследованных пациентов с ХОБЛ, а также ХОБЛ, сочетанной с ИБС преобладали пациенты с частыми обострениями легочного заболевания (> 3-х обострений в год) - 43 чел (76,8%) и 22 чел (71 %) соответственно. При поступлении в стационар была диагностирована дыхательная недостаточность, преимущественно ІІ степени у 50 больных с ХОБЛ (89,3%), и у 29 чел (93,5 %) с сочетанием ХОБЛ и ИБС. В группе пациентов с ИБС и с сочетанной патологией преобладали пациентыс ΙΙI функциональным классом стабильной стенокардии напряжения – 32 чел(88,9%) и 26 чел (83,9%) соответственно (табл. 52). 109 Таблица 52 Клинико-анамнестические данные пациентов с ХОБЛ, ИБС, ХОБЛ в сочетании с ИБС (%от ДВ) Критерий Тяжесть ХОБЛ -среднетяжелая -тяжелая Частота обострений: - до 3 раз в год - 3 раза в год более Длительность заболевания: -до 3 лет -более 3 лет Курение Индекс курящего, (М±м) Дыхательная недостаточность -I степень -II степень -III степень Артериальная гипертензия: I степень II степень III степень Функциональный класс стенокардии II ФК III ФК Длительность течения ИБС: -до 5 лет -6-10 лет -11 лет и более Базисная терапия до лечения: - нет - ингаляционные бронхолитики - ингаляционные бронхолитики + ингаляционные ГКС - бронхолитики + системные ГКС Лечение в стационаре: - ингаляционные ГКС - постоянный прием системных ГКС Применение ингаляционныхбронхолитиков -формотерол -тиотропий -сочетание формотерола и тиотропия Пациенты с ХОБЛ, n=56 Пациенты с ИБС, n=36 Пациенты с ХОБЛ и ИБС, n=31 9 (16,1) 47 (83,9) - 5 (16,1) 26 (83,9) 13 (23,2) 43 (76,8) - 9 (29,0) 22 (71,0) 3 (5,4) 53 (94,6) 56 (100,0) 45,59±0,77 22 (61,1) 44,91±0,86 1 (3,2) 30 (96,8) 30 (96,8)# 46,67±0,92 6 (10,7) 50(89,3 ) 0 - 2(6,5) 29(93,5) 0 4 (7,1) 13 (23,2) 3 (5,4) 3 (8,3) 23 (63,9) 5 (13,9) 4 (12,9) 22 (71,0)* 4 (12,9) 4 (11,1) 32 (88,9) 5 (16,1) 26 (83,9) 17 (47,2) 18 (50,0) 1 (2,8) 27 (87,1)# 1 (3,2)# 3 (9,7) 0 0 49 (87,5) - 17 (54,8) 4 (12,9) 6 (19,4)* 7 (12,5) - 4 (12,9) 49 (87,5) 6 (10,7) - 28 (90,3) 15 (48,4)* 22 (39,3) 22 (39,3) 12 (21,4) - 10 (32,3) 11 (35,4) 10 (32,3) 110 Примечание: * - показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ХОБЛ (p<0,05); # - показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ИБС (p<0,05). Как видно из табл.52, сопутствующая артериальная гипертензия была выявлена у 20 пациентов (35,7%) с ХОБЛ, у 31 пациента (86,1%) с ИБС и у 30 пациентов (96,8%) с сочетанной патологией. При проведении сравнительного анализа параметров периферической крови во всех группах обследованных установлено, что средние показатели лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и СОЭ превышали нормуу 30% пациентов в группе ХОБЛ и 37% - в группе ХОБЛ, сочетанной с ИБС, причем при тяжелом течении респираторного заболевания - у 85,8% и 87,4% соответственно (табл. 53). Таблица 53 Показатели клеточного состава периферической крови у пациентов с ХОБЛ, ИБС, ХОБЛ в сочетании с ИБС(М±м) Пациенты с ХОБЛ, Пациенты с ИБС, Пациенты с ХОБЛ и n=56 n=36 ИБС, n=31 148,72±1,85 141,35±1,22 155,73±1,39* # Эритроциты, *1012/л 4,29±0,02 4,29±0,04 4,29±0,04 Лейкоциты, *109/л 7,45±0,23 7,10±0,15 8,08±0,35 # СОЭ, мм/час 14,21±1,03 9,83±0,67 10,94±1,15* 2,73 0,1 1,65 0,3 2,88 0,07* Показатели Гемоглобин, г/л ЛИИ Примечание: * - показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ХОБЛ (p<0,001); # - показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ИБС (p<0,001). Во II периоде обследования отмечено снижение уровня гемоглобина, ЛИИ (табл. 54), что косвенно может свидетельствовать об улучшении реологических свойств крови за счет коррекции газообмена в легких и уменьшения выраженности общевоспалительной реакции на фоне 111 бронхолитической лейкоцитарного терапии индекса [69,173,220,229,241,287].Средние интоксикации (ЛИИ) и СОЭ, показатели в целом свидетельствовали об отсутствии общевоспалительной реакции у больных с ИБС в обоих периодах обследования (табл.54) Таблица 54 Изменения клеточного состава периферической крови у пациентов с ХОБЛ, ИБС, ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания (М±m) Показател и гемограмм ы Гемоглоби н, г/л Эритроцит ы, *1012/л Лейкоцит ы, *109/л СОЭ, мм/час ЛИИ ХОБЛ, n=56 Ι период ΙΙ период Группы обследованных ИБС, n =36 ХОБЛ+ИБС, n=31 Ι период ΙΙ период Ι период ΙΙ период 148,72±1 139,88±2,1 141,35±1, ,85 7* 22 139,29±1, 47 155,73±1,39# 134,52±1,33* χ 4,29±0,2 2 7,45±0,2 3 14,21±1, 03 2,73 0,1 4,46±0,02* 4,29±0,04 4,46±0,03 4,29±0,04 4,42±0,06 5,36±0,08* 7,10±0,15 7,34±0,12 8,08±0,35# χ 5,75±0,15* χ 7,91±0,41* 9,83±0,67 8,14±0,35 10,94±1,15# 6,06±0,41*# χ 1,90 0,09* 1,65 0,3 1,55 0,1 2,88 0,07# χ 1,87 0,04* Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001).# - показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ХОБЛ (p<0,001) χ – показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ИБС (p<0,001) Одышка по шкале mMRC была выявлена у всех обследованных пациентов. В таблице 55 представлены сравнительные данные о выраженности одышки по шкале mMRC в трех группах обследованных пациентов. При проведении сравнительного анализа выраженности одышки по шкале mMRC установлено, что в группе пациентов с коморбидной патологией отмечался более высокий балл одышки как в I периоде, так и во II периоде обследования. 112 В таблице 56 представлены сравнительные данные показателяSaO2 в трех группах обследованных пациентов. Таблица 55 Одышка по шкале mMRC (в баллах) у обследованных пациентов с ХОБЛ,ИБС, ХОБЛ и ИБС в Iи II периодах обследования Баллы по шкале mMRC 0 ХОБЛ, n=56 Ι период ΙΙ период 3 7 Группы обследованных ИБС, n =36 ХОБЛ+ИБС, n=31 Ι период ΙΙ Ι период ΙΙ период период 1 15 1 3 1 20 32 16 10 8 13 2 18 11 11 10 13 10 3 9 4 6 1 7 5 4 6 0 2 0 2 0 М±м 2,24±0,1 6 1,98±0,1 6* 1,56±0,1 1,73±0,1 2 8* 2,88±0,13# χ 2,34±0,11*# χ Примечание: *- показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001).# - показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ХОБЛ (p<0,001) χ – показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ИБС (p<0,001) Таблица 56. SaO2 у пациентов с ХОБЛ, ИБС, ХОБЛ и ИБС (% от ДВ) >90 ХОБЛ, n=56 Ι период ΙΙ период 6 (10,7%) 15 (26,8%) Группы обследованных ИБС, n =36 ХОБЛ+ИБС, n=31 Ι период ΙΙ период Ι период ΙΙ период 28 (77,8%) 36 (100%) 2 (6,5%) 13 (41,9%) 75-89 50 (89,3%) 41 (73,2%) 8 (22,2%) 0 29 (93,5%) 18 (58,1%) <75 0 0 0 0 0 0 SаО2,% Как видно из табл.56, во всех группах обследованных не было зафиксировано снижение SаО2 < 75%. На фоне проводимой терапии 113 увеличилось количество пациентов среди обследованных трех групп, у которых данный показатель был выше 90%. При проведении сравнительного анализа нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких были установлены резкие нарушения бронхиальной проходимости в периоде обострения: ОФВ1, ПСВ, МОС25, МОС50и МОС75 составили соответственно 44,33±2,09%, 47,25±1,99%, 30,81±1,92%, 28,35±2,17%, 31,56±1,75% от должной величины. У 11 пациентов с ишемической болезнью сердца при проведении спирометрии отмечалось умеренное снижение отдельных скоростных показателей выдоха: ОФВ1— 66,23±1,03%,ПСВ- 70,11±1,09% от должной величины. В группе пациентов с коморбидной патологией преобладает смешанный тип рестриктивный), вентиляционных который нарушений характеризовался (обструктивный значительным и снижением показателей жизненной емкости легких (ЖЕЛ- 34,52±1,49%) и значительными нарушениями бронхиальной проходимости (ОФВ1- 37,79±2,51%, ПСВ — 38,48±2,10%, МОС25- 23,17±1,48%, МОС50 — 19,15±1,41%, МОС75-24,23±2,13% от должной величины, (табл. 57). Таблица 57 Показатели функции внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ, ИБС, ХОБЛ в сочетании с ИБС(М±m) Критерий ЖЕЛ ФЖЕЛ ОФВ1 ОФВ1/ФЖЕЛ ПСВ МОС25 МОС50 МОС75 СОС25-75 СОС75-85 Пациенты с ХОБЛ, n=56 55,65±1,86 59,32±1,66 44,33±2,09 77,36±3,89 47,25±1,99 30,81±1,92 28,35±2,17 31,56±1,75 25,60±1,04 44,28±2,62 Пациенты с ИБС, n=36 74,68±0,80 73,90±0,58 66,23±1,03 82,82±1,09 70,11±1,09 63,66±0,64 58,06±0,59 48,62±0,62 47,95±0,84 50,68±0,87 Пациенты с ХОБЛ и ИБС, n=31 34,52±1,49* # 50,17±0,80* # 37,79±2,51* # 59,27±1,86* # 38,48±2,10* # 23,17±1,48* # 19,15±1,41* # 24,23±2,13* # 18,90±0,69* # 20,40±0,63* # 114 Примечание: * - показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ХОБЛ (p<0,001); # - показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ИБС (p<0,001). Во II периоде обследования была отмечена некоторая положительная динамика в виде увеличения скоростных показателей и достоверное увеличение ЖЕЛ в группе пациентов с ХОБЛ, а также ФЖЕЛ в группе с сочетанной патологией (табл. 58) Таблица 58 Изменения показателей функции внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ, ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания (М±m) Группы обследованных Критерий ХОБЛ, n=56 Ι период ΙΙ период ХОБЛ+ИБС, n=31 Ι период ΙΙ период ЖЕЛ 55,65±1,86 61,25±1,93* 34,52±1,49# 46,88±2,07*# ФЖЕЛ 59,32±1,66 60,93±1,74 50,17±0,80# 57,71±1,11* ОФВ1 44,33±2,09 47,72±1,87 37,79±2,51# 43,18±2,25 ОФВ1/ФЖЕЛ 77,36±3,89 81,09±3,40 59,27±1,86# 65,00±2,03*# ПСВ 47,25±1,99 48,91±1,77 38,48±2,10# 46,35±2,17* МОС25 30,81±1,92 32,86±1,75 23,17±1,48# 30,81±2,40* МОС50 28,35±2,17 30,80±2,09 19,15±1,41# 25,67±1,02* МОС75 31,56±1,75 32,65±1,69 24,23±2,13# 29,06±2,00 СОС25-75 25,60±1,04 27,85±1,12 18,90±0,69# 23,18±0,68* СОС75-85 44,28±2,62 45,93±2,73 20,40±0,63# 29,45±1,02*# Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001).# - показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ХОБЛ (p<0,001) 115 Таким образом, упациентов с ХОБЛ и преимущественно в группе с сочетанной патологией в обоих периодах обследования были отмечены резкие нарушениябронхиальной проходимости. 6.2 Сравнительный анализ структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с ХОБЛ, ИБС и ХОБЛ, сочетанной с ИБС. У пациентов с ХОБЛ по данным допплерЭхо-КГ былоустановлено достоверное повышение СДЛА (р<0,05), увеличение КДРПЖ и ТПСПЖ (р<0,05), а также ТМЖП и ТЗСЛЖв диастолу, массы миокарда и, наоборот, снижениеФИ (р<0,05) по сравнению с контролем. Нарушение диастолической происходило,главным образом, за функции счет правого понижения желудочка скорости раннего наполнения правого желудочка и преимущественно по гипертрофическому (или замедленной релаксации) типу в 69,6%. случаев. Ни у одного пациента с хронической обструктивной болезнью легких не обнаружено нарушение систолической функции левого желудочка, т.е. снижение ФВ менее 45%. У пациентов с ишемической болезнью сердцаустановлено достоверное по даннымдопплерЭхо-КГ увеличение ТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу, индекса массымиокарда (р<0,05) и снижение ФИ (р<0,05) по сравнению со здоровыми лицами, СДЛАне отличалось достоверно от контрольной величины. Нарушение диастолической функции левого желудочка выявлено у 100% пациентов с ИБС и происходило, преимущественно, по гипертрофическому (или замедленной релаксации) типу (83,3%). В группе пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС были установлены выраженные признаки гипертрофии правых (увеличение КДРПЖ, ТПСПЖ)и левых (увеличениеТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу и в систолу, а также индекса массы миокарда). В этойгруппе обследованных СДЛА 116 быловышеконтрольных значений (р<0,05), аФИ левого желудочка была снижена. У всех пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС была обнаружена диастолическая дисфункция как левого, так и правого желудочков сердца, причем псевдонормальный тип диастолической дисфункции ПЖ и ЛЖ был обнаружен соответственно у 13 чел (41,9%) и у 15 чел (48,4%).Таким образом, у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС структурные изменения правого и левого сердцабыли наиболеезначительными. Так, у этих пациентов выявленыдостоверно большие показатели ТМЖП в систолу,ТЗСЛЖ в диастолу и систолу, индекса массы миокарда (табл.59,60). Артериальная гипертензия являлась одним гипертрофии из факторов, миокарда, приводящим которая чаще к наиболее встречалась при значительной сочетанной патологии(96,8%), чем при изолированной хронической обструктивной болезни легких (35,7%). Сравнивая структурные изменения миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца и с сочетанием ХОБЛ и ИБС, в группе пациентов с сочетанной патологией были определены наиболее значимые признаки гипертрофии левых отделов сердца (значения ТМЖП в систолу, ТЗСЛЖ в диастолу и систолу), которые достоверно отличались от данных показателей в группе пациентов с ишемической болезнью сердца (табл.59,60).Таким образом, легочная и артериальная гипертензии являются существенными, но, вероятно, не единственными факторами, которые способствуют ремоделированию миокарда у пациентов с сочетанной патологией. 117 Таблица 59 Параметры правых и левых отделов сердца у пациентов с ХОБЛ, ИБС, ХОБЛ в сочетании с ИБС (М±m) Критерий Пациенты с ХОБЛ, n=56 Пациенты с ИБС, n=36 Пациенты с ХОБЛ и ИБС, n=31 29,13 1,57 # 3,78 0,08* 3,59 0,11# 0,77 0,02# СДЛА, мм рт.ст. ПП, см ЛП, см ТПСПЖ, см 31,20 3,41 3,23 0,75 КДР ПЖ, см Отношение Е/А, МК усл. ед Отношение Е/А, ТК усл. ед КДР ЛП, см КДР ЛЖ, см КДО ЛЖ, мл КСО ЛЖ, мл КСР ЛЖ, см УО, мл ТЗСЛЖ в диастолу, см ТЗСЛЖ в систолу, см ТМЖП в диастолу, см ТМЖП в систолу, см ФВ, % МмЛЖ, г ИМмЛЖ, г/кв.м 2,79 0,08 2,68 0,07 2,95 0,10# 1,10 0,02 1,18 0,03 3,78 0,10 5,09 0,05 124,66 2,85 63,68 1,37 3,84 0,03 63,33 1,93 1,07 0,03 1,44 0,03 1,11 0,03 1,37 0,02 64,4 1,30 213,62 9,17 109,16 3,44 0,96 0,03 0,98 0,05 3,82 0,09 5,36 0,07 139,68 4,31 79,94 3,08 4,23 0,06 75,03 2,43 1,18 0,03 1,61 0,05 1,11 0,05 1,47 0,06 58,58 1,64 269,83 11,43 142,75 6,13 1,22 0,09# 1,34 0,09# 3,85 0,08 5,61 0,07* # 155,24 4,42* # 82,03 3,59* 4,27 0,07* 79,23 3,68* 1,31 0,03* # 1,74 0,03* # 1,22 0,04 1,58 0,05* 57,35 1,14* 273,32 14,6* 144,74 6,29* 1,11 0,07 0,11 0,02 24,25 3,75 4,02 0,65 1,37 0,06 0,07 0,02 Примечание: * - показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ХОБЛ (p<0,001); # - показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ИБС (p<0,001). 118 Таблица 60 Варианты дисфункции миокарда у пациентов сХОБЛ, ИБС, ХОБЛ в сочетании с ИБС (% от ДВ) Варианты диастолической дисфункции Нарушение диастолической функции ПЖ: -по гипертрофическому типу -по псевдонормальному типу Диастолическая дисфункция ЛЖ, % Нарушение диастолической функции ЛЖ: -по гипертрофическому типу -по псевдонормальному типу Пациенты с ХОБЛ, n=56 39 (69,6) 17 (30,4) 0 0 0 Пациенты с ИБС, n=36 Пациенты с ХОБЛ и ИБС, n=31 6 (16,7) 18 (58,1) # 13 (41,9) # 36 (100,0) 31 (100,0) 30 (83,3) 6 (16,7) 16 (51,6) # 15 (48,4) # 6.3Сравнительный анализ профиля цитокинов, уровней молекул адгезии и профиля липидов у пациентов с ХОБЛ, ИБС и ХОБЛ, сочетанной с ИБС При проведении сравнительного анализа профиля цитокинов в группах с хронической обструктивной болезнью легких и коморбидной патологией (ХОБЛ и ИБС) наиболее высокие показатели в крови обследованных IL -6 в обоих периодах, IL -8 и ФНО-α во ΙΙ периоде обследования были выявлены в группе с сочетанием ХОБЛ и ИБС; наиболее высокие показатели IL -6 в фазе 119 индукции ремиссии- при сравнении в группах с изолированными ХОБЛ и ИБС (табл.61,62). Таким образом, в группе обследованных с сочетанием ХОБЛ и ИБС воспаление наиболее выражено в периоде обострения респираторного заболевания и в периоде индукции ремиссии [4,101,125,137,151,216,217,252,303,324]. У всех обследованных пациентов в Ι и во ΙΙ периоде обследования выявлен высокий уровень межклеточных молекул адгезии (ICAM-1) воспалительного (табл.61). процесса Известно, регулирует что на ФНО-α на активированных протяжении моноцитах, лимфоцитах, фибробластах, эндотелии и других эпителиальных клетках экспрессию ICAM-1 [103,104,181,199,264,284].Кроме того, во всех группах обследованных пациентов отмечено повышение уровня VCAM-1, экспрессия которых регулируется ФНО-α и IL -4. В последние годы особенное значение приобрела воспалительная теория атерогенеза В [13,23,89,97,98,101,156,157,171,190,251]. воспалительном процессе при атеросклерозе участвуют несколько видов иммунокомпетентных клеток, главным образом, это моноциты, Т- и В-лимфоциты и, вероятно, тучные клетки. Установлено, что в процессе атеросклеротического воспаления первостепенная роль отводится клеткам крови – моноцитам/макрофагам, играющим основную роль в воспалении при хронической обструктивной болезни легких. Гиперхолестеринемия, как повреждающий фактор, воздействует на сосудистый эндотелий, что в конечном итоге приводит к усиленной экспрессии молекул адгезии сосудистых стенок (VCAM-1). VCAM-1 содействуют адгезии моноцитов к активированным клеткам эндотелия, их последующей дифференцированной миграции в субэндотелиальное пространство и формированию атеросклеротических бляшек[124,184,185]. 120 Таблица 61 Содержание цитокинов и молекул адгезии в сыворотке крови у пациентов с ХОБЛ, ИБС, ХОБЛ в сочетании с ИБСв динамике заболевания (М±m) Показа- Группы обследованных тели Контроль ХОБЛ, n=56 Ι период n =30 ФНО- 52,17±5,2 163,60±7,5 α,пг/мл IL-4, пг/мл 2 6* 225,87±1 475,18±13, 0,44 22* IL-6, пг/мл 108,52±9, 716,43±30, 75 IL -8, 280,4±13, 620,71±29, пг/мл 57 ICAM-1, нг/мл VCAM-1, нг/мл 58* 24* 4,18±0,33 5,76±0,20 38,27±1,05 * 47,77±0,66 * ИБС, n =36 ΙΙ период 60,25±2,08# Ι период 86* 0,14* 165,36±12, 418,33±3 69*# 1,01* 343,39±11, 349,72±3 66*# ΙΙ период Ι период 1,52* 6*# ,14* 7*# 266,67±1 562,42±11 295,97±15 7,14*# ,57* 221,94±2 826,45±44 241,61±20 0,82*# χ ,29* ,07*# ,90*# γ 258,33±9, 695,70±21 386,77±9, 43# 43*# γ ,56* 16,49±0,34 25,18±1,2 10,79±0,3 49,57±1,3 *# 8* 5*# 8* 0*# 27,79±0,5 1*# 1* 19,25±0,31 23,72±0,9 10,11±0,3 60,34±1,9 *# ΙΙ период 106,28±2, 78,17±1,2 211,39±10 88,19±1,2 206,25±8,1 310,00±1 8# ХОБЛ+ИБС, n=31 32,12±0,4 8*# 0* Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (p<0,001); # - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001). χ – различие между ХОБЛ и ИБС достоверно,( р<0,05 – 0,01); γ – различие между ХОБЛ и ХОБЛ+ИБС достоверно,( р<0,05) При сравнительном анализе показателей липидного обмена во всех группах обследованных в периоде обострения ХОБЛ (Ι период) отмечался высокий уровень общего холестерина, триглицеридов крови и снижении ЛПВП. Так,у пациентов с ХОБЛ было отмечено повышение уровня общего холестерина до 7,71±0,08 ммоль/л и триглициридов до 2,04±0,03 (при контрольных значениях 4,88±0,04 ммоль/л и 1,52 ±0,03 ммоль/л соответственно, р<0,05).У пациентов с ишемической болезнью сердца показатели ОХС (7,80 ±0,16 ммоль/л) и ТГ (2,08 ±0,07 ммоль/л) достоверно 121 отличались от контрольных значений (р<0,05). В группе пациентов с коморбидной патологией изменения липидного обмена также были наиболее выраженными: ОСХ -8,28± 0,12ммоль/л, ТГ — 2,12±0,08 ммоль/л.(табл. 62) Таблица 62 Изменения липидного обмена у пациентов с ХОБЛ, ИБС, ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания (М±m) Показатель ЛПВП, ммоль/л Холестери н, ммоль/л Группы обследованных Контроль ХОБЛ, n=56 ИБС, n =36 n =30 Ι период ΙΙ период Ι период ΙΙ период 1,35±0,05 4,88±0,04 Триглицер иды, ммоль/л 1,52±0,03 0,84±0,04* 7,71±0,08* 2,04±0,03* ХОБЛ+ИБС, n=31 Ι период ΙΙ период # 0,83±0,05 1,08±0,04 * *# 0,72±0,05 # 7,19±0,08* 7,80±0,16 7,36±0,16 * * 8,28±0,12 7,69±0,24 *# χ γ * 1,64±0,03*# 2,08±0,07 1,72±0,07 * * 2,12±0,08 1,53±0,08 # *χ 1,00±0,04* 0,93±0,05 *# Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (p<0,001); # - показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (p<0,001). χ –показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ХОБЛ (p<0,001); γ – показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС достоверные различия со значениями у пациентов с ИБС (p<0,001). Во ІІ периоде, на фоне снижения маркеров воспаления, включая интерлейкины и молекулы адгезии (табл.61), было отмечено уменьшение уровней общего холестерина и триглицеридов и, напротив, увеличение фракции ЛПВП (табл. 62). Таким образом, в проведенном исследовании у всех групп обследованных наряду с выявленным повышенным уровнемVCAM-1 определен высокий уровень ОХС и ТГ крови, однако в группе пациентов с сочетанной патологией изменения липидного спектра были наиболее выраженными. Следует отметить, что в группе пациентов с изолированной ишемической болезнью сердца выявлен повышенный уровень провоспалительных цитокинов (IL -6, IL -8, 122 ФНО-α), сравниваемый с данными показателями при хронической обструктивной болезни легких (табл.61). Итак, процессы ремоделирования миокарда при коморбидной патологии были наиболее выраженными, что возможно обусловлено совместными звеньями патогенеза данных заболеваний, такими как гиперхолестеринемия и воспаление, маркерами которого являются повышеннаяэкспрессия молекул клеточной адгезии и адгезии сосудистых стенок, а также провоспалительных цитокинов. 123 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проблема диагностики и лечения сочетанной патологии (ХОБЛ и ИБС) в последние годы приобретает все большее значение, что связано с ростом заболеваемости, смертности, растущей инвалидизацией пациентов. Установлено, что сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с ХОБЛ выявляются приблизительно в 50%, что объясняется общими факторами риска, такими как курение, возраст, эндотелиальная дисфункция, прием отдельных лекарственных средств (β2-агонисты), повышающих симпатическую активность нервной системы. По мнению ряда исследователей,повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХОБЛ обусловлен наличием системного воспаления у данных пациентов. Известно, что маркерами системного воспаления как при хронической обструктивной болезни легких, так и при атеросклерозе являются увеличение концентраций воспалительных медиаторов(С-реактивного белка,ФНО-α, интерлейкина-4, интерлейкина-6). В настоящее время большое внимание отводится изучению при разнообразных патологических процессах различных растворимых форм адгезивных молекул, которые относятся к новому классу иммунорегуляторных микрочастиц. Увеличение адгезивности имеет немалое значение в патогенезе дисфункции эндотелия при воспалении, атерогенезе. Необходимо отметить, что сведения об участии в патогенезе ХОБЛ, ИБС этих молекулярных форм единичны и разноречивы. Кроме того, при сочетанной патологии (ХОБЛ и ИБС, стенокардии напряжения ΙI,ΙΙI функциональных классов) отсутствуют комплексные клинические исследования, посвященные взаимосвязям процессов ремоделирования миокарда с биомаркерами воспалительного процесса, включая молекулы клеточной адгезии и адгезии сосудистых стенок, а также провоспалительных цитокинов и липидного профиля. С учетом вышеизложенного, наше исследование предполагало решение следующихзадач: изучить частоту встречаемости, клинические и 124 функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких, сочетанной с ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения ΙI, ΙΙIфункциональных классов; изучить особенности сократительной функции миокарда у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения, стенокардией напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов и с сочетанной патологией; изучить показатели экспрессии межклеточных молекул адгезии 1 типа (ICAM-1), молекул адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1), концентрации интерлейкинов IL-6, IL-8, ФНО-α, липидный спектр у пациентов с коморбидной патологией и с изолированными ХОБЛ и ИБС, стенокардией напряжения ΙI,ΙΙI функциональных классов.На основе полученных данных определить дополнительные клинико-диагностические критерии ремоделированиясердца у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, сочетанной с ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения ΙI, ΙΙIфункциональных классов. Для решения поставленных задач были обследованы 123 пациента, находившихся на лечении в пульмонологическом и кардиологических отделениях ГУЗ «Городской клинической больнице (ГКБ) № 8» г.Саратова в 20092013гг.Пациенты подбирались методом случайной выборки. Критерии включения: пациенты с ХОБЛ II-IVспирометрических стадий (по GOLD), пациенты с ИБС, стенокардией напряжения II,III функциональных классов, пациенты с сочетанием ХОБЛ II-IV спирометрических стадий (по GOLD) и ИБС, стенокардией напряжения II,III функциональных классов. Критерии исключения: наличие декомпенсированного хронического легочного сердца, персистирующих нарушений ритма (фибрилляции предсердий, трепетания предсердий), пневмонии, нестабильной стенокардии, острого и перенесенного инфаркта миокарда, ХСНII-III стадий. Средний возраст обследованных составил 63,67±1,89 лет. Мужчин было 109 чел, женщин – 18 чел. В зависимости от наличия сопутствующей ИБС были выделены следующие 125 группы пациентов: 1-ая - с ХОБЛ без сопутствующей ИБС (n=56); 2-ая – с ХОБЛ и сопутствующей ИБС (n=31), причем у 5 чел из этой группы имела место стабильная стенокардия напряжения ΙΙ функционального класса и у 26 чел – стабильная стенокардия напряжения ΙΙΙ функционального класса. В 3-ю группу вошли пациенты с ИБС (n=36), преимущественно со стабильной стенокардией напряжения III функционального класса. Средняя продолжительность заболевания ХОБЛ и ИБС была 5,2±0,77 и 3,4±1,4 года соответственно. В группах пациентов с ХОБЛ, ИБС и сочетанной патологией ИКЧ составил соответственно 45,59±0,77; 44,91±0,86; 46,67±0,92 пачка/лет (p<0,05). Контрольную группу составили клинически здоровые лица, без нарушений показателей вентиляции по ФВД и ЭКГ, сопоставимые по половому и возрастному составу (30 человек, средний возраст 52±1,2 года, из них мужчин 19, женщин 8) с обследуемыми пациентами. Сопутствующая ИБС была диагностирована специалистом – кардиологомна основании результатов холтеровского мониторирования ЭКГ, выполненного в период настоящей или предыдущих госпитализаций; у 37 % - ранее выполненной коронарографией.В группе пациентов с ИБС и с сочетанной патологией преобладали пациенты с ΙΙI функциональным классом стабильной стенокардии напряжения – 32 чел (88,9%) и 26 чел (83,9%) соответственно.Артериальная гипертензия была диагностирована у 20 чел (35,7%) с ХОБЛ, у 31 чел (86,1%) с ИБС и 30 чел (96,8%) с сочетанной патологией. Всем пациентам кардиотропная с коморбидной терапия(и-АПФ, блокаторы патологией Ca-каналов, была назначена антиагреганты, нитраты, статины), в группе пациентов с ИБС - дополнительно Вадреноблокаторы.Все пациенты, поступающие в стационар, получали стандартную терапию купирования обострения ХОБЛ(группы пациентов с ХОБЛ+ИБС и ХОБЛ): небулизированные пролонгированного бронхолитики действия короткого (м-холинолитики, действия и/или β-2-агонисты); 126 небулизированные иГКС; муколитики. При признаках инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких пациентам назначались антибиотики эмпирически. При выраженном бронхообструктивном синдроме по показаниям использовались кислородотерапия через носовые катетеры 1 -2 л/с, системные стероиды (в дозе 60-120 мг/сут внутривенно и/или 20-30 мг перорально в течение 710 дней). Все пациенты были обследованы дважды: в периоде обострения ХОБЛ(Ι период), в первые 1-3 дня после поступления в отделение, и в динамике, в периоде индукции ремиссии ХОБЛ, через 8-12 дней (ΙI период). Критерии индукции ремиссии: уменьшение выраженности одышки (ЧД˂20 в мин; индекс одышки по шкале ≤2), уменьшение выраженности брохообструктивного синдрома (физикально, увеличение ОФВ1/ПСВ/ ≥ 100 мл), ЧСС ˂90 в мин (клинически, ЭКГ), SaO2 ≥90 % , нормализация ЛИИ. Среди обследованных пациентов с изолированной ХОБЛ и с коморбидной патологией преобладали пациенты с частыми обострениями легочного заболевания (>3-х обострений в год): 43 чел (76,8%) и 22 чел (71%) соответственно. Дыхательная недостаточность (ДН) ІІ степени в периоде обострения была диагностирована у 50 чел (89,3%) в группе с ХОБЛ и у 29 чел (93,5%) - в группе с сочетанной патологией. Число пациентов, у которых ЛИИ превышал норму, составило 30% и 37% соответственно в группах пациентов с ХОБЛ и с сочетанной патологией с нормализацией этого показателя ко2-му периоду обследования. У 57,14% пациентов с ХОБЛ в фазе обострения были определены значительные нарушения бронхиальной проходимости: ОФВ1, ПСВ, МОС25, МОС50и МОС75 составили соответственно 44,33±2,09 %;47,25±1, 99%, 30,81±1,92%, 28,35±2,17%, 31,56±1,75% от должной величины (ДВ). В группе с сочетанной патологией вентиляционных отмечается нарушений, преимущественно который характеризуется смешанный тип значительными нарушениями бронхиальной проходимости (ОФВ1- 37,79±2,51%, ПСВ — 38,48±2,10%, МОС25- 23,17±1,48%, МОС50 — 19,15±1,41%, МОС75-24,23±2,13% от должной величины) и существенным снижением показателей жизненной 127 емкости легких (ЖЕЛ- 34,52±1,49%). У 11 пациентов с ИБС при выполнении спирометрии было установлено умеренное снижение отдельных скоростных показателей выдоха: ОФВ1— 66,23±1,03%,ПСВ- 70,11±1,09% от должной величины. В фазе индукции ремиссии ХОБЛ была отмечена некоторая положительная динамика в виде увеличения скоростных показателей и увеличение ЖЕЛ (p<0,05) в группе пациентов с ХОБЛ, а также ФЖЕЛ в группе с сочетанием ХОБЛ и ИБС. У пациентов с ХОБЛ было отмечено достоверное повышение СДЛА (р<0,05), увеличение КДРПЖ и ТПСПЖ (р<0,05), а также ТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу, массы миокарда и, наоборот, снижение ФИ (р<0,05) по сравнению с контролем. Нарушение диастолической функции правого желудочка происходило, главным образом, за счет снижения скорости раннего наполнения правого желудочка и преимущественно по гипертрофическому (или замедленной релаксации) типу в 69,6% случаев. Ни у одного пациента с ХОБЛ не было выявлено нарушение систолической функции левого желудочка (снижение ФВ менее 45%). В группе пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС были обнаружены отчетливые признаки гипертрофии правых (увеличение КДРПЖ, ТПСПЖ) и левых (увеличение ТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу и в систолу, а также индекса массы миокарда) отделов сердца. В данной группе обследованных ФИ левого желудочка была снижена, а СДЛА выше контрольных значений (р<0,05). У всех пациентов с сочетанной патологией была обнаружена диастолическая дисфункция как левого, так и правого желудочков сердца, причем псевдонормальный тип диастолической дисфункции ПЖ и ЛЖ был обнаружен соответственно у 13 чел (41,9%) и у 15 чел (48,4%). Таким образом, у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС структурные изменения правого и левого сердца были наиболее значительными. Так, у этих пациентов выявлены достоверно большие значения ТМЖП в систолу, ТЗСЛЖ в диастолу и систолу, индекса массы миокарда (табл.59,60). Артериальная 128 гипертензия значительной сочетанной являлась одним гипертрофии из факторов, миокарда, патологии(96,8%), чем приводящим которая при чаще к наиболее встречалась изолированной при хронической обструктивной болезни легких (35,7%). Сравнивая структурные изменения миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца и с сочетанием ХОБЛ и ИБС, в группе пациентов с коморбидной патологией были определены наиболее значимые признаки гипертрофии левых отделов сердца (значения ТМЖП в систолу, ТЗСЛЖ в диастолу и систолу), которые достоверно отличались от данных показателей в группе пациентов с ишемической болезнью сердца В группе с коморбиднойпатологией были определены более высокие показатели IL -6 как в фазе обострения (826,45±44,29 пг/мл), так и в фазе индукции ремиссии (241,61±20,90 пг/мл); IL -8 и ФНО-α – в фазе индукции ремиссии (386,77±9,43 пг/мл и 88,19±1,27 пг/мл соответственно); в группах ХОБЛ и ИБС — наиболее высокие показатели IL -6 перед выпиской из стационара (165,36±12,69 пг/мл и 221,94±20,82 пг/мл соответственно) в сравнении с контролем (p<0,001), что свидетельствовало о более выраженном воспалении у пациентов с коморбидной патологией как в фазе обострения, так и в фазе индукции ремиссии респираторного заболевания. Обращал на себя внимание высокий уровень экспрессии ICAM-1 и VCAM-1, выявленный у пациентов всех трех групп как в фазе обострения, так и в фазе индукции ремиссии и наиболее выраженный у пациентов с коморбидной патологией (ICAM-1 49,57±1,31 пг/мл и 27,79±0,51 пг/мл соответственно; VCAM-1 60,34±1,90 пг/мл и 32,12±0,48 пг/мл соответственно). При сравнительном анализе показателей липидного обмена во всех группах обследованных в периоде обострения ХОБЛ (Ι период) отмечался высокий уровень общего холестерина, триглицеридов крови и снижении ЛПВП: у пациентов с ХОБЛ было отмечено повышение уровня общего холестерина до 7,71±0,08 ммоль/л и триглициридов до 2,04±0,03 (при 129 контрольных значениях 4,88±0,04 ммоль/л и 1,52 ±0,03 ммоль/л соответственно, р<0,05); у пациентов с ишемической болезнью сердца показатели ОХС (7,80 ±0,16 ммоль/л) и ТГ (2,08 ±0,07 ммоль/л) достоверно отличались от контрольных значений (р<0,05). В группе пациентов с коморбидной патологией изменения липидного обмена также были наиболее выраженными: ОХС -8,28± 0,12ммоль/л, ТГ — 2,12±0,08 ммоль/л.Эти данные вполне согласуются с воспалительной теорией атеросклероза. Гиперхолестеринемия, как повреждающий фактор, воздействует на сосудистый эндотелий, что в конечном итоге приводит к усиленной экспрессии VCAM1.VCAM-1 содействуют адгезии к активированным клеткам эндотелиямоноцитов, их последующей дифференцированной миграции в субэндотелиальное пространство и формированию атеросклеротических бляшек. В фазе индукции ремиссии, на фоне снижения уровней маркеров воспаления, включая молекулы адгезии и интерлейкины, было отмечено уменьшение уровней общего холестерина и триглицеридов и, напротив, увеличение фракции ЛПВП: у пациентов с ХОБЛ(ОХС- 7,19±0,08 ммоль/л, ТГ1,64±0,03ммоль/л, ЛПВП -1,00±0,04 ммоль/л), в группе пациентов с ИБС(ОХС7,36±0,16 ммоль/л, ТГ-1,72±0,07ммоль/л, ЛПВП -1,08±0,04ммоль/л), в группе с сочетанной патологией (ОХС-7,69±0,24 ммоль/л, ТГ-1,53±0,08 ммоль/л, ЛПВП -0,93±0,05 ммоль/л; p<0,001 в сравнении с показателями до лечения). У пациентов с ХОБЛ в І периоде обследования была установлена прямая корреляционная взаимосвязь между индексом курящего и ИЛ-6(r=0,64, р<0,05),ФНО-α (r=0,55, р<0,05), ICAM-1(r=0,61, р<0,05), VCAM-1 (r=0,54, р<0,05 ), а также некоторыми показателями допплерЭхо-КГ: ТПСПЖ(r=0,52 р<0,05),КДРЛЖ (r=0,53, р<0,05),ТМЖПв диастолу(r=0,57, р<0,05), ТМЖП в систолу(r=0,45, р<0,05),ТЗСЛЖв диастолу (r=0,41, р<0,05) и обратная корреляционная связь с показателями ОФВ1(r=-0,59, р<0,05), индексом Тиффно (r=-0,54,р<0,05), МОС25(r=-0,48, р<0,05). При проведении корреляционного 130 анализа установлено наличие взаимосвязей в І периоде обследования между содержанием молекул адгезии и СДЛА, ТПСПЖ, КДРПЖ, КДРЛЖ, что может быть связано с индукцией воспаления и в легочных сосудах: ICAM-1 и СДЛА(r=0,58, р<0,05), VCAM-1 и СДЛА (r=0,52, р<0,05); ICAM-1 и ТПСПЖ (r=0,69, р<0,05), VCAM-1 и ТПСПЖ (r=0,57, р<0,05); ICAM-1 и КДРПЖ (r=0,56, р<0,05), VCAM-1 и КДРПЖ (r=0,54, р<0,05 ); ICAM-1 и КДРЛЖ (r=0,57, р<0,05). Установлена также прямая корреляционная взаимосвязь между степенью ДН иИЛ-6 (r=0,75,р<0,05), ФНО-а (r=0,61, р<0,05), ICAM-1(r=0,59, р<0,05), VCAM-1 (r=0,55, р<0,05),что может быть связано с прямой зависимостью между выраженностью воспаления в дыхательных путях со степенью бронхообструктивного корреляционная синдрома.Кроме взаимосвязь между того, была степенью ДН выявлена и прямая показателями гемодинамики как правых - СДЛА (r=0,49, р<0,05), ТПСПЖ (r=0,56, р<0,05), КДРПЖ (r=0,5, р<0,05),так и левых отделов сердца – КДРЛЖ (0,59, р<0,05), ТМЖПв диастолу (r=0,59, р<0,05), ТМЖП в систолу(r=0,45, р<0,05). Повидимому, чем более выражено воспаление в дыхательных путях (ICAM-1 и ОФВ1(r=-0,51), ФЖЕЛ (r=-0,52,р<0,05), и.Тиффно (r=-0,62, р<0,05); VCAM-1 и ОФВ1(r=-0,52, р<0,05) и сосудах малого круга, тем более значительно выражены бронхообструктивный синдром (обратная корреляционная связь с ОФВ1(r=-0,59, р<0,05), и. Тиффно (r=-0,57, р<0,05 )и гипертензия малого круга кровообращения, что способствует развитии дисфункции правых отделов сердца. Корреляции между степенью ДН и показателями гемодинамики левых отделов сердца –КДРЛЖ (r=0,59, р<0,05 ), ТМЖПв диастолу (r=0,59, р<0,05), ТМЖП в систолу(r=0,45, р<0,05) могут быть обусловлены активацией нейрогормональных систем у пациентов с ХОБЛ.Также были обнаружены корреляционные связи между ICAM-1 и ОХС(r=0,57, р<0,05), ТГ(r=0,52)-прямая связь и обратная связь с ЛПВП (r=-0,63, р<0,05)и VCAM-1, что может быть 131 связано с прогрессией атеросклероза на фоне хронического воспаления, индуцированного интерлейкинами и молекулами адгезии. Установлена также прямая корреляционная взаимосвязь между степенью артериальной гипертензии и показателями допплерЭхо-КГ: КДРЛЖ (r=0,58, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,52, р<0,05), ТМЖП в диастолу (r=0,52, р<0,05), массой миокарда (r=0,66, р<0,05). Таким образом, артериальная гипертензия является важным фактором, способствующим ремоделированию сердца у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с ИБС в фазе обострения легочного заболевания была установлена прямая корреляционная взаимосвязь между индексом курящего и ИЛ-6 (r=0,60, р<0,05), ФНО-a (r=0,58, р<0,05), ИЛ-4(r=0,83, р<0,05), ICAM1(r=0,59, р<0,05), VCAM-1 (r=0,70, р<0,05), ОХС(r=0,57, р<0,05), а также некоторыми показателями допплерЭхо-КГ: СДЛА (r=0,45, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,56, р<0,05), ТМЖП в диастолу (r=0,39, р<0,05) и обратная корреляционная связь с показателями ОФВ1 (r=-0,63, р<0,05), индексом Тиффно (r=- 0,52, р<0,05),ЛПВП (r=-0,63, р<0,05).В группе пациентов с ИБС установлена также прямая корреляционная взаимосвязь между ОХС и ICAM-1 (r=0,60, р<0,05), VCAM-1 (r=0,64 р<0,05), ИЛ-6 (r=0,67, р<0,05), ФНО-a (r=0,55, р<0,05), ИЛ-4 (r=0,61, р<0,05) и обратная корреляционная связь между ЛПВП и ICAM-1 (r=- 0,40, р<0,05), VCAM-1 (r=- 0,58 р<0,05), ИЛ-4 (r=-0,63, р<0,05), что может быть связано с прогрессией атеросклероза на фоне хронического воспаления, эндотелиальной дисфункции, индуцированных дислипидемией, интерлейкинами и молекулами адгезии. При проведении корреляционного анализа установлено наличие взаимосвязей в фазе обострения легочного заболевания у пациентов с ИБС между содержанием молекул адгезии и показателями допплерЭхо-КГ: ТПСПЖ,ТМЖП в систолу, ТМЖП в диастолу, ТЗСЛЖ в систолу, ТЗСЛЖ в диастолу, КДРЛЖ, КДРПЖ, что, скорее всего, обусловлено хронической воспалительной реакцией у пациентов с ИБС(воспалительная теория атеросклероза): ICAM-1 и ТПСПЖ (r=0,52, р<0,05), VCAM-1 и ТПСПЖ (r=0,82, 132 р<0,05); ICAM-1 и ТМЖП в систолу(r=0,50, р<0,05), VCAM-1 и ТМЖП в систолу (r=0,59, р<0,05); ICAM-1 и ТМЖП в диастолу(r=0,57, р<0,05), VCAM-1 и ТМЖП в диастолу(r=0,54, р<0,05 ); ICAM-1 и ТЗСЛЖ в систолу (r=0,48, р<0,05 ), VCAM-1 и ТЗСЛЖ в систолу (r=0,57, р<0,05); ICAM-1 и ТЗСЛЖ в диастолу(r=0,58, р<0,05), VCAM-1 и ТЗСЛЖ в диастолу (r=0,45, р<0,05 ); ICAM-1 и КДРЛЖ (r=0,57, р<0,05 ), VCAM-1 и КДРЛЖ (r=0,54, р<0,05); ICAM1 и КДРПЖ (r=0,63, р<0,05), VCAM-1 и КДРПЖ (r=0,49, р<0,05 ). Также была обнаружена обратная корреляционная связь между ICAM-1 и ОФВ1(r=- 0,65, р<0,05); VCAM-1 с показателями ОФВ1(r=- 0,41, р<0,05), индексом Тиффно(r=-0,57, р<0,05), что может быть связано с прямой зависимостью между выраженностью системного и локального воспаления в дыхательных путях с прогрессирующим снижением ОФВ1 (то есть выраженностью бронхообструктивного синдрома). Установлена также прямая корреляционная взаимосвязь между наличием нарушений ритма у пациентов с ИБС и ИКЧ (r=0,60, р<0,05), VCAM-1 (r=0,47, р<0,05), ФНО-a (r=0,52, р<0,05), ИЛ-4 (r=0,56, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,45, р<0,05), СДЛА (r=0,52, р<0,05) и обратная корреляционная связь с показателями ОФВ1(r=- 0,50, р<0,05), ФВ (r=-0,52, р<0,05), ЛПВП(r=-0,57, р<0,05). Известно, что воспалительные процессы способны приводить к нарушению проведения импульсов в проводящей системе сердца, которое впоследствии может обусловить развитие и прогрессирование нарушений ритма сердца (воспалительная теория аритмогенеза). Выявлена также прямая корреляционная взамосвязь между степенью артериальной гипертензии в группе пациентов с ИБС и показателями допплерЭхо-КГ:СДЛА(r=0,49, р<0,05), КДР ЛЖ (r=0,55, р<0,05), КДОЛЖ (r=0,45, р<0,05), КСРЛЖ (r=0,48, р<0,05), КСОЛЖ (r=0,52, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,57, р<0,05), ТМЖП в диастолу (r=0,51, р<0,05), ТЗСЛЖ в систолу (r=0,59, р<0,05), ТЗСЛЖ в диастолу (r=0,61, р<0,05), массой миокарда (r=0,54, р<0,05), ИМм (r=0,52, р<0,05). Таким образом, артериальная гипертензия также 133 является важным фактором, способствующим ремоделированию сердца у пациентов с ИБС.У пациентов с ХОБЛ и ИБС в фазе обострения была установлена прямая корреляционная взаимосвязь между индексом курящего и ИЛ-6 (r=0,71, р<0,05), ФНО-a (r=0,63, р<0,05), ИЛ-8 (r=0,77, р<0,05), ИЛ-4 (r=0,52, р<0,05), ICAM-1(r=0,62, р<0,05),VCAM-1 (r=0,51, р<0,05), ОХС(r=0,65, р<0,05), ТГ (r=0,62, р<0,05), а также некоторыми показателями допплерЭхо-КГ: СДЛА (r=0,52, р<0,05), ТПСПЖ (r=0,70, р<0,05), КДРПЖ (r=0,61, р<0,05), КДРЛЖ (r=0,52, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,59, р<0,05), ТМЖП в диастолу (r=0,50, р<0,05) и обратная корреляционная связь с показателями ОФВ1 (r=0,53, р<0,05), ФЖЕЛ (r=-0,49, р<0,05), индексом Тиффно (r=-0,66, р<0,05),ЛПВП(r=-0,64, р<0,05). Установлена также прямая корреляционная взаимосвязь между степенью ДН иИЛ-6 (r=0,85,р<0,05), ФНО-а (r=0,72,р<0,05), ICAM-1(r=0,69, р<0,05), VCAM-1 (r=0,65, р<0,05)и обратная корреляционная связь с ОФВ1 (r=-0,62, р<0,05) и индексом Тиффно (r=- 0,65, р<0,05). Кроме того, была выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между степенью ДН и показателями гемодинамики как правых -СДЛА (r=0,56,р<0,05), ТПСПЖ (r=0,59, р<0,05), КДРПЖ (r=0,63, р<0,05),так и левых отделов сердца – КДРЛЖ (0,70, р<0,05), ТМЖПв диастолу (r=0,63, р<0,05), ТМЖП в систолу(r=0,55, р<0,05). При проведении корреляционного анализа установлено наличие взаимосвязей в фазе обострения у пациентов с сочетанной патологией между содержанием молекул адгезии и показателями допплерЭхо-КГ: ТПСПЖ,СДЛА, КДРЛЖ, КДРПЖ, ТМЖП в систолу, ТМЖП в диастолу,ТЗСЛЖ в систолу, ТЗСЛЖ в диастолу, что, вероятно, обусловлено системным воспалением в группе пациентов ХОБЛ, сочетанной с ИБС: ICAM-1 и ТПСПЖ (r=0,59, р<0,05), VCAM-1 и ТПСПЖ (r=0,63, р<0,05); ICAM-1 и СДЛА (r=0,69, р<0,05), VCAM-1 и СДЛА (r=0,73, р<0,05); ICAM-1 и КДРЛЖ (r=0,60, р<0,05) , VCAM1 и КДРЛЖ (r=0,51, р<0,05); ICAM-1 и КДРПЖ (r=0,66, р<0,05),VCAM-1 и КДРПЖ (r=0,58, р<0,05); ICAM-1 и ТМЖП в систолу (r=0,55, р<0,05),ICAM-1 и 134 ТМЖП в диастолу (r=0,49, р<0,05), VCAM-1 и ТМЖП в диастолу (r=0,54, р<0,05); ICAM-1 и ТЗСЛЖ в систолу (r=0,55, р<0,05) , ICAM-1 и ТЗСЛЖв диастолу (r=0,49, р<0,05). Установлена также обратная корреляционная связь между содержанием молекул адгезии и некоторыми показателями спирографии: ICAM-1 и ОФВ1(r=-0,62,р<0,05), ФЖЕЛ (r=-0,59, р<0,05), и.Тиффно (r=-0,70, р<0,05); VCAM-1 и ОФВ1(r=-0,58, р<0,05). Также были обнаружены прямые корреляционные связи между ICAM-1 и ОХС(r=0,62,р<0,05), ТГ(r=0,59, р<0,05) и обратная - с ЛПВП (r=-0,68, р<0,05), что обусловлено системной воспалительной реакцией, индуцированной в том числе молекулами адгезии, приводящей к развитию и прогрессированию атеросклероза. Выявлена корреляционная связь между степенью артериальной гипертензии и показателями допплерЭхо-КГ: КДРЛЖ (r=0,64, р<0,05), КСРЛЖ (r=0,56, р<0,05),ТМЖП в диастолу (r=0,60, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,59, р<0,05), массой миокарда (r=0,70, р<0,05).По-видимому, наличие артериальной гипертензии в группе пациентов ХОБЛ, сочетанной с ИБС способствует формированию и прогрессированию гипертрофии левого желудочка, нарушению его диастолической функции. Установлена корреляционная связь между нарушениями ритма сердца и ИКЧ (r=0,82, р<0,05),длительностью заболевания (r=0,49, р<0,05), ИЛ-6 (r=0,50, р<0,05),ФНО-а (r=0,64, р<0,05),ИЛ-4 (r=0,67, р<0,05), ICAM-1 (r=0,50, р<0,05), VCAM-1(r=0,54, р<0,05), ОХС (r=0,59, р<0,05), ТМЖП в систолу (r=0,55, р<0,05), СДЛА (r=0,63, р<0,05), обратная связь - с ЛПВП (r=- 0,62, р<0,05),некоторыми показателями спирографии: ОФВ1(r=-0,67, р<0,05),индексом Тиффно (r=-0,49, р<0,05). Снижение ОФВ1 является фактором, влияющим на частоту возникновения аритмических эпизодов,прогнозирования сердечно-сосудистой смертности, а при сочетании снижения индекса Тиффно и аритмий (r=-0,49, р<0,05-обратная корреляционная связь) увеличивается риск развития коронарных событи. Кроме того, биомаркеры воспаления могут приводить к нарушению проведения 135 импульсов в проводящей системе сердца, и как следствие, к развитию и прогрессированию нарушений ритма сердца (воспалительная теория аритмогенеза). Таким образом, проведенный сравнительный анализ подтвердил, что процессы ремоделирования миокарда наиболее выражены при сочетании ХОБЛ с ИБС.К основным прогностически неблагоприятным факторам, влияющим на процессы ремоделирования миокарда при коморбидной патологии и достоверно отличающихся от показателей в группах с изолированной ХОБЛ и ИБС по данным нашего исследования можно отнести повышенную экспрессию молекул адгезии сосудистых стенок (VCAM-1) и межклеточных молекул адгезии (ICAM-1) на фоне нарушения липидного обмена, а также тяжесть вентиляционных нарушений, наряду с эхокардиографическимипризнаками, повышенной концентрацией провоспалительных цитокинов, интенсивностью курения. 136 ВЫВОДЫ 1. Частота сочетанной патологии ХОБЛ с ИБС, стенокардией напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов у пациентов пульмонологического стационара составила 25,2%. У пациентов с сочетанной патологией значения индекса одышки были выше (р˂0,05), а односекундного выдоха ниже (р˂0,05) в сравнении с аналогичными значениями при изолированном течении ХОБЛ и ИБС. 2. Псевдонормальный тип диастолической дисфункции миокарда при сочетании ХОБЛ и ИБС, стенокардии напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов, был обнаружен как в правом (в 41,9%), так и в левом желудочке сердца (в 48,4 %), в то время при изолированном течении ХОБЛ этот вариант дисфункции был выявлен только в правом желудочке в 30,4 %, а при ИБС - только в левом желудочке в 16,7% случаев. 3. У пациентов с сочетанной патологией показатели экспрессии молекул адгезии сосудистых стенок VCAM-1, межклеточных молекул адгезии ICAM-1, липидного спектра (общий холестерин, триглицериды) и концентрации провоспалительных цитокинов IL -6, IL -8, ФНО-α в сыворотке крови в периодах обострения и индукции ремиссии хронической обструктивной болезни легких были выше в сравнении с пациентами с изолированными ХОБЛ и ИБС (р<0,05). 4. Варианты ремоделирования миокарда обоих желудочков при сочетании ХОБЛ и ИБС, стенокардии напряжения ΙI, ΙΙI функциональных классов, ассоциирован с повышением экспрессии молекул адгезии сосудистых стенок VCAM-1(VCAM-1 и ОФВ1 /r=-0,58, р<0,05/),межклеточных молекул адгезии ICAM-1 (ICAM-1 и ОФВ1 /r=-0,62,р<0,05/),нарастанием концентраций провоспалительных цитокинов,интенсивностью курения (ИКЧ и ТПСПЖ /r=0,70, р<0,05/)и тяжестью вентиляционных нарушений (степеньДН и КДР ПЖ /r=0,63, р<0,05/, КДР ЛЖ /0,70, р<0,05/). 137 5. Повышенная экспрессия молекул адгезии сосудистых стенок VCAM-1, межклеточных молекул адгезии ICAM-1 и нарастание коцентраций провоспалительных цитокиновIL -6, IL -8, ФНО-αявляются значимыми диагностическими критериями развития ремоделирования миокарда у пациентов с сочетанной патологией. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. В комплексное обследование пациентов с сочетанием хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца, стенокардии напряжения ΙI, ΙΙI ФК, целесообразно дополнительно включать определение экспрессии молекул адгезии сосудистых стенок VCAM-1, межклеточных молекул адгезии ICAM-1 и концентрации провоспалительных цитокиновIL -6, IL -8, ФНО-αв сывоторке крови как маркеров, достоверно коррелирующих с структурными параметрами ремоделирования миокарда 2. Дополнительными критериями ремоделирования миокарда у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС, стенокардией напряжения ΙI, ΙΙI ФК, являются повышение экспрессии молекул адгезии сосудистых стенок VCAM-1, межклеточных молекул адгезии ICAM-1 провоспалительных цитокиновIL -6, IL -8, ФНО-α. и концентраций 138 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ. 1. Абдурахманова, И.С. Характер экспрессии провоспалительных цитокинов у больных хронической обструктивной /И.С.Абдурахманова//Саратовский болезнью научно-медицинский легких журнал.-2010.-Т-6.- №2.-С.314-317. 2. Авдеев, С.Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации/ С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймакова //Пульмонология.-2008.-№1-С.5-13. 3. Авдеев, С.Н. Современные подходы к диагностике и терапии легочной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких/ С.Н.Авдеев //Пульмонология 2009.-№1.-С. 90–99. 4. Авдеев, С.Н. Клиническое значениеС-реактивного белка при ХОБЛ /С.Н. Авдеев //Медицинский вестник. – 2009. – № 18 (487). 5. Авдеев, С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: Карманное руководство для практических врачей.2-е изд., перераб. и доп.-М.: Издательский холдинг «Атмосфера», 2010.-160с. 6. Агеев, Ф.Т. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца/ Ф.Т.Агеев, А.Г.Овчинникова //Сердечная недостаточность .- 2002.-№4.-С.190-195. 7. Азизов, В.А. Взаимосвязь между функциональным состоянием камер сердца и степенью сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом /В.А.Азизов, Р.Р.Джамило//Кардиология.- 1998.-№ 5.С- 45−48. 8. Акрамова, Э.Г. Клиническое значение исследования сердца у больных ХОБЛ /Э.Г.Акрамова //Российский кардиологический журнал. – 2012. - №1. – С.41-47. 9. Акрамова, Э.Г.Сопутствующая кардиальная патология у больных ХОБЛ: диагностика и экономика /Э.Г.Акрамова, Р.Я.Хамитова //Терапевтический архив. - 2014. - №3. – С.24-27. 10. Алиева, К.М. Ремоделирование и диастолическая дисфункция правого желудочка у больных хронической обструктивной болезнью легких пожилого и старческого возраста /К.М. Алиева, //Пульмонология.-2007.-№5.-С.80-83. М.И. Ибрагимова, К.А.Масуев 139 11. Аллиулин, Р.А. Эндотелиальная дисфункция, нарушение гемодинамики и их коррекция кораксаном при сочетании ишемической болезни сердца с хронической обструктивной болезнью легких: Автореф.дис…канд.мед.наук /Р.А.Аллиулин; ГБОУ «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. - Курск, 2012.-21с. 12. Андросюк, Н.Г. Процессы ремоделирования сердца и иммунологические факторы при хронических обструктивных легких:Автореф.дисс…канд.мед.наук/Н.Г.Андросюк; заболеваниях Астраханская государственная медицинская академия.-Астрахань, 2003.-23с. 13. Аронов, Д.М. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца /Д.М. Аронов,B.П. Лупанов //М.: 2009.- 248 с. 14. Артериальная гипертензия у больных хронической обструктивной болезнью легких – в поисках фенотипов. Часть /В.В. Ли, В.С. Задионченко, Т.В. Адашева и др. //Архив внутренней медицины, №1 (10). – 2013. – 29-34с. 15. Артериальная ригидность — маркер развития сердечно-сосудистых заболеваниях /Э.Н. Оттева, Е.В. Клинкова, О.Г. Гарбузова и др. //Клиническая медицина.-2012.-№1.-С.4-13. 16. Багреева, С.М. Антиишемическая эффективность ивабрадина и влияние его на микроциркуляцию у больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких: Автореф. дисс... канд. мед.наук /С.М.Багреева;Учреждение Российской академии медицинских наук « Научноисследовательский институт кардиологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук».-Томск,2010.-25с. 17. Бархатова, Д.А. Системное воспаление и состояние нутритивного статуса у больных при хронической обструктивной болезни легких: Дис… канд. 140 мед.наук/Д.А. Бархатова;ГОУВПО Владивостокский государственный университет.- Владивосток, 2009.-123с. 18. Батырлиев, Т.А. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Часть IV. Хронические заболевания легких /Т.А. Батырлиев, С.А. Махмутходжаев, С.А.Патарая //Кардиология.-2006.-№4.-С.161-163. 19. Беленков, Ю.Н. Ишемическая болезнь сердца как основная причина сердечной недостаточности/Ю.Н.Беленков //Журнал Сердечная недостаточность.- 2004.-№5(2).-С.77-80. 20. Белов, А.А. Роль изменений механики дыхания и системного воспаления в формировании одышки при хронической обструктивной болезни легких /А.А. Белов //Клиническая медицина. - 2010. - № 1. - С. 41-45. 21. Белов, Ю.В. особенности Структурно-геометрические центральной гемодинамики изменения при миокарда и постинфарктном ремоделировании левого желудочка /Ю.В.Белов, В.А.Вараксин //Кардиология.2003.-№1.-С. 19-23. 22. Белова, Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов /Л.А.Белова //Биохимия. – 1997. – Т. 62, вып. 6. – С. 659-668. 23. Белокопытова, И.С. Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца. Автореф. дис…канд. мед.наук/И.С. Белокопытова; Государственное учреждение «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского».- Москва,2011.- 25с. 24. Березин, А.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких /А.Е. Березин //Украинский медицинский журнал. -2009 - №3. – С. 62-68. 25. Блюм, Н.Э. Особенности цитокинового баланса при хронической обструктивной болезни легких /Н.Э.Блюм //Русский медицинский журнал. – 2006. – № 22. – С. 1620–1621. 141 26. Бова, А.А. Хроническая обструктивная болезнь легких и ишемическая болезнь сердца: подходы к лечению сочетанной патологии /А.А.Бова, Д.В.Лапицкий //Клиническая медицина.- 2009 - №9.-С.8-13. 27. Бримкулов, Н.Н. Ранняя диагностика гемодинамических нарушений у больных бронхиальной астмой /Н.Н.Бримкулов //Легочная гипертензия при хронических неспецифических заболеваниях легких:Сб.науч.тр.- Л.,1988.-С.54-59. 28. Буторова, В.Г. Роль периферических вазодилататоров в комплексном лечении хронического легочного сердца /В.Г.Буторова //Пробл.туберкулеза.1986.- №6.- С.64-69. 29. Вербов, В.Н. Принципы твердофазного анализа /В.Н. Вербов //Твердофазный иммуноферментный анализ. Труды института имени Пастера.1998.-Т.- 64.- С.3-27. 30. Верткин, А.Л. Коморбидность /А.Л.Верткин, М.А.Румянцев, А.С.Скотников //Клиническая медицина.- 2012.-№ 10.- С. 4–11. 31. Верткин, А. Л. Как не проиграть бой сигарете? Курение в стадии зависимости – это уже болезнь, которая должна лечиться, и лечиться правильно /А.Л.Верткин, А.С.Скотников //Медицинская газета.- 2011.- № 2.- С.11. 32. Войченко, Т.Ю. Оценка риска жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной Войченко; болезнью легких: Государственное Автореф. дис…канд.мед образовательное наук учреждение /Т.Ю. высшего профессионального образования «Читинская Государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».- Чита,2010.- 23с. 33. Волкова, Л.И. Легочная (патофизиология, диагностика, гипертензия лечение и при хроническом профилактика) Ю.Н.Штейнгард.-Томск: Изд-во Том.ун-та,1992.-198с. бронхите /Л.И.Волкова, 142 34. Воробьева, Е.Н. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе болезней системы кровообращения/Е.Н.Воробьева, Р.В.Воробьев//Бюллетень СО РАМН .-2005.-№4 (118).- С.24-30. 35. Воронкова, О.О. Состояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОБЛ и динамика их на фоне лечения бронхолитическими средствами: Автореф.дис…канд.мед.наук ГОУ /О.О.Воронкова; ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава.- Москва, 2006.-22с. 36. Воспаление и легочная гипертензия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких /С.Н. Наконечников, Л.Г. Ратова, И.Е. Чазова и др. //Системные гипертензии. – 2011. – № 1. – С. 15–18. 37. Гаврисюк, В.К. Хроническое легочное сердце/ В.К.Гаврисюк, А.И.Ячник //К., 1997. — 96 с. 38. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2007 г.) /Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. — М.: Издательский дом«Атмосфера», 2008. — 100 с. 39. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011)/Пер. с анг.под ред. А.С.Белевского.-М.: Российское респираторное общество,2012.-80с. 40. Голотина, О.В. Клинико-патогенетические особенности сердечно- сосудистой дисфункции при хронической обструктивной болезни легких и ее ассоциации с ишемической болезнью сердца: Автореф.дис…канд.мед.наук /О.В.Голотина; ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».- Владивосток, 2010- 23с. 41. Горелик, И.Л. Функционально-структурные изменения сердца при хронической обструктивной болезни легких в сочетании с ишемической болезнью сердца/ И.Л. Горелик //Пульмонология.- 2010.-№1.-С.100—105. 143 42. Горелик, И.Л. Ранние признаки ремоделирования сердца у пациентов с ХОБЛ: Автореф.дисс…канд.мед. наук Научно- /И.Л.Горелик; исследовательский институт пульмонологии» ФМБА России и муниципальное учреждение здравоохранения городская клиническая больница №57 г.Москвы.Москва, 2011.-26с. 43. Гречушкина, И.В. Исследование взаимосвязи между функцией внешнего дыхания и сердечно-сосудистыми проявлениями у больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца: Автореф.дис…канд.мед.наук /И.В.Гречушкина; ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России.- Воронеж,2012.-22с. 44. Григорьева, Н.Ю. Патогенетические особенности формирования сердечнососудистого континуума у больных хронической обструктивной болезнью легких. Оптимизация подходов к терапии: Автореф.дис…д-ра.мед. наук /Н.Ю.Григорьева;ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».- Нижний Новгород, 2011.-49с. 45. Диагностика ранних признаков ремоделирования сердца у пациентов с ХОБЛ/ И.Л. Горелик, Е.Н. Калманова, З.Р. Айсанов, А.Г. Чучалин //Практическая медицина.- 2011.-№3(51). С.72-77. 46. Диагностика и лечение пациентов с артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертензии и Российского респираторного общества)/Е.И.Чазова, А.Г. Чучалин, К.А. Зыков, Л.Г. Ратова//Системные гипертензии.-2013.-Т.10.-№1.-С.5-34. 47. Жаринов, О.И. Геометрическое ремоделирование и диастолическое наполнение желудочков сердца у больных с эcсенциальной гипертензией/ О.И.Жаринов, Н.Д.Орищин, Салам Сааид //Украинский кардиологический журнал.- 1999.-№3.-С25−29. 48. Жаров, Е.И. Современный взгляд на патогенез легочной недостаточности при хроническом легочном сердце /Е.И.Жаров, И.В.Буторов //Клин.мед.-1989.-№7.-С.9-13. 144 49. Задионченко, В.С. Хроническое легочное сердце /В.С.Задионченко, И.В.Погонченкова, З.О.Гринева //Российский кардиологический журнал.-2003.-№4.-С.6-11. 50. Закирова, А.Н. Состояние диастолической функции левого желудочка у больных стабильной стенокардией /А.Н. Закирова, Н.Э. Закирова, Г.Р. Клочкова //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. – Т.9 (6): прил. 1. – С. 120-121. 51. Закирова, Н.Э. Перекисное окисление липидов при ишемической болезни сердца /Н.Э.Закирова, А.Н.Закирова, Г.Р. Клочкова, И.М. Карамова //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. – Т.9 (6): прил. 1. – С. 121-122 52. Замотаев, И.П. Спорные вопросы хронического легочного сердца/ И.П.Замотаев, Л.И. Заволовская, Г.Д. Ибадова //Легочная гипертензия при хронических неспецифических заболеваниях легких: Сб.научных трудов.-Ленинград, 1988.-С.18-25. 53. Иванова, Я.В. прогрессирования Хемокин –зависимые хронической патогенетические обструктивной болезни механизмы легких у больных,перенесших туберкулез легких, и их коррекция: Дис...канд.мед.наук/ Я.В.Иванова; Министерство Здравоохранения Российской Федерации Государственное Учреждение «Крымский Государственный Медицинский Университет имени С.Е. Георгиевского».-Симферополь,2014.- 144с. 54. Изменение интерлейкина – 6 при различных формах ишемической болезни сердца/ Ф.Н. Палеев, И.С. Абудеева, О.В.Москалец идр.//Кардиология.- 2010.№2.-С.69-72. 55. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки /Ю.И. Рагино, А.М. Чернявская, Я.В.Полонская и др. //Кардиология.- 2009.-№6.-С.43-50. 56. Изучение динамики показателей спирометрии у больных с ХОБЛ и ИБС /В.М. Провоторов, И.В. Гречушкина, В.И.Гречкин и др. //Новые задачи современной медицины: международная заочная научная конференция.– Пермь, 2012. – С.77-79 145 57. Илькович, М.М. Борьба с табакокурением как основа профилактики хронической обструктивной болезни легких /М.М. Илькович, Н.А.Кузубова, Е.А.Киселева и др. //Пульмонология. - 2010. - № 2. - С. 37-39. 58. Иммуноферментный анализ /Под.ред. Т.Т. Нго, Г. Ленхофф. М.: Мир, 1988. 59. Искандарова, Л.Р. Молекулы межклеточной адгезии и клеточно- цитокиновая реакция апоптоза лимфоцитов периферической крови при артериальной гипертонии с метаболическими Автореф.дис...канд.мед.наук /Л.Р. образовательное высшего учреждение Искандарова; факторами: Государственное профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Росздрава.- Пермь, 2009.-22с. 60. Исследование распространѐ нности ИБС у больных ХОБЛ /В.М. Провоторов, И.В. Гречушкина, В.И. Гречкин и др. //Молодой учѐ ный. – 2011. – Т.2.- №12. – С.168 – 171. 61. Казанбиев, Н.К. Современные подходы к диагностике и лечению хронического легочного сердца/Н.К.Казанбиев //Кардиология.-1995.-№8.-С.87-90. 62. Капелько, В.И. Эволюция концепции и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда /В.И.Капелько// Кардиология.- 2005.-№9.С.55-61. 63. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации ВНОК //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – № 10(6); Прил.2. – С. 57. 64. Кароли, Н.А. Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярная патология:клинико-функциональные взаимоотношения и прогнозирование течения: Автореф. дисс…докт. мед.наук /Н.А.Кароли; ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».-Саратов ,2007.-46с. 65. Кароли, Н.А. Коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью легких: место кардиоваскулярной патологии /Н.А.Кароли, А.П.Ребров //Рациональная Фармакология в Кардиологии.- 2009.- №4.-С. 9-16. 66. Кароли, Н.А. Артериальная ригидность у больных хронической обструктивной болезнью легких /Н.А.Кароли, Г.Р.Долишняя, А.П.Ребров //Клиническая медицина. - 2012. - Т. 90.-N 9. - С. 38-42 146 67. Кароли, Н.А. Взаимосвязь суточного ритма артериального давления и суточного профиля артериальной ригидности у мужчин с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией/Н.А.Кароли, Г.Р.Долишняя, А.В.Бородкин, А.П.Ребров //Саратовский научно-медицинский журнал.-2013.-Т- 9.-№2.-С. 247-252. 68. Карпечкина, Ю.Л. Распространенность, особенности клинического течения и лечения ХОБЛ на фоне метаболического синдрома:клинико-патогенетическое исследование: Автореф.дис…канд.мед наук /Ю.Л.Карпечкина; Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский военномедицинский институт Минобороны России».-Москва,2010.- 26с. 69. Кириллов, М.М. Неспецифические заболевания легких. Гемореологические аспекты /М.М.Кириллов, В.Ф. Киричук.-Саратов,1995.-74с. 70. Клестер, Е.Б. Хроническая обструктивная болезнь легких в ассоциации с сопутствующими болезнями системы кровообращения, органов пищеварения, мочеполовой системы. Особенности комплексноголечения: клиники, течения, Автореф.дисс…докт.мед.наук оптимизация /Е.Б.Клестер; Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».-Барнаул,2009.-44с. 71. Клочкова, Г.Р. Ремоделирование миокарда и перекисное окисление липидов при ишемической болезни сердца: Автореф.дис…канд-та мед.наук /Г.Р.Клочкова; Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования « Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».-Оренбург,2011.-21с. 72. Клячкина, И.Л., Ю.К. Дмитриев. Лечение нетяжелых обострений хронической обструктивной болезни легких /И.Л.Клячкина, Ю.К.Дмитриев //Клиническая медицина.-2012.-№3.-С.69-73. 147 73. Козлова, Л.И. ишемическая Хронические болезнь сердца: обструктивные некоторые заболевания аспекты легких и функциональной диагностики/ Л.И.Козлова //Пульмонология.- 2001.-№2.-С. 9—12. 74. Коломец, Н.Г., В.И Бакшев., В.Г. Зарубина. Эффективность длительной терапии у больных с ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких /Н.Г. Коломец, В.И. Бакшев, В.Г.Зарубина //Кардиология .- 2008.-№2.-С.47-51. 75. Колосов, В.П. Прогнозирование частоты обострения хронической обструктивной болезни легких сочетанной с ишемической болезнью сердца /В.П. Колосов, В.И. Павленко //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2012. – Выпуск 45. – С. 35-37. 76. Косарев, В.В. ХОБЛ: факторы риска, профилактика илечение / В.В.Косарев, С.А.Бабанов //Вестник семейной медицины. - 2010. - № 1.- С. 10-13. 77. Косарев, В.В., Бабанов С.А. Профессиональные заболевания органов дыхания /В.В. Косарев, С.А. Бабанов.- М.: Инфра, 2013.-110с. 78. Кострова, Т. О. Клинико-иммунологические аспекты хронической обструктивной болезни легких /Т. О. Кострова, Г. В. Лисаченко, А. В. Шабалдин //Медицинская иммунология. – 2010. – Т. 12.- № 3. – С. 207-212. 79. Кубышева, Н.И. Растворимые ICAM-1 и ICAM-3 антигены при хронической обструктивной болезни легких /Н.И. Кубышева, Л.Б. Постников, Н.Б. Преснякова //Иммунология. — 2009. — № 1. — С. 55—57. 80. Кубышева, Н.И. Использование деринатов в иммуномодулирующей терапии больных хронической обструктивной болезнью легких /Н.И.Кубышева, Л.Б. Постникова, Р.З. Миндубаев, В.В. Новиков //Казанский медицинский журнал.- 2010.- Т.91.-№1.-С.16-19. 81. Кубышева, Н.И. Молекулярные и клеточные маркеры воспаления при хронической обструктивной болезни легких: Автореф. дис…доктора биол. Наук /Н.И.Кубышева; Нижегородский Федеральное бюджетное научно-исследовательский институт учреждение науки эпидемиологии и 148 микробиологии им. академика И.Н. Блохиной Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.-Нижний Новгород ,2012.-48с. 82. Кузьмин, О.Ю. Распространенность метаболического синдрома при пылевых заболеваниях легких /О.Ю. Кузьмин //Сборник трудов XVIII Национального конгресса по болезням органов дыхания.- Екатеринбург, 2008. -С.15. 83. Лебедь, Е.И. Оценка функции правого желудочка у пациентов с ИБС стенокардией напряжения в зависимости от пола/Е. И. Лебедь //Медицина: вызовы сегодняшнего дня: материалы междунар. науч. конф. (г. Челябинск, июнь 2012 г.). — Челябинск: Два комсомольца, 2012. — С. 53-56 84. Лещенко, И.В. Современные подходы к лекарственной терапии при стабильном течении хронической обструктивной болезни легких /И.В.Лещенко //Атмосфера. Пульмонология и аллергология.- 2009.- №3.- С.10-14. 85. Ливерко, И.В. Синдром инсулинорезистентности и предпосылки его развития у больных бронхиальной астмой /И.В.Ливерко //Сборник трудов XVIIIНационального конгресса по болезням органов дыхания.- Екатеринбург, 2008.- С.27. 86. Лоскутникова, М.В. Сократительная функция миокарда при хронических неспецифических заболеваниях легких в зависимости от формы и стадии заболевания: Автореф. дис… канд. мед.наук /М.В.Лоскутникова; Владивосток, 1980.-23с. 87. Лупанов, В.П. кондиционирования Протективная миокарда ишемия (обзор) в кардиологии. /В.П.Лупанов, Формы А.В.Максименко //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – № 10(1). – С. 96–103. 88. Лупач, Н.М. Матриксные металлопротеиназы, оксидантный статус и дисфункция эндотелия с гиперхолестринемией и у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца /Н.М. Лупач, Е.А. Хлудеева, П.А. Лукьянов //Рос.мед. журн. – 2010. – № 4. – С. 71-74. 89. Лутай, М.И. Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска /М.И. 149 Лутай,И.П. Голикова, С.И. Деяк, В.А. Слободской//Украинский медицинский журнал.-2006.-№2(52).-С.80-83. 90. Лушпай, Т.Ю. Показатели гемодинамики у больных с бронхообструктивным синдромом: Автореф. дис… канд. мед. наук /Т.Ю.Лушпай; Кубанская Государственная медицинская академия.-Краснодар, 1996.-20с. 91. Мазитова, Н.Н. Профессиональные факторы и хроническая обструктивная болезнь легких: метаанализ /Н.Н.Мазитова // Фундаментальные исследования. 2011. № 9 (ч. 3).- С. 588–592. 92. Мамедова, Ф.А. Современный подход к изучению кардиогемодинамики правого желудочка при заболеваниях миокарда /Ф.А. Мамедова //Кардиология.1987.-№12.-С. 112−114. 93. Мареев, В.Ю. Новые достижения в оптимизации лечения хронической сердечной недостаточности /В.Ю.Мареев //Кардиология.- 1997.-№12.-С. 4−9. 94. Мартынов, А.И. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка: возможности в-адреноблокаторов/А.И. Мартынов, Ю.А.Васюк, П.В.Крикунов //Кардиология.- 2001.-№3.-С.79-82. 95. Мациевич, М.В. Эндотелиальная дисфункция, оксидантная и антиоксидантная системы у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией на фоне антигипертензивной терапии: Автореф.дис…канд.мед.наук «Московский государственный /М.В. Мациевич; медико-стоматологический ГОУ ВПО университет Росздрава».-Москва,2008.-25с. 96. Меньшиков, И.В. Основы иммунологии. Лабораторный практикум /И.В.Меньшиков, Л.В. Берулова. – Ижевск, 2001 – 134с. 97. Меньшиков, И.В. Аутоиммунные реакции в патогенезе атеросклероза /И.В. Меньшиков, М.И. Макарова, Н.И. Булатова и др. //Клин.иммунология. – 2010. – № 5. – С. 242-245. 98. Милютина, О.В. Роль хронического воспалительного процесса в прогрессировании атеросклероза у пациентов с хронической обструктивной 150 болезнью легких в сочетании с артериальной гипертензией /О.В. Милютина, Е.Н. Чичерина //Пульмонология. – 2009. – №.3. – С. 43-47. 99. Миндубаев, Р.З. Клинико-иммунологическое обоснование иэффективность иммунотропной терапии при обострении хроническойобструктивной болезни лѐгких: Автореф. дис… канд. мед. наук /Р.З.Миндубаев; Федеральное государственно учреждение «Институт ФСБ России».-Нижний Новгород, 2011.-26 с. 100. Минушкина, Л.О . Блокаторы эндотелиновых рецепторов — еще одно средство для лечения легочной гипертонии /Л.О.Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко //Кардиология.- 2003.-№ 9.-С.67-70. 101. Моисеев, В.И. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений /В.И.Моисеев, Е.И.Павликова, И.И.Мерай //Русский врач.- 2009.-№3.-С.5-14. 102. Моисеев, В.С. Хроническое легочное сердце /В.С.Моисеев //Врач.- 2001.№11.-С.20-22. 103. Молекулы адгезии sVCAM-1 и sICAM-1 при различных формах ишемической болезни сердца /Д.Е. Гусев, Е.М. Пальцева, Б.Г. Потиевский и др.//Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.- 2009.- №2.-С.11-14. 104. Молекулы адгезии sVCAM-1 и sICAM-1 и атеросклероз у мужчин/Д.Е.Гусев, Е.М. Пальцева, Б.Г.Потиевский и др. //Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.- 2010.-№2.С.33-35. 105. Морфо-функциональные изменения сосудов системы легочной артерии при вторичной легочной гипертензии, обусловленной ХОБЛ /Г.В. Неклюдова, А.Л.Черняев, А.В. Черняк и др.//Пульмонология.-2006.-№4.-С.21-25. 106. Мухарлямов, Н.М. Легочное сердце. В кн.: Руководство по кардиологии.Т.3.: Болезни сердца/Под ред.Е.И. Чазова/АМН СССР.-М.: Медицина,1992.С.230-280. 107. Назифуллин, В.Л. Клинико-биохимические взаимосвязи при хронической обструктивной болезни легких различной степени тяжести в фазе обострения /В.Л.Назифуллин //Пульмонология. – 2010. – № 6. – С. 47-50. 151 108. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации у больных хронической обструктивной болезнью лѐгких на фоне изменений цитокинового профиля /Н.С. Сметнева, А.С.Попкова, Н.В. Самойлова и др. //Современные проблемы науки и образования. —2013. —№5. —С. 38–42. 109. Невзорова, В.А. Окись азота и гемоциркуляция легких/ В.А. Невзорова, Б.И.Гельцер //Пульмонология.-1997.-№2.-С.80-85. 110. Новиков, В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких /В.Е.Новиков //Клиническая геронтология.- 2009. - № 6/7. - С. 3-10. 111. О механизмах развития легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких /М.А.Бородина, Л.А.Мерзликин, В.В. Щетинин и др. //Пульмонология. -2003.-№3.-С.120-124. 112. Оганов, Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний - реальный путь улучшения демографической ситуации в России /Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленников //Кардиология.- 2007.-№1.-С.4-7 113. Орлова, Я. А. Жесткость артерий как предиктор сердечно-сосудистых осложнений при ИБС /Я. А. Орлова, Ф. Т. Агеев //Тер.арх. – 2010. –№ 1. – С. 71–79. 114. Остроумов, Е.Н. Фракция выброса правого желудочка как показатель эффективности реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца с застойной недостаточностью кровообращения /Е.Н.Остроумов, А.Е.Кормер, А.Е.Ермоленко //Кардиология.- 1996.-№4.-С.57−61. 115. Оценка эффективности применения аторвастатина и метформина на основании динамики маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ и атеросклерозом на фоне метаболического синдрома /А.С.Ноговицына, А.В. Никитин, И.В.Лукина и др. //Вестник новых медицинских технологий. Электронный журнал.- 2013.-№1. 116. Оюнарова, Т.И. Особенности клинического течения острого инфаркта миокарда у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и у длительно курящих:Дис…канд.мед.наук Государственное Бюджетное /Т.И. Учреждение Оюнарова; Федеральное «Научно-Исследовательский 152 Институт Кардиологии» Сибирского Отделения Академии Медицинских наук; Томск,2014.-160с 117. Павленко, В.И. Некоторые особенности структурно-функционального состояния правых отделов сердца и легочной гемодинамики при совместном течении хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца /В.И. Павленко //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2011. – Выпуск 42. – С.22-28. 118. Павленко, В. И. Взаимосвязь биомаркеров системного воспаления с показателями артериальной ригидности при хронической обструктивной болезни легких в сочетании с ишемической болезнью сердца /В.И.Павленко //Медицинская иммунология. - 2011. - Т.13, № 45. – С.496. 119. Павленко, В. И. Хроническая обструктивная болезнь легких сочетанная с ишемической болезнью сердца: клинико-функциональные особенности течения, механизмы взаимоотягощения, диагностика, прогнозирование и лечение:Автореф. дис…докт.мед.наук /В.И.Павленко; ГБОУ «Амурская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России и Федеральное государственное бюджетное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.-Благовещенск,2012-43с. 120. Палеев, Н.Р. Легочные гипертензии при заболеваниях легких/ Н.Р. Палеев, Л.Н.Царькова, Н.К.Черейская //Болезни органов дыхания (Руководство для врачей). Частная пульмонология Т.3.-М., Медицина,1990.-С.245-287. 121. Палеев, Ф.Н. Изменение интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца /Ф.Н. Палеев, И.С. Абудеева, О.В. Москалец, И.С. Белокопытова // Кардиология. – 2010. – № 2. – С. 69-72. 122. Перлей, В.Е. Функция межжелудочковой перегородки у пульмонологических больных /В.Е. Перлей, Н.Н. Дундуков//Пульмонология.1993.-№ 2.-С.49-52. 153 123. Погорелов В.И. Кардиопульмональная взаимосвязь между ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью лѐгких. Терапия сочетанной патологии. /В.И. Погорелов //Экспериментальная клиническая медицина. – 2009. - №3. – С. 77 – 82. 124. Показатели адгезионной дисфункции эндотелия и факторы иммунного воспаления у больных гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца: динамика на фоне терапии крестором /Е.И. Красильникова, Е.М. Нифонтов, Е.Г. Сергеева и др.//Артериальная гипертензия.-2009.- Т.15.№3.-С.-268-274. 125. Показатели неспецифического воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от сопутствующей патологии респираторной системы/Е.Д.Баздырев, Ю.В. Байракова, Н.А. Калиниченко //Цитокины и воспаление.-2013.-Т.12.-№3.-С.67-73. 126. Полосьянц, О.Б. Витамины-антиоксиданты в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний /О.Б.Полосьянц, Л.А.Алксанян //Рус.мед. журн. – 2005. – № 13 (11). – С. 780–784. 127. Попова Т.Н. Особенности клинико-лабораторных проявлений и нутритивного статуса у больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом:Автореф.дис…канд.мед.наук /Т.Н.Попова; ГОУ ВПО « Тюменская государственная медицинская академия Росздрава».-Тюмень, 2009.-24с. 128. Постникова, Л.В. Внутрисердечная и легочная гемодинамика и эндотелии1 у пожилых больных хронической обструктивной болезнью легких /Л.В.Постникова, М.В.Болдина, И.К Кубышева //Клинич. геронтология. -2009.№6/7.-С. 26-31. 129. Преображенский, Д.В. Правожелудочковая сердечная недостаточность у больных с хронической обструктивной болезнью легких:частота и клиникоинструментальные особенности/ Д.В. Преображенский, Б.А.Сидоренко//Кардиология.- 2009.-№7.-С.42–45. И.В.Талызина, 154 130. Профессиональная патология. Национальное руководство/Под ред.Н.Ф.Измерова.:ГЭОТАР-Медиа, 2011.-784с 131. Пульмонология: национальное руководство /Под ред. А.Г. Чучалина.- М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. -960 с 132. Путов, Н.В., Егурнов Н.И. Легочное кровообращение в норме и патологии /Н.В. Путов, Н.И.Егурнов //В кн. Болезни органов дыхания. Руководство для врачей.- М., 1989.-Т-1.-С.177-192. 133. Ремоделирование миокарда при ишемической болезни сердц/Г.Р. Оганов, А.Н. Клочкова, Н.Э Закирова и др. //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2009 - № 1. – С. 42-45. 134. Ремоделирование сердца в свете изменений иммунного статуса у больных хронической обструктивной болезнью легких /Г.А. Трубников, Т.А.Уклистая, Н.Г.Андросюк и др. //Клин.мед.-2006.-№4.-С.34-38. 135. Ремоделирование сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких /А.А. Некрасов, А.Н. Кузнецов, О.В. Мельниченко, И.С. Круглова //Медицинский альманах.-2011.-№3 (16).- С.112-115. 136. Роль биомаркеров воспаления в развитии дисфункции синусного узла /Л.М. Василец, А.В. Туев, О.В.Хлынова и др. //Российский кардиологический журнал.- 2012.-№2(94) .-С.43-48. 137. Роль воспалительных факторов в развитии сердечно-сосудистой патологии при хронической обструктивной болезни легких /Н.С. Сметнева, В.В. Викентьев, С.А.Завьялова//Медицинские науки.-2013.-№3.-С.162-166. 138. Роль легочной гипертензии, эндотелиальной дисфункции, медиаторов воспаления в патогенезе ассоциированной с хронической ишемической обструктивной болезнью сердца болезни /С.А. легких, Прибылов, А.Г.Овсянников, О.Ю. Прусакова и др. //Курский научно-практический вестник « Человек и его здоровье».- 2011.-№4.-С.149-154. 155 139. Российское Респираторное общество и Ассоциация медицинских обществ по качеству. Пульмонология Национальное руководство /Под ред. академика РАМН А.Г. Чучалина.-М: «ГЕОТАР- Медиа», 2009.- С. 303-360. 140. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких/А.Г. Чучалин, З.Р. Айсанов, С.Н. Авдеев и др.//Пульмонология.- 2014.№ 3.-С.15-36. 141. Руденко, Р.И. Состояние сократительной функции правого желудочка в зависимости от степени выраженности легочной гипертензии /Р.И.Руденко, О.М. Кудрина //В сб.: Легочная гипертензия при хронических неспецифических заболеваниях легких. Сб. научных трудов/Под ред. Н.И. Егурнова, Ю.Ф.Некласова.-Ленинград, 1988.-С.48-54. 142. Сергеева, Л.И. Общие закономерности и патогенетическая значимость постинфарктного ремоделирования в прогрессировании хронической сердечной недостаточности: Автореф.дис…д-ра.мед.наук /Л.И.Сергеева; Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Росздрава».-Кемерово,2008.-45с. 143. Сивцева, А.И. Формирование хронического легочного сердца и возможности медикаментозной коррекции процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ:Автореф. дисс…докт. мед. наук /А.И.Сивцева; Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».-Москва,2009.-51с. 144. Сигнальные молекулы :место и роль в персонифицированной диагностике, лечении и профилактике социально значимых заболеваний /М.А. Пальцев, И.М. Кветной, В.О. Полякова и др. //Молекулярная медицина.-2012.-№5.-С.1-6. 156 145. Сильверстов, В.П. Хроническое легочное сердце: механизмы формирования и прогрессирования /В.П.Сильверстов, Ю.А.Сурова, С.Н.Семин, В.Ю.Марциновский //Тер.арх.-1991.-№3.-С.103-108. 146. Cироткин, С.А. Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких: Автореф.дис…канд.мед.наук /С.А.Сироткин; ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.Воронеж.-2007.-23с. 147. Соболев, В.А. Особенности кардиореспираторных взаимоотношений при заболеваниях легких с обструктивным и рестриктивным типами нарушений вентиляции /В.А.Соболев, Б.В. Головской //Пульмонология.-2003.-№ 6.-С.9396. 148. Состояние липидного обмена при хронической обструктивной болезни легких,обусловленной вдыханием пневмотропных поллютантов, у больных с сахарным диабетом 2-го типа/Н.А.Березина, И.А.Макаров, Т.В.Блинова и др. //Медицинский альманах.- №2(21).- 2012.- С.84-87. 149. Состояние нутритивного статуса и опыт его коррекции при хронической обструктивной болезни легких /В.А.Невзорова, Д.А.Бархатова, Т.А.Бродская и др. //Тихоокеанский медицинский журнал.- 2010.- №4.- С. 28–32. 150. Состояние правого и левого желудочков сердца у больных первичной легочной гипертензией с различным характером движения межжелудочковой перегородки (эхокардиографическое исследование) /Чжао Шуфан, И.Е.Чазова, Е.Н.Резванова //Кардиология.-1994.-№12.-С.48−52. 151. Состояние системного воспаления и показатели легочной гемодинамики при хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца /В.А. Невзорова, О.В. Голотина, О. И. Шекунова и др. //Кардиоангиология и ревматология. – 2010. –№ 6. – С. 28-32. 152. Сукманова, И.А. Функция эндотелия и уровень мозгового натрийуретического пептидау мужчин с систолической сердечной недостаточностью в 157 разных возрастных группах /И.А. Сукманова, Д.А.Яхонтов //Цитокины и воспаление. – 2009. –№ 1. – С. 10–15. 153. Творогова М.Г. Лабораторная диагностика нарушений липидного обмена/ М.Г. Творогова //Лабораторная медицина.–2001.– N 4.– С.67-74. 154. Терещенко, С.Н. Расстройства функции внешнего дыхания у больных с хронической сердечной недостаточностью и влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла /С.Н. Терещенко, И.В. Демидова, Н.Н.Левчук //Кардиология.-1999.-№12.-С.10-13. 155. Тиллоев, А.И. Легочная артериальная гипертензия при хронических обструктивных заболеваниях у больных в условиях среднегорья Азии: Автореф.дис…канд.мед.наук.-СПб., 1996.-21с. 156. Титов, В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса/В.Н.Титов //Русский медицинский журнал.-1999.-№5.-С.11-14. 157. Турмова, Е.П.Атеросклероз:иммуногенетические и метаболические звенья патогенеза (клинико-экспериментальное Дисс…доктора.мед.наук образовательное /Е.П. учреждение Турмова; высшего исследование): Государственное бюджетное профессионального образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранению Российской Федерации.-Владивосток,2015.-295с. 158. Убайдуллаев, A.M. Состояние газообмена при физической нагрузке в прогнозе развития диастолической дисфункции желудочков сердца/ А.М.Убадуллаев, С.С. Мирзахамидова, Ф.У. Исмаилова //Пульмонология.2004.-№2.-С.108-111. 159. Фатенкова, Е.С. Функциональное состояние малого круга кровообращения у больных хронической обструктивной болезнью легких /Е.С.Фатенкова //Медицинский альманах.-2011.-№3(16).-С.116-119. 160. Федорова, гипертонии И.В.Клинико-патогенетические при хронической особенности обструктивной артериальной болезни легких: 158 Автореф.дис…канд.мед государственный наук /И.В.Федорова; медико-стоматологический ГОУ ВПО «Московский университет Росздрава».- Москва,2008.-25с. 161. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма /Г.Б.Федосеев, В.И.Трофимов.- СанктПетербург:Норммедиздат,2006-308с. 162. Фейгенбаум Х. Эхокардиография: Пер. с англ. /Под ред. Митькова В.В. – Видар, 1999. – 512с 163. Хроническая обструктивная болезнь легких при дефиците а1-антитрипсина (синдром Лаурелла-Эрикссона) /С.И. Овчаренко, И.М. Королева, Н.А. Лакшина и др. //Consilium medicum. – 2011. – № 3. – С. 43–46. 164. Цветкова, О.А. Роль макрофагов и цитокинов в формировании воспаления и прогрессировании хронической обструктивной болезни легких /О.А.Цветкова, А.М.Абидов //Российские медицинские вести.- 2010.-№3.-С. 21–25. 165. Цой, А.Н. Контроль над астмой: каким он будет завтра? Исследование JOAL /А.Н.Цой, В.В.Архипов //Пульмонология.- 2004.-№4.-С. 92-103. 166. Чазова, И.Е. Современные подходы к лечению хронического легочного сердца /И.Е.Чазова //Рус.мед. журнал.- 2001.-№2.-С.83-86. 167. Чичерина, Е.Н. Клинико-функциональные особенности состояния миокарда в зависимости от тяжести хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы: Автореф. дисс…докт.мед.наук /Е.Н.Чичерина; Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».-Пермь,2006.-43с. 168. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких /Под.ред. А.Г. Чучалина., М.: ЗАО «Изд-во «Бином»; СПб.: Невский диалект; 1998.-512с. 169. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь лѐгких и сопутствующие заболевания /А.Г. Чучалин //Русский медицинский журнал. – 2008. - №2. – С. 58 – 63. 170. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких - 2009: итоги 159 первой декады нового тысячелетия /А.Г.Чучалин //Consilium medicum. - 2009. Экстравыпуск. -С.3-11. 171. Шаврин, А.П. Маркеры воспаления в процессе развития атеросклероза /А.П. Шаврин, Я.Б. Ховаева, В.А. Черешнев //Кардиоваск. терапия и профилактика – 2009. – Т 8, № 3. – С. 13-15. 172. Шанина, И.Ю. Клинико-функциональные особенности течения ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких:Автореф.дис…канд.мед.наук /И.Ю.Шанина; Государственное образовательное «Самарский учреждение государственный высшего профессионального медицинский университет образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».-Самара,2011- 24с.173. Шарапановский, Нарушения В.И. газового состава крови, гемодинамики и пути их медикаментозной коррекции у больных хроническим обструктивным бронхитом: Автореф. дис… канд. мед. наук /В.И.Шарапановский.Москва,1995-24с. 174. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография /Н.Шиллер, М.А.Осипов.- М., 1993. —347с 175. Шмелев, Е.И. Изменение параметров спирометрии форсированного выдоха у больных ХОБЛ (результаты длительного наблюдения) /Е.И.Шмелев, И.Ю.Визель, А.А.Визель //Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 8. - С. 50-56. 176. Шойхет, Я.Н. Особенности внутрисердечной и легочной гемодинамики по данным эхокардиографии у больных хронической обструктивной болезнью легких при наличии сочетанной патологии/Я.Н.Шойхет, Е.Б.Клестер//Пульмонология.- 2009.-№3.-С.55-60. 177. Эффективность гиполипидемической терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких /Е.Б.Герасимова, Е.Д.Баздырев, С.А.Смакотина и др. //Медицина и образование в Сибири.- 2014.-№2. 178. Яковлев, В.А. Легочное сердце /В.А.Яковлев, И.Г.Кауренкова.- СПб., Медицинское информационное агентство.-1996.-351с. 160 179. Яковлева, О.А. Коморбидность бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистой патологии. /О.А. Яковлева, А.О. Жамба, Ю. В. Мазур //Рациональная фармокотерапия. – 2008.№ 1. – С.18-24. 180. Ярилин, А.А. Основы иммунологии/А.А.Ярилин. – М.: Медицина, 1999. – 608 с. 181. AmajorroleforVCAM–1, butnotICAM–1, inearlyatherosclerosis/M.I. Cybulsky, К. Iiyama, H. Li et al. //J. Clin. Invest. — 2001. —Vol. 107.- № 10. — P. 1209–1210. 182. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Identification of biologic clusters and their biomarkers/М. Bafadhel, S.McKenna, S.Terry et al. //Am.J.Respir. Crit. Care Med.- 2011.-№184.-Р.662–71. 183. Acute T-cell activation is detectable in unstable angina /G.G. Neri Serneri, D. Prisco , F. Martini //Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1806-1812. 184. Adhesion molecules in subjects with COPD and healthy non-smokers: a cross sectional parallel group study/К. Blidberg, L. Palmberg, А. James et al. //Respir. Res.- 2013.-№14(1).-Р.47. 185. Adhesion of monocytes to arterial endothelium and initiation of atherosclerosis are critically dependent on vascular cell adhesion molecule-1 gene dosage/Н.М. Dansky, С.В. Barlow, С. Lominska et al. //Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol. — 2001. — Vol. 21.- № 10. — P. 1662–1667. 186. Agata, K. Two-dimensional echocardiographic determinants of ihterventricular septal configurations in right or left ventricular overload /К. Agata , S.Hiraishi H. Misawa //Am.Heart J.-1994.-№110.-Р.819-825. 187. Age- and Gender-Specific Changes in the Left Ventricular Relaxation Circulation/Y. Okura, А. Takada, A. Yamabe et al. //Cardiovascular Imaging.-2009.№2.-Р.41-46. 188. Agusti, A. Addressing the complexity of chronic obstructive pulmonary disease: from phenotypes and biomarkers to scale-free networks, systems biology, and medicine /А. Agusti, Р. Sobradillo, В. Celli//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2011.№183.-Р.1129–37. 161 189. An official American Thoracic Society public policy statement: Novel risk factors and the global burden of chronic obstructive pulmonary disease/M.D. Eisner, N. Anthonisen , D. Coultas et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2010.-№ 182.-Р693-718. 190. Anogeianaki, A. Atherosclerosis: a classic inflammatory disease /A. Anogeianaki, D. Angelucci, E. Cianchetti, M.D.'Alessandro et al. //Int. J. Immunopathol. Pharmacol. – 2011. – Vol. 24, № 4. – P. 817-825. 191. Arrhythmias, autonomic function and spectral analysis of heart rate variation in patients with stable chronic pulmonary disease/Y. Obki, N. Sato, А. Ishida et al. //Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi.- 1995.-№33(6).-Р. 593-598. 192. Association between beta-blocker therapy and outcomes in patients hospitalized with acute exacerbations of chronic obstructive lung disease with underlying ischaemic heart disease, heart failure or hypertension/M.S. Stefan , М.В. Rothberg , А. Priya et al. //Thorax.- 2012.- Vol. 67 (11).- Р. 977–984. 193. Association of cytokines gene polymorphisms (TNF and IL8) with chronic obstructive pulmonary disease development/G.N. Seitova, Ye.B. Bukreyeva, I.S. Kremis et al. //Бюллетеньсибирскоймедицины.- 2010.-№ 3.-C. 9–11. 194. Association of cytokine gene polymorphisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease/R.K. Shukla, S. Kant, В. Mittal //Oman Med. J. — 2012. — Vol. 27.-№ 4. — P. 285-290. 195. Auger, W. Pulmonary hypertension and cor pulmonale/W. Auger //Cur. Opin.in Pulmonary Medicine.- 1995.-№1.-Р.303-312. 196. Bakakos, P. COPD and comorbidities / P. Bakakos, K. Kostikas, S. Loukides //Pneumon. – 2010. – V. 23.- №1. – P.24-27. 197. Balkwill, F. Cytokine Cell Biology/F. Balkwill. – Oxford University Press: Oxford, England, 2001.– 272 pp. 198. Barbera, J.A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease/ J.A.Barbera, V.I. Peinado, S.Santos//Eur. Resp. J.-2003.-№21.-Р.892-905. 199. Barnes, P.J. Systemic manifestations and comorbidities of COPD/ Р.J.Barnes, B.R. Celli //Eur. Respir. J.-2009.-№33.-Р.1165-85. 162 200. C – reactive protein, interleukin -6, and fibrinogen as predictors of coronary heart disease: the PRIME Study/G. Luc, J.M. Вard, I.Juhan – Vague et al.//Arteriosclear. Thromb.Vasc. Biol.- 2003.-№ 23.-Р.1255-1261. 201. C-reactive protein levels, haplotypes, and the risk of incident chronic obstructive pulmonary disease/Y.M. van Durme, К.М. Verhamme, A.J. Aarnoudse et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2009.-№179.-Р.375-382. 202. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD/L. Huiart ,Р. Ernst , В. Hedblad et al. //Chest. – 2005. – Vol.128. – P. 2640–2646. 203. Cardiovascular morbidity in COPD: A study of the general population/Р. Lange, R. Mogelvang, J.L. Marott et al.//COPD 2010.-№7.-Р.5-10. 204. Cardiovascular Safety in Patients Receiving Roflumilast for thr Treatment of COPD/ W.B. White, G.E. Cook, P.R. Kowey et al. //Chest.-2013.-Vol.144(3).-P.758-765. 205. Causes of death in patients with COPD and chronic obstructive respiratory failure/J. Zielinski, W. MacNee, J .Wedzicga et al. //Monaldi Arch Chest Dis.-1997Vol.52.-P.43-47. 206. Cell surface adhesion molecules and cytokine profiles in primary progressive multiple sclerosis /M. Ukkonen, K. Wu, B. Reipert et al. //Mult. Scler. - 2007. – Vol. 13.- № 6. – P. 701 – 707. 207. Characterization of pulmonary vascular remodelling in smokers and patients whith mild COPD/S. Santos, V.I. Peinado ,J. Ramirezet al. //Eur. Respir. J.- 2002.-№19.-Р. 632–638. 208. Chronic obstructive pulmonary disease after myocardial infarction in the community/F. Bursi, R. Vassallo, S.A. Weston et al.//Am. Heart. J.-2010.-№ 160(l).Р.95-101. 209. Chen, H. Nitric Oxide in Systemic and Pulmonary Hypertension/Н. Chen, С. Hu, С. Wu //J. Biomed. Science.-1997.-№4(5).-Р.244-248. 210. Chronic obstructive pulmonary disease is an independent predictor of death but not atherosclerotic events in patients with myocardial infarction: analysis of the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT)/ N.M. Hawkins , Z. Huang , K.S. Pieper et al .// Eur. J. Heart Fail.- 2009.-№11-Р.292-298. 163 211. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome – The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)/А. Festa, R. Dagostino, G. Howard et al. //Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 42-47. 212. Chu, N F. Association between interleukin-6 receptor gene variations and atherosclerotic lipid profiles among young adolescents in Taiwan /N. F. Chu, L.F. Hung, C.H. Chuan et al. //Lipids in Health and Disease – 2011. –Vol. 136, №. 10. – P.1-9. 213. Complex chronic comorbidities of COPD/L.M. Fabbri, F. Luppi, В. Beghe, K.F. Rabe //Eur. Respir.J.- 2008.-№31.-Р.204-212. 214. COPD in never smokers: results from the population_based burden of obstructive lung disease study/В. Lamprecht, М.А. McBurnie, W.M.Vollmer et al.//Chest.- 2011.-№139.-Р.752-763. 215. Cosio, M.G. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease/M.G. Cosio, М. Saetta,А. Agusti//N. Engl. J. Med.- 2009.-№360-Р.24452454. 216. C-reactive protein and mortality in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease /S. F.Man, J.E. Connett, N.R. Anthonisenet al.//Thorax.- 2006.-№ 61.-Р.849–853. 217. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease/М. Dahl, J .Vestbo, Р.Lange et al.//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2007.№175.-Р.250–255. 218. Decline in NRF2- regulated antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease lungs due to loss of its positive regulator/D. Malhotra, R. Thimmulappa, А. Navas-Acien//Am. J. Respi.r Crit. Care Med.- 2008.-№178.-Р.592- 604. 219. Dobutamine-atropine stress echocardiography for the detection of coronary artery disease in patients with left ventricular hypertrophy. Importance of chamber size and systolic wall stress /S.C. Smart, Т. Knickelbine, F. Malik,К.В. Sagar//Circulation.- 2000.-№101 (3).-Р.258-263. 220. Effects of hemoglobin on pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance in patients with chronic emphysema/А. Nakamura, N. Kasamatsu,I. Hashizume //Respiration.- 2000.-№67.-Р.502–506. 164 221. Electrocardiographic changes during exposure to residualoil fly ash (ROFA) particles in a rat model of myocardial infarction/G.A. Wellenius, Р.Н. Saldiva, J.R. Batalha et al.//Toxicol. Sci.- 2002.-№66.-Р.327–335. 222. Elevated plasma fibrinogen associated with reduced pulmonary function and increased risk of chronic obstructive pulmonary disease/М. Dahl, А. Tybjerg-Hansen, J. Vestbo et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol.164.-P.1008-1011. 223. Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant metaanalysis/S. Kaptoge, Е. Di Angelantonio, G. Lowe et al.//Lancet.- 2010.-№375.-Р.132-140. 224. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein/S. Verma, S.H. Li, M.V. Badiwala et al.//Circulation.2002.-№ 105.-Р.1890–1896. 225. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease/А. Noguera, Х. Busquets, J. Sauleda et al. //Am.J.Respir.Crit. Care Med.- 1998.-Vol.158.-P.1664-1668. 226. Decramer, M. Chronic obstructive pulmonary disease/М. Decramer, W. Janssens, М. Miravitlles //Lancet.-2012.- vol. 379.-№ 9823-Р.1341-1351. 227. Fibrinogen, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and outcomes in two United States cohorts /D. Valvi, D.M Mannino,Н. Müellerova, R. Tal-Singer //International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.- 2012. -Vol. 7. -P. 173–182. 228. Fich, S.D. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ishemic heart disease/S.D. Fich, J.M. Gardin, J. Abrams //J. Am. Coll. Cardiol.-2012.- Vol.60(24).-P.44-164 229. Fonay, K. The effect of high blood viscosity, caused by secondary polycythemia, on pulmonary circulation and gas exchange in patients with chronic cor pulmonale/К. Fonay, К. Zambo, В. Radnai //Orv. hetil.- 1994.-№135(19)-Р.1017-1038. 230. Fossati, P. Serum triglycerides determined colorimetrically with an enzyme that produces hydrogen peroxide/Р. Fossati//Clin. Chem.- 1982.- V. 28.- № 10.- P. 2007–2009. 165 231. Fukuoka, A. Classification and the staging of chronic obstructive pulmonary disease and assessment of determinant factors of prognosis/А. Fukuoka, Н. Kimura//Nihon Rinsho.-2011.-№69(10).-Р.1763-9. 231. Gane, J. Mechanisms of neutrophil transmigration across thevascular endothelium in COPD/J. Gane, R. Stockley //Thorax.-2012.-№67(6).-Р.553-61 232. Garcia-Rio, F. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study/F. Garcia-Rio, М. Miravitlles, J.B. Soriano //Respir. Res.2010.-№25.-Vol.11.-Р. 63. 233. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6/А. Woods, D.J. Brull, S.E. Humphries H.E. Montgomery //Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1574-1583. 234. Giaid A., Saleh D. Reduced exspression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension /А. Giaid, D. Saleh//N.Engl. J.Med.-1995.-Vol.214-221. 235. Gogali, A. Soluble Adhesion Molecules E-Cadherin, Intercellular AdhesionMolecule-1 and E-Selectin as Lung Cancer Biomarkers /A. Gogali //Chest. –2010– Vol. 138. – P. 1173-1179. 236. Gotto, A.M. Contemporary diagnosis and management of lipid disorders. – Pennsylvania: Handbooks in Health Care Co., 2001. –238р. 237. Hamp, V. Role of nitric oxide in the patogenesis of chronic pulmonary hypertension/V.Hamp, J. Herget //Physiol.Reviews.-2000.-Vol.80.-P.2000 238. He, J.Q. Associations of IL-6 polymorphisms with lung function decline and COPD /J.Q. He, M.G. Foreman, К. Shumansky //Thorax.- 2009.-Vol.64.-Р. 698–704 239. He, Z. Local inflammation occurs before systemic inflammation in patients with COPD/Z.He, Y. Chen, G. Wu, S. Cai//Respirology.- 2010.-№15.-Р.478-484. 240. Heart failure, myocardial infarction, lung cancer and death in COPD patients: A UK primary care study /L.A. García Rodríguez, M.A.Wallander, E. Martín-Merino, S. Johansson //Respir. Med.-2010.-№ 3. - P. 21-22. 166 241. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema/S.M. Scharf, М. Iqbal, С. Kelleret al.//Am. J.Respir. Crit. Care Med.-2002.-№166.-Р.314–322. 242. Hogg, J.C. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease/J.C. Hogg //Lancet.- 2004.-№364.-Р.709-721 243. Host defence mechanisms triggered by microbial lipoproteins through toll-like receptors/H.D. Brightbill, D.H. Libraty, S.R. Krutzik et al. //Science. – 1999. – Vol. 285. – P. 732-736. 244. Hurst, J.R. Airway and systemic markers at exacerbation. In: Wedzicha JA, Martinez FJ (eds.). Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations.Lung Biology in Health and Disease. New York: Informa Healthcare.- 2009.- Vol.228-Р. 61 -73. 245. Identification of lipocalin and apolipoprotein A1 as biomarkers of chronic obstructive pulmonary disease/B.L. Nicholas, Р. Skipp, S. Barton et al.//Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2010.-№181.-Р.1049-1060. 246. IL-6 family of cytokinesand gpl130 /Т. Kishimoto, S. Akira, М. Narazaki et al. //Blood. – 1995. – Vol. 86. – P. 1243-1254. 247. Impact of chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary hypertension on both left ventricular systolic and diastolic performanc/R. Yilmaz, М. Gencer, Е. Ceylan , R. Demirbag //J. Am. Soc. Echocardiogr, 2005. — Vol. 18. — № 8. — P. 873-881. 248. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study/D.J Hole, G.C. Watt, G. Davey Smith et al. //Br. Med. J.- 1996.-№ 313.-Р.711–715. 249. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD/G.C. Donaldson, J.R. Hurst , C.J. Smith et al. //Chest.- 2010.-№137.-Р.1091 -1097. 250. Inflammatory Biomarkers and Comorbidites in Chronic Obstructive Pulmonary Disease/М. Thomsen, М. Dahl, Р. Lange et al. //Am. J. Respir. Crite. Care Med.2012.-Vol.186.-№10.-P.982-988. 251. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice/Р. Libby, Y. Okamoto, V.Z. Rocha, Е. Folso//Circ. J.- 2010.№74.-Р.213-220. 167 252. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease/V.I. Peinado, J.A. Barbera, Р.Abate et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1999.-№159.-Р.1605–1611. 253. Inoue, Y. High plasma brain natriuretic peptide levels in stable COPD without pulmonary hypertension or Cor pulmonale /Y.Inoue, Т. Kawayama, Т. Iwanaga //Intern Med.- 2009.-№ 48.-Р.503–512. 254. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study/A.S. Buist, M.A. McBurnie, W.M. Vollmer et al.//Lancet.- 2007.-№370.-Р.741-50. 255. Jardim, C. Pulmonary hypertension therapy and COPD: still many questions to be answered/С. Jardim, R. Souza //Eur. Respir. J.- 2009.-№ 33.-Р.449. 256. Jeffery, P.K. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease/Р.К. Jeffery //Am. J. Respir. Crit.Care Med.-2001.-Vol.164.-P.28-38. 257. Kaptoge, S. C-reactive proteinconcentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis /S. Kaptoge, E. Di Angelantonio, G. Lowe et al.//Lancet. – 2010. – Vol. 375, № 9709. – P.132-140. 258. Kaski, J.C. Inflammation, infection and acute coronary plaque events/J.C. Kaski, E.G. Zouridakis //Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 3 (Suppl. I). – P. 10-15. 259. Klinger, J.R. Right ventricular dysfunction in chronic obstructive pulmonare disease.Evalution and management/J.R. Klinger, N.S. Hill //Chest.-1991.-Vol.99.-P.715-723. 260. Koenig, W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation/W. Koenig //Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 1 (Suppl. T). – P. 19-26. 261. Kubota, S. Right ventricular function inpatients withdilated cardiomyopathy: assessment using krypton-81 mblood poolscintigraphy/S. Kubota, Т. Iwase//J. Cardiol.- 1993.-№23(2).-Р.157−164. 262. Lee-Chiong, T.L. The heart in the stable COPD patient /T.L. Lee-Chiong, R.A. Matthay//Clinical Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease /In:Т. Similowski , W.A. Whitelaw, J.P. Derenne, eds. New York: Marcel Dekker, 2002.-Р. 475-532. 168 263. Li,K.S. Contribution ofeachwalltobiventricular function/K.S. Li, W.P. Santamore//Cardiovasc. Res.- 1993.-№27(5).-Р. 792−800. 264. Loza, M.J. Systemic inflammatory profile and response to anti-tumor necrosis factor therapy in chronic obstructive pulmonary disease/М. J. Loza, R. Watt, F. Baribaud //Respir. Res.- 2012.-№13.-Р.12. 265. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study/N. R. Anthonisen , J. E. Connett, P. L Enright, J. Manfreda //Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2002.-№166.-Р.333—339. 266. MacNee, W. Pathophiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease/W. MacNee //Am.J.Respir.Crit.Care. Med.- 1994.-Vol.150-P.833-852. 267. Mannino, D.M. Global Initiative on Obstructive Lung Disease (GOLD) classification of lung disease and mortality: findings from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study/D.M. Mannino, D.E Doherty,А Sonia Buist//Respir. Med.-2006.-№ 100(1).-Р.115–122. 268. Man, S. F. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality/S. F.Man //Proc.Am.Thorac.Soc.-2005-Vol.2.-P.8-11. 269. Maseri, A. Inflammation in acute coronary syndromes/А. Maseri, D. Cianflone //Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 4. (Suppl. B). – P. 8-13. 270. McKenzie, A.N. Regulation of helper type 2 cell immunity by interleukin-4 and interleukin-13 /A.N. McKenzie //Pharmacol. Ther. - 2005. – Vol. 88, No. 2. – P. 143 – 151 271. Measurement of right ventricular volumes and ejection fraction by biplane angiography/T.A. Batyraliev, F. Akgul, O. Erenler, А. Birand//Angiology.-1999.-№4.-Р.1-4. 272. Miravitlles, M.Clinical phenotypes of COPD: identification, definition and implications in guidelines/М.Miravitlles, М. Calle, J.J. Soiler-Cataluna //Arch Bronconeumol.- 2012.-№48.-Р.86-98. 273. Mohamed Hoesein, F.A. Lower limit of normal or FEV(1)/FVC <0.70 in diagnosing COPD: An evidence based review/F.A. Mohamed Hoesein, Р. Zanen, J.W. Lammers //Respir. Med.- 2011.-№105.-Р.907-915. 274. Morice A.N. Clinical pulmonary hypertrnsion/A.N. Morice //London, 1995.- 279р. 169 275. Naeije, R. Pathophysiology of pulmonary arterial hypertension/R. Naeije, Р. Garmfmuller//Eur.respir. Monogr.-2004.-№9 (monogr 27).-Р.121-204. 276. Neural respiratory drive in healthy subjects and in COPD/С. J. Jolley , Y-M Luo, J. Steier et al.//Eur. Respir. J.- 2009.-№ 33.-Р.289-297. 277. Oldershow, P. Thedifficulties ofassessing right ventricular function/Р. Oldershow, А. Bisho//Brit. Heart J.- 1995.-№74.-Р.99−100. 278. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments)/A.F. Connors, NV. Dawson, С. Thomas et al.//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1996.-№154.-Р.959-67. 279. Particulate matter induces translocation of IL-6 from the lung to the systemic circulation/Т. Kido, Е. Tamagawa,N. Bai et al. //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.2011.- Vol.44.-P.197-204. 280. Pathologic involvement of the left ventricle in chronic cor pulmonale/А. Kohama, J. Tanouchi, Н. Masatsugu et al. //Chest.-1990.-№ 98.-Р.794-800. 281. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care/J.B. Soriano, G.T. Visick, Н. Muellerovaet al.//Chest.- 2005.-№ 128.-Р.20992107 282. Paulus, W.J. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiol //Eur Heart J.- 2007.-№28(20).-Р.2539—2550. 283. Percent emphysema, airflow obstruction, and impaired left ventricular filling/R.G. Barr, D.A. Bluemke, F.S. Ahmed et al. //N. Engl. J. Med.- 2010.-№362.-Р.21727. 284. Petersen , A. M. Acute moderate elevation of TNF-fr does not affect systemic and skeletal muscle protein turnover in healthy humans/А.М. Petersen, Р. Plomgaard, С.Р. Fischer //J. Clinic. Endocrinol.Metabol. -2009. - Vol. 94.- № 1. - P.294-299. 170 285. Pfeffer, M.A.Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observations and clinical implication /М.А. Pfeffer, Е. Braunwald //Circulation.1990.-№ 81(4).-Р1161 -1172. 286. Platelet activation induced by interleukin-6: evidence for a mechanism involving arachadonic acid metabolism/L. Oleksowicz, Z. Mrowiec, D. Zuckerman et al. //Thromb. Haemostasis. – 1994. – Vol. 72. – P. 302-308. 287. Polycytemia impairs vasodilator respons to acetylcholine in patients with chronic hypoxemic lung disease/С. Defouilloy, Е. Teger, S. Sediame //Am.J.Respir.Crit.Care Med.-1998 -Vol.157.-P.1452-1460. 289. Poulsen, S.H. Longitudinal changes and prognostic implications of left ventricular diastolic function in first acute myocarction /S.H. Poulsen, S.E. Jensen, K. Egstrup //Am. Heart J. 1999. - Vol. 137. - P. 910-918. 290. Potential misclassification of causes of death from COPD/Н.Н. Jeffery, N.S Godtfredsen, Р. Lange, J. Vestbo //Eur. Respir. J.- 2006.-№28(4).-Р.781–785. 291. Predictive factors of hospitalization for acute exerbation in series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease/R. Kessler, М. Faller, G. Fourgaut et al. //Am.J.Respir. Crit. Care Med.-1999-Vol.159.-P.158-164. 292. Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke: a comprehensive analysis using data from primary care/J.R. Feary, L.C. Rodrigues, C.J. Smith et al.//Thorax.-2010.-№ 65(ll).-Р.956-62. 293. Rahman, I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms/I .Rahman//Cell Biochem. Biophys.2005.-№43.-Р.167-188. 294. Rappaport,E. Cor pulmonale/Е. Rappaport cine /In: Murray J.J., Nadel J.A.,Mason R.M., Boushey H., eds.//Textbook of respiratory medi, -Philadelphia: W.B. Saunders, 2000.-Р.1631–1648. 295. Right ventriculardyssynchrony in patients with pulmonary hypertension is associated with disease severity and functional class/А.Lupez-Candales, К. Dohi, N. Rajagopalan et al. //Cardiovasc. Ultrasound.- 2005.-№3.-Р.23-33. 171 296. Role of echocardiography in the diagnosis and follow-up of patients with pulmonary arterial and chronic thromboembolic pulmonary hypertension/А. Stefanidis, G. Koutroulis, G. Kollias et al.//Hellenic J. Cardiol.- 2004.-№45.-Р.48—56. 297. Sekhon, H.S. Cigarette smoke causes rapid cell proliferation in small airways and associated pulmonary arteries/H.S. Sekhon, J.L.Wright, А. Churg//Am. J. Physiol. 1994.-№ 267.-Р.557–563. 298. Shortening of Doppler-derived deceleration time of early diastolic transmittal flow in the presence of pulmonary hypertension through ventricular interaction/N. Nagaya,Т. Satoh ,М. Uematsu et. al. //Am. J. Cardiol.- 1997.-Р.1502-1506. 299. Significance of pulmonary artery pressure in emphysema patients with mild to moderate hypoxemia/М. Doi, К. Nakano, Т. Hiramoto, N. Kohno//Respir. Med.2003.-№ 97 (8).-Р. 915–920. 300. Sin, D.D. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease/D.D.Sin, S.F. Man //Circulation.- 2003.-№107.-Р.1514–1519. 301. Sin, D.D. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality/D.D.Sin, S.F. Man //Proc.Am.Thorac.Soc.2005-Vol.2.-P.8-11 302. Sin, D.D. Biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease/D.D.Sin, J. Vestbo//Proc. Am. Thorac. Soc.- 2009.-№ 6.-Р.543–545. 303. Smith,A.P.Nitric oxide gas decreases endotelin-1 mRNA in cultured pulmonary artery endothelial cell/А.Р.Smith, Е.А. Demoncheaux, T.W. Higenbottam//Nitric Oxide.-2004.-№6.-Р.153-159. 304. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years/N.R. Anthonisen, J.E. Connett, R.P. Murray et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2002.-№166.-Р.675–79. 172 305. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper/B.R.Celli, W. MacNee, A.G. Agustiet al. //Eur. Respir. J.-2004.-№ 23-Р.932–946. 306. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease/J.R. Hurst, J. Vestbo, А. Anzueto et al. //N. Engl. J. Med.- 2010.-№363.-Р.1128–1138. 307. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease /A.G.N. Agusti, А. Noguera,J.Sauleda et al.//Eur. Respir.J.-2003-№21.-Р.347–360. 308. Systemic inflammation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease/О. Malo, J. Sauleda , Х. Busquets et al. //Thorax.- 2000.-№ 55.-Р. 114-120. 309. Tashkin, D.P. Long-acting anticholinergic use in chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety/D.P. Tashkin//Curr. Opin.Pulm. Med.- 2010.-№ 16.-Р.97-105. 310. Tedgui, A. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall/А. Tedgui, Z. Mallat //Circ.Res.- 2001.- Vol.88.- P.877-887. 311. Temporal clustering of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease/J.R. Hurst, G.C. Donaldson, J.K. Quint //Am. J. Respir. Crit. Care Med.2009.-№179.-Р.369-374. 312. The Demographic Yearbook of Russia. 2010: Statistical Handbook/Rosstat. – M., 2010. – 525 p. 313. The health, activity, dyspnea, obstruction, age, and hospitalization: prognostic score for stable COPD patients/С. Esteban, J.M. Quintana, М. Aburto et al. //Respir. Med.- 2011.-№105(11).-Р.1662-70. 314. The lung tissue microbiome in chronic obstructive pulmonary disease /М.А. Sze, Р.А. Dimitriu, S. Hayashi et al. //Am. J.Respir. Crit. Care Med.- 2012.-Vol.185.Р.1073–1080. 315. The nature of small_airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease/J.C. Hogg, F. Chu, S. Utokaparch et al. //N. Engl. J.Med.- 2004.-№350-Р.2645-2653. 316. The Relationship between Lung Inflammation and Cardiovascular Disease/S.Van Eeden, J. Leipsic, S.F.P. Man //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2012.Vol.186.-№1.P.11-16. 173 317. The role of Nitric Oxide in human pulmonary artery endothelial cell injury mediated by neutrophils/Н. Kouko , М. Takashi , F. Takashi et al. //Intern. Arch. Aller. Immunol.- 1997.-№ 114(4).-Р.336-342. 318. TORCH Clinical Endpoint Committee. Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee/L.P. McGarvey, М. John, J.A. Anderson et al.//Thorax.-2007.-№62(5).-Р. 411–415. 319. Truog, W. Effect of Inhaled Nitric Oxide in Endotelin-1-Indused Pulmonary Hypertension/ W.Truog, М. Norberg //Biol. Neon.- 1998.-№73(4).-Р.246-253. 320. Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthase mRNA by shortening its half-life/М. Yoshizumi, М.А. Perrella, J.C.Jr. Burnett, М.Е. Lee //Circ. Res. – 1993. – Vol. 73. – P. 205-209. 321. Use of brain natriuretic peptide to detect previously unknown left ventricular dysfunction in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease/К. Gariani, А. Delabays, T.V. Perneger, Т. Agoritsas //Swiss Med. Wkly.2011.-№ 9.-Р.141. 322. Ventilation perfusion imbalance and chronic obstructive pulmonary disease staging severity/R. Rodriguez Roisin, М. Drakulovic, D.A. Rodriguez et al.//J. Appl. Physiol.- 2009.-№106.-Р.1902-1908. 323. Weitzenblum, E. Chronic cor pulmonale/Е. Weitzenblum //Heart.-2003.- Vol. 89.-P.225-230. 324. Wouters, E. F.M. The systemic face of airway diseases: the role of C – reactive protein /E. F.M. Wouters //Eur. Respir. J. -2006.-№ 27.-Р.877-879. 325. Wright, J.L.Analysis of the structure of the muscular pulmonary arteries in patients with pulmonary hypertension and COPD: National Institutes of Healh nocturnal oxygen therapy trial/J.L. Wright, Т. Petty, W.M. Thurlbeck //Lung.-1992.Vol.170.-P.109-124. 326. Young, R.P. Pharmacological actions ofstatins: potential utility inCOPD/R.P. Young, R.Hopkins, Т.Е. Eaton //Eur. Respir. Rev. —2009. —Vol.18. —Р. 1–11. 174 327. Yu, C.M. Right andleftventricular diastolic function inpatients withandwithout heart failure: effect ofage, sex, heart rate, andrespiration onDoppler-derived measurements/С.М. Yu, J.E. Sanderson//Amer. Heart J.- 1997.-№3.-Р.426−434.
