Диссертация - Научно-исследовательский институт терапии и
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи Силонова Анна Александровна КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ФАКТОРОВ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ, АДИПОКИНОВОГО И ЛИПИДНОГО СТАТУСОВ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST. ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ 14.01.05 - кардиология 14.01.02 - эндокринология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна доктор медицинских наук, профессор Квиткова Людмила Владимировна Новосибирск - 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………... 4 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………… 11 1.1 Факторы риска развития и неблагоприятного исхода инфаркта миокарда. Роль инсулинорезистентности, как важного звена патогенеза сахарного диабета 2 типа, в развитии инфаркта миокарда и его прогнозе………………………...................................... 11 1.2 Дислипидемия – фактор риска развития и неблагоприятного исхода инфаркта миокарда. Взаимосвязь дислипидемии с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом. Роль свободных жирных кислот………………………………………………………….. 16 1.3 Роль адипокинов в развитии инфаркта миокарда, сахарного диабета и неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда…………………... 19 1.4 Роль маркеров воспаления в развитии инфаркта миокарда, сахарного диабета и неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда………………………………………………………………… 28 1.5 Влияние статинов на липидный спектр, адипокиновый статус, инсулинорезистентность, состояние углеводного обмена, маркеры воспаления и прогноз при инфаркте миокарда………………………. 31 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………… 36 2.1 Материалы исследования……………………………………………… 36 2.2 Методы исследования………………………………………………….. 46 2.2.1 Общеклинические методы…………………………………………. 46 2.2.2 Инструментальные методы………………………………………… 46 2.2.3 Лабораторные методы исследования……………………………… 47 2.2.4 Статистическая обработка материала……………………………... 54 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ………………………………………………………………… 56 3.1 Особенности клинико-анамнестических данных у больных 3 ИМспST с наличием инсулинорезистентности и нормальной чувствительностью тканей к инсулину………………………………. 56 3.2 Особенности показателей инсулинорезистентности, липидного профиля, субклинического воспаления и адипокинового статуса у больных ИМспST с наличием инсулинорезистентности и нормальной чувствительностью тканей к инсулину………………… 59 3.3 Прогностическая значимость клинико-анамнестических показателей, оцененных в госпитальном периоде заболевания, в развитии отдаленных осложнений ИМспST…………………………. 73 3.4 Биомаркеры в оценке риска развития кардиоваскулярных событий и сахарного диабета в течение года у больных ИМспST…………… 77 3.5 Дозозависимые эффекты аторвастатина у пациентов с ИМспST в течение года наблюдения……………………………………………… 91 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………… 116 ВЫВОДЫ………………………………………………………………………... 131 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………... 133 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………… 134 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………….. 136 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования и степень её разработанности Ишемическая болезнь сердца (ИБС), в частности инфаркт миокарда (ИМ), является одной из основных причин смертности среди населения большинства стран мира [26, 34]. Несмотря на учет традиционных факторов риска с целью прогнозирования исхода ИМ, применение разработанных алгоритмов лечения, смертность при данной патологии остается высокой. В России в год регистрируются около 520000 случаев острого коронарного синдрома (ОКС), около трети из них составляет ИМ с подъемом сегмента ST (ИМспST). Потери валового внутреннего продукта (ВВП) вследствие смерти от ИМ в трудоспособном возрасте преобладают в структуре экономического ущерба от ОКС в России и составляют более 49 млрд. рублей в год [36]. Таким образом, данная проблема имеет важное медицинское и социальное значение. Известно, что инфаркт миокарда – мультифакторная патология. В последнее время немаловажная роль в патогенезе ИМ отводится инсулинорезистентности (ИР), которая является важным звеном патогенеза сахарного диабета (СД) 2 типа и взаимосвязана с такими патофизиологическими механизмами, приводящими к развитию атеросклероза, прогрессированию ИБС, как дислипидемия, субклиническое воспаление, адипокиновый дисбаланс [8, 19]. Исследование клинико-прогностической значимости инсулинорезистентности и перечисленных факторов у больных ИБС, в частности ИМ, проводили P. Piatti, K. Tamita, L.H. Opie, K. Piestrzeniewicz, M. Wallander, D.P. Sinha, Л.В. Квиткова, М.И. Воевода. При этом роль данных факторов в оценке риска развития кардиоваскулярных событий и СД у больных ИМспST остается недостаточно изученной, результаты исследований противоречивы. В лечении ИМ должно отдаваться предпочтение препаратам, способным воздействовать на многие факторы риска. Согласно принятым алгоритмам в лечении и профилактике ИБС, в том числе ИМ, должны применяться статины. В 5 настоящее время считается, что положительные эффекты статинов определяются не только непосредственным влиянием на синтез холестерина, но и не менее важными плейотропными эффектами: улучшением функций эндотелия, стабилизацией атеросклеротической бляшки, противовоспалительным действием, подавлением тромбообразования. Статины также оказывают влияние на чувствительность периферических тканей к инсулину, адипокиновый статус [3, 32, 42]. Однако существующие данные о плейотропных эффектах разных доз статинов часто носят противоречивый характер и требуют дальнейшего изучения [46, 71, 85, 120]. В ряде крупных исследований показано, что терапия высокими дозами аторвастатина ассоциирована с риском развития СД [139, 165]. Однако отсутствуют исследования, в которых сравнивались бы эффекты аторвастатина в малой и средней дозах в отношении влияния на риск развития СД у больных ИМ. Так же в литературе чаще обсуждается влияние высоких доз статинов на прогноз ИМ в виде кардиоваскулярных событий. Таким образом, представляет интерес оценка влияния аторвастатина в малой дозе, в частности 20 мг/сутки, и средней дозе (40 мг/сутки) на риск развития неблагоприятного исхода ИМ в виде кардиоваскулярных событий и СД. Кроме того, требуется выявление новых биомаркеров, определение которых поможет улучшить риск-стратификацию больных ИМспST. Эти малоизученные и нерешенные вопросы явились предпосылкой для проведения настоящего исследования. Цель исследования: оценить взаимосвязь ИР, показателей адипокинового статуса, дислипидемии и провоспалительных факторов с развитием сердечнососудистых событий и новых случаев СД в течение года после перенесенного ИМспST, определить влияние аторвастатина в дозе 20 и 40 мг/сутки на динамику данных показателей. Задачи исследования 1. Оценить частоту выявления ИР и ее взаимосвязь с клиниколабораторными показателями у больных ИМспST. 6 2. Определить возможность использования биомаркеров ИР для оценки прогноза ИМ в виде кардиоваскулярных событий и развития СД. 3. В ранние и отдаленные периоды ИМспST оценить влияние терапии аторвастатином в дозах 20 и 40 мг в сутки на липидный профиль, показатели адипокинового статуса, ИР и воспаления. 4. Выявить взаимосвязь между терапией аторвастатином в дозах 20 и 40 мг в сутки и риском развития СД после ИМспST. Научная новизна исследования Впервые проведен комплексный анализ клинической и прогностической значимости маркеров ИР у пациентов с ИМспST. Показано, что проявления ИР на 12-е сутки ИМ выявляются у 60,3% больных. Дополнены данные о связи ИР с рядом клинико-анамнестических характеристик больных ИМ. Выявлена ассоциация ИР с артериальной гипертензией (АГ), дислипидемией, постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) в анамнезе, многососудистым поражением коронарного русла, высокими максимальными значениями МВ-фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК), преобладанием Q-образующего ИМ, осложнений ИМ в виде нарушений ритма и проводимости сердца, ранней постинфарктной стенокардии (РПИС), острой сердечной недостаточности (ОСН) II-IV классов (по Killip) и меньшей сократительной способностью левого желудочка (ЛЖ) сердца. Дополнены данные о том, что наличие ИР предопределяет более выраженные нарушения липидного обмена в виде атерогенной дислипидемии. Доказано, что ИР ассоциирована с высокими концентрациями свободных жирных кислот (СЖК) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови, а также связана с развитием адипокинового дисбаланса – повышением концентраций лептина и резистина, снижением концентрации адипонектина. Определены новые биомаркеры, имеющие прогностическое значение в отношении развития неблагоприятного исхода в виде кардиоваскулярных событий и СД в течение года у больных ИМспST. С риском неблагоприятного исхода ИМ в виде развития кардиоваскулярных событий связаны такие 7 независимые факторы, как: индекс HOMA-IR ≥2,77, уровни лептина ≥5,77 нг/мл, адипонектина <8,2 мкг/мл, отношение Апо-В/Апо-А1 ≥1,02, определенные на 12-е сутки ИМ и концентрация СЖК ≥1,43 ммоль/л, оцененная на 1-е сутки ИМ в сыворотке крови. Вероятность развития СД после ИМ ассоциирована со значением индекса HOMA-IR ≥2,77, концентрациями инсулина ≥12,7 мкМЕд/мл, лептина ≥5,77 нг/мл, адипонектина <8,2 мкг/мл, ИЛ-6 ≥5,7 пг/мл, СЖК ≥0,61 ммоль/л, оцененными в сыворотке крови на 12-е сутки ИМ. Продемонстрировано, что у больных ИМ терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки в большей степени влияет на восстановление показателей липидного статуса и снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), однако дозозависимых различий в отношении снижения концентрации ИЛ-6 в течение года не выявлено. На фоне лечения аторвастатином в дозе 40 мг/сутки установлено выраженное повышение концентраций глюкозы, гликированного гемоглобина (HbA1с), базальных уровней инсулина и С-пептида после года терапии по сравнению с группой контроля и прогрессирование ИР, о чем свидетельствует увеличение значения индекса HOMA-IR, а также показано снижение постпрандиальных уровней инсулина и С-пептида. Терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сутки приводит к нормализации углеводного обмена, уменьшению выраженности ИР. Особенностью действия аторвастатина в дозе 20 мг является снижение уровня лептина и повышение концентрации адипонектина в ранние сроки исследования: на 12-е сутки и через 3 месяца после перенесенного ИМ, что приводит к нормализации адипокинового статуса и расценивается как благоприятный прогностический признак. На фоне лечения аторвастатином в дозе 40 мг/сутки дисбаланс адипокинов сохраняется в течение всего периода наблюдения. Впервые установлено, что частота манифестации СД в течение года после перенесенного ИМ преобладает в группе больных, принимающих аторвастатин в дозе 40 мг/сутки. Возможными причинами СД 2 типа у этой группы больных являются: прогрессирование ИР, сохранение адипокинового дисбаланса, активности субклинического воспаления, высокий уровень СЖК в течение всего периода наблюдения. 8 Практическая и теоретическая значимость исследования Обоснована необходимость скринингового обследования пациентов с ИМспST для выявления не только ИР, но и высоких уровней лептина, отношения Апо-В/Апо-А1, низкой концентрации адипонектина на 12-е сутки заболевания, высокой концентрации СЖК на 1-е сутки ИМ как факторов, ассоциированных с неблагоприятным исходом ИМ в виде кардиоваскулярных событий, а также – высоких уровней инсулина, лептина, ИЛ-6, СЖК, низкой концентрации адипонектина в сыворотке крови на 12-е сутки заболевания как факторов, способствующих манифестации СД через год от начала развития ИМ. В связи с большей вероятностью развития СД после ИМ у больных, принимающих аторвастатин в умеренной дозе (40 мг/сутки), необходим строгий мониторинг данной группы пациентов в отношении возможного развития СД: проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) каждые 6 месяцев. Внедрение результатов исследования в практику Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» г. Кемерово, ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» г. Кемерово. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедрах кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, факультетской терапии, проф. болезней и эндокринологии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России. Методология и методы исследования Методологической основой диссертационного исследования послужили работы отечественных и зарубежных авторов в области изучения ИР и факторов, связанных с ней, для оценки их клинико-прогностической значимости, а также эффектов терапии статинами у больных ИМ. Объект исследования – больные ИМспST в количестве 146 мужчин. Для решения поставленных задач проведено клиническое, лабораторное, инструментальное обследование больных ИМспST. Полученные данные статистического анализа. обработаны с помощью современных методов 9 Положения, выносимые на защиту 1. ИР, оцененная у больных ИМспST в госпитальном периоде (на 12-е сутки ИМ), ассоциирована с атерогенной дислипидемией, адипокиновым дисбалансом, активностью неспецифического воспаления. 2. Высокая диагностическая ценность в прогнозе развития кардиоваскулярных событий в течение года после ИМспST принадлежит: индексу HOMA-IR, уровням лептина, адипонектина, СЖК, отношению Апо-В/Апо-А1, определенных в госпитальном периоде ИМ. Риск развития СД через год после ИМспST ассоциирован с индексом HOMA-IR, уровнями инсулина, лептина, адипонектина, ИЛ-6, СЖК в сыворотке крови, оцененными в госпитальном периоде ИМ. 3. Терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки в течение года у больных ИМспST более значимо влияет на восстановление показателей липидного статуса и снижение уровня СРБ в сравнении с суточной дозой 20 мг. 4. Терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сутки в течение года у больных ИМспST сопровождается нормализацией адипокинового статуса, углеводного обмена и уменьшением ИР. Прием аторвастатина в дозе 40 мг/сутки способствует выраженному повышению концентраций глюкозы, HbA1с, базальных уровней инсулина, С-пептида, прогрессированию ИР и ассоциирован с риском манифестации СД через год после ИМ в отличие от терапии в дозе 20 мг/сутки. Степень достоверности результатов Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объёмом клинического материала (146 больных), использованием методик, адекватных поставленным задачам и применением современных методов статистического анализа. Апробация материалов диссертации Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2011), II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным 10 симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку и ХVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «СД, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Современные подходы к диагностике и лечению» (Томск, 2012), 13-ой специализированной выставке «Мединтекс» (Кемерово, 2013), VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013), III ежегодной научной сессии молодых ученых Кузбасса «Наука-практике» (Кемерово, 2013). Публикации По результатам диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, выпущены методические рекомендации «Инсулинорезистентность в практике врача многопрофильной больницы: диагностика, принципы лечения». Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 165 страницах, содержит 13 рисунков и 39 таблиц. Библиографический список включает 292 источника: 43 отечественных и 249 зарубежных. Личный вклад автора Анализ данных литературы по теме диссертационного исследования, курация больных, сбор первичных клинических материалов, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание работы выполнено лично автором. Определение лабораторных показателей осуществлялось совместно с научными сотрудниками лаборатории исследований гомеостаза ФГБУ "НИИ КПССЗ" СО РАМН. 11 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Факторы риска развития и неблагоприятного исхода инфаркта миокарда. Роль инсулинорезистентности, как важного звена патогенеза сахарного диабета 2 типа, в развитии инфаркта миокарда и его прогнозе Начиная с середины XX века, лидирующие позиции в структуре смертности во всех странах мира занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Так, например, в России вклад в общую смертность ССЗ составляет 56,8% всех смертей. Одной из основных причин смерти от ССЗ является ИБС, ее вклад в смертность от ССЗ составляет 82,3% [26]. Инфаркт миокарда является причиной 39% смертей в России [39]. Высокая смертность от ССЗ приводит к значительному экономическому ущербу, который в 2008-2009 годах превысил 1 трлн. рублей и составил 3% от ВВП страны [28]. Ожидается, что к 2020 году число смертей от ССЗ достигнет во всем мире примерно 25 млн. в год, около половины из них составит смертность от ИМ [60]. Более того, можно говорить о сверхсмертности мужчин, уровень смертности среди которых превышает уровень смертности среди женщин от ССЗ в целом в 4,7 раза, от ИБС – в 7,2 раза, от ИМ – в 9,1 раза [10]. Известно, что наибольшая вероятность развития госпитальных и постгоспитальных осложнений, а также смерти ассоциирована с ИМспST [30]. На высоком уровне удерживается госпитальная летальность и составляет в среднем 15-25% [27, 39], а в течение года после ИМ умирает до 10% пациентов, несмотря на учет факторов риска ИМ, применение мер профилактики и лечения [26, 39]. К настоящему времени проведено множество исследований, изучающих факторы риска ИМ [15, 43, 243, 254, 265, 292]. По результатам одного из крупных международных исследований INTERHEART, установлено, что к наиболее важным факторам риска острого ИМ относятся повышение индекса апо-В/апо-А1 и курение. Другими факторами, определяющими риск ИМ, являются СД, АГ, 12 абдоминальное ожирение, низкая физическая активность, недостаточное потребление овощей и фруктов, психосоциальные факторы, такие как стресс и депрессия, а также чрезмерное потребление алкоголя. Вместе эти факторы ответственны за возникновение более чем 90% ИМ [119]. Большинство из перечисленных факторов не только повышают риск развития ИМ, но являются предикторами неблагоприятного прогноза в виде осложнений ИМ [15, 16, 31, 256, 281]. С целью оценки прогноза ИМ используются различные стратификационные шкалы, в которых учитываются одновременно несколько факторов риска. Одной из них является индекс риска TIMI, который позволяет определить вероятность летального исхода ИМ в течение 30 дней от начала заболевания при условии проведения тромболитической терапии [279]. При оценке индекса TIMI учитываются независимые факторы риска, каждому из которых присвоено определенное число баллов: возраст 65 лет и более; снижение систолического артериального давления (САД) менее 100 мм.рт.ст.; ускорение частоты сердечных сокращений (ЧСС) более 100 уд/мин; наличие СД, АГ, стенокардии в анамнезе; класс ОСН по Killip II-IV; подъемы сегмента ST передней локализации или блокада левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ); время начала лечения более 4 часов от появления первых симптомов; снижение массы тела менее 67 кг. Затем проводится подсчет баллов, сумме которых соответствует определенный риск летальности, выраженный в процентах. С помощью шкалы CADILLAC можно оценить риск летальности не только в течение 30 дней, но и в течение 12 месяцев после ИМ у пациентов, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). Данная шкала учитывает фракцию выброса (ФВ) левого желудочка <40% по данным эхокардиографии (Эхо-КГ) (4 балла); Killip II-IV (3 балла); наличие почечной недостаточности (3 балла); возраст старше 65 лет (2 балла); кровоток после операции TIMI 0-2 (2 балла); трехсосудистое поражение коронарного русла (2 балла); наличие анемии (2 балла) [233]. 13 Шкала PAMI используется для стратификации риска смерти в течение 30 дней или 6 месяцев после ИМ у пациентов, также подвергшихся ЧКВ. Шкала включает в себя бальную оценку возраста, ЧСС, наличие переднего ИМ или блокады ЛНПГ, класса ОСН по Killip, СД [217]. Шкала GRACE позволяет оценить риск не только летальности, но и нефатального рецидива ИМ, применима у всех больных независимо от метода реперфузии миокарда. Данная модель учитывает возраст, показатели гемодинамики (ЧСС и САД), уровень креатинина крови, класс ОСН по Killip, наличие нарушения проводимости сердца, повышенный уровень кардиоспецифических ферментов и элевацию сегмента ST на ЭКГ при поступлении больного в стационар [234]. Общеизвестные факторы риска и их сочетания, используемые в стратификационных шкалах, не позволяют полностью проанализировать степень риска, поскольку не учитывают ряд биомаркеров, принимающих участие в процессах атерогенеза и способных отражать степень риска возникновения кардиоваскулярных событий. В связи с этим большое внимание уделяется поиску лабораторных предикторов неблагоприятного прогноза ИМ. Естественно предполагать, что одновременное определение концентраций нескольких биомаркеров позволит улучшить стратификацию сердечно-сосудистого риска. В последние годы активно обсуждается взаимосвязь ИР с факторами риска ИМ. Под ИР понимают нарушение биологического ответа периферических тканей организма к одному или нескольким эффектам действия инсулина [2, 20]. Согласно результатам таких крупных эпидемиологических исследований как Фрамингеймское исследование и Парижское проспективное исследование, завершенных к концу 80-х годов, ИР является предиктором развития ИБС, в частности ИМ, а также АГ [144, 173]. В последующих популяционных исследованиях также была установлена связь ИР с развитием ИМ [74, 83, 160]. C.R. Ariza с соавторами показали, что ИР связана с развитием ИМ даже при отсутствии таких традиционных факторов риска, как: АГ, ожирение, СД или нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия [145]. Наличие ИР повышает 14 риск развития ИМ (относительный риск (ОР) 2,18, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,22-3,87, р=0,008) и смертности (ОР 1,62; 95% ДИ 1,03-2,55, р=0,038) у обследуемых без СД [163]. По данным исследований, ИР выявляется в остром периоде ИМ примерно у 60-70% больных [92] и повышает риск развития сердечной недостаточности, повторного ИМ и смерти в течение 6 месяцев наблюдения у пациентов без СД с наличием гипергликемии натощак [267]. Кроме того, ИР, выявленная в госпитальном периоде ИМ, является предиктором сердечной смерти и в течение трехлетнего периода наблюдения [161]. Причем наличие ИР при остром ИМ способствует увеличению числа кардиоваскулярных событий в постинфарктном периоде в 6,6 раза [14, 33]. ИР является основным компонентом в патогенезе СД 2 типа, развитие которого в значительной степени ухудшает прогноз при ИМ [170]. Причем у пациентов с впервые выявленным СД частота повторного ИМ, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и смерти в течение первого года после ИМ сходна с таковой у пациентов с ранее диагностированным СД [208]. Согласно литературным данным, нормальное состояние углеводного обмена на фоне ИР в течение длительного времени обеспечивается за счет повышенной секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы [9]. Возникает эндогенная гиперинсулинемия (ГИ), которая является диагностическим маркером ИР и способствует развитию атеросклероза, так как стимулирует реакции, гладкомышечных клеток, запускающие накопление митоз, вызывает пролиферацию в липидов, пролиферацию них фибробластов, активацию свертывающей системы крови, снижение активности фибринолиза [162, 216]. ГИ при нормогликемии, как правило, свидетельствует о наличии ИР [9]. Наиболее точным методом оценки ИР является эугликемический инсулиновый клэмп, предложенный Andres с соавторами в 1966 году и разработанный DeFronzo с соавторами в 1979 году [104]. Но данный метод достаточно трудоемок и дорогостоящ, что не позволяет его использовать в широкой клинической практике. Согласно методике пациенту одновременно 15 проводят инфузию инсулина для поддержания определенной степени ГИ (выше базальной) и инфузию глюкозы для поддержания стабильного уровня гликемии. При снижении гликемии ниже базального уровня скорость инфузии глюкозы повышают, и, наоборот, при повышении уровня гликемии скорость инфузии глюкозы снижают. Общее количество глюкозы, введенное за определенное время (индекс М) является показателем воздействия инсулина на метаболизм глюкозы. Чем больше глюкозы необходимо ввести за единицу времени для поддержания стабильного уровня гликемии, тем больше пациент чувствителен к действию инсулина. Если количество введенной глюкозы невелико, значит, пациент резистентен к инсулину. Другой метод является упрощенной моделью клэмпа (минимальная модель) и основан на многократном определении гликемии и инсулина крови в ходе проведения внутривенного теста толерантности к глюкозе. Затем с помощью компьютерной обработки данных вычисляется индекс чувствительности к инсулину. Этот метод полностью коррелирует с методом клэмпа у лиц без диабета, однако его чувствительность снижается у больных СД. Помимо указанных методов для оценки ИР также используются различные индексы, рассчитываемые по соотношению концентраций инсулина и глюкозы плазмы натощак и/или после пищевой нагрузки, которые значимо коррелируют с эугликемическим инсулиновым клэмпом и широко зарекомендовали себя в популяционных исследованиях [61, 140, 141, 154, 163]. Наиболее часто используемые индексы: 1) НОМА (homeostasis model assessment) – основан на определении глюкозы и инсулина в сыворотке крови натощак с последующим вычислением коэффициентов ИР и секреции инсулина. Индекс ИР = In (мкМЕд/мл) х Gl (ммоль/л) / 22,5. В норме не превышает 2,77. Модель была разработана D. Matthews в 1985 году [142, 286]; 2) индекс Саrо – соотношение глюкозы и инсулина в сыворотке крови натощак (Gl / In). В норме превышает 0,33 [80]; 3) QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) – количественный индекс чувствительности к инсулину равный 1 / (log In + log Gl), где: In – инсулин сыворотки крови натощак, Gl – глюкоза сыворотки крови 16 натощак. По данным A. Katz и соавторов (2000), среднее значение QUICKI, равное 0,382+0,007, соответствует нормальной тканевой чувствительности к инсулину; значение QUICKI, равное 0,331+0,010 и 0,304+0,007 – умеренной и выраженной степени тканевой ИР [239]. И все же наиболее простым в расчете и удобным для применения в клинической практике методом оценки ИР является определение индекса HOMA. Чем выше индекс HOMA, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, выше ИР. Метод широко применяется в клинике, наиболее доступен и достаточно информативный. Таким образом, течение ИМ сопровождается развитием ИР, механизмы возникновения которой до конца не утановлены. 1.2 Дислипидемия – фактор риска развития и неблагоприятного исхода инфаркта миокарда. Взаимосвязь дислипидемии с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом. Роль свободных жирных кислот. Еще в 1912 году исследователи Н.Н. Аничков и С.С. Халатов опубликовали данные о том, что повышенный уровень холестерина в крови является основополагающим патогенетическим фактором развития атеросклероза. Холестериновая теория атеросклероза остается актуальной и в настоящее время [177]. Известно, что проатерогенными являются холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицериды (ТГ). Причем наиболее важное значение в развитии атеросклероза отводится мелким плотным частицам ЛПНП, которые содержат больше холестерина и обладают значительно большей атерогенностью чем обычные ЛПНП, так как более активно захватываются макрофагами, способствуя превращению их в пенистые клетки [195]. Установлено, что значительное увеличение уровня мелких плотных ЛПНП наблюдается при ИР [283]. Проведено несколько эпидемиологических исследований, 17 свидетельствующих, что высокие уровни ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП в сыворотке крови, а также низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) являются предикторами возникновения и развития атеросклероза [17, 66, 76, 81]. Однако изменения уровней липопротеинов не объясняют всех случаев риска ССЗ. Согласно U.N. Khot (2003), 50% всех случаев ОКС и инсультов происходят в отсутствии гиперхолестеринемии [236]. Значительная часть коронарных событий происходит при нормальных уровнях ХС-ЛПНП в крови [147], а 44% коронарных событий у мужчин и 43% коронарных событий у женщин происходят при нормальных уровнях ХС-ЛПВП [155]. У лиц с нормальными уровнями ХС-ЛПВП количество ИМ всего лишь на 30% меньше, чем у лиц с пониженными уровнями ХС-ЛПВП [237]. Участие общего холестерина (ОХС), ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП в процессах атерогенеза доказано, но прогностической значимости данных факторов липидного метаболизма недостаточно для определения сердечно-сосудистых рисков. Ряд крупных исследований показали, что Апо-В, Апо-В/Апо-А1 являются более значимыми предикторами ИМ, чем ОХС и ХС-ЛПНП [63, 119, 138, 209]. Так, в исследовании AMORIS, в котором принимали участие 98722 мужчины и 76831 женщина, установлено, что повышение уровня Апо-В, отношения АпоВ/Апо-А1 и снижение концентрации Апо-А1 повышает риск развития ИМ даже при нормальной концентрации ХС-ЛПНП [138]. Кроме того, отношение АпоВ/АпоА-1 связано с развитием ИР. Повышение соотношения Апо-В/АпоА-1 свидетельствует об атерогенности липидного профиля при нормальном уровне ХС-ЛПНП [64, 269]. Атерогенность липидного профиля наиболее выражена при ИР. У больных с верифицированными ИР и ГИ часто выявляется повышение концентраций ХСЛПОНП, ХС-ЛПНП, ТГ, Апо-В и понижение уровней ХС-ЛПВП и Апо-А1 в крови [37, 45, 73]. Высокий уровень инсулина повышает активность рецепторов ЛПНП и усиливает утилизацию экзогенного ХС, тем самым повышая синтез эндогенного ХС [62]. В условиях ИР активность липопротеиновой липазы 18 значительно снижена, что является причиной выраженного увеличения концентрации ЛПОНП в крови и снижения уровней ХС-ЛПВП, Апо-А1, при этом уровни ХС-ЛПНП и Апо-В также остаются повышенными [18]. Известно, что инсулин обладает антилиполитическим действием. В условиях ИР активируется липолиз, в кровоток поступает большое количество СЖК, которые используются в качестве субстрата для синтеза липидов в печени. В тоже время СЖК являются основным метаболическим ресурсом для миокарда. В миокарде СЖК быстро метаболизируются за счет β-окисления в митохондриях и обеспечивают сердцу до 70% аденозинтрифосфата (АТФ). Остальную энергию миокард получает за счет гликолиза. Но при ИМ в условиях ишемии миокарда потребление СЖК падает, их уровень в сыворотке крови возрастает. Также повышению плазменного уровня СЖК при ИМ способствует активация симпатической нервной системы и, соответственно, активация липолиза [206]. Предполагается, что повышение уровня СЖК можно рассматривать как самый ранний маркер ишемии при ИМ, опережающий ЭКГ изменения [153]. Избыток СЖК при остром ИМ способствует повреждению миокарда, так как происходит усиление перекисного потенциалов, окисления разобщение мембран с митохондриального изменением дыхания, мембранных ингибирование Na+/K+АТФазы с повышением внутриклеточной концентрации натрия и кальция, активацией цитокинов, а также возникает снижение активности переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4, что способствует развитию резистентности миокарда к инсулину [117, 214]. Установлено, что чем больше концентрация СЖК в крови в течение 2 часов после ИМ, тем выше вероятность возникновения желудочковой аритмии и смерти [213, 215, 273]. Исследование Quebec доказало, что увеличение плазменного уровня СЖК у здоровых мужчин является предиктором развития ИБС в течение 5-летнего периода наблюдения [223]. Результаты другого эпидемиологического исследования, проведенного на 5250 здоровых мужчинах, свидетельствуют о том, что увеличение концентрации СЖК в крови в начале исследования было связано со значительным повышением риска последующей внезапной сердечной смерти 19 [88]. S. Pilz с соавторами (2007) показали, что за время наблюдения в течение 6,85 лет за 3315 пациентами, перенесшими коронарографию, повышенный уровень СЖК плазмы предсказал развитие внезапной сердечной смерти [126]. Высокий уровень СЖК крови связан с развитием ИР не только кардиомиоцитов, но и скелетной мускулатуры, печени, жировой ткани. Установлено, что высокие концентрации СЖК в организме человека препятствуют передаче инсулинового сигнала [158]. Уровень СЖК повышен не только у пациентов с ИМ, но и у больных СД 2 типа, а повышение СЖК плазмы в свою очередь усиливает резистентность к инсулину, возможно, за счет блокады инсулиновых рецепторов, снижения активности транспортеров глюкозы – ГЛЮТ [132]. Таким образом, замыкается порочный круг формирования ИР. 1.3 Роль адипокинов в развитии инфаркта миокарда, сахарного диабета и неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда В литературе активно обсуждается связь адипокинов – регуляторов липидного и углеводного обменов с ИР, развитием СД и ИМ, а также их прогностическая роль в развитии неблагоприятного исхода ИМ. Наиболее изученным среди адипокинов является лептин. Лептин экспрессируется преимущественно в клетках жировой ткани [178], в меньшей степени в плаценте [255], желудке [188], головном мозге [129] и в сердце [241]. Рецепторы лептина присутствуют во многих областях мозга, в частности в гипоталамусе, его дугообразном ядре [189, 191]. Лептин участвует в регуляции пищевого поведения. При повышении содержания липидов в клетках, в большей степени в адипоцитах, происходит увеличение экспрессии лептина, который взаимодействует с рецепторами в дугообразном ядре гипоталамуса, и происходит снижение аппетита и увеличение расхода энергии [44, 192]. Концентрация лептина в плазме крови достоверно и сильно коррелирует с массой жировой ткани и весом тела [180, 20 259]. Так, у лиц, страдающих ожирением, наблюдается гиперлептинемия, что может быть связано либо с повышением синтеза лептина, либо с увеличением его выделения, либо обусловлено этими двумя механизмами. Однако у тучных животных, а также у большинства пациентов, страдающих ожирением, несмотря на увеличение уровня лептина крови в соответствии с увеличением массы жировой ткани, данный адипокин не оказывает свое действие на гипоталамус, то есть не следует уменьшения приема пищи и увеличения расхода энергии. Это наблюдение получило название «лептинорезистентность» [205]. Развитию лептинорезистентности вероятно способствуют такие процессы, как: увеличение связывания лептина с лептин-связывющими белками крови, одним из которых является растворимая форма рецептора к лептину; снижение транспорта лептина в гипоталамус; снижение уровня экспрессии рецепторов к лептину; изменения в системе вторичных мессенджеров лептинового рецептора [58, 205]. В последнее время появились доказательства того, что физиологическое увеличение в сыворотке крови уровня лептина способствует снижению секреции инсулина и уменьшению апоптоза β-клеток поджелудочной железы у эксперементальных животных и человека [185, 218]. Лептин способен подавлять секрецию инсулина из островков Лангерганса в концентрациях до 0,01 нмоль/л. Это происходит в норме, у людей без ожирения и лептинорезистентности. Установлено, что лептинорезистентность существует также на уровне островков поджелудочной железы [238]. Уменьшение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к лептину приводит к тому, что лептин не оказывает свое тормозящее действие на секрецию инсулина, что приводит к повышению выделения инсулина, секреция которого уже не подавляется лептином. Таким образом, лептинорезистентность на уровне β-клеток поджелудочной железы может способствовать ГИ. Повышение концентрации инсулина способствует развитию ИР, так как приводит к дальнейшему стимулированию производства лептина жировой тканью, что может в свою очередь повышать лептинорезистентность эндокринной части поджелудочной железы, и составляет замкнутый круг, который способствует проявлению ИР и развитию СД 2 типа у 21 лиц с ожирением [220, 264]. Однако согласно ряду исследований, повышение уровня лептина связано с ГИ и ИР независимо от индекса массы тела (ИМТ) [86, 203]. С другой стороны, в ряде исследований показано, что повышение уровня лептина в плазме крови приводит к снижению секреции инсулина и увеличению чувствительности к инсулину периферических тканей [183, 197]. Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, тесно связанного с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого приводит к активации симпатической нервной системы, увеличению высвобождения адреналина из клеток мозгового слоя надпочечников, что способствует активации липолиза и повышению уровня СЖК в плазме, усилению ИР, а также развитию гипергликемии, так как адреналин является контринсулярным гормоном [40, 82]. Причем при лептинорезистентности сохраняется влияние лептина на активность симпатической нервной системы, что способствует развитию АГ [193, 212, 266]. Гиперлептинемия, причиной которой может быть лептинорезистентность, сопровождается развитием метаболических нарушений, влекущих за собой патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Лептин принимает участие в метаболизме липидов в сосудистой стенке, стимулирует секрецию культивированными макрофагами липопротеинлипазы, которая является проатерогенной, так как способствует накоплению липопротеинов в субэндотелии [75]. Лептин ускоряет печеночный клиренс ХС-ЛПВП, тем самым обеспечивает снижение уровней ХС-ЛПВП и Апо-А1 [268], стимулирует выработку активных форм кислорода в эндотелиальных клетках, макрофагах, что приводит к окислительной модификации липопротеинов плазмы крови, ускоряет образование пенистых клеток [135, 200, 210, 290], а также увеличивает секрецию СРБ и ряда провоспалительных цитокинов, например, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и ИЛ-6 [179, 291]. Физиологические концентрации лептина не влияют на функцию тромбоцитов, а в условиях гиперлептинемии происходит повышение агрегации тромбоцитов [122, 224]. У пациентов с ИМ и без ССЗ уровень лептина положительно коррелирует с ингибитором активатора плазминогена (ИАП-1) – 22 главным эндогенным ингибитором фибринолиза [137, 167], а также с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и отрицательно коррелирует с тканевым активатором плазминогена [137, 186, 224, 249]. Рецепторы к лептину экспрессируются на гладкомышечных клетках сосудов. In vitro лептин стимулирует миграцию и пролиферацию, а также гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов [187]. Лептин способствует снижению сократительной способности кардиомиоцитов за счет уменьшения перехода кальция внутрь клеток, повышению производства оксида азота [291]. При инфузии лептина в изолированные кардиомиоциты желудочков сердца крыс снижается их сократительная способность [184]. Результаты многих клинических исследований свидетельствуют о наличии ассоциаций между повышенным уровнем лептина и риском развития ИБС [53, 181, 225, 226, 227, 260]. Более того, высокий уровень лептина в плазме крови рассматривают как предиктор ИМ независимо от ИМТ [263] и других традиционных факторов риска [248]. Согласно исследованию WOSCOPS, высокий уровень лептина в плазме крови является предиктором острых сердечнососудистых событий, таких как ИМ, потребность в реваскуляризации, смерть [226]. У больных с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом повышение уровня лептина является предиктором будущих сердечно-сосудистых событий независимо от состояния липидного статуса и уровня СРБ крови [225]. Однако другие исследователи не обнаруживают четкой связи гиперлептинемии с риском ИБС [182]. Установлено, что для пациентов с ИМ характерен гораздо более высокий уровень лептина в сыворотке крови в отличие от здоровых лиц, причем независимо от массы тела [93, 152, 211]. Согласно данным M. Wallander (2008), высокий уровень лептина в сыворотке крови, определенный на 2-й день ИМ, является предиктором не только повторных сердечно-сосудистых событий, но и развития нарушения толерантности к глюкозе у пациентов с ИМ в течение в среднем 34 месяцев наблюдения. Одним из предполагаемых патофизиологических механизмов данного феномена является способность 23 лептина модулировать клеточную сигнализацию инсулина, углеводный, липидный метаболизм и энергетический обмен, что в конечном итоге усиливает повреждение миокарда при ишемии [287]. P. Piatti с соавторами (2003) рассматривают гиперлептинемию и ИР в качестве независимых прогностических факторов раннего рестеноза после коронарного стентирования инфарктзависимой артерии [69]. Другие исследования, напротив, показали, что у мужчин с ИМ, перенесших первичное ЧКВ, лептин не является независимым предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных событий в течение года наблюдения [219]. Так, согласно исследованию Quebec, плазменные уровни лептина не связаны с развитием ССЗ [194]. А L. Piemonti с соавторами (2003) установили, что уровни лептина являются отрицательными предикторами смертности от ССЗ [0,88 (0,800,97), р=0,02] у женщин [130]. Учитывая противоречивые результаты, изучение уровня лептина как возможного предиктора развития и неблагоприятного исхода ИБС представляет существенный интерес. Необходимо дальнейшее исследование лептина для определения подходов к стратификации риска развития СД в клинической практике, поиску новых терапевтических стратегий. Значительно менее изученным адипокином является резистин, первое упоминание о котором приходится на 2001 год. Резистин – полипептид, который первоначально был обнаружен в жировой ткани, но теперь, как известно, производится эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта, макрофагами, которые являются основным источником провоспалительных маркеров [199, 251, 276]. Установлена потенциальная связь резистина с развитием СД. У эксперементальных животных с генетически обусловленным и индуцированным диетой ожирением наблюдалось увеличение уровня резистина в плазме крови, а на фоне приема препарата розиглитазона концентрация резистина снижалась. Введение анти-антител к резистину или нокаутирование гена резистина способствовало нормализации уровня сахара и инсулина крови у мышей с индуцированным диетой ожирением, улучшалось усвоение глюкозы адипоцитами 24 [247, 276], а также уменьшались концентрации СЖК и ТГ в крови [112]. Кроме того, применение у здоровых мышей с нормальной массой тела рекомбинантного резистина приводило к развитию нарушения толерантности к глюкозе и ИР [276]. Резистин индуцирует ИР печени у крыс и, таким образом, отвечает за повышение скорости образования глюкозы печенью [57]. У людей взаимосвязь между резистином, ожирением и ИР менее ясна. Известно, что плазменный уровень резистина выше у больных диабетом, чем у здоровых людей [128, 228, 282]. Причем основной источник резистина у грызунов – адипоциты, тогда как у человека основным источником являются макрофаги, что, вероятно, свидетельствует о видоспецифических различиях в эффектах резистина [199, 207]. В исследованиях Women’s Health Study с участием 359 практически здоровых женщин в постменопаузальном периоде и Physicians’ Health Study II с участием 170 мужчин показано, что повышенный уровень резистина крови связан с повышенным риском развития СД 2 типа. Кроме того, при поправке на СРБ и ФНО-α, а также ИМТ величина связи между уровнем резистина плазмы и риском развития СД 2 типа существенно ослабляется [87]. Резистин принимает участие в атерогенезе, так как повышение уровня резистина приводит к повышению концентраций ИАП-1 и эндотелина-1 [199, 251], а также стимулирует экспрессию провоспалительтных цитокинов [110, 252]. В результате экспериментов на клеточных культурах изолированных моноцитов установлено, что резистин регулирует секрецию провоспалительных цитокинов через ядерный фактор-кB [253]. Данный адипокин является предиктором коронарного атеросклероза у людей, независимо от СРБ, а плазменные уровни резистина коррелируют с маркерами воспаления (ФНО-α, ИЛ-6) [250]. Резистин может быть связан с риском развития сердечной недостаточности [262]. Так, у новорожденных крыс индуцированная аденовирусом гиперэкспрессия резистина приводит к увеличению организации саркомера, синтеза белка в кардиомиоцитах, экспрессии предсердного натрийуретического фактора и β-миозина тяжелой цепи. Сверхэкспрессия резистина у взрослых крыс способствует изменению биомеханики кардиомиоцитов, снижению 25 сократительной способности клеток, а также нарушению скоростей сокращения и расслабления. Причем резистин является сильным предиктором сердечной недостаточности по сравнению с маркерами воспаления, ИР и другими адипоцитокинами, уступая только ИЛ-6 [148, 261]. По ряду исследований, концентрация резистина находится в прямой корреляционной зависимости с риском развития ИБС, в частности ИМ [229, 250]. R. Krecki с соавторами (2011) рассматривают повышенный уровень резистина плазмы как независимый прогностический фактор для возникновения неблагоприятного исхода в виде сердечной смерти, нефатального ИМ, инсульта и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или сердечной недостаточности в течение 1 года наблюдения у больных с ИБС [127]. Однако согласно K. Piestrzeniewicz (2008), у мужчин с ИМ, перенесших первичное ЧКВ, резистин не является независимым предиктором неблагоприятного исхода [219]. Таким образом, конкретные эффекторы резистина, его связь с прогнозом ИМспST и развитием СД требуют дальнейшего изучения. В отличие от резистина и лептина адипонектин – коллагеноподобный белок, который выделяется исключительно адипоцитами, выполняет протективную роль в отношении эндотелиальной функции, тонуса сосудистой стенки, обладает противовоспалительным действием. Уровень адипонектина в сыворотке крови определяется размером и количеством адипоцитов. Чем больше в организме жировой ткани, тем ниже уровень адипонектина [55, 176]. Снижение секреции адипонектина при ожирении может быть связано с ингибированием транскрипции гена адипонектина воспалительными и ангиогенными факторами, которые выделяются гипертрофированными адипоцитами [136, 246]. Обсуждается возможное антиатерогенное действие адипонектина, а его низкий уровень рассматривается как индикатор ИР и высокого риска развития клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома и сердечно- сосудистых поражений [49, 52]. Повышенный риск развития ИБС связан с низким уровнем адипонектина, сниженные концентрации адипонектина зарегистрированы у больных ИБС [68, 26 221]. В исследовании JAMA с участием 18225 мужчин в возрасте от 40 до 75 лет без заболеваний сердечно-сосудистой системы установлено, что высокая концентрация адипонектина плазмы связана с более низким риском развития ИМ у мужчин независимо от других факторов риска, таких как: семейный анамнез ИБС, ожирение, потребление алкоголя, низкая физическая активность, АГ, гипергликемия. Незначительное ослабление связи между концентрацией адипонектина и риском ИМ наблюдается лишь после корректировки по уровням ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП [221]. D. Rothenbacher с соавторами (2005) выявили положительные статистически значимые корреляции адипонектина с ХС-ЛПВП, Апо-А1, отрицательные корреляции с ИАП-1, СРБ, ФНО-α, а также сильную обратную связь Примечательно, между что уровнем ассоциации адипонектина сохранились крови и риском ИБС. после корректировки по традиционным факторам риска ИБС. Но после поправки по ХС-ЛПВП связь между уровнем адипонектина и риском ИБС исчезла. Она была сокращена в меньшей степени после корректировки по СРБ и ИЛ-6. Это свидетельствует о существующей очень тесной связи между метаболизмом ХС-ЛПВП и уровнем адипонектина. При снижении концентрации адипонектина в крови наблюдается не только снижение уровня ХС-ЛПВП, но и повышение концентраций ТГ, ХСЛПНП [54, 204]. Таким образом, вероятно, адипонектин играет важную роль в метаболизме липидов, и протекторный эффект высокого сывороточного уровня адипонектина в отношении развития ИБС может быть частично опосредован антиатерогенным действием на липидный метаболизм, особенно на уровень ХСЛПВП [54]. Однако в отношении развития неблагоприятного исхода ИМ данные относительно адипонектина противоречивы. K. Piestrzeniewicz с соавторами (2008) показали, что у мужчин с острым ИМ, перенесших первичное ЧКВ, уровень адипонектина крови натощак является независимым предиктором неблагоприятного исхода в течение года наблюдения в виде сердечной смерти, нефатального ИМ, госпитализации по поводу стенокардии или сердечной недостаточности [219]. В одном из проспективных исследований с участием 836 27 пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство, показано, что предоперационный уровень адипонектина является предиктором 31-365-дневной смертности и по точности не уступает шкале EuroSCORE [164]. R. Krecki с соавторами (2011) не выявили прогностическую значимость адипонектина в отношении возникновения неблагоприятного исхода в виде сердечной смерти, нефатального ИМ, инсульта и госпитализации по поводу стенокардии или сердечной недостаточности в течение 1 года наблюдения у пациентов с ИБС [127]. M. Wallander с соавторами (2008) считают, что у больных острым ИМ уровень адипонектина, определенный в сыворотке крови на 2-й день ИМ, не связан с неблагоприятным исходом за период наблюдения около 3-х лет [287]. Адипонектин индуцированной способствует диетой ИР уменьшению введение ИР. Так, рекомбинантного у мышей с адипонектина существенно повышает чувствительность рецепторов к инсулину в печени [47, 49]. Результаты исследований на животных и изучение метаболизма у людей предполагают несколько механизмов, посредством которых адипонектин может уменьшить риск развития СД 2 типа, в том числе, подавление глюконеогенеза в печени, стимуляции окисления жирных кислот в печени и мышечной ткани, а также окисления глюкозы в скелетных мышцах и улучшение секреции инсулина [47, 49]. Ряд исследователей получили данные, что ассоциации между уровнем адипонектина и риском развития СД 2 типа сильнее у женщин, чем у мужчин [70], а также сильнее у людей страдающих ожирением [48]. Тем не менее, другие исследования не сообщают существенные различия по полу [50, 51, 107] и ИМТ [51, 284]. Адипонектин может оказывать влияние на метаболизм глюкозы через рецепторы адипонектина 1 и 2. У эксперементальных животных экспрессия этих рецепторов снижена при наличии ИР адипонектина активации 1 приводит к [49]. прекращению Нокаутирование рецептора адипонектин-индуцированной 5’аденозинмонофосфата-активированной протеинкиназы и повышению глюконеогенеза, усилению ИР [47, 49]. Эксперементальная блокада рецептора адипонектина 2 ведет к ухудшению передачи инсулинового сигнала и 28 развитию ИР [49]. В тоже время ряд авторов не находят взаимосвязи между уровнем адипонектина и развитием СД, в частности у больных ИМ [287]. Таким образом, противоречивость данных о прогностическом значении адипокинов в отношении развития неблагоприятного исхода ИМ в виде кардиоваскулярных событий и СД свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований. 1.4. Роль маркеров воспаления в развитии инфаркта миокарда, сахарного диабета и неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда Такие маркеры воспаления, как СРБ и ИЛ-6, играют важную роль в атерогенезе. Повышенный уровень СРБ в крови указывает на развитие атеросклероза даже тогда, когда уровень ХС-ЛПНП не повышен [94]. Так, в проспективном популяционном исследовании, проведенном на 2357 мужчинах и женщинах за период наблюдения в среднем 9,4 года, показано, что повышение уровня СРБ и наличие ИР связаны с развитием ССЗ, ИМ и инсульта [101]. СРБ обладает тромбогенным эффектом, способностью индуцировать апоптоз человеческих гладкомышечных клеток, а также кардиомиоцитов крыс [99, 100], нарушать дифференцировку и функцию эндотелиальных клетокпредшественников [98], стимулировать ремоделирование ЛЖ при ИМ [149]. Результаты анализа более 50 проспективных клинических исследований свидетельствуют о том, что СРБ является предиктором как первичных, так и повторных кардиоваскулярных событий, и определение уровня СРБ в крови может быть эффективным методом оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний у практически здоровых людей без нарушения липидного спектра крови [78]. По решению Американской Ассоциации Сердца СРБ рекомендуется включить в план скринингового обследования пациентов с умеренным риском сердечно-сосудистой патологии [232]. Пациенты с ОКС при уровне СРБ в крови 29 >7,44 мг/л имеют повышенный риск летальности через 5 лет, при уровне СРБ 3,00-7,44 мг/л – средний риск, при уровне СРБ <3,00 мг/л – низкий риск летальности [124]. Повышение концентрации СРБ более 20 мг/л у больных острым ИМ передней локализации – независимый фактор риска образования тромба в ЛЖ сердца [67]. В исследовании на 1458 пациентах, подвергшихся ЧКВ, было доказано прогностическое значение повышения уровня СРБ более 3 мг/л в отношении развития смерти и нефатального ИМ в течение 12-14 месяцев наблюдения, однако частота повторной реваскуляризации не различалась у пациентов с высоким и нормальным уровнем СРБ [95]. Повышение уровня СРБ связано не только с риском развития ССЗ у здоровых мужчин и женщин [103], но и с риском развития СД 2 типа [102]. В ряде исследований установлено, что СРБ ассоциирован с ИР независимо от ожирения [89, 96]. Z. Wang и W.E. Hoy провели исследование, в результате которого были получены данные о прогностической роли повышенного уровня СРБ в отношении развития СД 2 типа у относительно здоровых аборигенов Австралии [288]. Так же прогностическое значение уровня СРБ >3,0 мг/л в отношении развития СД 2 типа было установлено в исследовании с участием 1045 относительно здоровых участников [65]. Однако результаты проспективного исследования Women's Health Initiative Observational Study, проведенного на 82 тысячах женщин в постменопаузальном периоде, показали, что наличие генов, кодирующих уровни СРБ и ИЛ-6, не связано с риском развития СД 2 типа [90]. Синтез СРБ индуцируется ИЛ-6. ИЛ-6 – цитокин с широким диапазоном гуморального и клеточного иммунных эффектов, связанных с воспалением, иммунной защитой организма и повреждением тканей. Продукции ИЛ-6 способствует ряд факторов, таких как инфекции, ИЛ-1, интерферон-γ и ФНО-α. ИЛ-6 является центральным медиатором острой фазы воспаления и основным фактором, определяющим синтез СРБ печенью. Также ИЛ-6 обладает и прокоагулянтным действием, индуцирует синтез ИАП-1, который имеет важное значение в атеротромбозе и связан с развитие ИР [59, 125]. В проспективных исследованиях с участием 14916 здоровых мужчин [222] и 28263 здоровых 30 женщин в постменопаузе [97] установлено, что повышение уровня ИЛ-6 в крови связано с повышенным риском развития ССЗ и в частности ИМ в будущем. Высокий уровень ИЛ-6 в крови способствует ремоделированию ЛЖ [134, 277], а также вероятно может быть использован как предиктор ранних и поздних осложнений в постинфарктном периоде [5]. В одном из исследований анализ Каплан-Майера показал, что у лиц с ОКС при повышении уровня ИЛ-6 более 6,4 нг/л была большая вероятность смерти или развития сердечной недостаточности в последующие 8 лет (р<0,05). Соответственно, ИЛ-6 можно рассматривать как независимый предиктор долгосрочного риска смерти или сердечной недостаточности у пациентов с ОКС [258]. Показано, что ИЛ-6 связан с развитием ИР и СД. Ряд исследований доказал, что адипоциты выделяют ИЛ-6, который из всех провоспалительных цитокинов наиболее сильно коррелирует с ИР, ожирением и СД 2 типа [102, 157, 196, 278]. Причем было установлено, что висцеральный жир выделяет в 2-3 раза больше ИЛ-6, чем подкожный [133]. Предполагается, что ИЛ-6 способен стимулировать липолиз в адипоцитах за счет ингибирования липопротеинлипазы, что приводит к повышению уровня СЖК в сыворотке крови и развитию ИР [131]. Интересен тот факт, что постоянная 5-дневная подкожная инфузия ИЛ-6 приводит к нарушению ранней инсулиновой сигнализации в печени мышей. При этом происходит угнетение аутофосфорилирования рецепторов инсулина на 60% [84]. В печеночных клетках мышей, предварительно обработанных ИЛ-6, нарушается инсулиновая сигнализация и, соответственно, инсулинзависимый синтез гликогена [169]. Через 90 мин после инъекции ИЛ-6 повышается уровень глюкозы и инсулина в крови у эксперементальных животных [271], а у здоровых добровольцев через 1 час после введения рекомбинантного человеческого ИЛ-6 повышается уровень глюкозы натощак [113]. Также установлено, что ИЛ-6 и СРБ способны индуцировать инсулит – воспаление островков поджелудочной железы с последующим нарушением секреции инсулина, что является важным звеном в патогенезе СД [285]. 31 Однако неоднозначность литературных данных в отношении влияния СРБ и ИЛ-6 на развитие СД и прогноз у больных ИМ требует проведения дальнейших исследований. 1.5 Влияние статинов на липидный спектр, адипокиновый статус, инсулинорезистентность, состояние углеводного обмена, маркеры воспаления и прогноз при инфаркте миокарда Синтез ОХС происходит наиболее интенсивно в гепатоцитах. Условно можно выделить 3 стадии синтеза холестерина. Лактоновое кольцо статинов по структуре схоже с частью фермента ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту – промежуточный продукт в синтезе молекулы ХС. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС, происходит компенсаторное повышение активности рецепторов ЛПНП, ускорение катаболизма ХС-ЛПНП. Основное гиполипидемическое действие статинов заключается в уменьшении уровня ХС за счет снижения наиболее атерогенной его фракции – ХС-ЛПНП [42]. Причем эффективность статинов в отношении ОХС и ХС-ЛПНП прямо пропорциональна дозе препарата, о чем свидетельствует метаанализ ряда клинических исследований [270]. Аторвастатин также влияет на снижение плазменного уровня ТГ. Он способен подавлять индукцию синтеза глицерин-3-фосфат ацилтрансферазы – фермента, участвующего в синтезе ТГ из СЖК в печени, в результате чего и уменьшается синтез ТГ. В экспериментах показано, что у мышей с искусственно вызванным высоким уровнем ТГ и метаболическим синдромом, развившимся на фоне 32 кормления их фруктозой, добавление в рацион аторвастатина вызывало снижение уровня ТГ и СЖК. Данный эффект можно объяснить и тем, что аторвастатин блокирует экспрессию белков ChREBP, ответственных за синтез СЖК из углеводов, локализованных в ядре клеток, с вовлечением протеинкиназы А [72]. Помимо гиполипидемического эффекта статины обладают дополнительными плейотропными эффектами, которые вероятно реализуются в основном через блокаду синтеза мевалоновой кислоты [42]. Одним из важных эффектов терапии статинами является их противовоспалительное действие. Установлено, что противовоспалительное действие статинов предшествует по времени гиполипидемическому и, по-видимому, не связано с ним. Мевалонат, на обмен которого влияют статины, блокируя ГМГ-КоА-редуктазу, является не только субстратом синтеза ХС, но и предшественником нестероидных изопреноидов, которые, активируя ядерные рецепторы PPARα через цепь промежуточных взаимодействий различных протеинов, могут являться ответственными за противовоспалительные свойства статинов [4, 21]. Так, в крупных рандомизированных исследованиях 4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS, JUPITER продемонстрировано снижение уровня маркеров воспаления на фоне терапии статинами [78, 174, 198, 226, 237, 240, 244]. С.В. Краснокутский с соавторами (2006) установили, что через 2 недели терапии аторвастатином снижается уровень СРБ в крови на 49% у больных стабильной стенокардией [32]. Кроме того, А. Gupta с соавторами (2008) выявили, что аторвастатин в дозе 20 мг эффективен в отношении снижения концентраций СРБ и ОХС в срок 4 недели у пациентов с ОКС [116]. Так же наблюдается снижение концентраций СРБ и ИЛ-6 в крови у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом к 6-8 неделям терапии статинами [105, 115]. Статины обладают и антитромбогенными эффектами. На фоне терапии аторвастатином снижаются уровни ИАП-1, фибриногена, повышается активность тканевого активатора плазминогена, и увеличивается экспрессия тромбомодулина. Причем данные эффекты, вероятно, обусловлены снижением уровня маркеров воспаления на фоне терапии статинами [77, 156, 230, 242]. 33 Однако литературные данные о влиянии терапии статинами на уровни адипокинов и ИР носят противоречивый характер. Так, в одних исследованиях показано, что на фоне терапии статинами значимо повышается уровень адипонектина в крови [120], снижаются концентрации лептина и резистина [46], а в других установлено отсутствие влияния на концентрации данных адипокинов [29, 71, 85]. В.Б. Мычка и И.Е. Чазова (2004) продемонстрировали, что терапия аторвастатином в дозе 10 мг/сутки в течение 24-х недель приводит к уменьшению концентрации С-пептида, глюкозы сыворотки крови и ИР у пациентов с метаболическим синдромом [24]. Согласно данным Е.И. Митченко и В.Ю. Романова (2010), терапия аторвастатином в дозе 10-20 мг/сутки в течение 16-ти недель способствует уменьшению ИР у больных с ИБС и СД 2 типа [22]. Такие исследования, как 4S, CARE и LIPID, свидетельствуют о том, что длительная (около 5 лет) терапия статинами у больных, перенесших ИМ и имеющих повышенный уровень ХС-ЛПНП, способствует снижению риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений [174, 198, 240]. Однако в данные исследования были включены пациенты, перенесшие ИМ минимум за 3 месяца до назначения симвастатина или правастатина. Преимущество раннего назначения статинов (с 1 суток ИМ) доказали ряд авторов [280]. В исследовании PROVE-IT – TIMI 22 терапия аторвастатином в дозе 80 мг либо правастатином в дозе 40 мг назначалась с 1 суток ИМспST или ИМбпST [166]. Интенсивное лечение статинами (аторвастатин 80 мг в сутки) способствовало уменьшению вероятности первичной конечной точки в виде смерти от любых причин, ИМ, госпитализаций в связи с нестабильной стенокардией, процедур реваскуляризации миокарда, ОНМК по сравнению с традиционным их назначением (р=0,005) [21, 118, 166]. В исследовании, включающем 17 тысяч больных ИМ в возрасте старше 65 лет, доказано, что интенсивная терапия статинами на амбулаторном этапе наблюдения снижает риск развития ОКС в большей степени, чем терапия средними (40 мг/сутки) дозами (р=0,039). В тоже время, в данных группах не было выявлено значимых различий в вероятности наступления смерти (р=0,89) и развития СД (р=0,19) в течение 5 лет после ИМ [106]. Напротив, в исследовании WOSCOP с 34 участием 5974 пациентов было продемонстрировано, что применение правастатина в дозе 40 мг/сутки сопровождается уменьшением риска развития СД на 30% (ОР 0,7; 95% ДИ 0,5-0,99) [231]. Полученные результаты скорее всего обусловлены применением дополнительного нестандартизованного критерия для постановки диагноза СД – увеличения уровня глюкозы натощак на 36 мг/дл по сравнению с исходным значением. Определение влияния аторвастатина на риск развития СД проводилось в исследованиях: TNT, где пациенты с ИБС получали терапию аторвастатином в дозах 10 и 80 мг/сутки [165]; IDEAL – больным ИМ назначался аторвастатин в дозе 80 мг/сутки и симвастатин в дозе 20 мг/сутки [139]; SPARCL – проводилось сравнение эффектов аторвастатина в дозе 80 мг/сутки с плацебо у пациентов с ИМ или транзиторной ишемической атакой [175]. В исследовании SPARCL терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сутки способствовала повышению риска развития СД по сравнению с группой плацебо. В двух других исследованиях отмечалась тенденция к увеличению числа случаев впервые выявленного СД на фоне терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сутки по сравнению с приемом аторвастатина или симвастатина в более низких дозах. Такой эффект аторвастатина в отношении развития СД можно объяснить снижением секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы вследствие подавления статинами стимулированного глюкозой входа кальция в β-клетки через кальциевые каналы L-типа и снижения внутриклеточной концентрации кальция, а также за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы или цитотоксического действия, угнетения образования убихинона (коэнзима Q10), одного из компонентов цепи переносчиков электронов в митохондриях [111, 143, 159, 245]. Статины способствуют развитию воспаления и апоптоза β-клеток поджелудочной железы [146, 150, 151, 168, 171]. Препараты данной группы угнетают экспрессию транспортера глюкозы – ГЛЮТ-4, в результате чего нарушается поступление глюкозы в адипоциты [123]. Показано, что применение аторвастатина в дозе 80 мг/сутки у больных СД 2 типа вызывало небольшое увеличение уровня HbA1c, тогда как у пациентов, принимавших аторвастатин в 35 дозе 10 мг/сутки и плацебо, наблюдалось незначительное снижение уровня HbA1c [274]. А в одном из японских исследований с участием японцев с СД 2 типа и гиперхолестеринемией терапия аторвастатином в дозе 10 мг/сутки сопровождалась увеличением уровня HbA1c [123]. Таким образом, установлено, что помимо нормализации липидного спектра статины оказывают влияние на такие факторы риска развития ИМ, как маркеры воспаления, адипокиновый статус и ИР, однако полученные данные порой носят противоречивый характер, что побуждает к дальнейшему изучению данной группы препаратов, к сравнению эффектов терапии малыми и средними дозами, что выгодно с экономической точки зрения. Так же недостаточно данных о прогностической ценности перечисленных факторов в отношении риска развития сердечно-сосудистых событий и СД у больных ИМспST. Поиску биомаркеров, определение которых поможет улучшить риск-стратификацию больных ИМспST, изучению дополнительных плейотропных эффектов разных доз статинов, их влияния на прогноз ИМ, вероятность развития СД посвящено настоящее исследование. 36 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Материалы исследования Проведено открытое проспективное и ретроспективное рандомизированное сравнительное контролируемое трехэтапное исследование на базе МБУЗ «Кемеровский кардиологический исследовательский институт диспансер» комплексных и ФГБУ проблем «Научно- сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН в соответствии с Хельсинской декларацией всемирной медицинской ассоциации [38, 289]. Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом. Критерии включения: 1) установленный согласно критериям ВНОК (2007) и европейского общества кардиологов диагноз ИМспST длительностью не более 24 часов от начала симптомов; 2) подписание пациентом информированного согласия на включение в исследование. Критерии исключения: 1) женский пол; 2) ИМ, осложнивший ЧКВ или коронарное шунтирование; 3) СД в анамнезе; 4) уровень гликированного гемоглобина более 6,0%, оцененный на 1-е сутки ИМ; 5) прием статинов в течение месяца до развития ИМ; 6) клинически значимые состояния: онкологическая недостаточность, инфекционные патология, хроническая хроническая заболевания почечная обструктивная или обострения и болезнь гепатоцеллюлярная легких, хронических, острые психические заболевания. Диагноз ИМспST устанавливался согласно критериям ВНОК [11] и европейского общества кардиологов [201]: на основании клинических (наличие болевого синдрома в грудной клетке ангинозного характера продолжительностью более 20-ти минут, не купирующегося приемом нитроглицерина), электрокардиографических (элевация сегмента ST с амплитудой >0,2 мВ как 37 минимум в двух последовательных отведениях V2-V3 и с амплитудой >0,1 мВ в других отведениях), биохимических (повышение уровней биохимических маркеров некроза миокарда (сердечного тропонина Т более 0,1 нг/мл и/или МВКФК более 25 ЕД/л) в сыворотке крови) характеристик этого заболевания. Тяжесть сердечной недостаточности оценивали по классификации Killip (1967). В исследование было включено 146 мужчин в возрасте 58 (53;70) лет с диагнозом ИМспST, госпитализированных в первые 24 часа от начала симптомов. Методом простой слепой рандомизации, то есть случайным образом, все пациенты были разделены на две группы: 73 пациента получали терапию аторвастатином (атомакс (дженерик аторвастатина) производство ЗАО «МакизФарма», Россия) с 1-х суток ИМ в дозе 20 мг в сутки (группа I), 73 человека – в дозе 40 мг в сутки с 1-х суток ИМ (группа II). При этом повышение дозы в течение года наблюдения не производилось. У одного пациента препарат был отменен из-за развития диспепсических явлений в виде тошноты, возникшей через одну неделю от начала приема препарата в дозе 20 мг. У двух пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 40 мг, производилась отмена препарата: у одного больного из-за развития диспепсических явлений в виде болей в эпигастрии и тошноты, развившихся через 5 дней от начала терапии, у другого больного – из-за появления кожной сыпи и зуда на второй день приема. Пациенты, у которых производилась отмена препарата, были исключены из исследования. Контрольную группу составили 30 мужчин в возрасте 58 (53;68) лет с ИМТ 23,5 (22,6;24,7) кг/м2 без заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Группы были сопоставимы по возрасту. В связи с тем, что существуют гендерные различия в течении и прогнозе ИМ, госпитальной смертности от ИМ в настоящее исследование были включены только лица мужского пола [265]. Уровни показателей липидного спектра, углеводного обмена, адипокинового статуса и маркеров воспаления в сыворотке крови у здоровых доноров представлены в таблице 1. 38 Таблица 1 – Значение показателей липидного спектра, углеводного обмена, адипокинового статуса и маркеров воспаления в сыворотке крови у здоровых доноров Показатели ОХС, ммоль/л ХС-ЛПНП, ммоль/л ХС-ЛПВП, ммоль/л ХС-ЛПОНП, ммоль/л Апо-А1, г/л Апо-В, г/л Апо-В/Апо-А1 ТГ, ммоль/л Индекс атерогенности (ИА) СЖК, ммоль/л Инсулин натощак, мкМЕд/мл Постпрандиальный уровень инсулина, мкМЕд/мл С-пептид натощак, нг/мл Постпрандиальный уровень С-пептида, нг/мл Глюкоза натощак, ммоль/л Постпрандиальный уровень глюкозы, ммоль/л HbA1c, % HOMA-IR Лептин, нг/мл Резистин, нг/мл Адипонектин, мкг/мл ИЛ-6, пг/мл СРБ, мг/л Здоровые доноры, n=30 4,45 (3,8;4,6) 2,26 (1,98;2,34) 1,26 (1,11;1,3) 0,56 (0,47;0,9) 1,54 (1,32;1,61) 1,26 (1,03;1,62) 0,81 (0,71;0,99) 1,5 (1,4;1,73) 2,41 (2,27;2,8) 0,35 (0,24;0,41) 9,62 (7,6;12,2) 16,5 (14,2;18,9) 1,75 (1,41;2,3) 3,2 (2,9;3,3) 5,05 (4,9;5,4) 5,35 (5,1;5,7) 5,2 (5,1;5,4) 2,28 (2,0;2,49) 5,15 (4,6;5,3) 7,45 (7,2;8,1) 13,35 (9,4;14,5) 1,0 (0,8;1,5) 2,55 (2,1;3,3) В таблице 2 представлена клинико-анамнестическая характеристика пациентов. Более 2/3 больных имели АГ в анамнезе. Практический каждый второй больной имел клинику стенокардии, а каждый пятый – ИМ в анамнезе. 65,0% пациентов курили. Более чем у половины больных был диагностирован избыток массы тела или ожирение, около 2/3 пациентов имели высокие значения окружности талии (ОТ) и отношения ОТ к окружности бедер (ОБ). Отягощенную наследственность по ИБС и СД имели 35,6% и 11,6% лиц, соответственно. При анализе амбулаторных карт установлено, что уровень холестерина определялся в догоспитальном периоде лишь у 25,3% больных, у 17,1% пациентов была 39 диагностирована гиперхолестеринемия. Все больные не принимали статины в течение месяца до госпитализации в связи с низкой комплаентностью. Из сопутствующей патологии преобладали: варикозная болезнь нижних конечностей, хронический пиелонефрит и холецистит, хронический бронхит. Все хронические заболевания были в стадии ремиссии. Все пациенты были социально адаптированные: работали или являлись пенсионерами. Таблица 2 – Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ИМспST Характеристики АГ в анамнезе Стенокардия в анамнезе ПИКС в анамнезе Застойная ХСН в анамнезе ОНМК в анамнезе ЧКВ в анамнезе АКШ в анамнезе Курение в анамнезе Отягощенная наследственность по: - ИБС - СД ИМТ: - до 25 кг/м2 - 25,0-29,9 кг/м2 - 30,0-39,9 кг/м2 Высокий ОТ Высокий ОТ/ОБ Гиперхолестеринемия в анамнезе Сопутствующая патология: - Хронический бронхит, ремиссия - Бронхиальная астма - Подагра - Язвенная болезнь в стадии ремиссии - Хронический холецистит, ремиссия - Хронический пиелонефрит, ремиссия - Варикозная болезнь нижних конечностей Социальный статус: рабочие служащие руководители пенсионеры n=146 104 75 29 8 8 16 3 95 % 71,23 51,37 19,86 5,48 5,48 10,96 2,05 65,07 52 17 35,6 11,6 71 42 33 84 102 25 48,6 28,77 22,6 57,53 69,86 17,12 13 4 2 6 14 20 23 48 41 20 37 8,9 2,74 1,37 4,11 9,59 13,7 15,75 32,9 28,1 13,7 25,3 40 Для 77,4% пациентов был характерен Q-образующий ИМ. Преобладала задняя локализация ИМ – у 48,6% больных. ИМ передней локализации был диагностирован у 37,7% пациентов, задний с захватом правого желудочка (ПЖ) – у 11,0% лиц, циркулярный – у 2,7% человек. 77,4% больных не имели клинических признаков ОСН, которую оценивали по классификации Killip Т. (1967) при поступлении и во время госпитального периода наблюдения. В течение госпитального периода наблюдения из осложнений ИМ преобладали нарушения ритма и проводимости сердца, которые были выявлены у 26,71% больных. РПИС была диагностирована у 14,38%, а рецидив ИМ – у 4,11% больных (таблица 3). Таблица 3 – Основные клинические характеристики ИМспST Признак ИМ: - Q-образующий - Q-необразующий Локализация ИМ: - задний - задний с захватом ПЖ - передний - циркулярный ОСН ( Killip): I II III IV Нарушения ритма и проводимости Ранняя постинфарктная стенокардия Рецидив инфаркта миокарда Количество пораженных коронарных артерий (КА): 1 КА 2 КА 3 и более КА Повышение уровня МВ-КФК больше 2 норм при поступлении Систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ ЛЖ ≤40%) n=146 % 113 33 77,4 22,6 71 16 55 4 48,63 10,96 37,67 2,74 113 19 11 3 39 21 6 77,4 13,01 7,53 2,05 26,71 14,38 4,11 24 36 86 51 16,44 24,66 58,9 34,93 13 8,9 По результатам коронароангиографии при поступлении было выявлено преобладание многососудистого (3 и более КА) поражения коронарного русла – у 41 58,9% пациентов. Максимальные значения МВ-КФК составили 63 (30;153) Ед/л. Средние значения ФВ левого желудочка сердца, оцененные на 1-е сутки заболевания, составили 50 (45;55)%. В течение госпитального периода лечение проводили с учетом рекомендаций ВНОК (2007). У 91,1% больных в качестве реперфузионной терапии применяли первичное ЧКВ со стентированием инфаркт-зависимой артерии. В остром периоде ИМ для купирования ангинозного приступа использовали наркотические и ненаркотические анальгетики. Проводилась непрерывная 24-часовая инфузия нитроглицерина и гепарина в стандартных дозировках под контролем гемодинамики и показателей АЧТВ. На протяжении периода наблюдения в стационаре применялись β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы Са2+-каналов, диуретики, нитраты, аспирин, гепарин, клопидогрель, статины (таблица 4). Таблица 4 – Лечение на госпитальном этапе наблюдения Стратегия лечения / группы препаратов Стентирование Транслюминальная баллонная ангиопластика ТЛТ системная - β-адреноблокаторы - иАПФ - Блокаторы Са2+-каналов - Диуретики - Нитраты - Аспирин - Гепарин - Клопидогрель - Статины n=146 133 2 4 144 132 123 55 24 144 146 133 146 % 91,1 1,37 2,74 98,63 90,41 84,25 37,67 16,44 98,63 100 91,1 100 Исследование включало три этапа: I этап – госпитальный, II этап – через 3 месяца от начала развития ИМ, III этап – через год от начала развития ИМ. На первом этапе пациентов обследовали дважды: на 1-е сутки и 12-е сутки ИМ. В указанные сроки схема обследования включала сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр, регистрацию ЭКГ, проведение Эхо-КГ, расчет ИМТ 42 (отношение массы тела (кг) к росту (м2)), измерение ОТ, ОБ, определение маркеров некроза миокарда, показателей липидного спектра, адипокинового статуса, углеводного обмена и маркеров воспаления в сыворотке крови. Для диагностики ИР была использована малая модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment – HOMА) с определением индекса HOMA-IR. Значения индекса HOMA-IR 2,77 и более соответствуют инсулинорезистентности [142, 286]. На 12-е сутки, через 3 месяца и 1 год от начала развития ИМ с целью верификации/исключения диагноза СД проводили ПГТТ согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД [1]: определяли гликемию натощак (после голодания в течение 8-14 часов), а затем через 2 часа после пероральной нагрузки, которая составляла 75 г безводной глюкозы, растворенной в 300 мл воды, выпитой в течение 3-5 минут. В течение 3 дней, предшествующих тесту, пациент находился на произвольной (неограниченной) диете и сохранял должную физическую активность согласно наличию осложнений, последний вечерний прием пищи содержал 30-50 г углеводов. В процессе ПГТТ не разрешалось курение. При уровне гликемии натощак ≥7,8 ммоль/л проводили определение постпрандиальной гликемии (через 2 часа после приема пищи в количестве 20-24 г углеводов, 6-9 г белка и 8-11 г жира). СД диагностировали на основании диагностических критериев сахарного диабета (ВОЗ, 1999-2006): уровень глюкозы венозной плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л или через 2 часа после ПГТТ/постпрандиально ≥11,1 ммоль/л. Также в качестве диагностического критерия СД использовали уровень HbA1c ≥6,5 % [1]. В течение года аторвастатин в дозе 20 мг и 40 мг в сутки регулярно принимали по 39 больных в каждой из групп. У данных пациентов через 3 месяца и 1 год от развития ИМ оценивали динамику показателей липидного спектра, адипокинового статуса, углеводного обмена и маркеров воспаления в сыворотке крови. У 2 (1,5%) пациентов, принимавших аторвастатин в дозах 20 и 40 мг, в течение года препарат был отменен в связи с повышением активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей 43 нормы. У 35 (25,7%) больных на амбулаторном этапе производилась замена аторвастатина на другие препараты данной группы или корректировалась доза статина. 23 (16,9%) пациента принимали статины нерегулярно в связи с низкой комплаентностью. У пациентов, нерегулярно принимавших статины в течение года, через 1 год от начала развития ИМ определяли только уровень HbA1c, концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак и через 2 часа после ПГТТ/постпрандиально. В течение года наблюдения 10 пациентов выбыли из исследования по причине смены места жительства, отказа от повторного осмотра, потери связи. Таким образом, оценка наличия кардиоваскулярных событий (смерть, повторные госпитализации, связанные с нестабильной стенокардией (НС), ИМ, ОНМК, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН)), случаев дебюта СД, объема принимаемой медикаментозной терапии в течение года проводилась у 136 больных. Установлено, что наибольший процент осложнений был связан с прогрессированием коронарной недостаточности: у 15,44% пациентов зарегистрирована НС, у 4,41% больных – ИМ, у 2,21% человек – кардиальная смерть. Комбинированные кардиоваскулярные события были диагностированы у 6 (4,41%) пациентов. СД дебютировал у 14,71% больных (таблица 5). Таблица 5 – Основные кардиоваскулярные события в течение 1 года после ИМспST Параметр Неблагоприятный прогноз: - НС - повторный ИМ - ОНМК - декомпенсация ХСН - смерть кардиальная Комбинированные конечные точки: - Смерть + повторный ИМ - НС + повторный ИМ - ОНМК + повторный ИМ - Смерть + ОНМК Дебют СД n=136 % 21 6 2 4 3 15,44 4,41 1,47 2,94 2,21 2 2 1 1 20 1,47 1,47 0,74 0,74 14,71 44 Уточнение причин летального исхода проводилось по медицинской документации и информации, полученной от родственников. При выписке из стационара пациентам назначалось лечение согласно рекомендациям ВНОК [11]. Однако обнаружена низкая степень соблюдения комплаенса на амбулаторном этапе (таблица 6). Таблица 6 – Регулярность приема препаратов в течение года от развития ИМспST Группы препаратов - β-АБ - иАПФ - Блокаторы Са2+-каналов - Диуретики - Нитраты - Аспирин - Блокаторы АТ1-рецепторов - Клопидогрель - Статины Дизайн исследования представлен на рисунке 1. n=136 106 99 64 33 14 120 16 117 78 % 77,94 72,79 47,06 24,26 10,29 88,24 11,76 86,03 57,35 45 Больные ИМспST, n=146 I этап (госпитальный этап 1-е и 12-е сутки) Клинико-анамнестические методы обследования. Лабораторные методы обследования: - концентрация маркеров некроза миокарда: МВ-КФК, КФК, тропонина Т в сыворотке крови; - концентрация показателей липидного спектра: ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП, Апо-А, Апо-В, ТГ, СЖК в сыворотке крови; расчет ИА, отношения Апо-В/Апо-А1; - концентрация показателей углеводного обмена: глюкоза, инсулин, С-пептид, HbA1c натощак, глюкоза, инсулин, С-пептида через 2 часа после ПГТТ/постпрандиально в сыворотке крови; расчет индекса HOMA-IR; - концентрация показателей адипокинового статуса: лептин, резистин, адипонектин в сыворотке врови; - уровень маркеров воспаления: СРБ, ИЛ-6 в сыворотке крови; Инструментальные методы обследования: ЭКГ, Эхо-КГ, коронарография. Аторвастатин 20 мг регулярно, n=39 Группа I Аторвастатин 40 мг регулярно, n=39 Группа II II этап (3 месяца) Лабораторные методы обследования: - показатели липидного спектра: ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП, АпоА, Апо-В, ТГ, СЖК в сыворотке крови; расчет ИА, отношения Апо-В/Апо-А1; - показатели углеводного обмена: глюкоза, инсулин, С-пептид, HbA1c натощак, глюкоза, инсулин, С-пептида через 2 часа после ПГТТ/постпрандиально в сыворотке крови; расчет индекса HOMA-IR; - показатели адипокинового статуса: лептин, резистин, адипонектин в сыворотке крови; - маркеры воспаления: СРБ, ИЛ-6 в сыворотке крови в сыворотке крови. III этап (1 год) Лабораторные методы обследования: - показатели липидного спектра: ОХС, ХС-ЛПНП, ХСЛПОНП, ХС-ЛПВП, Апо-А, Апо-В, ТГ, СЖК в сыворотке крови; расчет ИА, отношения Апо-В/Апо-А1; - показатели углеводного обмена: глюкоза, инсулин, Спептид, HbA1c натощак; глюкоза, инсулин, С-пептид через 2 часа после ПГТТ/постпрандиально в сыворотке крови; расчет индекса HOMA-IR; - показатели адипокинового статуса: лептин, резистин, адипонектин в сыворотке крови; - маркеры воспаления: СРБ, ИЛ-6 в сыворотке крови. Оценка наличия кардиоваскулярных событий (смерть, ИМ, НС, ОНМК, декомпенсация ХСН), случаев дебюта СД, объема проводимого лечения. Сравнение вероятности наступления неблагоприятного исхода в группах (по Каплан-Майеру). Рисунок 1 – Дизайн исследования II этап (1 год) Лабораторные методы обследования: HbA1c, глюкоза натощак и через 2 часа после ПГТТ/постпрандиально в сыворотке крови. Оценка наличия кардиоваскулярных событий (смерть, ИМ, НС, ОНМК, декомпенсация ХСН), случаев дебюта СД, объема проводимого лечения. Определение прогностических факторов неблагоприятного прогноза и развития СД. 46 2.2. Методы исследования 2.2.1. Общеклинические методы При включении в исследование проводился подробный сбор жалоб, анамнеза, выявление известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, физикальный осмотр, измерение артериального давления (АД). Оценивались антропометрические показатели: рост (м), масса тела (кг), ОТ и бедер (ОБ) в см. ИМТ, равный отношению массы тела в килограммах к росту в метрах квадратных, рассчитывали по формуле Кетле [272]. По соотношению ОТ к ОБ определяли индекс ОТ/ОБ. 2.2.2. Инструментальные методы Электрокардиография. ЭКГ регистрировали в 12 отведениях, а также отведениях по Слопаку и Небу в положении больного лежа на спине по стандартной методике на 12 канальном электрокардиографе Shiller Cardiovit AT 102 (Швейцария). Эхокардиография. Эхо-КГ выполняли при поступлении в стационар с помощью аппарата «Acuson» (Германия) эхоимпульсным методом в режиме двухмерного сканирования в положении больного на левом боку. Из левого парастернального и верхушечного доступов измеряли дилатацию отделов, соотношение размеров левых и правых отделов сердца, наличие и степень дискинезии зоны некроза и рубцовых изменений, а также выявляли аневризму, выпот в полость перикарда. Из левой парастернальной позиции оценивали размеры и величину объемов камер сердца: конечный систолический и конечный 47 диастолический объемы левого желудочка, диаметр левого предсердия и правого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка. Рассчитывали значение фракции выброса ЛЖ в М-режиме. Ангиографическое исследование. Коронарная ангиография выполнялась по экстренным показаниям в течение 12 часов от развития клиники острого ИМспST в условиях рентгеноперационной на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США) по методике Judkins [172]. Степень коронарного кровотока оценивали по критериям TIMI [12]. 2.2.3. Лабораторные методы исследования Определение маркеров некроза миокарда. В качестве маркеров некроза миокарда определяли КФК и МВ-КФК каждые 6 часов в течение первых суток методом ферментативной реакции с использованием в качестве субстрата креатинфосфата. Тропонин Т выявляли на анализаторе «Trop T Sensitive». Исследование липидного обмена. Определение концентраций ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, Апо-А1 и Апо-В, ХС-ЛПОНП, СЖК в сыворотке крови производили с помощью стандартных тест-систем фирмы «Thermo Fisher Scientific» (Финляндия) на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i этой же фирмы. Определение холестерина. Ферментативное определение ХС включало несколько этапов: гидролиз холестеролэстеразой эфиров ХС; окисление ХС кислородом с образованием перекиси водорода; взаимодействие пероксида водорода с ГБК с образованием хромофора, интенсивность окраски которого измерялась фотометрически. Определение триглицеридов. Принцип метода основан на ферментативном гидролизе ТГ липазой до глицерина и ЖК. Глицерин фосфорилировался до глицерин-3-фосфата, который затем окислялся до 48 дигидроксиацетонфосфата и перекиси водорода. Пероксид водорода реагировал с 4-аминоантипирином и 4-хлорфенолом с образованием хинониминового красителя. Светопоглощение образовавшегося красителя измеряли при 510 нм. Определение ХС-ЛПВП. Проводили колориметрическое ферментативное определение ХС-ЛПВП. Данный метод основан на нескольких реакциях: гидролиз холестеролэстеразой эфиров ХС с образованием свободного ХС и СЖК; окисление ХС холестеролоксидазой с образованием холест-4ен-3-ола и Н2О2; окисление хромогенов (4-аминоантипирин и натрий N-(2-гидрокси-3- сульфопропил)-3,5-диметоксианилин) с образованием окрашенных продуктов. Определение ХС-ЛПНП. Проводили колориметрическое ферментативное определение ХС-ЛПНП. В присутствии ионов магния углеводы замедляли реакцию субстрата с ХС-ЛПОНП и хиломикронов. При этом ЛПВП принимал участие в реакции. Индекс атерогенности рассчитывали по формуле: ИА = (ОХС – ХС-ЛПВП) / ХС-ЛПВП. Дислипидемию диагностировали на основании рекомендаций ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2009). Критериям дислипидемии соответствовали: ОХС более 4,5 ммоль/л, ХС-ЛПНП более 2,5 ммоль/л, ТГ более 1,7 ммоль/л, снижение уровня ХС-ЛПВП менее 1,0 ммоль/л. Определение аполипопротеинов А1 и В. Специфические антитела реагировали в сыворотке крови с Апо-А1 и В, образуя комплексы «антигенантитело» и увеличивая тем самым абсорбцию, которая измерялась турбидиметрически. Референсные значения Апо-белков у взрослых: Апо-А1 у мужчин 1,09-1,84 г/л, у женщин 1,06-2,28 г/л; Апо-В у мужчин 0,63-1,88 г/л, у женщин 0,56-1,82 г/л. Коэффициент отношения апо-В/апо-А1 составляет менее 1,0. Определение ХС-ЛПОНП. Определение уровня ХС-ЛПОНП осуществлялось непрямым методом, который основан на том, что содержание ХС-ЛПОНП в 2,2 раза меньше, чем концентрация ТГ в сыворотке крови. 49 Рекомендуемая концентрация ХС-ЛПОНП в сыворотке крови составляет 0,26-1,04 ммоль/л. Определение СЖК. Принцип определения заключался в том, что неэтерифицированные (свободные) жирные кислоты и коэнзим А взаимодействовали в присутствии ацил-коэнзим-А-синтетазы с образованием ацилированного коэнзима А. Ацилированный коэнзим А окислялся с помощью ацил-коэнзим-А-оксидазы с выделением перекиси водорода. А Н2О2 образовывал окрашенный продукт при использовании соединений Триндера в присутствии пероксидазы. Измеренная при 546 нм интенсивность красного красителя была прямо пропорциональна концентрации неэтерифицированных жирных кислот в исследуемом образце. Референсные значения СЖК: 0,1-0,6 ммоль/л у мужчин, 0,1-0,45 ммоль/л у женщин. Определение глюкозы. Определение уровня глюкозы производили ферментативным тестом по конечной точке на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i фирмы «Thermo Fisher Sientific» (Финляндия) с использованием стандартных тест-систем этой же фирмы. Использовалась глюкозооксидаза и модифицированная цветная реакция Триндера (Trinder), катализируемая ферментом пероксидазой. Глюкоза окислялась до D-глюконата с помощью глюкозооксидазы с образованием эквимолярного количества пероксида водорода. В присутствии пероксидазы между 4-аминоантипирином и фенолом происходила реакция окислительного соединения с участием пероксида водорода с образованием хинониминного красителя красного цвета. Интенсивность образования цвета при реакции измерялась при 510 нм и являлась прямо пропорциональной концентрации глюкозы в исследуемом образце. За нормальные показатели принимались значения глюкозы крови натощак 3,5-5,6 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой/постпрандиально <7,8 ммоль/л. Определение инсулина и С-пептида. Уровень инсулина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом анализа с использованием тест-системы 50 «Monobind Insulin ELISA» (США). Реагенты, необходимые для иммуноферментного определения, включали в избытке высокоаффинные и специфичные антитела (фермент-меченые и биотинилированные) для специфического распознавания различных эпитопов и естественный антиген. В процессе анализа на поверхности микроячеек взаимодействовали сорбированный в ячейках стрептавидин и добавляемые биотинилированные антитела к инсулину. При смешивании биотилированных анти-инсулин моноклональных антител, ферментного коньюгата и сыворотки, содержащей естественный антиген, между нативным антигеном и антителами происходила реакция без конкуренции или пространственных затруднений с образованием растворимого сэндвич-комплекса. Одновременно в ячейках образовывался комплекс при реакции высокоаффинного взаимодействия стрептавидина и биотинилированных антител. После достижения равновесия фракция, связанная с антителами, отделялась от несвязавшихся антигенов декантацией или аспирацией и последующей промывкой. Активность фермента во фракции связанных антител была прямо пропорциональна концентрации нативного антигена. При использовании нескольких стандартов с известным значением концентрации антигена строилась калибровочная кривая, по которой вычислялась концентрация инсулина в исследуемых образцах. Уровень С-пептида в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом анализа с использованием тест-системы «Monobind C-Peptide ELISA» (США). В методике использовался принцип ферметной амплификации одностадийного “сэндвичего” ИФА. Стандарты, контроли и исследуемые образцы сыворотки инкубировались с анти-С-пептид антителами в микроячейках, покрытых другими анти-С-пептид антителами. После инкубации и промывки ячейки инкубировались с субстратом тетраметил-бензидина. Добавлялся кислотный стоп-раствор, и степень ферментного превращения субстрата определялась измерением на 450 нм с фильтром сравнения 620 нм. Измеренная оптическая плотность была прямо пропорциональна концентрации С-пептида. Набор стандартов С-пептида использовался для построения калибровочной кривой, по которой рассчитывалась концентрация в исследуемых образцах. 51 Физиологическими считали значения инсулина натощак – до 12,5 мкМЕд/мл, постпрандиально – до 28,5 мкМЕд/мл. Нормальные показатели Спептида находились в интервале 0,5-3,2 нг/мл. Определение HbА1с. Определение уровня HbА1с производили на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i фирмы «Thermo Fisher Sientific» (Финляндия). Метод основан на турбидиметрическом ингибиторном иммуноанализе гемолизированной цельной крови. Гликогемоглобин, содержащийся в исследуемых образцах, реагировал с анти-HbА1с антителом, содержащимся в Реагенте А, с образованием растворимого комплекса антигенантитело. Полигаптены, содержащиеся в реагенте В, реагировали с избытком анти-HbА1с антител с образованием нерастворимого комплекса антителополигаптен, концентрация которого определялась при анализе мутности. Высвобожденный в результате гемолиза исследуемого образца гемоглобин превращался в вещество, обладающее характерным спектром поглощения, который измерялся при двух длинах волн. Нормальным считался уровень HbА1с до 6,0%. Определение СРБ. Количественное определение СРБ производили на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i фирмы «Thermo Fisher Sientific» (Финляндия) с использованием стандартных тест систем этой же фирмы. Метод основан на измерении иммунопреципитации, усиленной (ПЭГ), при 340 нм. В исследуемые образцы с буферным растворов добавлялся избыток специфичной антисыворотки. Затем регистрировалось увеличение поглощения света, вызванное иммунопреципитацией, когда реакция достигала своей конечной точки. Измерение светопоглощения было пропорционально количеству антигена (СРБ), содержащегося в растворе. Референсные значения: 0-3 мг/л. Определение интерлейкина-6. Уровень ИЛ-6 определяли количественно иммуноферментным методом анализа в сыворотке крови с использованием тестсистемы фирмы «Monobind» (США). Антитела, специфичные к ИЛ-6, были сорбированы в ячейках планшета. ИЛ-6 исследуемых образцов, стандартов и 52 контрольных образцов связывался с антителами в ячейках планшета. Добавляемый конъюгат Биотин-моноклональные анти-ИЛ-6-антитела связывали ИЛ-6, захваченный первыми антителами. После инкубации и промывки из ячеек удалялся несвязавшийся биотиновый конъюгат, и в ячейки добавлялся конъюгат стрептавидин-пероксидаза, связывающий биотин, конъюгированный с ИЛ-6. После второй инкубации и промывки из ячеек удалялся несвязавшийся стрептавидиновый конъюгат, и в ячейки добавлялся субстратный раствор, который взаимодействовал с ферментным комплексом с образованием окрашенного раствора. Интенсивность окраски, измеренная на длине волны 450 нм, была прямо пропорциональна концентрации ИЛ-6, присутствующего в образцах. Концентрация ИЛ-6 в образцах определялась по стандартной кривой, построенной по 7 приготовленным разведениям стандарта. Референсные значения: 0-5 пг/мл. Определение адипонектина. Адипонектин определяли методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови с использованием тест-системы «BioVendor Human Adiponectin ELISA» (США). Стандарты, контроли и исследуемые образцы инкубировали в лунках микропланшета, покрытых поликлональными антителами к адипонектину человека. После инкубации в течении 60 минут и промывки в лунки добавляли конъюгат HRP с поликлональными антителами к адипонектину и лунки инкубировали 60 минут с захваченным адипонектином. После второй инкубации и промывки в лунки добавляли раствор субстрата (H202 и ТМВ). Энзиматическая реакция приводила к образованию голубого продукта. Окрашивание менялось на желтое при добавлении кислого стоп-раствора. Абсорбция полученного желтого раствора измерялась при длине волны 450 нм. Интенсивность окрашивания была прямо пропорциональна концентрации адипонектина человека. Калибровочная кривая строилась по значениям ОП, полученным для стандартов адипонектина. Концентрации в образцах определяли с помощью построенной калибровочной кривой. Референсные значения: 8-30 мкг/мл у мужчин, 12-30 мкг/мл у женщин. 53 Определение лептина. Данный метод основан на обычном иммуноферментном анализе с использованием двухшагового сэндвич-анализа и тест-системы «BioVendor Human Leptin ELISA» (США). В наборе использованы высокоспецифичные моноклональные антитела: моноклональные антитела специфичные к лептину иммобилизованы в лунках микроплашета, другие моноклональные антитела, специфичные к другому эпитопу лептина, конъюгированы с биотином. Во время первого этапа лептин, присутствующий в исследуемых образцах и стандартах, связывался с иммобилизованными антителами и с биотинилированными антителами, образуя сэндвич-комплекс. Избыток и несвязавшиеся биотинилированные антитела удаляли на этапе промывки. На втором этапе вносили конъюгат стрептавидин-пероксидаза хрена, который специфически связывался с биотинилированными антителами. Затем несвязавшийся конъюгат удаляли при промывке. После этого вносили субстрат ТМБ, который в результате ферментативной реакции образовывал продукт голубого цвета, при этом окраска была прямо пропорциональна количеству присутствующего лептина. Ферментативную реакцию останавливали добавлением стоп-реагента, в результате голубая окраска превращалась в желтую. Абсорбция при 450 нм измерялась с помощью микропланшетного спектрофотометра. Для построения калибровочной кривой использовался набор стандартов. Концентрация лептина в исследуемых образцах была рассчитана непосредственно из калибровочной кривой. Референсные значения: 2,0-5,6 нг/мл у мужчин, 3,7-11,1 нг/мл у женщин. Определение резистина. Проводили методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы «BioVendor Human Resistin ELISA» (США) в сыворотке крови. В процессе анализа стандарты и исследуемые образцы инкубировались в лунках микропланшета, покрытых козьими поликлональными антителами к резистину человека. После одночасовой инкубации и тщательной промывки в лунки с иммобилизованным комплексом антитела-резистин добавляли биотинилированные поликлональные антитела к резистину человека. После второй инкубации и процедуры промывки в лунки добавляли конъюгат 54 стрептавидина с ферментом пероксидазой хрена. После одночасовой инкубации и тщательной промывки в лунки добавляли субстрат тетраметилбензидин, с которым HRP связавшегося конъюгата вступал в реакцию. Реакция останавливалась добавлением раствора кислоты, и абсорбция получившегося желтого раствора определялась спектрофотометрически при длине волны 450 нм. Абсорбция была пропорциональна концентрации резистина в исследуемом образце. Калибровочная кривая строилась с использованием значений ОП, полученных для стандартов резистина, поставляемых с набором. Концентрация резистина в исследуемых образцах и контролях определялась непосредственно из калибровочной кривой. Референсные значения: 7,2-8,13 нг/мл. 2.2.4 Статистическая обработка материала Для статистической обработки полученной информации использовался пакет прикладных программ Statistica 6.1 фирмы InstallShield Software Corporation (США), лицензионное соглашение номер BXXR006B092218FAN11 и программа SPSS Statistics Base 20 компании SPSS Inc. Статистическая обработка строилась с учетом характера распределения полученных данных. Характер распределения переменных величин в рассматриваемых совокупностях определялся с помощью критерия нормальности Колмогорова-Смирнова и построения гистограмм. Полученные данные имели ненормальное распределение, поэтому использовали непараметрические критерии оценки статистической значимости. Средние значения представлены в виде медианы, верхних и нижних квартилей или интерквартильного размаха. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью критерия Манна-Уитни. Две зависимые группы сравнивали с использованием критерия Вилкоксона. Анализ различия частот в двух 55 независимых группах проводился при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью, критерия χ² с поправкой Йетса. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления независимых предикторов развития неблагоприятных исходов выбран метод логистической регрессии. Точность количественных тестовых переменных оценивалась рабочей характеристической ROC-кривой (ROC-curve, receiver-operator characteristic curve). Выбор точек деления подтверждался оценкой достоверности расхождения концентрационных кривых Каплана-Мейера по преваленсу стратификационного признака. Для определения диагностической ценности прогностического значения показателя рассчитаны следующие операционные характеристики: диагностическая чувствительность (ДЧ), диагностическая специфичность (ДС) и значение площади под ROC-кривой (С-статистика). Для расчета использованы следующие формулы: ДЧ=а/(а+с)×100%, ДС=d/(d+b)×100%, где а – истинноположительный результат, b – ложноположительный результат, с – ложноотрицательный результат, d – истинноотрицательный результат. Диагностически значимым является значение площади под ROC-кривой, превышающее 0,70 [257]. Оценка выживаемости (развития неблагоприятного исхода) проводилась с использованием метода Каплана-Мейера. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали менее 0,05. 56 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3.1 Особенности клинико-анамнестических данных у больных ИМспST с наличием инсулинорезистентности и нормальной чувствительностью тканей к инсулину Одной из основных причин смерти от ССЗ является ИМ [26]. Причем, наибольшая летальность характерна для ИМспST [30]. В патогенезе ИМ принимают участие множество факторов, среди которых: дислипидемия, активация локального воспаления в области атеросклеротической бляшки, атеротромбоз, а также ИР [19]. Однако вопрос о патофизиологических механизмах взаимосвязи ИР с ИМ и его осложнениями до сих пор остается открытым и требует дальнейшего изучения. В связи с этим, первой задачей настоящего исследования явилась оценка частоты встречаемости ИР и определение ее взаимосвязи с клинико-лабораторными показателями у больных ИМспST. Установлено, что на 1-е сутки ИМ критерии инсулинорезистентности (по индексу HOMA-IR) имели 96 (65,8%) больных, а на 12-е сутки ИМ – 88 (60,3%) пациентов. По наличию или отсутствию ИР на 12-е сутки ИМ все пациенты были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 58 (39,7%) пациентов с нормальной тканевой чувствительностью к инсулину. Вторую группу составили 88 (60,3%) больных с диагностированной ИР. Пациенты обеих групп не отличались по возрасту, семейному анамнезу ИБС и СД, наличию клиники стенокардии до развития ИМ, застойной ХСН и ОНМК в анамнезе (р>0,05) (таблица 7). Однако среди больных с ИР в анамнезе значительно чаще регистрировался перенесенный ранее ИМ – 23 (26,14%), по сравнению с больными с нормальной чувствительностью тканей к инсулину – 6 (10,34%) (р=0,021). В тоже время ЧКВ и АКШ до развития индексного ИМ в 57 обеих группах использовались одинаково часто (р>0,05). Оценивая факторы риска ИМ у пациентов обеих групп, обращает на себя внимание тот факт, что при наличии ИР у пациентов значительно чаще регистрировались АГ (р=0,025), дислипидемия (р=0,04) и были более высокими значения показателей ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ. Так, ИМТ составил 25,7 (23,4;30,1) кг/м2 при наличии ИР и 24,6 (22,5;26,5) кг/м2 в отсутствии ИР (р=0,036). У больных с инсулинорезистентностью ОТ и ОТ/ОБ были равны 99 (95;106) см и 1,0 (0,95;1,03), соответственно, а у пациентов без ИР – 92 (87;94) см (р=0,02) и 0,95 (0,9;1,0), соответственно (р=0,001). Привычка к курению встречалась одинаково часто среди пациентов сравниваемых групп (р=0,724). Таблица 7 – Клинико-анамнестическая характеристика больных ИМспST с наличием и отсутствием ИР Показатели Возраст, годы ИМТ, кг/м2 ОТ, см ОТ/ОБ Отягощенная наследственность по: - ИБС, n (%) - СД, n (%) АГ в анамнезе, n (%) Стенокардия в анамнезе, n (%) ПИКС в анамнезе, n (%) Застойная ХСН в анамнезе, n (%) ОНМК в анамнезе, n (%) ЧКВ в анамнезе, n (%) АКШ в анамнезе, n (%) Дислипидемия в анамнезе, n (%) Курение в анамнезе, n (%) Пациенты без ИР, n=58 57,5 (53,0;63,0) 24,6 (22,5;26,5) 92 (87;94) 0,95 (0,9;1,0) Пациенты с ИР, n=88 60,0 (52,0;71,5) 25,7 (23,4;30,1) 99 (95;106) 1,0 (0,95;1,03) Р 0,265 0,036 0,02 0,001 16 (27,59) 5 (8,62) 35 (60,34) 28 (48,28) 6 (10,34) 4 (6,9) 3 (5,17) 4 (6,9) 1 (1,72) 4 (6,9) 39 (67,24) 36 (40,91) 12 (13,64) 69 (78,41) 47 (53,41) 23 (26,14) 4 (4,55) 5 (5,68) 12 (13,64) 2 (2,27) 14 (15,9) 56 (63,54) 0,108 0,312 0,025 0,613 0,021 0,713 1,0 0,281 1,0 0,04 0,724 Полученные результаты указывали на преобладание Q-образующего ИМ передней стенки ЛЖ в обеих группах, однако среди пациентов с ИР трансмуральный ИМ регистрировался чаще – 74 (84,1%), чем у пациентов с 58 нормальной чувствительностью тканей к инсулину – 39 (67,2%) (р=0,025) (таблица 8). Таблица 8 – Основные клинические характеристики ИМспST у пациентов с наличием и отсутствием ИР Показатели ИМ: - Q-образующий, n (%) - Q-необразующий, n (%) Локализация ИМ: - задний, n (%) - задний с захватом правого желудочка, n (%) - передний, n (%) - циркулярный, n (%) ОСН (Killip): II-IV, n (%) Нарушения ритма и проводимости, n (%) Ранняя постинфарктная стенокардия, n (%) Рецидив инфаркта миокарда, n (%) Количество пораженных КА: 1 КА, n (%) 2 КА, n (%) 3 и более КА, n (%) КФК-МВ, мг/дл ФВ, % Пациенты без ИР, n=58 Пациенты с ИР, n=88 39 (67,24) 19 (32,76) 74 (84,09) 14 (15,91) 0,025 33 (56,90) 7 (12,07) 16 (27,59) 0 7 (12,07) 9 (15,52) 4 (6,9) 1 (1,72) 38 (43,18) 9 (10,23) 39 (44,32) 1 (1,14) 26 (29,55) 30 (34,09) 17 (19,32) 5 (5,68) 0,128 0,79 0,055 1,0 0,015 0,014 0,049 0,403 16 (27,59) 8 (9,09) 17 (29,31) 19 (21,59) 25 (43,10) 61 (69,32) 62 (54;104) 84 (41;170) 54 (48;55) 48 (44;55) 0,005 0,329 0,002 0,047 0,032 Р Из осложнений госпитального периода среди больных с ИР чаще диагностировались нарушения ритма и проводимости – 30 (34,09%), РПИС – 17 (19,32%), ОСН II-IV класса – 26 (29,55%), чем у пациентов без ИР – 9 (15,52%), 4 (6,9%) и 7 (12,07%), соответственно (р<0,05). Полученные данные позволяют считать, что степень повреждения кардиомиоцитов при ИМ ассоциирована с ИР. На это указывают более высокий уровень активности МВ-КФК у больных с инсулинорезистентностью – 84 (41;170) мг/дл, чем в отсутствии ИР – 62 (54;104) мг/дл (р=0,047), а также положительная корреляционная связь между максимальной МВ-КФК и индексом HOMA-IR как на 1-е сутки ИМ (r=0,218; p=0,008), так и на 12-е сутки ИМ (r=0,362; p<0,0001). Более того, в 1-е сутки ИМ 59 среди больных с инсулинорезистентностью ФВ ЛЖ была более низкой – 48 (44;55)%, чем среди пациентов без ИР – 54 (48;55)% (р=0,032), тогда как частота многососудистого поражения коронарного русла по результатам коронароангиографии была выше при ИР – 61 (69,3%), чем при нормальной чувствительности тканей к инсулину – 25 (43,1%) (р=0,002). Рецидив ИМ наблюдался в обеих группах практически с одинаковой частотой (р=0,403). Таким образом, большинство пациентов с ИМ имеют ИР, для этих пациентов характерны более высокие значения ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ. Среди факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов с ИР преобладают АГ и дислипидемия, чаще выявляется ИМ в анамнезе. Это дает основание полагать, что ИР развилась у этих пациентов еще до настоящего ИМ. ИР ассоциирована с многососудистым поражением коронарного русла, с большей степенью повреждения кардиомиоцитов при ИМ, о чем свидетельствуют более высокие максимальные значения МВ-КФК и преобладание Q-образующего ИМ у лиц с ИР. При наличии инсулинорезистентности ИМ имеет более тяжелое течение, что проявляется преобладанием осложнений в виде нарушений ритма и проводимости сердца, РПИС, ОСН II-IV класса (по Killip) и меньшей сократительной способностью ЛЖ сердца. 3.2 Особенности показателей инсулинорезистентности, липидного профиля, субклинического воспаления и адипокинового статуса у больных ИМспST с наличием инсулинорезистентности и нормальной чувствительностью тканей к инсулину В последние годы активно дискутируется вопрос о взаимосвязи ИР с такими компонентами атерогенеза, как дислипидемия и локальное воспаление, а также с адипокинами [8, 19, 79]. 60 При оценке содержания маркеров ИР в сыворотке крови установлено, что базальный уровень глюкозы на 1-е и 12-е сутки ИМ и постпрандиальный уровень глюкозы на 12-е сутки ИМ оказался значимо выше у пациентов с ИР, чем у пациентов без ИР (p<0,05) (таблица 9). Медианные значения глюкозы натощак превышали показатели группы здоровых добровольцев у больных с ИР в 1,33 раза на 1-е сутки ИМ и в 1,24 раза на 12-е сутки ИМ (p<0,05), у пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину – лишь в 1,17 раза на 1-е сутки ИМ (p<0,05). На 12-е сутки ИМ базальный и постпрандиальный уровень глюкозы у пациентов без ИР значимо не отличался от группы контрольных лиц (p>0,05). При наличии ИР постпрандиальное содержание глюкозы превышало значения в группе здоровых добровольцев в 1,23 раза (p<0,05). В госпитальном периоде ИМ для пациентов с ИР была характерна ГИ натощак и постпрандиально. Медианные значения инсулина натощак превышали значения группы здоровых добровольцев в 1,65 раза на 1-е сутки ИМ и 1,5 раза на 12-е сутки ИМ, С-пептида натощак – в 1,3 раза на 1-е сутки ИМ и 1,31 раза на 12е сутки ИМ (p<0,05). При наличии ИР постпрандиальные уровни инсулина и Спептида были выше в 1,65 и 1,84 раза по сравнению с контрольной группой (p<0,05). Базальное и постпрандиальное содержание инсулина и С-пептида у пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину в госпитальном периоде не превышало показателей здоровых добровольцев (p>0,05). Результаты анализа содержания показателей липидного спектра в сыворотке крови в госпитальном периоде ИМ свидетельствовали о наличии атерерогенной дислипидемии у больных с ИР (таблица 10). Так, медианные значения уровня ОХС у пациентов этой группы превышали таковые у здоровых добровольцев как на 1-е, так и на 12-е сутки ИМ, соответственно в 1,34 и 1,2 раза, ХС-ЛПНП – в 1,24 и 1,19 раза, ХС-ЛПОНП – в 1,89 и 1,91 раза, ТГ – в 1,28 и 1,39 раза, Апо-В – в 1,28 и 1,34 раза, СЖК – в 3,8 и 2,0 раза, отношения Апо-В/Апо-А1 – в 1,79 и 1,53 раза, ИА – в 1,95 и 1,99 раза, а медианные значения ХС-ЛПВП оказались ниже показателей здоровых лиц в 1,31 и 1,29 раза, Апо-А1 – в 1,35 и 1,28 раза на 1-е и 12-е сутки, соответственно (p<0,05). Кроме того, в группе больных с ИР на 1-е и 61 12-е сутки ИМ значимо выше оказались концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, ХСЛПОНП, ТГ, Апо-В, СЖК, отношения Апо-В/Апо-А1, ИА (на 12-е сутки ИМ) и ниже содержание Апо-А1, чем в группе пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину (p<0,05). Установлено, что у пациентов без ИР из всех показателей липидного спектра на 1-е сутки ИМ медианные значения уровня ОХС были выше в 1,03 раза, ХС-ЛПОНП – в 1,68 раза, СЖК – в 2,6 раза, отношения Апо-В/Апо-А1 – в 1,32 раза, ИА – в 1,89 раза, а значения Апо-А1 ниже в 1,18 раза, ХС-ЛПВП – в 1,3 раза, чем в группе здоровых лиц (p<0,05). Несмотря на значимую динамику всех показателей липидного спектра в течение госпитального периода, к 12-м суткам ИМ содержание ХС-ЛПОНП оставалось выше в 1,57 раза, СЖК – в 1,29 раза, а ХС-ЛПВП – ниже в 1,17 раза, чем в контрольной группе (p<0,05). При наличии ИР лишь концентрация СЖК значимо снизилась, а уровень Апо-А1 значимо возрос к 12-м суткам ИМ (p<0,05), но так и не достигли уровня контрольных показателей. Уровни других параметров липидного профиля к 12-м суткам значимо не изменились (p>0,05). Таблица 9 – Показатели ИР у больных ИМспST с наличием и отсутствием ИР в динамике госпитального периода Параметры Базальный уровень глюкозы, ммоль/л 5,35 (5,1;5,7) 9,62 (7,6;12,2) Постпрандиальный 16,5 уровень инсулина, (14,2;18,9) мкМЕд/мл Базальный уровень 1,75 С-пептида, (1,41;2,3) нг/мл Постпрандиальный уровень С-пептида, нг/мл 3,2 (2,9;3,3) Пациенты без ИР, n=58 1 сутки 12 сутки 2 3 5,9 5,2 (5,5;6,5) (5,1;6,0) Пациенты с ИР, n=88 1 сутки 12 сутки 4 5 6,7 6,25 (5,65;8,0) (5,6;6,75) - 5,65 (4,9;6,8) - 8,83 (6,5;11,2) 8,41 (7,0;10,5) 15,9 (9,58;20,45) - 12,89 (7,8;20,6) - 1,3 (1,0;1,8) 1,25 (0,97;1,5) 2,28 (1,36;3,4) - 2,43 (1,43;4,2) - p1,2<0,0001, p1,4<0,0001, p2,4=0,002, p2,3= 0,002, 6,6 p1,3=0,259 (5,85;7,55) p1,5<0,0001 p3,5<0,0001 14,5 p1,2= 0,074, (10,37;18,71) p1,4<0,0001, p2,4<0,0001, p2,3= 0,001, 32,33 p1,3=0,057 (20,8;38,9) p1,5<0,0001 p3,5<0,0001 2,29 p1,2= 0,074, (1,52;3,19) p1,4<0,0001, p2,4<0,0001, p2,3=0,006, 5,89 p1,3=0, 053 (3,87;7,58) p1,5<0,0001 p3,5<0,0001 Р p1,3=0,053 p1,5<0,0001 p3,5<0,0001 p4,5=0,0001 p1,3=0,051 p1,5<0,0001 p3,5<0,0001 p4,5=0,527 p1,3=0,046 p1,5<0,0001 p3,5<0,0001 p4,5=0,251 62 Постпрандиальный уровень глюкозы, ммоль/л Базальный уровень инсулина, мкМЕд/мл Группа контроля, n=30 1 5,05 (4,9;5,4) Таблица 10 – Показатели липидного профиля у больных ИМспST с наличием и отсутствием ИР в динамике госпитального периода Параметры Пациенты без ИР, n=58 1 сутки 12 сутки 2 3 4,6 4,35 (4,4;5,8) (2,9;6,2) Пациенты с ИР, n=88 1 сутки 12 сутки 4 5 5,95 5,35 (5,1;6,35) (4,45;6,9) ХС-ЛПНП, ммоль/л 2,26 (1,98;2,34) 2,26 (1,99;3,32) 2,05 (1,76;2,68) 2,8 (2,18;3,59) 2,69 (2,0;3,37) ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,26 (1,11;1,3) 0,97 (0,63;1,15) 1,08 (0,91;1,2) 0,96 (0,78;1,15) 0,97 (0,81;1,24) ХС-ЛПОНП, ммоль/л 0,56 (0,47;0,9) 0,94 (0,84;1,09) 0,88 (0,59;1,04) 1,06 (0,86;1,39) 1,07 (0,7;1,38) ТГ, ммоль/л 1,5 (1,4;1,73) 1,64 (1,38;2,21) 1,5 (1,2;2,1) 1,92 (1,53;2,86) 2,09 (1,45;2,55) Р p1,2=0,005, p1,4<0,0001, p2,4=0,005, p2,3=0,012, p1,2=0,114, p1,4=0,0002, p2,4=0,017, p2,3=0,003, p1,2<0,0001, p1,4=0,0001, p2,4=0,14, p2,3=0,007, p1,2<0,0001, p1,4<0,0001, p2,4=0,044, p2,3=0,007, p1,2=0,085, p1,4<0,0001, p2,4=0,011, p2,3=0,029, p1,3=0,86 p1,5<0,0001 p3,5=0,0001 p4,5=0,131 p1,3=0,641 p1,5=0,002 p3,5=0,001 p4,5=0,07 p1,3=0,0001 p1,5=0,0001 p3,5=0,058 p4,5=0,815 p1,3=0,001 p1,5<0,0001 p3,5=0,0001 p4,5=0,131 p1,3=0,798 p1,5=0,0001 p3,5=0,0005 p4,5=0,121 63 Общий ХС, ммоль/л Группа контроля, n=30 1 4,45 (3,8;4,6) 1,26 (1,03;1,62) 1,39 (1,27;1,64) 1,22 (0,99;1,36) 1,61 (1,34;1,98) 1,69 (1,22;2,16) Апо-А1, г/л 1,54 (1,32;1,61) 1,3 (1,09;1,49) 1,37 (1,2;1,69) 1,14 (0,95;1,27) 1,2 (1,1;1,47) Апо-В/АпоА1 0,81 (0,71;0,99) 1,07 (0,82;1,46) 0,83 (0,63;0,95) 1,45 (1,05;1,75) 1,24 (0,93;1,64) ИА 2,41 (2,27;2,8) 4,56 (3,23;6,81) 2,67 (2,04;4,09) 4,71 (3,95;6,75) 4,8 (3,41;6,47) СЖК, ммоль/л 0,35 (0,24;0,41) 0,91 (0,78;1,42) 0,45 (0,33;0,54) 1,33 (0,99;1,92) 0,7 (0,55;0,99) 64 Апо-В, г/л Окончание таблицы 10 p1,2=0,079, p1,3=0,523 p1,4=0,0002, p1,5=0,0004 p2,4=0,003, p3,5<0,0001 p2,3=0,0005, p4,5=0,336 p1,2=0,0006, p1,3=0,282 p1,4<0,0001, p1,5=0,001 p2,4=0,001, p3,5=0,016 p2,3=0,018, p4,5=0,03 p1,2=0,0003, p1,3=0,476 p1,4<0,0001, p1,5<0,0001 p2,4=0,0001, p3,5<0,0001 p2,3=0,0003, p4,5=0,05 p1,2< 0,0001, p1,3=0,324 p1,4<0,0001, p1,5<0,0001 p2,4=0,21, p3,5<0,0001 p2,3=0,001, p4,5=0,106 p1,2<0,0001, p1,3=0,001 p1,4<0,0001, p1,5<0,0001 p2,4=0,0002, p3,5=0,0001 p2,3<0,0001, p4,5<0,0001 65 В таблице 11 представлены данные корреляционного анализа. Установленные корреляционные связи между индексом HOMA-IR и уровнями ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ, Апо-А1, Апо-В, Апо-В/Апо-А1, СЖК в сыворотке крови на 1-е и 12-е сутки ИМ свидетельствуют о взаимосвязи ИР и атерогенной дислипидемии. Таблица 11 – Коэффициенты корреляции индекса HOMA-IR и показателей липидного профиля у больных ИМспST Показатели HOMA-IR (1 сутки) – ОХС (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – ОХС (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) – ХС-ЛПНП (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – ХС-ЛПНП (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) – ХС-ЛПВП (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – ХС-ЛПВП (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) – ХС-ЛПОНП (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – ХС-ЛПОНП (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) – ТГ (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – ТГ (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) – Апо-В (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – Апо-В (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) – Апо-А1 (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – Апо-А1 (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) – Апо-В/Апо-А1 (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – Апо-В/Апо-А1 (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) –ИА (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) –ИА (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) –СЖК (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) –СЖК (12 сутки) Коэффициент корреляции 0,191 0,32 0,201 0,321 -0,057 -0,086 0,316 0,396 0,312 0,395 0,275 0,372 -0,258 -0,275 0,334 0,414 0,101 0,252 0,392 0,406 Р 0,017 <0,0001 0,012 <0,0001 0,481 0,284 0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,001 <0,0001 0,001 0,0005 <0,0001 <0,0001 0,211 0,002 <0,0001 <0,0001 При ОИМ активируется симпатическая нервная система, усиливается липолиз, и в кровоток поступает большое количество СЖК, которые являются основным метаболическим ресурсом для миокарда. В условиях ишемии потребление СЖК миокардом снижается, что приводит к повышению содержания СЖК в сыворотке крови [206]. Кроме того, при ИР не проявляется антилиполитический эффект инсулина, что также способствует активации 66 липолиза и увеличению концентрации СЖК в крови. В тоже время, высокие концентрации СЖК препятствуют передаче инсулинового сигнала за счет блокады рецепторов к инсулину и индуцируют ИР [132, 158]. Высказывается мнение, что состояние липидного и углеводного обменов в немалой степени зависит от уровня адипокинов, оказывающих влияние на чувствительность тканей к инсулину [75, 79, 204]. Анализ содержания адипокинов в сыворотке крови показал, что на 1-е сутки ИМ для всех больных ИМ характерен дисбаланс данных показателей, но более выраженное повышение уровней лептина и резистина, а также снижение концентрации адипонектина характерно для больных с наличием ИР (p<0,05) (таблица 12). У пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину медианные значения содержания лептина оказались выше в 1,53 раза, резистина – в 1,19 раза, а адипонектина – ниже в 1,32 раза, чем показатели здоровых доноров (p<0,05). Однако к 12-м суткам ИМ наблюдалась нормализация показателей адипокинового статуса. В тоже время, в группе больных с ИР на 12-е сутки ИМ концентрации лептина и резистина оставались значимо выше, а содержание адипонектина было снижено по сравнению с группой пациентов без ИР (p<0,05). Кроме того, при наличии ИР медианные значения уровней лептина и резистина превышали контрольные в 2,17 и 1,47 раза на 1-е сутки ИМ, в 2,12 и 1,31 раза на 12-е сутки ИМ, соответственно, а уровень адипонектина был ниже в 1,72 раза на 1-е сутки ИМ и в 1,5 раза на 12-е сутки ИМ, чем в группе здоровых лиц (p<0,05). В таблице 13 указаны корреляционные связи между показателями ИР и содержанием адипокинов в сыворотке крови. Наличие прямой корреляционной связи между индексом HOMA-IR и уровнями лептина, резистина, а также отрицательной связи между индексом HOMA-IR и уровнем адипонектина предполагает взаимосвязь между ИР, сопутствующей ГИ и дисбалансом адипокинов у больных ИМ. Повышение уровней лептина и резистина, повидимому, стимулирует развитие ИР, а адипонектин, наоборот, способствует повышению чувствительности рецепторов к инсулину. подтверждается в ряде исследований [49, 203, 220, 264]. Данный факт Таблица 12 – Показатели адипокинового статуса у больных ИМспST с наличием и отсутствием ИР в динамике госпитального периода Параметры Лептин, нг/мл Группа контроля, n=30 1 5,15 (4,6;5,3) Пациенты без ИР, n=58 1 сутки 12 сутки 2 3 7,88 5,53 (5,21;10,77) (3,5;8,54) Пациенты с ИР, n=88 1 сутки 12 сутки 4 5 11,17 10,9 (6,38;15,2) (3,58;13,14) 7,45 (7,2;8,1) 8,84 (7,04;10,6) 8,54 (7,08;10,04) 10,92 (7,25;15,82) 9,76 (7,6;15,66) Адипонектин, мкг/мл 13,35 (9,4;14,5) 10,15 (7,2;13,8) 12,0 (9,5;15,2) 7,75 (6,25;11,7) 8,9 (7,9;13,7) p1,2=0,0001, p1,3=0,13 p1,4<0,0001, p1,5=0,001 p2,4=0,041, p3,5=0,017 p2,3=0,0007, p4,5=0,011 p1,2=0,014, p1,3=0,059 p1,4=0,001, p1,5=0,0001 p2,4=0,012, p3,5=0,042 p2,3=0,105, p4,5=0,764 p1,2= 0,01, p1,3=0,603 p1,4<0,0001, p1,5=0,001 p2,4=0,0003, p3,5=0,0003 p2,3=0,0003 , p4,5=0,002 67 Резистин, нг/мл Р 68 Таблица 13 – Коэффициенты корреляции индекса HOMA-IR и показателей адипокинового статуса у больных ИМспST Показатели HOMA-IR (1 сутки) –лептин (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) –лептин (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) – резистин (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – резистин (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) – адипонектин (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – адипонектин (12 сутки) Коэффициент корреляции 0,298 0,472 0,298 0,293 -0,292 -0,487 Р 0,0001 <0,0001 0,0002 0,0002 0,0002 <0,0001 По результатам настоящего исследования у всех больных выявлено повышение уровня маркеров воспаления в сыворотке крови в госпитальном периоде ИМ, однако более выраженное – у пациентов с наличием ИР (таблица 14). В группе больных с ИР концентрация СРБ превысила показатели здоровых лиц в 21,5 раза на 1-е сутки ИМ и в 15,3 раза на 12-е сутки ИМ, а у пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину – в 21,2 и 14,1 раза, соответственно (р<0,05). Причем, отсутствовали значимые различия в уровне СРБ между группами больных с ИР и без ИР на 1-е и 12-е сутки ИМ (р>0,05). Однако в госпитальном периоде ИМ содержание ИЛ-6 оказалось значимо выше у больных с ИР, чем у пациентов без ИР. Так, медианные значения ИЛ-6 превысили показатели контрольной группы в 7,33 раза на 1-е сутки ИМ и в 4,63 раза на 12-е сутки ИМ при наличии ИР, а также в 5,08 раза на 1-е сутки ИМ и в 3,29 раза на 12-е сутки ИМ у пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину (р<0,05). Полученные результаты можно объяснить тем, что ИЛ-6 связан с ИР в большей степени, чем СРБ [196]. Таблица 14 – Показатели воспаления у больных ИМспST с наличием и отсутствием ИР в динамике госпитального периода Параметры СРБ, мг/л Группа контроля, n=30 1 1,0 (0,8;1,5) ИЛ-6, пг/мл 2,55 (2,1;3,3) Пациенты без ИР, n=58 1 сутки 12 сутки 2 3 21,16 14,1 (12,1;29,0) (6,6;25,6) Пациенты с ИР, n=88 1 сутки 12 сутки 4 5 21,52 15,3 (12,8;35,0) (6,8;25,0) 12,96 (10,7;17,5) 18,7 (15,3;26,8) 8,4 (7,2;11,3) 11,8 (9,6;15,0) Р 69 p1,2<0,0001, p1,3<0,0001 p1,4<0,0001, p1,5<0,0001 p2,4=0,65, p3,5=0,613 p2,3<0,0001, p4,5<0,0001 p1,2< 0,0001, p1,3<0,0001 p1,4<0,0001, p1,5<0,0001 p2,4<0,0001, p3,5=0,0002 p2,3< 0,0001, p4,5<0,0001 70 Проведенный корреляционный анализ показал наличие сильной положительной связи между уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови и индексом HOMA-IR (таблица 15). Данный факт связан с доказанной в экспериментах на животных способностью ИЛ-6 индуцировать и усиливать ИР за счет угнетения аутофосфорилирования рецепторов к инсулину [84]. Связи между ИР и СРБ в настоящем исследовании выявлено не было. Однако литературные данные свидетельствуют о существовании ассоциации ИР с СРБ, но менее выраженной, чем с ИЛ-6 [96, 109, 196]. Таблица 15 – Коэффициенты корреляции индекса HOMA-IR и показателей воспаления у больных ИМспST Показатели Коэффициент корреляции 0,036 0,095 0,384 0,342 HOMA-IR (1 сутки) – СРБ (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – СРБ (12 сутки) HOMA-IR (1 сутки) – ИЛ-6 (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) – ИЛ-6 (12 сутки) Р 0,651 0,237 <0,0001 <0,0001 Корреляционный анализ также показал наличие взаимосвязи между показателями липидного обмена, адипокинового статуса и маркерами воспаления при ИМспST (таблица 16). Установлены корреляционные зависимости между уровнями ИЛ-6 и ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, Апо-В, Апо-А1, АпоВ/Апо-А1, ТГ, СЖК в сыворотке крови. Известно, что в условиях ИР снижается активность липопротеиновой липазы адипоцитов, что приводит к увеличению концентрации ЛПОНП в крови и снижению уровней ХС-ЛПВП, Апо-А1, при этом уровни ХС-ЛПНП и Апо-В остаются повышенными [18]. Предполагается, что ИЛ-6 способен ингибировать липопротеиновую липазу адипоцитов и, наоборот, активировать ц-АМФ-зависимую гормончувствительную липазу гепатоцитов, что приводит к прогрессированию дислипидемии, а также накоплению СЖК в крови [131]. ИЛ-6 является индуктором синтеза СРБ, который, вероятно, наряду с ИЛ-6 влияет на метаболизм липидов. 71 Подтверждением этому служат выявленные корреляционные связи между уровнями СРБ и Апо-А1, Апо-В, Апо-В/Апо-А1, ТГ, СЖК в сыворотке крови. В настоящем исследовании установлены положительные корреляционные зависимости между концентрациями лептина, резистина и уровнями проатерогенных показателей липидного обмена (ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП, Апо-В, Апо-В/Апо-А1, ТГ), СЖК, ИЛ-6, СРБ, а также отрицательные связи с Апо-А1, что свидетельствует о наличии проатерогенных эффектов данных адипокинов. Лептин в условиях гиперлептинемии стимулирует секрецию проатерогенной липопротеинлипазы макрофагами, ускоряет печеночный клиренс ХС-ЛПВП, что приводит к развитию дислипидемии [75, 268]. Резистин обладает способностью активировать аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу, что приводит к увеличению уровней СЖК, ТГ в кровотоке [112]. Лептин и резистин также стимулируют секрецию СРБ и ИЛ-6 [110, 179, 252, 291]. Таблица 16 – Значимые коэффициенты корреляции различных параметров у больных ИМспST Показатели ОХС (1 сутки) – ИЛ-6 (1 сутки) ОХС (12 сутки) – ИЛ-6 (12 сутки) ХС-ЛПНП (1 сутки) – ИЛ-6 (1 сутки) ХС-ЛПОНП (1 сутки) – ИЛ-6 (1 сутки) ХС-ЛПОНП (12 сутки) – ИЛ-6 (12 сутки) ХС-ЛПВП (1 сутки) – ИЛ-6 (1 сутки) ХС-ЛПВП (12 сутки) – ИЛ-6 (12 сутки) Апо-В (1 сутки) – ИЛ-6 (1 сутки) Апо-А1 (12 сутки) – ИЛ-6 (12 сутки) Апо-В/Апо-А1 (1 сутки) – ИЛ-6 (1 сутки) Апо-В/Апо-А1 (12 сутки) – ИЛ-6 (12 сутки) ТАГ (1 сутки) – ИЛ-6 (1 сутки) ТАГ (12 сутки) – ИЛ-6 (12 сутки) СЖК (1 сутки) – ИЛ-6 (1 сутки) СЖК (12 сутки) – ИЛ-6 (12 сутки) ИЛ-6 (1 сутки) – СРБ (1 сутки) ИЛ-6 (12 сутки) – СРБ (12 сутки) Апо-А1 (1 сутки) – СРБ (1 сутки) Коэффициент корреляции 0,291 0,18 0,251 0,457 0,329 -0,282 -0,233 0,353 -0,253 0,381 0,229 0,382 0,222 0,266 0,32 0,222 0,213 -0,165 Р 0,0002 0,025 0,002 <0,0001 <0,0001 0,0004 0,003 <0,0001 0,002 <0,0001 0,004 <0,0001 0,005 0,0008 <0,0001 0,005 0,008 0,039 72 Апо-В (12 сутки) – СРБ (12 сутки) Апо-В/Апо-А1 (1 сутки) – СРБ (1 сутки) ТАГ (1 сутки) – СРБ (1 сутки) СЖК (1 сутки) – СРБ (1 сутки) ХС-ЛПОНП (1 сутки) – адипонектин (1 сутки) ХС-ЛПОНП (12 сутки) – адипонектин (12 сутки) ХС-ЛПНП (12 сутки) – адипонектин (12 сутки) ХС-ЛПОНП (1 сутки) – резистин (1 сутки) ХС-ЛПОНП (12 сутки) – резистин (12 сутки) ХС-ЛПОНП (1 сутки) –лептин (1 сутки) ХС-ЛПОНП (12 сутки) –лептин (12 сутки) ХС-ЛПНП (12 сутки) –лептин (12 сутки) Апо-А1 (1 сутки) – адипонектин (1 сутки) Апо-А1 (12 сутки) – адипонектин (12 сутки) Апо-А1 (1 сутки) – резистин (1 сутки) Апо-А1 (12 сутки) – резистин (12 сутки) Апо-А1 (12 сутки) – лептин (12 сутки) Апо-В (1 сутки) – адипонектин (1 сутки) Апо-В (12 сутки) – адипонектин (12 сутки) Апо-В (12 сутки) – резистин (12 сутки) Апо-В (12 сутки) – лептин (12 сутки) Апо-В/Апо-А1 (1 сутки) – адипонектин (1 сутки) Апо-В/Апо-А1 (12 сутки) – адипонектин (12 сутки) Апо-В/Апо-А1 (12 сутки) – резистин (12 сутки) Апо-В/Апо-А1 (12 сутки) – лептин (12 сутки) ТАГ (12 сутки) – адипонектин (12 сутки) ТАГ (1 сутки) – резистин (1 сутки) ТАГ (12 сутки) – резистин (12 сутки) ТАГ (12 сутки) –лептин (12 сутки) СЖК (1 сутки) – адипонектин (1 сутки) СЖК (12 сутки) – адипонектин (12 сутки) СЖК (1 сутки) – резистин (1 сутки) СЖК (12 сутки) – резистин (12 сутки) СЖК (1 сутки) – лептин (1 сутки) СЖК (12 сутки) – лептин (12 сутки) Адипонектин (1 сутки) – СРБ (1 сутки) Адипонектин (12 сутки) – ИЛ-6 (12 сутки) Резистин (1 сутки) – СРБ (1 сутки) Резистин (12 сутки) – ИЛ-6 (12 сутки) Лептин (1 сутки) – ИЛ-6 (1 сутки) Лептин (12 сутки) – ИЛ-6 (12 сутки) Окончание таблицы 16 0,241 0,002 0,414 <0,0001 0,289 0,0003 0,217 0,006 -0,253 0,001 -0,319 <0,0001 -0,158 0,049 0,229 0,004 0,16 0,046 0,173 0,031 0,185 0,021 0,167 0,037 0,379 <0,0001 0,194 0,015 -0,182 0,023 -0,245 0,002 -0,165 0,04 -0,168 0,036 -0,251 0,002 0,267 0,001 0,178 0,026 -0,288 0,0003 -0,165 0,04 0,166 0,038 0,253 0,001 -0,214 0,007 0,269 0,0007 0,223 0,005 0,176 0,028 -0,16 0,046 -0,228 0,004 0,367 <0,0001 0,256 0,001 0,178 0,026 0,281 0,0004 -0,163 0,043 -0,195 0,015 0,175 0,029 0,28 0,0004 0,282 0,0003 0,28 0,0004 73 Выявленные отрицательные корреляционные зависимости между уровнем адипонектина и содержанием проатерогенных липидных фракций (ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП, Апо-В, Апо-В/Апо-А1, ТГ), СЖК, ИЛ-6, СРБ в сыворотке крови и положительная взаимосвязь с Апо-А1 свидетельствуют о том, что адипонектин обладает антиатерогенным, противовоспалительным действием и способствует улучшению липидного профиля [110, 204]. Таким образом, наличие у пациентов в госпитальном периоде ИМ инсулинорезистентности, проявляющейся повышением ее традиционных маркеров – глюкозы, инсулина, С-пептида, ассоциировано с атерогенной дислипидемией, высоким содержанием СЖК в сыворотке крови, а также с адипокиновым дисбалансом – повышением уровней лептина и резистина, снижением концентрации адипонектина. Для ИР характерно увеличение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови, что свидетельствует о взаимосвязи с неспецифическим воспалением. 3.3 Прогностическая значимость клинико-анамнестических показателей, оцененных в госпитальном периоде заболевания, в развитии отдаленных осложнений ИМспST Результаты исследований показали, что через год от развития ИМ 30 (22,1%) больных имели неблагоприятный исход по наличию кардиоваскулярных событий (рисунок 2): смерти кардиальной – 3 (2,2%), повторных госпитализаций, связанных с НС – 21 (15,4%), ИМ – 6 (4,4%), ОНМК – 2 (1,5%), декомпенсацией ХСН – 4 (2,9%). Комбинированные кардиоваскулярные события были диагностированы у 6 (4,4%) пациентов. СД дебютировал у 20 (14,7%) больных. 74 22,1% (n=30) Неблагоприятный 77,9% (n=106) Благоприятный Рисунок 2 – Частота регистрации кардиоваскулярных событий у больных ИМспST Клинико-анамнестическая характеристика больных с благоприятным и неблагоприятным исходом ИМспST представлена в таблице 17. Таблица 17 – Клинико-анамнестическая характеристика больных ИМспST в зависимости от исхода заболевания Показатели Возраст, годы ИМТ, кг/м2 ОТ, см ОТ/ОБ Отягощенная наследственность по: - ИБС, n (%) - СД, n (%) АГ, n (%) Стенокардия в анамнезе, n (%) ПИКС в анамнезе, n (%) Застойная ХСН в анамнезе, n (%) ОНМК в анамнезе, n (%) Дислипидемия в анамнезе, n (%) Курение в анамнезе, n (%) Пациенты с Пациенты с благоприятным неблагоприятным Р исходом ИМ, исходом ИМ, n=106 n=30 57 (53;68) 62 (56;69) 0,103 25,3 (23,4;29,4) 27,7 (23,5;30,1) 0,133 95 (90;101) 97,5 (94,5;103) 0,132 0,98 (0,95;1,02) 0,97 (0,94;1,03) 0,483 31 (29,25) 12 (11,32) 81 (76,42) 49 (46,23) 19 (17,92) 4 (3,77) 4 (3,77) 15 (14,15) 70 (66,04) 14 (46,67) 5 (16,67) 28 (93,33) 20 (66,67) 12 (40,0) 4 (13,33) 4 (13,33) 8 (26,67) 18 (60,0) 0,139 0,201 0,041 0,063 0,01 0,071 0,071 0,164 0,666 При анализе клинико-анамнестических данных в зависимости от исхода ИМ установлено, что среди больных с неблагоприятным исходом ИМ значительно 75 чаще встречались артериальная гипертензия – 28 (93,33%), а также ИМ в анамнезе – 12 (40,0%), чем у пациентов с отсутствием кардиоваскулярных событий в течение года, соответственно: 81 (76,42%) (р=0,041) и 19 (17,92%) (р=0,01). Полученные данные согласуются с литературными [15, 235]. По возрасту, значениям ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, семейному анамнезу по ИБС и СД, наличию дислипидемии, клиники стенокардии до развития ИМ, застойной ХСН, ОНМК в анамнезе, факту курения больные обеих групп значимо не различались (р>0,05). Больные с наличием отдаленных осложнений ИМ чаще имели заднюю локализацию ИМ с захватом ПЖ – 6 (20,0%), чем пациенты с благоприятным исходом – 7 (6,6%) (р=0,039) (таблица 18). Клинические признаки ОСН II-IV классов также значительно чаще регистрировались у пациентов с неблагоприятным исходом – 13 (43,33%), чем с благоприятным – 18 (16,98%), соответственно (р=0,01). Максимальные значения МВ-КФК были выше у пациентов с кардиоваскулярными осложнениями ИМ, чем без таковых и составили 100 (76;153) мг/дл и 57 (28;166) мг/дл, соответственно (р=0,038). У пациентов с отсутствием отдаленных осложнений инфаркта миокарда ЧКВ со стентированием инфаркт-зависимой артерии проводилось чаще, чем у пациентов с неблагоприятным исходом (р=0,015). По результатам коронароангиографии установлено преобладание многососудистого (3 и более КА) поражения коронарного русла у больных с неблагоприятным исходом (р=0,011). Полученные в настоящем исследовании результаты согласуются с литературными данными [6, 23, 41, 233]. Также была определена тенденция к преобладанию госпитальных осложнений ИМ в виде РПИС, рецидива ИМ, нарушения ритма и проводимости сердца, а также более низкой величине фракции выброса ЛЖ, оцененной на 1-е сутки ИМ по Эхо-КГ, у больных с неблагоприятным исходом ИМ (р>0,05). 76 Таблица 18 – Основные клинические характеристики ИМспST в зависимости от исхода заболевания Показатели ИМ: - Q-образующий, n (%) - Q-необразующий, n (%) Локализация ИМ: - задний, n (%) - задний с захватом ПЖ, n (%) - передний, n (%) ОСН (Killip): II-IV класс, n (%) Нарушения ритма и проводимости, n (%) Ранняя постинфарктная стенокардия, n (%) Рецидив инфаркта миокарда, n (%) Количество пораженных КА: 1 КА, n (%) 2 КА, n (%) 3 и более КА, n(%) ЧКВ, n (%) КФК-МВ мах, мг/дл ФВ, % Пациенты с Пациенты с благоприятным неблагоприятным исходом ИМ, исходом ИМ, n=106 n=30 Р 82 (77,36) 24 (22,64) 27 (90,0) 3 (10,0) 0,194 60 (56,6) 7 (6,6) 39 (36,79) 18 (16,98) 26 (24,53) 7 (23,33) 6 (20,0) 14 (46,67) 13 (43,33) 13 (43,33) 0,02 0,038 0,397 0,01 0,066 12 (11,32) 7 (23,33) 0,056 2 (1,89) 3 (10,0) 0,071 20 (18,87) 30 (28,3) 56 (52,83) 101 (95,28) 57 (28;166) 52 (45;56) 0 6 (20,0) 24 (80,0) 24 (80,0) 100 (76;153) 47 (43;55) 0,007 0,483 0,011 0,015 0,038 0,092 Прогностическая значимость ряда клинико-анамнестических параметров для развития отдаленных осложнений ИМ оценена с помощью логистической регрессии (таблица 19). Так, согласно полученным данным, риск развития неблагоприятного исхода ИМ повышается в 4,04 раза при наличии у пациента в анамнезе ПИКС, в 3,74 раза – при ОСН II-IV классов, в 3,68 раза – при сочетании ИМ с АГ, в 3,25 раза – при многососудистом поражении коронарного русла, в 3,03 раза – при высоком уровне МВ-КФК. Проведение ЧКВ со стентированием инфаркт-зависимой артерии снижает вероятность развития кардиоваскулярных событий в течение года после ИМ на 80,0%. 77 Таблица 19 – Отношение шансов (ОШ) развития неблагоприятного исхода ИМспST в течение года наблюдения Параметр ПИКС в анамнезе II-IVкласс ОСН (Killip) Артериальная гипертензия 3 и более пораженных КА КФК-МВ мах, мг/дл Проведение ЧКВ ОШ 4,04 3,74 3,68 3,25 3,03 0,2 95%-й ДИ 1,61-10,15 1,53-9,11 0,85-15,75 1,41-7,49 1,31-7,05 0,06-0,71 Р 0,003 0,004 0,04 0,001 0,01 0,014 Таким образом, неблагоприятный исход ИМ ассоциирован с наличием у пациента ПИКС в анамнезе, II-IV классами ОСН, артериальной гипертензией, многососудистым поражением коронароангиографии, высокими коронарного значениями русла по результатам максимальной МВ-КФК. Проведение ЧКВ, напротив, значительно уменьшает вероятность развития осложнений ИМ. Использование результатов составленной таблицы «Отношение шансов» при развитии ИМ позволит рассчитать риск неблагоприятного исхода и дифференцированно подойти к его профилактике. 3.4 Биомаркеры в оценке риска развития кардиоваскулярных событий и сахарного диабета в течение года у больных ИМспST Данные литературы о роли отдельных биомаркеров, связанных с ИР, в оценке прогноза ИМ малочисленны и противоречивы [127, 219, 287]. В связи с этим, проведен анализ содержания маркеров ИР в сыворотке крови в госпитальном периоде ИМ, результаты которого показали, что среди пациентов с неблагоприятным исходом ИМ по сравнению с пациентами, не имеющими осложнений ИМ, концентрация инсулина на 1-е сутки ИМ оказалась выше в 1,79 раза, а на 12-е сутки ИМ – в 1,97 раза, содержание С-пептида на 1-е сутки ИМ выше в 1,71 раза, на 12-е сутки ИМ – в 2 раза, а значения индекса HOMA-IR 78 больше в 1,64 раза на 1-е сутки ИМ и 1,81 раза на 12-е сутки ИМ (р<0,05) (таблица 20). По уровню гликемии группы значимо не различались как на 1-е сутки ИМ так и на 12-е сутки ИМ (р>0,05). Таблица 20 – Показатели инсулинорезистентности у пациентов с ИМспST в динамике госпитального периода в зависимости от исхода заболевания Параметры Глюкоза, ммоль/л Пациенты с благоприятным исходом ИМ, n=106 1 сутки 12 сутки 1 2 6,3 5,7 (5,5;7,4) (5,4;6,5) Пациенты с неблагоприятным исходом ИМ, n=30 1 сутки 12 сутки 3 4 5,75 6,1 (4,9;6,8) (5,6;6,7) Инсулин, мкМЕд/мл 9,56 (5,83;15,4) 9,2 (5,57;11,9) 17,1 (11,2;21,6) С-пептид, нг/мл 1,35 (0,9;2,72) 1,31 (0,92;2,13) 2,31 (1,39;3,45) HOMA-IR 2,83 (1,55;4,2) 2,77 (1,47;3,14) 4,65 (2,78;6,53) Р р1,3=0,091 р2,4=0,281 р1,2=0,0001 р3,4=0,629 18,15 р1,3=0,001 (13,5;22,7) р2,4<0,0001 р1,2<0,0001 р3,4=0,001 2,65 р1,3=0,01 (1,41;3,67) р2,4<0,0001 р1,2=0,0001 р3,4=0,007 5,0 р1,3=0,042 (3,28;5,6) р2,4<0,0001 р1,2<0,0001 р3,4=0,003 Установлено, что у пациентов с высокими значениями индекса HOMA-IR (2,77 и более) на 12-е сутки ИМ значительно чаще регистрировались отдаленные осложнения ИМ (рисунок 3). Так, неблагоприятный исход ИМ был выявлен у 28 (33,33%) пациентов с наличием ИР и лишь у 2 (3,85%) пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину (р<0,0001). 79 Рисунок 3 – Частота регистрации кардиоваскулярных событий через год наблюдения у пациентов с наличием и отсутствием ИР У пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину из всех отдаленных осложнений ИМ была зарегистрирована только НС – у 2 (3,85%) лиц. Среди больных с ИР 19 (22,62%) человек госпитализировались по поводу НС (р=0,003). Повторный ИМ, ОНМК, декомпенсация ХСН, смерть, комбинированные кардиоваскулярные события, а также СД были зафиксированы только у пациентов с наличием ИР (таблица 21). Таблица 21 – Основные кардиоваскулярные события в течение 1 года после ИМспST у пациентов с наличием и отсутствием ИР Параметр Неблагоприятный прогноз: - НС, n (%) - повторный ИМ, n (%) - ОНМК, n (%) - декомпенсация ХСН, n (%) - смерть кардиальная, n (%) Комбинированные кардиоваскулярные события: Смерть + повторный ИМ, n (%) НС + повторный ИМ, n (%) ОНМК + повторный ИМ, n (%) Смерть + ОНМК, n (%) Дебют СД, n (%) Пациенты без ИР, n=52 Пациенты с ИР, n=84 2 (3,85) 0 0 0 0 19 (22,62) 6 (7,14) 2 (2,38) 4 (4,76) 2 (3,57) 0 0 0 0 0 2 (2,38) 2 (2,38) 1 (1,19) 1 (1,19) 20 (23,81) 80 Среди пациентов с неблагоприятным исходом ИМ на 12-е сутки заболевания выявлено повышение постпрандиальных уровней инсулина в 1,53 раза и С-пептида в 1,5 раза по сравнению с пациентами без отдаленных осложнений ИМ (р<0,05) (таблица 22). По показателю постпрандиальной гликемии группы оказались сопоставимы (р>0,05). Таблица 22 – Постпрандиальный уровень показателей инсулинорезистентности у пациентов с ИМспST в динамике госпитального периода в зависимости от исхода заболевания Параметры Глюкоза, ммоль/л Инсулин, мкМЕд/мл С-пептид, нг/мл Пациенты с благоприятным исходом ИМ, n=106 6,5 (5,3;7,2) 21,8 (12,4;35,7) 3,92 (2,28;5,96) Пациенты с неблагоприятным исходом ИМ, n=30 6,55 (5,7;7,4) 33,39 (15,0;37,6) 5,89 (2,48;7,56) Р 0,855 0,044 0,024 Из параметров липидного профиля у больных с наличием отдаленных осложнений ИМ уровень Апо-В на 12-е сутки ИМ был выше в 1,41 раза, отношение Апо-В/Апо-А1 на 1-е сутки ИМ больше в 1,13 раза и на 12-е сутки ИМ – в 1,38 раза, ИА на 12-е сутки ИМ оказался выше в 1,32 раза, а концентрация СЖК в сыворотке крови на 1-е сутки ИМ – выше в 1,85 раза, чем у пациентов с благоприятным исходом ИМ (р<0,05) (таблица 23). По остальным показателям липидного обмена пациенты обеих групп значимо не различались (р>0,05). Таблица 23 – Показатели липидного спектра у пациентов с ИМспST в динамике госпитального периода в зависимости от исхода заболевания Параметры ТГ, ммоль/л ИА СЖК, ммоль/л Пациенты с неблагоприятным исходом ИМ, n=30 1 сутки 12 сутки 3 4 5,95 6,15 (4,9;6,3) (5,2;6,7) 2,61 2,69 (1,96;2,83) (1,96;3,36) 0,93 1,03 (0,79;1,21) (0,83;1,15) 1,15 1,14 (0,74;1,39) (0,68;1,38) 1,12 1,21 (0,98;1,22) (1,05;1,47) 1,72 1,85 (1,35;1,99) (1,48;2,42) 1,5 1,3 (1,05;1,99) (1,13;1,95) 2,16 2,19 (1,59;2,84) (1,76;2,63) 4,41 5,1 (3,87;6,97) (4,58;6,07) 1,91 0,97 (1,45;2,36) (0,41;1,23) Р р1,2=0,003, р1,3=0,272, р1,2=0,0002, р1,3=0,287, р1,2=0,072, р1,3=0,684, р1,2=0,007, р1,3=0,659, р1,2=0,003, р1,3=0,105, р1,2=0,081, р1,3=0,061, р1,2=0,001, р1,3=0,021, р1,2=0,039, р1,3=0,136, р1,2=0,002, р1,3=0,985, р1,2<0,0001, р1,3<0,0001, р2,4=0,052 р3,4=0,139 р 2,4=0,29 р3,4=0,428 р 2,4=0,574 р3,4=0,586 р 2,4=0,184 р3,4=0,682 р 2,4=0,058 р3,4=0,245 р2,4=0,02 р3,4=0,092 р 2,4=0,0003 р3,4=0,845 р 2,4=0,05 р3,4=0,682 р 2,4=0,01 р3,4=0,393 р 2,4=0,058 р3,4<0,0001 81 Общий ХС, ммоль/л ХС-ЛПНП, ммоль/л ХС-ЛПВП, ммоль/л ХС-ЛПОНП, ммоль/л Апо-А1, г/л Апо-В, г/л Апо-В/Апо-А1 Пациенты с благоприятным исходом ИМ, n=106 1 сутки 12 сутки 1 2 5,5 4,9 (4,4;6,3) (4,2;6,6) 2,74 2,41 (2,09;3,53) (1,95;2,98) 0,99 1,07 (0,73;1,15) (0,82;1,25) 0,96 0,87 (0,84;1,29) (0,67;1,2) 1,24 1,33 (0,99;1,46) (1,15;1,69) 1,44 1,31 (1,27;1,87) (1,03;1,87) 1,33 0,94 (0,82;1,51) (0,79;1,39) 1,78 1,58 (1,38;2,75) (1,25;2,3) 4,68 3,85 (3,85;5,51) (2,48;6,33) 1,03 0,64 (0,78;1,44) (0,53;0,76) 82 Установлено, что на 12-е сутки ИМ содержание лептина в сыворотке крови было выше в 2,5 раза, а адипонектина – ниже в 1,43 раза у больных с неблагоприятным исходом, по сравнению с пациентами с благоприятным исходом ИМ (р<0,05) (таблица 24). По уровню резистина группы значимо не различались как на 1-е так и на 12-е сутки ИМ (р>0,05). Таблица 24 – Показатели адипокинового статуса у пациентов с ИМспST в динамике госпитального периода в зависимости от исхода заболевания Лептин, нг/мл Пациенты с благоприятным исходом ИМ, n=106 1 сутки 12 сутки 1 2 7,58 5,53 (5,98;12,5) (3,41;10,9) Резистин, нг/мл 9,94 (7,1;11,44) 8,78 (5,3;12,08) Адипонектин, мкг/мл 7,75 (6,5;13,0) 11,4 (8,8;15,0) Параметры Пациенты с неблагоприятным Р исходом ИМ, n=30 1 сутки 12 сутки 3 4 9,88 13,8 р1,3=0,067 (6,62;15,9) (12,5;15,6) р2,4<0,0001 р1,2<0,0001 р3,4=0,03 9,36 9,98 р1,3=0,571 (6,1;17,66) (8,1;15,4) р2,4=0,06 р1,2=0,199 р3,4=0,644 6,7 8,0 р1,3=0,057 (6,0;10,0) (5,9;8,6) р2,4<0,0001 р1,2<0,0001 р3,4=0,673 Среди всех изучаемых показателей воспаления только концентрация ИЛ-6 на 1-е сутки ИМ оказалась выше в 1,13 раза в группе с неблагоприятным исходом, по сравнению с пациентами с отсутствием отдаленных осложнений ИМ (р=0,03). По содержанию СРБ в сыворотке крови группы оказались сопоставимы (р>0,05) (таблица 25). 83 Таблица 25 – Показатели воспаления у пациентов с ИМспST в динамике госпитального периода в зависимости от исхода заболевания Параметры СРБ, мг/л Пациенты с благоприятным исходом ИМ, n=106 1 сутки 12 сутки 1 2 21,0 15,0 (12,1;34,1) (6,6;22,6) ИЛ-6, пг/мл 16,7 (11,6;22,0) Прогностическая Пациенты с неблагоприятным Р исходом ИМ, n=30 1 сутки 12 сутки 3 4 21,5 17,0 р1,3=0,256 (16,7;33,0) (8,56;19,0) р2,4=0,887 р1,2<0,0001 р3,4<0,0001 18,8 12,7 р1,3=0,03 (16,2;30,2) (8,5;28,2) р2,4=0,179 р1,2<0,0001 р3,4<0,0001 10,9 (7,6;14,2) значимость рассматриваемых биомаркеров для неблагоприятного исхода ИМ в виде кардиоваскулярных событий была оценена с помощью логистической регрессии и ROC-анализа (таблицы 26, 27). Установлено, что наибольшей прогностической силой обладает индекс HOMA-IR, определенный на 12-е сутки ИМ (рисунок 4). При увеличении значения индекса HOMA-IR ≥2,77 повышается вероятность развития неблагоприятного исхода в 2,32 раза, площадь под ROC-кривой – 0,90 (0,83;0,97), чувствительность прогностического значения показателя – 93,3, а специфичность – 50,0. Также в настоящем исследовании установлено, что прогностическим потенциалом обладает уровень лептина ≥5,77 нг/мл, определенный на 12-е сутки ИМ в сыворотке крови, что повышает риск развития неблагоприятного исхода ИМ в течение года в 1,34 раза, площадь под ROC-кривой – 0,88 (0,82;0,93), чувствительность – 93,3, а специфичность – 51,9. В литературе данный факт объясняется проявлением гиперлепинемии, проатерогенных повышением и агрегации провоспалительных тромбоцитов, свойств снижением сократительной способности кардиомиоцитов за счет уменьшения перехода кальция внутрь клеток, повышения производства оксида азота [75, 179, 200, 224, 84 289, 290]. Полученные результаты свидетельствуют о более благоприятном прогнозе ИМ при повышении концентрации адипонектина на 12-е сутки ИМ ≥8,2 мкг/мл: вероятность развития отдаленных осложнений ИМ снижается на 48,0%, площадь под ROC-кривой – 0,86 (0,79;0,93), чувствительность прогностического значения показателя – 87,7, а специфичность – 46,7 (рисунок 5). Указанный эффект, по литературным данным, обусловлен антиатерогенным действием адипонектина на липидный метаболизм, а также ингибированием воспаления и тромбообразования [54, 204]. Уровень СЖК ≥1,43 ммоль/л в 1-е сутки ИМ повышает риск неблагоприятного исхода в 3,47 раза, площадь под ROC-кривой – 0,79 (0,70;0,88), чувствительность прогностического значения показателя – 80,0, а специфичность – 74,5. Прогностическая значимость высокого уровня СЖК для развития осложнений ИМ объясняется повреждающим действием на миокард избытка СЖК при остром ИМ вследствие усиления перекисного окисления мембран с изменением митохондриального дыхания, мембранных ингибирования потенциалов, разобщения Na+/K+АТФазы, повышения внутриклеточной концентрации натрия и кальция, активации цитокинов, а также снижения активности переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 с развитием резистентности миокарда к инслину [117, 214]. Повышение отношения АпоВ/Апо-А1 ≥1,02 на 12-е сутки ИМ также увеличивает риск развития отдаленных кардиоваскулярных событий в 1,5 раза, площадь под ROC-кривой – 0,74 (0,64;0,83), чувствительность прогностического значения показателя – 86,7, а специфичность – 59,4. Значение индекса HOMA-IR, уровни лептина, адипонектина, отношение Апо-В/Апо-А1, определенные на 1-е сутки ИМ в сыворотке крови, не являются маркерами неблагоприятного прогноза заболевания, что, вероятно, можно объяснить лабильностью данных показателей в остром периоде ИМ. 85 Таблица 26 – Отношение шансов развития неблагоприятного исхода ИМспST в течение года наблюдения Показатель Общий ХС (1 сутки), ммоль/л Общий ХС (12 сутки), ммоль/л ХС-ЛПНП (1 сутки), ммоль/л ХС-ЛПНП (12 сутки), ммоль/л ХС-ЛПВП (1 сутки), ммоль/л ХС-ЛПВП (12 сутки), ммоль/л ХС-ЛПОНП (1 сутки), ммоль/л ХС-ЛПОНП (12 сутки), ммоль/л Апо-А1 (1 сутки), г/л Апо-А1 (12 сутки), г/л Апо-В (1 сутки), г/л Апо-В (12 сутки), г/л Апо В/Апо А1 (1 сутки) Апо В/Апо А1 (12 сутки) ТГ (1 сутки), ммоль/л ТГ (12 сутки), ммоль/л ИА (1 сутки) ИА (12 сутки) СЖК (12 сутки), ммоль/л СЖК (1 сутки), ммоль/л Лептин (1 сутки), нг/мл Лептин (12 сутки), нг/мл Адипонектин (1 сутки), мкг/мл Адипонектин (12 сутки), мкг/мл Резистин (1 сутки), нг/мл Резистин (12 сутки), нг/мл Глюкоза базальная (1 сутки), ммоль/л Глюкоза базальная (12 сутки), ммоль/л Глюкоза постпрандиальная (12 сутки), ммоль/л Инсулин базальный (1 сутки), мкМЕд/мл Инсулин базальный (12 сутки), мкМЕд/мл Инсулин постпрандиальный (12 сутки), мкМЕд/мл С-пептид базальный (1 сутки), нг/мл С-пептид базальный (12 сутки), нг/мл С-пептид постпрандиальный (12 сутки), нг/мл HOMA-IR (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) СРБ (1 сутки), мг/л ОШ 1,158 1,585 0,861 1,361 1,543 0,372 1,592 1,264 0,387 0,363 1,132 1,972 0,997 1,5 0,968 1,1 0,96 1,11 2,61 3,468 1,05 1,34 0,921 0,522 1,066 1,069 0,953 1,237 1,004 1,121 1,422 1,031 95%-й ДИ 0,917-1,464 0,984-2,552 0,55-1,348 0,881-2,1 0,575-4,141 0,096-1,449 0,772-3,283 0,561-2,848 0,104-1,403 0,057-2,299 0,522-2,454 0,988-3,934 0,851-1,167 1,04-2,167 0,754-1,244 0,824-1,469 0,864-1,066 0,794-1,552 0,881-7,73 2,024-5,94 0,977-1,128 1,198-1,5 0,824-1,03 0,39-0,67 0,978-1,161 0,985-1,159 0,765-1,188 0,759-2,016 0,721-1,398 1,044-1,203 1,253-1,615 1,0-1,063 Р 0,218 0,055 0,506 0,161 0,388 0,139 0,213 0,575 0,142 0,159 0,754 0,054 0,966 0,03 0,794 0,527 0,357 0,54 0,086 0,003 0,184 <0,0001 0,123 <0,0001 0,146 0,109 0,091 0,088 0,979 0,05 0,052 0,049 1,374 1,379 1,249 1,199 2,315 1,014 0,983-1,921 0,909-2,092 0,971-1,608 0,982-1,464 1,781-3,009 0,984-1,045 0,067 0,137 0,082 0,071 <0,0001 0,373 86 СРБ (12 сутки), мг/л ИЛ-6 (1 сутки), пг/мл ИЛ-6 (12 сутки), пг/мл 0,993 1,049 1,083 Окончание таблицы 26 0,957-1,03 0,701 1,01-1,089 0,011 1,03-1,14 0,001 Рисунок 4 – Характеристические ROC-кривые различных биомаркеров при определении риска неблагоприятных исходов в течение года после перенесенного ИМспST Рисунок 5 – Характеристическая ROC-кривая адипонектина при определении риска неблагоприятных исходов в течение года после перенесенного ИМспST 87 Таблица 27 – Значение площади под ROC-кривой в отношении развития неблагоприятного исхода ИМспST Показатель Индекс HOMA-IR (12 сутки ИМ) Лептин (12 сутки), нг/мл Адипонектин (12 сутки), мкг/мл СЖК (1 сутки), ммоль/л Апо-В/Апо-А1 (12 сутки) ИЛ-6 (1 сутки), пг/мл Инсулин (постпрандиальный), мкМЕд/мл ИЛ-6 (12 сутки), пг/мл Площадь 0,897 0,877 0,860 0,792 0,736 0,631 0,620 0,585 95%-й ДИ 0,827-0,967 0,820-0,934 0,793-0,927 0,704-0,880 0,641-0,831 0,522-0,741 0,510-0,729 0,461-0,710 Р <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,028 0,046 0,154 С целью определения прогностического значения биомаркеров в отношении развития СД через год после ИМ также был использован метод логистической регрессии и ROC-анализа (таблицы 28, 29). Установлено, что наибольшей прогностической силой обладает индекс HOMA-IR: при его значениях на 12-е сутки ИМ 2,77 и более вероятность развития СД повышается в 3,62 раза, площадь под ROC-кривой – 0,95 (0,92;0,99), чувствительность прогностического значения показателя – 95,0, а специфичность – 47,4 (рисунок 6). Содержание инсулина в сыворотке крови на 12-е сутки ИМ ≥12,7 мкМЕд/мл повышает риск развития СД в 1,24 раза, площадь под ROC-кривой – 0,95 (0,91;0,98), чувствительность – 95,0, а специфичность – 73,3; уровень лептина на 12-е сутки ИМ ≥5,77 нг/мл увеличивает риск развития СД в 1,19 раза, площадь под ROC-кривой – 0,76 (0,65;0,87), чувствительность – 90,0, а специфичность – 45,7. По литературным данным, развитие ИР при высоком уровне лептина связано с его тормозящим влиянием на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора в мышечной ткани и ингибированием стимулированного инсулином транспорта глюкозы в жировой ткани [190, 202, 220, 264]. Противоположный лептину эффект на углеводный обмен оказывают высокие концентрации адипонектина. Так, при повышении концентрации адипонектина ≥8,2 мкг/мл на 12-е сутки ИМ снижается вероятность развития СД через год от развития ИМ на 28,0%, площадь под ROCкривой – 0,74 (0,64;0,85), чувствительность прогностического значения 88 показателя – 82,8, а специфичность – 35,0 (рисунок 7). Данный эффект адипонектина связан с подавлением глюконеогенеза в печени, стимулированием окислениея жирных кислот в печени и мышечной ткани, а также окислением глюкозы в скелетных мышцах и улучшением секреции инсулина [47, 49]. Вероятность манифестации СД возрастает в 1,1 раза при повышении на 12-е сутки ИМ уровня ИЛ-6 ≥5,7 пг/мл, площадь под ROC-кривой – 0,73 (0,61;0,86), чувствительность прогностического значения показателя – 95,0, а специфичность – 28,4. Предполагается, что ИЛ-6 способен стимулировать липолиз в адипоцитах за счет ингибирования липопротеинлипазы с повышением уровня СЖК в сыворотке крови и развитием ИР, а также угнетать аутофосфорилирование рецепторов к инсулину, индуцировать инсулит с последующим нарушением секреции инсулина [84, 131, 285]. Результаты исследования свидетельствуют о значительном повышении риска СД через год от развития ИМ в 2,97 раза при концентрации СЖК на 12-е сутки ИМ ≥0,61 ммоль/л, площадь под ROC-кривой – 0,70 (0,56;0,84), чувствительность прогностического значения показателя – 65,0, а специфичность – 44,0. Согласно данным литературы, высокие концентрации СЖК в организме человека препятствуют передаче инсулинового сигнала, возможно, за счет блокады инсулиновых рецепторов, снижения активности транспортеров глюкозы – ГЛЮТ [132, 158]. В тоже время установлено, что значения индекса HOMA-IR, уровни лептина, адипонектина, ИЛ-6, СЖК, инсулина, оцененные в остром периоде ИМ в сыворотке крови, не связаны с риском развития СД через год после ИМ. Таблица 28 – Отношение шансов развития сахарного диабета через год от развития ИМспST Показатель Общий ХС (1 сутки), ммоль/л Общий ХС (12 сутки), ммоль/л ХС-ЛПНП (1 сутки), ммоль/л ХС-ЛПНП (12 сутки), ммоль/л ХС-ЛПВП (1 сутки), ммоль/л ХС-ЛПВП (12 сутки), ммоль/л ОШ 1,125 1,31 1,171 0,699 1,191 0,247 95%-й ДИ 0,801-1,58 0,984-1,744 0,701-1,958 0,303-1,617 0,371-3,825 0,048-1,276 Р 0,498 0,062 0,543 0,385 0,768 0,08 89 ХС-ЛПОНП (1 сутки), ммоль/л ХС-ЛПОНП (12 сутки), ммоль/л Апо-А1 (1 сутки), г/л Апо-А1 (12 сутки), г/л Апо-В (1 сутки), г/л Апо-В (12 сутки), г/л Апо В/Апо А1 (1 сутки) Апо В/Апо А1 (12 сутки) ТГ (1 сутки), ммоль/л ТГ (12 сутки), ммоль/л ИА (1 сутки) ИА (12 сутки) СЖК (1 сутки), ммоль/л СЖК (12 сутки), ммоль/л Лептин (1 сутки), нг/мл Лептин (12 сутки), нг/мл Адипонектин (1 сутки), мкг/мл Адипонектин (12 сутки), мкг/мл Резистин (1 сутки), нг/мл Резистин (12 сутки), нг/мл Глюкоза базальная (1 сутки), ммоль/л Глюкоза базальная (12 сутки), ммоль/л Глюкоза постпрандиальная (12 сутки), ммоль/л Инсулин базальный (1 сутки), мкМЕд/мл Инсулин базальный (12 сутки), мкМЕд/мл Инсулин постпрандиальный (12 сутки), мкМЕд/мл С-пептид базальный (1 сутки), нг/мл С-пептид базальный (12 сутки), нг/мл С-пептид постпрандиальный (12 сутки), нг/мл HOMA-IR (1 сутки) HOMA-IR (12 сутки) СРБ (1 сутки), мг/л СРБ (12 сутки), мг/л ИЛ-6 (1 сутки), пг/мл ИЛ-6 (12 сутки), пг/мл 1,831 1,007 0,758 0,387 2,285 0,547 1,104 1,302 0,968 1,1 1,03 1,008 2,153 2,97 1,046 1,19 0,899 0,722 1,094 1,064 1,051 1,807 1,328 1,069 1,239 1,012 1,278 1,873 1,135 1,193 3,62 1,013 0,989 1,042 1,108 Окончание таблицы 28 0,844-3,975 0,139 0,337-3,004 0,989 0,171-3,351 0,713 0,106-1,41 0,141 0,78-6,693 0,129 0,128-2,339 0,4 0,968-1,26 0,147 0,921-1,839 0,146 0,754-1,244 0,794 0,824-1,469 0,527 0,971-1,093 0,349 0,954-1,066 0,784 1,073-4,321 0,031 1,034-8,527 0,043 0,963-1,136 0,289 1,078-1,313 0,0002 0,78-1,035 0,103 0,598-0,873 <0,0001 0,992-1,207 0,072 0,97-1,167 0,192 0,757-1,459 0,765 0,994-3,284 0,05 0,98-1,802 0,066 0,994-1,15 0,077 1,159-1,325 0,001 1,0-1,047 0,049 0,882-1,854 1,36-2,58 0,949-1,357 1,0-1,423 2,164-6,055 0,978-1,049 0,947-1,034 0,999-1,087 1,039-1,181 0,21 0,053 0,162 0,053 <0,0001 0,481 0,628 0,057 0,002 90 Рисунок 6 – Характеристические ROC-кривые различных биомаркеров при определении риска развития сахарного диабета через год после перенесенного ИМспST Рисунок 7 – Характеристическая ROC-кривая адипонектина при определении риска развития сахарного диабета через год после перенесенного ИМспST 91 Таблица 29 – Значение площади под ROC-кривой в отношении развития сахарного диабета Показатель HOMA-IR (12 сутки) Инсулин (12 сутки), мкМЕд/мл Лептин (12 сутки), нг/мл Адипонектин (12 сутки), мкг/мл ИЛ-6 (12 сутки), пг/мл СЖК (12 сутки), ммоль/л СЖК (1 сутки), ммоль/л Инсулин (постпрандиально), мкМЕд/мл Таким образом, Площадь 0,950 0,946 0,759 0,743 0,730 0,700 0,683 0,558 неблагоприятный 95%-й ДИ 0,915-0,986 0,910-0,982 0,646-0,871 0,636-0,850 0,606-0,853 0,557-0,841 0,551-0,816 0,441-0,675 исход ИМ в Р <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,001 0,001 0,005 0,01 0,409 виде развития кардиоваскулярных событий ассоциирован со значением индекса HOMA-IR, уровнями лептина, адипонектина, отношением Апо-В/Апо-А1, определенными на 12-е сутки ИМ и концентрацией СЖК, оцененной на 1-е сутки ИМ в сыворотке крови. Вероятность развития СД после ИМ связана со значением индекса HOMAIR, содержанием инсулина, лептина, адипонектина, ИЛ-6, СЖК, определенными в сыворотке крови на 12-е сутки ИМ. 3.5 Дозозависимые эффекты аторвастатина у пациентов с ИМспST в течение года наблюдения Установлено, что терапия статинами способствует уменьшению вероятности развития кардиоваскулярных осложнений ИМ в виде смерти, повторных ИМ, ОНМК, госпитализаций в связи с НС, процедурами реваскуляризации миокарда, декомпенсацией ХСН [118, 166, 198, 240]. Однако продолжает обсуждаться вопрос о том, какая доза статинов более предпочтительна с позиций эффективности и безопасности. В ряде исследований продемонстрировано преимущество интенсивной терапии статинами в отношении 92 снижения вероятности возникновения сердечно-сосудистых осложнений ИМ по сравнению с лечением в умеренной дозе (40 мг) [118, 166]. Кроме того, остается актуальным вопрос о неблагоприятном влиянии высоких доз статинов на углеводный обмен [274]. Известно, что основным эффектом данной группы препаратов является гиполипидемический. Кроме того, статины обладают и не менее важными, но менее изученными плейотропными эффектами, проявляющимися в улучшении функционального антитромбогенном состояния действии, эндотелия, стабилизации противовоспалительном атеросклеротической и бляшки, влиянии на чувствительность периферических тканей к инсулину [3, 32, 42]. Чаще всего в исследованиях оцениваются долгосрочные эффекты статинов [275]. В последние годы появились работы, доказавшие способность статинов оказывать и краткосрочные эффекты, в частности при лечении пациентов c острым ИМ [114, 275]. Однако данные исследования малочисленны, и в них чаще обсуждаются эффекты высоких доз препаратов. Таким образом, представляет интерес изучение как долгосрочных, так и краткосрочных эффектов статинов, причем, низких и умеренных доз, что выгодно с экономической точки зрения. В связи с этим задачей настоящего исследования явилось проведение сравнительного анализа влияния аторвастатина в дозах 20 и 40 мг в сутки на развитие СД, а также на показатели липидного спектра, адипокиновый статус, маркеры ИР и воспаления у пациентов с ИМспST в динамике госпитального периода, через 3 месяца и 1 год от начала развития ИМ. Всем больным ИМ с 1-х суток заболевания назначалась терапия аторвастатином в дозах 20 и 40 мг в сутки. Из 136 пациентов в течение года аторвастатин в дозе 20 мг в сутки регулярно принимали 39 (28,7%) человек (группа I), а в дозе 40 мг в сутки – также 39 (28,7%) больных (группа II). Пациенты обеих групп были сопоставимы по клинико-анамнестическим характеристикам (таблица 30). Среди факторов риска ИМ в обеих группах более чем у 2/3 пациентов зарегистрирована АГ (р=0,78). Большинство больных в анамнезе имели клинику стенокардии. Отягощенная наследственность по ИБС 93 установлена у 38,5% пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 20 мг/сутки, и у 30,8% больных, получающих терапию в дозе 40 мг/сутки (р=0,609). Таблица 30 – Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ИМспST, регулярно принимавших аторвастатин в дозах 20 и 40 мг в сутки Характеристики Возраст, годы АГ в анамнезе, n (%) Стенокардия в анамнезе, n (%) ПИКС в анамнезе, n (%) Застойная ХСН в анамнезе, n (%) ОНМК в анамнезе, n (%) ЧКВ в анамнезе, n (%) АКШ в анамнезе, n (%) Отягощенная наследственность по: - ИБС, n (%) - СД, n (%) Курение в анамнезе, n (%) ИМТ, кг/м2 ИМТ: - до 25 кг/м2, n (%) -25,0-29,9 кг/м2, n (%) -30,0-39,9 кг/м2, n (%) ОТ, см ОТ/ОБ Частота ИР (по индексу HOMA-IR) на 12 сутки ИМ, n (%) Гиперхолестеринемия в анамнезе, n (%) Сопутствующая патология: - Хронический бронхит, n (%) - Бронхиальная астма, n (%) - Подагра, n (%) - Язвенная болезнь, n (%) - Хронический холецистит, n (%) - Хронический пиелонефрит, n (%) - Варикозная болезнь нижних конечностей, n (%) Группа I, n=39 58 (54;69) 30 (76,9) 23 (59,0) 7 (18,0) 3 (7,7) 3 (7,7) 4 (10,3) 0 Группа II, n=39 59 (55;67) 32 (82,1) 20 (51,3) 8 (20,5) 2 (5,1) 1 (2,6) 3 (7,7) 1 (2,6) Р 15 (38,5) 4 (10,3) 25 (64,1) 25,7 (23,7;30,4) 12 (30,8) 8 (20,5) 20 (51,3) 25,6 (23,4;30,1) 15 (38,5) 11 (28,2) 13 (33,3) 95,5 (92;101) 0,96 (0,92;0,99) 23 (59,0) 17 (43,6) 12 (30,8) 10 (25,6) 96 (91;102,5) 0,98 (0,93;1,01) 21 (54,0) 6 (15,4) 4 (10,3) 0,737 4 (10,3) 2 (5,1) 1 (2,6) 2 (5,1) 3 (7,7) 4 (10,3) 7 (18,0) 2 (5,1) 2 (5,1) 0 3 (7,7) 5 (12,8) 7 (18,0) 4 (10,3) 0,675 1,0 1,0 1,0 0,711 0,521 0,521 0,92 0,78 0,649 1,0 1,0 0,615 1,0 1,0 0,609 0,318 0,359 0,498 0,756 0,458 0,672 0,638 94 Отягощенную наследственность по СД имели 10,3% лиц I группы и 20,5% человек II группы (р=0,318). Более половины пациентов обеих групп курили и продолжали курить. По ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ группы также были сопоставимыми (р>0,05). Из сопутствующей патологии в обеих группах чаще всего выявлялись варикозная болезнь нижних конечностей, а также хронический пиелонефрит и холецистит. Все заболевания были в стадии ремиссии. Более чем у 70,0% пациентов обеих групп диагностирован Q-образующий ИМ с преобладанием задней локализации (таблица 31). Таблица 31 – Основные клинические характеристики ИМспST у пациентов, регулярно принимавших аторвастатин в дозах 20 и 40 мг в сутки Признак ИМ: - Q-образующий, n (%) - Q-необразующий, n (%) Локализация ИМ: - задний, n (%) - задний с захватом ПЖ, n (%) - передний, n (%) - циркулярный , n (%) ОСН ( Killip): I, n (%) II, n (%) III, n (%) IV, n (%) Нарушения ритма, n (%) Ранняя постинфарктная стенокардия, n (%) Рецидив инфаркта миокарда, n (%) Количество пораженных КА: 1 КА, n (%) 2 КА, n (%) 3 и более КА, n (%) Мах МВ-КФК, мг/дл ФВ ЛЖ, % Группа I, n=39 Группа II, n=39 Р 28 (71,8) 11 (28,2) 31 (79,5) 8 (20,5) 0,599 22 (56,4) 4 (10,3) 13 (33,3) 0 20 (51,3) 2 (5,1) 16 (41,0) 1 (2,6) 0,821 0,675 0,64 1,0 28 (71,8) 6 (15,4) 5 (12,8) 0 13 (33,3) 4 (5,1) 26 (66,6) 8 (20,5) 4 (10,3) 1 (2,6) 11 (28,2) 6 (10,3) 1 (2,6) 0 8 (20,5) 11 (28,2) 20 (51,3) 83 (37;178) 51 (43;58) 6 (15,4) 13 (33,3) 20 (51,3) 67 (36;144) 54 (43;57) 0,602 0,807 0,737 1,0 0,797 0,593 0,627 95 Активность МВ-КФК в обеих группах значимо не различалась (p=0,593). Большинство пациентов обеих групп не имели клинических признаков острой сердечной недостаточности как при поступлении, так и во время госпитального периода наблюдения (р=0,602). Группы пациентов значимо не различались по частоте осложнений госпитального периода ИМ (р>0,05), величине фракции выброса ЛЖ (р=0,627), а также по наличию коронарного атеросклероза: у 20 (51,3%) пациентов I и II групп по результатам коронароангиографии при поступлении выявлено многососудистое (3 и более КА) поражение коронарного русла (р=1,0). Обе группы не имели значимых различий по выбранной стратегии лечения ИМ (р>0,05). На протяжении периода наблюдения в стационаре в обеих группах с одинаковой частотой применялись β-адреноблокаторы, иАПФ, блокаторы Са2+каналов, диуретики, нитраты, аспирин, гепарин, клопидогрель (таблица 32). Таблица 32 – Лечение больных ИМспST, регулярно принимавших аторвастатин в дозах 20 и 40 мг в сутки, на госпитальном этапе наблюдения Стратегия лечения / группы препаратов Стентирование, n (%) ТЛТ системная, n (%) - β-АБ, n (%) - иАПФ, n (%) - Блокаторы Са2+-каналов, n (%) - Диуретики, n (%) - Нитраты, n (%) - Аспирин, n (%) - Гепарин, n (%) - Клопидогрель, n (%) Группа I, n=39 37 (94,8) 1 (2,6) 38 (97,4) 35 (89,7) 31 (79,5) 14 (35,9) 7 (18,0) 38 (97,4) 39 (100) 37 (94,8) Группа II, n=39 36 (92,3) 1 (2,6) 39 (100,0) 34 (87,2) 31 (79,5) 16 (41,0) 9 (23,1) 39 (100,0) 39 (100,0) 36 (92,3) Р 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,816 0,78 1,0 1,0 1,0 При выписке из стационара пациентам назначалось лечение согласно рекомендациям ВНОК [11]. По терапии на амбулаторном этапе в течение года наблюдения группы больных были также сопоставимы (р>0,05) (таблица 33). 96 Таблица 33 – Регулярность приема препаратов в течение года от развития ИМспST у пациентов, регулярно принимавших аторвастатин в дозах 20 и 40 мг в сутки Группы препаратов - β-АБ, n (%) - иАПФ, n (%) - Блокаторы Са2+-каналов, n (%) - Диуретики, n (%) - Нитраты, n (%) - Аспирин, n (%) - Блокаторы АТ1-рецепторов, n (%) - Клопидогрель, n (%) - Статины, n (%) Группа I, n=39 33 (84,6) 28 (71,8) 18 (46,2) 10 (25,6) 5 (12,8) 37 (94,9) 6 (15,4) 36 (92,3) 39 (100,0) Группа II, n=39 32 (82,1) 30 (76,9) 21 (53,9) 10 (25,6) 3 (7,7) 34 (89,5) 5 (12,8) 35 (89,7) 39 (100,0) Р 1,0 0,796 0,651 1,0 0,711 0,431 1,0 1,0 1,0 Таким образом, по клинико-анамнестическим характеристикам, стратегии лечения ИМ и частоте приема препаратов в течение года наблюдения группа пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сутки, была сопоставима с группой больных, получавших терапию аторвастатином в дозе 20 мг/сутки. В раннее проведенных крупномасштабных исследованиях (PROVE IT-TIMI 22, MIRACLE) было показано, что повышение дозы аторвастатина до 80 мг/сутки ассоциировано с улучшением прогноза ОКС за счет снижения количества сердечно-сосудистых событий и смерти [118]. В настоящем исследовании установлено, что частота осложнений ИМ в виде сердечно-сосудистых событий существенно не отличалась между I и II группами и составила 18,0% и 12,8%, соответственно (р=0,755). Через год среди пациентов I группы у 6 (15,4%) человек установлено прогрессирование стенокардии, а у 1 (2,6%) больного – декомпенсация сердечной недостаточности. Во II группе прогрессирование стенокардии выявлено у 4 (10,3%) человек, а у 1 (2,6%) – повторный ИМ (таблица 34). 97 Таблица 34 – Основные кардиоваскулярные события в течение 1 года после ИМспST у пациентов, регулярно принимавших аторвастатин в дозах 20 и 40 мг в сутки Параметр Неблагоприятный прогноз: - НС, n (%) - повторный ИМ, n (%) - декомпенсация ХСН, n (%) - всего событий, n (%) С целью установления Группа I, n=39 Группа II, n=39 Р 6 (15,4) 0 1 (2,6) 7 (18,0) 4 (10,3) 1 (2,6) 0 5 (12,8) 0,737 1,0 1,0 0,755 различий в частоте возникновении кардиоваскулярных событий в обеих группах проводился анализ Каплана-Мейера (рисунок 8). Результаты анализа свидетельствовали об отсутствии значимых различий в частоте развития кардиоваскулярных событий в группах I и II в течение года наблюдения (р=0,579). Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) Заверш. Цензурир. 1,04 1,02 Кумулятивная доля выживших 1,00 0,98 0,96 0,94 0,92 0,90 0,88 0,86 0,84 0,82 0,80 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Группа 1 (20 мг) Группа 2 (40 мг) Время Рисунок 8 – Анализ Каплана-Мейера у больных ИМспST, регулярно принимавших аторвастатин в дозах 20 и 40 мг в сутки 98 Существуют данные о том, что статины обладают неблагоприятным эффектом в отношении развития новых случаев СД. Так, в ряде исследований (TNT, IDEAL, SPARCL) было показано, что у пациентов, принимавших разные дозы аторвастатина – 10 и 80 мг/сутки – прослеживалась прямая зависимость между дозой препарата и выявлением новых случаев СД 2 типа [139, 165, 175]. Другие авторы не получили данных о различиях в вероятности развития СД в группах пациентов, принимавших статины в дозах 40 и 80 мг [106]. При этом отсутствуют исследования, в которых сравнивались бы эффекты аторвастатина в малой и средней дозе в отношении влияния на риск развития СД. В ходе настоящего исследования установлено преобладание случаев дебюта СД на фоне терапии 40 мг аторвастатина (рисунок 9). В данной группе через год наблюдения у 8 (20,5%) человек был верифицирован СД 2 типа, а в группе пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 20 мг/сутки, СД дебютировал только у 1 (2,6%) человека (р=0,029). Рисунок 9 – Число выявленных случаев сахарного диабета через 1 год от развития ИМспST у пациентов, регулярно принимавших аторвастатин в дозах 20 и 40 мг в сутки 99 Таким образом, несмотря на отсутствие различий в частоте развитии кардиоваскулярных событий в течение года после перенесенного ИМ в обеих группах, частота манифестации СД преобладала в группе больных, принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сутки. Результаты настоящего исследования свидетельствовали о более высоких атерогенных показателях липидного спектра на 1-е сутки ИМ у пациентов I и II группы, в сравнении с группой здоровых добровольцев (таблица 35). Так, медианные значения уровня ОХС превышали значения контрольной группы в 1,24-1,3 раза, ХС-ЛПНП – в 1,19-1,29 раза, ХС-ЛПОНП – в 1,88-2,13 раза, Апо-В – в 1,36-1,39 раза, ТГ – в 1,45-1,59 раза, Апо-В/Апо-А1 – в 1,65-1,83 раза, ИА – в 2,18-2,37 раза, а СЖК – в 3,8-5,09 раза (р<0,05). Также выявлено снижение медианных значений антиатерогенных фракций ХС-ЛПВП в 1,35-1,43 раза и АпоА1 в 1,4 раза относительно здоровых добровольцев (р<0,05). Уже на 12-е сутки ИМ на фоне терапии аторвастатином в обеих группах был отмечен гипохолестеринемический эффект, более выраженный в группе пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сутки. В госпитальном периоде в данной группе наблюдалось значимое снижение концентрации ОХС в сыворотке крови на 22,4%, ХС-ЛПНП – на 7,8%, ХС-ЛПОНП – на 45,4%, Апо-В – на 9,4%, ТГ – на 14,3%, ИА – на 34,0%, Апо-В/Апо-А1 – на 22,4%, повышение уровня ХС-ЛПВП – на 10,6%, Апо-А1 – на 18,7% (р<0,05), а на фоне терапии аторвастатином в дозе 20 мг наблюдалось менее выраженное, но статистически значимое снижение содержания ОХС – на 11,0%, ИА – на 16,2% (р<0,05) и статистически незначимое понижение уровня ХС-ЛПНП – на 5,5%, ХС-ЛПОНП – на 2,0%, Апо-В – на 0,6%, Апо-В/Апо-А1 – на 16,2%, ТГ – на 3,2%, а также повышение концентрации ХС-ЛПВП – на 7,4%, Апо-А1 – на 10,6% (р>0,05). Гиполипидемичекий эффект аторвастатина в дозе 40 мг/сутки был более выраженным, чем у аторвастатина в дозе 20 мг как через 3 месяца, так и через год. Так, во II группе к 3 месяцам лечения уровни ОХС снизились на 11,1%, ХСЛПНП – на 17,3%, ХС-ЛПОНП – на 12,3%, Апо-В – на 25,8%, ТГ – на 22,1%, ИА – на 32,4%, Апо-В/Апо-А1 – на 17,3%, повысились концентрации ХС-ЛПВП – на 100 14,0%, Апо-А1 – на 14,1% (р<0,05) и достигли значений контрольной группы (р>0,05). При приеме аторвастатина в дозе 20 мг через 3 месяца отмечалось уменьшение содержания ОХС в сыворотке крови на 4,1 %, ХС-ЛПНП – на 7,2%, ХС-ЛПОНП – на 7,8%, Апо-В – на 5,7%, ИА – на 7,0%, Апо-В/Апо-А1 – на 4,8% (р<0,05), ТГ – на 5,7% (р>0,05), увеличение уровня ХС-ЛПВП – на 4,0%, Апо-А1 – на 7,5% (р>0,05) по сравнению с 12-ми сутками ИМ, и спустя 3 месяца и 1 год от начала развития ИМ только значения ОХС, ХС-ЛПНП, Апо-В, Апо-А1 стали сопоставимы с рассматриваемыми параметрами липидного спектра контрольной группы (р>0,05). После года терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сутки целевых значений уровня ОХС <4,5 ммоль/л достигли 37 (94,9%) пациентов, а уровня ХС-ЛПНП <2,5 ммоль/л – 33 (84,6%). На фоне терапии в дозе 20 мг/сутки уровня ОХС <4,5 ммоль/л достигли 25 (64,1%) больных (р=0,001), а уровня ХС-ЛПНП <2,5 ммоль/л – 21 (53,8%) (р=0,006). Полученные данные согласуются с результатами метаанализа клинических исследований, посвященных изучению влияния статинов на уровни ОХС и ХС-ЛПНП [91]. Согласно полученным данным, в госпитальном периоде ИМ из всех параметров липидного спектра наиболее выражено и значимо снизился уровень СЖК в сыворотке крови: на фоне терапии аторвастатином в дозе 40 мг – на 53,4%, в дозе 20 мг – на 36,1% (р<0,05). Данный эффект в литературе объясняется блокадой аторвастатином экспрессии белков ChREBP, ответственных за синтез СЖК из углеводов, локализованных в ядре клеток с вовлечением протеинкиназы А [72]. В динамике через 3 месяца и 1 год от начала развития ИМ отмечалось дальнейшее снижение СЖК, более выраженное на фоне приема аторвастатина в дозе 40 мг/сутки: на 40,0% и 10,0%, чем при лечении в дозе 20 мг/сутки: на 14,1% (р<0,05) и 5,5% (р>0,05), соответственно. Однако показатели в обеих группах были более высокими, чем у здоровых добровольцев. Данный факт можно объяснить наличием ИР у больных ИМ, маркером которой являются СЖК [121, 132, 158]. Таблица 35 – Динамика показателей липидного профиля у больных ИМспST в течение года наблюдения Параметр ОХС, ммоль/л Контроль 1 4,45 (3,8;4,6) 2,26 (1,98;2,34) ХС ЛПВП, ммоль/л 1,26 (1,11;1,30) ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,56 (0,47;0,9) Апо А1, г/л 1,54 (1,32;1,61) 1 год 5 4,4 (4,3;5,0) 1 сутки 6 5,8 (4,7;7,0) Р1,2 =0,00003 Р1,3 =0,0007 Р2,3 =0,0005 Р1,4 =0,014 Р3,4 =0,0005 Р1,5 =0,05 Р4,5 =0,134 Р1,6 =0,00003 Р2,6 =0,877 Р1,7 =0,037 Р3,7 =0,23 Р6,7 <0,00001 Р1,8 =0,325 Р4,8 =0,001 Р7,8 <0,00001 Р1,9 =0,003 Р5,9 <0,00001 Р8,9 =0,0003 2,92 (2,24;3,32) 2,76 (1,7;3,57) 2,56 (1,65;3,3) 2,59 (1,61;3,35) 2,7 (1,99;3,8) 2,49 (1,86;3,15) 2,06 (1,7;2,5) 2,05 (1,64;2,4) Р1,2 =0,002 Р1,3 =0,054 Р2,3 =0,084 Р1,4 =0,143 Р3,4 =0,0009 Р1,5 =0,171 Р4,5 =0,738 Р1,6 =0,015 Р2,6 =0,646 Р1,7 =0,015 Р3,7 =0,776 Р6,7 =0,0006 Р1,8 =0,309 Р4,8 =0,032 Р7,8 <0,00001 Р1,9 =0,160 Р5,9 =0,017 Р8,9 =0,045 0,88 (0,76;1,05) 0,95 (0,77;1,13) 0,99 (0,75;1,17) 1,03 (0,87;1,22) 0,93 (0,65;1,17) 1,04 (0,91;1,19) 1,21 (1,0;1,34) 1,26 (1,09;1,42) Р1,2 <0,00001 Р1,3 =0,00003 Р2,3 =0,169 Р1,4 =0,00004 Р3,4 =0,076 Р1,5 =0,006 Р4,5 =0,005 Р1,6 <0,00001 Р2,6 =0,693 Р1,7 =0,0001 Р3,7 =0,28 Р6,7 =0,00002 Р1,8 =0,417 Р4,8 =0,0007 Р7,8 <0,00001 Р1,9 =0,315 Р5,9 =0,00001 Р8,9 =0,0002 1,05 (0,7;1,3) 1,03 (0,71;1,46) 0,95 (0,65;1,26) 0,98 (0,7;1,2) 1,19 (0,97;1,29) 0,65 (0,49;0,92) 0,57 (0,45;0,72) 0,5 (0,43;0,67) Р1,2 =0,00004 Р1,3 =0,00003 Р2,3 =0,369 Р1,4 =0,0002 Р3,4 =0,002 Р1,5 =0,0002 Р4,5 =0,426 Р1,6 =0,00001 Р2,6 =0,433 Р1,7 =0,003 Р3,7 =0,093 Р6,7 =0,00001 Р1,8 =0,615 Р4,8 <0,00001 Р7,8 <0,00001 Р1,9 =0,284 Р5,9 <0,00001 Р8,9 =0,233 1,1 (0,95;1,4) 1,23 (1,0;1,6) 1,33 (1,0;1,65) 1,34 (1,21;1,66) 1,09 (0,98;1,24) 1,34 (1,15;1,54) 1,56 (1,23;1,67) 1,64 (1,26;1,95) Р1,2 =0,00001 Р1,3 =0,0008 Р2,3 =0,069 Р1,4 =0,024 Р3,4 =0,151 Р1,5 =0,114 Р4,5 =0,002 Р1,6 =0,00001 Р2,6 =0,952 Р1,7 =0,037 Р3,7 =0,070 Р6,7 <0,00001 Р1,8 =0,654 Р4,8 =0,042 Р7,8 =0,021 Р1,9 =0,21 Р5,9 =0,031 Р8,9 =0,001 1 сутки 2 5,5 (4,3;7,4) аторвастатин 40 мг 12 сутки 3 месяца 7 8 4,5 4,0 (3,9;5,8) (3,9;4,5) 1 год 9 3,9 (3,7;4,2) 101 ХС ЛПНП, ммоль/л аторвастатин 20 мг 12 сутки 3 месяца 3 4 4,9 4,7 (4,3;6,0) (4,0;5,4) Апо В, г/л апоВ/ апоА1 ИА СЖК, ммоль/л 0,81 (0,71;0,99) 1,5 (1,4;1,73) 2,41 (2,27;2,8) 0,35 (0,24;0,41) 1,75 (1,22;1,85) 1,74 (1,07;2,08) 1,64 (1,05;1,99) 1,57 (1,1;1,89) 1,71 (1,19;1,96) 1,55 (1,07;1,79) Р1,2 =0,002 Р1,3 =0,012 Р2,3 =0,625 Р1,4 =0,025 Р3,4 =0,0008 Р1,5 =0,075 Р4,5 =0,126 Р1,6 =0,003 Р2,6 =0,893 Р1,7 =0,1 Р3,7 =0,274 Р6,7 =0,02 Р1,8 =0,464 Р4,8 =0,006 Р7,8 =0,00008 Р1,9 =0,278 Р5,9 =0,006 Р8,9 =0,026 1,48 (0,96;1,76) 1,24 (0,83;1,75) 1,18 (0,78;1,54) 1,0 (0,72;1,41) 1,34 (1,03;1,98) 1,04 (0,73;1,5) 0,86 (0,61;1,06) 0,67 (0,49;0,96) Р1,2 <0,00001 Р1,3 =0,0002 Р2,3 =0,219 Р1,4 =0,001 Р3,4 =0,020 Р1,5 =0,031 Р4,5 =0,0004 Р1,6 <0,00001 Р2,6 =0,807 Р1,7 =0,02 Р3,7 =0,085 Р6,7 =0,00003 Р1,8 =0,837 Р4,8 =0,001 Р7,8 <0,00001 Р1,9 =0,095 Р5,9 =0,002 Р8,9 =0,003 2,17 (1,53;3,4) 2,1 (1,38;2,75) 1,98 (1,43;2,69) 2,13 (1,56;2,79) 2,38 (1,87;2,76) 2,04 (1,69;2,39) 1,59 (1,21;1,9) 1,55 (1,16;1,96) P1,2 =0,0006 P1,3 =0,005 P2,3 =0,147 P1,4 =0,001 P3,4 =0,063 P1,5 =0,00007 P4,5 =0,829 P1,6 =0,00001 P2,6 =0,932 P1,7 =0,00001 P3,7 =0,653 P6,7 =0,0001 P1,8 =0,871 P4,8 =0,001 P7,8 <0,00001 P1,9 =0,818 P5,9 =0,0004 P8,9 =0,058 5,25 (4,4;7,0) 4,4 (3,58;5,52) 4,09 (3,47;5,18) 3,83 (3,08;4,43) 5,7 (3,27;8,18) 3,76 (2,76;5,83) 2,54 (1,96;3,26) 2,1 (1,64;2,58) Р1,2 <0,00001 Р1,3 <0,00001 Р2,3 =0,026 Р1,4 <0,00001 Р3,4 =0,019 Р1,5 <0,00001 Р4,5 =0,003 Р1,6 <0,00001 Р2,6 =0,948 Р1,7 =0,00001 Р3,7 =0,143 Р6,7 <0,00001 Р1,8 =0,894 Р4,8 <0,00001 Р7,8 <0,00001 Р1,9 =0,001 Р5,9 <0,00001 Р8,9 =0,00001 1,33 (0,99;2,02) 0,85 (0,67;1,16) 0,73 (0,59;1,11) 0,69 (0,55;1,12) 1,78 (1,12;2,02) 0,83 (0,51;0,99) 0,5 (0,42;0,69) 0,45 (0,35;0,61) Р1,2 <0,00001 Р1,3 <0,00001 Р2,3 =0,00003 Р1,4 <0,00001 Р3,4 =0,023 Р1,5 <0,00001 Р4,5 =0,177 Р1,6 <0,00001 Р2,6 =0,292 Р1,7 <0,00001 Р3,7 =0,051 Р6,7 <0,00001 Р1,8 <0,00001 Р4,8 <0,00001 Р7,8 <0,00001 Р1,9 =0,00002 Р5,9 <0,00001 Р8,9 =0,088 102 ТАГ, ммоль/л 1,26 (1,03;1,62) Окончание таблицы 35 1,15 1,03 (0,92;1,62) (0,83;1,58) 103 Результаты настоящего исследования свидетельствовали, что уровень СЖК на 12-е сутки ИМ может считаться прогностическим маркером развития СД через год после ИМ. Так, в группе пациентов с верифицированным СД содержание СЖК в сыворотке крови на 12-е сутки ИМ было повышено до 0,92 (0,85;1,01) ммоль/л (рисунок 10). Более того, через год концентрация СЖК значимо не изменилась и составила 0,72 (0,61;0,83) ммоль/л (р=0,11). 1 0,92 (2) 0,9 0,8 0,72 (3) 0,7 0,6 12 сутки ИМ 0,5 0,4 0,35 (1) 0,3 1 год ИМ р1,2<0,0001 р1,3<0,0001 0,2 0,1 0 Контроль Больные ИМ Рисунок 10 – Динамика уровня СЖК в сыворотке крови у больных ИМспST с верифицированным СД через год от развития ИМ В то время как гиполипидемический эффект статинов по данным литературы и результатам настоящего исследования доказан, вопрос об их влиянии на показатели углеводного обмена и формирование ИР остается спорным [13]. Ряд авторов показали, что терапия статинами способствует уменьшению ИР у пациентов с метаболическим синдромом, стабильной ИБС и СД 2 типа [22, 25], другие выявили снижение чувствительности тканей к инсулину у пациентов с гиперхолестеринемией [108]. Согласно данным C.H. Chu (2008), лечение аторвастатином в дозах 10 и 80 мг/сутки в течение 12 недель не влияет на чувствительность тканей к инсулину у пациентов с СД 2 типа с 104 гиперхолестеринемией [71]. Различия в полученных результатах исследований у разных авторов можно объяснить применением разных доз и представителей разных групп статинов, а также различиями в сроках наблюдения. При этом отсутствуют исследования влияния статинов на углеводный обмен и ИР у больных острым ИМ. Согласно полученным данным, в 1-е сутки ИМ наблюдалось повышение медианных значений уровня глюкозы в 1,23 раза, инсулина – в 1,3-1,35 раза, Спептида – в 1,2-1,23 раза в сыворотке крови, индекса HOMA-IR в 1,38-1,4 раза в обеих группах в сравнении со здоровыми добровольцами (таблица 36). По содержанию гликированного гемоглобина группы не различались с контрольной (р>0,05). К 12-м суткам ИМ выявлено более выраженное и значимое снижение уровня инсулина – на 13,5%, С-пептида – на 11,4% и индекса HOMA-IR – на 13,4% во II группе (р<0,05). В I группе отмечалось незначимое снижение содержания инсулина – на 9,3% и С-пептида – на 2,3% (р>0,05), но статистически значимо снизился индекс HOMA-IR – на 7,0% (р=0,011). В обеих группах к 12-м суткам ИМ наблюдалось в равной степени значимое снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови. Все рассматриваемые маркеры ИР уже к 12-м суткам значимо не отличались от контрольных (р>0,05). Тем не менее, в I группе индекс HOMA-IR был повышен в 1-е сутки ИМ у 25 (64,1%), а на 12-е сутки - у 23 (59,0%) больных, во II группе, соответственно, у 24 (61,5%) и 21 (54,0%) пациентов (р>0,05). Динамика показателей на фоне дальнейшего приема аторвастатина была разнонаправленной в обеих группах. Так, через 3 месяца от начала развития ИМ у пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 20 мг/сутки, произошло значимое снижение уровня инсулина – на 13,2%, С-пептида – на 8,5% и индекса HOMA-IR – на 16,7% в сравнении с 12-ми сутками ИМ (р<0,05). В группе пациентов, получающих терапию статинами в дозе 40 мг/сутки, содержание данных показателей незначимо увеличилось на 5,7%, 7,9% и 2,1%, соответственно 105 (р>0,05). Уровни гликемии статистически значимо не изменились в обеих группах (р>0,05). Содержание HbA1c значимо увеличилось лишь во II группе (р=0,001). На фоне терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сутки через год концентрации глюкозы, инсулина, С-пептида, HbA1с и индекс HOMA-IR выросли по сравнению с 3 месяцами на 6,8%, 9,6%, 18,9%, 6,8% и 5,4%, соответственно, и превышали контрольные показатели (р<0,05). Прием аторвастатина в дозе 20 мг не сопровождался значимой динамикой маркеров ИР и индекса HOMA-IR, которые после года терапии были сопоставимы с контрольной группой (р>0,05). Через год в I группе индекс HOMA-IR был повышен у 14 (35,9%) больных, во II группе – у 31 (79,5%) пациента (р=0,0002). Таким образом, аторвастатин в дозе 20 мг способствовал нормализации углеводного обмена, уменьшению выраженности ИР. На фоне лечения аторвастатином в дозе 40 мг выявлено повышение содержания глюкозы, HbA1с, инсулина и С-пептида через год терапии по сравнению с группой контроля, прогрессирование ИР, о чем свидетельствовало увеличение значения индекса HOMA-IR. Данный факт можно объяснить способностью статинов угнетать экспрессию транспортера глюкозы – ГЛЮТ-4, что способствует развитию и прогрессированию ИР, а также СД 2 типа [123]. Таблица 36 – Динамика маркеров инсулинорезистентности у больных ИМспST в течение года наблюдения Параметр Контроль аторвастатин 20 мг аторвастатин 40 мг 1 сутки 12 сутки 3 месяца 1 год 1 сутки 12 сутки 3 месяца 1 2 3 4 5 6 7 8 Глюкоза, 5,05 6,2 5,2 5,3 5,5 6,2 5,6 5,5 ммоль/л (4,9;5,4) (5,5;8,7) (4,8;6,2) (4,9;5,9) (4,6;6,0) (5,3;7,4) (5,0;6,2) (5,0;6,2) Инсулин, мкМЕд/ мл 9,62 (7,6;12,2) HbA1c, % HOMAIR 5,2 (5,1;5,4) 2,28 (2,0;2,49) Р1,2 <0,00001 Р1,3 =0,05 Р2,3 =0,001 Р1,4 =0,153 Р3,4 =0,052 Р1,5 =0,07 Р4,5 =0,231 Р1,6 =0,00003 Р2,6 =0,66 Р1,7 =0,077 Р3,7 =0,2 Р6,7 =0,001 Р1,8 =0,003 Р4,8 =0,114 Р7,8 =0,512 Р1,9 =0,0001 Р5,9 =0,024 Р8,9 =0,002 12,95 (8,5;14,6) 11,75 (7,5;16,0) 10,2 (7,1;15,1) 9,96 (7,4;12,2) 12,5 (7,8;15,92) 10,81 (6,4;16,05) 11,46 (9,7;13,26) 12,67 (9,64;15,7) Р1,2 =0,045 Р1,3 =0,273 Р2,3 =0,052 Р1,4 =0,39 Р3,4 =0,005 Р1,5 =0,889 Р4,5 =0,114 Р1,6 =0,014 Р2,6 =0,842 Р1,7 =0,569 Р3,7 =0,005 Р6,7 =0,019 Р1,8 =0,054 Р4,8 =0,013 Р7,8 =0,06 Р1,9 =0,01 Р5,9 =0,001 Р8,9 =0,03 2,16 (1,55;2,75) 2,11 (1,47;2,66) 1,93 (1,44;2,31) 1,97 (1,47;2,34) 2,11 (1,6;3,11) 1,87 (1,41;3,09) 2,03 (1,75;2,93) 2,29 (1,72;3,98) Р1,2 =0,042 Р1,3 =0,214 Р2,3 =0,057 Р1,4 =0,247 Р3,4 =0,005 Р1,5 =0,354 Р4,5 =0,074 Р1,6 =0,032 Р2,6 =0,768 Р1,7 =0,744 Р3,7 =0,221 Р6,7 =0,008 Р1,8 =0,02 Р4,8 =0,174 Р7,8 =0,07 Р1,9 =0,01 Р5,9 =0,057 Р8,9 =0,04 5,3 (5,1;5,5) 5,3 (5,2;5,6) 5,2 (4,9;5,4) 5,5 (5,2;5,7) 5,9 (5,7;6,9) 5,3 (4,9;5,5) Р1,2 =0,492 - Р1,4 =0,219 Р2,4 =0,09 Р1,5 =0,093 Р4,5 =0,084 Р1,6 =0,893 Р2,6 =0,463 - Р1,8 =0,004 Р4,8 =0,006 Р6,8 =0,001 Р1,9 <0,0001 Р5,9 =0,0001 Р8,9 <0,00001 3,15 (2,23;4,08) 2,93 (1,77;4,06) 2,44 (1,64;3,29) 2,33 (1,78;3,19) 3,2 (1,94;5,12) 2,77 (1,75;3,73) 2,83 (1,73;3,97) 2,99 (1,6;4,7) Р1,2 =0,0001 Р1,3 =0,057 Р2,3 =0,011 Р1,4 =0,312 Р3,4 =0,0002 Р1,5 =0,494 Р4,5 =0,812 Р1,6 =0,004 Р2,6 =0,877 Р1,7 =0,498 Р3,7 =0,32 Р6,7 =0,001 Р1,8 =0,153 Р4,8 =0,063 Р7,8 =0,08 Р1,9 =0,024 Р5,9 =0,044 Р8,9 =0,026 106 С-пептид, 1,75 нг/мл (1,41;2,3) 1 год 9 5,9 (5,0;7,7) 107 При дальнейшем анализе маркеров ИР в обеих группах выявлено повышение постпрандиального уровня глюкозы на 12-е сутки ИМ в 1,1 раза по сравнению с группой здоровых добровольцев (р<0,05) (таблица 37). Отсутствие статистической разницы с группой контроля в постпрандиальном уровне инсулина и С-пептида на 12-е сутки можно объяснить проявлением ранних эффектов терапии аторвастатином в виде уменьшения инсулинемии. К 3 месяцам от начала развития ИМ более выраженное снижение постпрандиальной концентрации инсулина – на 15,9% и С-пептида – на 20,1% наблюдалось при приеме 40 мг аторвастатина, чем при приеме 20 мг/сутки – на 8,3% и 5,0%, соответственно (р<0,05). Содержание глюкозы через 3 месяца не изменилось в обеих группах, однако через год выявлено увеличение уровня гликемии на фоне терапии 40 мг аторвастатина. Спустя 1 год в I группе не выявлено статистически значимой динамики уровней инсулина и С-пептида по сравнению с 3 месяцами наблюдения (р>0,05), а во II группе отмечено дальнейшее значимое снижение содержания данных показателей на 3,2% и 10,9%, соответственно (р<0,05). Снижение уровня постпрандиальной инсулинемии в течение года наблюдения в группе пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сутки, можно объяснить эффектом подавления постпрандиальной секреции инсулина статинами [245]. В экспериментах на культурах β-клеток было показано, что более высокие дозы статинов способствуют уменьшению секреции инсулина за счет ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы и возможного цитотоксического действия на β-клетку поджелудочной железы, а также путем подавления стимулированного глюкозой входа кальция в β-клетки через кальциевые каналы L-типа и снижения внутриклеточной концентрации кальция. Установлено, что статины угнетают образование коэнзима Q10, что приводит к уменьшению секреции инсулина β-клетками за счет снижения синтеза АТФ [245]. Таблица – 37 Динамика постпрандиальных уровней маркеров инсулинорезистентности у больных ИМспST в течение года наблюдения Параметр Глюкоза, ммоль/л Инсулин, мкМЕд/мл 1 5,35 (5,1;5,7) 16,5 (14,2;18,9) 3,2 (2,9;3,3) аторвастатин 20 мг 12 сутки 3 месяца 1 год 2 3 4 5,9 5,8 5,9 (4,9;6,6) (5,2;6,6) (5,3;6,3) аторвастатин 40 мг 12 сутки 3 месяца 1 год 5 6 7 5,8 6,2 8,9 (5,6;6,3) (5,3;7,5) (5,9;11,2) Р1,2 =0,039 Р1,3 =0,011 Р2,3 =0,669 Р1,4 =0,078 Р3,4 =0,09 Р1,5 =0,002 Р2,5 =0,787 Р1,6 =0,0006 Р3,6 =0,161 Р5,6 =0,102 Р1,7 <0,0001 Р4,7 =0,002 Р6,7 =0,0002 18,51 (10,4;34,5) 16,97 (11,0;27,4) 17,38 (11,2;25,2) 17,19 (12,62;27,4) 14,46 (12,15;22,0) 14,0 (11,7;18;21) Р1,2 =0,525 Р1,3 =0,799 Р2,3 =0,042 Р1,4 =0,645 Р3,4 =0,283 Р1,5 =0,276 Р2,5 =0,296 Р1,6 =0,214 Р3,6 =0,056 Р5,6 =0,001 Р1,7 =0,139 Р4,7 =0,051 Р6,7 =0,039 3,62 (1,88;5,92) 3,44 (1,9;5,55) 3,16 (1,94;4,92) 3,09 (1,82;5,08) 2,47 (1,93;4,63) 2,2 (1,45;4,66) Р1,2 =0,435 Р1,3 =0,771 Р2,3 =0,014 Р1,4 =0,707 Р3,4 =0,159 Р1,5 =0,529 Р2,5 =0,621 Р1,6 =0,218 Р3,6 =0,064 Р5,6 =0,001 Р1,7 =0,104 Р4,7 =0,057 Р6,7 =0,041 108 С-пептид, нг/мл Контроль 109 До сих пор остается нерешенным вопрос о влиянии терапии статинами на уровни адипокинов. По данным одних исследователей, на фоне терапии статинами отмечается значимая динамика адипонектина, лептина и резистина [46, 120], а по мнению других исследователей, статины не оказывают эффекта на перечисленные показатели [29, 71, 85]. По результатам настоящего исследования аторвастатин в дозе 20 мг/сутки оказывает большее влияние на динамику адипокинов, чем на содержание показателей липидного и углеводного обмена. На 1-е сутки ИМ установлено повышение концентрации лептина в 2,2-2,3 раза, резистина – в 1,34-1,42 раза, снижение уровня адипонектина в 1,47-1,53 раза в обеих группах по сравнению с контрольной (р<0,05) (таблица 38). Терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сутки способствовала более выраженному снижению уровня лептина уже в госпитальном периоде – на 32,4%, а через 3 месяца – на 37,8%, чем при лечении в дозе 40 мг/сутки – 24,5% и 2,0%, соответственно. На фоне терапии аторвастатином в дозе 20 мг/сутки отмечалось повышение содержания адипонектина к 12-м суткам ИМ на 17,3%, а через 3 месяца еще на 18,5%. Увеличение содержания адипонектина во II группе на фоне лечения было статистически незначимым как в ранние, так и в отдаленные сроки наблюдения (р>0,05). В I группе уже через 3 месяца терапии рассматриваемые показатели значимо не отличались от контрольных, а во II группе так и не достигли контрольных в течение года. Содержание резистина за весь период наблюдения существенно не изменялось в обеих группах (р>0,05). Таким образом, аторвастатин в дозе 20 мг способствует нормализации адипокинового статуса. На фоне лечения в дозе 40 мг/сутки через год содержание лептина осталось повышено, а концентрация адипонектина – снижена, что имеет неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития не только кардиоваскулярных событий, но и СД. Таблица 38 – Динамика показателей адипокинового статуса у больных ИМспST в течение года наблюдения Параметр Лептин, нг/мл Резистин, нг/мл 1 5,15 (4,6;5,3) 7,45 (7,2;8,1) 13,35 (9,4;14,5) аторвастатин 20 мг 12 сутки 3 месяца 3 4 7,65 4,76 (4,2;10,99) (3,01;8,8) 1 год 5 4,46 (3,2;7,1) 1 сутки 6 11,89 (5,09;16,5) Р1,2 <0,00001 Р1,3 =0,004 Р2,3 =0,0002 Р1,4 =0,99 Р3,4 =0,0001 Р1,5 =0,053 Р4,5 =0,516 Р1,6 =0,0001 Р2,6 =0,607 Р1,7 =0,00007 Р3,7 =0,169 Р6,7 =0,017 Р1,8 =0,002 Р4,8 =0,013 Р7,8 =0,103 Р1,9 =0,049 Р5,9 =0,00002 Р8,9 =0,109 10,6 (7,7;14,5) 9,76 (8,1;15,18) 10,18 (7,48;14,1) 10,78 (7,45;15,4) 10,0 (8,38;15,6) 10,26 (8,5;12,2) 10,9 (8,21;13,8) 10,1 (9,3;11,39) Р1,2 =0,00004 Р1,3 =0,00006 Р2,3 =0,845 Р1,4 =0,0003 Р3,4 =0,343 Р1,5 =0,0005 Р4,5 =0,418 Р1,6 =0,00003 Р2,6 =0,814 Р1,7 <0,00001 Р3,7 =0,948 Р6,7 =0,944 Р1,8 =0,00004 Р4,8 =0,799 Р7,8 =0,867 Р1,9 <0,00001 Р5,9 =0,439 Р8,9 =0,219 9,1 (7,1;12,4) 11,0 (7,3;13,9) 13,49 (10,6;16,5) 14,44 (10,7;17,0) 8,7 (5,5;12,8) 9,9 (6,8;12,9) 10,76 (8,8;13,89) 10,57 (7,4;12,78) Р1,2 =0,0004 Р1,3 =0,051 Р2,3 =0,0002 Р1,4 =0,636 Р3,4 <0,0001 Р1,5 =0,292 Р4,5 =0,075 Р1,6 =0,001 Р2,6 =0,905 Р1,7 =0,002 Р3,7 =0,603 Р6,7 =0,27 Р1,8 =0,045 Р4,8 =0,002 Р7,8 =0,873 Р1,9 =0,01 Р5,9 =0,0001 Р8,9 =0,521 1 сутки 2 11,31 (8,75;14,5) аторвастатин 40 мг 12 сутки 3 месяца 7 8 8,98 8,8 (5,3;13,2) (3,8;13,3) 1 год 9 9,17 (5,1;13,36) 110 Адипонектин, мкг/мл Контроль 111 По результатам исследования продемонстрировано прогностическое значение уровней лептина и адипонектина, оцененных на 12-е сутки ИМ, в отношении развития СД. У больных с манифестировавшим СД через год от развития ИМ выявлена гиперлептинемия на 12-е сутки ИМ – 14,7 (12,1;16,3) нг/мл, которая сохранилась и через год – 14,0 (11,0;16,0) нг/мл (р=0,374) (рисунок 11). Рисунок 11 - Динамика уровня лептина у больных ИМспST с верифицированным СД через год от развития ИМ Содержание адипонектина в сыворотке крови, наоборот, у пациентов данной группы было снижено относительно здоровых добровольцев как на 12-е сутки ИМ, так и через год и составило 6,8 (5,9;7,7) мкг/мл и 7,4 (5,7;8,9) мкг/мл, соответственно (р=0,515) (рисунок 12). Рисунок 12 - Динамика уровня адипонектина у больных ИМспST с верифицированным СД через год от развития ИМ 112 Известно, что одним из ведущих патогенетических звеньев в развитии ИМ является неспецифическое воспаление, ключевыми маркерами которого служат СРБ и ИЛ-6 [94,97,101]. В настоящем исследовании на 1-е сутки ИМ отмечалось повышение СРБ в 16,8-20,0 раз, а ИЛ-6 в 7,7-8,4 раза в обеих группах по сравнению с показателями здоровых добровольцев (таблица 39). В течение года уровень СРБ в сыворотке крови снизился в большей степени в группе пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг/сутки: к 12-м суткам – на 54,0%, к 3 месяцам – на 44,2%, через 1 год – на 16,3%, чем при приеме дозировки 20 мг/сутки: на 25,0%, 43,3% и 1,0%, соответственно. В то же время снижение концентрации ИЛ6 в течение всего периода наблюдения в обеих группах не отличалось. Так, в I группе уровень ИЛ-6 снизился на 37,7% к 12-м суткам, 53,2% к 3 месяцам, а через год от начала развития ИМ была выявлена лишь тенденция к снижению данного показателя. Во II группе содержание ИЛ-6 уменьшилось на 41,6% к 12-м суткам и 59,0% к 3 месяцам терапии, а через год существенно не изменилось по сравнению с 3 месяцами наблюдения. Тем не менее, в обеих группах после лечения концентрация маркеров воспаления осталась значимо выше в сравнении с показателями контрольной группы лиц (р<0,05), что, вероятно, способствовало усилению или возникновению ИР, поскольку в ряде исследований СРБ и ИЛ-6 рассматриваются как маркеры ИР [56, 96]. Таблица 39 – Динамика показателей воспаления у больных ИМспST в течение года наблюдения Параметр СРБ, мг/л ИЛ-6, пг/мл Контроль 1 1,0 (0,8;1,5) 2,55 (2,1;3,3) 1 сутки 2 20,0 (10,9;35,0) аторвастатин 20 мг 12 сутки 3 месяца 3 4 15,0 8,5 (6,0;30,0) (3,9;19,05) 1 год 5 8,45 (5,0;16,3) 1 сутки 6 16,75 (13,0;32,1) аторвастатин 40 мг 12 сутки 3 месяца 7 8 7,7 4,3 (4,0;17,0) (2,13;9,3) 1 год 9 3,6 (2,0;6,4) Р1,2 <0,00001 Р1,3 <0,00001 Р2,3 =0,00002 Р1,4 <0,00001 Р3,4 <0,00001 Р1,5 <0,00001 Р4,5 =0,039 Р1,6 <0,00001 Р2,6 =0,407 Р1,7 <0,00001 Р3,7 =0,055 Р6,7 <0,00001 Р1,8 <0,00001 Р4,8 =0,0003 Р7,8 <0,00001 Р1,9 <0,00001 Р5,9 <0,00001 Р8,9 =0,006 19,52 (13,7;25,3) 12,17 (10,2;15,4) 5,7 (5,0;6,3) 5,5 (3,98;7,8) 21,4 (13,0;25,2) 12,5 (10,4;15,5) 5,1 (3,4;5,7) 5,0 (3,3;5,5) Р1,2 <0,00001 Р1,3 <0,00001 Р2,3 <0,00001 Р1,4 <0,00001 Р3,4 <0,00001 Р1,5 <0,00001 Р4,5 =0,065 Р1,6 <0,00001 Р2,6 =0,708 Р1,7 <0,00001 Р3,7 =0,932 Р6,7 <0,00001 Р1,8 <0,00001 Р4,8 =0,0002 Р7,8 <0,00001 Р1,9 =0,0001 Р5,9 =0,031 Р8,9 =0,625 113 114 По результатам настоящего исследования установлена прогностическая значимость уровня ИЛ-6 на 12-е сутки ИМ в отношении развития СД через год наблюдения. Для пациентов с верифицированным диагнозом СД был характерен повышенный уровень ИЛ-6 на 12-е сутки ИМ – 12,9 (12,4;15,8) пг/мл. Через год наблюдения содержание ИЛ-6 в сыворотке крови снизилось до 5,5 (5,4;6,8) пг/мл (р=0,01), но так и не достигло уровня контрольной группы (рисунок 13). Рисунок 13 – Динамика уровня ИЛ-6 у больных ИМспST с верифицированным СД через год от развития ИМ Таким образом, терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки более выражено влияет на восстановление у больных ИМ показателей липидного статуса и снижение уровня СРБ. В тоже время, не выявлено дозозависимых различий в отношении снижения концентрации ИЛ-6 в течение года. На фоне терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сутки через год установлено выраженное повышение содержания глюкозы, HbA1с, базального уровня инсулина, С-пептида, а также значения индекса HOMA-IR, что, вероятно, способствовало развитию СД, а также показано более выраженное снижение постпрандиального уровня инсулина. На фоне приема аторвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечалась нормализация уровня гликемии, концентраций инсулина, Спептида и значения индекса HOMA-IR. 115 Особенностью действия аторвастатина в дозе 20 мг явилось снижение уровня лептина и повышение концентрации адипонектина в ранние сроки исследования: на 12-е сутки и 3 месяца после перенесенного ИМ, что привело к нормализации адипокинового статуса и расценивается как благоприятный прогностический признак. На фоне лечения аторвастатином в дозе 40 мг/сутки дисбаланс адипокинов сохранялся в течение всего периода наблюдения. 116 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ведущим и опасным проявлением ИБС является ИМ. Наибольшая вероятность развития осложнений и смертей характерна для ИМспST [26, 30]. В последние годы обсуждается роль ИР в патогенезе ИМ. Изучается взаимосвязь ИР с такими аспектами патогенеза ИМ, как дислипидемия, локальное воспаление в области атеросклеротической бляшки, атеротромбоз, адипокиновый дисбаланс [8, 19]. Однако значение данных факторов в развитии неблагоприятного исхода ИМспST в виде отдаленных кардиоваскулярных событий и СД остается недостаточно изученным. Установлено, что терапия статинами способствует уменьшению вероятности развития кардиоваскулярных осложнений ИМ [118, 166, 240], но может оказывать неблагоприятное влияние на углеводный обмен, особенно при терапии высокими дозами [139, 165]. В связи с этим, продолжает обсуждаться вопрос о том, какая доза статинов более предпочтительна с позиций эффективности и безопасности. Чаще всего в исследованиях оцениваются долгосрочные эффекты терапии статинами [275]. В последние годы появились работы, доказавшие способность статинов оказывать и краткосрочные эффекты, в частности при лечении пациентов c острым ИМ [114, 275]. Однако данные исследования малочисленны, и в них чаще анализируются эффекты высоких доз препаратов. Таким образом, представляет интерес изучение как долгосрочных, так и краткосрочных эффектов статинов не только в отношении параметров липидного профиля, но и показателей воспаления, ИР и адипокинового статуса, причем, низких и умеренных доз. Цель настоящего исследования заключалась в оценке взаимосвязи ИР, дислипидемии, провоспалительных факторов и показателей адипокинового статуса с развитием сердечно-сосудистых событий и СД у больных ИМспST, определении влияния статинов на динамику данных показателей. 117 В исследование включено 146 мужчин с ИМспST в возрасте 58 (53;70) лет. Помимо традиционных методик диагностики ИМ, обследование включало определение уровней ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, Апо-А1, Апо-В, ТГ, СЖК, отношения Апо-В/Апо-А1, ИА, СРБ, ИЛ-6, инсулина, С-пептида, глюкозы, индекса HOMA-IR, HbA1c, лептина, резистина, адипонектина натощак в сыворотке крови на 1-е и 12-е сутки ИМ, а также содержания инсулина, Спептида, глюкозы через 2 часа после ПГТТ/постпрандиально на 12-е сутки ИМ. Динамика данных показателей оценивалась через 3 месяца и 1 год от начала развития ИМ у пациентов, регулярно принимавших аторвастатин в дозах 20 и 40 мг/сутки. У остальных больных через год от развития ИМ определяли уровни HbA1c, глюкозы натощак и через 2 часа после ПГТТ/постпрандиально в сыворотке крови. Через год от развития ИМ было обследовано 136 пациентов, так как в течение года наблюдения 10 пациентов выбыли из исследования по причине смены места жительства, отказа от повторного осмотра или потери связи: проводилась оценка наличия отдаленных кардиоваскулярных событий (смерть, ИМ, НС, ОНМК, декомпенсация ХСН), случаев дебюта СД, объема проводимого лечения. Первой задачей настоящего исследования явилась оценка частоты выявления ИР, установление взаимосвязи ИР с клинико-лабораторными показателями у больных ИМспST. Установлено, что на 1-е сутки ИМ критерии ИР (по индексу HOMA-IR) имели 96 (65,8%) больных, а на 12-е сутки ИМ – 88 (60,3%) пациентов. По наличию или отсутствию ИР на 12-е сутки ИМ все пациенты были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 58 (39,7%) пациентов с нормальной тканевой чувствительностью к инсулину. Вторую группу составили 88 (60,3%) больных с диагностированной ИР. Пациенты обеих групп не отличались по возрасту, семейному анамнезу по ИБС и СД, наличию клиники стенокардии до развития ИМ, АКШ, ЧКВ, застойной ХСН и ОНМК в анамнезе, факту курения (р>0,05). Однако среди больных с ИР были более высокими значения показателей ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, в 118 анамнезе значительно чаще регистрировались АГ, дислипидемия, ИМ, чем у пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину (р<0,05). Это дает основание полагать, что ИР развилась у них еще до настоящего ИМ. Среди пациентов с ИР преобладал Q-образующий ИМ (р=0,025), а также была тенденция к преобладанию передней локализации ИМ (р=0,055). В данной группе пациентов ИМ имел более тяжелое течение, так как чаще диагностировались такие осложнения госпитального периода, как нарушения ритма и проводимости, РПИС, ОСН II-IV классов, в 1-е сутки ИМ была более низкой ФВ левого желудочка, преобладал многососудистый характер (3 и более КА) поражения коронарного русла по результатам коронароангиографии, а также был более высокий уровень активности МВ-КФК (р<0,05). Полученные данные позволяют считать, что степень повреждения кардиомиоцитов при ИМ ассоциирована с ИР, что также подтверждается наличием положительной корреляционной связи между максимальной МВ-КФК и индексом HOMA-IR (r=0,362; p<0,0001). На протяжении госпитального периода у пациентов с наличием ИР выявлено повышение базального и постпрандиального уровня традиционных маркеров ИР (инсулина, С-пептида, глюкозы) относительно не только здоровых добровольцев, но и больных ИМ с нормальной чувствительностью тканей к инсулину. Установлено, что для пациентов с ИР характерна атерогенная дислипидемия, заключающаяся в значимом повышении содержания ОХС, ХСЛПНП, ХС-ЛПОНП, Апо-В, отношения Апо-В/Апо-А1, ИА, ТГ и снижении АпоА1 по сравнению с группой больных без ИР и здоровыми добровольцами на 1-е и 12-е сутки ИМ (р<0,05). Также на фоне ИР имелась тенденция к снижению концентрации ХС-ЛПВП в сравнении с группой пациентов без ИР (р>0,05), и значимое снижение данного показателя относительно группы здоровых лиц (р<0,05). У пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину лишь уровни ОХС, Апо-А1, отношение Апо-В/Апо-А1, ИА на 1-е сутки ИМ и ХСЛПВП, ХС-ЛПОНП на 1-е и 12-е сутки ИМ были выше, чем в контрольной группе здоровых добровольцев (р<0,05). Влияние ИР на развитие атерогенной дислипидемии подтверждается наличием прямых корреляционных связей между 119 индексом HOMA-IR и уровнями ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ, Апо-В, АпоВ/Апо-А1 на 1-е и 12-е сутки ИМ и обратной зависимости между индексом HOMA-IR и уровнем Апо-А1 (р<0,05). ИР ассоциирована с высоким уровнем СЖК, которые являются основным метаболическим ресурсом для миокарда [206], о чем свидетельствует не только более выраженное повышение концентрации СЖК в сыворотке крови в группе пациентов с ИР, чем без ИР, но и наличие сильной положительной корреляционной связи между индексом HOMA-IR и уровнем СЖК (р<0,05). Результаты исследования свидетельствуют о наличии адипокинового дисбаланса при ИР. Данный факт подтверждается прямой корреляционной зависимостью между индексом HOMA-IR и уровнями лептина, резистина, обратной зависимостью между индексом HOMA-IR и содержанием адипонектина в сыворотке крови (р<0,05). Так, у больных с ИР наблюдалось повышение уровней лептина, резистина и снижение содержания адипонектина в сыворотке крови в госпитальном периоде ИМ по сравнению с группой здоровых лиц и пациентов без ИР (р<0,05). У пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину дисбаланс адипокинов был выявлен лишь на 1-е сутки ИМ, а к 12-м суткам ИМ произошла нормализация данных показателей. Таким образом, ИР и сопутствующая ей ГИ ассоциируются с дисбалансом адипокинов у больных ИМ. Согласно данным литературы, повышение уровней лептина и резистина стимулирует развитие ИР, а адипонектин, наоборот, способствует повышению чувствительности рецепторов к инсулину [49, 220, 263, 264]. Для всех больных ИМ характерно значимое повышение концентраций СРБ и ИЛ-6 в сыворотке крови в госпитальном периоде ИМ по сравнению с группой здоровых лиц (p<0,0001). Однако у пациентов с ИР установлен более высокий уровень ИЛ-6 как на 1-е сутки – 18,7 (15,3;26,8) пг/мл, так и на 12-е сутки ИМ – 11,8 (9,6;15,0) пг/мл относительно пациентов без ИР: 12,96 (10,7;17,5) пг/мл и 8,4 (7,2;11,3) пг/мл, соответственно (р<0,05). Проведенный корреляционный анализ показал наличие сильной положительной связи между уровнем ИЛ-6 и индексом HOMA-IR (r=0,342; p<0,0001). В литературе данный факт объясняется доказанной 120 в экспериментах на животных способностью ИЛ-6 индуцировать и усиливать ИР за счет угнетения аутофосфорилирования рецепторов к инсулину [84]. Взаимосвязи между ИР и СРБ в настоящем исследовании выявлено не было (r=0,095; p=0,237). Однако литературные данные свидетельствуют о существовании ассоциации ИР с СРБ, но менее выраженной чем с ИЛ-6 [89, 96, 196]. Полученные данные указывают на наличие связи между уровнями ИЛ-6 и ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, Апо-В, Апо-В/Апо-А1, ТГ, СЖК (р<0,05). Эти результаты согласуются с данными литературы и объясняются снижением активности липопротеиновой липазы адипоцитов при ИР [18, 131]. В ходе исследования выявлены корреляционные связи между уровнями СРБ и АпоА1, Апо-В, Апо-В/Апо-А1, ТГ, СЖК (р<0,05). Также были установлены положительные корреляционые зависимости между содержанием лептина, резистина и проатерогенными показателями липидного обмена (ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП, Апо-В, Апо-В/Апо-А1, ТГ), СЖК, ИЛ-6, СРБ, а также отрицательные связи с Апо-А1, что свидетельствует о наличии проатерогенных эффектов данных адипокинов (р<0,05). В литературе развитие дислипидемии при гиперлептинемии объясняется стимуляцией секреции проатерогенной липопротеинлипазы макрофагами и ускорением печеночного клиренса ХС-ЛПВП. А роль резистина в увеличении уровней СЖК, ТГ в кровотоке сводится к активации аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы [75, 112, 268]. Выявлены отрицательные корреляционные зависимости между уровнем адипонектина и проатерогенными липидными фракциями (ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП, Апо-В, Апо-В/Апо-А1, ТГ), СЖК, ИЛ-6, СРБ и положительная взаимосвязь с Апо-А1 (р<0,05). Что может свидетельствовать об антиатерогенном, противовоспалительном и улучшающем липидный профиль действии адипонектина. Вторая задача настоящего исследования состояла в определении возможности использования биомаркеров ИР для оценки прогноза ИМспST в виде кардиоваскулярных событий и развития СД. 121 Установлено, что через год от начала развития ИМ 30 (22,1%) пациентов имели неблагоприятный исход по наличию кардиоваскулярных событий: смерти кардиальной – 3 (2,2%), повторных госпитализаций, связанных с НС – 21 (15,4%), ИМ – 6 (4,4%), ОНМК – 2 (1,5%), декомпенсацией ХСН – 4 (2,9%). Комбинированные кардиоваскулярные события диагностированы у 6 (4,4%) пациентов. СД дебютировал у 20 (14,7%) больных. При анализе клинико-анамнестических данных в зависимости от исхода ИМ установлено, что среди больных с неблагоприятным исходом ИМ значительно чаще встречались АГ и ИМ в анамнезе, а также задняя локализация ИМ с захватом ПЖ, клинические признаки ОСН II-IV классов, более высокие максимальные значения МВ-КФК, преобладало многососудистое (3 и более КА) поражение коронарного русла, ЧКВ со стентированием инфаркт-зависимой артерии проводилось реже, чем у пациентов с отсутствием отдаленных осложнений ИМ (р<0,05). По возрасту, значениям ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, семейному анамнезу по ИБС и СД, наличию дислипидемии, клиники стенокардии до развития ИМ, застойной ХСН, ОНМК в анамнезе, факту курения больные обеих групп значимо не различались (р>0,05). Имелась тенденция к преобладанию госпитальных осложнений ИМ в виде РПИС, рецидива ИМ, нарушения ритма и проводимости сердца, а также более низкой величине фракции выброса ЛЖ, оцененной на 1-е сутки ИМ по ЭХО-КГ, у больных с неблагоприятным исходом ИМ (р>0,05). Прогностическая значимость ряда клинико-анамнестических параметров в развитии отдаленных осложнений ИМ оценивалась с помощью логистической регрессии. Согласно полученным данным, риск развития неблагоприятного исхода ИМ повышается в 4,04 раза при наличии ПИКС, в 3,74 раза – при ОСН IIIV классов, в 3,68 раза – при сочетании ИМ с АГ, в 3,25 раза – при многососудистом поражении коронарного русла, в 3,03 раза – при высоком уровне МВ-КФК. Проведение ЧКВ со стентированием инфаркт-зависимой артерии снижает вероятность развития кардиоваскулярных событий в течение года после ИМ на 80,0%. 122 Оценивая показатели базального и постпрандиального уровня традиционных маркеров ИР (инсулина и С-пептида), а также индекса HOMA-IR, установлено, что в госпитальном периоде ИМ у больных с наличием отдаленных осложнений ИМ данные показатели были значимо выше, чем у пациентов с благоприятным исходом ИМ (р<0,05). Однако по содержанию глюкозы в сыворотке крови группы значимо не различались (р>0,05). При повышенных значениях индекса HOMA-IR (2,77 и более) на 12-е сутки ИМ частота отдаленных осложнений ИМ – 28 (33,33%) была также значимо выше, чем у пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину: только у 2 (3,85%) пациентов зарегистрирована НС (р<0,0001). Более того, среди больных с ИР 19 (22,62%) человек госпитализировались по поводу НС (р=0,003). Повторный ИМ, ОНМК, декомпенсация ХСН, смерть, комбинированные кардиоваскулярные события, а также СД зафиксированы только у пациентов с наличием ИР. Обращает внимание, что больные с наличием отдаленных осложнений ИМ в госпитальном периоде имели более выраженные отклонения от нормы параметров липидного профиля: выше уровень СЖК на 1-е сутки ИМ, Апо-В на 12-е сутки ИМ, отношение Апо-В/Апо-А1 на 1-е и 12-е сутки ИМ, ИА на 12-е сутки ИМ, чем у пациентов с благоприятным исходом ИМ (р<0,05). По содержанию ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, Апо-А1, ТГ пациенты обеих групп значимо не различались (р>0,05). Среди всех изучаемых адипокинов и показателей воспаления в группе с неблагоприятным исходом концентрация лептина оказалась выше на 12-е сутки ИМ и ниже содержание адипонектина на 12-е сутки ИМ, а также был выше уровень ИЛ-6 на 1-е сутки ИМ по сравнению с пациентами с отсутствием отдаленных осложнений ИМ (р<0,05). По уровням резистина и СРБ группы были сопоставимы (р>0,05). Прогностическая значимость рассматриваемых биомаркеров в отношении неблагоприятного исхода ИМ в виде кардиоваскулярных событий была оценена с помощью логистической регрессии и ROC-анализа. Установлено, что наибольшей прогностической силой обладает индекс HOMA-IR, определенный на 12-е сутки 123 ИМ. При увеличении значения индекса HOMA-IR ≥2,77 повышается вероятность развития неблагоприятного исхода в 2,32 раза, площадь под ROC-кривой – 0,90 (0,83;0,97), чувствительность прогностического значения показателя – 93,3, а специфичность – 50,0. Также в настоящем исследовании установлено, что прогностическим потенциалом обладает уровень лептина ≥5,77 нг/мл, определенный на 12-е сутки ИМ в сыворотке крови, что повышает риск развития неблагоприятного исхода ИМ в 1,34 раза, площадь под ROC-кривой – 0,88 (0,82;0,93), чувствительность прогностического значения показателя – 93,3, а специфичность – 51,9. Повышение концентрации адипонектина на 12-е сутки ИМ ≥8,2 мкг/мл ассоциировано со снижением вероятности развития отдаленных осложнений ИМ на 48,0%, площадь под ROC-кривой – 0,86 (0,79;0,93), чувствительность – 87,7, а специфичность – 46,7. Уровень СЖК ≥1,43 ммоль/л, оцененный на 1-е сутки ИМ, способствует повышению риска неблагоприятного исхода в 3,47 раза, площадь под ROC-кривой – 0,79 (0,70;0,88), чувствительность – 80,0, а специфичность – 74,5. Повышение отношения Апо-В/Апо-А1 ≥1,02 на 12-е сутки ИМ также связано с увеличением риска развития отдаленных кардиоваскулярных событий в 1,5 раза, площадь под ROC-кривой – 0,74 (0,64;0,83), чувствительность – 86,7, а специфичность – 59,4. Логистическая регрессия и ROC-анализ также были проведены с целью определения прогностического значения биомаркеров в отношении развития СД после ИМ. Показано, что наибольшей прогностической силой обладает индекс HOMA-IR: при его значениях на 12-е сутки ИМ ≥2,77 вероятность развития СД повышается в 3,62 раза, площадь под ROC-кривой – 0,95 (0,92;0,99), чувствительность прогностического значения показателя – 95,0, а специфичность – 47,4. Содержание инсулина в сыворотке крови на 12-е сутки ИМ ≥12,7 мкМЕд/мл ассоциировано с повышением риска развития СД в 1,24 раза, площадь под ROC-кривой – 0,95 (0,91;0,98), чувствительность – 95,0, а специфичность – 73,3; уровень лептина на 12-е сутки ИМ ≥5,77 нг/мл связан с увеличением риска развития СД в 1,19 раза, площадь под ROC-кривой – 0,76 (0,65;0,87), чувствительность – 90,0, а специфичность – 45,7. Повышение концентрации 124 адипонектина ≥8,2 мкг/мл на 12-е сутки ИМ ассоциировано со снижением вероятности развития СД на 28,0%, площадь под ROC-кривой – 0,74 (0,64;0,85), чувствительность – 82,8, а специфичность – 35,0. При повышении уровня ИЛ-6 ≥5,7 пг/мл на 12-е сутки ИМ возрастает вероятность манифестации СД в 1,1 раза, площадь под ROC-кривой – 0,73 (0,61;0,86), чувствительность – 95,0, а специфичность – 28,4. Концентрация СЖК на 12-е сутки ИМ ≥0,61 ммоль/л связана с повышением риска развития СД в 2,97 раза, площадь под ROC-кривой – 0,70 (0,56;0,84), чувствительность – 65,0, а специфичность – 44,0. Третьей задачей исследования явилась оценка влияния терапии статинами в дозах 20 и 40 мг/сутки на липидный профиль, показатели воспаления, адипокинового статуса и ИР в ранние и отдаленные периоды ИМ. Из 136 пациентов в течение года аторвастатин в дозе 20 мг в сутки регулярно принимали 39 (28,7%) человек (группа I), в дозе 40 мг в сутки – 39 (28,7%) больных (группа II). У 2 (1,5%) пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 20 и 40 мг, в течение года препарат был отменен в связи с повышением активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы. У 35 (25,7%) больных на амбулаторном этапе производилась замена аторвастатина на другие препараты данной группы или корректировалась доза статина. 23 (16,9%) пациента принимали статины нерегулярно в связи с низкой комплаентностью. По клинико-анамнестическим характеристикам, стратегии лечения ИМ и частоте приема препаратов в течение года наблюдения группа пациентов, регулярно принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сутки, была сопоставима с группой больных, получавших терапию аторвастатином в дозе 20 мг/сутки. На 1-е сутки ИМ группы значимо не различались по уровню показателей липидного профиля, ИР, воспаления и адипокинового статуса (р>0,05). Уже на 12е сутки ИМ на фоне терапии аторвастатином в обеих группах был отмечен гипохолестеринемический эффект, однако более выраженный в группе пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сутки. В госпитальном периоде в данной группе наблюдалось значимое снижение концентраций ОХС, ХС-ЛПНП, ХС- 125 ЛПОНП, Апо-В, ТГ, ИА, отношения Апо-В/Апо-А1, а также повышение уровней ХС-ЛПВП, Апо-А1 (р<0,05). На фоне терапии аторвастатином в дозе 20 мг наблюдалось менее выраженное, но статистически значимое снижение содержания ОХС, ИА (р<0,05) и статистически незначимое понижение уровней ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, Апо-В, Апо-В/Апо-А1, ТГ, а также повышение концентраций ХС-ЛПВП и Апо-А1 (р>0,05). Гиполипидемический эффект аторвастатина в дозе 40 мг/сутки был более выраженным, чем у аторвастатина в дозе 20 мг/сутки как через 3 месяца, так и через год. Так, во II группе к 3 месяцам лечения отмечалось значимое снижение уровней ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, Апо-В, ТГ, ИА, Апо-В/Апо-А1, повышение концентраций ХС-ЛПВП, Апо-А1 по сравнению с 12-ми сутками ИМ (р<0,05). Причем, данные показатели достигли значений контрольной группы. При приеме аторвастатина в дозе 20 мг через 3 месяца отмечалось значимое уменьшение лишь содержания ОХС, ХС-ЛПНП, ХСЛПОНП, Апо-В, ИА, Апо-В/Апо-А1 (р<0,05), а также незначимое увеличение уровней ХС-ЛПВП и Апо-А1 (р>0,05) по сравнению с 12-ми сутками ИМ. Спустя 3 месяца и 1 год от начала развития ИМ в I группе только значения ОХС, ХСЛПНП, Апо-В, Апо-А1 стали сопоставимы с рассматриваемыми параметрами липидного спектра контрольной группы (р>0,05). После года терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сутки целевых значений уровня ОХС <4,5 ммоль/л достигли 37 (94,9%) пациентов, а уровня ХС-ЛПНП <2,5 ммоль/л – 33 (84,6%). На фоне терапии в дозе 20 мг/сутки уровня ОХС <4,5 ммоль/л достигли 25 (64,1%) больных (р=0,001), а уровня ХС-ЛПНП <2,5 ммоль/л – 21 (53,8%) человек (р=0,006). Согласно полученным данным, в госпитальном периоде ИМ из всех параметров липидного спектра наиболее выражено и значимо снизился уровень СЖК: на фоне терапии аторвастатином в дозе 40 мг – на 53,4% (р<0,00001), а в дозе 20 мг – на 36,1% (р=0,00003). Данный эффект можно объяснить блокадой аторвастатином экспрессии белков ChREBP, ответственных за синтез СЖК из углеводов, локализованных в ядре клеток с вовлечением протеинкиназы А [72]. В динамике через 3 месяца и 1 год от начала развития ИМ отмечалось дальнейшее 126 снижение уровня СЖК, более выраженное на фоне приема аторвастатина в дозе 40 мг/сутки, чем при лечении в дозе 20 мг/сутки (р<0,05). Однако показатели в обеих группах были более высокими, чем у здоровых добровольцев (р<0,05). Данный факт можно объяснить наличием ИР у больных ИМ, маркером которой являются СЖК [132, 158]. Результаты настоящего исследования свидетельствовали, что уровень СЖК на 12-е сутки ИМ может считаться прогностическим маркером развития СД через год после ИМ. Так, в группе пациентов с верифицированным СД содержание СЖК в сыворотке крови на 12-е сутки ИМ было повышено до 0,92 (0,85;1,01) ммоль/л. Более того, через год концентрация СЖК значимо не изменилась и составила 0,72 (0,61;0,83) ммоль/л (р=0,11). К 12-м суткам ИМ выявлено более выраженное и значимое снижение уровней инсулина, С-пептида и индекса HOMA-IR во II группе. А в I группе отмечалось лишь значимое снижение индекса HOMA-IR. В обеих группах к 12-м суткам ИМ наблюдалось в равной степени значимое снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови. Все рассматриваемые маркеры ИР уже к 12-м суткам значимо не отличались от контрольных. Тем не менее, в 1-й группе индекс HOMA-IR был повышен в 1-е сутки ИМ у 25 (64,1%), а на 12-е сутки – у 23 (59,0%) больных, во 2-й группе, соответственно, у 24 (61,5%) и 21 (54,0%) пациента (р>0,05). Динамика показателей на фоне дальнейшего приема аторвастатина была разнонаправленной в обеих группах. Так, через 3 месяца от начала развития ИМ у пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 20 мг/сутки, произошло значимое снижение уровней инсулина, С-пептида и индекса HOMA-IR в сравнении с 12-ми сутками ИМ (р<0,05). В группе пациентов, получавших терапию статинами в дозе 40 мг/сутки, содержание данных показателей незначимо увеличилось (р>0,05). Уровни гликемии статистически значимо не изменились в обеих группах (р>0,05). Содержание HbA1c значимо увеличилось во II группе (р=0,001). На фоне терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сутки через год концентрации глюкозы, инсулина, С-пептида, HbA1с и индекс HOMA-IR выросли по сравнению 127 с 3 месяцами ИМ и превышали контрольные показатели (р<0,05). Прием аторвастатина в дозе 20 мг не сопровождался значимой динамикой маркеров ИР и индекса HOMA-IR, которые после года терапии были сопоставимы с контрольной группой (р>0,05). Через год в I группе индекс HOMA-IR был повышен у 14 (35,9%) больных, во II группе – у 31 (79,5%) пациента (р=0,0002). Таким образом, аторвастатин в дозе 20 мг способствовал нормализации углеводного обмена, уменьшению выраженности ИР. На фоне лечения аторвастатином в дозе 40 мг выявлено повышение содержания глюкозы, HbA1, инсулина и С-пептида через год терапии по сравнению с группой контроля, прогрессирование ИР, о чем свидетельствовало увеличение значения индекса HOMA-IR. Данный факт можно объяснить способностью статинов угнетать экспрессию транспортера глюкозы – ГЛЮТ-4, что способствует развитию и прогрессированию ИР, а также СД 2 типа [123]. Через 3 месяца и 1 год от начала развития ИМ наблюдалось значимое и более выраженное снижение постпрандиальной концентрации инсулина и Спептида при приеме 40 мг аторвастатина (р<0,05). Содержание глюкозы через 3 месяца не изменилось в обеих группах (р>0,05), но через год было выявлено увеличение уровня гликемии на фоне терапии 40 мг аторвастатина (р=0,002). Спустя 1 год в I группе не выявлено статистически значимой динамики инсулина и С-пептида по сравнению с 3 месяцами наблюдения. Снижение уровня постпрандиальной инсулинемии в течение года наблюдения в группе пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сутки, можно объяснить эффектом подавления постпрандиальной секреции инсулина статинами, особенно в высоких дозах [245]. Терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сутки способствовала более выраженному снижению уровня лептина и повышению содержания адипонектина как в госпитальном периоде ИМ, так и через 3 месяца от начала развития ИМ (р<0,05). В данной группе уже после 3 месяцев терапии рассматриваемые показатели значимо не отличались от контрольных (р>0,05). На фоне терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сутки уровни лептина и адипонектина так и не 128 достигли контрольных в течение года. Содержание резистина за весь период наблюдения существенно не изменялось в обеих группах (р>0,05). Таким образом, аторвастатин в дозе 20 мг способствует нормализации адипокинового статуса. На фоне лечения в дозе 40 мг/сутки через год содержание лептина осталось повышенным, а концентрация адипонектина – сниженной, что имеет неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития не только кардиоваскулярных событий, но и СД. По результатам настоящего исследования продемонстрировано прогностическое значение уровней лептина и адипонектина, оцененных на 12-е сутки ИМ, в отношении развития СД. У больных с манифестировавшим СД через год от начала развития ИМ выявлена гиперлептинемия на 12-е сутки ИМ – 14,7 (12,1;16,3) нг/мл, которая сохранилась и через год – 14,0 (11,0;16,0) нг/мл (р=0,374). Содержание адипонектина в сыворотке крови, наоборот, у пациентов данной группы было снижено относительно здоровых добровольцев как на 12-е сутки ИМ, так и через год, и составило 6,8 (5,9;7,7) мкг/мл и 7,4 (5,7;8,9) мкг/мл, соответственно (р=0,515). В течение года уровень СРБ в сыворотке крови снижался в большей степени в группе пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг/сутки, чем при приеме дозировки 20 мг/сутки (р<0,05). В то же время интенсивность снижения концентрации ИЛ-6 в течение всего периода наблюдения в обеих группах не отличалось. Тем не менее, в обеих группах после лечения концентрация маркеров воспаления оставалась значимо выше, в сравнении с показателями контрольной группы лиц (р<0,05), что, вероятно, способствовало усилению или возникновению ИР, поскольку в ряде исследований СРБ и ИЛ-6 рассматриваются как маркеры ИР [56, 96]. По результатам настоящего исследования установлена прогностическая значимость уровня ИЛ-6 на 12-м сутки ИМ в отношении развития СД через год наблюдения. Для пациентов с верифицированным диагнозом СД был характерен повышенный уровень ИЛ-6 на 12-е сутки ИМ – 12,9 (12,4;15,8) пг/мл. Через год 129 наблюдения содержание ИЛ-6 в сыворотке крови снизилось до 5,5 (5,4;6,8) пг/мл (р=0,01), но так и не достигло уровня контрольной группы (р<0,05). Четвертой задачей исследования явилось выявление взаимосвязи между терапией аторвастатином в дозах 20 и 40 мг/сутки и риском развития СД после ИМ. По результатам исследования установлено преобладание случаев дебюта СД через год от развития ИМ на фоне терапии 40 мг аторвастатина. В данной группе через год наблюдения у 8 (20,5%) человек верифицирован сахарный диабет второго типа, а в группе пациентов, принимающих аторвастатин в дозе 20 мг/сутки, СД дебютировал только у 1 (2,6%) человека (р=0,029). Таким образом, настоящее исследование продемонстрировало, что на 1-е сутки ИМ критерии ИР (по индексу HOMA-IR) имели 96 (65,8%) больных, а на 12-е сутки ИМ – 88 (60,3%) пациентов. ИР связана с такими клиникоанамнестическими характеристиками пациентов, как высокие значения ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, АГ и дислипидемия, ПИКС в анамнезе, многососудистое поражение коронарного русла, высокие максимальные значения МВ-КФК, преобладание Qобразующего ИМ, осложнений ИМ в виде нарушений ритма и проводимости сердца, РПИС, ОСН II-IV классов и меньшей сократительной способностью ЛЖ сердца. ИР также ассоциирована с нарушением липидного обмена в виде атерогенной дислипидемии, с высоким содержанием СЖК и ИЛ-6 в сыворотке крови, а также с развитием адипокинового дисбаланса – повышением содержания лептина и резистина, снижением концентрации адипонектина. Было установлено, что помимо традиционных клинико-анамнестических факторов прогностической значимостью в отношении развития неблагоприятного исхода ИМ в виде кардиоваскулярных событий и СД обладают ИР и связанные с ней биомаркеры, такие как адипокины, показатели липидного профиля и воспаления. Определение индекса HOMA-IR, уровней инсулина, лептина, адипонектина, СЖК, ИЛ-6, отношения Апо-В/Апо-А1 в госпитальном периоде ИМ поможет улучшить риск-стратификацию у больных ИМспST. 130 Терапия аторвастатином оказывает влияние на рассматриваемые биомаркеры. Причем, лечение с использованием дозы 40 мг/сутки более выражено влияет на восстановление у больных ИМ показателей липидного профиля и снижение уровня СРБ, однако способствует выраженному повышению содержания глюкозы, HbA1с, базальных уровней инсулина и С-пептида через год терапии по сравнению с группой контроля, прогрессированию ИР, о чем свидетельствует увеличение значения индекса HOMA-IR. Особенностями действия аторвастатина в дозе 20 мг являются нормализация углеводного обмена, адипокинового статуса и уменьшение выраженности ИР. Существуют исследования, например TNT [165], IDEAL [139], в которых продемонстрировано, что интенсивная терапия аторвастатином (в дозе 80 мг/сутки) способствует повышению риска развития СД. В настоящем исследовании установлено преобладание случаев дебюта СД через год от развития ИМ на фоне терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сутки. Однако известно, что для пациентов с СД характерно около 2/3 летальных исходов ССЗ, и уменьшение этого показателя на фоне приема статинов может оказаться достаточным для продолжения терапии препаратами данной группы, несмотря на возможный риск развития СД [13]. В настоящем исследовании проведен анализ возможных механизмов прогрессирования ИР, развития нарушения углеводного обмена на фоне приема аторвастатина. Можно полагать, что необходим строгий мониторинг пациентов с ИМ, принимающих умеренные и высокие дозы статинов, в отношении возможного развития СД. В перспективе представляет интерес сравнение эффектов терапии другими представителями группы статинов. 131 ВЫВОДЫ 1. На 1-е сутки ИМспST ИР встречается у 65,8%, на 12-е сутки – у 60,3% мужчин. ИР ассоциирована с большей степенью повреждения кардиомиоцитов при ИМ: максимальные значения МВ-КФК и частота Q-образующего ИМ выше, чем у лиц без ИР (р<0,05). При ИР течение ИМ более тяжелое: выше частота нарушений ритма и проводимости сердца, РПИС, ОСН II-IV классов (по Killip), ниже сократительная способность левого желудочка сердца (р<0,05). 2. ИР связана с развитием атерогенной дислипидемии, высокими уровнями СЖК и ИЛ-6 в сыворотке крови, адипокиновым дисбалансом – повышением уровней лептина и резистина, снижением концентрации адипонектина (р<0,05). 3. Риск неблагоприятного прогноза ИМспST ассоциирован с индексом HOMA-IR ≥2,77, уровнем лептина ≥5,77 нг/мл, отношением Апо-В/Апо-А1 ≥1,02, оцененных на 12-е сутки ИМ, уровнем СЖК ≥1,43 ммоль/л, оцененным на 1-е сутки ИМ. Концентрация адипонектина на 12-е сутки ИМ ≥8,2 мкг/мл ассоциирована со снижением вероятности развития отдаленных кардиоваскулярных осложнений ИМ на 48,0%. 4. Риск развития СД через год после ИМспST связан с индексом HOMA-IR ≥2,77, уровнями инсулина ≥12,7 мкМЕд/мл, лептина ≥5,77 нг/мл, ИЛ-6 ≥5,7 пг/мл, СЖК ≥0,61 ммоль/л, определенными на 12-е сутки ИМ в сыворотке крови. Концентрация адипонектина на 12-е сутки ИМ ≥8,2 мкг/мл ассоциирована со снижением вероятности развития СД на 28,0%. 5.Терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки более значимо влияет на восстановление у больных ИМспST показателей липидного профиля и снижение уровня СРБ, чем прием дозы 20 мг/сутки, но способствует выраженному повышению концентраций глюкозы, HbA1с, базальных уровней инсулина, Спептида и прогрессированию ИР через год от начала развития ИМ (р<0,05). Прием аторвастатина в дозе 20 мг/сутки приводит к нормализации углеводного обмена, адипокинового статуса в виде снижения уровня лептина и повышения 132 концентрации адипонектина, уменьшению ИР (р<0,05). Отсутствуют дозозависимые различия в отношении снижения концентрации ИЛ-6 в течение года (р>0,05). 6. Частота манифестации СД преобладает на фоне приема аторвастатина в дозе 40 мг/сутки – 20,5%, в сравнении с дозой 20 мг/сутки – 2,6% (р=0,029), так как прием аторвастатина в дозе 20 мг/сутки способствует уменьшению ИР, нормализации адипокинового статуса и углеводного обмена. 133 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При формировании групп пациентов с высоким риском развития кардиоваскулярных событий после ИМспST нужно учитывать такие параметры, как: индекс HOMA-IR ≥2,77, уровень лептина ≥5,77 нг/мл, отношение Апо-В/АпоА1 ≥1,02, оцененные на 12-е сутки ИМ, уровень СЖК ≥1,43 ммоль/л, оцененный на 1-е сутки ИМ в сыворотке крови. Факторами риска развития СД через год после ИМ следует считать: индекс HOMA-IR ≥2,77, уровни инсулина ≥12,7 мкМЕд/мл, лептина ≥5,77 нг/мл, ИЛ-6 ≥5,7 пг/мл, СЖК ≥0,61 ммоль/л, определенные на 12-е сутки ИМ в сыворотке крови. Концентрация адипонектина на 12-е сутки ИМ ≥8,2 мкг/мл ассоциирована со снижением вероятности развития отдаленных кардиоваскулярных осложнений ИМ на 48,0% и СД – на 28,0%. 2. Назначение больным ИМспST аторвастатина в дозе 40 мг/сутки требует тщательного контроля показателей ИР. Необходим строгий мониторинг пациентов после ИМ в отношении возможного развития СД: проведение ПГТТ каждые 6 месяцев. 134 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АКШ – аорто-коронарное шунтирование Апо-А1 – аполипопротеин А1 Апо-В – аполипопротеин В АТФ – аденозинтрифосфат ВВП – валовой внутренний продукт ВНОК – Всероссийское научное общество кардиологов ГИ – гиперинсулинемия ДИ – доверительный интервал ИА – индекс атерогенности ИАП-1 – ингибитор активатора плазминогена иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИЛ-6 – интерлейкин-6 ИМ – инфаркт миокарда ИМспST – инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST ИМТ – индекс массы тела ИР – инсулинорезистентность КА – коронарная артерия ЛЖ – левый желудочек ЛНПГ – левая ножка пучка Гиса ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности МВ-КФК – МВ-фракция креатинфосфокиназы 135 НС – нестабильная стенокардия ОБ – окружность бедер ОКС – острый коронарный синдром ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения ОР – относительный риск ОСН – острая сердечная недостаточность ОТ – окружность талии ОХС – общий холестерин ПГТТ – пероральный глюкозотолерантный тест ПЖ – правый желудочек ПИКС – постинфарктный кардиосклероз РПИС – ранняя постинфарктная стенокардия САД – систолическое артериальное давление СД – сахарный диабет СЖК – свободные жирные кислоты СРБ – С-реактивный белок ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ТГ – триглицериды ТЛТ – тромболитическая терапия ФВ – фракция выброса ФК – функциональный класс ФНО-α – фактор некроза опухоли α ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиография Эхо-КГ – эхокардиография НbA1c – гликированный гемоглобин 136 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедов, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. – 2011. – № 3. – Прил. 1. – С. 4–72. 12.11.13 2. Аметов, А. С. Уровень гликированного гемоглобина как значимый маркер полноценного гликемического контроля и предиктор поздних сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа / А. С. Аметов // Русский мед. журн. – 2011. – Т. 19, № 13. – С. 832–837. 3. Аронов, Д. М. Каскад терапевтических эффектов статинов / Д. М. Аронов // Кардиология. – 2004. – № 10. – С. 85–94. 4. Арутюнов, Г. П. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему / Г. П. Арутюнов // Сердце. – 2005. – Т. 4, № 1. – С. 4–10. 5. Ахмедов, В. А. Особенности иммунологических нарушений у больных инфарктом миокарда / В. А. Ахмедов, А. С. Тращенко, Т. Ф. Соколова // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. – 2009. – Т. 7, № 3. – С. 46–48. 6. Бобровская, Е. Е. Предикторы осложненного течения и неблагоприятного прогноза у больных инфарктом миокарда / Е. Е. Бобровская, Н. Н. Бурова, В. Е. Кон // Артериальная гипертензия. – 2009. – Т. 15, № 5. – С. 539–542. 7. Влияние инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена на течение острого периода инфаркта миокарда / Л. В. Квиткова, Т. С. Еленская, О. П. Благовещенская и др. // Проблемы эндокринологии. – 2011. – Т. 57, № 2. – С. 9– 13. 8. Дедов, И. И. Диабетическое сердце: Causa Magna / И. И. Дедов, А. А. Александров // Сердце. – 2004. – Т. 3, № 1. – С. 5–8. 9. Дедов, И. И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2 и медикаментозная возможность ее преодоления / И. И. Дедов, М. И. Балаболкин // Врач. – 2006. – № 11. – С. 3–9. 10. Демографический ежегодник России. 2012: стат. сб. / Росстат. – М., 2012. – 535 с. 137 11. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: нац. рекомендации / Л. З. Полонецкий, Л. Г. Гелис, В. П. Подпалов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – Т. 6, № 8. – Прил. – С. 1–66. 12. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: нац. рекомендации. – М., 2007. – 66 с. 13. Драпкина, О. М. Статины и сахарный диабет: риск и польза / О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева, А. Ф. Шептулина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – № 6. – С. 85–90. 14. Еленская, Т. С. Клиническое и прогностическое значение показателей инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.02, 14.01.05 / Т. С. Еленская. – Новосибирск, 2012. – 21 с. 15. Значимость факторов риска и сопутствующих заболеваний в течении острого инфаркта миокарда, ассоциированного с артериальной гипертонией / Л. Б. Ким, Н. Г. Минина, Л. П. Цыба и др. // Российский кардиолог. журн. – 2007. – № 2 (64). – С. 47–51. 16. Карпов, Ю. А. Инфаркт миокарда: на перекрестке мнений. Принципы ведения больных после инфаркта миокарда: профилактика осложнений с первых часов заболевания / Ю. А. Карпов // Consilium medicum. – 2006. – Т. 8, № 5. – С. 62–65. 17. Климов, А. Н. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии / А. Н. Климов. – СПб.: Медицинская литература, 2006. – С. 34–53.Климов, А. Н. Антиатерогенная функция липопротеидов высокой плотности / А. Н. Климов // Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. – СПб.: Изд-во «Медицинская литература», 2006. – С. 34–53. 18. Красильникова, Е. И. Современные представления о механизмах развития атеросклероза роль генетических факторов / Е. И. Красильникова, А. А. Быстрова, Е. И. Баранова // Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. – 2011. – № 1. – С. 45–56. 19. Кремнева, Л. В. Гипергликемия у больных острым коронарным синдромом / Л. В. Кремнева, С. В. Шалаев // Атеротромбоз. – 2009. – Т. 2. № 1. – С. 86–94. 138 20. Майоров, А. Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / А. Ю. Майоров // Сахарный диабет. – 2011. – № 1. – С. 35–43. 21. Малиованова, И. М. Коронарный атеросклероз и статины / И. М. Малиованова // Креативная кардиология. – 2009. – № 2. – С. 118–130. 22. Митченко, Е. И. Исследование гиполипидемической эффективности, безопасности и влияния на инсулинорезистентность терапии аторвастатином у больных ИБС и сахарным диабетом типа 2 / Е. И. Митченко, В. Ю. Романов // Consilium medicum. – 2010. – Т. 4, № 5. – С. 12–14. 23. Множественное стентирование в сравнении с этапной реваскуляризацией у больных инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST при многососудистом поражении коронарного русла / Р. С. Тарасов, В. И. Ганюков, Ю. В. Кротиков и др. // Международный журн. интервенц. кардиоангиологии. – 2011. – № 27-28. – С. 10–17. 24. Мычка, В. Б. Влияние гиполипидемической терапии на инсулинорезистентность у пациентов с метаболическим синдромом / В. Б. Мычка, И. Е. Чазова // Consilium medicum. – 2004. – Т. 6, № 6. – Прил. 1. – C. 16–18. 25. Мычка, В. Б. Влияние гиполипидемической терапии на инсулинорезистентность у пациентов с метаболическим синдромом / В. Б. Мычка, И. Е. Чазова // Системные гипертензии. – 2004. – № 1. – С. 16–18. 26. Оганов, Р. Г. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – Т. 11, № 1. – С. 5–10. 27. Оганов, Р. Г. Стратегия профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Клиническая медицина. – 2012. – Т. 90, № 3. – С. 4–7. 28. Оганов, Р. Г. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации / Р. Г. Оганов, А. В. Концевая, А. М. Калинина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – Т. 10, № 4. – С. 4–9. 29. Огуркова, О. Н. Сравнительный анализ влияния аторвастатина на содержание в сыворотке крови окислено-модифицированных ЛПНП, С-реактивного белка и лептина у женщин и мужчин с ишемической болезнью сердца и артериальной 139 гипертонией / О. Н. Огуркова // Наука о человеке: материалы Х конгр. молодых ученых и специалистов. – Томск: СибГМУ, 2009. – С. 25–26. 30. Особенности реабилитации и прогнозирование исходов при инфаркте миокарда, отягощенном нарушениями ритма / Н. И. Тарасов, В. Н. Каретникова, Е. В. Малахович и др. // Российский кардиолог. журн. – 2001. – № 3 (29). – С. 10–13. 31. Прогностическая роль электрической нестабильности миокарда, тромбогенных свойств крови, гемодинамических и метаболических факторов в исходе инфаркта миокарда / В. С. Задионченко, М. А. Миронова, М. С. Яковлева и др. // Российский кардиолог. журн. – 2005. – № 6 (56). – С. 11–15. 32. Ранние липидные и плеотропные эффекты аторвастатина у больных стабильной стенокардией с гиперхолестеринемией / С. В. Краснокутский, Г. И. Кочуев, И. В. Дяченко и др. // Вісник Сумського державного університету. Сер. Медицина. – 2006. – Т. 86, № 2. – С. 131–138. 33. Роль инсулинорезистентности в развитии сердечно-сосудистых событий постинфарктного периода / Т. С. Еленская, О. П. Благовещенская, Л. В. Квиткова и др. // Кардиология в Белоруссии. – 2011. – № 5. – С. 104. 34. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации на рубеже веков: смертность, распространенность, факторы риска / Л. А. Бокерия, И. Н. Ступаков, И. В. Самородская и др. // // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. – 2007. – Т. 8, № 5. – С. 5–11. 35. Смоленская, О. Г. Развитие коронарного атеросклероза при нарушении углеводного обмена / О. Г. Смоленская, В. Л. Макарова, Д. М. Зенин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – Т. 7, № 1. – С. 348. 36. Социально-экономический ущерб острого коронарного синдрома в Российской Федерации / А. В. Концевая, А. М. Калинина, И. Е. Колтунов и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. – 2011. – Т. 7, № 2. – С. 158–166. 37. Тканевая инсулинорезистентность: степень выражения и взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний: [Электронный ресурс] / М. Н. Мамедов, А. М. Олферьев, А. Н. Бриттов и др. // Российский кардиолог. журн. – 2000. – № 1. – URL: http://medi.ru/doc/6600110.htm (дата обращения 09.12.2012). 140 38. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации [Электронный ресурс]: рек. для врачей по проведению биомед. исследований на людях. – URL: http:// doctors.of.lugansk.ua/Publ/Hels_D.html. Хельсинская декларация всемирной медицинской ассоциации (дата обращения 12.07.2013). 39. Чазов, Е. Надо обучать оказанию первой медицинской помощи и внедрять современные методы лечения: [Электронный ресурс] / Е. Чазов // Актуальные вопросы оказания медицинской и социальной помощи больным с острым коронарным синдромом в Российской Федерации: заседание Экспертного совета по здравоохранению, 24 февраля. – М., 2011 http://council.gov.ru/inf_ps/chronicle/2011/02/item15553.html (дата – URL: обращения 12.06.2011). 40. Чазова, И. Е. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка // Сердце. – 2003. – Т. 2, № 3. – С. 102– 144. 41. Эффективность первичного чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, проведённого при позднем (позднее 12 часов) поступлении в стационар / Ю. В. Лукьянова, О. В. Макарычева, Е. Ю. Васильева и др. // Креативная кардиология. – 2011. – № 2. – С. 37–41. 42. Яковенко, Е. И. Влияние метаболических эффектов статинов на клинические проявления атеросклероза / Е. И. Яковенко, М. Н. Мамедов // Российский кардиолог. журн. – 2012. – Т. 2, № 94. – С. 85–90. 43. Янчитайтите, Л. Прогноз у больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q нижней или передней локализации / Л. Янчитайтите, Д. Растяните // Кардиология. – 2007. – № 8. – С. 36–39. 44. Adam, C. L. Blood-brain leptin transport and appetite and reproductive. Neuroendocrine responses to intracerebroventricular leptin injection in sheep: influence of photoperiod / C. L. Adam, P. A. Findlay, D. W. Miller // Endocrinology. – 2006. – Vol. 147, № 10. – P. 4589–4598. 45. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-88-binding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor 141 signal in vascular smooth muscle cell / Y. Arita, S. Kihara, N. Oucta et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 105, № 25. – P. 2893–2898. 46. Adipocytokines as a novel target for the anti-inflammatory effect of atorvastatin in patients with type 2 diabetes / M. von Eynatten, J. G. Schneider, S. Hadziselimovic et al. // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28, № 3. – P. 754–755. 47. Adipokines and insulin resistance / K. Rabe, M. Lehrke, K. G. Parhofer et al. // Mol. Med. – 2008. – Vol. 14, № 11-12. – P. 741–751. 48. Adipokines and risk of type 2 diabetes in older men / S. G. Wannamethee, G. D. Lowe, A. Rumley et al. // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30, № 5. – P. 1200–1205. 49. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome / T. Kadowaki, T. Yamauchi, N. Kubota et al. // J. Clin. Invest. – 2006. – Vol. 116, № 7. – P. 1784–1792. 50. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus / J. Spranger, A. Kroke, M. Mцhlig et al. // Lancet. – 2003. – Vol. 361, № 9353. – P. 226–228. 51. Adiponectin and the development of type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities Study / B. B. Duncan, M. I. Schmidt, J. S. Pankow et al. // Diabetes. – 2004. – Vol. 53, № 9. – P. 2473–2478. 52. Adiponectin levels and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis / S. Li, H. J. Shin, E. L. Ding et al. // JAMA. – 2009. – Vol. 302, № 2. – P. 179–188. 53. Adiponectin, metabolic risk factors, and cardiovascular events among patients with end-stage renal disease / C. Zoccali, F. Mallamaci, G. Tripepi et al. // J. Am. Soc. Nephrol. – 2002. – Vol. 13, № 1. – P. 134–141. 54. Adiponectin, risk of coronary heart disease and correlations with cardiovascular risk markers / D. Rothenbacher, H. Brenner, W. Mдrz et al. // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26, № 16. – P. 1640–1646. 55. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMPactivated protein kinase / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Minokoshi et al. // Nat. Med. – 2002. – Vol. 8, № 11. – P. 1288–1295. 56. Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro / J. P. Bastard, M. Maachi, J. T. Van Nhieu et al. // J. Clin. Endocrinol Meta. – 2002. – Vol. 87, № 5. – 2084–2089. 142 57. Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-beta selectively impair insulin action on glucose production / M. W. Rajala, S. Obici, P. E. Scherer et al. // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 111, № 2. – P. 225–230. 58. Ahima, R. S. Leptin / R. S. Ahima, J. S. Flier // Annu. Rev. Physiol. – 2000. – Vol. 62. – P. 413–437. 59. Alessi, M. PAI-1 and the metabolic syndrome: links, causes and consequences / M. Alessi, I. Juhan-Vague // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2006. – Vol. 26, № 10. – P. 2200–2207. 60. American Heart Association. Statistical Fact Sheet – Population. International Disease Statistics / American Heart Association. – Dallas; Tex: American Heart Association, 2003. – URL: http://www.sld.cu/galerias/pdf/servicios/hta/international_cardiovascular_disease_stati stics.pdf (дата обращения 01.09. 2012). 61. Ancestral effect on HOMA-IR levels quantitated in an American population of Mexican origin / H. Q. Qu, Q. Li, Y. Lu et al. // Diabetes Care. – 2012. – Vol. 35, № 12. – P. 2591–2593. 62. Anti-inflammatory effects of pioglitazone and/or simvastatin in high cardiovascular risk patients with elevated high sensitivity C-reactive protein: the PIOSTAT Study / M. Hanefeld, N. Marx, A. Pfutzner et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 49, № 3. – P. 290–297. 63. Apo-B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the thirty-person/ten-country panel / P. J. Barter, C. M. Ballantyne, R. Carmena et al. // J. Intern. Med. – 2006. – Vol. 259, № 3. – P. 247–258. 64. Apo B/apo A-1 ratio is better than LDL-C in detecting cardiovascular risk / G. P. Carnevale Schianca, R. Pedrazzoli, S. Onolfo et al. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2011. – Vol. 21, № 6. – P. 406–411. 65. Association between high sensitivity C-reactive protein levels in serum and the 5-yearaccumulative-risk of diabetes / H. H. Liu, D. Zhao, W. Wang et al. // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. – 2011. – Vol. 32, № 1. – P. 1–4. 66. Association between non-high density lipoprotein cholesterol levels and the incidence of coronary heart disease among Japanese: the Circulatory Risk in Communities Study 143 (CIRCS) / A. Kitamura, H. Noda, M. Nakamura et al. // J. Atheroscler. Thromb. – 2011. – Vol. 18, № 6. – P. 454–463. 67. Association between serum C-reactive protein elevation and left ventricular thrombus formation after first anterior myocardial infarction / T. Anzai, T. Yoshikawa, H. Kaneko et al. // Chest. – 2004. – Vol. 125, № 2. – P. 384–389. 68. Association of hypoadiponectinemia with coronary heart diseases in men / M. Kumada, S. Kihara, S. Sumitsuji et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – Vol. 23, № 1. – P. 85–89. 69. Association of insulin resistance, hyperleptinemia and impaired nitric oxide release with in-stent restenosis in patients undergoing coronary stenting / P. Piatti, C. Di Mario, L. D. Monti et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 108, № 17. – P. 2074–2081. 70. Associations of adiponectin levels with incident impaired glucose metabolism and type 2 diabetes in older men and women: the Hoorn Study / M. B. Snijder, R. J. Heine, J. C. Seidell et al. // Diabetes Care. – 2006 – Vol. 29, № 11. – P. 2498–2503. 71. Atorvastatin does not affect insulin sensitivity and the adiponectin or leptin levels in hyperlipidemic type 2 diabetes / C. H. Chu, J. K. Lee, H. C. Lam et al. // J. Endocrinol. Invest. – 2008. – Vol. 31. – Р. 42–47. 72. Atorvastatin prevents carbohydrate response element binding protein activation in the fructose-fed rat by activating protein kinase / A. R. Rodriguez-Calvo, E. Barroso, L. Serrano et al. // Hepatology. – 2009. – Vol. 49. №1. – Р. 106–115. 73. Avogaro, A. Insulin resistance: trigger or concomitant factor in the metabolic syndrome / A. Avogaro // Panminerva Med. – 2006. – Vol. 48, № 1. – P. 3–12. 74. Balkau, B. Insulin resistance: an independent risk factor for cardiovascular disease? / B. Balkau, E. Eschwege // Diabetes Obes. Metab. – 1999. – Vol. 1, suppl. 1. – P. S23– S31. 75. Beltowski, J. Leptin and atherosclerosis / J. Beltowski // Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 189, № 1. – Р. 47–60. 76. Beyond low-density lipoprotein cholesterol: respective contributions of non-highdensity lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, and the total cholesterol/highdensity lipoprotein cholesterol ratio to coronary heart disease risk in apparently healthy men and women / B. J. Arsenault, J. S. Rana, E. S. Stroes et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 55, № 1. – P. 35–41. 144 77. Bourcier, T. HMG CoA reductase inhibitors reduce plasminogen activator inhibitor-1 expression by human vascular smooth muscle and endothelial cells / T. Bourcier, P. Libby // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. – 2000 – Vol. 20, № 2. – P. 556–562. 78. Braunwald, E. Creating controversy where none exists: the important role of Creactive protein in the CARE, AFCAPS/TexCAPS, PROVE IT, REVERSAL, A to Z, JUPITER, HEART PROTECTION, and ASCOT trials / E. Braunwald // Eur. Heart J. – 2012. – Vol. 33, № 4. – P. 430–432. 79. Cardiovascular Actions of Insulin / R. Muniyappa, M. Montagnani, K. K. Koh et al. // J. Quon. Endocr. Rev. – 2007. – Vol. 28, № 3. – P. 463–491. 80. Caro, F. Insulin resistance in obese and nonobese man / F. Caro // Clin. Endocrinol. Metab. – 1991. – Vol. 73, № 4. – P. 691–695. 81. Castelli W. P. Cholesterol and lipids in the risk of coronary artery disease -the Framingham Heart Study / W. P. Castelli // Can. J. Cardiol. – 1988. – Vol. 4, suppl A. – P. 5A–10A. 82. Central effects of leptin on cardiovascular and neurohormonal responses in conscious rabbits / K. Matsumura, I. Abe, T. Tsuchihashi et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2000. – Vol. 278, № 5. – Р. R1314–R1320. 83. Characteristics of the insulin resistance syndrome in a Japanese population. The Jichi Medical School Cohort Study / K. Kario, N. Nago, K. Kayaba et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1996. – Vol. 16, № 2. – P. 269–274. 84. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice / P. J. Klover, T. A. Zimmers, L. G. Koniaris et al. // Diabetes. – 2003. – Vol. 52, № 11. – P. 2794–2890. 85. Circulating adiponectin and resistin levels in relation to metabolic factors, inflammatory markers, and vascular reactivity in diabetic patients and subjects at risk for diabetes / G. K. Shetty, P. A. Economides, E. S. Horton et al. // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27, № 10. – P. 2450–2457. 86. Circulating insulin concentrations, smoking, and alcohol intake are important independent predictors of leptin in young healthy men. / C. S. Mantzoros, A. D. Liolios, N. A. Tritos et al. // Obes. Res. – 1998. – Vol. 6, № 3. – Р. 179–186. 145 87. Circulating levels of resistin and risk of type 2 diabetes in men and women: results from two prospective cohorts / B. H. Chen, Y. Song, E. L. Ding et al. // Diabetes Care. – 2009. – Vol. 32, № 2. – P. 329. 88. Circulating non-esterified fatty acid level as a predictive risk factor for sudden death in the population / X. Jouven, M. A. Charles, M. Desnos et al. // Circulation. – 2001. – Vol. 104, № 7. – P. 756–761. 89. Clinical investigations and reports: differentiation between obesity and insulin resistance in the association with C-reactive protein / P. T. McLaughlin, F. Abbasi, C. Lamendola et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 106, № 23. – P. 2908–2912. 90. Common variations in the genes encoding C-reactive protein, tumor necrosis factor-α, and interleukin-6, and the risk of clinical diabetes in the Women's Health Initiative Observational Study / K. K. Chan, K. Brennan, N. Y. You et al. // Clin. Chem. – 2011. – Vol. 57, № 2. – P. 317–325. 91. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial) / P. H. Jones, M. H. Davidson, E. A. Stein et al. // // Am. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 92, № 2. – P. 152–160. 92. Correlates of acute insulin resistance in the early phase of non-diabetic ST-elevation myocardial infarction / C. Lazzeri, S. Valente, M. Chiostri et al. // Diabetes and Vascular Disease Research. – 2011. – Vol. 8, № 1. – P. 35–42. 93. Correlation analysis of increase in serum level of leptin with that of C-reactive protein, troponin T and endothelin in patients with acute myocardial infarction / G. T. Yan, H. Xue, J. Lin et al. // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. – 2005. – Vol. 17, № 9. – P. 530–532. 94. C-reactive protein comes of age Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine / S. Verma, P. E. Szmitko, P. M. Ridker et al. // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc Med. – 2005. – Vol. 2, № 1. – P. 29–36. 95. C-reactive protein and coronary events following percutaneous coronary angioplasty / R. J. de Winter, K. T. Koch, J. P. van Straalen et al. // Amer. J. Med. – 2003. – Vol. 115, № 2. – P. 85–90. 96. C-reactive protein and insulin resistance in non-obese Japanese type 2 diabetic patients / A. Taniguchi, S. Nagasaka, M. Fukushima et al. // Metabolism. – 2002 – Vol. 51, № 12. – P. 1578–1581. 146 97. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / P. M. Ridker, C. H. Hennekens, J. E. Buring et al. // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342, № 12. – P. 836–843. 98. C-reactive protein attenuates endothelial progenitor cell survival, differentiation, and function: further evidence of a mechanistic link between C-reactive protein and cardiovascular disease / S. Verma, M. A. Kuliszewski, S. H. Li et al. // Circulation. – 2004. – Vol. 109, № 17. – P. 2058–2067. 99. C-reactive protein augments hypoxia-induced apoptosis through mitochondriondependent pathway in cardiac myocytes / J. Yang, J. Wang, S. Zhu et al. // Mol. Cell. Biochem. – 2008. – Vol. 310, № 5. – P. 215–226. 100. C-reactive protein induces apoptosis in human coronary vascular smooth muscle cells / F. Blaschke, D. Bruemmer, F. Yin et al. // Circulation. – 2004. – Vol. 110, № 5. – P. 579–587. 101. C-reactive protein, insulin resistance and risk of cardiovascular disease: a populationbased study / J. Jeppesen, T. W. Hansen, M. H. Olsen et al. // European Journal of Cardiovascular Prev. Rehabilitation. – 2008. – Vol. 15, № 5. – P. 594–598. 102. C-reactive protein, interleukin-6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus / A. D. Pradhan, J. E. Manson, N. Rifai et al. // JAMA. – 2001. – Vol. 286, № 3. – P. 327– 334. 103. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events / P. M. Ridker, J. E. Furing, N. R. Cook et al. // Circulation – 2003. – Vol. 107, № 3. – P. 391–397. 104. DeFronzo, R. A. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance / R. A. DeFronzo, J. D. Tobin, R. Andres // The American journal of physiology. – 1979. – Vol. 237, № 3. – Р. 214–223. 105. Devaraj, S. Direct demonstration of an antiinflammatory effect of simvastatin in subjects with the metabolic syndrome / S. Devaraj, E. Chan, I. Jialal // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. – 2006. – Vol. 91, № 11. – P. 4489–4496. 106. Diabetes mellitus and cardiovascular events in older patients with myocardial infarction prescribed intensive-dose and moderate-dose statins / D. T. Ko, H. C. Wijeysundera, C. A. Jackevicius et al. // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes, May. – 2013. – Vol. 6, № 3. – P. 315–322. 147 107. Diabetes Prevention Program. Adiponectin, change in adiponectin, and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program / K. J. Mather, T. Funahashi, Y. Matsuzawa et al // Diabetes. – 2008. – Vol. 57, № 4. – P. 980–986. 108. Differential metabolic effects of pravastatin and simvastatin in hypercholesterolemic patients / K. K. Koh, M. J. Quon, S. H. Han et al. // Atherosclerosis. – 2009. – Vol. 204, № 2. – P. 483–490. 109. Differentiation between obesity and insulin resistance in the association with Creactive protein / T. McLaughlin, F. Abbasi, C. Laendola et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 106, № 23. – Р. 2908–2912. 110. Direct reciprocal effects of resistin and adiponectin on vascular endothelial cells: a new insight into adipocytokine-endothelial cell interactions / D. Kawanami, K. Maemura, N. Takeda et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2004. – Vol. 314, № 2. – P. 415–419. 111. Distinct effects of pravastatin, atorvastatin and simvastatin on insulin secretion from a beta-cell line, MIN6 cells / M. Ishikawa, F. Okajima, N. Inoue et al. // J. Atheroscler. Thromb. – 2006. – Vol. 13, № 6. – P. 329–335. 112. Dominant inhibitory adipocyte-specific secretory factor (ADSF)/resistin enhances adipogenesis and improves insulin sensitivity / K. H. Kim, L. Zhao, Y. Moon et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. – 2004. – Vol. 101, № 17. – P. 6780–6785. 113. Dose-dependent effects of recombinant human interleukin-6 on glucose regulation / C. Tsigos, D. A. Papanicolaou, I. Kyrou et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1997. – Vol. 82, № 12. – P. 4167–4170. 114. Early effects of statins in patients with coronary artery disease and high C-reactive protein / J. B. Muhlestein, J. L. Anderson, B. D. Horne et al. // Am. J. Cardiol. – 2004 – Vol. 94, № 9. – P. 941107–941112. 115. Effect of atorvastatin and fish oil on plasma high-sensitivity C-reactive protein concentrations in individuals with visceral obesity // D. C. Chan, G. F. Watts, P. H. R. Barrett et al. // Clinical Chemistry. – 2002. – Vol. 48, № 6. – P. 877–883. 116. Effect of atorvastatin on hs-CRP in acute coronary syndrome / А. Gupta, D. K. Badyal, P. P. Khosla et al. // British J. Clin. Pharmacol. – 2008. – Vol. 66. № 3. – P. 411–413. 148 117. Effect of free fatty acid inhibition on silent and symptomatic myocardial ischemia in diabetic patients with coronary artery disease / G. Marazzi, M. Wajngarten, C. Vitale et al. // Int. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 120, № 1. – P. 79–84. 118. Effect of intensive statin therapy on clinical outcomes among patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome. PCI-PROVE IT: A PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis In Myocardial Infarction 22) Substudy / C. M. Gibson, Y. B. Pride, C. P. Hochberg et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 54, № 24. – P. 2290–2295. 119. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study) / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu et al. // Lancet. – 2004. – Vol. 364, № 9438. – P. 937–952. 120. Effect of simvastatin vs. rosuvastatin on adiponectin and haemoglobin A1c levels in patients with non-ischaemic chronic heart failure / T. Tsutamoto, M. Yamaji, C. Kawahara et al. // Eur. J. Heart. Fail. – 2009. – Vol. 11, № 12. – P. 1195–1201. 121. Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1–associated phosphatidylinositol 3-kinase activity / A. Dresner, D. Laurent, M. Marcucci et. al. // J. Clin. Invest. – 1999. – Vol. 103, № 2. – P. 253–259. 122. Effects of physiologic leptin administration on markers of inflammation, platelet activation and platelet aggregation during caloric deprivation / B. Canavan, R. O. Salem, S. Schurgin et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. – Vol. 90, № 10. – Р. 5779–5785. 123. Effects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4 (SLC2A4): implications in glycaemic control / M. Nakata, S. Nagasaka, I. Kusaka et al. // Diabetologia. – 2006. – Vol. 49, № 8. – P. 1881–1892. 124. Elevated C-reactive protein in acute coronary syndrome presentation is an independent predictor of long-term mortality and heart failure / P. A. Kavsak, A. R. MacRae, A. M. Newman et al. // Clin. Biochem. – 2007. – Vol. 40, № 5-6. – P. 326– 329. 125. Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor 1 predict the development of type 2 diabetes: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study / A. Festa, R. Jr. D’Agostino, R. P. Tracy et al. // Diabetes. – 2002. – Vol. 51, № 4. – Р. 1131–1137. 149 126. Elevated plasma free fatty acids predict sudden cardiac death: a 6,85-year follow-up of 3315 patients after coronary angiography / S. Pilz, H. Scharnagl, B. Tiran et al. // Eur. Heart. J. – 2007. – Vol. 28, № 22. – P. 2763–2769. 127. Elevated resistin opposed to adiponectin or angiogenin plasma levels as a strong, independent predictive factor for the occurrence of major adverse cardiac and cerebrovascular events in patients with stable multivessel coronary artery diseas e over 1-year follow-up / R. Krecki, M. Krzeminska-Pakula, J. Z. Peruga et al. // // Med. Sci. Monit. – 2011. – Vol. 17, № 1. – P. CR26–CR32. 128. Enzyme-linked immunosorbent assay for circulating human resistin: resistin concentrations in normal subjects and patients with type 2 diabetes / A. Fujinami, H. Obayashi, K. Ohta et al. // Clin. Chim. Acta. – 2004. – Vol. 339, № 1. – P. 57–63. 129. Extraadipocyte leptin release in human obesity and its relation to sympathoadrenal function / N. Eikelis, G. Lambert, G. Wiesner et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 286, № 5. – P. E744–E752. 130. Fasting plasma leptin, tumor necrosis factor- receptor 2, and monocyte chemoattracting protein 1 concentration in a population of glucose-tolerant and glucose-intolerant women: impact on cardiovascular mortality / L. Piemonti, G. Calori, A. Mercalli et al. // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26, № 10. – P. 2883–2889. 131. Fernandez-Real, J. M. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome / J. M. Fernandez-Real, W. Ricart // Endocr. Rev. – 2003. – Vol. 24, № 3. – P. 278–301. 132. Free fatty acid levels modulate microvascular function: relevance for obesityassociated insulin resistance, hypertension, and microangiopathy / R. T. de Jongh, E. H. Serne, R. G. Ijzerman et al. // Diabetes. – 2004. – Vol. 53, № 11. – P. 2873–2882. 133. Fried, S. K. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid / S. K. Fried, D. A. Bunkin, A. S. Greenberg // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. – Vol. 83, № 3. – P. 847–850. 134. Genetic deletion of IL-6 ameliorates left ventricular dysfunction and remodeling after a reperfused myocardial infarction / H. Taher, Y. Guo, S. K. Sanganalmath et al. // Circulation. – 2008. – Vol. 118. – P. 290. 150 135. Glucosedependent regulation of cholesterol ester metabolism in macrophages by insulin and leptin / L. O’Rourke, L. M. Gronning, S. J. Yeaman et al. // J. Biol. Chem. – 2002. – Vol. 277, № 45. – Р. 42557–42562. 136. Hajer, G. R. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases / G. R. Hajer, T. W. van Haeften, F. L. Visseren // Eur Heart J. – 2008. – Vol. 29, № 24. – P. 2959–2971. 137. Hemostasis and fibrinolysis in non-diabetic overweight and obese menand women. Is there still a role for leptin? / I. Mertens, R. V. Considine, M. van der Planken et al. // Eur. J. Endocrinol. – 2006. – Vol. 155, № 3. – Р. 477–484. 138. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-1 and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study / G. Walldius, I. Jungner, I. Holme et al. // Lancet. – 2001. – Vol. 358, № 9298. – P. 2026–2033. 139. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL Study: a randomized controlled trial / T. R. Pedersen, O. Faergeman, J. P. Kastelein et al. // JAMA. – 2005. – Vol. 294, № 19. – P. 2437–2445. 140. HOMA-IR and QUICKI: decide on a general standard instead of making further comparisons / S. M. Rossner, M. Neovius, A. Mattsson et al. // Acta Paediatr. – 2010. – Vol. 99, № 11. – P. 1735–1740. 141. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease : The San Antonio Heart Study / A. J. Hanley, K. Williams, M. P. Stern et al. // Diabetes Care. – 2002. – Vol. 25, № 7. – P. 1177–1184. 142. Homeostasis model assessment: insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D. R. Matthews, J. P. Hosker, A. S. Rudenski et al. // Diabetologia. – 1985. – Vol. 28, № 7. – P. 412–419. 143. Human high-density lipoprotein particles prevent activation of the JNK pathway induced by human oxidised low-density lipoprotein particles in pancreatic beta cells / A. Abderrahmani, G. Niederhauser, D. Favre, et al. // Diabetologia. – 2007. – Vol. 50, № 6. – P. 1304–1314. 144. Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population. The Paris Prospective Study, 15-year follow up / A. Fontbonne, M. A. Charles, N. Thibault et al. // Diabetologia. – 1991. – Vol. 34. – P. 356–361. 151 145. Hyperinsulinemia in patients with coronary heart disease in absence of overt risk factors / C. R. Ariza, A. C. Frati, G. Gomez et al. // Arch. Med. Res. – 1997. – Vol. 28, № 1. – P. 115–119. 146. IL-1 antagonism reduces hyperglycemia and tissue inflammation in the type 2 diabetic GK rat / J. A. Ehses, G. Lacraz, M. H. Giroix, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. – 2009. – Vol. 106, № 33. – P. 13998–4003. 147. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels. The Framingham / W. P. Castelli, R. J. Garrison, P. W. Wilson et al. // JAMA. – 1986. – Vol. 256, № 20. – P. 2835–2838. 148. Incident heart failure prediction in the elderly: The Health ABC Heart Failure Score / J. Butler, A. Kalogeropoulos, V. Georgiopoulou et al. // Circ. Heart Fail. – 2008. – Vol. 1, № 2. – P. 125–133. 149. Increased C-reactive protein expression exacerbates left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction / T. Takahashi, T. Anzai, H. Kaneko et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. – 2010. – Vol. 299, № 6. – P. H1795–H1804. 150. Increased interleukin (IL)-1beta messenger ribonucleic acid expression in beta-cells of individuals with type 2 diabetes and regulation of IL-1beta in human islets by glucose and auto-stimulation / M. Boni-Schnetzler, J. Thorne, G. Parnaud et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2008. – Vol. 93, № 10. – P. 4065–4074. 151. Increased number of islet-associated macrophages in type 2 diabetes / J. A. Ehses, A. Perren, E. Eppler et al. // Diabetes. – 2007 – Vol. 56, № 9. – P. 2356–2370. 152. Increased serum leptin concentrations in patients with chronic stable angina pectoris and ST-elevated myocardial infarction / F. Taneli, S. Yegane, C. Ulman et al. // Angiology. – 2006. – Vol. 57, № 3. – P. 267–272. 153. Increases in serum unbound free fatty acid levels following coronary angioplasty / A. M. Kleinfeld, D. Prothro, D. L. Brown et al. // Am. J. Cardiol. – 1996. – Vol. 78, № 12. – P. 1350–1354. 154. Inflammation-sensitive plasma proteins, diabetes, and mortality and incidence of myocardial infarction and stroke: a population-based study / G. Engstоm, L. Stavenow, B. Hedblad et al. // Diabetes. – 2003. – Vol. 52, № 2. – P. 442–447. 155. Inflammatory/antiinflammatory properties of high-density lipoprotein distinguish patients from control subjects better than high-density lipoprotein cholesterol levels 152 and are favorably affected by simvastatin treatment / B. J. Ansell, M. Navab, S. Hama et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 108, № 22. – P. 2751–2756. 156. Influence of HMGCoA reductase inhibitors on markers of coagulation, systemic inflammation and soluble cell adhesion / C. Bickel, H. J. Rupprecht, S. Blankenberg et al. // Int. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 82, № 1. – P. 25–31. 157. Influence of TNF-α and IL-6 infusions on insulin sensitivity and expression of IL-18 in humans / R. Krogh-Madsen, P. Plomgaard, K. Mоller et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 291, № 1. – P. E108–E114. 158. Infusing lipid raises plasma free fatty acids and induces insulin resistance in muscle microvasculature / Z. Liu, J. Liu, L. A. Jahn et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 94, № 9. – P. 3543–3549. 159. Inhibition by simvastatin, but not pravastatin, of glucose-induced cytosolic Ca2+ signalling and insulin secretion due to blockade of L-type Ca2+ channels in rat islet beta-cells / T. Yada, M. Nakata, T. Shiraishi et al. // Br. J. Pharmacol. – 1999. – Vol. 126, № 5. – P. 1205–1213. 160. Insulin as a predictor of coronary heart disease: interaction with apolipoprotein E phenotype. A report from the Multiple Risk Factor Intervention Trial / T. J. Orchard, J. Eichner, L. H. Kuller et al. // Ann Epidemiol. – 1994. – Vol. 4, № 1. – P. 40–45. 161. Insulin resistance adds prognostic information on long-term clinical outcome after acute myocardial infarction among Japanese patients with and without glucose intolerance / K. Tamita, A. Yamamuro, S. Kaji et al. // Circulation. – 2006. – Vol. 114. – P. 743. 162. Insulin resistance and atherosclerosis / J. Nigro, N. Osman, A. M. Dart et al. // Endocr. Rev. – 2006. – Vol. 27, № 3. – P. 242–259. 163. Insulin resistance in non-diabetic subjects is associated with increased incidence of myocardial infarction and death / B. Hedblad, P. Nilsson, G. Engstrom et al. // Diabet Med. – 2002. – Vol. 19, № 6. – P. 470–475. 164. Insulin resistance, adiponectin and adverse outcomes following elective cardiac surgery: a prospective follow-up study / M. M. Mikkelsen, T. K. Hansen, J. Gjedsted et al. // J. Cardiothorac. Surg. – 2010. – Vol. 5. – P. 129. 153 165. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease / J. La Rosa, S. M. Grundy, D. D. Waters et al. // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352, № 14. – P. 1425–1434. 166. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes / C. P. Cannon, E. Braunwald, C. H. McCabe et al. // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 350, № 15. – P. 1495–1504. 167. Interactions between fibrinolysis, lipoproteins and leptin related to a first myocardial infarction / A. M. Thogersen, S. Soderberg, J. H. Jansson et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. – 2004. – Vol. 11, № 1. – Р. 33–40. 168. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus / C. M. Larsen, M. Faulenbach, A. Vaag et al. // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 356, № 15. – P. 1517– 1526. 169. Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes / J. J. Senn, P. J. Klover, I. A. Nowak et al. // Diabetes. – 2002. – Vol. 51, № 12. – P. 3391–3399. 170. Investigators. Implications of diabetes in patients with acute coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events / K. Franklin, R. J. Goldberg, F. Spencer et al. // Arch. Intern. Med. – 2004. – Vol. 164, № 13. – P. 1457–1463. 171. Islet inflammation impairs the pancreatic beta-cell in type 2 diabetes / M. Y. Donath, M. Boni-Schnetzler, H. Ellingsgaard et al. // Physiology (Bethesda). – 2009. – № 24. – P. 325–331. 172. Judkins, M. P. Selective coronary arteriography: Part I. A percutaneous transfemoral technique / M. P. Judkins // Radiology. – 1967. – Vol. 89. – P. 815. 173. Kannel, W. B. The coronary profile: 12-year follow-up in Framingam Study / W. B. Kannel, W. P. Castelli, M. P. McNamara // J. Occup. Med. – 1987. – № 9. – P. 611– 619. 174. Kaplan, N. M. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients. The Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE) Investigators / N. M. Kaplan // Clin. Ther. – 1996. – Vol. 18, № 4. – P. 658–670. 175. Karam, J. G. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack: The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators / J. G. Karam, L. Loney-Hutchinson, S. I. McFarlane // J. Cardiometab. Syndr. – 2008. – Vol. 3, № 1. – P. 68–69. 154 176. Kershaw, E. E. Adipose tissue as an endocrine organ / E. E. Kershaw, J. S. Flier // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89, № 6. – P. 2548–2556. 177. Klimov, A. N. Evolution of cholesterol concept of atherogenesis: from Anitchkov to our days / A. N. Klimov, V. A. Nagornev // Pediatr. Pathol. Mol. Med. – 2002. – Vol. 21, № 3. – P. 307–320. 178. Koltes, D. Leptin increases adipose triglyceride lipase in bovine primary adipocytes / D. Koltes, D. Spurlock // Boston Convention & Exhibition Center. – Boston, 2013. – 156 p. 179. Lam, Q. L. Role of leptin in immunity / Q. L. Lam, L. Lu // Cell Mol. Immunol. – 2007. – Vol. 4, № 1. – Р. 1–13. 180. Leptin and body weight regulation in patients with anorexia nervosa before and during weight recovery / V. Haas, S. Onur, T. Paul et al. // Am. J. Clin. Nutr. – 2005. – Vol. 81, № 4. – P. 889–896. 181. Leptin and coronary heart disease risk: prospective case control study of British women / D. A. Lawlor, S. G. Davey, A. Kelly et al. // Obesity (Silver Spring). – 2007. – Vol. 15, № 7. – P. 1694–1701. 182. Leptin and coronary heart d isease: prospective study and systematic review / N. Sattar, G. Wannamethee, N. Sarwar et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 53, № 2. – P. 167–175. 183. Leptin and insulin resistance: good, bad, or still unclear? / E. A. Oral, C. Burant // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 296, № 2. – Р. E394–E395. 184. Leptin attenuates cardiac contraction in rat ventricular myocytes / M. W. Nickola, L. E. Wold, P. B. Colligan et al. // Role of NO. Hypertension. – 2000. – Vol. 36, № 4. – Р. 501–505. 185. Leptin decreases apoptosis and alters BCL-2: Bax ratio in clonal rodentpancreatic beta-cells / J. E. Brown, S. J. Dunmore // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2007 – Vol. 23, № 6. – P. 497–502. 186. Leptin increase is associated with markers of the hemostatic system in obese healthy women / M. T. Guagnano, M. Romano, A. Falco et al. // J. Thromb. Haemost. // 2003. – Vol. 1, № 11. – Р. 2330–2334. 187. Leptin induces vascular smooth muscle cell hypertrophy through angiotensin II and endothelin-1 dependent mechanisms and mediates stretch-induced hypertrophy / A. 155 Zeidan, D. M. Purdham, V. Rajapurohitam et al. // J. Pharmacol Exp. Ther. – 2005. – Vol. 315, № 3. – Р. 1075–1084. 188. Leptin orally supplied to neonate rats is directly uptaken by the immature stomach and may regulate short-term feeding / J. Sбnchez, P. Oliver, O. Miralles et al. // Endocrinology. – 2005. – Vol. 146, № 6. – P. 2575–2582. 189. Leptin receptor neurons in the mouse hypothalamus are colocalized with the neuropeptide galanin and mediate anorexigenic leptin action / A. Laque, Y. Zhang, S. Gettys et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2013. – Vol. 304, № 9. – P. E999– E1011. 190. Leptin secretion from adipose tissue in women. Relationship to plasma levels and gene expression / F. Lonnqvist, L. Nordfors, M. Jansson et al. // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 99. – P. 2398-2404. 191. Leptin sensitivity in the developing rat hypothalamus / A. S. Carlo, M. Pyrski, C. Loudes et al. // Endocrinology. – 2007. – Vol. 148, № 12. – P. 6073–6082. 192. Leptin signaling in adipose tissue: role in lipid accumulation and weight gain / P. Singh, T. E. Peterson, F. H. Sert-Kuniyoshi et al. // Circ. Res. – 2012. – Vol. 111, № 5. – P. 599–603. 193. Leptin, not adiponectin, predicts hypertension in the copenhagen city heart study / C. Asferg, R. Mоgelvang, A. Flyvbjerg et al. // Am. J. Hypertens. – 2010. – Vol. 23, № 3. – Р. 327–333. 194. Leptinemia is not a risk factor for ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study / C. Couillard, B. Lamarche, P. Mauriege et al. // Diabetes Care. – 1998. – Vol. 21. – P. 782–786. 195. Libby, P. Molecular imaging of atherosclerosis: a progress report / P. Libby, M. Nahrendorf, R. Weissleder // Tex. Heart Inst. J. – 2010. – Vol. 37, № 3. – P. 324–327. 196. Link between plasma ceramides, inflammation and insulin resistance: association with serum IL-6 concentration in patients with coronary heart disease / V. D. de Mello, M. Lankinen, U. Schwab et al. // Diabetologia. – 2009. – Vol. 52, № 12. – Р. 2612–2615. 197. Long-term effects of central leptin and resistin on body weight, insulin resistance, and β-cell function and mass by the modulation of hypothalamic leptin and insulin signaling / S. Park, S. M. Hong, S. R. Sung et al. // Endocrinology. – 2008. – Vol. 149, № 2. – Р. 445–454. 156 198. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 1349–1357. 199. Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin / C. A. Curat, V. Wegner, C. Sengenes et al. // Diabetologia. – 2006. – Vol. 49, № 4. – P. 744–747. 200. Maingrette, F. Leptin increases lipoprotein lipase secretion by macrophages: involvement of oxidative stress and protein kinase C / F. Maingrette, G. Renier // Diabetes. – 2003. – Vol. 52, № 8. – Р. 2121–2128. 201. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent STsegment elevation / F. V. Werf, J. Bax, A. Betriu et al. // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29. – P. 2909–2945. 202. Marked and rapid decreases of circulating leptin in streptozotocin diabetic rats: reversal by insulin / J. F. Peter, J. Havel, Y. Janet et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 278. – Р. 1–14. 203. Martin, S. S. Leptin resistance: a possible interface of inflammation and metabolism in obesity-related cardiovascular disease / S. S. Martin, A. Qasim, M. P. Reilly // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 52, № 15. – P. 1201–1210. 204. Matsubara, M. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia / M. Matsubara, S. Maruoka, S Katayose // J. Clin. Enodcrinol. Metab. – 2000. – Vol. 87, № 6. – P. 2764–2769. 205. Morris, D. L. Recent advances in understanding leptin signaling and leptin resistance / D. L. Morris, L. Rui // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 297, № 6. – P. E1247–E1259. 206. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease / G. D. Lopaschuk, J. R. Ussher, C. D. Folmes et al. // Physiol. Rev. – 2010. – Vol. 90, № 1. – P. 207–258. 207. Nagaev, I. Insulin resistance and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skeletal muscle / I. Nagaev, U. Smith // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2001. – Vol. 285. – P. 561–564. 157 208. Newly diagnosed and previously known diabetes mellitus and 1-year outcomes of acute myocardial infarction / D. Aguilar, S. D. Solomon, L. Kober et al. // Circulation. – 2004. – Vol. 110, № 12. – P. 1572–1578. 209. Non-high-density lipoprotein cholesterol levels vs apoliprotein B or Apo B/Apo A1 and risk of coronary heart disease among apparently healthy men and women / J. S. Rana, B. M. Sondermeijer, B. J. Arsenault et al. // Circulation. – 2011. – Vol. 124. – P. A13846. 210. Obesity and systemic oxidative stress: clinical correlates of oxidative stress in the Framingham Study / J. F. Keaney, M. G. Larson, R. S. Vasan et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – Vol. 23, № 3. – Р. 434–439. 211. Obesity, inflammation and acute myocardial infarction - expression of leptin, IL-6 and high sensitivity-CRP in Chennai based population / K. Rajendran, N. Devarajan, M. Ganesan et al. // Thromb J. – 2012. – Vol. 10, № 1. – P. 13. 212. Obesity-induced hypertension: role of sympathetic nervous system, leptin and melanocortins / J. E. Hall, A. A. da Silva, J. M. do Carmo et al. // Stec. J. Biol. Chem. – 2010. – Vol. 285, № 23. – Р. 17271–17276. 213. Oliver, M. F. Relation between serum free fatty acids and arrhythmias and death after acute myocardial infarction / M. F. Oliver, V. A. Kurien, T. W. Greenwood // Lancet. – 1968. – Vol. 1, № 7545. – P. 710–714. 214. Oliver, M. F. Sudden cardiac death: the lost fatty acid hypothesis / M. F. Oliver // Q. J. Med. – 2006. – Vol. 99, № 10. – P. 701–710. 215. Opie, L. H. Metabolism of free fatty acids, glucose and catecholamines in acute myocardial infarction / L. H. Opie // Am. J. Cardiol. – 1975. – Vol. 36, № 7. – P. 938– 953. 216. Pair feeding-mediated changes in metabolism: stress response and pathophysiology in insulin-resistant, atherosclerosis-prone JCR: LA-cp rats / J. C. Russell, S. D. Proctor, S. E. Kelly et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2008. – Vol. 294, № 6. – P. E1078–E1087. 217. PAMI risk score for mortality prediction in acute myocardial infarction treated with primary angioplasty / S. B. Baptista, P. F. Abreu, J. R. Loureiro et al. // Rev. Port. Cardiol. – 2004. – Vol. 23, № 5. – P. 683–693. 158 218. Physiological increase in plasma leptin markedly inhibits insulin secretion in vivo / J. A. Cases, I. Gabriely, X. H. Ma et al. // Diabetes. – 2001. – Vol. 50, №2. – P. 348–352. 219. Piestrzeniewicz, K. Value of blood adipose tissue hormones concentration adiponectin, resistin and leptin in the prediction of major adverse cardiac events (MACE) in 1-year follow-up after primary percutaneous coronary intervention in STsegment elevation acute myocardial infarction / K. Piestrzeniewicz, K. Luczak, H. Goch. // Neuro. Endocrinol. Lett. – 2008. – Vol. 29, № 4. – P. 581–588. 220. Pittas, A. G. Adipocytokines and insulin resistance / A. G. Pittas, N. A. Joseph // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89, № 2. – Р. 447–452. 221. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men / T. Pischon, C. J. Girman, G. S. Hotamisligil et al. // JAMA. – 2004. – Vol. 291, № 14. – P. 1730–1737. 222. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / P. M. Ridker, N. Rifai, M. J. Stampfer et al. // Circulation. – 2000. – Vol. 101, № 15. – P. 1767–1772. 223. Plasma free fatty acid levels and the risk of ischemic heart disease in men: prospective results from the Quebec Cardiovascular Study / M. Pirro, P. Mauriege, A. Tchernof et al. // Atherosclerosis. – 2002. – Vol. 160, № 2. – P. 377–384. 224. Plasma insulin, leptin and soluble TNF receptors levels in relation to obesity related atherogenic and thrombogenic cardiovascular disease risk factors among men / N. F. Chu, D. Spiegelman, G. S. Hotamisligil et al. // Atherosclerosis. – 2001. – Vol. 157, № 2. – Р. 495–503. 225. Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis / R. Wolk, P. Berger, R. J. Lennon et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44, № 9. – P.1819–1824. 226. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the West Of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) / A. M. Wallace, A. D. McMahon, C. J. Packard et al. // Circulation. – 2001. – Vol. 104, № 25. – P. 3052–3056. 227. Plasma leptin levels are associated with coronary atherosclerosis in type 2 diabetes / M. P. Reilly, N. Iqbal, M. Schutta et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89, № 8. – P. 3872–3878. 228. Plasma resistin concentrations measured by enzyme-linked immunosorbent assay using a newly developed monoclonal antibody are elevated in individuals with type 2 159 diabetes mellitus / B. S. Youn, K. Y. Yu, H. J. Park et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89, № 1. – P. 150–156. 229. Plasma resistin levels and risk of myocardial infarction and ischemic stroke / C. Weikert, S. Westphal, K. Berger et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2008. – Vol. 93, № 7. – P. 2647–2653. 230. Pleiotropic effects of atorvastatin and fenofibrate in metabolic syndrome and different types of pre-diabetes / R. Krysiak, A. Gdula-Dymek, R. Bachowski et al. // Diabetes Care. – 2010. – Vol. 33, № 10. – P. 2266–2270. 231. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study / D. J. Freeman, J. Norrie, N. Sattar et al. // Circulation. – 2001. – Vol. 103, № 3. – P. 357–362. 232. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy / P. Ridker, C. Cannon, D. Morrow et al. // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352, № 1. – P. 20–28. 233. Prediction of mortality after primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction: the CADILLAC risk score / A. Halkin, M. Singh, E. Nikolsky et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45, № 9. – P. 1397–1405. 234. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE) / K. A. Fox, O. H. Dabbous, R. J. Goldberg et al. // BMJ. – 2006. – Vol. 333, № 7578. – P. 1091. 235. Predictors of hospital mortality in the Global Registry of Acute Coronary Events / C. B. Granger, R. J. Goldberg, O. M. Dabbous et. al. // Archives Internal Medicine. – 2003. – Vol. 163, № 19. – P. 2345–2353. 236. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease / U. N. Khot, M. B. Khot, C. T. Bajzer et al. // JAMA. – 2003. – Vol. 290, № 7. – P. 898–904. 237. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels : results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study / J. R. Downs, M. Clearfield, S. Weis et al. // JAMA. – 1998. – Vol. 279, № 20. – P. 1615–1622. 160 238. Protein phosphatase 1 (PP-1) dependent inhibition of insulin secretion by leptin in INS-1 pancreatic cells and human pancreatic islets / P. Kuehnen, K. Laubner, K. Raile et al. // Endocrinology. – 2011. – Vol. 152, № 5. – P. 1800–1808. 239. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans / A. Katz, S. S. Nambi, K. Mather et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85, № 7. – P. 2402–2410. 240. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) / T. R. Pedersen, J. Kjekshus, K. Berg et al. // Atheroscler. Suppl. – 2004. – Vol. 5, № 3. – P. 81–87. 241. Rat heart is a site of leptin production and action / D. M. Purdham, M. X. Zou, V. Rajapurohitam et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2004. – Vol. 287. – P. H2877–H2884. 242. Ray, K. K. The potential relevance of the multiple lipid-independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes / K. K. Ray, C. P. Cannon // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 46, № 8. – P. 1425–1433. 243. Re-assessing the contribution of serum total cholesterol, blood pressure and cigarette smoking to the aetiology of coronary heart disease: impact of regression dilution bias. / J. R. Emberson, P. H. Whincup, R. W. Morris et al. // European Heart Journal. – 2003. – Vol. 24, № 19. – P. 1719–1726. 244. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial / P. M. Ridker, E. Danielson, F. A. Fonseca et al. // Lancet. – 2009. – Vol. 373, № 9670. – P. 1175– 1182. 245. Reduction of serum ubiquinol-10 and ubiquinone-10 levels by atorvastatin in hypercholesterolemic patients / H. Mabuchi, T. Higashikata, M. Kawashiri et al. // J. Atheroscler. Thromb. – 2005. – Vol. 12, № 2. – P. 111–119. 246. Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokines: in vivo and in vitro investigations in humans / J. M. Bruun, A. S. Lihn, C. Verdich et al. // Am J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 285, № 3. – P. E527–E533. 247. Regulation of fasted blood glucose by resistin / R. R. Banerjee, S. M. Rangwala, J. S. Shapiro et al. // Science. – 2004. – Vol. 303, № 5661. – P. 1195–1198. 161 248. Relation of increased leptin concentrations to history of myocardial infarction and stroke in the United States population / J. Sierra-Johnson, A. Romero-Corral, F. Lopez-Jimenez et al. // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 100, № 2. – P. 234–239. 249. Relationship between IL-6, leptin and adiponectin and variables of fibrinolysis in overweight and obese hypertensive patients / T. Skurk, V. van Harmelen, Y. M. Lee et al. // Horm. Metab. Res. – 2002. – Vol. 34, № 11-12. – Р. 659–663. 250. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans / M. P. Reilly, M. Lehrke, M. L. Wolfe et al. // Circulation. – 2005. – Vol. 111, № 7. – P. 932–939. 251. Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promotes atherosclerosis / H. S. Jung, K. H. Park, Y. M. Cho et al. // Cardiovasc. Res. – 2006. – Vol. 69, № 1. – P. 76–85. 252. Resistin promotes endothelial cell activation: further evidence of adipokine-endothelial interaction / S. Verma, S. H. Li, C. H. Wang et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 108, № 6. – P. 736–740. 253. Resistin, an adipokine with potent proinflammatory properties / M. Bokarewa, I. Nagaev, L. Dahlberg et al. // J. Immunol. – 2005. – Vol. 174, № 9. – P. 5789–5795. 254. Resting heart rate and the risk of death and cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus / G. S. Hillis, M. Woodward, A. Rodgers et al. // Diabetologia. – 2012. – Vol. 55, № 5. – P. 1283–1290. 255. Review: leptin gene expression in the placenta - regulation of a keyhormone in trophoblast proliferation and survival / J. L. Maymo, A. P. Perez, Y. Gambino et al. // Placenta. – 2011. – Vol. 32, suppl 2. – P. S146–S153. 256. Risc factor of coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: Unitid Kindom prospective diabetes study (UKPDS: 23) / R. C. Turner, H. Milns, H. A. Neil et al. // British Medical Journal. – 1998. – Vol. 316, № 7134. – P. 823–828. 257. Risk stratification and therapeutic decision making in acute coronary syndrome / E. M. Ohman, C. B. Granger, R. A. Harrington et al. // JAMA. – 2000. – Vol. 284, № 7. – P. 876–878. 258. Risk stratification for heart failure and death in an acute coronary syndrome population using inflammatory cytokines and N-terminal pro-brain natriuretic peptide / P. A. Kavsak, D. T. Ko, A. M. Newman et al. // Clinical Chemistry. – 2007. – Vol. 53, № 12. – P. 2112–2118. 162 259. Role of baseline leptin and ghrelin levels on body weight and fat mass changes after an energy-restricted diet intervention in obese women: effects on energy metabolism / I. Labayen, F. B. Ortega, J. R. Ruiz et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. – Vol. 96, № 6. – P. E996–E1000. 260. Serum leptin and myocardial infarction in hypertension / S. M. Wallerstedt, A. L. Eriksson, A. Niklason et al. // Blood Press. – 2004. – Vol. 13, № 4. – P. 243–246. 261. Serum resistin concentrations and risk of new onset heart failure in older persons: the Health, Aging and Body Composition (Health ABC) Study / J. Butler, A. Kalogeropoulos, V. Georgiopoulou et al. // Harris for the Health ABC Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2009. – Vol. 29, № 7. – P. 1144–1149. 262. Serum resistin is associated with high risk in patients with congestive heart failure - a novel link between metabolic signals and heart failure / Y. Takeishi, T. Niizeki, T. Arimoto et al. // Circ. J. – 2007. – Vol. 71, № 4. – P. 460–464. 263. Seth, S. M. Leptin resistance: a possible interface of inflammation and metabolism in obesity-related cardiovascular disease / S. M. Seth, Q. Atif, P. R. Muredach // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 52, № 15. – P. 1201–1210. 264. Seufert, J. Leptin effects on pancreatic β-cell gene expression and function / J. Seufert // Diabetes. – 2004. – Vol. 53, suppl 1. – P. S152–S158. 265. Sex, age and clinical presentation of acute coronary syndromes / A. Rosengren, L. Wallentin, A. Gitt et al. // European Heart Journal. – 2004. – Vol. 25, № 8. – P. 663– 670. 266. Shankar, A. Positive relationship between plasma leptin level and hypertension / A. Shankar, J. Xiao // Hypertension. – 2010. – Vol. 56, № 4. – Р. 623–628. 267. Significance of an index of insulin resistance in non-diabetic patients with impaired fasting glucose with acute myocardial infarction and its correlation to short term outcome / D. P. Sinha, S. Ahmed, A. K. Baneerjee et al. // Indian Heart J. – 2009. – Vol. 61, № 1. – P. 40–43. 268. Silver, D. L. Defective HDL particle uptake in ob/ob hepatocytes causes decreased recycling, degradation and selective lipid uptake / D. L. Silver, N. Wang, A. R. Tall // J. Clin. Invest. – 2000. – Vol. 105, № 2. – Р. 151–159. 163 269. Sniderman, A. D. The apo B/apo A-1 ratio and insulin resistance: sorting out the metabolic syndrome / A. D. Sniderman // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28, № 21. – P. 2563–2564. 270. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses (STELLAR Trial) / P. H. Jones, M. H. Davidson, E. A. Stein et al. // Am. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 92, № 2 – P. 152– 160. 271. Stith, R. D. Endocrine and carbohydrate responses to interleukin-6 in vivo / R. D. Stith, J. Luo // Circ. Shock. – 1994. – Vol. 44, № 4. – P. 210–215. 272. Stone, P. H. Prognostic Significance of location and type of myocardial infarction: independent adverse outcome associated with anterior location / P. H. Stone, D. S. Raabe, A. S. Jaffe // American College of Cardiology. – 1988. – Vol. 11, № 3. – P. 453-463. 273. Tansey, M. J. Relation between plasma free fatty acids and arrhythmias within the first twelve hours of acute myocardial infarction / M. J. Tansey, L. H. Opie // Lancet. – 1983. – Vol. 23, № 8347. – P. 419–22. 274. The effect of aggressive versus standard lipid lowering by atorvastatin on diabetic dyslipidemia. The DALI Study: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes and diabetic dyslipidemia / Diabetes Atorvastin Lipid Intervention (DALI) Study Group // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24, № 8. – P. 1335– 1341. 275. The effect of early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome / E. Hulten, J. L. Jackson, K. Douglas // Arch. Intern. Med. – 2006 – Vol. 166, № 17. – P. 1814– 1821. 276. The hormone resistin links obesity to diabetes / C. M. Steppan, S. T. Bailey, S. Bhat et al. // Nature. – 2001. – Vol. 409, № 6818. – P. 307–312. 277. The influence of atorvastatin on parameters of inflammation and function of the left ventricle in patients with dilated cardiomyopathy / A. Bielecka-Dabrowa, J. H. Goch, D. P. Mikhailidis et al. // Med. Sci. Monit. – 2009. – Vol. 15, № 12. – P. MS12–MS23. 278. The roles of IL-6, IL-10 and IL-1RA in obesity and insulin resistance in AfricanAmericans / B. A. Charles, A. Doumatey, H. Huang et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. – Vol. 96, № 12. – P. E2018–E2022. 164 279. TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction: a convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation: an intravenous nPA for treatment of infarcting myocardium early II trial substudy / D. A. Morrow, E. M. Antman, A. Charlesworth et al. // Circulation. – 2000. – Vol. 102, № 17. – P. 2031–2037. 280. Timing and dose of statin therapy define its impact on inflammatory and endothelial responses during myocardial infarction / A. C. Sposito, S. N. Santos, E. C. de Faria et al. // Coelho. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2011. – Vol. 31, № 5. – P.1240– 1246. 281. Tobacco modalities used and outcome in patients with acute coronary syndrome: an observational report / J. Al Suwaidi, K. Al Habib, R. Singh et al. // Postgrad. Med. J. – 2012. – Vol. 88, № 1044. – P. 566–574. 282. Tokuyama. Y. Serum resistin level is associated with insulin sensitivity in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus / Y. Tokuyama, H. Osawa, T. Ishizuka // Metabolism. – 2007. – Vol. 56, № 5. – P. 693–698. 283. Tomkin, G. H. Atherosclerosis, diabetes and lipoproteins / G. H. Tomkin // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. – 2010. – Vol. 8, № 7. – P. 1015–1029. 284. Total and high-molecular-weight adiponectin and resistin in relation to the risk for type 2 diabetes in women / C. Heidemann, Q. Sun, R. M. van Dam et al. // Ann. Intern. Med. – 2008. – Vol. 149, № 5. – P. 307–316. 285. Type 2 diabetes mellitus and inflammation: Prospects for biomarkers of risk and nutritional intervention / A. Badawi, A. Klip, P. Haddad et al. // Diabetes Metab. Syndr. Obes. – 2010. – № 3. – P. 173–186. 286. Wallace, T. M. Use and abuse of HOMA modeling / T. M. Wallace, J. C. Levy, D. R. Matthews // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27, № 6. – P. 1487–1495. 287. Wallander, M. Leptin: a predictor of abnormal glucose toleranceand prognosis in patients with myocardial infarction and without previously known Type 2 diabetes / M. Wallander, S. Soderberg, A. Norhammar // Diabet Med. – 2008. – Vol. 25, № 8. – P. 949–955. 288. Wang, Z. C-reactive protein and the risk of developing type 2 diabetes in Aboriginal Australians / Z. Wang, W. E. Hoy // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2007. – Vol. 76, № 1. – P. 37–43. 165 289. World Medical Association Declaration of Helsinki. Ethical principles for medical research involving human subjects / DoH. – 2008. – Р. 1–5. 290. Yamagishi, S. Diabetic vascular complications: pathophysiology, biochemical basis and potential therapeutic strategy / S. Yamagishi, T. Imaizumi // Curr. Pharm. Des. – 2005. – Vol. 11, № 18. – Р. 2279–2299. 291. Yang, R. Leptin signaling and obesity: cardiovascular consequences / R. Yang, A. Barouch // Circulation Research. – 2007. – Vol. 101, № 6. – P. 545–559. 292. Yusuf, S. INTER-HEART: a study of risk factors for first myocardial infarction in 52 countries and over 27000 subjects / S. Yusuf // Paper presented at the European Society for Cardiology Congress – 2004. – Munich, Germany. – URL: www.cardiosourse.com (дата обращения 00.11.2012).
