Сочетание хронических форм ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии: клинико-патогенетические аспекты,
advertisement
КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ На правах рукописи СИМОНОВА Жанна Георгиевна Сочетание хронических форм ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии: клинико-патогенетические аспекты, оптимизация лечения 14.01.05. –кардиология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Тарловская Екатерина Иосифовна Нижний Новгород – 2014 2 Список сокращений и условных обозначений. АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертензия АтГ - атрофический гастрит АСК – ацетилсалициловая кислота АДФ – аденозинтрифосфат ББЭИМ – безболевые эпизоды ишемии миокарда БСК- болезни системы кровообращения БЭИМ – болевые эпизоды ишемии миокарда ВЭМ – велоэргометрия ВИВРЛЖ – время изоволюметрического расслабления ЛЖ ВНС – вегетативная нервная система ГДП – гастродуоденальная патология ГМЛЖ - гипертрофия миокарда ЛЖ ГХС – гиперхолестеринемия ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюкная болезнь ГГ – геморрагический гастрит ДПК - двенадцатиперстная кишка ДДЛА – диастолическое давление в легочной артерии ДД – диастолическая дисфункция ДФ – диастолическая функция ДП – двойное произведение ЗРЛЖ – замедление расслабления левого желудочка ЗРЗЛЖ – замедление раннего заполнения левого желудочка ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИПП – ингибиторы протонной помпы ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИЛ - интерлейкин ИММЛЖ – индекс массы миокарда ЛЖ ИСд – индекс сферичности диастолический ИОТС – индекс относительной толщины стенок ЛЖ КДОЛЖ – конечный диастолический объем ЛЖ КДРЛЖ – конечно-диастолический размер ЛЖ КДРЛП –конечно-диастолический размер левого предсердия КСРЛЖ – конечно-систолический размер ЛЖ КСОЛЖ – конечный систолический объем ЛЖ КР – концентрическое ремоделирование ЖЭ – желудочковая экстрасистолия ЛЖ - левый желудочек ЛП – левое предсердие МЖП – толщина межжелудочковой перегородки в диастолу ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка МК – митральный клапан МДА – малонат диальдегид НПВП – нестероидные противовоспалительные заболевания Нз – отсутствие статистически значимых различий НЯД – неязвенная диспепсия ОКС - острый коронарный синдром ПОЛ - перекисное окисление липидов 3 ПЖ – правый желудочек ПЦР – полимеразная цепная реакция РД – рубцовая деформация СН – сердечная недостаточность СДЛА – систолическое давление в легочной артерии СрДЛА - среднее давление в легочной артерии ССС – сердечно-сосудистая система ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания СРОЛ – свободно-радикальное окисление липидов СРК - синдром раздраженного кишечника СОЖ - слизистая оболочка желудка СОДПК – слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки ТМК – трансмитральный кровоток ТТК – транстрикуспидальный кровоток ТФН – толерантность к физической нагрузке ТСПЖ – толщина передней стенки правого желудочка ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка ТГ - триглицериды УО – ударный объем ФВ – фракция выброса ФНО – фактор некроза опухоли ХП – хронический панкреатит ХЛП – хламидия (Chlamydia pneumoniae) ХМЭКГ – холтеровское мониторирование ЭКГ ЧСС – частота сердечных сокращений ЦНС – центральаня нервная система ЦМВ – цитомегаловирус (Cytomegalovirus) ЭХОКГ - эхокардиография ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодиатация ЭНЗВД – эндтотелийнезависимая вазодилатация ЭКГ – электрокардиограмма ЭХОКС – эхокардиоскопия ЯД – язвенная диспепсия ЯБЖ - язвенная болезнь ЯБДПК – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки CagA - cytotoxin-associated gene А Cr – кристаллизуемость Ем – максимальная скорость пика раннего наполнения ЛЖ Ет – максимальная скорость пика раннего наполнения ПЖ Едт м – время замедления пика фазы раннего наполнения ЛЖ Едт т – время замедления пика раннего наполнения ПЖ H. pylori - Helicobacter pylori Si – индекс структурности r – коэффициент корреляции Пирсона p – статистическая значимость различий 4 Оглавление Введение ........................................................................................................... 7 Глава I. Обзор литературы ................................................................................... 17 1.1. Распространенность изолированной и сочетанной кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии. ............................. 17 1.2. Современные представления о патогенезе сочетанной кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии. ............................. 26 1.3. Роль Helicobacter pylori в патогенезе сочетания ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии .................................... 34 1.4. Методы кристаллографии в изучении биологических жидкостей для диагностики гастродуоденальной патологии ............................................. 51 1.5. Анализ тактики лечения больных хроническими формами ишемической болезни сердца с сочетанием гастродуоденальной патологии........................................................................................................ 54 Глава II. Материалы и методы исследования..................................................... 60 2.1. Объем наблюдений, характеристика больных и дизайн исследования.................................................................................................. 60 2.2. Методы исследования............................................................................ 66 Глава III. Клинико-морфологический анализ состояния гастродуоденальной зоны у больных ИБС ............................................................................................ 81 3.1. Сравнительное исследование частоты обнаружения Нelicobacter pylori при изолированной ИБС и при сочетании с гастродуоденальной патологией. ..................................................................................................... 81 3.2. Эндоскопическая и гистологическая картина гастродуоденальной зоны у больных ИБС при сочетании с гастродуоденальной патологией 85 3.3. Исследование кристаллогенной активности и дегидратационной структуризации желудочной слизи в зависимости от инфицированности Helicobacter pylori, наличия и тяжести гастродуоденальной патологии у больных ИБС.................................................................................................. 89 Глава IV. Клинико-функциональная характеристика состояния сердечнососудистой системы у больных хроническими формами ишемической болезни сердца с сочетанием гастродуоденальной патологии и у больных изолированной ИБС. ............................................................................................. 99 4.1. Особенности течения ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности Н. pylori ............... 99 4.2. ЭХОКГ - исследование структурно-геометрических и гемодинамических показателей состояния миокарда у больных 5 хроническими формами ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H. pylori ............. 108 4.3. Исследование функционального состояния эндотелия у больных хроническими формами ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H. pylori ............. 115 4.4. Оценка нагрузочных проб у больных ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H. pylori ........................................................................................................ 118 4.5. Исследование липидного спектра и маркеров воспаления у больных ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H.pylori..................................................................... 121 Глава V. Исследование факторов модуляции физико-химических свойств биологических жидкостей больных хроническими формами ИБС при сочетании с гастродуоденальной патологией и изолированном варианте. .. 126 5.1. Кристаллогенная активность биологических жидкостей у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии в зависимости от контаминации слизистой оболочки желудка Нelicobacter pylori. .......... 126 5.2. Экспериментальное моделирование «поведения» биологических жидкостей пациентов при введении в них Нelicobacter pylori. .............. 135 5.3. Оценка роли немикробных факторов микро- и макроокружения в формировании особенностей кристаллогенеза биологических жидкостей больных хроническими формами ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии...................................................................................................... 138 Глава VI. Мониторинг эффективности лечения больных хроническими формами ишемической болезни сердца в зависимости от варианта лечения гастродуоденальной патологии ........................................................................ 143 6.1. Оценка влияния на клинический статус больных хроническими формами ИБС различных вариантов лечения .......................................... 143 6.2. Динамика лабораторных показателей крови у больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС в зависимости от варианта лечения . ....................................................................................... 150 6.3. Оценка ЭХОКГ- показателей у больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте в результате различных вариантов лечения .. .......................... 155 6.4. Оценка функционального состояния эндотелия у больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС в результате различных схем лечения.. .............................................................................................. 164 6 6.5. Динамика результатов нагрузочных проб в результате различных схем лечения больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС. 169 6.6. Характер изменений кристаллогенной активности слюны в результате различных вариантов лечения больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС ................................................................... 172 6.7. Динамика морфологической картины гастродуоденальной зоны у больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией в зависимости от варианта лечения ...................................... 179 6.8. Корреляционный анализ клинико-лабораторных показателей, показателей ЭХОКГ, функции эндотелия и кристаллогенной активности слюны больных ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированой ИБС .............................................................................. 183 Клинические примеры. ....................................................................................... 209 Обсуждение результатов .................................................................................... 216 Заключение .......................................................................................................... 264 Выводы ................................................................................................................. 267 Практические рекомендации ............................................................................. 269 Список литературы ............................................................................................. 270 7 ВВЕДЕНИЕ В настоящее время проблема коморбидных состояний становится все более и более актуальной. Сам по себе термин коморбидность (лат. со вместе, morbus - болезнь) означает сочетание у одного больного двух и/или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента вне зависимости от активности каждого из них. Комплексный подход к лечению человеческого организма уже использовали врачеватели Древнего Китая, которые применяли полную диагностику заболеваний одновременно с общим оздоровлением и единением человека с природой. В Древней Греции великий мыслитель и врач Гиппократ писал: «Осмотр тела— целое дело: он требует знания, слуха, обоняния, осязания, языка, рассуждения». М.Я. Мудров обращался к студентам: «Вам же, друзья мои, еще чаще и громче буду всегда повторять одно и то же, что не должно лечить болезнь по одному только её имени, не должно лечить и самой болезни, для которой часто и названия не находим, не должно лечить и причин болезни, которые часто ни нам, ни больным, ни окружающим не известны, ибо давно уже удалились от больного и не могут быть устранены, должно лечить самого больного, его состав, его органы, его силы. Вот тайна моего лечения, которую приношу вам в дар». Г.А. Захарьин, Н.И.Пирогов, С.П.Боткин были убеждены в том, что нужно «лечить не болезнь, а больного». Итак, целые поколения врачей пропагандировали целесообразность комплексного подхода в выявлении болезни и исцелении больного, однако современная медицина с обилием диагностических методик и разнообразием лечебных процедур потребовала конкретизации. Назрел вопрос: «Как всесторонне оценить больного, страдающего одновременно несколькими заболеваниями, с чего начать его обследование и на что в первую и последующие очереди направить лечение?». Многие годы вопрос оставался открытым, пока в 1970 году A.R. Feinstein - выдающийся американский врач, исследователь и эпидемиолог, не предложил понятие «коморбидность». 8 Проблема сочетанных болезней имеет большое значение для современной клинической медицины. Нозологическая синтропия актуальна в первую очередь по отношению к широко распространенной и социально-значимой патологии сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта (Алексеева О.П., Пикулев Д.В., Долбин И.В., 2012, Павлов О.Н., 2012, Постникова А.М., Чибыева Л.Г и др., 2013). В литературе активно обсуждается проблема прогрессивного роста количества больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и язвенной болезнью (ЯБ). В настоящее время распространенность ИБС в России составляет 13,5% всего населения (среди мужчин - 14,3%, среди женщин - 13,0%) (Росстат, 2013). Около 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС (Шилов А.М, Князева Л.В., 2012). Язвенная болезнь также относится к частым заболеваниям (страдает от 5 до 15%, в среднем, 7-10% взрослого населения) и занимает второе место после ИБС (Скворцов В.В.. Одинцов В.В.. 2010, Фирсова Л.Д., Машарова А.А., Бордин Д.С., Янова О.Б., 2011). Среди сочетанных заболеваний внутренних органов около 52% приходится именно на сочетание ИБС и ЯБ. Подобная комбинация нередко приводит к запоздалой диагностике заболеваний в связи с их атипичным течением (Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.И., Морозов И.А., 2007, Маев И.В., 2007, Чудаков С.Ю., Верткин А.Л., 2008, Скотников А.С., Наумов А.В., 2010). Взаимное отягощение и прогрессирование рассматриваемых заболеваний основывается на объединении некоторых патологических звеньев (Крылов А.А., 2007, Белялов Ф.И., 2010, Павлов О.Н., 2011). В возникновении сочетания ИБС и язвенной болезни большую роль играют генетическая предрасположенность и общие факторы риска. Наиболее агрессивным фактором риска, который в 70-80% случаев приводит к развитию язвенной болезни (Домарадский И.В., Исаков В.А., 2003, Лазебник Л.Б., 2004, Маев И.В., 2011, Konturek S.J., Konturek Р.С., 2006,), в 85-90% - к развитию хронического гастрита (Калинин А.В., 2008, Маев И.В., 2011) является Helicobacter pylori (Н. pylori). Доказано, что хроническая инфекция Н. pylori увеличивает риск коронарной болезни сердца 9 в течение жизни. свидетельствуют О связи ИБС многочисленные и гастродуоденальной исследования патологии (Хворостинка В.Н., Колесникова Е.В., Цивенко О.И., 2005., Передерий В.Г., Паничкин Ю.В., Лизогуб Г.В., 2006, Павлов О.Н., 2011, Khodaii Z., Vakili H., Ghaderian S. M. H., Najar R. A., Panah A. S. T., 2011, Rogha M., Nikvarz M., Pourmoghaddas Z., Shirneshan K., Dadkhah D., Pourmoghaddas M., 2012). Нестабильное течение ИБС сопровождается повышением обсемененности Н. pylori слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (Осадчий В.А., 2012, Павлов О.Н., 2011). Инфекция Н. pylori, активирующая как локальный, так и системный воспалительный процесс, может рассматриваться в качестве возможного дополнительного фактора риска развития и обострения ИБС (Павлов О.Н., 2011, Izadi M., Fazel M. et al, 2012, Sharubandi S.H., Vafaeimanesh J., 2014). Атерогенное воздействие Н.pylori обусловливается длительно существующей выработкой циркулирующих медиаторов воспаления, изменением состава липидов и активацией лимфоцитов, которые в системном кровотоке могут взаимодействовать с эндотелием или атеросклеротическими бляшками (Макина О.В., 2006, Павлов О.Н., 2011, Martines Torres A., Martines Gaensly M., 2002, Fraser A.G., Scragg R.K., Cox B., Jackson R.T., 2003, Oshima T., Ozono R., Yano Y., Teragawa H. et al., 2005, Suzuki H., Franceschi F., Nishizawa T., Gasbarrini A., 2012). Н. pylori приводит к инфильтрации слизистой оболочки желудка нейтрофилами и моноцитами, которые являются главными источниками продукции активных форм кислорода. Развитие «окислительного стресса» при ИБС может быть индуцировано сопутствующей хеликобактерной инфекцией (Хомерики С.Г., Хомерики Н.М, 2004, Макина О.В, 2006, Павлов О.Н., 2011, Santra A., Chowdhury A., Chaudhuri S. et al, Suzuki H., Franceschi F., Nishizawa T., Gasbarrini A., 2012). Ранняя и своевременная диагностика гастродуоденальной патологии у больных ИБС представляет определенные сложности и становится важнейшим условием для выбора правильной тактики лечения. В связи с этим 10 возрастает значимость возможности диагностики H. pylori именно у этой группы больных. В формировании коморбидности кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологий задействовано множество слагаемых, тесно связанных и модифицирующих друг друга. Актуальность обращения к данной теме связана с большим числом нерешенных патогенетических, диагностических и терапевтических вопросов синтропии кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии. Подбор эффективной терапии, изучение новых аспектов патогенеза сочетанной патологии ИБС и гастродуоденальной патологии, изучение роли H. pylori в патогенезе данной синтропии, а также максимальная оптимизации терапии данной группы больных являются на сегодняшний день особенно актуальными проблемами. Цель исследования: уточнение клинико-патогенетических аспектов сочетания ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии и оптимизация терапии данного контингента больных. Задачи исследования. 1. Изучить распространенность гастродуоденальной патологии у пациентов с хроническими формами ИБС. 2. Изучить особенности клинической картины, оценить качество жизни больных ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H. pylori (НР). 3. Изучить особенности ремоделирования сердца и функционального состояния миокарда больных хроническими формами ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности НР. 4. Изучить функциональное состояния эндотелия, особенности липидного спектра и маркеров воспаления, кристаллогенные свойства слюны у больных ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности НР. 11 5. Оценить влияние включающего эрадикацию лечения в сравнении со стандартной терапией гастродуоденальной патологии на клинический статус и качество жизни больных ИБС. 6. Изучить сравнительную характеристику структурно-геометрических и функциональных параметров сердца при стандартном и, включающем эрадикацию, вариантах лечения гастродуоденальной патологии у больных ИБС. 7. Дать оценку влияния стандартного и, включающего эрадикацию, вариантов лечения гастродуоденальной патологии на функциональное состояние эндотелия, на липидный спектр крови и маркеры воспаления, на кристаллогенную активность и дегидратационную структуризацию слюны. 8. Патогенетически обосновать оптимальную тактику лечения больных с ИБС и гастродуоденальной патологией. Научная новизна. Впервые систематизированы имеющиеся и добавлены новые аспекты патогенеза сочетанной кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии. Показано, что при высокой степени распространенности ГДП среди больных хроническими формами ИБС, имеет место высокий уровень инфицированности Н.рylori. Впервые проведено комплексное исследование клинических особенностей, ремоделирования сердца и функционального состояния миокарда, состояния эндотелия и гастродуоденальной зоны у больных хроническими формами ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности Нelicobacter pylori. Показано, что коморбидность ИБС и гастродуоденальной патологии, независимо от тяжести ГДП, проявляется в ухудшении клинического статуса и качества жизни больных, снижении функциональных резервов сердца, более выраженной эндотелиальной дисфункции, ухудшении показателей липидного спектра и большей выраженности уровня маркеров воспаления. . 12 Причем, наличие того или иного варианта ГДП у больных ИБС не связано с уровнем обсемененности Н.рylori. Впервые изучена динамика клинического статуса, структурно- геометрических и функциональных параметров сердца, функционального состояния эндотелия, лабораторных показателей липидного спектра, кристаллогенной активности слюны больных ИБС на фоне стандартного и, включающего эрадикацию, вариантов лечения. Установлено, что эрадикационная терапия в алгоритме лечения больных ИБС с сочетанием ГДП способствует достижению более стойкой клинико-морфологической ремиссии гастродуоденальной зоны, и, соответственно, обеспечивает более быструю редукцию диспепсических расстройств, стабилизацию ангинозного синдрома, нормализует качество жизни больных и повышает самооценку их состояния, способствует улучшению структурно-функциональных параметров сердца, оказывает благоприятное действие на эндотелиальную функцию. Впервые рассмотрены возможности новых диагностических технологий в отношении хеликобактериоза. Впервые по завершении курса эрадикационной терапии с целью контроля ее эффективности, помимо валидных методов диагностики, использованы неинвазивные технологии биокристаллоскопического исследования слюны, дополнительно обладающие экспрессностью, простотой исполнения, экономичностью. Показана информативность изучения кристаллогенной активности слюны при оценке эффективности медикаментозного лечения сочетанной патологии. Впервые уточнена роль Нelicobacter pylori в механизмах развития и прогрессирования сочетания ИБС и гастродуоденальной патологии. Показано, что хроническое воспаление, индуцированное Нelicobacter pylori, способствует прогрессированию эндотелиальной дисфункции, ухудшению липидного спектра крови, что, в свою очередь ухудшает течение хронических форм ИБС. 13 Впервые проведено патогенетическое обоснование необходимости оптимизации лечения больных хроническими формами ИБС с сочетанием ГДП. Установлено, что эрадикация в сравнении с антисекреторной терапией имеет более положительное влияние на эффективность лечения больных ИБС с ГДП, что свидетельствуют в пользу участия Нelicobacter pylori в патогенезе сочетания хронических форм ИБС с ГДП. Практическая значимость работы. Научно обоснована концепция выбора наиболее эффективной тактики лечения больных ИБС с сочетанием гастродуденальной патологии. Полученные результаты используются в работе клиник г. Кирова и Кировской области. Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре госпитальной терапии и кафедры терапии ИПО Кировской государственной медицинской академии, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации и учебные пособия. Основные положения, выносимые на защиту. 1. Коморбидность ИБС и гастродуоденальной патологии обусловлена наличием общих патогенетических механизмов, преимущественно – инфицированием Helicobacter pylori. Наличие ГДП, ассоциированной с Helicobaсter pylori, у больных хроническими формами ИБС утяжеляет течение ИБС. Пациенты, имеющие сочетание ИБС и гастродуоденальной патологии, демонстрируют более тяжелое клиническое течение, в том числе и атипичное, а также более существенные структурно-функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, что способствует ускоренной декомпенсации состояния по сравнению с больными, ИБС сочетании страдающими изолированной патологией. 2. Стандартные алгоритмы лечения в с гастродуоденальной патологией, не учитывающие значимости эрадикации Helicobaсter pylori, не позволяют обеспечить достаточную эффективность проводимой терапии больных рассматриваемого профиля. 14 3. Проведение полноценной эрадикационной терапии способствует более значимому, чем «стандартная» терапия, улучшению клиникофункционального состояния пациентов, структурно-функциональных параметров сердца, функционального состояния эндотелия, лабораторных показателей, кристаллогенной активности биологических жидкостей больных с сочетанием ИБС и гастродуоденальной патологии. Внедрение в практику. На основе проспективного исследования разработаны рекомендации по оптимизации алгоритма лечения больных с сочетанием ИБС и гастродуоденальной патологии. На основе полученных данных проведены конференции для врачей-кардиологов, терапевтов; составлены и внедрены информационные письма для Департамента здравоохранения Кировской области, способствующие оптимизации терапии данного контингента больных. Полученные результаты внедрены в практику работы отделения кардиологии ГБУЗ «Кировская областная клиническая больница», терапевтических отделений г.Кирова и Кировской области, терапевтических отделений №4 и 7 ГБУЗ ПК «Пермский краевой госпиталь для ветеранов войн», отделения кардиологии №2 МБУЗ «Краснодарская городская клиническая больница СМП». Результаты исследований включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре госпитальной терапии, кафедре терапии ИПО ГБОУ ВПО «Кировская ГМА», кафедре пропедевтики внутренних болезней №2 ГБОУ ВПО «Пермская ГМА им. акад. Е.А.Вагнера», на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет», на сертификационном цикле ассоциации Российских озонотерапевтов. Апробация работы. Основные результаты работы представлены и обсуждены на межкафедральном заседании терапевтических кафедр ГБОУ ВПО Кировская ГМА (от 23.06.2014); на Российских и международных научных симпозиумах: VII Съезде Научного общества гастроэнтерологов России, 15 посвященного 40-летию Всесоюзного научно-исследовательского института гастроэнтерологии – Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 2007); V и VI Региональных конференциях молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2010, 2011), IV Всероссийской научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2011), 13-м Славяно-Балтийском (Санкт-Петербург, научном 2011), форуме III «Санкт-Петербург-Гастро-2011» Всероссиской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2011), IV Международном симпозиуме «Биокосные взаимодействия в природных и антропогенных системах» (Санкт-Петербург, 2011), VIII Национальной конференции «Рентгеновское, Синхротронное излучения, Нейтроны и Электроны для исследования наносистем и материалов. Нано-Био-ИнфоКогнитивные технологии» (Москва, 2011), 8-й и 9-й Северо-Западной научных гастроэнтерологических сессиях (Санкт-Петербург, 2011, 2012), V Международной научной конференции «Системный анализ в медицине2011» (Благовещенск, 2011), II Международной конференции «Процессы самоорганизации в высыхающих каплях многокомпонентных жидкостей: эксперименты, теории, приложения» (Астрахань, 2012), VII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения» (Иваново, 2012), XIII Съезде Научного общества гастроэнтерологов России с междунардным участием (Санкт-Петербург, 2013). Личный вклад автора в исследование. Основные положения, диссертационного выводы исследования, и анализ практические и рекомендации критическое обобщение зарубежной и отечественной литературы по исследуемой проблеме являются результатом самостоятельной работы автора. Автором лично выполнена 16 организация открытого, проспективного, нерандомизированного клинического исследования, самостоятельно проведены: набор исследуемого материала, клиническая оценка, статистическая обработка с помощью статистических программ Primer of biostatistics 4.03 и SPSS 11.0, анализ полученных результатов, сделаны обобщающие выводы и разработаны практические рекомендации. При выполнении работы автором использован широкий спектр клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования. Обоснована концепция выбора оптимальной лечебной тактики у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии. Публикация результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 79 научных работ, в том числе монография, 18 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 315 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа включает 71 таблицу и иллюстрирована 18 рисунками. Список литературы включает 419 источника, в том числе 219 – зарубежных авторов. 17 ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Распространенность изолированной и сочетанной кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии Наиболее острой и важной проблемой сердечно-сосудистой патологии остается ишемическая болезнь сердца (ИБС). Журнал ВОЗ «Здоровье мира» еще в 1970 г. назвал ИБС «эпидемией нашей эпохи». В экономически развитых странах в последние годы отмечается снижение смертности от болезней системы кровообращения (БСК) [358,415]. В России положительная тенденция к снижению смертности от БСК наметилась с 2004 г. [147,148], однако показатель остается в 2-3 раза выше, чем в экономически развитых странах [147,148]. Лидирующее место среди причин смертности от БСК занимает ИБС, которая в 2011 г. в структуре смертности составила 52,8% [53,59.141,142,147,148,183-186]. Большой вклад в смертность от ИБС вносит смертность от инфаркта миокарда (ИМ). За период с 2000 по 2011 г. было зарегистрировано увеличение смертности от повторного ИМ на 33,7%. Имела место высокая больничная летальность от ИМ - 15—16%, с высоким уровнем летальности в 1-е сутки после поступления в стационар (40,4%) [147,148]. БСК занимают ведущее место среди всех причин заболеваемости, смертности, временной и стойкой утраты трудоспособности. Заболеваемость ИБС у мужчин значительно выше, чем у женщин, и, увеличивается с возрастом. По данным Смирновой И.П., распространенность всех форм ИБС у мужчин наименьшая в возрасте 20-29 лет - 0,8%, а наивысшая в возрасте 60-69 лет — 24,5%. У больных в возрасте 50-59 лет стенокардия напряжения встречается в 2,7 раза чаще, чем в возрасте 40-49 лет, и в 7,8 раза чаще, чем в 30-39 лет. Именно в этом возрасте в 2,4 раза возрастает частота безболевой формы ИБС по сравнению с предыдущим десятилетием [162]. Многочисленные продемонстрировали эпидемиологические связь между заболеваемостью исследования атеросклерозом, 18 ишемической болезнью сердца и некоторыми внешними и внутренними факторами. Наиболее значимыми факторами риска определены следующие: 1) гиперхолестеринемия; 2) стрессовые ситуации, психоэмоциональные перенапряжения; 3) артериальная гипертония; 4) курение; 5) ожирение; 6) гиподинамия; 7) сахарный диабет, снижение толерантности к углеводам; 8) генетическая предрасположенность; 9)гиперурикемия и гипергомоцистеинемия; 10) возраст; 11) личностные и поведенческие особенности; 12) гипотиреоз. Причем, каждый из факторов в отдельности имеет свой удельный вес, а при сочетании факторов частота развития ИБС резко возрастает. Так, по мнению Lenzi S. (1996), при наличии двух факторов вероятность развития ИБС увеличивается не в 2, а, как правило, в 3-4 раза. Безусловно, обязательным этапом обследования больных ИБС или с подозрением на нее является уточнение факторов риска. Знание факторов риска, в свою очередь, при установлении диагноза ИБС, позволяет уточнить не только патогенез, но и прогноз заболевания, и разработать лечебные и профилактические рекомендации. Общепризнанным факторов риска ИБС является атеросклероз. Согласно статистическим данным, в структуре заболеваемости и смертности экономически развитых стран, заболевания, связанные с атеросклерозом, занимают большую долю, чем все злокачественные заболевания, травмы и несчастные случаи, вместе взятые [358,415]. Многочисленные исследования и положительные тенденции в заболеваемости и смертности от ИБС в странах Европы и Северной Америки позволяют рассматривать атеросклероз как болезнь современного образа жизни [358,415]. В России ССЗ на фоне атеросклероза имеют практически характер эпидемии [8,64-66]. По мнению Леоновой М.В. (2000), модель образа жизни, ведущая к атеросклерозу, включает диету, изобилующую жирами, гиподинамию, психоэмоциональные перегрузки, многочисленные стрессы, массовое курение. Ведущим патогенетическим фактором ИБС является стенозирующий атеросклероз венечных артерий, который сам по себе не равен ИБС [46]. 19 Из факторов риска ИБС, которые можно изменить, наибольшее значение имеют – курение, гиперхолестеринемия (ГХС), артериальная гипертония (АГ). Между этими факторами и ИБС существует причинная связь [141-142]. В атерогенезе выделяют два этапа. На первом этапе формируется «стабильная» атеросклеротическая бляшка, которая суживает просвет сосуда, вызывает нарушение коронарного кровотока и развитие стенокардии. На втором этапе происходит «дестабилизация» бляшки, которая становится склонной к разрыву. Повреждение «уязвимой» бляшки в конечном итоге приводит к формированию тромба, полной (или практически полной) окклюзии сосуда и развитию острых коронарных осложнений – нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ). Роль основных факторов риска на этапах атерогенеза может быть различной. Так, ГХС и курение способствуют не только образованию бляшки, но и ее разрыву, в то время, как повышенное артериальное давление может иметь большее значение для развития стабильного поражения коронарных артерий, хотя до сих пор вопрос остается открытым. Что касается язвенной болезни, в настоящее время эта болезнь относится к наиболее частым заболеваниям (от 5 до 15%, в среднем 7-10% взрослого населения), занимает второе место после ИБС. В России заболеваемость язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки составила 157,6 на 100.000 населения. Распространённость язвы ДПК в 15-20 раз выше по сравнению с язвенной болезнью желудка [25,26,75-79,80,121124,192]. Среди пациентов, находившихся на стационарном лечении с заболеваниями органов пищеварения, язвенная болезнь диагностируется в 35,8 % случаев [36]. Соотношение язв желудка и двенадцатиперстной кишки во многом зависит от возраста пациентов и региона проживания. У лиц молодого возраста преобладают дуоденальные язвы - 16:1 (в возрасте старше 60 лет - 2:1). Соотношение язв желудка и дуоденальных язв в среднем по странам Европы и США равняется 1:4, в Индии – 1:19 и даже 1:32. 20 По данным Sonnenberg A., Wolf G., Scheinder W. (1985) в Японии, напротив, преобладает желудочная локализация язв (2:1), а у лиц, проживающих в высокогорных районах Анд, этот показатель даже выше (20:1). На основании эпидемических исследований выделяют ряд факторов, способствующих Соотношение более мужчин частому и заболеванию женщин, язвенной болезнью. язвенной болезнью, страдающих колеблется в зависимости от возраста пациентов. Так, мужчины в молодом возрасте болеют язвенной болезнью в 3-5 раз чаще женщин, а в возрасте старше 50 лет (после наступления у женщин менопаузы) эта разница нивелируется. По мнению Самсонова В. А. (1978), Эльштейна Н. В. (1989), в последние десятилетия наблюдается увеличение частоты развития язвенной болезни у женщин, что обусловлено стрессовыми ситуациями, все большим распространением среди женщин вредных привычек (курение, алкоголь), более частым употреблением аналгетиков, а также с нарушениями гормональной функции яичников. Заболеваемость язвенной болезни продолжает расти [118,119,192,193], что, можно объяснить улучшением качества диагностики. За последние годы доля больных с впервые выявленной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в России возросла с 18% до 26%, под диспансерным наблюдением находится около 3 млн. человек [75-79]. За последнее десятилетие в мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к снижению частоты оперативных вмешательств и летальных исходов от язвенной болезни. Язвенная болезнь – заболевание, опасное своими осложнениями, в частности желудочнокишечными кровотечениями. Частота кровотечений из верхних отделов ЖКТ составляет 30–150 случаев на 100,000 взрослых людей в год, и в большинстве случаев они приводят к госпитализации. 68% случаев составляют люди старше 60 лет, а 27% – в возрасте более 80 лет. По мнению Гостищева В.К., Евсеева М.А. (2010), Alan N. (2010), смертность от язвенных кровотечений продолжает оставаться высокой (5-10% до 15%). 21 В настоящее время язвенную болезнь принято рассматривать как полиэтиологическое заболевание с различными звеньями ульцерогенеза [181]. Среди этиологических факторов, ведущих к развитию язвенной болезни, выделяют: 2)нейропсихические 5)лекарственные 1)наследственную факторы; 3)алиментарные воздействия; 6)инфекцию предрасположенность; факторы; 4)курение; Helicobacter pylori. Наследственная предрасположенность - один из важных этиологических факторов. Специально проведенные генетические исследования четко продемонстрировали, что распространенность язвенной болезни среди родственников больных в 5-10 раз выше, чем у родственников здоровых людей. Установлен целый ряд генетических факторов, реализующихся в различных звеньях патогенеза. Например, наследственно обусловленное увеличение массы обкладочных клеток, их гиперчувствительность к гастрину, повышение пепсиногена-1, расстройство гастродуоденальной моторной функции способствуют повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. К снижению ее резистентности приводит дефицит выработки IgA, выполняющих защитную функцию, наличие HLAантигенов В5, В15, В35. Группа крови 0 (I) повышает риск заболевания язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки на 30—40%, положительный резус-фактор — на 10%, «статус несекретора» (т. е. отсутствие способности организма секретировать антигены системы АВН); сочетание первого и последнего фактора увеличивает вероятность заболевания в 2,5 раза. Генетическая предрасположенность реализуется только при воздействии дополнительных неблагоприятных факторов (курение, стрессы, эмоциональные напряжения, погрешности в диете, прием лекарственных препаратов с побочным ульцерогенным действием) [103,104,192-193]. В настоящее время стали большее внимание уделять так называемому алиментарному фактору. Тема здорового питания является модной и актуальной. Врачебная практика показывает, что у многих больных 22 возникновение и рецидивы язвенной болезни возникают после погрешностей в питании или нарушения его режима. К факторам, способствующим возникновению язвенного дефекта, относятся прием лекарственных средств (НПВП), а также вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем, избыточное употребление кофе). Наиболее популярным и самым агрессивным фактором риска, который в 70-80% случаев приводит к развитию язвенной болезни [84,110-113,121124], в 85-90% - к развитию хронического гастрита [87,88,121-124] является Н. pylori. Патогенез язвенной болезни на современном этапе трактуется как результат нарушения равновесия между агрессивными и защитными факторами. К факторам агрессии относятся: соляная кислота, пепсин, нарушение моторной функции желудка и дуоденогастральный рефлюкс, H. pylori. Важное место в ульцерогенезе занимает кислотно-пептический фактор. Язва формируется в участках пищеварительного тракта, контактирующих с активным желудочным соком. Эффективность антацидов и антисекреторной свидетельствует, что терапии, язвы равно как рецидивируют и хирургический только при опыт, сохранении желудочного кислотообразования [75-79,121-124]. Также важную роль имеет длительность контакта кислого желудочного содержимого со слизистой оболочкой. При задержке содержимого в желудке вследствие пилороспазма или стеноза привратника создаются условия для возникновения гастральных язв, а при интенсивном поступлении кислого содержимого в двенадцатиперстную кишку («кислотный удар») — дуоденальных язв. Под воздействием желчных кислот и лизолецитина дуоденального содержимого нарушается барьерная функция слизистой оболочки желудка, что является важным звеном в образовании язв [75-79,121-124]. Защитные механизмы включают: 1) непрерывный слой примыкающего к эпителию геля слизи; 2) бикарбонатный буфер (щелочной секрет, вырабатываемый эпителиальными клетками, содержащий 23 бикарбонаты); 3) должный кровоток, достаточное кровоснабжение; 4) регенераторная способность эпителиальных клеток; 5) простагландины, обеспечивающие клеточную защиту; 6) иммунную защиту. Сочетанное взаимодействие геля слизи и секреции бикарбонатов является наиболее значимым защитным механизмом. Слизь секретируется слизеобразующими клетками поверхностного эпителия и образует тонкий слой водонерастворимого, эластичного геля, плотно связанного с эпителием и обеспечивающим его защиту от воздействия пепсина и механических повреждений. Ионы водорода, медленно диффундирующие через гель слизи из просвета нейтрализуются желудка по направлению бикарбонатом, к который поверхности активно эпителия, секретируется поверхностными эпителиальными клетками слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Секреция бикарбоната позволяет удерживать рН на поверхности эпителиальных клеток на уровне 7—7,4 при рН в просвете желудка – 1,4-2. Нарушение слизисто-бикарбонатного буфера создает угрозу формирования язвенного дефекта язв [75-79,121-124]. Значимую роль в защите слизистой оболочки гастродуоденальной зоны имеет кровоснабжение, обеспечивающее энергозависимые процессы в клетках. Нарушение микроциркуляции вследствие разных причин (стрессовые ситуации, поражения регионарных сосудов, сердечно-сосудистая патология, заболевания легких, протекающие с выраженной гипоксией), способствует ульцерогенезу. Быстрая регенерация поверхностного эпителия обеспечивает достаточно высокую резистентность слизистой оболочки, а при ее повреждении быстрое заживление дефекта [75-79,121-124]. Роль простагландинов как цитопротекторов до сих пор до конца не изучена. Возможно, они обеспечивают надежную устойчивость слизистой оболочки благодаря способности ингибировать выработку НСl, стимулировать секрецию слизи и бикарбонатов, повышать уровень кровотока в слизистой оболочке и ее регенераторную способность. В настоящее время актуальным остается вопрос о том, являются ли разнообразные отклонения в 24 уровне Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, комплемента в сыворотке крови и другие нарушения иммунной системы, первичными, «пусковым механизмом» ульцерогенеза, или иммунные сдвиги возникают вторично в ответ на структурные изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны язв [75-79,121-124]. Проблема коморбидных состояний является актуальной в современной клинической медицины и одной из самых сложных в практике врача. Прежде всего, это связано с широкой распространенностью коморбидных состояний. Нозологическая синтропия актуальна, прежде всего, по отношению к распространенной и социально-значимой патологии сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [6,7,67-69,111-113]. В литературе по-прежнему обсуждается проблема роста количества больных с сочетанием ишемической болезни сердца (ИБС) и язвенной болезни гастродуоденальной зоны (ЯБ). В России распространенность ИБС составляет 4697 на 100000 населения [183-186], а язвенной болезни - 157,6 на 100000 населения [25,26,75-79,121-124,192,193]. Среди сочетанных заболеваний у пожилых людей около 52% приходится именно на сочетание ИБС и ЯБ [67-69]. Подобная комбинация нередко приводит к запоздалой диагностике заболеваний в связи с их атипичным течением, увеличению числа осложнений, в частности, инфаркта миокарда и желудочного кровотечения [40,67-69,121-124]. Особенностью клинического течения ИБС в сочетании с ЯБ у пожилых больных является атипичность [67-69]. Дифференциальная диагностика загрудинных болей затруднена из-за наличия перехлестных синдромов, и требует проведения холтеровского мониторирования [67-69]. У большинства больных с ИБС и ЯБ имеет место синдром язвенной диспепсии. У пожилых больных ИБС без сочетания с ЯБ присутствуют жалобы на тяжесть в эпигастрии после приема пищи, отрыжку, плохой аппетит, то есть синдром неязвенной диспепсии (НЯД), который установлен у 61% пожилых [6769,107,118,119]. Явления НЯД у этих больных можно объяснить снижением 25 цифр желудочной секреции, нарушениями моторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки. У 51% больных с ЯБ выявлен гастроэзофагеальный рефлюкс, из них у 32% - рефлюкс-эзофагит I-II ст. У 79% пациентов выявлено снижение кислотообразующей функции желудка. При этом H. 0pylori при обострении ЯБ выявлена в 22% случаев. Обострение язвенной болезни у этой категории пациентов не всегда совпадает с наличием H.pylori-инфекции [67-69,107,118,119]. При изучении процессов ПОЛ у больных ЯБ установлено повышение свободно-радикального окисления липидов (СРОЛ). Показатели свертывающей системы крови подтверждают синдром гиперкоагуляции. Отмечено повышение вязкости венозной крови и плазмы. Показатели липидного спектра крови демонстрируют выраженную дислипидемию у всех больных с ЯБ, протекающей на фоне ИБС. В большинстве случаев имеет место 2-3-кратное повышение общего содержания липидов [67-69]. Так, роль H.pylori как разрешающего фактора в возникновении язвенной болезни у людей пожилого возраста с ИБС была выявлена у 26% больных. Основное значение в прогрессировании данной коморбидности имеют микроциркуляторные нарушения, нарушения реологических свойств крови, дислипидемия, снижение кровотока в СОЖ и СОДПК. Гистологическое исследование биопсийного материала СОЖ и СОДПК демонстрирует выраженные атрофические изменения, которые можно характеризовать, как ишемические гастродуоденопатии, предшествующие развитию язв [67-69,107,118,119]. Взаимное отягощение и прогрессирование рассматриваемых заболеваний основывается на объединении некоторых патологических звеньев [30]. О связи ИБС и ЯБ свидетельствуют многочисленные исследования [145-146,149,151,188-191,177]. Имеются единичные данные о распространенности гастродуоденальной патологии среди больных ИБС в целом [149]. Изучению частоты гастродуоденальной патологии у больных ИБС уделяется неоправданно мало внимания. Нами не найдено среди 26 имеющихся сведений конкретных данных о наличии и частоте тех или иных вариантов ГДП у больных хроническими формами ИБС. Таким образом, исследование распространенности ГДП, особенностей влияния ГДП на течение ИБС, равно как и детальное изучение влияния ГДП на клинический статус, лабораторные показатели липидного спектра, на структурно-функциональное состояние миокарда, состояние эндотелия больных хроническими формами ИБС, безусловно, является актуальной и важной проблемой. 1.2. Современные представления о патогенезе сочетанной кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии История изучения патологических состояний гастродуоденальной зоны насчитывает более 100 лет. В 1909 году Образцов В.П. и Стражеско Н.Д. описали «гастралгический» вариант инфаркта миокарда. При инфаркте миокарда возможно возникновение эрозий, язв желудка и ДПК с кровотечениями, парезы желудка и кишечника, панкреонекрозы, тромбоэмболии сосудов кишечника, иногда сопровождающиеся летальным исходом. В 1959 году Василенко В.Х., Меликова М.Ю. ввели понятие «желудочно-кишечный (абдоминальный) синдром при инфаркте миокарда». Несколько позже Гуревич Р.А., Крылов А.А., Циммерман Я.С. выделили в абдоминальном синдроме клинико-патогенетические варианты, связанные с патологией желудка: 1) раздраженный желудок, для которого характерны изжога, схваткообразные боли гиперкинетический тип моторики; сопровождающиеся тошнотой, гипосекреция, гипоацидность, содержимого; 3) в 2) отрыжкой эпигастрии, гипо- воздухом, замедление моторно-эвакуаторная или гиперсекреция, атония вздутие эвакуации диссоциация, желудка, живота, желудочного связанная с пилоростенозом (гиперкинез в сочетании с замедленной эвакуаторной функцией желудка). Выраженность абдоминального синдрома коррелирует с осложнениями инфаркта миокарда – недостаточностью и кардиогенным шоком. застойной левожелудочковой 27 Согласно имеющимся данным, в основе патогенеза сочетания кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии, безусловно, находится общность факторов риска и патогенетических звеньев. Здесь, конечно же, необходимо особо отметить такое понятие как атеросклероз. Само по себе понятие «атеросклероз» за последнее столетие претерпело существенные изменения. Впервые атеросклероз был обозначен как совокупность патоморфологических изменений, которые характеризуются двумя признаками: накоплением жировых веществ и склерозом интимы артерий. Аничков Н.Н. представил атеросклероз как системное поражение, проявление системной липоидной инфильтрации. По мнению Халатова С.С., атеросклероз есть липоидно-инфильтративный процесс, в основе которого лежат сдвиги липидно-холестеринового и белкового обмена. Мясников А.Л. определил атеросклероз как системное поражение, результат нарушения кортико-висцеральной регуляции белковожирового, особенно холестеринового обмена, которым способствуют алиментарные условия. Чазов Е.И. обозначил атеросклероз как патологический процесс, который развивается в связи с биохимическими и биофизическими нарушениями в стенке сосудов, изменениями обмена липопротеидов и тромбообразующих свойств крови. Лейтес С.М. полагал, что отложение липидов в стенке артерий зависит от недостатка липотропного холина. Более современным является определение атеросклероза как мультифакториального заболевания, связанного с хроническим очаговым поражением крупных и средних артерий, с отложением и накоплением в интиме артерий плазменных липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), сопровождающимся структурно-клеточными изменениями и реактивным разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек в сосудистой стенке [28,160,64-66]. Существуют концепции атерогенеза: липидно-инфильтрационная, «реакция на повреждение», липопротеидная, мембранная, перекисномодификационная, тромбогенная, иммунологичес-кая, генетическая, 28 вирусно-онкологическая. Объединяющим звеном между теориями является нарушение липидного обмена с формированием дислипопротеинемий [8,6466]. В настоящее время липопротеидная теория получила наибольшее развитие и доказательства в клинической практике. Первичным субстратом, вызывающим морфологические изменения, являются атерогенные ЛП крови, богатые холестерином, которые «бесконтрольно» поступают из плазмы крови в артериальную стенку, взаимодействуют с клетками интимы и вносят в них опасное количество холестерина [183-186,282-285]. Локальное накопление больших количеств липидов, главным образом, эфиров холестерина в стенке артерий, является одной из главных морфологических характеристик атеросклероза. Липиды аккумулируются в цитоплазме «пенистых» клеток, появление которых является своеобразным маркером развертывания атеросклероза. Показано, что 2/3 «пенистых» клеток имеют макрофагальное происхождение и 1/3 формируется из гладкомышечных клеток (ГМК) [140]. В крупных эпидемиологических исследованиях показано, что примерно в 2/3 случаев атеросклероз начинается с первичных нарушений в обмене липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и ЛПНП, и в 1/3 – развертывание атеросклероза объясняют снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови [218]. Факторы риска, способствующие разрыву бляшки, связаны с изменением уровней ЛПНП и ЛПВП, повышением общего холестерина (ОХС) в плазме, курением, повышением АД, ожирением, сахарным диабетом. При этом окисленные ЛПНП приводят к повреждению поверхностного слоя бляшки, вызывая продукцию медиаторов воспаления и стимулируя адгезию моноцитов. Классическими факторами риска атеросклероза на сегодняшний день можно рассматривать: артериальную гипертонию, курение, ДЛП, сахарный диабет, возраст [17-19,141,142]. Обращают внимание «новые» факторы риска атеросклероза. Например, гомоцистеинемия, развитию которой способствуют генетические факторы, 29 пожилой возраст, курение, недостаточное потребление витаминов группы В, фолиевой кислоты и некоторые заболевания (сахарный диабет, почечная недостаточность). Особый интерес представляет воспалительная теория атеросклероза [58,90,91,157,168-171]. Наличие воспалительных изменений в атеросклеротической бляшке вероятно делает ее более уязвимой и повышает риск разрыва. Именно разрыв атеросклеротической бляшки с последующей геморрагией и тромбозом служит причиной окклюзии артерии. Ряд исследований свидетельствует о наличии ранимых «бляшек-кандидатов», характеризующихся высоким содержанием липидов и относительно тонкой фиброзной покрышкой, богатой пенистыми клетками. Данные поражения составляют меньшинство среди общего числа атеросклеротических изменений сосудов, и не сопровождаются значительным стенозом артерий (менее 30-50%). У части больных фиксируются стенозы с мягкими бляшками, которые легко разрываются, выкрашиваются, воспаляются, создавая благоприятное ложе для тромбоза. Все формы атеросклероза в равной степени опасны [58,90,91,157,168-171]. На современном этапе исследований обозначимы два направления: 1) анализ цитотоксического эффекта модифицированных ЛПНП и иммунных комплексов (учитывается роль иммунокомпетентных клеток, факторов роста хемоадгезивных провоспалительных молекул, цитокинов, медиаторов повреждения воспаления, особенно эндотелия; атерогенез рассматривается как иммунное воспаление, протекающее в сосудистой стенке по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа); 2)выяснение роли облигатных паразитов (персистирующих инфекций), в первую очередь, ЦМВ, ХЛП, H.pуlori (активно изучается роль инфекционных агентов вирусной и бактериальной природы, которые способны длительно персистировать в клетках сосудистой стенки (эндотелиальных, макрофагах, ГМК), не повреждая их при атерогенезе и ИБС. ЦМВ, ХЛП, возбудители парадонтоза, H. pуlori выдвигаются на роль индукторов воспалительных 30 реакций, который способен повышать уровень фибриногена, С-реактивного белка (СРБ) и других маркеров воспаления. Ряд проспективных исследований продемонстрировал, что высокий уровень СРБ плазмы достоверно и независимо связан с риском развития инфарктов миокарда (ИМ), инсульта и поражения периферических артерий как у клинически здоровых лиц, так и при симптомах атеросклероза [91,168171]. Даже «высокие нормальные» уровни СРБ являются неблагоприятным прогностическим маркером. При избыточной массе тела, ожирении, ГЛП, у курильщиков уровень СРБ выше, чем в отсутствии данных факторов риска у лиц без признаков ССЗ [356]. Хроническое субклиническое воспаление эндотелия сосудов, маркером которого является умеренное, но относительно повышенное содержание СРБ в плазме может указывать на наличие «нестабильных» бляшек. Роль СРБ как фактора риска ССЗ у здоровых людей подтверждена в нескольких проспективных исследованиях [356]. СРБ вызывает дозозависимую экспрессию молекул адгезии и белка- хемоаттрактанта моноцитов и улучшает поглощение нативных ЛПНП макрофагами. Также продемонстрирована способность СРБ ускорять активацию моноцитов путем стимуляции высвобождения цитокинов и мощного вазоконстриктора повышенной концентрации – СРБ эндотелина–1. в интиме Обнаружены артерий и в участки области формирующихся атеросклеротических бляшек [356]. Известна способность СРБ активировать систему комплемента – важного аутоиммунного звена атерогенеза [91]. У липидной и тромбогенной гипотез атеросклероза есть объединяющее звено - дисфункция эндотелия. Возможно, нарушение функционального состояния эндотелия является главной ступенью в атерогенезе [289,290,291]. Развитие эндотелиальной дисфункции служит основой формирования протромботических условий и способствует атерогенезу. Выводы о роли дисфункции или повреждения эндотелия как о пусковом механизме атерогенеза основаны на результатах многочисленных 31 исследований, проведенных у больных ИБС с ангиографически измененными и с ангиографически неизмененными коронарными артериями. Дисфункция эндотелия выявлена у здоровых людей с основными факторами риска развития ИБС [205,206]. Состояние эндотелия при этом характеризуется как дисфункция, проявляющаяся снижением дилатации сосудов и нарастанием вазоконстрикции, активацией тромборезистентности системы сосудистой цитокинов и нарушением 8,46,47-48,341,342-343. стенки В настоящее время выявлена важная роль эндотелия в регуляции тонуса гладкомышечных клеток сосудов за счет высвобождения факторов сокращения (эндотелин, тромбоксан А2, простагландин Н2, ангиотензин II), и расслабления (оксид азота, простациклин, гиперполяризующий фактор). Оксид азота (или эндотелиальный фактор релаксации) является основным фактором релаксации сосудов. Высвобождение из эндотелия NO способствует поддержанию базального сосудистого тонуса и играет ключевую роль в расширениии сосудов в ответ на действие различных эндогенных веществ, включая ацетилхолин, серотонин, аденозин-5- трифосфат и брадикинин 328-331. Высвобождение NO из эндотелия под воздействием этих веществ вызывается стимуляцией специфических рецепторов эндотелиальной клетки. Кроме регуляции тонуса и структуры сосудов NO участвует в таких процессах, как бронходилатация преимущественно крупных бронхов, цилиарный транспорт, воспаление и иммунная защита, оказывает антитромботическое действие. Возможность неинвазивного определения состояния эндотелия периферических сосудов с использованием механической стимуляции синтеза и выделения эндотелий расслабляющего фактора (ЭРФ) потоком крови явилась прогрессивным моментом в науке 232-234. Этот метод через механическую стимуляцию эндотелия периферических артерий повышенным кровотоком после артериальной окклюзии дает представление о состоянии эндотелийзависимой вазодлатации (ЭЗВД), а при использовании реакции с нитроглицерином и о состоянии эндотелийнезависимой вазодилатации 32 (ЭНЗВД). В результате целого ряда исследований получены данные о нарушениях функции эндотелия при коронарном атеросклерозе, артериальной гипертонии, дислипидемии 8,46,47-48,341,342-343. Так, при изучении функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца выявлены нарушения функции эндотелия, установлена взаимосвязь между степенью реактивной гиперемии, характеризующей высвобождение оксида азота эндотелием, и динамикой уровня С-реактивного белка при проведении венооклюзионного теста, характеризующих состояние гемостазиологической функции эндотелия 6466. Итак, факторы риска развития атеросклероза условно можно разделить на три группы: 1)причинная связь с ССЗ доказана (курение, АГ, ГХС или увеличение ХС ЛПНП, низкий уровень ХС ЛПВП, сахарный диабет); 2)доказательств причинной связи недостаточно (ГТГ, наличие мелких частиц ЛПНП и ЛП(а), гипергомоцистеинемия, гемостатические факторы, СРБ, инфекции, в т.ч. H. pylori); 3)предрасполагающие: возраст, мужской пол, ожирение, гиподинамия, семейная предрасположенность, социально- экономические, психологические, инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция, стабильность атеросклеротической бляшки. Согласно имеющимся данным, заболевания желудочно-кишечного тракта рассматриваются как неблагоприятный фактор развития и течения ИБС. При сочетании ЯБ и ИБС видоизменяется характер болевого синдрома, эндоскопическая картина, а также выявляется широкий спектр факторов риска ИБС. ЯБ в сочетании с ИБС, характеризуется существенными нарушениями системы гемостаза, которые зависят от морфологических изменений в слизистой оболочке и проявляются усилением коагуляционного фибринолитической потенциала, функции снижением крови и антикоагуляционной признаками и патологического внутрисосудистого свертывания. Корреляционные связи между H.pylori и показателями коагуляционной и антикоагуляционной систем гемостаза могут 33 свидетельствовать о возможном влиянии Н.pylori-инфекции на течение ИБС [177]. Установлено, что H.pylori чаще встречается у больных с сочетанием ИБС и ГЭРБ, нежели у больных с изолированной патологией, и, является независимым фактором, повышающим вероятность развития желудочковой экстрасистолии у коронарных больных, степень тяжести хеликобактериоза ассоциирована с увеличением асинхронности процессов реполяризации миокарда. Подобные взаимосвязи можно объяснить системными провоспалительными сдвигами у больных хеликобактериозом, имеющих в своей основе активацию пула провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, приводит к изменению активности вегетативной нервной системы и к нарушению метаболизма в миокарде [118,119]. Еще в одном исследовании больных, имеющих сочетание ИБС и ЯБ, было выявлено, что клиническое течение ИБС в значительно0й степени зависит от состояния пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки [151]. Раздражение измененной слизистой пищевода у таких больных приводит к развитию коронарной недостаточности и ухудшению показателей центральной гемодинамики. Наличие повреждения слизистой пищевода в в виде эрозий у таких больных сопровождается более значительным проявлением клинического синдрома с достоверно большим количеством приступов стенокардии, БЭИМ, ББЭИМ, количеством ЖЭ, НЖЭ и групповых экстрасистол по сравнению с больными без эрозии пищевода. Инстилляции в пищевод соляной кислоты у 74% больных вызывало приступы стенокардии и ишемические изменения ЭКГ, что сопровождалось достоверным снижением УИ, ФВ [151]. Нестабильное повышением течение ИБС, как выяснилось, микробной обсемененности сопровождается слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. У больных с нестабильным течением ИБС рост степени обсеменения слизистой оболочки антрального отдела желудка ассоциируется с развитием повторных коронарных событий. Инфекция Н. 34 pylori, активирующая как локальный, так и системный воспалительный процесс, может рассматриваться в качестве возможного дополнительного фактора риска развития и обострения ИБС [145,146]. Согласно имеющимся данным Павлова О.Н.(2010), Izadi M., Fazel M. (2012), Sharubandi S.H., Vafaeimanesh J. (2014), атерогенное воздействие Н.pylori обусловлено длительно существующей выработкой циркулирующих медиаторов воспаления, изменением состава липидов и активированием лимфоцитов, которые в системном кровотоке могут взаимодействовать с эндотелием или атеросклеротическими бляшками. Активные формы кислорода могут продуцироваться Н.pylori, т.е. развитие "окислительного стресса" при ИБС может быть инспирировано сопутствующей инфекцией. И в данном случае именно сопутствующая инфекция Н.pylori может рассматриваться как дополнительный источник свободных радикалов. Итак, на современном этапе при многообразии факторов риска, ведущих к прогрессированию атеросклероза, соответственно, и ИБС, представляет интерес уточнение клинико-патогенетических аспектов сочетания ИБС и гастродуоденальной патологии. Вполне закономерно возникает вопрос: «Какова роль играет H.pylori в патогенезе коморбидности ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии?» 1.3. Роль Helicobacter pylori в патогенезе коморбидности ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии Прежде чем говорить о роли Helicobacter pylori в патогенезе сочетания кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии, следует подчеркнуть внепищеварительные проявления хеликобактерной инфекции, обнаруженные относительно многих систем организма [103-104,173,174-175,409]. Все изменения, происходящие внутри пищеварительного тракта, объединены в континуум хеликобактерной инфекции. Особый интерес вызывает вопрос о включении в него функциональных и морфо-структурных сдвигов, обнаруживаемых вне желудочно-кишечного тракта [197]. Основным принципом построения континуума является постадийная эволюция 35 нарушений деятельности максимальным (от системы пищеварения функциональных к от минимальных морфологическим, к от компенсированных к декомпенсированным). Формирование континуума хеликобактерной инфекции невозможно без соответствующего фонового состояния организма, обеспечивающего условия для контаминации слизистой гастродуоденальной зоны Н. рylori. Именно результат данного взаимодействия определяет дальнейшее течение хеликобактериоза и развивающуюся клиническую форму патологии пищеварительного тракта либо других систем [197]. Важно, что участие двух основных параметров, детерминирующих результат рассматриваемого взаимодействия (вирулентности штамма Н. рylori и резистентности макроорганизма), приводит к формированию либо заболевания, либо асимптомного течения (носительства). Это, в частности, подтверждают данные о присутствии Н. рylori у более чем половины населения Земли, а в России – более 80% [13-16], однако распространенность Н.рylori-ассоциированной патологии на порядок ниже. Сущность этого феномена не изучена до конца, но относительно микроорганизма в качестве причины предполагается его штаммовая генетическая неоднородность, в частности, по CagA+, CagE+, VacAs1+, VacAm1+, BabA2+ – генам и культуральным свойствам [13-16,253,294,391]. В целом, Н. рylori обладает большим количеством генетически детерминированных факторов патогенности [84,103-104]. Со стороны организма хозяина развитию определенной патологии гастродуоденальной зоны способствует особый фенотип («язвенный», «раковый») [366,367], а также характер секреторной деятельности желудка и генетическая предрасположенность. Кроме традиционных представлений о Н. рylori как одном из наиболее значимых этиологических факторов хронической патологии среднего отдела желудочно-кишечного тракта [13-16,84,103-104,409], в последние годы появились сообщения о роли данного микроорганизма в развитии 36 патогенетически различных заболеваний [173,182,83,223]. Наиболее хорошо изученными являются метаболическое и иммунное действие Н. рylori. Так, в литературе выделяется непосредственный метаболический эффект, когда патогенез связан с прямым воздействием продуктов обмена веществ бактерии (например, активных форм кислорода) на слизистый барьер желудка и двенадцатиперстной кишки, а также стенку данных органов. Значительный интерес представляет реакция системы иммунитета на присутствие Н. рylori в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны. В алгоритме верификации хеликобактериоза прочное место занимают методы, основанные на регистрации иммунного ответа организма хозяина на микроорганизм (чаще всего по установлению антител класса IgG) [345,344, 312,313,339]. Это указывает на участие иммунного компонента в патогенезе хеликобактер-ассоциированной патологии как внутри, так и вне пищеварительного тракта. Особое значение в этом плане находят данные, касающиеся нарушений в функционировании большинства звеньев иммунной системы при контаминации слизистой гастродуоденальной зоны Н. рylori. Так, изменения иммунитета при клинически манифестировавшей и «немой» Н.рylori-инфекции отмечаются многими авторами [260,312,313,214]. Приводятся сведения о дефектах местного иммунитета у таких пациентов, причем эта реакция связана с инфильтрацией слизистой оболочки желудка иммунокомпетентными клетками с активацией цитокиновой системы [312,313,207,208,306], хронического что воспаления. способствует Однако постепенному необходимо признать, развитию что в формировании и характере иммунного ответа значительная роль отведена и состоянию самой слизистой желудка [55]. Впоследствии достаточно глубокая инвазия в слизистую микроорганизма совместно с результатами активации местного и общего иммунитета предохраняет Н. рylori от элиминации путем действия внутрижелудочных защитных механизмов (соляная кислота, пепсин и др.), чем предупреждается спонтанное излечение от Н. рylori [176,225,402]. 37 Представляют интерес данные о более высоком уровне активации иммунитета при подтвержденной Н. рylori - инфекции у детей с отсутствием клинической манифестации заболевания желудочно-кишечного тракта, чем при его наличии, что может свидетельствовать о формировании аутоиммунных нарушений, становящихся в дальнейшем фоном для развития внегастроинтестинальных заболеваний [223,225]. В то же большинством исследователей упускается момент запуска Н. время рylori аутоиммунных реакций, что находит проявление в патологии различных органов и систем (поджелудочной железы, прежде всего по ее инкреторной деятельности; кожи; возникновения системных заболеваний соединительной ткани; нарушений состава периферической крови и т. д.). Описана цепь патогенетических механизмов, приводящая к параллельному развитию сахарного диабета 1 типа и хронического атрофического гастрита. Подчеркивается значимость генотипа организма хозяина в развитии аутоиммунного процесса вследствие особенностей цитокинового профиля [39]. Особый аспект формирования экстрагастродуоденальной патологии при хеликобактерной инфекции лежит в плоскости взаимодействия изучаемого микроорганизма с естественной микробиотой организма человека в различных биотопах [44,45,84,130,131,306]. Предпосылкой такому рассмотрению проблемы послужил ряд работ, в которых обращалось внимание на повышенную частоту встречаемости дисбиотических явлений кишечной микрофлоры при колонизации слизистой оболочке желудка Н. рylori [55,84]. Однако характер, природа и значимость этого феномена на данный момент дискутабельны. Предположительно, Н. рylori преобразует естественную микробиоту так, что она приобретает патологические черты (по качественным и количественным параметрам), но этот процесс описан лишь в отношении микроорганизмов, локализующихся в просвете пищеварительного тракта. Данные об особенностях взаимодействия Н. рylori и микроорганизмов в других биотопах отсутствуют. 38 Кроме того, в литературе практически отсутствуют упоминания о вторичной патогенетической роли Н. рylori, реализуемой через воздействие на естественную микробиоту организма, участвующую в регуляции всех видов обменных процессов организма хозяина (метаболизм углеводов, белков, липидов, нуклеиновых кислот, электролитов, в печеночно-кишечной рециркуляции желчных кислот, стероидов и других макромолекул). Показана возможность кишечной микрофлоры синтезировать биологически активные вещества (летучие жирные кислоты, витамины, гормоны, токсины, антибиотики и т. д.), а также ее роль в обеспечении детоксикации и антимутагенной защите макроорганизма. Нормальная микрофлора способствует адекватному становлению и развитию иммунной системы и механизмов неспецифической резистентности [31,197]. Все вышеперечисленное обосновывает возможность НР косвенно влиять на развитие интра- и экстрагастродуоденальной патологии. Итак, наличие плеотропное многочисленных действие микроорганизму вызывать Н. рylori широкий механизмов, позволяет спектр обеспечивающих рассматриваемому внегастродуоденальных проявлений. При этом большинство представленных в литературе данных об экстрагастродуоденальной патологии, ассоциированной с хеликобактериозом, посвящено исследованию группы заболеваний или даже отдельной нозологической классификации связанных формы с [37-39,94,165-166]. микроорганизмом Попытки внепищеварительных нарушений единичны [29, 340]. Наиболее полной является классификация Бардахчьян Э.А. с соавт. (2005), в соответствии с которой все заболевания подразделяются на сосудистые, аутоиммунные, кожные и прочие. В зависимости от характера аутоиммунизации выделяются четыре типа заболеваний [24]. Первая группа включает органоспецифические заболевания, возникновение которых ассоциировано с присутствием инфекции и хронического воспаления. На основе этого формируются иммунологические 39 реакции в виде гиперчувствительности замедленного типа. Наиболее часто из данной группы выявляется тиреоидит Хашимото в сочетании с аутоиммунным гастритом, что связывается исследователями с синтезом антител к поверхностным антигенам тиреоцитов и тиреоглобулину, определенную роль играет вырабатывающихся к и перекрестное реагирование штаммам CagA-позитивным антител, Н. рylori, с фолликулярными клетками щитовидной железы [257]. Вторая группа образована органонеспецифической аутоиммунной патологией, развивающейся при нарушении контроля иммунологического гомеостаза вследствие генетических факторов, вирусной или бактериальной инфекции и др. Морфологические изменения в органах и тканях соответствуют реакциям гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. В качестве наиболее часто обнаруживаемых заболеваний второй группы отмечаются сочетанные с Н.рylori-инфекцией тромбоцитопеническая пурпура и ревматоидный артрит [254,322,321,312313]. Считается, что одним из наиболее значимых механизмов формирования этих нарушений является молекулярная мимикрия, связанная с наличием CagA. Связь между контаминацией слизистой оболочки желудка Н. рylori и иммунной тромбоцитопенической пурпурой была убедительно доказана дальнейшими исследованиями [254,364,381,382]. Важность диагностики и лечения хеликобактериоза у данного контингента пациентов подтверждена указанными авторами на основании результатов проведенной адекватной эрадикации микроорганизма. В дальнейшем необходимость данного мероприятия у рассматриваемой категории больных была закреплена в тексте соглашения «Маастрихт-3» [311]. В третью группу, представляющую собой аутоиммунные процессы промежуточного типа, включен синдром Шегрена, связанный с хроническим гепатитом В и С (Чернецова О.В. с соавт., 2004). 40 Четвертая группа на данный момент образована циррозом печени, который более правильно следует трактовать не как аутоиммунное заболевание, а как патологию с аутоиммунными нарушениями. Итак, инфицирование Н. рylori является существенным фактором, оказывающим иммуномодулирующее действие, а также способным вызывать многообразные иммунологические нарушения. Итак, по словам Ткаченко Е.И., Н. рylori-инфекция является классическим представителем «терапевтических инфекций», традиционно рассматривающаяся как причина патологии гастродуоденальной зоны. В последнее время Н. рylori-инфекция приобретает черты полиморфного заболевания с множественными клиническими проявлениями и гетерогенными механизмами реализации патологических эффектов, подчас образующими порочные круги и обнаруживающими синергетическое действие. Дискуссия об истинной роли H. pylori продолжается до настоящего времени. Окончательно не установлено, является ли данный микроорганизм инициатором, триггером или просто свидетелем разнообразных патологических изменений в различных органах. Роль H. pylori в этиопатогенезе ССЗ остается до конца не уточненной. Каждый раз в литературе появляются новые сообщения о возможной связи H. pylori и ИБС. Некоторые исследователи считают, что даже если связь существует и претерпевает обратное развитие после эрадикации хронической инфекции, необходимы очень крупные рандомизированные исследования для того, чтобы доказать достоверность наличия возможной связи между H. pylori и ССЗ. Так, с целью изучения возможности корреляции между факторами риска ИБС и H. pylori был проведен метаанализ 18 эпидемиологических исследований, в которых приняли участие в общей сложности 1000 больных. Авторы полагают, что утверждения о наличии существенной корреляции между обнаружением антител к H. pylori и выявлением определенных факторов риска поражений сосудов можно объяснить либо случайными 41 совпадениями, либо преимущественной публикацией только положительных результатов, или влиянием обоих факторов [151]. Диалог между кардиологами и гастроэнтерологами о наличии и патогенетической сущности между кардиоваскулярной патологией хеликобактерной инфекцией и ведется на протяжении более 15 лет. Импульсом этой дискуссии послужили работы нескольких коллективов исследователей, в частности курируемых Mendall М.А. и Pellicano R., указавшие на возможность существования связи между хеликобактериозом и заболеваниями сердечно-сосудистого профиля [252,253,339,397,398]. Однако, природа этой корреляции до настоящего времени не установлена. Абсолютное большинство публикаций, посвященных указанной теме, ориентировано на обнаружение и объективизацию статистических данных о распространенности различной кардиоваскулярной патологии в зависимости от инфицирования больных изучаемым агентом [333,334,281,351,443,445], причем имеют место диаметрально противоположные мнения по данному вопросу [201,243]. С другой стороны, в литературе приводятся лишь единичные гипотезы о патогенетическом механизме выявленного факта [222,352], тогда как большинство исследователей ограничиваются только суждением о «потенциальной иммунной либо воспалительной» природе явления. Поэтому комплексный анализ проблемы с учетом клиникоэпидемиологических данных, известных сведений о патофизиологических и патохимических сдвигах при сочетании хеликобактерной инфекции и ССЗ, а также информации о патогенных свойствах H. pylori, актуален по настоящее время. Данная проблема составила основу проведенного исследования. Результатом изучения кардиоваскулярной распространенности возможной патологии H. стали pylori в связи работы, хеликобактериоза посвященные популяции [263,264], и анализу частоте инфицированности больных с острыми (инсульт, инфаркт миокарда [354]) и хроническими (атеросклероз сосудов, ИБС, кардиальный синдром Х [441,393,395,430]) заболеваниями ССС. В ряде работ представлено 42 эмпирическое сопоставление роли хеликобактериоза в патогенезе патологии кардиологического профиля [106,201,399]. Помимо этого, интерес вызвал цикл публикаций, где приводилась оценка сдвигов метаболического статуса больных при ишемической болезни сердца и сосудов, в частности, динамика уровня маркеров воспаления (C-реактивного белка, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А, интерлейкина-6, прокальцитонина [399,327,201]. Примечательно, что в большинстве случаев указанные биохимические и иммунологические показатели сопоставлялись с содержанием анти НР-антител, прежде всего, иммуноглобулинов класса G [349,350]. Использование анти-НР-антител в качестве основных индикаторов инфекции H. рylori является превалирующей тенденцией. Но, в соответствии с современными представлениями, для постановки диагноза «хеликобактериоз» и оценки активности процесса сейчас обязательно применение не менее чем двух методов определения контаминации слизистой оболочки желудка H. pylori, в числе которых особую ценность имеет морфологическое исследование последней [83]. В ряде случаев проводится оценка наличия ДНК H. рylori (методами ПЦР) [327,243], но, данные единичны и большей частью касаются выявления бактерии в биоптатах сосудов [243,339] либо в атеросклеростических бляшках [260,352]. В то же время учет только анти-НР-антител (в том числе IgG) не позволяет фиксировать активную инфекцию и даже присутствие H. pylori, а лишь свидетельствует о перенесенном (или хроническом) процессе. На современном этапе сохраняется актуальность формирования четкого патогенетического обоснования участия H. pylori в механизме развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Попытки создания схемы патогенеза механизмами в большинстве (активация случаев ограничиваются аутоиммунного процесса, либо общими формирование системного воспаления [399,201], либо касаются отдельной нозологии (в частности, кардиального синдрома Х [354]). В литературе имеет место ряд факторов, обеспечивающих патогенность H. рylori и ориентированных на 43 уточнение вирулентности бактерии для тканей гастродуоденальной зоны [391]. С другой стороны, некоторые механизмы носят универсальный характер и могут участвовать в патогенезе проявлений хеликобактериоза, связанных с патологией ССС. Таким образом, имеющиеся данные об участии H. pylori в развитии и прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний, нуждаются в дальнейшей верификации и расширении, позволяют сформировать общие представления об искомой взаимосвязи, предложить некоторые новые патогенетические механизмы формирования острой и хронической сердечно-сосудистой патологии. Сведения о патогенетических механизмах, потенциально реализующих роль изучаемого микроорганизма в возникновении и/или прогрессировании кардиоваскулярной патологии, незначительны [399]. Более подробные данные приводятся лишь в единичных работах [452]. Предлагается концепция, согласно которой основным механизмом эффекта H.pylori в отношении сердечно-сосудистой системы является эндотелиальная дисфункция, обусловленная структурно-функциональными нарушениями эндотелиоцитов в результате воспаления [354]. Наиболее значимыми агентами, непосредственно модулирующими эластические свойства сосудов и определяющими развитие воспаления, являются провоспалительные цитокины, молекулы клеточной адгезии, факторы роста и белки острой фазы. Активация синтеза и выделения под влиянием хеликобактера указанных биологически активных метаболитов, по мнению Rasmi Y., Raeisi S.(2009) способна вызывать воспалительные и пролиферативные изменения стенок сосудов, что является триггерным фактором в патогенезе кардиального синдрома Х [354]. В ряде отечественных публикаций также указана роль системных сдвигов уровня провоспалительных цитокинов при H. pylori-инфекции в формировании электрической нестабильности миокарда, но также подчеркнуто участие других независимых механизмов этих патологических 44 состояний (вегетативная дисфункция, нарушение метаболизма миокарда) [84,119]. Спектр цитокинов, на содержание которых потенциально оказывает влияние H.pylori, известен давно и представлен ФНО-, ИЛ-6 и ИЛ-8 [312,313,332]. Высвобождение в системный кровоток данных соединений индуцирует острофазовый ответ [302,388], аналогичный развивающемуся при травмах, операциях и других ургентных состояниях, являясь частным проявлением адаптационного синдрома. Метаболические сдвиги крови также неспецифичны, включают увеличеине уровня С-реактивного белка, сиаловых кислот, лейкоцитоз, а так же снижение концентрации холестерина и липопротеинов высокой плотности [332]. Изменение уровня фибриногена при рассматриваемой патологии вариабельно и признается не всеми исследователями. Patel P. еt al.(1995) обнаружили повышение данного показателя на 6% в случае наличия H. pylori-инфекции в группах лиц, сопоставимых по возрасту, половой структуре, курению, социальноэкономическому статусу и индексу массы тела [345]. Напротив, в публикациях Gering N. et al. (1996), Murray L. et al. (1996) и McDonagh T. (1996) доказано отсутствие различий уровня фибриногена крови в зависимости от контаминации слизистой оболочки желудка H. pylori. Отдельным звеном патогенеза H. pylori в отношении сердечнососудистой системы является постулируемая Pellicano R. (1999) способность бактерии вызывать агрегацию тромбоцитов и стимулировать прокоагулянтную активность компонентов крови [349,350]. Изучаемая бактерия потенциально может являться триггерным агентом в развитии острых и хронических заболеваний сердца и сосудов ишемического генеза, а так же атеросклероза. Экспериментальные исследования на животных (мыши) позволили подтвердить влияние H. pylori на процесс агрегации тромбоцитов и других клеток крови, но, в отличие от Chlamidia pheumoniae, данный микроорганизм не был найден в атеросклеротических бляшках, что дополнительно подчеркивает его превалирующее значение в развитии 45 острых коронарных (острый инфаркт миокарда) и цереброваскулярных (инсульт) заболеваний [349,350]. При этом молекулярные механизмы указанных проагрегационных свойств бактерии могут реализовываться посредством специфических молекул адгезии (L- и P-селектины), фактора Виллебрандта и гликопротеина Ib [402]. В пользу H. pylori как одного из дополнительных возможных факторов ИБС свидетельствует совокупность биологических свойств бактерии, позволяющая приравнять ее к группе медленных латентных инфекций, общим механизмом патогенного воздействия которых служит персистирующее воспаление с развитием системного воспалительного ответа [345]. Однако проведение эрадикационной терапии не во всех случаях устраняет данный фактор риска. Важно подчеркнуть, что осуществление полноценной эрадикации позволяет достигнуть снижения уровня маркеров хронического воспаления и провоспалительных цитокинов [290]. Это косвенно подтверждает участие указанных механизмов в реализации кардиотропных эффектов H. pylori. Факторы патогенности H. pylori многочисленны и могут быть разделены по функционально-морфологическим признакам на несколько Наиболее важным фактором патогенности групп. является продукт реализации cytotoxin-associated gene А - белок CagA [352]. На статистическом уровне показана его значимость в развитии многих острых и хронических заболеваний кардиоваскулярной системы [417,263,336]. Но, в работах кардиологического профиля практически отсутствуют сведения о путях реализации его патогенных свойств. Бактериологическими исследованиями показано, что молекулярной «мишенью» балка CagA в клетках организма служи цитоскелет, прежде всего — его актиновый компонент [346]. Установлено, что CagA - ассоциированная модификация актина, влияющая на его сократительную активность, и, находит свое выражение через каскадный механизм, включающий специфические белки-транспортеры (в частности, CagF [346]) и медиаторное звено, представленное энзимными и 46 неэнзимными компонентами. Дополнительно обнаружено, что принципиально возможна блокада реализации данного патомедиаторного ансамбля путем ингибирования некоторых клеточных киназ (в частности, Src [346]). Кроме указанного выше основного эффекта, белок CagA способен вызывать индукцию синтеза ИЛ-8 [225], воздействовать на содержание и активность ростовых и проапоптотических факторов эукариотической клетки [391], по сути - один из наиболее значимых агентов, обеспечивающих кардиопатогенность H.pylori. Другим фактором, потенциально обуславливающим провоспалительный эффект микроорганизма, является липополисахарид клеточной стенки бактерии. Однако, Colizzi C. et al.(1999) в исследованиях in vitro обнаружили, что гиперреактивность моноцитов человека по отношению к липополисахариду не коррелирует с уровнем антихеликобактерных антител у данного индивида, а так же концентрацией ИЛ-6 в крови [239]. Третий фактор патогенности бактерии — поверхностные белки. Выступая в качестве эпитопа, аутоиммунного процесса они способны провоцировать развитие вследствие перекрестного реагирования бактериальных и человеческих антител, что может приводить к поражению эндотелиоцитов и миоцитов [312,313]. Birnie D. et al.(1996) установили наличие подобного механизма для БТШ-65 бактерии и миоцитов [222]. Клиническое подтверждение приведено Mayr M. et al.(2000) относительно пациентов с инсультом [312,313]. Помимо всего сказанного, в реализации кардиотропного эффекта H.pylori могут играть система экзосекреции микроорганизма, продуцирующая широкий спектр литических ферментов (протеазы, липазы, муциназы и др.), ее уреазная активность, не компенсированная нейтральной средой, гомеостазируемой в крови, по сравнению с кислым содержимым желудка (рН 1,5-4,0). Большинство предложенных концепций ориентированы на принятие реакции макроорганизма на хеликобактериоз как основы патогенеза рассматриваемой группы заболеваний. При этом, роль факторов 47 вирулентности самого микроорганизма-патогена не учитывается. Хотя имеются сведения об их многочисленности, однако, далеко не все принимают участие в прогрессировании кардиоваскулярной патологии. Интегральная концепциия о механизмах патогенного действия H.pylori в отношении сердечно-сосудистой результативности запуска системы факторами основана на вирулентности исследование микроорганизма известных звеньев патогенеза кардиоваскулярной патологии. В целом, можно выделить несколько триггеров формирования H. pylori-зависимых заболеваний ССС: основной фактор патогенности — белок CagA; физикохимические факторы (результат уреазной активности бактерии); транслокация микроорганизма в системный кровоток; специфический антителогенез; стимуляция H. pylori синтеза цитокинов; хеликобактериозиндуцированные нарушения пищеварения; коагулогенная и кристаллогенная активность микроорганизма; синтез и выделение, в т. ч. через систему секреции, экзотоксинов и экзоферментов. Интегральная схема многогранного патогенного действия микроорганизма в отношении сердечно-сосудистой системы представлена на рис.1 [161]. Римскими цифрами на ней обозначены отдельные основные патогенетические цепи, достаточно специфично развивающиеся в результате реализации конкретного фактора вирулентности H.pylori. Так, превалирующую роль, по нашему мнению, играют антителогенез, действие цитокинов и модуляторов системного воспаления. Среди запускающих патохимический каскад молекулярных агентов, продуцируемых самим микроорганизмом, основным эффектором является белок CagA – продукт реализации соответствующего гена, рассматриваемого как «островок патогенности» H. pylori [352,388]. Следует указать, что имеющиеся теоретические предпосылки позволяют обосновать участие изучаемой бактерии в формировании как острой, так и хронической патологии кардиологического хеликобактериоз-индуцированное латентное профиля. В частности, аутоиммунное поражение тканей сердца и сосудов может привести к формированию эндотелиальной 48 дисфункции, в том числе в коронарных артериях. Это, в свою очередь, способно запустить атеросклеротический процесс с образованием ядра бляшки или пятна за счет аккумуляции из кровотока окисленных липопротеидов [37,38]. Подобные агрегаты могут служить первоосновой развития ИБС. Напротив, активный аутоиммунный процесс с быстрой гибелью миоцитов и/или пейсмейкерных клеток может привести к развитию острого коронарного либо церебрального инцидента, однако такой вариант, обусловленный перекрестным реагированием антихеликобактерных антител с тканями сердечно-сосудистой системы, реален лишь в условиях первичного появления патогена в желудочно-кишечном тракте пациента. В этом случае поражение обеих систем протекает одновременно. По нашему мнению, особый теоретический и практический интерес представляют тромбогенная и кристаллогенная активность H. pylori. В связи с тем, что рядом зарубежных работ показана способность бактерии in vitro стимулировать агрегацию тромбоцитов и других клеток крови [132,133], при возможности протекания подобного процесса в сосудистом русле данный механизм может являться основным в генезе НР-ассоциированных инфаркта миокарда и инсульта, возникших в результате транслокации H. pylori из гастродуоденальной зоны. В исследованиях, посвященных изучению кристаллогенных свойств биологических жидкостей при ЯБ, представлены сведения о существенном их нарастании в желудочной слизи при присутствии в них рассматриваемого микроорганизма, что косвенно кристаллогенную активность, указывает которая может на быть его выраженную результатом как особенностей поверхности бактерии, так и быть обусловлена выделением последней соединений, обеспечивающих указанный эффект. Реализация данного явления in vivo способна стать дополнительным механизмом тромбогенности H.pylori - инфекции, повышающей риск острых сосудистых катастроф [132,133]. 49 Транслокация МО (III) Дисбактериоз (VI) Цитокины (II) Гастродуоденальная зона Кровь Helicobacter pylori Антителогенез (I) II Модуляторы системного воспаления (IV) V Изменение интрагастральной среды (рН, осмолярность) II I Перекрестное реагирование АТ V Формирование гастроэзофагеального рефлюкса I Системная вегетативная и метаболическая дисфункция молекулярных «мишеней» – белки-шапероны 60 и 65 кД) I V Электрическая нестабильность миокарда Гибель и/или инактивация миоцитов, эндотелиоцитов, пемейкерных клеток Хронический аутоиммунный процесс V Аритмии сердца III Персистирование Нр в сосудистом русле IIIа Аутоиммунное поражение тканей ткани миокарда и сосудов (одна из V Иммуномодуляция Адгезия на эндотелиоцитах Запуск каскада Cag-белков Мальдигестия, мальадсорбция Почечная недостаточность IIIб Формирование агрегатов IIIа Инактивация актина миоцитов IIIб Тромбогенез Кристалло -генность Нр Острый аутоиммунный процесс Формирование атеросклероза Стимуляция агрегации клеток крови IIIа Повреждение эндотелиоцитов Острый коронарный / церебральный инцидент IIIб Хроническая сердечная недостаточность Дефицит В6, В12, фолата Эмболизация сосудов почки Ишемическая болезнь сердца Синдром системного воспалительного ответа Рис. 1. Патогенетические механизмы развития и прогрессирования Helicobacter pyloriассоциированных заболеваний сердечно-сосудистой системы [161] 50 Особо следует отметить, что, раскрывая патогенез сердечно-сосудистых заболеваний как инфекционного процесса, необходимо учитывать не только вирулентность самого микроорганизма, но и роль его микроокружения, в частности, участие феномена бактериального антагонизма. Так, установлено, что в условиях желудочно-кишечного тракта показанные ранее проапоптотический и актин-модифицирующий эффекты хеликобактера могут быть блокированы некоторыми штаммами Pseudomonas aeroginosa, которые отсутствуют в сосудистом русле. Поэтому приведенные механизмы могут в полной мере реализоваться в отношении кардиоваскулярной системы, прежде всего при транслокации микроорганизма и играть значимую роль в развитии ее хронической дисфункции, в том числе в плане формирования эндотелиальных нарушений (активация апоптоза [490]) и недостаточности сократительной деятельности миокарда (инактивация актина [342,343,388]). В целом, потенциальные механизмы кардиопатогенного действия H. pylori многогранны и включают варианты, способные реализовываться как параллельно, так и самостоятельно, приводя к формированию острых и хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы. В целом, проблема участия H. pylori в патогенезе кардиоваскулярной патологии далека от своего решения. Данные сероэпидемиологических исследований, а также попытка эмпирического ответа на рассматриваемый вопрос не дают возможности составить однозначное мнение, однако изучение биологических свойств бактерии и характера взаимодействия в системе «микроорганизм — макроорганизм» позволяют сформировать единую гипотетическую схему комплексного патогенеза НР- ассоциированной дисфункции сердца и сосудов, которая нуждается в дальнейшей проверке, обосновании и уточнении. Следует отметить, что позиция Pellicano R. et al.(2003) относительно направлений дальнейших исследований [349,350], сохраняет актуальность и по сей день. 51 1.4. Методы кристаллографии в изучении биологических жидкостей для диагностики гастродуоденальной патологии В последнее время заметен интерес исследователей к вопросу извлечения информации из совокупности образований кристаллической и аморфной структуры, образующихся в процессе дегидратации различных биологических сред. Большинство разработок в этой области касаются качественного описания формирующихся фаций, тогда как количественные параметры чаще всего не учитываются. С помощью тех или иных методов кристаллоскопического исследования (анализ дегидратированных фаций) изучены многие биожидкости (сыворотка крови, моча, слюна, желчь и т. д.) тогда как остается малоизученной желудочная слизь, являющаяся собственно продуктом секреторной деятельности муциноцитов желудочных желез и в определенной мере отражающая защитные свойства по отношению к стенке желудка (Каликштейн Д.Б., 1990). Согласно данным Шабалина В.Н. и Шатохиной С.Н. (2001), исследование морфологии образцов желудочного сока, полученного путем зондирования, позволило интегрально оценить состояние и состав интрагастральной среды. На состояние желудочной слизи оказывают значительное влияние многие факторы, в том числе и само взаимодействие желудочного сока и секретов желез других отделов пищеварительного тракта - слюнных, эзофагеальных, регургитируемого при гастродуоденальном рефлюксе содержимого. Изучение функциональной морфологии биологических жидкостей (Каликштейн Д.Б., Мороз Л.А.,1990, Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2004) базировалось на комплексном анализе системной и локальной самоорганизации биологических жидкостей, прежде всего диагностическом значении структур высушенной по методу клиновидной и краевой дегидратации сыворотки крови. Исследование основывалось на выявлении качественных маркеров патофизиологических сдвигов гомеостаза организма. На современном этапе количественный морфометрический анализ 52 производится с применением соответствующего программного обеспечения, предусматривающего установление спектральных характеристик формирования фации, нахождение индексов нарушения гармоничности структуры отдельных ее элементов (в частности, критерии IndTrack, SrDendMas, SrDendWid и некоторые другие) (Чухман Т.П.,2004; Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., Девяткин А.А. с соавт., 2004). В то же время, несмотря на попытки количественного визуального рассмотрения результатов дегидратации, основанных на регистрации диаметра поясов кристаллизации (Колединцев М.Н., Нечаев Д.Ф., Майчук Н.В., 2002), изучения диагностической значимости плотности распределения кристаллических и аморфных образований, нет достаточно четкой системы позволившей анализ. Имеются бы произвести подобный критериев, сведения, основанные на качественном описании морфологии высушенных образцов желудочного сока, полученного методом гастрального зондирования (Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2001). При этом представлены данные только по результатам свободной (без базисного вещества) дегидратации рассматриваемой биосреды у пациентов с язвенной болезнью, хроническим холециститом и болезни Менетрие. До сих пор отсутствуют сведения о морфологии образцов желудочного сока практически здорового человека, однако имеются определенные данные, указывающие на реакцию этой биологической среды, связанную с изменением секреторной активности желудка [89,130-133]. По сей день не произведено сопоставление морфологии образцов желудочного сока с химическим составом последнего. Вследствие того, что желудочно-кишечный тракт является единой системой, имеющей собственные гомеостатические и регуляторные механизмы, состав и свойства его секретов могут соответственно изменяться под воздействием различных физиологических и патологических (например, бактерия Helicobacter pylori) раздражителей. Это подтверждается в монографии В.Н. Шабалина, С.Н. Шатохиной (2001), в которой показана 53 взаимосвязь качественных сдвигов морфологии желудочного сока и слюны у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. По современным представлениям [13-16,180], между присутствующим в абсолютном большинстве случаев в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной патологии микроорганизмом Helicobacter pylori и макроорганизмом устанавливаются сложные метаболические взаимодействия. Соответственно, наличие данной бактерии, подтвержденное гистологически (взятие и анализ биоптатов), способно вызывать сдвиги метаболического статуса организма, обеспечивающие нарушение состава биологических жидкостей, в том числе мочи и слюны, отражающих ренальный и экстраренальный пути выделения веществ органической и минеральной природы [5,7]. Это сказывается и на кристаллографической картине мочи, что, в свою очередь, проявляется как в больших концентрации и спектре одиночных кристаллических структур, отражающих экскрецию фосфатов, ассоциированных с катионами магния и кальция, а также холестерина и его производных. Данный феномен подтверждается увеличенным содержанием в центральной и маргинальной зонах фации «прямоугольников», «пирамид», появлением фигур типа «октаэдр». В то же время дендритная картина биожидкости менее выражена, хотя представлена сходными структурами («прямоугольник», «хвощ»). Аморфные образования, визуализирующие наличие и количество экскретированных карбонат-ионов, связанных в кристаллической форме с ионами кальция, демонстрируют тенденцию к снижению концентрации их во всех зонах кристаллоскопической картины. В отношении типа взаимодействия кристаллических и аморфных структур регистрируются вариации, что может быть использовано как дополнительный критерий при гастродуоденальной зоны Н.рylori. определении обсеменения слизистой 54 1.5. Анализ тактики лечения больных хроническими формами ишемической болезни сердца с сочетанием гастродуоденальной патологии Тактика лечения больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии на современном этапе основана, прежде всего, на лечении основного заболевания. Используются стандарты лечения ИБС. Согласно методическим рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению стабильной ишемической (коронарной) болезни сердца (ИБС) [256], целью рекомендаций является оказание помощи врачам в выборе оптимального лечения для конкретного пациента со стабильной коронарной болезнью сердца в повседневной практике. Рассмотрены показания к применению, взаимодействие и побочные эффекты основных лекарственных препаратов, оценены возможные осложнения при лечении больных стабильной ИБС [256]. Целями лечения являются: облегчение симптомов и предотвращение сердечно-сосудистых осложнений. 1) С целью облегчения симптомов стенокардии рекомендованы быстродействующие препараты нитроглицерина (немедленное лечение или профилактика стенокардии). В качестве долгосрочной профилактики рекомендованы антиишемические препараты, а также изменение образа жизни, регулярные физические тренировки, обучение пациента, реваскуляризация. Усилия 2) по предотвращению инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от ИБС направлены на снижение случаев острого тромбообразования и возникновения желудочковой дисфункции. Цели достигаются за счет фармакологических препаратов или изменения образа жизни, и включают: 1) снижение прогрессирования атеросклеротической бляшки; 2) стабилизацию бляшки за счет уменьшения способствующего воспаления; разрыву или 3) эрозии предотвращение бляшки. тромбоза, Дополнительные возможности за счет повышения перфузии миокарда или предоставления альтернативных путей перфузии предлагаются больным с тяжелыми поражениями коронарных артерий и имеющих высокий риск осложнений. В 55 профилактике приступов стенокардии на первое место при комбинированной медикаментозной и реваскуляризирующей стратегии выходят препараты, снижающие нагрузку на сердце, потребность миокарда в кислороде и, улучшающие перфузию миокарда [284]. Используются: органические нитраты, β-адреноблокаторы (БАБ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК). Патоморфологическим субстратом стенокардии являются атеросклеротические сужения коронарных артерий (КА). Стенокардия возникает при физической нагрузке (ФН) или стрессовых ситуаций при наличии сужения просвета КА не менее чем на 50–70%. Тяжесть стенокардии определена выраженностью и локализацией стеноза, протяженностью и количеством стенозов, числом пораженных КА и индивидуальным коллатеральным кровотоком. Степень стеноза (особенно эксцентрического) может быть зависима от тонуса гладких мышц в области атеросклеротической бляшки, что определяет переносимость физической нагрузки. Вместе с органическим атеросклеротическим поражением (фиксированной коронарной обструкцией) в возникновении стенокардии участвует преходящее уменьшение коронарного кровотока (динамический коронарный стеноз), обычно связанное с изменениями сосудистого тонуса, спазмом, дисфункцией использоваться другие эндотелия средства [348]. В (ивабрадин, лечении ИБС триметазидин, могут отчасти никорандил, ранолазин) [256]. В рекомендациях ESC для профилактики осложнений указаны: низкие дозы АСК ежедневно всем пациентам со стабильной ИБС; клопидогрел в случае непереносимости АСК; статины всем пациентам со стабильной ИБС; ингибиторы АПФ при наличии других обстоятельств (например, гипертензии, сахарном диабете или сердечной недостаточности) [256]. При выявлении гастродуоденальной патологии у больных ИБС чаще всего назначаются антисекреторные препараты (ИПП или Н2 - гистаминоблокаторы). При диагностике H. pylori и ее подтверждении 56 больным ИБС сопутствующей гастродуоденальной патологией, казалось бы, вполне логично должна быть рекомендована эрадикационная терапия. Эмпирическое применение эрадикационной терапии у больных кардиологического профиля анализируется на протяжении длительного времени [337,336,]. История применения эрадикационной терапии у больных кардиологического профиля берет свое начало с конца XX века. В зарубежной литературе появился ряд обобщающих обзоров [336,337]. В частности, Grabczewska Z., Nartowicz E.(1999), анализируя сведения двух польских работ, посвященных применению антибиотиков (азитромицин, рокситромицин) как фактора вторичной профилактики острых коронарных синдромов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда либо эпизод нестабильной стенокардии, показали снижение частоты рецидивных инцидентов [272]. Kowalski M. et al.(2001) в плацебо-контролируемом исследовании подтвердили значимость удаления микроорганизма из слизистой оболочки желудка в предупреждении повторного развития коронарной недостаточности после выполнения перкутанной коронаропластики [297]. Механизмом подобного эффекта авторы считают устранение системного хронического воспаления, а также торможение синтеза и высвобождения осуществления эрадикации провоспалительных цитокинов. Для была использована схема, включающая кларитромицин, амоксициллин и омепразол (продолжительность курса лечения составила 7 дней). Наиболее крупным (n=325) проспективным исследованием, посвященным оценке эффективности эрадикации при проведении вторичной профилактики острых коронарных событий, стал триал «STAMINA» [388]. Дизайн работы включил рандомизацию пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией на 3 группы. Представители первой группы получали плацебо, второй - амоксициллин (500 мг 2 раза в сутки) + метронидазол (400 мг 2 раза в сутки) + омепразол (20 мг 2 раза в сутки). 57 Больные третьей группы вместо амоксициллина получали азитромицин в аналогичной дозировке. Курс эрадикации составил 7 дней. По завершении года наблюдения частота острых коронарных эпизодов и кардиогенная летальность пациентов второй и третьей групп была на 36% ниже по сравнению с больными первой группы (р=0,02). Межгрупповые различия начали наблюдаться уже через 3 месяца после эрадикации. Мало того, установлено, что замена антибиотика не влияет на результат лечения. Наконец, в комплексном обзоре Pellicano R. et al. (2003), целью которого являлась интегральная оценка Helicobacter pylori как потенциальной «мишени» терапевтической стратегии у больных ИБС, утверждается необходимость эрадикационной терапии как фактора, обеспечивающего снижение частоты коронарных эпизодов у больных с хеликобактерной инфекцией [349,350]. Отечественное исследование (включены 290 больных ЯБ в сочетании с ИБС) [67-69] с учетом особенностей ЯБ у больных старшей возрастной категории с сопутствующей ИБС предлагает тактику лекарственной терапии, при этом учитывая патогенетические механизмы ульцерогенеза согласно Маастрихтским соглашениям. Обосновано включение в комплексную терапию ЯБ с ИБС: 1) ангиопротекторов; 2) антиоксидантов; 3) цитопротекторов;4) дезагрегантов; 5) гиполипидемических препаратов, в т.ч. статинов [67-69,118-119]. Проблема тактики лечения больных с коморбидностью ИБС и гастродуоденальной современных коморбидности патологией исследованиях. сводится к недостаточно Большей лечению полно частью ИБС представлена лечение в изучаемой и, отдельно, обострения гастродуоденальной патологии. Эрадикационная терапия, безусловно, имеет место при выявлении инфекции Н. pylori. Но, в данной ситуации есть некоторые особенности. Впервые рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с H. pylori, появились в 1994 году (рекомендации 58 Американской ассоциации опубликованы первые гастроэнтерологов (AGA). В 1996 европейские рекомендации, в которых году четко регламентированы показания к эрадикационной терапии и тактика ее проведения. В 2000 году выходят вторые Маастрихтские рекомендации, где определяется стратегия антихеликобактерной терапии: лечение рассматривается как единое целое, состоящее из двух линий терапии. По мере изучения свойств H.pylori, увеличения количества заболеваний, в возникновении которых бактерия играет патогенетическую роль, также в связи с новой информацией по эффективности различных схем эрадикации, разработаны рекомендации Маастрихт-3 (2005) и Маастрихт-4 (2010). Рекомендации экспертов были доложены на XXIV Международном семинаре по изучению роли Helicobacter и родственных бактерий в развитии хронического воспаления пищеварительного тракта и рака желудка в сентябре 2011г., в Дублине (Ирландия), а также на XIX европейской гастроэнтерологической неделе в Стокгольме (Швеция) в октябре 2011 года. Четвертые Маастрихтские рекомендации расширили показания к проведению эрадикации, четко обозначили методы диагностики H. pylori и стратегию терапии в зависимости от резистентности H. pylori к кларитромицину. К уже установленным показаниям для проведения эрадикационной терапии (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-ома, атрофический гастрит, состояние после резекции желудка по поводу рака, ближайшие родственники больных раком желудка, желание пациента) добавились идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая железодефицитная анемия, В12-дефицитная анемия. В число прямых показаний иная гастродуоденальная патология (хронический гастрит, в т.ч. эрозивный, дуоденит), и ИБС (изолированная форма), не входят. То есть, больные с сочетанием ИБС и гастродуоденальной патологии (за исключением сочетания с ЯБ) имеют шанс не получить своевременно эрадикационную терапию. Этот момент является на сегодня исключительно важным. 59 Актуальность обращения к указанной теме обусловлена ростом нерешенных патогенетических, диагностических и терапевтических проблем сочетания ИБС и гастродуоденальной патологии. На современном этапе недостаточно освещается влияние эрадикационной терапии на клиническое течение, на функциональные параметры состояния сердца, функцию эндотелия, параметры нагрузочных тестов, на клинико-лабораторные показатели у больных с сочетанием ИБС и гастродуоденальной патологии. Подбор эффективной и адекватной терапии, изучение новых аспектов патогенеза сочетанной патологии ИБС и гастродуоденальной патологии, дальнейшнее изучение роли H.pylori в патогенезе данного сочетания, а также максимальная оптимизация терапии данного контингента больных, безусловно, являются важными проблемами, требующими изучения и детализации. 60 ГЛАВА II МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1.Объем наблюдений, характеристика больных и дизайн исследования Работа выполнялась в три этапа, которые соответствовали проведению проспективного, открытого, нерандомизированного клинического исследования. На первом этапе в условиях амбулаторно-поликлинического приема 5 городских поликлиник г.Кирова и 9 поликлиник Кировской области, также на базе отделений гастроэнтерологии и кардиологии Кировской областной клинической больницы за период 2007-2013 гг. обследованы 1588 больных ИБС, изучена частота гастродуоденальной патологии (ГДП), ее варианты, инфицированность Нelicobacter гастродуоденальной патологии рylori. и степени Верификацию тяжести наличия заболеваний гастродуоденальной зоны производили согласно традиционным стандартам диагностики в результате полноценного обследования пациентов. На втором этапе в связи с высокой распространенностью ГДП у больных ИБС принято решение изучить особенности течения ИБС на фоне ГДП в сравнении с пациентами ИБС без ГДП. В исследование последовательно включены 294 больных ИБС. Длительность анамнеза заболевания (ИБС) колебалась от 2 до 11лет. Средний возраст больных составил 54,310,6года. Мужчины составили 72,8% (214), женщины – 27,2% (80). Стенокардия 1ФК диагностирована у 34 больных, что составило 11,6%. Стенокардия 2 ФК соответственно – у 260 больных (88,4%). Сердечная недостаточность I ФК выявлена у 58 больных (19,7%), сердечная недостаточность II ФК – у 236 (80,3%). Критерии включения пациентов в исследование: 1) установленный диагноз стабильной стенокардии IФК, IIФК, ХСН I, II А (по ОССН, 2010); 61 2) возраст от 25 до 70 лет; 3) Согласие пациента на участие в исследовании; 4) отсутствие критериев исключения. Критерии исключения: 1) тяжелая ХСН (≤ II B по ОССН, 2010); 2) анемия; 3) почечная и печеночная недостаточность; 4) нестабильная стенокардия, стенокардия более III-IVФК; 5) ОИМ давностью менее 1 года; 6) ОНМК давностью менее 1 года; 7) ХБП ≥3ст. 8) отказ от участия в исследовании; 8) грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; 9) пациенты, не способные к выполнению нагрузочного теста. Каждый пациент информирован о возможности возникновения побочных эффектов, при получении письменного согласия на участие в научном исследовании по общепринятой форме (приказ №163 МЗ РФ, 2002 г.) включен в исследование. В исследование были включены 147 больных, имеющих гастродуоденальную патологию, ассоциированную с Н. рylori-инфекцией, и 147 больных ИБС, не имеющих гастродуоденальной патологии. В итоге были сформированы (согласно методике исследования «случай-контроль») 2 группы по 147 человек (имеющих ГП и не имеющих ГП), сопоставимые по возрасту, полу, клиническим данным. Так, средний возраст больных ИБС с гастродуоденальной патологией составил 56,2±11,2года. Мужчины составили 72,8% (107), женщины – 27,2%(43). Длительность ИБС составила в среднем 4,5±3,3года. Наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда отмечено у 51,7%(76). Стенокардия 1ФК диагностирована у 19 больного, что составило 12,9%. Стенокардия 2 ФК соответственно - у 128 больных (87,1%). Сердечная недостаточность I ФК выявлена у 32 пациентов (21,8%), сердечная 62 недостаточность II ФК - у 115(78,2%). Артериальная гипертензия диагностирована у 89 больных (60,5%). У 67 больных (45,7%) подтверждена язвенная болезнь ДПК, у 29 (19,7%) - язвенная болезнь желудка, у 51(34,6%) – гастродуоденальная патология (гастрит, дуоденит). Длительность гастродуоденальной патологии в среднем составила 12,1±3,6года. В группу больных ИБС без сопутствующей гастродуоденальной патологии включены 147 пациетов. Средний возраст больных составил 53,3±13,4года. Мужчины составили 70,7%(104), женщины - 29,3%(43). Длительность ИБС составила 6,1±2,1года. Стенокардия 1 ФК диагностирована у 15(10,2%) больных. Стенокардия 2ФК – у 132(89,8%). Сердечная недостаточность I ФК выявлена у 26 (17,7%) больных, СН II ФК соответственно у 121(82,3%). Артериальная гипертензия установлена у 95 больных (64,6%). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 2.1.1. Таблица 2.1.1 Характеристика больных ИБС Показатели ИБС с ИБС без гастродуоденальной гастродуоденальной патологией (n=147) патологии (n=147) Возраст, годы (М±σ ) 56,211,2 53,313,4 Мужчины 107 (72,8%) 104 (70,7%)2= 0,007 Женщины 40 (27,2%) 43 (29,3%)2= 0,007 Длительность ИБС (М±σ) 4,5±3,3 6,1±2,1 Стенокардия напряжения I ФК 19 (12,9%) 15 (10,2%)2= 0,139 Стенокардия напряжения IIФК 128 (87,1%) 132 (89,8%)2= 0,004 Артериальная гипертензия 89 (60,5%) 95 (64,6%)2= 0,056 Ожирение 44(29,9%) 30 (20,4%)2= 1,227 СН ФКI 32(21,8%) 26 (17,7%)2= 0,163 СН ФКII 115 (78,2%) 121 (82,3%)2= 0,017 Наличие в анамнезе инфаркта 76(51,7%) 64 (43,5%)2= 0,404 миокарда Длительность ГП 12,1±3,6 (М±m ) Язвенная болезнь желудка 29(19,7%) Язвенная болезнь 12пк 67(45,7%) Хронический гастрит, дуоденит 51(34,6%) Примечание: различия между группой больных ИБС с гастродуоденальной патологией и группой больных ИБС без гастродуоденальной патологии достоверны (р0,05). 63 В целом для всех исследуемых больных из установленных факторов риска ИБС выявлены: у 135 больных (45,9%) - курение, у 221 больного (75,1%) – гиперхолестеринемия, у 184 (62,6%) – артериальная гипертензия. В анамнезе 140 пациентов (47,6%) отмечен перенесенный инфаркт миокарда без Q давностью более 2 лет. Дизайн исследования включал 6 визитов. Длительность наблюдения составила 24 нед. Визиты 0 и 1 - отбор и включение пациентов, 2,3,4,5 – контрольные, 6 - завершающий. О визит: уточнение соответствия критериям включения в исследование (12±2 дня). Сбор анамнеза, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по методу Холтера, велоэргометрия, ЭХОКС, оценка функции эндотелия, ФГДС, диагностика Нelicobacter pylori. 1 визит: включение в исследование. Проводилось при согласии пациента и отсутствии критериев исключения. Анкетирование и дополнительное обследование: ОАК, биологических биохимический жидкостей. анализ Формирование крови, кристаллоскопия групп происходило последовательно согласно методике исследования «случай-контроль». При верификации гастродуоденальной патологии (язвенная болезнь желудка или ДПК в фазе ремиссии или обострения, хроничекий гастрит, в т.ч. эрозивный, в стадии активности) и при положительных результатах диагностики НР больных, включали в группу больных ИБС, имеющих ГДП (n=147). Вторую группу соответственно составили больные ИБС, не имеющие ГДП (n=147) и имеющие отрицательные результаты диагностики НР-инфекции. 2 визит: начало исследования (через 12±2 дня). Больные ИБС, имеющие ГДП, согласно принципу клинической целесообразности были разделены на группы: I и II. Пациенты I группы получали стандартную эрадикационную+базисную терапию. Пациенты II группы получали только антисекреторную+базисную терапию. Больные изолированной ИБС cоставили группу, в дальнейшем именуемую III группой, получали только 64 базисную терапию. Пациентам выдавались справочные материалы и дневники самоконтроля. 3 визит: начальная оценка терапии (через 25±5дней). Оценивалась переносимость терапии. Определялась дата контроля проведенной эрадикационной терапии. Оценка состояния гастродуоденальной зоны (контроль ФГДС) для больных ИБС с ГДП. Проводился контроль дневников самонаблюдения. 4 визит: 65±7дней). оценка Оценка эффективности переносимости проводимой терапии. Оценка терапии (через эффективности эрадикации методом определения антигена HР. При неэффективности 1 линии эрадикации при согласии больного назначалась 2 линия эрадикации (квадритерапия). 5 визит: оценка терапии (через 75±7дней). Проводилась оценка переносимости терапии, контроль дневников самоконтроля. 6 визит – заключительный: (оценка эффективности вариантов проведенной терапии (через 175±7дней). Анкетирование. ОАК, биохимический анализ крови. ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по методу Холтера, велоэргометрия, ЭХОКС, оценка функции эндотелия, ФГДС, кристаллоскопия биологических жидкостей. Все больные получали в качестве базисной терапии бисопролол, периндоприл, ацетилсалициловую кислоту, аторвастатин. Эффективность и индивидуальную переносимость больные оценивали по динамике клинических проявлений коронарной недостаточности – по изменению суточной частоты ангинозных приступов и их тяжести, суточной потребности в нитроглицерине. Клинические проявления стенокардии, а также диспепсические расстройства (эпигастральную боль, отрыжку, изжогу, метеоризм, вздутие живота, боли в эпигастрии, тяжесть и дискомфорт в эпигастрии) пациенты регистрировали ежедневно в дневниках самонаблюдения. Особое внимание уделялось оценке особенностей и времени возникновения побочных эффектов. До начала терапии все больные 65 пользовались нитропрепаратами пролонгированного действия. В «отмывочный» период, который составил 102 дня, и в период исследования для купирования приступов стенокардии разрешалось использовать сублингвально таблетки нитроглицерина (или нитроспрей, одна доза приравнивалась 1 таблетке), частота приема которых подсчитывалась. Каждый пациент в течение всего периода исследования в дневнике самонаблюдения ежедневно отмечал показания АД и частоты пульса (в утреннее, дневное и вечернее время), число приступов стенокардии и число принимаемых таблеток нитроглицерина. Больные ИБС с гастродуоденальной патологией согласно принципу клинической целесообразности разделены на 2 сопоставимые по возрасту и полу группы. Пациенты антихеликобактерную группы I терапию (n=78) первой получали линии в стандартную соответствии с Маастрихтским консенсусом-3 (2005) в течение 10-14 дней (ИПП 20мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000мг 2 раза в день). Пациенты II группы (n=69) получали (в силу разных причин отсутствие прямых показаний к проведению эрадикации, отказ от антибиотиков, поливалентная аллергическая реакция на антибиотики и т.д.) только антисекреторную терапию (ИПП 20мг 2 раза в день). Больные ИБС без сопутствующей гастродуоденальной патологии (n=147) cоставили группу, в дальнейшем именуемую III группой. Все больные получали в качестве базисной терапии бисопролол, статины, периндоприл, ацетилсалициловую кислоту (за исключением периода обострения гастродуоденальной патологии). На 3 этапе работы проведено проспективное исследование с целью изучения влияния варианта ГДП на эффективность лечения больных хроническими формами ИБС. Длительность наблюдения за больными составила 24 недели. Приверженность к проводимой терапии оценивали с помощью опросника Мориски-Грина (Morisky D.E., Green L.W.,1986.). Комплаентными больными считали больных, набравших 4 балла. Среди 66 больных I группы (эрадикационная терапия+базисная) оказались комплаентными 74 (94,8%) больных, среди II группы (антисекреторная+ базисная) – 63 (91,3%) больных, среди больных III (больные ИБС без ГП, только базисная терапия)- 93(63,2%). Для получения более достоверных результатов оценки эффективности проводимой терапии у больных ИБС в зависимости от варианта лечения в I группу включили 74 больных, во II группу - 63 , в III группу 93 больных (табл.2.1.2). Таблица 2.1.2 Приверженность к терапии у больных ИБС Период времени 2нед 12нед 24 нед ИБС с гастродуоденальной патологией (n=147) I группа (n= 78) II группа (n=69) 78(100%) 78 (100%) 74(94,8%) 69(100%) 69 (100%) 63(91,3%) ИБС без гастродуоденальной патологии (n=147) III группа 147(100%) 122 (82,9%) 93(63,2%) 2.2. Методы исследования Во всех случаях диагноз ИБС был установлен на основании общеклинического обследования, а также общеинструментальных методов, включавших регистрацию ЭКГ в покое и при физической нагрузке на велоэргометре, суточную запись ЭКГ по Холтеру, ЭХО – кардиографию на аппарате ACUSON 128 XP – 110C. Комплекс обследования больных включал общеклинические методы (опрос, объективное исследование по системам органов), общие анализы крови и мочи, биохимические анализы крови на билирубин, трансаминазы, холестерин, триглицериды, липопротеиды, протромбин, креатинин, мочевину, С-реактивный белок, глюкозу. Определялись микроэлементы: калий, натрий, хлор, и кальций. Оценка клинического статуса и анализа качества жизни (КЖ) больных проведена на основании дневников самонаблюдения и с помощью Сиэтлского опроснико КЖ больных ИБС. 67 Для верификации сопутствующей гастродуоденальной патологии пациентам с клинически установленным диагнозом ИБС в плановом порядке после информирования о целях, объеме и возможных осложнениях инвазивного исследования с согласия пациента (в соответствии с правовыми аспектами оказания медицинской помощи на основании статей 30-34 и 61 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан) выполнялась фиброэзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки из антрального и фундального отделов желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Для диагностики Нр-инфекции применялись биопсийные методы (быстрый уреазный тест с помощью тест-системы ХЕЛПИЛ и гистологический метод), серологический метод (определение антител IgG к H.pylori и IgG к цитотоксину Cag Н.рylori в сыворотке крови), определение антигена H.pylori. В качестве серологического метода использовался набор для иммуноферментного анализа «НELCONS-AB IgG» производства фирмы «Concortia Lab» (Италия). Данный метод представляет вариант непрямого иммуноферментного анализа с использованием биотинилированного антигена H.pylori, что обеспечивает высокую чувствительность метода и получение результата сразу в виде значения титра (отношение концентрации специфического антихеликобактерного IgG в мкг к содержанию общего IgG в сыворотке крови неразведенной в мг), сыворотки а также крови. предусматривает Для диагностики использование эффективности эрадикационной терапии использовали метод определения антигена H.pylori в кале. Для выполнения иммуноферментого анализа концентрации антигена H.pylori в кале использовали наборы «Premier Platinum HpSA» (Meridian Diagnostiics Inc., USA) и рекомендуемый производителем протокол исследования. С каждой постановкой исследовались также контрольные положительная и отрицательная пробы, входящие в комплект поставки прибора. 68 В инструментальные методы обследования входили: ЭКГ, ЭХОкардиография (ЭХОКГ), велоэргометрия (ВЭМ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, определение функционального состояния эндотелия (оценка состояния эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации). Эхокардиографическое исследование сердца (ЭХО-КГ) проводилось в лаборатории эхокардиографии на аппарате ACUSON-128/р-10С (США). Стуктурно-геометрические показатели определялись в парастернальной позиции и рассчитывались по методике Teichholz (1976): 1. Конечный диастолический размер левого предсердия (КДРЛП, мм). 2. Конечно-диастолический размер левого желудочка ( КДРЛЖ,мм). 3. Конечно-систолический размер левого желудочка ( КСРЛЖ, мм ). 4. Конечный систолический объем левого желудочка ( КСОЛЖ, мл ). 5. Конечный диастолический объем левого желудочка (КДОЛЖ, мл). 6. Индекс сферичности диастолический ( ИСд ). 7. Диастолический размер межжелудочковой перегородки (МЖП, мм ). 8. Диастолический размер задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖд, мм). 9. Масса миокарда левого желудочка ( ММЛЖ, г ) по формуле Devereux R B et al ( 1986 ). 10. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, г/м2)- отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела. 11. Индекс относительной толщины стенок левого желудочка, рассчитываемый по формуле ИОТС=(МЖП+ЗСЛЖ): КДРЛЖ (ИОТС, усл. ед.). 12. Ударный объем левого желудочка (УО, мл) – произведение средней скорости кровотока в систолу на продолжительность систолы и на площадь сечения сосуда. 13. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ,%) - отношение УОЛЖ к КДОЛЖ (по Teichholz). 14. Диаметр правого желудочка (ДПЖ, мм). 15. Длина правого желудочка (ДлПЖ, мм). 69 16. Толщина стенки правого желудочка (ТСПЖ, мм) Параметры, определяемые в импульсном допплеровском режиме, при исследовании трансмитрального и транстрикуспидального кровотоков: 1. Аортальная регургитация в “+”. 2. Митральная регургитация в “+”. 3. Пик Ем – максимальная скорость пика раннего диастолического наполнения левого желудочка (Ем, м/с ). 4. Пик Ам – скорость пика позднего диастолического наполнения левого желудочка, кровоток предсердной систолы ( Ам , м/с ). 5. Соотношение пиков Ем и Ам ( Е/А м, ус. ед.). 6. Время замедления пика фазы раннего наполнения левого желудочка ( Едт м, мс). 7. Время изоволюметрического расслабления левого желудочка (isovolumetric relaxation time – IVRT), (ВИВРЛЖ, мс). Для определения ВИВРЛЖ производилась одновременная регистрация кровотока в выносящем тракте левого желудочка и трансмитрального кровотока. Время между окончанием кровотока в выносящем тракте и началом трансмитрального кровотока определялось как время изоволюметрического расслабления левого желудочка. 8. Степень трикуспидальной регургитации в «+». 9. Систолическое давление в легочной артерии – СДЛА ( мм. рт. ст. ). 10.Время замедления пика раннего наполнения правого желудочка ( Едт T, мс). 11. Пик Ет – максимальная скорость пика раннего наполнения правого желудочка (Ет, м/с). 12. Пик Ат – скорость наполнения правого желудочка в фазу систолы правого предсердия (Ат, м/с). 13. Соотношение пиков Ет и Ат (Е/Ат, усл.ед.). 14. Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА, мм.рт.ст.). 15. Диастолическое давление в легочной артерии (ДДЛА, мм.рт.ст.). 70 Систолическое давление в легочной артерии рассчитывали как сумму систолического транстрикуспидального градиента давления и давления в правом предсердии ( давление в правом предсердии принимали за 5 мм.рт.ст., если нижняя полая вена колабировала после глубокого вдоха более, чем на 50%). ( Н.Шиллер,1993г.) Среднее давление в легочной артерии рассчитывали по таблицам на основании отношения времени ускорения ко времени изгнания потока в выносящем тракте правого желудочка при импульсной допплеро-ЭХО КГ (В.В.Митькова, 1998). Характер ремоделирования левого желудочка сердца оценивали методом ЭХО-допплерокардиографии путем секторального сканирования. Исследования проводились в положении больного лежа на левом боку по общепринятой кардиологов методике, в 1980 предложенной году. Американской Двухмерная ассоциацией эхокардиография включала исследования по парастернальной позиции по длинной и короткой осям (на уровне митрального клапана и папиллярных мышц) и из апикальной позиции (4- и 2- камерные изображения), синхронизированные с регистрацией 2 стандартного отведения ЭКГ. В М-режиме определялись толщина МЖП и ЗСЛЖ, величины КДР и КСР ЛЖ. Вычислялись КДО и КСО ЛЖ по формуле L Teichholtz (1976), относительная ЛЖ=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДРЛЖ). ММЛЖ толщина стенок определялась ЛЖ по (ОТС формуле R.B.Devereux (1977) в соответствии с Пельсинванской конвенцией: ММЛЖ = 1,04 ((КДР+ТМЖП в конце диастолы + ТЗСЛЖ в конце диастолы) 3-КДР3)13,6. ИММЛЖ вычисляли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, рассчитанной по стандартной номограмме. Оценка типа ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) проводилась по классификации A.Ganau et al. (1992), в модификации R.B.Devereux et al. (1993): 1) концентрическая гипертрофия левого желудочка (увеличение ИММЛЖ и ОТС); 2) эксцентрическая гипертрофия (увеличение ИММЛЖ при нормальной ОТС); 3) концентрическое ремоделирование (увеличение ОТС при нормальном ИММЛЖ); 4) нормальная геометрия левого желудочка. 71 Велоэргометрию проводили на комплексе для проведения нагрузочных проб “Astrocard Polysystem FS” методом непрерывного ступенчатого повышения нагрузки, начиная с 25 Вт, величина ступени 25 Вт, длительность ступени - 3 мин, до достижения субмаксимального уровня. Мониторирование ЭКГ осуществлялось по 12 стандартным отведениям, строились тренды ЧСС, ST, времени и АД. Признаки коронарной недостаточности анализировали по общепринятой методике с определением теста толерантности к физической нагрузке (ТФН) и двойного произведения ЧСС на САД (ДП). При оценке вазорегулирующей функции эндотелия использовались пробы с реактивной гиперемией и с нитроглицерином. Неинвазивный метод определения вызванной потоком ЭЗВД с применением ультразвука высокого разрешения в сопоставлении с ЭНЗВД после сублингвального приема нитроглицерина впервые был предложен D.S.Celermajer, впоследствии модифицирован K.E.Sorensen 90,91. Методику этих авторов мы использовали в исследовании. Изменения диаметра правой плечевой артерии оценивались с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой ультразвуковой системы ACUSON-128/р-10С (США). Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 10-15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировалось с зубцом R ЭКГ. Исследование проводилось в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот), изображение записывалось на видеокассету с помощью видеомагнитофона “Sony SVHS”. АД измерялось на левой руке по методу Короткова каждые 2 мин. В исходном состоянии измеряли диаметр артерии и максимальную скорость артериального кровотока. Затем для получения увеличенного кровотока вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра (выше места локации плечевой артерии) и накачивали ее до давления на 50 мм.. рт. ст. превышавшего систолическое АД на 5 мин. Сразу после выпуска воздуха из манжеты в течение первых 15 с измеряли скрость кровотока в артерии и в 72 течение 1мин записывали диаметр артерии. Через 15 мин отдыха, после восстановления исходного диаметра артерии пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина. Изображение артерии записывали в течение 5 мин. Диаметр артерии измеряли на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров с помощью измерителей ультразвукового прибора. Для каждого изображения анализировали 4 сердечных цикла, полученные данные усредняли. Изменения диаметра сосудов на изображении на 60-й секунде после реактивной гиперемии и на 5- мин после приема нитроглицерина оценивали в процентном отношении к исходной величине. Изменения скорости кровотока при реактивной гиперемии также определяли в процентном отношении к исходной величине. Для выявления и оценки степени выраженности ишемии миокарда использовалось суточное мониторирование ЭКГ по методу Холтера на аппарате «Oxford» (Великобритания) с последующим анализом на дешифраторе фирмы «Oxford». За эпизоды ишемии миокарда принимались периоды депрессии сегмента ST по ишемическому типу (снижение на 0,1мВ и более и длительностью не менее 1 мин). Определялись следующие показатели- 1) ритм синусовый или не синусовый, 2) депрессия ST, 3) ЧСС минимальная, максимальная и средняя, 4) нарушения ритма и проводимости. Оценка результатов структуризации сыворотки крови, слюны и мочи осуществлена с применением системы полуколичественных параметров для кристаллоскопических и тезиграфических фаций (Мартусевич А.К., Гришина А.А., 2009). Анализируемые жидкости (сыворотка крови, слюна, моча) на предметное стекло наносились при помощи шприца, причем диаметр иглы для базисных веществ и для биосреды был единым (достигалась одинаковость объемов наносимых капель). Каждое базисное вещество, как и биосреда, наносились отдельным кристаллообразующих шприцом соединений, во изменения избежание их смешивания концентрации или загрязнения биосредой. На сухое, чистое, предварительно обезжиренное предметное стекло наносили: каплю анализируемой биосреды, затем 73 последовательно капли биосреды, поверх которых наносят по 1 капле соответствующего базисного вещества, под каждой системой «биосреда – базисное вещество» наносят каплю соответствующего базисного вещества. Дегидратацию проводили при комнатной температуре, в потоке теплого воздуха либо в термостате (температура 600С). После полного высыхания фации анализировали при помощи светового или электронного микроскопа, используя соответствующие способы анализа. С учетом большого количества однократно исследуемых образцов проводили фотографирование фаций при помощи цифрового фотоаппарата с последующим занесением изображений в компьютер (создание фотобанка фаций), а затем анализировали полученные изображения. Для описания результатов собственного и инициированного кристаллогенеза биосред использовали алгоритмы, предложенные А.К. Мартусевичем и А.А. Гришиной (2009). Для количественного кристаллообразования описания биологических результатов жидкостей нами свободного применялись следующие показатели. Индекс структурности (ИС) – как отражание состава элементов образца, наличие и абсолютное количество тел аморфного и кристаллического строения. Оценивался по 4-балльной системе: 0 баллов – присутствие в микропрепарате только аморфных тел; 1 балл – дискретная часть образца представлена аморфными телами и единичными кристаллами; 2 балла – наличие в фации, кроме аморфных тел, дендритов; 3 балла – большая часть или все поле зрения образовано крупными дендритными структурами, аморфные тела и кристаллы немногочисленны. Кристаллизуемость кристаллогенеза, (Кр) основной – индикатор количественный активности маркер процесса способности биологического субстрата к формированию кристаллов. Определялся по 4балльной шкале: 74 0 баллов – нет центров кристаллизации; 1 балл – единичные мелкие кристаллы преимущественно одиночного ряда (не более 10 в поле зрения при суммарном увеличении микроскопа х56); 2 балла – значительное количество центров кристаллизации (более 10 в поле зрения при суммарном увеличении микроскопа х56); 3 балла – все поле зрения покрыто кристаллами одиночно- кристаллического или дендритного ряда. Тип взаимодействия кристаллических и аморфных структур (ТВ; в англоязычной литературе – interaction type [IAT]). Возможны два варианта реализации показателя: а) налипание аморфных частиц на крупные кристаллы; б) оттеснение аморфных элементов от кристаллических структур. Степень деструкции фации (СДФ) – интегральный показатель, отражающий правильность протекания кристаллогенеза, так и эндогенные факторы. Оценивался в четырех степенях: 0 степень – все элементы фации правильной конфигурации, не разрушены как в целом, так и на отдельных участках; признаки разрушения текстуры фации отсутствуют; I степень – элементы фации имеют начальные признаки разрушения, деструктивные изменения текстуры не наблюдаются; II степень – визуализируются многочисленные разрушенные или измененные структуры; есть локальные нарушения целостности текстуры; III степень – все элементы фации разрушены, невозможно различить отдельные части фации и структуры, образец представляет собой бесформенную массу аморфного материала. Равномерность распределения кристаллических и аморфных элементов фации (R) – критерий, свидетельствующий о правильности протекания процесса свободного кристаллогенеза. Интерпретировался с использованием 6-балльной шкалы: 75 0 баллов – полная хаотичность фации, наличие разнородных элементов, пустот, мест скопления кристаллических структур, различная ориентация образований в поле зрения. 1 балл – некоторая сгруппированность кристаллов, намечаются единичные участки правильного их построения, занимающие менее 30% от общей площади поля зрения, направленность фигур еще хаотичная. 2 балла – наблюдаются четкие "островки" упорядоченности, занимающие от 30 до 50% поля зрения (изучается не менее трех), расстояния между элементами в группах приблизительно уравниваются, регистрируется некоторая закономерность направленности структурных образований фации. 3 балла – элементы фации в значительном числе (более 50% от общего количества) структурированы, "островки" равномерности переходят в участки сравнительно большой площади. Внутри этих зон наблюдаются правильное расположение и равномерность расстояний между отдельными образованиями. Закономерность направленности элементов и зональность просматриваются достаточно четко. 4 балла – элементы фации в большинстве своем структурированы (свыше 75% от общего количества), остальные распространяются "островками" по полю зрения, чаще в краевой (маргинальной) зоне. Расстояния между отдельными образованиями практически постоянны. Ориентация элементов подчиняется определенной закономерности почти по всему полю зрения. 5 баллов – все элементы тезиграфической фации четко структурированы на всем поле зрения, что подтверждается рассмотрением нескольких полей. Деление на центральную, просматривается. Границы промежуточную последних и можно краевую установить зоны даже четко без микроскопа. Расстояния между элементами картины постоянны, ориентация фигур правильная, закономерная на всей поверхности фации. 76 Степень выраженности ячеистости фации (C) – выражение особенностей органико-минеральных взаимодействий в фации. Оценка производилась по 6-балльной прямой шкале: 0 баллов – полное отсутствие признаков появления ячеистости, однородность картины, нет выделения «островков» кристаллов. Фации представляют единый «пласт» кристаллических образований. 1 балл – наличие первых признаков неоднородности, «дробления» кристаллоскопической картины: – начало обособления групп элементов (менее 30% от числа всех образований, занимающих менее 30% поля зрения); – появление некоторой неоднородности картины; – начало «дробления» единого «пласта» кристаллических фигур. 2 балла – отмечается достаточно просматриваемая тенденция к «дроблению» фации, образованию «островков» кристаллов: – количество обособившихся элементов в «островках» – от 30 до 50% от числа всех структур, они занимают более 30% поля зрения фации; – выраженная неоднородность, зональность картины; –визуализируется процесс «разделения фации на участки, регистрируются формирующиеся пояса кристаллизации. 3 балла – наблюдаются выраженные изменения в фации: – элементы в «островках» составляют от 50 до 75% от общего числа, занимаемая ими поверхность – более 50% поля зрения; – выраженная неоднородность, «зернистость» картины; – четко просматривается процесс «расчленения» фации; – пояса кристаллизации довольно четкие, образованы более чем одним рядом кристаллических структур. 4 балла – достоверно просматриваются признаки появления ячеистости: – число сгруппированных в ячейки структур - от 75 до 100%; – сгруппированные элементы занимают все поле зрения; – очень четко выражены «дробность», «зернистость» картины; 77 – пояса кристаллизации образованы более чем одним рядом кристаллов, имеются на всей поверхности поля зрения, окружают «островки» полностью. 5 баллов – картина характеризуется следующими признаками: – число сгруппированных в ячейки структур - от 75 до 100%; – сгруппированные элементы занимают все поле зрения; – очень четко выражена "дробность", "зернистость" картины; – пояса кристаллизации образованы более чем одним рядом кристаллов, имеются на всей поверхности поля зрения, окружают "островки" полностью; – присутствуют "разломы" картины (кроме фаций сыворотки крови). Выраженность отдельных зон кристаллизации (Z) – четкость формирования центральной, промежуточной и краевой зон в фации биожидкости. Выражалась в баллах (от 0 до 3): 0 баллов – невозможность выделения каких-либо зон фации; 1 балл – при малом увеличении светового микроскопа выделение зон неотчетливое, наблюдаются незначительные признаки зонализации; 2 балла – наличие зон фации четко определяется при малом увеличении микроскопа; 3 балла – четкая визуализация зон даже без микроскопа. Выраженность краевой белковой зоны (Кз) - указатель относительного содержания в биологической среде белков. Ооенивался по 4-балльной прямой полуколичественной шкале: 0 баллов – полное отсутствие краевой зоны, невозможно выделение краевой зоны под «малым» (мельче х56) увеличением микроскопа; 1 балл – краевая зона присутствует нечетко и/или по всей фации; 2 балла – при микроскопии по всему периметру микропрепарата отмечается наличие выраженной краевой зоны; 3 балла – соотношение «ширина краевой зоны : радиус фации» превышает 1 : 3; 4 балла – выраженная краевая зона в сочетании с наличием «разломов»; 5 баллов – краевая зона визуализируется даже без микроскопа. 78 Рельефность текстуры (Т) – оценка состояния фонового рисунка, на котором располагаются основные кристаллы и аморфные тела. Оценивалась по прямой 4-балльной схеме: 0 баллов – нет признаков наличия текстуры; 1 балл – едва заметные при микроскопии элементы (участки) текстуры; 2 балла – хорошо различимая при микроскопии текстура фации; 3 балла – визуализируемая без использования микроскопа текстура. Для количественного описания результатов инициированного кристаллообразования биологических субстратов использовались следующие показатели. Основной тезиграфический коэффициент (Q) - указывающий степень организации или дезорганизации кристаллогенеза базисного субстрата под воздействием биоматериала. Расчет показателя производится по следующей формуле:Q=А/В, где A- количество центров кристаллизации в опытном образце, ед.; B - количество центров кристаллизации в контрольном образце, ед. Коэффициент поясности (Р) - показатель степени гетерогенности изучаемого биосубстрата по дисперсии молекулярных масс компонентов. В расчет принимались диаметры наибольшего и наименьшего из имеющихся в образце поясов кристаллизации: Р= d1 /d2, где d1 – радиус минимального пояса кристаллизации, мм; d2 – радиус максимального пояса кристаллизации, мм. Кристалличность (К) – аналог индекса структурности, применяемого в отношении кристаллоскопических фаций, для оценки сложности организации тезиграфической фации. Описание результатов осуществлялось по 6балльной шкале: 0 баллов – фация полностью образована аморфными телами; 1 балл – большинство элементов, формирующих образец, имеют аморфное строение, но встречаются «островки» кристаллов, составляющие менее 30% от объема микропрепарата и количества фигур; 79 2 балла – большинство структур являются аморфными телами, но значительная часть образований – это моно- и поликристаллы (30-50%); 3 балла – соотношение «аморфное вещество : кристаллические структуры» приближается или составляет 1 : 1; 4 балла – среди дискретных составляющих фации преобладают кристаллические элементы, но присутствует и аморфный компонент; 5 баллов – фацию полностью образуют кристаллические элементы. Исследование выполнялось спектрометрических непосредственно на характеристик стекле на биокристаллов микроспектрофотометре PowerWave XS (США). Результатом анализа являлась спектральная кривая. Кроме того, для проведения статистического анализа данных спектрометрии в качестве основного параметра, описывающего результат спектрометрии кристаллоскопических и тезиграфических образцов, нами были выбраны значения оптической плотности фаций при длинах волн 300-450 нм, причем особое внимание уделялось значениям оптической плотности в 3 контрольных точках (300, 350 и 400 нм). Для нивелирования погрешности измерения окончательный уровень оптической плотности образца определяли с учетом данных спектрометрии чистого стекла (для кристаллограммы) или контрольной фации базисного вещества (для тезиграммы). Методы статистической обработки данных. Фактический материал, полученный при проведении исследований, был обработан методом вариационной статистики (Тюрин Ю. Н., Макаров А. А., 1998; Наследов А. Д., 2004). Вычисляли средние величины (М), их стандартную ошибку (m) и среднеквадратическое отклонение (). Показатели считались достоверными при значениях р<0,05 (по t-критерию Стьюдента и U-критерия Манна-Уитни). Зависимость между признаками оценивали при помощи коэффициента парной корреляции (r), его ошибки (mr) и уровня значимости различий (по tкритерию Стьюдента). Уровень значимости был принят равным р0,05. В случае таблицах представлены значения показателей М. 80 Зависимость считалась сильной при r > 0,7, средней в случае, если модуль значения парной корреляции лежит в пределах 0,3-0,7. При нахождении величины корреляции, меньшей по модальному значению 0,3, она принималась за слабую. Производилось также вычисление достоверности найденной парной корреляции (р). Выполнялся однофакторный дисперсионный анализ. Расчеты выполнялись в электронных таблицах Microsoft Excel 2007, а также с помощью программ Primer of biostatistics 4.03 и SPSS 11.0. Исследование одобрено локальным биоэтическим комитетом КГМА и соответствовало Хельсинской декларации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (2000), «Правилам клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Каждый пациент информирован о возможности возникновения побочных эффектов, при получении письменного согласия на участие в научном исследовании по общепринятой форме включен в исследование. 81 ГЛАВА III КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ У БОЛЬНЫХ ИБС 3.1. Сравнительное исследование частоты обнаружения Нelicobacter pylori при изолированной ИБС и при сочетании с гастродуоденальной патологией На первом этапе работы в условиях амбулаторно-поликлинического приема 5 городских поликлиник г. Кирова и области, также 9 поликлиник Кировской на базе отделений гастроэнтерологии и кардиологии Кировской областной клинической больницы за период 2007-2013 гг. обследованы 1588 больных ИБС, изучена частота гастродуоденальной патологии (ГДП), ее варианты, инфицированность Нelicobacter рylori. Верификацию наличия ГДП и степени тяжести заболеваний гастродуоденальной зоны производили согласно традиционным стандартам диагностики в результате полноценного обследования пациентов. У 716 больных (45,1%), имеющих анамнез по ГДП, выявлены как клинические, так и морфологические признаки ГДП. У пациентов ИБС, не имеющих в анамнезе ГДП (всего 872 пациента), у 834 (54,15%) установлено наличие факторов риска развития ГДП: наличие Н.рylori-инфекции371(44,9%), курение-407(46,7%), наследственная предрасположенность- 89(10,2%), эмоциональные стрессовые ситуации, нервные и эмоциональные напряжения-130(14,9%), нерациональное и нерегулярное питание- 234(26,8%), антиген О (I) группы крови – 84(9,6%), злоупотребление алкоголем-29 (3,3%), длительный прием лекарственных препаратов (НПВП, в т.ч. ацетилсалициловой кислоты)-385(44,2%) (табл. 3.1.1). 82 Таблица 3.1.1 Факторы риска развития ГДП у больных ИБС Показатели ИБС с ИБС без 2 гастродуоденальной гастродуоденальной патологией (n=716) патологии (n=872) Р Наличие Н. рylori Курение Наследственная предрасположенность Эмоциональные и стрессовые ситуации Нерациональное питание (алиментарный фактор) О(I) группа крови Злоупотребление алкоголем (в анамнезе) Длительный прием НПВП 478(66,7%) 349(48,8%) 109(15,2%) 383(43,9%) 407(54,7%) 89(11,3%) 2,749 0,078 0,28 0,097 0,78 0,596 157(21,9%) 130(14,9%) 0,772 0,38 402(56,1%) 234(26,8%) 6,548 0,011 57(7,9%) 37(5,2%) 84(9,6%) 29(3,3%) 0,042 0,111 0,837 0,739 421(58,8%) 385(44,2%) 1,168 0,28 В данной группе больных ИБС, не имеющих в анамнезе ГДП, но имеющих факторы риска, гастродуоденальная патология выявлена у 133 пациентов (15,2 %). В итоге общее число пациентов ИБС, имеющих ГДП, составило 849 (53,5%). Группа больных ИБС, не имеющих факторы риска развития ГДП, составила всего лишь 38 пациентов (4,35%). В нашем исследовании инфицированность Н.рylori больных ИБС с анамнезом по ГДП составила 478(66,7%). Инфицированность Н.рylori в зависимости от вероятности развития ГДП составила: у больных с анамнезом по ГДП- 478(66,7%), у больных с факторами риска ГДП-371 (44,9%), у больных без анамнеза и факторов риска ГДП-12(31,6%). В итоге, в общей группе больных ИБС с ГДП (n=849), выявленные нами варианты ГДП представлены: ЯБЖ – 76(9%), ЯБДПК - 297(35%), хронический гастрит, в т.ч. эрозивный гастрит –476(56%). Согласно полученным результатам и данным тематической литературы важным и обособленным звеном, обобщающим патогенез ИБС и гастродуоденальной патологии, вероятно, является H. pylori-инфекции. Известные факторы патогенности микроорганизма и установленный плеотропизм внепищеварительных проявлений H. pylori-инфекции создает 83 удобный базис для развития и прогрессирования коморбидной патологии, что позволяет предположить существенно большую частоту обсеменения слизистой оболочки желудка изучаемой бактерией в случае сочетания рассматриваемой кардиологической и гастроэнтерологической патологии у одного больного. В связи с этим, целью данного фрагмента комплексного исследования явилось уточнение частоты обнаружения H. pylori при сочетании ИБС и гастродуоденальной патологии и при изолированной ИБС. В исследовании проведено сравнение частоты обнаружения Н.рylori у больных с изолированной ИБС и у больных с сочетанной патологией (рис. 3.1). Установлено, что при коморбидных состояниях (ИБС и гастродуоденальная патология), т.е. у больных ИБС с гастродуоденальной патологией (n=716) частота хеликобактериоза существенно выше, чем при отдельных нозологиях, и достигает уровня 66,7%, превышая значения, характерные для больных группы изолированной ИБС (n=872) – 43,9% (2=2,749, р=0,097). Тот факт, что у 383 (43,9%) больных изолированной ИБС, была выявлена Н.рylori – инфекция, заслуживает отдельного внимания. Поскольку именно среди этих больных на первичном осмотре (при сборе анамнеза, при изучении гастродуоденальной эндоскопического данных патологии исследования диагностика Н.рylori амбулаторной карты) отсутствовал. При проведении ГДП. Дальнейшая была выявлена анамнез по подтвердила полученные результаты. И в ходе дальнейшего исследования эти больные уже проходили этап возможного включения в группу больных ИБС с гастродуоденальной патологией. С учетом того, что показано участие иммунных механизмов в развитии и прогрессировании гастродуоденальной патологии, данный факт косвенно свидетельствует об их влиянии на формирование рассматриваемого варианта коморбидности. Следуя представлениям о принципиальной роли «островков патогенности» Н.рylori в патогенезе ЯБ и ее осложненных форм, известным для данного микроорганизма как CagA, можно предполагать, что частота 84 обнаружения последнего при сочетанной патологии также будет выше, чем при изолированной ЯБ. Частота обнаружения Helicobacter pylori, % 100, % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ИБС (n=872), ИБС с ГП (n=716) Рис. 3.1. Частота инфицирования Н.рylori у больных ИБС (n=872), у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии (n=716). Таким образом, для больных, имеющих сочетание ИБС и гастродуоденальной патологии, характерна выраженная инфицированость Н.рylori – 66,7%, в то время как у больных ИБС, не имеющих гастродуоденальную патологию, инфицированность составила 43,9%. Особо примечателен тот факт, что среди больных, не имеющих анамнеза по ГДП, факторы риска ее развития выявлены у 54,15% больных, а при более детальном обследовании данной категории больных, у 15,2% все-таки подтверждена ГДП. Частота обнаружения хеликобактериоза определяется наличием многих факторов, в том числе и коморбидностью патологий. Проведенное исследование дополнительно подчеркивает значимую роль хеликобактериоза в патогенезе кардиоваскулярной патологии. сочетанной гастродуоденальной и 85 Эндоскопическая 3.2. гастродуоденальной зоны у и больных гистологическая ИБС при картина сочетании с гастродуоденальной патологией При оценке изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны нами установлены следующие диагнозы, которые сформулированы согласно стандартам МЗ РФ по диагностике и лечению органов пищеварения. Картина гастрита при Сиднейской описании представлена классификации. согласно Использована модифицированной иерархическая модель классификации больных по диагнозам (более тяжелый диагноз поглощал менее тяжелый). Проведенный анализ морфологических особенностей гастродуоденальной зоны у больных ИБС с гастродуоденальной патологией (табл.3.2.1) продемонстрировал, что у 96(65,4%) больных в качестве сопутствующей патологии выявлена ЯБ, причем у 64(43,6%) – в стадии обострения, у 32(21,8%) - в стадии ремиссии. Таблица 3.2.1 Диагнозы, установленные у больных ИБС по результатам эндоскопического исследования ИБС с гастродуоденальной патологией (n=147) Показатель Язвенная болезнь желудка Обострение Ремиссия Язвенная болезнь 12пк Обострение Ремиссия Хронический гастрит Эрозивный без эрозий Хронический дуоденит Эрозивный Без эрозий Рефлюкс - эзофагит абс. % 14 15 9,5 10,2 50 17 34,1 11,6 32 19 21,7 12,9 5 84 3,4 57,1 34 23,1 Гастродуоденальная патология в виде хронического гастрита выявлена у 51(34,6%) больного. В данном случае нами использовалась иерархическая модель классификации больных по диагнозам (более тяжелый диагноз 86 поглощает менее тяжелый). То есть в фазе ремиссии ЯБ согласно эндоскопическому исследованию фиксировался гастрит или дуоденит, но, при этом больной классифицировался как больной ЯБ. Анализ гастродуоденальной зоны у исследуемой группы больных показал, что рубцовая деформация луковицы ДПК определена у 67(45,7%) больных, язвенный дефект ДПК – 50 (34,7%), язвенный дефект желудка -14 (9,5%), эрозии антрального отдела желудка -32 (21,7%), гастрит – 19 (12,9%), эрозии ДПК -5(3,4%), дуоденит - 84 9(57,1%)(табл.3.2.2). Таблица 3.2.2 Локализация и наличие дефекта гастродуоденальной зоны у больных ИБС с ГДП ИБС с гастродуоденальной патологией (n=147) Показатель абс. % 67 45,7 32 50 14 5 19 84 21,7 34,7 9,5 3,4 12,9 57,1 Деформация луковицы ДПК Эрозии антрального отдела желудка Язвенный дефект ДПК Язвенный дефект желудка Эрозии луковицы ДПК +гастрит Гастрит Дуоденит При проведении ФГДС проведена оценка состояния слизистой оболочки желудка и ДПК. Результат эндоскопического исследования оценивали полуколичественно в баллах от 0 до 3. Выявление наличия и степени обсемененности Н.рylori слизистой оболочки антрального отдела желудка проводилось с помощью быстрого уреазного теста (Helpil –тест). Присутствие уреазной активности проверялось на 10% растворе мочевины. В случае положительного результата при взаимодействии биоптата с поверхностью теста цвет тестовой бумаги менялся (желтый на синий), в зависимости от интенсивности изменения цвета выделяли 3 степени обсемененности Н.рylori. 87 Для более полной оценки эндоскопической картины гастродуоденальной зоны у больных ИБС с сочетанием ГДП, а также для оценки уровня обсемененности Н.рylori больные ИБС с ГДП были разделены на 3 группы: группу А (n=64) составили больные, имевшие язвенный дефект желудка и (или) ДПК, группу В (n=32) – больные, имевшие эрозии слизистой оболочки желудка и (или) луковицы ДПК, группу С (n=51) – больные, имевшие гастрит в стадии активности (табл. 3.2.3). Таблица 3.2.3 Эндоскопические признаки гастродуоденальной зоны у больных ИБС с ГДП (M±m) Показатели Группа А (n=64) ИБС с ЯД Группа В (n=32) ИБС с ЭГ Группа С (n=51) ИБС с ХГ p Слизистая оболочка тела желудка - гиперемия, баллы 1,93±0,12 2,2±0,08 2,11±0,16 Слизистая оболочка антрального отдела желудка – гиперемия, баллы 2,55±0,14 2,64±0,11 2,42±0,16 р1=0,12 р2=0,2 р3=0,22 р1=0,4 р20,05 р3=0,12 Н.рylori, баллы 2,34±0,22 2,4±0,16 2,19±0,18 Слизистая оболочка луковицы ДПК-гиперемия 2,2±0,18 2,5±0,14 2,51±0,08 Размер язвенного дефекта желудка, мм Размер язвенного дефекта луковицы ДПК, мм 11,4±2,3 - - 5,6±1,2 - - р1=0,15 р2=0,1 р3=0,4 р1=0,15 р2=0,22 р3=0,1 Примечание:р1– достоверность различий между эндоскопическими показателями больных группы А и В, р2-достоверность различий между эндоскопическими показателями больных группы В и С, р3- достоверность различий между эндоскопическими показателями больных группы А и С. В группе В эндоскопическая картина имеет более выраженное проявление воспаления слизистой оболочки антрального отдела желудка в виде гиперемии (2,64±0,11) в сравнении с больными группы С (2,42±0,16) (р20,05). В то же время у больных всех групп, независимо от варианта ГП выявлен выраженный уровень воспаления слизистой оболочки луковицы ДПК, что свидетельствует о распространенности воспалительного процесса 88 на дуоденальную зону. Известно, что Н.рylori ингибирует секрецию бикарбонатов слизистой оболочки проксимального отдела ДПК, в результате чего снижается нейтрализация кислого содержимого в просвете ДПК, что и усиливает пептическое повреждение слизистой оболочки ДПК и распространенность желудочной метаплазии (Маев И.В., Самсонов А.А., 2006). Достоверных различий между показателем степени обсемененности Н. рylori у больных рассматриваемых групп не установлено, что прежде всего свидетельствует об отсутствии зависимости между степенью инфицированности и вариантом имеющейся гастродуоденальной патологии у больных хроническими формами ИБС. Этот факт имеет очень важное значение для уточнения роли Н.рylori в патогенезе коморбидной патологии ИБС и ГДП. Таблица 3.2.4 Морфологические признаки гастродуоденальной зоны у больных ИБС с ГДП (M±m) Показатели Группа А (n=64) ИБС с ЯД 1,83±0,12 Группа В (n=32) ИБС с ЭГ 2,2±0,2 Группа С (n=51) ИБС с ХГ 2,1±0,1 p Тело желудка, лейкоцитарная нд инфильтрация, баллы Тело желудка, 2,46±0,1 2,5±0,15 2,42±0,16 нд лимфогистиоцитарная инфильтрация, баллы Степень обсемененности 1,96±0,1 2,1±0,11 2,19±0,18 Н.рylori, антральный отдел нд желудка, баллы Антральный отдел желудка, 2,3 ±0,18 2,61±0,15 2,51±0,1 нд лейкоцитарная инфильтрация, баллы Антральный отдел желудка, 2,44±0,2 2,4±0,1 2,51±0,12 нд лимфогистиоцитарная инфильтрация, баллы Примечание:р1– достоверность различий между морфологическими критериями больных группы А и В, р2-достоверность различий между критериями больных группы В и С, р3- достоверность различий между критериями больных группы А и С. Нд- различия недостоверны. 89 Анализ гистологических изменений слизистой оболочки желудка позволил уточнить выраженность воспалительных изменений острого (лейкоцитарная инфильтрация) и воспалительного (лимфогистиоцитарная инфильтрация) характера (табл. Достоверных 3.2.4). различий морфлогических изменений слизистой оболочки желудка (антрального отдела и тела) у больных ИБС в зависимости от варианта гастродуоденальной патологии не установлено. Наличие того или иного варианта гастродуоденальной патологии у больных ИБС не связано с уровнем обсемененности Н.рylori. 3.3. Исследование кристаллогенной активности и дегидратационной структуризации желудочной слизи в зависимости от инфицированности Helicobacter pylori, наличия и тяжести гастродуоденальной патологии у больных ИБС Целью данного фрагмента нашего исследования явилось изучение "свободной" кристаллизации желудочной слизи и взаимовлияние ее и базисного вещества (инициированный кристаллогенез) при дегидратации. Исследование желудочной слизи представляет интерес в связи с дифференциальной оценкой ее роли в стабилизации интрагастральной среды и функционального состояния мукоцитарного барьера. Нами проведено исследование изъятой при эндоскопическом исследовании желудочно-кишечного тракта желудочной слизи у 147 больных ИБС с гастродуоденальной патологией с помощью методики тезиокристаллоскопии. Базисным веществом при тезиграфическом тесте служил 0,9% раствор хлорида натрия. Исследование микропрепаратов проводилось под малым увеличением (х56). Приготовление образцов осуществлялось в потоке теплого воздуха. Идентификация образцов-кристаллизатов производилась с использованием следующей схемы (Мартусевич А.К., Камакин Н.Ф., 2007): по кристаллоскопическим компонентам с помощью единой таблицы описывались 6 основных классов кристаллических и аморфных образований; 90 по тезиграфической картине судили об основных (тезиграфический коэффициент - Q и коэффициент поясности - Р, в условных единицах) и дополнительных критериев оценки (ячеистость - I, степень равномерности общей плотности равномерности фации - R, в баллах; доля структур классической конфигурации среди базисных - Т и дополнительных - А, элементов, в процентах). Желудочная слизь в количестве 0,1 мл бралась при фиброгастродуоденоскопии, выполняемой на аппарате "Olympus", и помещалась на предметное стекло. В результате анализа нами были обнаружены следующие "паттерны" кристаллоскопических показателей у данного контингента больных (табл. 3.3.1). Таблица 3.3.1 Кристаллоскопическая картина желудочной слизи у больных ИБС (указана средняя плотность структур (ρ) в расчете на одно поле зрения) Эндоскопическое заключение Группа С (n=51) ИБС с ХГ Группа В (n=32) ИБС с ЭГ Группа А (n=64) ИБС с ЯД Одиночные кристаллы Дендриты Аморфные образования Тип ρ Тип ρ прямоугольник 4 линейчатый 3 призма 5 фигура «хвощ» 2 октаэдр 12 пирамида фигура «лук» 1 2 прямоугольник призма октаэдр пирамида прямоугольник призма октаэдр пирамида 2 0 9 10 6 2 4 3 линейчатый 6 фигура «крест» фигура «хвощ» прямоугольник фигура «лук» линейчатый 2 3 2 2 8 Размер Количество Тип* много мелкие Н мелкие среднее О средние мало О Примечание: ХГ – изменения, свойственные хроническосму гастриту, ЭГ –эндоскопические признаки геморрагического гастрита, РД ДПК –явления, ассоциированные с рубцовой деформацией луковицы двенадцатиперстной кишки; * – тип взаимодействия крупных кристаллов и аморфных тел (О – оттеснение; Н – налипание) 91 Установлено, что кристаллоскопическая картина желудочной слизи варьирует в зависимости от наличия эндоскопических изменений, причем вовлеченными в процесс кристаллообразования оказываются все группы параметров (кристаллическая и аморфная составляющая картины). При этом наблюдаются достаточно значительные различия между кристаллоскопическими "паттернами" рассмотренных заболеваний. Кроме того, представляется интересным отметить, что при дегидратации желудочной слизи свойственно образование дендритных структур (в частности, фигур типа "лук", "крест"), сравнительно редко встречающихся в образцах других биологических сред. Нами также изучен тезиграфический компонент (инициированный кристаллогенез слизи) (табл. 3.3.2). В соответствии с данными таблицы, по большинству основных и дополнительных критериев оценки тезиграфические фации у пациентов с рассматриваемыми эндоскопическими признаками достоверно различаются, причем эти различия носят разнонаправленный характер. В дифференциально-диагностическом плане полезными оказались практически все критерии. Таблица 3.3.2 Особенности тезиграфии желудочной слизи у больных ИБС в зависимости от эндоскопической картиной Эндоскопическая картина Q P T A R Группа С (n=51) ИБС с ХГ 0,710,04 1,450,12 65,8414,52 74,3811,46 2,480,61 Группа В (n=32) ИБС с ЭГ 0,330,15** 1,130,03* 85,1312,08* 28,4614,61*** 2,940,46 I 0,240,65 1,880,17** Показатель Примечание: * - p<0,05; ** - р<0,01; ***- р<0,001 (относительно гастрита) Группа А (n=64) ИБС с ЯД 1,650,07*** 2,070,31* 23,0410,58** 55,9421,15 0,960,56** 1,120,34* 92 Были рассчитаны производные коэффициенты тезиграфической фации (таблица 3.3.3). Таблица 3.3.3 Расчетные коэффициенты тезиграфии у больных ИБС Эндоскопическая картина ОК Группа С (n=51) ИБС с ХГ 3,260,21 Группа В (n=32) ИБС с ЭГ 4,400,27** ОЧ 492,1661,31 501,4822,69 668,3278,04* ОП 803,44105,72 644,4647,08* 507,4051,00* БС 0,800,05 1,010,04* 1,380,06** Критерий Группа А (n=64) ИБС с ЯД 6,500,38** Примечание: * – p<0,05; ** – p<0,01 (относительно атрофического гастрита); ОЧ - оценочное число, ОП оценочный показатель; ОК - оценочный коэффициент; БС – балансовое соотношение По всем производным коэффициентам тезиграфии наблюдаются достоверные различия. Наиболее вариабельным при данных эндоскопических изменениях спектра заболеваний оказывается уровень оценочного коэффициента и балансового соотношения, которые закономерно повышаются с нарастанием тяжести гастродуоденальной патологии. Менее значимым в дифференцировке изучаемых изменений в желудочно- кишечного тракте является оценочное число. Нами была впервые описана тезиокристаллоскопическая структура желудочной слизи, селективно отражающая секреторную активность муциноцитов желез желудка у пациентов с различной гастродуоденальной патологией. Данная биологическая среда обладает специфическими особенностями свободного и инициированного кристаллообразования. Важной стороной исследования явилось определение потенциальной возможности индикации обсеменения Н.рylori слизистой желудка с помощью методики тезиокристаллоскопии. В результате анализа были получены следующие данные (табл. 3.3.3-3.3.6; рис. 3.1). 93 На основании рассмотрения классической кристаллоскопической картины мочи с позиций метаболического взаимодействия изучаемой бактерии и организма человека можно отметить менее выраженные различия в концентрации и соотношении структур, чем наблюдающиеся в слюне (табл. 3.3.3 и 3.3.4), что может быть связано с непосредственным внутрисистемным воздействием на саливарную секрецию и затуханием трансляции сдвига при опосредовании его через метаболиты крови в процессе передачи почкам («феномен затухания метаболического эффекта», впервые описанный Мартусевичем А.К.(2007) – рис.3.1). В то же время тип взаимодействия может помочь в определении присутствия H.pylori в слизистой при рассматриваемом варианте язвенного поражения, хотя должен восприниматься исключительно в сочетании с другими показателями тезиграфической и кристаллографической картин. Таблица 3.3.4 Показатели классической кристаллоскопии желудочной слизи у больных ИБС в зависимости от присутствия в слизистой Н.рylori (указана средняя плотность структур (ρ) в расчете на одно поле зрения) Наличие Нр Нр (+) Нр (–) Одиночные кристаллы Дендриты Тип Аморфные образования Колиρ Размер Тип* чество Тип ρ прямоугольник 3 пирамида 3 октаэдр 1 фигура типа «хвощ» 1 прямоугольник 1 прямоугольник 2 пирамида 2 фигуры типа «хвощ» 2 прямоугольник 1 мелкие много О мелкие среднее Н Примечание: Нр (+) – подтвержденное наличие микроорганизма Helicobacter pylori, Нр (–) – подтвержденное отсутствие микроорганизма Helicobacter pylori; * – тип взаимодействия крупных кристаллов и аморфных тел (О – оттеснение; Н – налипание) 94 Гомогенат слизистой желудка Выраженность метаболического эффекта Желудочная слизь Локальный уровень передачи Слюна Кровь Внутрисистемный Моча Межсистемный Рис. 3.1. Схема передачи метаболического (информационного) сигнала о наличии H.pylori Кроме вышеперечисленного, нами был произведен анализ согласованности тезиграфических и кристаллоскопических показателей желудочной слизи у пациентов с поражением гастродуоденальной зоны с учетом обсемененности слизистой оболочки желудка H.pylori (табл. 3.3.5). В соответствии с данными таблицы 3.3.5, по большинству моно- и поликристаллических структур, формирующих фации смешанной слюны и желудочной слизи, наблюдаются значимые различия морфологии в зависимости от присутствия H.pylori, причем отмечается согласованность преобразования микропрепаратов биосубстратов ЖКТ при хеликобактериозе по качественным («ассортименту» и составу одиночных кристаллов и дендритных элементов) и количественным (плотность структур) параметрам. Это наглядно просматривается по соотношению октаэдров, пластинчатых дендритных прямоугольников и фигур типа «лук». Определенный интерес представляет исследование аморфной составляющей кристаллоскопической картины слюны и слизи с учетом наличия в слизистой H.pylori (табл. 3.3.6). Так, при отсутствии микроорганизма как по размеру, так и по количеству тел аморфного строения в фациях высушенных биосубстратов наблюдается полное соответствие, тогда как контаминированность патогенными штаммами микроорганизма способствует рассогласованию свободной кристаллизации биожидкостей по данному компоненту. Тип взаимодействия хотя и имеет диагностическое значение, но патогенетически не связан с прочими характеристиками аморфных структур образца. 95 Таблица 3.3.5 Сравнительная характеристика показателей классической кристаллоскопии желудочной слизи у больных ИБС в зависимости от присутствия в слизистой H.pylori (указана средняя плотность структур (ρ) в расчете на одно поле зрения) Одиночные кристаллы Тип ρ1 прямоугольник 3 призма 0 октаэдр 1 Наличие Нр Нр (+) Нр (–) ρ2 4 5 12 Дендриты Тип прямоугольник линейчатый дендрит фигура типа «хвощ» ρ1 1 0 1 ρ2 0 3 2 пирамида 3 2 фигура типа «лук» 0 1 прямоугольник 1 прямоугольник призма октаэдр пирамида 0 0 2 6 2 4 3 2 0 2 8 3 2 линейчатый дендрит фигуры типа «хвощ» фигура типа «лук» 2 0 Примечание: Нр (+) – подтвержденное наличие микроорганизма Helicobacter pylori, Нр (–) – подтвержденное отсутствие микроорганизма Helicobacter pylori; ρ1 – плотность структур в фации слюны, ρ2 – плотность структур в микропрепаратах желудочной слизи; * - тип взаимодействия крупных кристаллов и аморфных тел (О – оттеснение; Н – налипание) Кроме анализа результатов классической кристаллоскопии, осуществлялась оценка инициаторного потенциала биосубстратов по традиционному хлорида базисному веществу (раствор натрия физиологической концентрации) (табл. 3.3.7). Таблица 3.3.6 Аморфный компонент кристаллоскопической картины слюны и желудочной слизи у больных ИБС (указана средняя плотность структур (ρ) в расчете на 1 поле зрения) Наличие Нр Нр (–) Нр (+) Размер 1 мелкие мелкие 2 мелкие средние Количество 1 2 много много среднее мало Тип* 1 О Н 2 Н О Примечание: 1 – образцы слюны, 2 – образцы желудочной слизи; * – тип взаимодействия крупных кристаллов и аморфных тел (О – оттеснение; Н – налипание) 96 Таблица 3.3.7 Согласованность тезиграфических показателей слюны и желудочной слизи у больных ИБС Показатель Q P Наличие Нр Слюна Желудочная слизь Корреляция (rmr) (+) 0,710,04 1,650,07 0,7890,124** (–) 1,12±0,10** 2,27±0,31** 0,5120,241** (+) (–) 1,450,12 2,11±0,34* 2,070,31 1,99±0,08 0,8430,103*** 0,4380,129** Примечание: достоверность различий между показателями биосубстратов в зависимости от наличия H.pylori и достоверность корреляций между показателями в различных биосредах – * - p<0,05; ** р<0,01; *** - р<0,001. Установлено, что из показателей тезиграфии наиболее чувствительным к наличию H.pylori оказался основной тезиграфический коэффициент Q, по которому найдены достоверные различия между присутствием и отсутствием хеликобактера в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны по обеим биосредам (p<0,01). В отношении коэффициента поясности Р, указывающего на соотношение минеральных и органических компонентов в фации, достоверные вариации обнаружены только в образцах слюны (p<0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что при отсутствии контаминации слизистой H.pylori корреляции между параметрами Q и Р имеют среднюю силу, а наличие микроорганизма приводит к более высокой степени сопряженности этих показателей (достоверная корреляционная связь высокой силы). Таким образом, уровень обсеменности H.pylori определяет степень выраженности и фазу гастродуоденальной патологии у больных ИБС. Интерес представляют исходно полученные данные тезиграфического анализа фаций желудочной слизи больных исследуемых групп, также продемонстрировавшие специфику кристаллогенных свойств. У больных ИБС с гастродуоденальной патологией присутствие в желудочной слизи H.pylori, являющейся «фактором агрессии», приводит к формированию повышенной степени деструкции элементов образца. Последнее 97 обстоятельство проявляется, в частности, в том, что большинство кристаллических элементов фации имеют выраженные признаки разрушения, но сохраняют общую структурную форму. Таблица 3.3.8 Исходные показатели тезиграфических фаций желудочной слизи у больных ИБС Показатели анализа тезиграфических фаций ИБС гастродуоденальной патологией (n=147) с ИБС без Р гастродуоденальной патологии (n=147) Тезиграфический индекс (ТИ),усл.ед 3,86±0,41 Коэффициент поясности (Р),усл.ед Степень деструкции фации (СДФ),усл.ед Выраженность краевой зоны (Кз), баллы 1,78±0,19 1,30±0,15 Р<0,05 1,96±0,22 1,14±0,17 Р<0,05 1,56±0,17 0,74±0,21 Р<0,05 2,37±0,28 Р<0,05 Примечание: р - достоверность различий между параметрами тезиграфических фаций желудочной слизи больных ИБС с гастродуоденальной патологией и группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии до лечения. Биологическое происхождение анализируемого биосубстрата детерминирует более высокие значения коэффициента поясности Р по сравнению с больными изолированной ИБС (p<0,05) (табл.3.3.8). Присутствие микроорганизма, обладающего собственной метаболической активностью, насыщает жидкую часть биосубстрата дополнительным количеством белковых молекул, при дегидратации мигрирующих в краевую зону микропрепарата. Именно данный факт обеспечивает существенное расширение Кз и, следовательно, увеличение значения коэффициента Р. Образование достаточно широкой краевой белковой зоны фации и, соответственно большее значение Кз (p<0,05) также выявлено именно при наличии гастродуоденальной патологии, ассоциированной с H.pylori. Степень деструкции фации (СДФ) у больных, имеющих гастродуоденальную патологию также оказалась значимо большей, чем у больных изолированной ИБС (p<0,05). Приведенные результаты свидетельствуют о выраженных 98 инициирующих свойствах H.pylori (экстрацеллюлярный тип микроорганизмассоциированного кристаллогенеза), которые наиболее четко визуализируются в абиогенных условиях, но и регистрируются в системе с биологическим субстратом, изменяя его кристаллогенные свойства. Данный параметр изучаемой бактерии может играть существенную роль в патогенезе гастродуоденальной патологии за счет непосредственного повреждающего действия относительно крупных кристаллов, образование которых инициируется метаболической активностью микроорганизма in vivo (в толще слизистой оболочки желудка). 99 ГЛАВА IV КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА С СОЧЕТАНИЕМ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И У БОЛЬНЫХ ИЗОЛИРОВАННОЙ ИБС 4.1. Особенности течения ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности Н. pylori Сформированные на 2 этапе исследования (согласно методике исследования «случай-контроль») группы больных ИБС (147 больных, имеющих ГДП, ассоциированную с Н. рylori, и 147 больных ИБС, не имеющих ГДП) сопоставимы по возрасту, полу, клиническим данным (табл. 2.1.1). Длительность гастродуоденальной патологии в среднем составила 12,1±3,6года. У 67 больных (45,7%) подтверждена язвенная болезнь ДПК, у 29 (19,7%) - язвенная болезнь желудка, у 51(34,6%) – хронический гастрит, дуоденит. Исходно полученные данные продемонстрировали, что клиническая картина больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии, имеет значимые отличия от таковой у больных ИБС, не имеющих гастродуоденальной патологии. В клинической картине больных ИБС с гастродуоденальной патологией имели место боли ангинозного характера, одышка, диспепсические расстройства, астенические явления (табл. 4.1.1). Типичные ангинальные боли – это боли, возникающие на фоне определенной физической нагрузки и купирующиеся отдыхом или нитратами. У больных ИБС с гастродуоденальной патологией приступы ангинозных болей имели атипичную симптоматику, проявлялись спонтанной стенокардией, развивающейся в условиях покоя, а именно - после приема пищи или утром натощак, купировались нитроглицерином. Данные ангинозные боли имели четко выраженную связь с приемом пищи, который можно рассматривать как эквивалент физической 100 нагрузки. В группе больных ИБС с гастродуоденальной патологией типичные приступы ангинозных болей отметили 144(97,9%) больных, постпрандиальную стенокардию (рostprandial angina pectoris) - 64 (43,5%) больных. В то же время в группе больных ИБС без гастродуоденальной патологии 147(100%) больных отметили типичные ангинозные боли, и ни один больной не отметил спонтанных приступов стенокардии в покое, связанных с приемом пищи. Купирующий эффект нитроглицерина имел место у 89 (60,5%) больных ИБС с гастродуоденальной патологией. В то время как среди больных группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии данный эффект нитроглицерина отметили все больные 147(100%) (60,5% против 100%, 2=5,13, р=0,024). Что касается эпигастральных болей, они имели характер язвенноподобных, чаще всего были связаны с приемом пищи, могли возникать до приема пищи – натощак и/или после еды, и, соответственно, рассматривались в рамках диспепсических расстройств. Установленные диспепсические симптомы (изжога, отрыжка, тяжесть и дискомфорт в эпигастрии) в равной степени были выражены у больных группы больных ИБС с гастродуоденальной патологией, имели периодический характер и выраженную связь с приемом пищи. Причем, все 147(100%) больных четко отметили возникающие эпигастральные боли. К тому же, изжогу отметили 105 (71,6%) больных, отрыжку - 48(32,6%), метеоризм - 93(63%) больных. В группе больных ИБС без гастродуоденальной патологии диспепсические явления установлены у 28(19,1%) больных. Анализ выраженности астенического синдрома: в группе больных ИБС с гастродуоденальной патологией 124(84%) пациента отметили слабость и утомляемость. В то же время в группе больных изолированной ИБС лишь 11(31,4%) обозначили данный симптом. Аналогичная ситуация сложилась в отношении таких критериев, как работоспособность, сон и аппетит. В группе больных ИБС с гастродуоденальной патологией снижение данных критериев отметили: работоспособности – 136(92,4%), ухудшение сна – 101(68,7%), аппетита – 124(84%) больных. Соответственно, в группе больных изолированной ИБС 101 снижение работоспособности, нарушение сна и плохой аппетит обозначили лишь 46(31,4%) больных, что составляет значимо меньшие значения (р<0,05). Анализ выраженности астенического синдрома: в группе больных ИБС с ГДП 124(84%) пациента отметили слабость и утомляемость. В то же время в группе больных изолированной ИБС астения встречалась гораздо реже – лишь у 11(31,4%) случае (2=15,026, р0,001). Клиническая картина приобретает максимально негативный вариант именно у больных с сочетанной патологией. Таблица 4.1.1 Частота основных клинических симптомов у больных ИБС 2 Р 100 0,0001 1,0 126 85,7 0,109 0,741 34,3 65 44 0,685 0,408 89 60,5 147 100 5,13 0,02 Связь ангинозных болей с приемом пищи 64 43,5 - - Боли в в эпигастрии 147 100 - - Боли во всех отделах живота 35 23,8 - - Метеоризм 93 63 28 19,1 16,080 <0,001 Изжога 105 71,6 28 19,1 20,07 <0,001 Отрыжка 48 32,6 28 19,1 2,161 0,142 Снижение аппетита 124 84 31 21 24,653 <0,001 Нарушение сна 101 68,7 46 31,4 9,026 0,003 Снижение качества жизни 136 92,4 46 31,4 18,41 <0,001 Снижение работоспособности 136 92,4 46 31,4 18,41 <0,001 Слабость 124 84 46 31,4 15,026 <0,001 Показатель ИБС с гастродуоденальной патологией (n=147) ИБС без гастродуоденальной патологии (n=147) абс. % абс. % Ангинозные боли 144 97,9 147 Одышка 139 94,5 Нарушения ритма сердца 50 Купирующий эффект нитроглицерина 102 Детализация диспепсических жалоб больных ИБС с гастродуоденальной патологией приведена в таблице 3.1.2. Анализ спектра диспепсических симптомов продемонстрировал, что единых симптомом диспепсии у больных, имеющих ИБС, не отмечено. Картина диспепсии оказалась размытой. Большую часть жалоб представляют: изжога (71,6%), боли или дискомфорт, возникающие после еды (32.6%), отрыжка (32,6%), тяжесть в эпигастрии (68,7%). А такой болевой синдром, характерный для ЯБ (боли в эпигастрии, возникающие натощак), выявлен лишь у 19% больных. Таблица 4.1.2 Диспепсические симптомы у больных ИБС с гастродуоденальной патологией (n=147) Показатель ИБС с гастродуоденальной патологией (n=147) абс. % Боли или дискомфорт в эпигастрии натощак 28 19 Боли или дискомфорт в эпигастрии после еды 48 32,6 Боли или дискофорт в эпигастрии, несвязанные с приемом пищи 35 23,8 Изжога 105 71,6 Отрыжка 48 32,6 Тошнота 35 23,8 Тяжесть в эпигастрии 101 68,7 Клиническая картина больных имеет наглядную характеристику в виде подсчета приступов стенокардии и количества таблеток нитроглицерина в течение недели (табл. 4.1.3). Данные показатели больные подсчитывали и фиксировали в дневниках самонаблюдения. 103 Таблица 4.1.3 Клиническая характеристика больных ИБС до лечения (M±m) Показатели ИБС с ИБС без гастродуоденальной гастродуоденальной патологией (n=147) патологии (n=147) р Частота приступов стенокардии в неделю 20,92,5 15,91,5 р 0,001 Количество таблеток нитроглицерина в неделю 18,83,1 12,23,8 р0,001 Толерантность к физической нагрузке, Вт. 72,53,1 110,45,5 р0,01 Примечание: р- достоверность различий между клиническими показателями группы больных ИБС с гастродуоденальной патологией и группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии. Исходно полученные показатели частоты приступов стенокардии в неделю и количества принимаемых таблеток нитроглицерина в неделю у больных ИБС с гастродуоденальной патологией оказались значимо больше по сравнению с больными ИБС без гастродуоденальной патологии (р0,001). Исходно частота приступов стенокардии в неделю у больных ИБС с гастродуоденальной патологией составила 20,92,5, а у больных изолированной ИБС - 15,91,5 соответственно (р0,001). Подобные результаты получены относительно количества таблеток нитроглицерина, принимаемых пациентами для купирования приступов. У больных ИБС с гастродуоденальной патологией количество таблеток нитроглицерина за неделю составило 18,83,1, а у больных изолированной ИБС - 12,23,8 соответственно (р0,001). Таким образом, исходно полученные показатели частоты приступов стенокардии в неделю и количества принимаемых таблеток нитроглицерина в неделю у больных ИБС с гастродуоденальной патологией оказались значимо больше по сравнению с больными ИБС без гастродуоденальной патологии (р0,001). 104 Результаты проведенного нами исследования показали: исходно все показатели качества жизни (КЖ) в обследованных группах по всем шкалам были низкими и не достигали своего оптимального значения ни по одной из шкал. При исследовании проблемы КЖ учтены основные компоненты: 1) функциональные возможности пациента, 2) субъективное восприятие здоровья пациентом, 3) совокупность основных симптомов заболевания. Параметры КЖ больного обладают независимой прогностической значимостью, являются более точными критериями выживаемости и состояния больного во время лечения, чем общесоматический статус. Необходимость изучения КЖ у больных ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией обусловлена социальной значимостью данной синтропии вследствие ее большой распространенности, высокой стоимости оказания медицинской помощи больным, длительности временной утраты трудоспособности. Для получения более полной характеристики клинической картины проведен анализ качества жизни (КЖ) обследуемых больных с помощью Сиэтлского опросника для больных ИБС (табл. 4.1.4). Таблица 4.1.4. Оценка КЖ с помощью Сиэтлского опросника для больных ИБС (M±) ИБС с ИБС без гастродуоденальной гастродуоденальной патологией (n=147) патологии (n=147) Показатели PL -ограничение активности физической 56,71,1 Р 65,77,2 р<0,001 AS - стабильность стенокардии 46,71,4 59,74,5 р<0,001 AF - частота стенокардии 55,11,4 49,21,3 р<0,001 TS - удовлетворенность лечением 64,30,8 70,54,1 р<0,001 DP - восприятие болезни 50,90,9 56,11,9 р<0,001 Общий балл 51,21,2 60,52,4 р<0,05 Примечание: р - достоверность различий между показателями качества жизни группы больных ИБС с гастродуоденальной патологией и группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии. 105 По данным Сиэтлского опросника уровень качества жизни оказался снижен по всем показателям у больных обеих групп. Но, показатели КЖ больных ИБС с гастродуоденальной патологией оказались достоверно ниже по сравнению с гастродуоденальной этими же патологии показателями по следующим больных шкалам: ИБС без «физической активности» (56,7±1,1<65,77,2, р<0,001); «стабильности стенокардии» (46,7±1,4<59,74,5, р<0,001); «оценки лечения» (64,3±0,8<70,54,1, р<0,001); «восприятия болезни» (50,9±0,9<56,11,9, р<0,001). Общий итоговый показатель качества (51,2±1,2<60,52,4, жизни р<0,05). также Так, оказался наличие достоверно ниже больных ИБС у гастродуоденальной патологии оказывает негативное влияние не только на клиническое течение, но и на качество жизни больных. С целью изучения влияния тяжести ГДП на клинический статус больных ИБС группа больных ИБС с ГДП была разделена на две подгруппы. В 1группу включены больные с ЯБЖ и ЯБДПК (n=96), 2 группу составили больные ИБС (n=51), имеющие хронический гастрит, в т.ч. эрозивный гастрит, дуоденит (табл.4.1.5.). Достоверно значимых различий между 1 и 2 группами не выявлено. Полученные данные подтверждают отсутствие влияния тяжести ГДП на характер основных клинических симптомов у больных ИБС (табл.4.1.5). Оценка показателей качества жизни больных 1 и 2 групп продемонстрировала отсутствие достоверно значимых различий в группах больных ИБС с разной степенью тяжести ГДП (табл.4.1.6). 106 Таблица 4.1.5 Частота основных клинических симптомов у больных ИБС с ГДП в зависимости от варианта ГДП 1группа (n=96) р 2 группа (n=51) ИБС с ЯБЖ и ЯБДПК ИБС с ХГ абс. % абс. % 2 Ангинозные боли 89 93 48 95 0,001 0,997 Одышка 87 90,5 45 88,7 0,002 0,961 Нарушения ритма сердца 32 33 19 38 0,138 0,710 Купирующий эффект нитроглицерина 71 74 35 69 0,044 0,834 Связь ангинозных болей с приемом пищи 39 40,5 20 39 0,001 0,970 Боли в в эпигастрии 96 100 50 98 0,001 1,0 Боли во всех отделах живота 19 20 6 12 1,262 0,261 Метеоризм 53 55 24 47 0,274 0,601 Изжога 67 70 29 56 0,746 0,388 Отрыжка 28 29,6 18 35,4 0,157 0,692 Снижение аппетита 61 64 43 84 1,299 0,254 Нарушение сна 59 62 29 56 0,104 0,747 Снижение качества жизни 85 88 43 85 0,004 0,950 Снижение работоспособности 85 88 43 85 0,004 0,950 Слабость 85 88 43 85 0,04 0,950 Показатель У больных ИБС независимо от тяжести имеющейся гастродуоденальной патологии, ассоциированной с H. pylori, клиническая картина заболевания имеет особенности. Диспепсический синдром в данной группе имеет многообразие: эпигастральные боли - у 147(100%), изжога – у 105(71,6%), боли во всех отделах живота - у 48(32,6%), метеоризм – у 93(63%), отрыжка - у 48(32,6%) больных. 107 Таблица 4.1.6 Оценка качества жизни больных ИБС с ГДП в зависимости от варианта ГДП 1группа (n=96) 2 группа (n=51) ИБС с ЯБЖ и ЯБДПК ИБС с ХГ PL -ограничение физической активности 55,72,1 58,78,2 AS - стабильность стенокардии 48,73,4 50,74,5 AF - частота стенокардии 56,12,4 52,21,3 TS - удовлетворенность лечением 65,32,8 69,23,1 DP - восприятие болезни 55,91,9 59,13,1 Общий балл 51,81,2 50,52,4 Показатели Примечание:- достоверность различий между показателями качества жизни больных1 и 2 групп (р0,05) В то же время в группе больных изолированной ИБС диспепсические расстройства тоже присутствуют, но лишь у 28(19,1%) больных и только в виде изжоги, метеоризма и отрыжки. В группе больных ИБС с гастродуоденальной патологией помимо типичных ангинозных болей (97,4% больных) у 43,5% больных установлена постпрандиальная стенокардия (спонтанные приступы стенокардии в покое, обусловленные приемом пищи). В группе изолированной ИБС ангинозный синдром представлен типичными болями у 147(100%) больных, причем у всех больных отмечен купирующий эффект нитроглицерина, постпрандиальной стенокардии не отметил ни один пациент. Подсчет больными количества потребляемых таблеток нитроглицерина и приступов стенокардии в течении недели также продемонстрировал значимо худшие показатели у группы больных ИБС с гастродуоденальной патологией. Больные ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии имеют более тяжелое, в 43,5% – атипичное течение заболевания, обусловленное наличием общих этиопатогенетических факторов, одним из которых является бактерия Helicobacter pylori. Коморбидность ИБС и гастродуоденальной патологии, ассоциированной с Helicobacter pylori, проявляется в усугублении и модификации клинической 108 картины, ухудшении функционально-метаболического статуса и качества жизни больных, снижении эффективности проводимой терапии. Причем, тяжесть гастродуоденальной патологии не оказывает влияния на клинический статус, на качество жизни больных ИБС. Возможно, при коморбидности ИБС и гастродуоденальной патологии присутствие инфицированности Helicobacter pylori имеет значение для патогенеза. 4.2. ЭХОКГ-исследование гемодинамических структурно-геометрических показателей состояния миокарда у и больных хроническими формами ИБС в зависимоси от наличия и тяжести гастродуоденальной патлогии и инфицированности H. pylori Исходно полученные данные между показателями ЭХОКГ у больных ИБС с гастродуоденальной патологией и больных изолированной ИБС продемонстрировали следующие результаты. В группе больных ИБС, имеющих гастродуоденальную патологию, у 119(80,9%) больных установлена умеренная диастолическая дисфункция левого желудочка, заключавшаяся в замедлении изоволюметрической релаксации ЛЖ (ЗРлж) или замедлении раннего диастолического наполнения ЛЖ (ЗРДЗлж). К ЗРлж относили пациентов с нормальными показателями Е/Ам и Едт м, но увеличенным ВИВРЛЖ (100мс) (European Study Group on Diastolic Heart Failure «How to diagnose diastolic heart failure», 1998). ВИВРЛЖ – временной интервал между закрытием аортального клапана и открытием митрального клапана, измеряемый по трансмитральному кровотоку и кровотоку в выносящем тракте ЛЖ, открытию митрального клапана в М-режиме и закрытию аортального клапана по одновременно снимаемой фонокардиограмме. ВИВРЛЖ зависит от кинетики желудочковой релаксации и от увеличения давления в ЛЖ при закрытии аортального и открытия митрального клапана. Увеличение значения ВИВРЛЖ указывает на замедленную изоволюметрическую релаксацию. ЗРлж (ВИВРЛЖ 100мс) в данной группе имели 45 больных (30,6%). ЗРДЗлж (Е/Ам1,0) установлено у 109 74 (50,3%), ЗРДЗлж считали при Е/Ам1,0. У большей части больных обеих групп наблюдалось низкое соотношение Е/Ам (Е/Ам1 и ЕмАм). Допплерокардиографическими показателями раннего наполнения ЛЖ являются пик Ем, который отражает максимальную скорость раннего диастолического наполнения, отношение Е/Ам, время замедления пика Ем – Едт м. Медленное снижение давления в ЛЖ как результат замедленной релаксации ЛЖ или сегментарной дискоординации при ИБС уменьшает соотношение Е/Ам, увеличивает Едт м. Низкое отношение Е/Ам говорит о медленном раннем диастолическом наполнении ЛЖ. У большей части больных обеих групп наблюдалось низкое соотношение Е/Ам (Е/Ам1 и ЕмАм), поскольку согласно данным литературы у пациентов с ишемической болезнью сердца уменьшение пиковой скорости раннего наполнения происходит вследствие уменьшения раннего диастолического градиента между ЛП и ЛЖ из-за замедления релаксации ЛЖ. Исходно выявлено удлинение Едт м, а также удлинение ВИВРЛЖ, что свидетельствует о нарушении диастолической функции ЛЖ (табл.4.2.1). Таблица 4.2.1 Основные параметры ЭХОКГ, характеризующие диастолическую функцию ЛЖ(M±) Параметры ИБС с гастродуоденальной патологией (n=147) ИБС без гастродуоденальной патологии (n=147) Р Ем, м/с 0,580,16 0,650,1 р0,05 Ам, м/с 0,650,13 0,640,1 р0,05 Е/Ам, усл. ед. 0,880,14 1,030,1 р0,001 Едт м, мс 19037,4 188,125,4 р0,05 ВИВРЛЖ, мс 104, 114,8 90, 110,8 р0,01 Примечание: р - достоверность различий между параметрами ЭХОКГ группы больных ИБС с гастродуоденальной патологией и группой больных ИБС без гастродуоденальной патологии до лечения. 110 В то же время лишь у 83(56,5%) больных изолированной ИБС исходно также установлена диастолическая дисфункция ЛЖ (2=2,145, р=0,145). Причем, надо заметить, что показатели внутрисердечной гемодинамики у больных ИБС, имеющих гастродуоденальную патологию, оказались достоверно хуже, чем у больных изолированной ИБС. Прежде всего, худшими оказались показатели диастолической функции ЛЖ – ВИВРЛЖ (104,114,890,110,8мс, р0,01), и Е/Ам (0,880,141,030,1усл.ед., р0,001). Также достоверно более низкие значения установлены для показателей УО (55,91,560,92,5мл, р0,001) и ФВ (54,13,465,13,5%, р0,01), характеризующие систолическую функцию левого желудочка (табл. 4.2.2). Причем, достоверных различий между исследуемыми группами больных по соотношению классов СН исходно не выявлено. Сердечная недостаточность I ФК выявлена у 32 (21,8%), сердечная недостаточность II ФК - у 115(78,2%) больных ИБС с гастродуоденальной патологией. В группе изолированной ИБС сердечная недостаточность I ФК выявлена у 26 (17,7%) больных, СН II ФК соответственно у 121(82,3%). Таблица 4.2.2 Основные параметры ЭХОКГ, характеризующие систолическую функцию ЛЖ(M±) Параметры ИБС с гастродуоденальной патологией (n=147) ИБС без гастродуоденальной патологии (n=147) Р КСО, мл 40,1 6,1 36,11,9 р0,01 УО, мл 55,91,5 60,92,5 р0,001 ФВЛЖ, % 55,91,5 60,92,5 р0,001 Примечание: р - достоверность различий между параметрами ЭХОКГ группы больных ИБС с гастродуоденальной патологией и группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии до лечения. 111 Исходно в группе больных ИБС с ГДП у 111 (80,3%) больных выявлена умеренная легочная гипертензия, а в группе больных ИБС без ГДП - лишь у 36 (24,5%) больных (2=19,435, р0,001) (табл. 4.2.3).Так, у больных ИБС с сочетанием Н. pylori-инфекцией показатели, отражающие легочную гипертензию, оказались значимо выше – СДЛА (35,3 5,224,3 2,2мм.рт.ст., р0,001), что дисфункцию. подтверждает У больных более ИБС с выраженную ГДП в миокардиальную сравнении с больными изолированной ИБС установлены большие значения показателя КСО (40,16,1 против 36,11,9мл, р0,01). Различались достоверно больше также показатели оказались геометрии показатели ТЗСЛЖ левого желудочка: (10,71,1 против 10,00,3мм, р0,01) и МЖП (10,21,5 против 9,51,4мм, р0,05). Достоверно больше у больных ИБС с ГДП по сравнению с аналогичным показателем группы больных изолированной ИБС оказался индекс ОТС (0,420,06 против 0,400,06 усл.ед, р0,01)(табл.4.2.3). ГМЛЖ выявлена у 71 (48,3%) больного ИБС с ГДП, из них 59 мужчин (ИММЛЖ125г/м2) и 12 женщин (ИММЛЖ110г/м2). В то же время среди больных изолированной ИБС ГМЛЖ имеет место лишь у 58 (39,5%) больных (из них 15 женщин и 43 мужчины), что в сравнении с предыдущей группой представляет меньшую часть больных (2=0,459, р=0,499). Концентрическое ремоделирование ЛЖ выявлено у 70(47,6%) больных ИБС с ГДП, что значимо чаще, чем у больных изолированной ИБС 62(42,2%) (2=0,159, р=0,69). В группе больных ИБС с ГДП выявлено 17(11,6%) больных, имеющих концентрическую гипертрофию ЛЖ, в то время как в группе больных изолированной ИБС лишь у 9(6,1%) больных установлена концентрическая гипертрофия ЛЖ (2=1,230, р=0,267). 112 Таким образом, у пациентов ИБС с ГДП чаще имело место ремоделирование ЛЖ: гипертрофия ЛЖ, концентрическая ГЛЖ, концентрическое ремоделирование ЛЖ. Анализ показатели ЭХОКГ у больных ИБС с разной степенью тяжести ГДП (1 и 2 группа) продемонстрировал отсутствие достоверных различий между показателями ЭХОКГ у больных 1 и 2 групп (табл.4.2.4) . Таблица 4.2.3 Исходные показатели ЭХОКГ больных ИБС(M±) Показатели ИБС с гастродуоденальной патологией (n=147) ИБС без гастродуоденальной патологии (n=147) Р Сис.АД,мм.рт.ст. 125,713,9 123,57,3 Нд Диаст.АД,мм.рт.ст 81.66,6 79,84,4 Нд ЧСС,уд/мин 78,210,9 70,55,4 р0,01 КДРЛП, мм 38,74,3 36,73,3 Нд КДРЛЖ, мм 46,63,8 47,43,2 р0,01 КСРЛЖ, мм 31,7 3,4 30,9 2,8 Нд КСОЛЖ, мл 40,1 6,1 36,11,9 р0,01 КДОЛЖ., мл 104,210,1 110,28,1 р0,001 Исд,усл. ед. 0,560,04 0,650,07 нд ЗСЛЖ, мм 10,7 1,1 10,00,3 р0,01 МЖП, мм 10,2 1,5 9,5 1,4 р0,05 ММЛЖ, г 197,730,1 181,725,1 р0,05 ИММЛЖ г/м2 112,824,5 103,128,1 р0,05 ФВ ЛЖ, % 54,1 3,4 65,1 3,5 р0,01 ДПЖ, мм 38,56,9 38,56,9 нд ДлПЖ, мм 87,07,8 87,07,8 нд ТС ПЖ, мм 3,91,09 3,91,09 нд 113 УО, мл 55,91,5 60,92,5 р0,001 ИОТС, усл.ед. 0,420,06 0,400,06 р0,01 Ем, м/с 0,580,16 0,650,1 р0,05 Ам, м/с 0,650,13 0,640,1 р0,05 Е/Ам, усл. ед. 0,880,14 1,030,1 р0,001 Едт м, мс 19037,4 188,125,4 р0,05 ВИВРЛЖ мс 104, 114,8 90, 110,8 р0,01 СДЛА, мм.рт.ст. 35,3 5,2 24,3 2,2 р0,001 Е дт т, мс 218,652,2 210,634,2 р=0,2 Ет, м/с 0,490,16 0,470,1 р0,05 Ат, м/с 0,480,13 0,450,1 р=0,2 Е/Ат, усл. ед. 1,040,13 1,000,1 р0,01 СрДЛА, мм.рт.ст. 25,2 2,2 18,2 2,2 р0,01 Примечание: р - достоверность различий между параметрами ЭХОКГ группы больных ИБС с гастродуоденальной патологией и группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии до лечеиня. Нд- нет достоверно значимых различий. Таблица 4.2.4 Исходные показатели ЭХОКГ больных ИБС с ГДП в зависимости от варианта ГДП Показатели 1 группа (n=96) 2 группа (n=51) ИБС с ЯБЖ и ЯБДПК ИБС с ХГ Сис.АД,мм.рт.ст. 120,710,9 122,57,3 Диаст.АД,мм.рт.ст 80.65,6 75,87,4 ЧСС,уд/мин 75,29,9 78,56,4 КДРЛП, мм 36,74,3 38,72,5 КДРЛЖ, мм 45,62,8 44,44,2 КСРЛЖ, мм 32,74,4 30,92,8 КСОЛЖ, мл 39,15,1 37,11,9 КДОЛЖ., мл 105,29,1 108,28,1 Исд,усл. ед. 0,580,04 0,60,07 114 ЗСЛЖ, мм 10,2 0,9 10,80,4 МЖП, мм 10,2 1,3 10,5 1,4 ММЛЖ, г 197,730,1 191,328,5 ИММЛЖ г/м2 110,825,5 108,130,1 ФВ ЛЖ, % 53,14,4 54,13,5 ДПЖ, мм 38,56,9 38,56,9 ДлПЖ, мм 87,07,8 87,07,8 ТС ПЖ, мм 3,91,09 3,91,09 УО, мл 54,91,2 55,11,5 ИОТС, усл.ед. 0,420,03 0,410,07 Ем, м/с 0,590,15 0,580,1 Ам, м/с 0,660,12 0,640,11 Е/Ам, усл. ед. 0,890,11 0,90,1 Едт м, мс 19530,4 198,124,4 ВИВРЛЖ мс 114,110,8 105,112,8 СДЛА, мм.рт.ст. 36,35,5 37,32,2 Примечание: :- достоверность различий между ЭХОКГ параметрами у больных1 и 2 групп (р0,05). Таким образом, анализ исходных показателей гемодинамики и стуктурно-геометрических показателей сердца исследуемых групп показал, что сопутствующая ГДП, ассоциированная с H.pylori, оказывает негативное влияние не только на миокардиальную функцию левого желудочка, но и на структурно-геометрические параметры сердца. На основании полученных данных, можно заключить, что у больных ИБС с сочетанием ГДП, ассоциированной с H. pylori, миокадиальная дисфункция и ремоделирование левого желудочка более выражены. Возможно H. pylori–инфекция способствует процессам, ведущим к ремоделированию и миокардиальной дисфункции левого желудочка, и, тем самым, развитию и прогрессированию у данной группы больных хронической сердечной недостаточности. В 115 литературе имеются немногочисленные данные о негативном влиянии гастродуоденальной патологии на течение ИБС (Передерий В.Г., 2003, Павлов О.Н., 2010, Izadi M., Fazel M. and al, 2012, Sharubandi S.H., Vafaeimanesh J. and al, 2014). В то же время ряд научных работ рассматривают процесс ремоделирования ЛЖ на ультраструктурном уровне. Оказалось, что прогрессированию ремоделирования ЛЖ и развитию СН способствует повреждение воспалительным каскадом реакции активации комплемента через С3-рецепторы с секрецией различных цитокинов митохондрий кардиомиоцитов, сопровождающееся образованием активных радикалов кислорода. Тем более актуальным и важным становится изучение возможного влияния H.рylori-инфекции на структурно-геометрические показатели сердца и миокардиальную функцию. 4.3. Исследование функционального состояния эндотелия у больных хроническими формами ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H. pylori Для оценки состояния функции эндотелия использован неинвазивный метод определения периферических эндотелийзависимой артерий, в основе вазодилатации которого лежит (ЭЗВД) факт, что, кровообращение предплечья человека служит адекватной моделью для изучения сосудов (в том числе коронарных). С использованием этого метода была показана системная дисфункция эндотелия больных с ИБС (Алмазов В.А., 2001). Найдена весьма тесная связь между изменениями в коронарном русле и реакцией периферических сосудов на эндотелийзависимые вазодилататоры (Затейщиков А.А., 1998; Алмазов В.А., 2001; Пшеницын А.И., 2001). Изучению эндотелиальной функции у больных ИБС на фоне проводимой терапии посвящены многие исследования (Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. с соавт., 2001, Ивакин В.Е., 2006). В нашем исследовании дилатацию, вызванную потоком после реактивной гиперемии (ЭЗВД) рассчитывали как отношение изменения диаметра плечевой артерии (D1-Dо) к исходному диаметру Dо и оценивали в 116 процентах. Дилатацию, вызванную приемом нитроглицерина, (ЭНЗВД), рассчитывали как отношение (D2-Dо)/Dо и оценивали в %. Нормальной реакцией плечевой артерии условно считалось ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного диаметра. Меньшая степень вазодилатации или вазоконстрикция считалась патологической реакцией. Под дисфункцией эндотелия также принималось такое его состояние, при котором расширение сосуда на реактивную гиперемию достоверно меньше, чем на прием нитратов. Исходно полученные данные при исследовании состояния эндотелия плечевой артерии свидетельствовали дисфункция эндотелия выявлена у следующее. Сосудодвигательная 132(89,9%) больных группы ИБС с гастродуоденальной патологией, и у меньшей части больных -112 (76,1%) изолированной ИБС (р<0,05). У больных обеих исследуемых групп достоверных отличий по исходному показателю среднего диаметра плечевой артерии в покое не было выявлено. Однако, у больных изолированной ИБС по сравнению с больными ИБС, имеющими гастродуоденальную патологию, установлен достоверно больший диаметр плечевой артерии после реактивной гиперемии (D1) (4,540,11>4,50,1мм, р<0,001), что свидетельствует о меньшей приверженности к эндотелиальной дисфункции. Достоверных различий между показателем средней скорости кровотока (V0 ) у больных исследуемых групп до лечения не было выявлено. Эндотелийзависимая дилатация (дилатация, вызванная реактивной гиперемией) плечевой артерии у больных патологией исходно ИБС с гастродуоденальной составила 7,91,0%, что является проявлением сосудодвигательной дисфункции эндотелия (менее 10%). В то же время у больных ИБС, не имеющих гастродуоденальной патологии, установлен более достоверно более высокий показатель ЭЗВД (9,41,2%) (р<0,05). То есть, сосудодвигательная дисфункция эндотелия оказывается более выраженной именно у больных Эндотелийнезависимая ИБС с дилатация гастродуоденальной (ЭНЗВД), вызванная патологией. приемом 117 нитроглицерина, у больных ИБС с гастродуоденальной патологией, в среднем составила 15,11,4%, а у больных изолированной ИБС -16,91,2% (р<0,001). Данный результат опять же продемонстрировал более значимую сосудодвигательную дисфункцию эндотелия (табл.4.3.1). Таблица 4.3.1 Исходные показатели функционального состояния эндотелия больных ИБС (M±) Показатели ИБС с гастродуоденальной патологией (n=147) ИБС без Р гастродуоденальной патологии (n=147) Исходный диаметр артерии Dо, мм 4,170,12 4,150,16 Нд Диаметр артерии после реактивной гиперемии D1, мм 4,50,1 4,540,11 Р<0,001 Диаметр артерии после приема нитроглицерина D2, мм 4,80,14 4,770,1 нд Исходная скорость кровотока V0, см/с 0,650,04 0,670,08 нд ЭЗВД, % 7,91,0 9,41,2% Р<0,05 ЭНЗВД, % 15,11,4 16,91,2 Р<0,001 Реактивная гиперемия,% изменения скорости кровотока 1556,2 1727,8 Р<0,001 Примечание: р - достоверность различий между параметрами функции эндотелия группы больных ИБС с гастродуоденальной патологией и группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии до лечения. Нд - нет статистически значимых различий. У больных ИБС с гастродуоденальной патологией по сравнению с больными изолированной ИБС достоверно установлен более высокий показатель изменения скорости кровотока после реактивной гиперемии (1727,8>1556,2%, р<0,001), что служит подтверждением лучшего состояния гемодинамических параметров ( табл. 4.3.1). Анализ показателей функции эндотелия у больных ИБС с ГП в зависимости от тяжести гастродуоденальной патологии показал, что эндотелиальная дисфункция имеет место у больных и 1 группы (ИБС с ЯБ) и 118 у больных 2 группы (ИБС с ХГ), достоверных различий между данными показателями не выявлено (табл. 4.3.2). Таблица 4.3.2 Исходные показатели функционального состояния эндотелия больных ИБС с ГДП в зависимости от варианта ГДП Показатели Исходный диаметр артерии Dо, мм 1 группа (n=96) 2 группа (n=51) ИБС с ЯБЖ и ЯБДПК ИБС с ХГ 4,150,12 4,120,16 Диаметр артерии после реактивной гиперемии 4,540,1 D1, мм 4,50,12 Диаметр артерии после приема нитроглицерина D2, мм 4,70,12 4,80,1 Исходная скорость кровотока V0, см/с 0,630,02 0,650,05 ЭЗВД, % 7,81,0 7,41,5% ЭНЗВД, % 15,31,4 14,91,2 Реактивная гиперемия, % изменения скорости кровотока 1506,8 1647,5 Примечание: -достоверность различий между показателями функционального состояния эндотелия больных 1 и 2 групп (р0,05) У больных ИБС сочетающейся с ГДП, ассоциированной c H.pylori, имеет место более выраженное нарушение функционального состояния эндотелия, проявлющееся снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации. Степень тяжести сопутствующей ГДП не влияет на состояние эндотелиальной функции у больных ИБС. 4.4. Оценка нагрузочных проб у больных ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H.pylori В нашем исследовании всем больным на начальном этапе была проведена велоэргометрия (ВЭМ). Велоэргометрию проводили на комплексе для проведения нагрузочных проб “Astrocard Polysystem FS” методом непрерывного ступенчатого повышения нагрузки, начиная с 25 Вт, величина ступени 25 Вт, длительность ступени - 3 мин, до достижения 119 субмаксимального анализировали по уровня. Признаки общепринятой коронарной методике с недостаточности определением теста толерантности к физической нагрузке (ТФН) и двойного произведения ЧСС на САД (ДП). Оценка исходных параметров нагрузочных проб позволила сделать следующие заключения. Мощность пороговой нагрузки у больных ИБС с гастродуоденальной патологией достоверно ниже по сравнению с данным показателем группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии (72,53,1<110,45,5Вт, р<0,001). Таблица 4.4.1 Параметры нагрузочных проб у больных ИБС(M±) Показатели ИБС с ИБС без Р гастродуоденальной гастродуоденальной патологией (n=147) патологии (n=147) ТФН, Вт. 72,53,1 110,45,5 р<0,001 ЧСС исходная, уд/мин 78,1±6,6 69,1±5,4 р<0,001 ЧСС максимальная, уд\мин 111,4±3,2 135,3±4,2 Р<0,05 САД, исходное, мм.рт.ст. 120,2±4,7 124,5±4,2 Нд САД, максимальное, мм.рт.ст. 135,3±6,1 155,6±6,1 Р<0,05 Двойное произведение, исходное 9360380 8540340 Р<0,05 Двойное произведение, максимальное 14980660 20920460 Р<0,05 Примечание: р-достоверность различий между параметрами велоэргометрии у больных ИБС с гастродуоденальной патологией и больных ИБС без гастродуоденальной патологии до лечения. нд- отсутствие достоверных различий между показателями. В данной группе корреляционная связь между ФК стенокардии напряжения и показателем мощности пороговой нагрузки оказалась не достоверной. В то же время у больных ИБС без гастродуоденальной патологии такая корреляция установлена с достоверностью (r=0,34, р<0,005). По результатам пробы с физической нагрузкой достоверно установлено 120 большее значение исходной ЧСС у больных ИБС с гастродуоденальной патологией (р<0,001) (табл.4.4.1). Анализ результатов пробы с физической нагрузкой показал, что положительная проба достоверно чаще у больных изолированной ИБС (53,7%) в сравнении с больными ИБС с гастродуоденальной патологией (22,4%)(53,7% против 22,4%, 2=9,061, р0,003). И в то же время у данной категории больных отрицательная проба зарегистрировна реже (9,5% против 21,8%) (2=3,422, р<0,064). Причем, частота малоинформативной пробы в обеих группах оказались примерно одинаковой (различия между группами недостоверны) (табл.4.4.2). Причинами прекращения пробы с физической нагрузкой в группе больных ИБС с гастродуоденальной патологией явились: у 51(48,6%) появление приступа стенокардии без изменений сегмента ST, у 22(14,9%)больных - развитие болевой депрессии сегмента ST, у 9(6,1%)больных – развитие болевой элевации сегмента ST. Субмаксимальная ЧСС была достигнута у 32(21,8%) больных. В группе больных изолированной ИБС дозированная физическая нагрузка была остановлена у 44(29,9%) обследованных по причине жжения за грудиной в сочетании с депрессией сегмента ST, у 4(2,7%) больных из-за боли за грудиной, которая появлялась без изменений на ЭКГ, 5(23,4%) больных прекратили нагрузку из-за общей слабости. Таблица 4.4.2 Результаты пробы с физической нагрузкой у больных ИБС в зависимости от наличия ГДП 2 Положительная ИБС с ИБС без гастродуоденальной гастродуоденальной патологией (n=147) патологии (n=147) 33(22,4%) 79(53,7%) 9,061 р<0,003 Сомнительная 54(36,7%) 24(16,3%) 5,849 р<0,016 Отрицательная 32(21,8%) 14(9,5%) 3,422 Р<0,064 Малоинформативная 28(19,1%) 30(20,5%) 0,001 0,977 Результаты пробы Р 121 Проба с физической информативность у нагрузкой категории теряет больных возложенную ИБС с на нее сочетанием гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Н. рylori. При проведении нагрузочных проб у больных 1 и 2 групп достоверных различий между показателями также не выявлено (табл.4.4.3). Таблица 4.4.3 Параметры нагрузочных проб у больных ИБС с ГДП в зависимости от варианта ГДП Показатели 1 группа (n=96) 2 группа (n=51) ИБС с ЯБЖ и ЯБДПК ИБС с ХГ ТФН, Вт. 70,52,1 69,44,5 ЧСС исходная, уд/мин 75,1±4,6 68,1±3,4 ЧСС максимальная, уд\мин 110,4±5,2 115,3±4,2 САД, исходное, мм.рт.ст. 120,8±6,7 128,5±4,2 САД, максимальное, мм.рт.ст. 136,3±8,1 130,6±7,1 Двойное произведение, исходное 9260410 8740340 Двойное произведение, максимальное 14860560 14950660 Примечание :- достоверность различий между показателями ВЭМ у больных1 и 2 групп (р0,05). Полученные результаты пробы с физической нагрузкой свидетельствуют об особенностях клинического течения ИБС у больных с сочетанием ГДП, где имеет место менее благоприятное течение заболевания. Причем тяжесть имеющейся ГДП не влияет на клиническую картину ИБС. У больных ИБС с сочетанием ГДП отмечены более низкие показатели переносимости физической нагрузки (ТФН, р<0,05). Информативность пробы с физической нагрузкой нивелируется за счет присоединения диспепсических расстройств. 122 4.5. Исследование липидного спектра и маркеров воспаления у больных ИБС в зависимости от наличия и тяжести гастродуоденальной патологии и инфицированности H.pylori Проведен анализ основных биохимических показателей крови больных (табл. 4.5.1, 4.5.2). Исходно у 115(78,1%) больных группы ИБС с гастродуоденальной патологией выявлена гиперхолестеринемия. Таблица 4.5.1 Характеристика липидного профиля пациентов больных ИБС (M±) ИБС гастродуоденальной патологией (n=147) Показатели с ИБС без Р гастродуоденальной патологии (n=147) Общий холестерин, 7,42,7 моль/л ХСЛПНП, ммоль/л 4,60,88 6,11,2 р<0,001 3,150,94 р<0,01 ХЛПВП, моль/л 1,20,3 1,10,3 р=0,1 ТГ, ммоль/л 1,80,8 1,60,45 р<0,01 Коэффициент р<0,01 5,92,1 4,81,66 атерогенности Примечание: р - достоверность различий между параметрами липидного спектра группы больных ИБС с гастродуоденальной патологией и группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии до лечения. В группе больных изолированной ИБС гиперхолестеринемия установлена у 109(74,2%) больных. Следует обратить внимание на тот факт, что по сравнению с больными изолированной ИБС у больных ИБС с сочетанием ГДП уровень общего холестерина оказался достоверно выше (7,42,7>6,11,2 ммоль/л, р<0,001). Уровень ЛПНП у больных ИБС с сочетанием ГДП также оказался достоверно выше, чем у больных изолированной ИБС (4,60,88>3,150,94ммоль/л, р<0,01). Проведенный нами анализ продемонстрировал, что уровень триглицеридов у больных ИБС, имеющих гастродуоденальную патологию, оказался достоверно выше, чем у больных ИБС, не (1,80,8>1,60,45ммоль/л, имеющих р1<0,01). данной В данной отношении патологии коэффициента атерогенности нами получены следующие данные. У больных ИБС с 123 гастродуоденальной патологией коэффициент атерогенности имел большее значение в сравнении с подобным показателем группы изолированной ИБС (5,92,1> 4,81,66, р1<0,01) (табл. 4.5.1). Таблица 4.5.2 Биохимические показатели крови больных ИБС (M±) Показатели Билирубин мкмоль/л Билирубин мкмоль/л АЛТ, Ед/л ИБС с ИБС гастродуоденальной гастродуоденальной патологией (n=147) патологии (n=147) общий, 14,44,2 без Р 15,12,4 Нд 4,10,4 Нд 23,49,1 21,85,6 Нд АСТ, Ед/Л 25,86,8 19,84,7 Нд ЩФ, Ед/л 164,648,8 187,231,1 Нд ГГТП, Ед/л 30,715,8 44,59,5 Нд СРБ, мг/л 7,6±3,7 1,9±1,4 р<0,001 прямой, 2,11,1 Примечание: р - достоверность различий между биохимическими показателями группы больных ИБС с гастродуоденальной патологией и группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии до лечения. Нд - нет статистически значимых различий. Проведен анализ биохимических показателей крови у больных ИБС до начала комплексной терапии (табл. 4.5.2). Полученные данные продемонстрировали, что достоверных различий между исследуемыми группами нет. Однако анализ уровня С-реактивного белка с целью изучения системного влияния H. pylori выявил имеющиеся различия. У больных ИБС с гастродуоденальной патологией уровень С-реактивного белка оказался выше по сравнению с данным показателем группы больных изолированной ИБС (7,6±3,7>1,9±1,4мг/л, р<0,001). По нашему менению, у больных ИБС, имеющих ГДП, более высокий уровень С-реактивного белка может свидетельствовать о системном влиянии Helicobacter pylori. Анализ показателей липидного спектра и маркеров воспаления в зависимости от тяжести ГДП продемонстрировал, что между данными 124 показателями у больных 1 и 2 групп достоверных различий не установлено (табл. 4.5.3). Таблица 4.5.3 Характеристика липидного профиля и маркеров воспаления больных ИБС с ГДП (M±) Показатели 1 группа (n=96) ИБС с ЯБЖ иЯБДПК 8,11,6 4,40,8 1,10,3 1,90,5 5,11,5 7,5±3,5 Общий холестерин, моль/л ХСЛПНП, ммоль/л ХЛПВП, моль/л ТГ, ммоль/л Коэффициент атерогенности СРБ, мг/л 2 группа (n=51) ИБС с ХГ 7,61,4 4,31,1 1,20,2 1,70,7 4,91,8 7,1±1,4 Примечание: * - достоверность различий между параметрами липидного спектра группы больных ИБС с гастродуоденальной патологией и группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии до лечения. Таким образом, изучение частоты основных клинических симптомов продемонстрировало, что выраженность ангинозного и диспепсического синдромов на начальном этапе примерно одинакова у больных ИБС с сочетанием ГДП. Клиническая картина больных изолированной ИБС характеризуется более благоприятным течением. У больных ИБС с сочетанием ГДП имеет место более тяжелое, иногда – атипичное течение заболевания, обусловленное наличием общих этиопатогенетических факторов, одним из которых является бактерия Helicobacter pylori. Коморбидность ИБС и гастродуоденальной патологии наглядно отражена в неблагоприятной модификации функционально-метаболического снижении эффективности клинической статуса и проводимой картины, ухудшении качества жизни больных, терапии. Функционально– метаболический статус больных с рассматриваемой сочетанной патологией характеризуется значимо более выраженной гиперлипидемией и гиперхолестеринемией, также выраженным снижением пороговой мощности нагрузочных проб. Анализ исходных показателей гемодинамики и стуктурно- геометрических показателей сердца исследуемых групп показал, что сопутствующая H.pylori–инфекция оказывает негативное влияние не только 125 на гемодинамические показатели, а именно показатели, отражающие диастолическую и систолическую функции левого желудочка, но и на структурно-геометрические параметры сердца. На основании полученных данных, возможно заключение, что у больных ИБС с сочетанием H.pyloriинфекции тенденция к ремоделированию миокарда более выражена. Гастродуоденальная патология, ассоциированная с H.pylori–инфекцией, способствует процессам, ведущим к ремоделированию миокарда, и, тем самым, развитию и прогрессированию у данной группы больных хронической сердечной недостаточности. У больных ИБС с сочетанием ГДП, ассоциированной c H.pylori, имеет место нарушение сосудодвигательной функции эндотелия, проявлющееся снижением эндотелийзависимой вазодилатации. Коморбидность ИБС и гастродуоденальной патологии ухудшает показатели функционального состояния эндотелия. Более значимая эндотелиальная дисфункции, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия наряду с H. pylori–инфекцией как самостоятельного атерогенного фактора несомненно представляют опасные звенья патогенеза рассматриваемой нами сочетанной патологии. Совокупность выраженное негативное влияние на данных факторов клиническое течение соответственно, на прогноз данного контингента больных. оказывает ИБС и, 126 ГЛАВА V ИССЛЕДОВАНИЕ ФАКТОРОВ МОДУЛЯЦИИ ФИЗИКОХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ИБС ПРИ СОЧЕТАНИИИ С ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ И ИЗОЛИРОВАННОМ ВАРИАНТЕ 5.1. Кристаллогенная активность биологических жидкостей у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии в зависимости от контаминации слизистой оболочки желудка Нelicobacter pylori В нашем исследовании одной из задач являлось изучение кристаллогенной активности биологических жидкостей (слюны, мочи) больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии в зависимости от контаминации слизистой оболочки желудка Нelicobacter pylori. В качестве биосред исследовали слюну и мочу больных. Особенности собственного и инициированного кристаллообразования данных биологических субстратов оценивали при помощи специализированной системы полуколичественных параметров (Камакин Н.Ф., Мартусевич А.К., 2002; Мартусевич А.К., Гришина А.А., 2009). В тезиграфическом тесте базисным веществом служил 0,9% раствор хлорида натрия. Полученные в ходе исследования результаты показали, что для тенденций изменения кристаллогенной активности слюны и мочи при данной сочетанной патологии характерны общие черты. Так, при изучении свободного кристаллообразования мочи пациентов с сочетанием ИБС и гастродуоденальной патологии было установлено, что для всех микропрепаратов характерно присутствие в фации как вещества аморфного строения, так и наличие дендритного компонента, причем визуализируются кристаллы одиночно-кристаллического и дендритного ряда (рис. 5.1). Краевая белковая зона на данных образцах присутствует нечетко или не на 127 всем протяжении фации. Оценка степени деструкции фации, отражающая последовательность протекания кристаллогенеза, показала наличие многочисленных разрушенных кристаллических структур. Эти результаты были подтверждены данными визуаметрического анализа кристаллоскопических фаций анализируемой биологической жидкости здоровых людей и пациентов с сочетанной патологией (рис. 5.2). Практически здоровый человек Больной ИБС с сочетанием ЯБЖ Рис. 5.1. Кристаллоскопическая картина мочи практически здорового человека и больного с сочетанием ИБС и язвенной болезни желудка На основании морфометрического исследования кристаллограмм мочи обнаружено, что фации пациентов, имеющих только язвенную болезнь желудка, характеризуются повышенным прокристаллогенным потенциалом по сравнению с микропрепратами биожидкости практически здоровых испытуемых. Об этом свидетельствует увеличение как индекса структурности образца, указывающего на сложность структуропостроения элементов последнего, так и кристаллизуемости, описыващей кристаллогенез биосубстрата с количественных позиций (критерий плотности кристаллов в образце). Патологический характер данного кристаллоскопического 128 «паттерна» подчеркнут высоким уровнем деструкции структурных элементов. 3,5 3 2,5 норма 2 ИБС 1,5 ИБС+ЯБ 1 0,5 0 ИС Кр СДФ Кз Рис. 5.2. Результаты визуаметрического анализа кристаллоскопических фаций мочи в норме, при изолированной ИБС и в сочетании с язвенной болезнью желудка При формировании сочетанной патологии преобразование кристаллоскопической фации мочи носит принципиально другие черты: фация в этом случае образована многочисленными одиночно- кристаллическими элементами с крайне высокой степенью деструкции, о чем свидетельствуют соответствующие значения индекса структурности и кристаллизуемости. Краевая зона высушенного микропрепарата мочи у данного контигента пациентов практически не определяется, что отражается в обнулении данного параметра. 129 А. Практически здоровый человек Б. Больной ИБС В. Больной ЯБЖ Г. Больной с сочетанием ИБС и ЯБЖ Рис. 5.3. Примеры кристаллоскопических фаций слюны практически здоровых людей и больных с изолированной ИБС и в сочетании с гастродуоденальной патологией Изучение свободного кристаллообразования слюны пациентов с сочетанными ишемической болезнью сердца и язвенной болезнью желудка позволило установить следующие закономерности. Дискретная часть всех образцов представлена аморфными телами и одиночными кристаллическими элементами, причем обращает на себя внимание крайне высокая плотность центров кристаллизации в образце (рис. 5.3). Отмечаются многочисленные 130 разрушенные и измененные структуры. Краевая зона выражена по всему периметру микропрепарата. Проведенный визуаметрический анализ кристаллоскопических фаций слюны также продемонстрировал формирование при сочетанной патологии нового патологического «паттерна», принципиально отличающегося от характерного для изолированных заболеваний и не являющегося их алгебраическим средним (рис. 5.4). 3 2,5 2 норма ЯБ 1,5 ИБС 1 ИБС+ЯБ 0,5 0 ИС Кр СДФ Кз Рис. 5.4. Визуаметрия фаций ротовой жидкости практически здоровых людей и больных с изолированной ИБС и в сочетании с гастродуоденальной патологией Установлено, что для пациентов, имеющих только язвенную болезнь желудка, трансформация кристаллоскопической картины смешанной слюны включает умеренное ингибирование структурообразования, проявляющееся в нарастании доли одиночно-кристаллических элементов в фации (рис. 5.4). На это указывает выраженное падение уровня индекса структурности в совокупности минимальным увеличением кристаллизуемости. При наличии только ишемической болезни сердца наблюдали умеренное падение кристаллизуемости слюны в сочетании с аналогичным, но меньшим по модулю относительно пациентов с изолированной язвенной болезнью 131 желудка, изменением индекса структурности биосреды. Следует отметить, что в высушенных образцах ротовой жидкости данного контингента больных деструкция элементов была более выраженной, чем только при гастродуоденальном ульцерогенезе. Кроме того, у представителей этой группы была обнаружена минимальная по диаметру краевая зона микропрепарата. Практически здоровый человек Пациент с сочетанием ИБС и ЯБЖ Рис.5.5. Тезиграфическая картина мочи практически здорового человека и пациента с сочетанием ишемической болезни сердца и язвенной болезни желудка (базисное вещество – 0,9% раствор хлорида натрия) Наиболее значимые сдвиги кристаллообразования слюны выявлены у пациентов с сочетанием ишемической болезни сердца и язвенной болезни желудка. Так, для кристаллограмм данных больных характерно четко просматриваемое преобладание одиночно-кристаллических элементов над дендритными, причем общая плотность структур в фации существенно снижена по сравнению как со здоровыми людьми, так и пациентами других групп. На выраженность и глубину метаболических нарушений, имеющих место в ротовой жидкости пациентов с сочетанной патологией, 132 дополнительно указывает субтотальная деструкция структурных элементов фации. Также был проведен сравнительный анализ инициированного кристаллообразования мочи больных сформированных групп (рис. 5.5). В качестве инициирующего раствора был использован 0,9% водный раствор хлорида натрия. Установлено, что инициирующая активность рассматриваемой биологической жидкости при сочетанной патологии также существенно изменяется, что проявляется в укрупнении структурных элементов со снижением общей плотности кристаллов и высокой степенью их деструкции. Сравнительный морфометрический анализ кристаллогенной активности образцов мочи свидетельствовал об однотипности сдвигов инициированного кристаллогенеза как при изолированной, так и сочетанной с ИБС язвенной болезни желудка (рис. 5.6). В частности, за счет выраженной тенденции к увеличению размеров одиночно-кристаллических и дендритных элементов фации в обоих случаях фиксировали существенное снижение уровня тезиграфического индекса. В то же время по параметру кристалличности, аналогичному по своей сущности индексу структурности кристаллограммы, изолированная и сочетанная патология принципиально различны: если при наличии у пациента только язвенной болезни желудка фация практически полностью образована сравнительно немногочисленными одиночными кристаллами, то в дегидратированных микропрепаратах мочи больных с сочетанной патологией превалируют разветвленные дендритные элементы, тогда как монокристаллы Потенциальное наличие в составляют образцах минимальную мочи часть выраженного образца. дисбаланса протеинового компонента приводит к практически полному исчезновению краевой зоны фаций у пациентов с ишемической болезнью сердца и язвенной болезнью желудка. 133 5 4,5 4 3,5 3 норма ЯБ ИБС+ЯБ 2,5 2 1,5 1 0,5 0 ТИ Р К СДФ Кз Рис.5.6. Результаты визуаметрического анализа тезиграмм мочи в норме и при изолированной ИБС и в сочетании с гастродуденальной патологией Оценка тезиграфическим методом слюны пациентов позволила выявить следующие закономерности: количество центров кристаллизации в опытном образце (система «биожидкость – базисное вещество») значительно превосходит количество таковых в контрольном (фация, образованная базисным веществом). Среди дискретных составляющих фации преобладают кристаллические элементы, но присутствует и аморфный компонент (рис. 5.7). Краевая зона четко выражена на всем протяжении фации, что указывает на значительное содержание в проставленных образцах белкового компонента. Визуаметрический анализ фаций слюны практически здоровых людей и пациентов с изолированной и сочетанной патологией сердечно-сосудистой системы и среднего отдела пищеварительного тракта наиболее наглядно демонстрирует уникальность перестройки кристаллогенных свойств данного биосубстрата при изучаемой комбинации заболеваний (рис. 5.8). 134 Практически здоровый человек Пациент с сочетанием ИБС и ЯБЖ Рис.5.7. Тезиграфическая картина слюны практически здорового человека и больного с сочетанием ИБС и язвенной болезни желудка (базисное вещество – 0,9% раствор хлорида натрия) Так, для тезиграмм смешанной слюны пациентов с язвенной болезнью желудка характерно «упрощение» структуропостроения элементов с увеличением их плотности, для ишемической болезни сердца – минимальное увеличение доли дендритных кристаллов без существенного нарастания общего показателя инициаторного потенциала биологической жидкости – тезиграфического индекса. В то же время при развитии сочетанной патологии наблюдали одновременно и снижение инициаторного потенциала биосубстрата, и резкое смещение превалирующего типа структурных элементов с превалирующих в норме дендритных кристаллов на тела аморфного строения, заполняющие практически все пространство микропрепарата. О выраженности патологической трансформации физико-химических свойств и компонентного состава смешанной слюны пациентов с сочетанием ишемической болезни сердца и язвенной болезни желудка дополнительно свидетельствует присутствие в данных образцах признаков субтотальной деструкции элементов (рис. 5.8). 135 5 4,5 4 3,5 норма 3 ЯБ 2,5 ИБС 2 1,5 ИБС+ЯБ 1 0,5 0 ТИ Р К СДФ Кз Рис. 5.8. Визуаметрия тезиграмм слюны практически здоровых людей и больных изолированной ИБС и в сочетании с гастродуоденальной патологией Таким образом, рассматриваемая сочетанная патология вносит специфику в формирование кристаллогенных свойств фаций биологических жидкостей0 больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологией. 5.2. Экспериментальное моделирование «поведения» биологических жидкостей пациентов при введении в них Нelicobacter pylori Целью данного фрагмента исследования служило уточнение кристаллогенез-инициирующей активности Нр в различных модельных системах. Осуществлен анализ инициированного кристаллообразования Нр в двух сериях экспериментов: в физиологическом растворе (0,9% растворе хлорида натрия) и в гомогенатах слизистой оболочки желудка, получаемых от пациентов с язвенной болезнью желудка (n=34). Для проведения первой серии экспериментов изучаемый штамм бактерий инкубировали в специально подобранных условиях. предварительно 136 Получение биоптатов слизистой оболочки желудка (для выполнения второй части исследования) производили во время диагностической фиброгастродуоденоскопии с предварительным получением письменного согласия больного. После получения биоматериала морфологически определяли наличие в нем бактерий Нр, на основании чего выделены группы Нр-позитивных (n=147) и Нр-негативных (n=58) больных. В дальнейшем проводили сокристаллизацию образцов слизистой оболочки желудка (в форме их гомогенатов) с базисным кристаллообразующим веществом (0,9% водным раствором хлорида натрия) и сопоставление результата инициированного кристаллогенеза сформированных систем с учетом содержания в них изучаемого микроорганизма. Оценку результата инициированной кристаллизации полученных систем «гомогенат слизистой оболочки желудка – физиологический раствор» осуществляли с применением собственной системы полуколичественных параметров. В первой серии экспериментов, воспроизводимой в 0,9% растворе хлорида натрия, удалось установить, что Нр значимо стимулирует кристаллогенез базисного вещества по сравнению с контрольным образцом (в 2,38 раза; p<0,05), что указывает на сравнительно высокую кристаллогенную активность исследуемого микроорганизма (табл. 5.2.1). Таблица 5.2.1 Основные параметры тезиграфического анализа фаций, полученных в результате дегидратации физиологического раствора и слизистой оболочки желудка с учетом присутствия в них Helicobacter pylori Нр (+) Тезиграфический индекс 4,15±0,34 1,24±0,12 Степень деструкции фации 1,27±0,18 Нр (–) 3,08±0,21* 1,03±0,05* 0,35±0,24* – Нр (+) 3,86±0,41 1,78±0,19 1,96±0,22 1,56±0,17 Нр (–) 2,37±0,28* 1,30±0,15* 1,14±0,17* 0,74±0,21* Характеристика модельной системы Физиологический раствор Слизистая оболочка желудка Коэффициент поясности Выраженность краевой зоны 0,66±0,21 Примечание: Нр (+) – присутствие в модельной системе Helicobacter pylori, Нр (–) – отсутствие микроорганизма; «*» – статистическая значимость различий с уровнем показателя, выявленного для состояния Нр (+) p<0,05 137 Кроме того, присутствие Нр в физиологическом растворе умеренно повышает коэффициент формируемых поясности фации поликристаллических и степень деструкции разветвленных элементов. Метаболическая активность микроорганизма рассматриваемой бактерии в данной модельной системе также приводит к организации в микропрепарате слабо просматриваемой краевой зоны, отражающей присутствие белковых макромолекул в жидкой части высыхающей системы. Таким образом, на основании данной серии экспериментов можно заключить, что в изолированной изоосмолярной среде рассматриваемая бактерия способна проявлять инициирующие свойства, реализующиеся по типу экстрацеллюлярного МАК. Несколько иной характер изменений инициированного кристаллогенеза зарегистрирован в случае оценки инициирующих свойств микроорганизма в биогенной среде – гомогенате слизистой оболочки желудка (табл.5.1). В частности, поликомпонентность данного биологического материала, по нашему мнению, обуславливает менее выраженные инициирующие свойства Нр в этой сложной системе (стимуляция кристаллообразования хлорида натрия только в 1,78 раза по сравнению с контрольным образцом; p<0,05), однако присутствие рассматриваемой бактерии, являющейся патогенной для организма, приводит к формированию повышенной степени деструкции элементов образца. Последнее обстоятельство проявляется, в частности, в том, что большинство кристаллических элементов фации имеют выраженные признаки разрушения, но сохраняют общую структурную форму. Также следует анализируемого отметить, биосубстрата что биологическое детерминирует происхождение сравнительно высокие значения коэффициента поясности и образование достаточно широкой краевой белковой зоны фации вне зависимости от наличия в нем Нр. В то же время присутствие микроорганизма, метаболической активностью, дополнительным количеством насыщает белковых обладающего жидкую молекул, собственной часть при системы дегидратации 138 мигрирующих в краевую зону микропрепарата. Это обеспечивает существенное расширение последней практически в 2 раза и, следовательно, увеличение значения коэффициента поясности образца (p<0,05) у Нрпозитивных пациентов, однако в краевой зоне имеются четкие отличия от пациентов с альвеококкозом, у которых менее выражена краевая зона, на фоне усиленной деструкции фации. Приведенные результаты однозначно свидетельствуют о выраженных инициирующих свойствах Нр (экстрацеллюлярный тип микроорганизмассоциированного кристаллогенеза), которые наиболее четко визуализируются в абиогенных условиях, но и регистрируются в системе с биологическим субстратом, изменяя его кристаллогенные свойства. Данный параметр изучаемой бактерии может, по нашему мнению, играть существенную роль в патогенезе язвенной болезни гастродуоденальной зоны и, прежде всего, ее осложненных форм за счет непосредственного повреждающего действия относительно крупных кристаллов, образование которых инициируется метаболической активностью микроорганизма in vivo (в толще слизистой оболочки желудка человека или животных). 5.3. Оценка роли немикробных факторов микро- и макроокружения в формировании жидкостей больных особенностей хроническими кристаллогенеза формами ИБС биологических с сочетанием гастродуоденальной патологии Исследованы особенности сокристаллизации на стекле 147 образцов сыворотки крови больных ИБС с ГДП и водных растворов мочевины различных концентраций (30; 15; 7,5; 3,75 и 1,725%) в соотношении 1:1. Контролем являлась фация нативной биологической жидкости. Дегидратацию образцов производили в условиях термостата при 60 0С в течение 0,5 часа. Описание результатов структуризации сформированных жидких систем проводили с применением системы полуколичественных критериев (Мартусевич А.К., Гришина А.А., 2009), основными из которых являлись: индекс структурности (показатель сложности формируемых 139 кристаллических и псевдокристаллических образований), кристаллизуемость (основной параметр, деструкции фации характеризующий (указывает на плотность правильность структур), степень структуропостроения кристаллов) и выраженность краевой зоны образца (отражает белковую составляющую биосреды). Каждый из параметров определяли по прямой 4балльной шкале (от 0 до 3 баллов). Дополнительно определяли уровень уремии у обследуемых лиц. На основании данных эксперимента показано, что введение в сыворотку крови человека 30; 15; 7,5; 3,75 и 1,725% водных растворов мочевины провоцирует четкие изменения оценочных параметров кристаллоскопических фаций биосреды по сравнению с контрольными образцами (рис. 5.9 и 5.10). Индекс структурности Кристаллизуемость 3 3 2 7 ммо… 1 0 2 7 ммо… 1 0 7 Выраженность краевой зоны Степень деструкции фации ммо… 3 3 2 7 ммо… 1 2 1 0 0 Рис. 5.9. Результаты сокристаллизации сыворотки крови человека и водных растворов мочевины с учетом исходного уровня уремии При насыщении концентрации (15 биожидкости и 30%) растворами наблюдали мочевины выраженное высокой нарушение 140 кристаллогенных свойств сыворотки крови, проявляющееся в формировании многочисленных дендритных структур с низким уровнем деструктивных процессов, предельном сужении краевой зоны образца (рис. 5.10). Это нашло отражение в максимальных значениях индекса структурности и кристаллизуемости при низком уровне степени деструкции фации и выраженности ее краевой зоны (рис. 5.9). Сыворотка крови + 30% раствор мочевины Сыворотка крови + 3,75% раствор мочевины Сыворотка крови + 0,94% раствор мочевины Нативная сыворотка крови Рис.5.10 Пример дегидратированных образцов биосреды с учетом концентрации вводимой мочевины при ее эндогенном уровне 6 ммоль/л (ув. х56) При таком варианте сокристаллизации, с наших позиций, происходит ингибирование собственной кристаллогенной активности биосубстрата вследствие структурообразования самой мочевины, что подтверждает форма образующихся кристаллов. Снижение концентрации мочевины во вводимом 141 растворе приводит к дозозависимому проявлению изучаемой биологической жидкостью собственных кристаллогенных свойств. Так, начиная с раствора 7,5% концентрации и ниже, выявляли постепенное приближение уровня оцениваемых показателей к характерным для фации нативной биосреды. Важно подчеркнуть, что исходный уровень уремии являлся показателем, непосредственно лимитирующим выраженность указанных тенденций. Так, при физиологическом содержании мочевины в крови введение 7,5% водного раствора вызывало лишь умеренные нарушения кристаллостаза мочи, тогда как при концентрации вещества в биосреде 7 ммоль/л даже наименьшая доза мочевины (1,725% раствор) приводила к значимому изменению кристаллогенных свойств биосубстрата относительно контрольного образца. На основании этого установлено, что сыворотка крови демонстрирует дозозависимую реакцию на введение растворов мочевины, выраженность которой зависит от исходного уровня насыщающего вещества. Мы предполагаем, что данный факт может косвенно указывать на наличие в биосубстратах механизмов гомеостазирования кристаллогенных свойств (кристаллостаза), потенциально реализуемых через состояние белковых макромолекул, степени агрегации кальциевых солей (прежде всего, гидроксиапатита) (Lanzalaco A.C., Singh R.P., Senesco S.A.,1988, Bulone D., Martorana V., San Biagio P.L., 2001), а также «систем буферизации» для отдельных экзогенных для биосреды соединений (Мартусевич А.К. с соавт, 2010). Мочевина, обладая высокой кристаллогенной активностью, в данном случае выступает структурообразования как химический сыворотки модулятор крови, дегидратационного дозозависимо изменяющего кристаллогенные свойства последней. В работах Каликштейна Д.Б. (1990), Кидалова В.Н., Хадарцева А.А., Якушина Г.Н. (2004), Мартусевича А.К. (2010), посвященных методу тезиграфии, был подтвержден тезис о том, что биологическая жидкость трансформирует кристаллизацию базисного соединения. Представленные на примере растворов мочевины данные дают возможность утверждать, что, в 142 свою очередь, химические агенты также способны являться модуляторами кристаллогенеза компонентов биосубстратов, что важно в плане моделирования «поведения» биосистем при изменениях их состава и физикохимических свойств, развивающихся при патологических состояниях. Выявление мочевины в качестве такого агента-модулятора может быть значимым для разработки технологий кристаллодиагностики токсемий различной этиологии, в том числе и сочетания ИБС и гастродуоденальной патологии. В целях достижения высокой эффективности комплексного лечения больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии необходим комплексный динамический мониторинг клинико-функционального состояния, метаболических показателей, полноты эрадикации Helicobacter pylori и степени восстановления характера дегидратационной структуризации основных биологических жидкостей. 143 ГЛАВА VI МОНИТОРИНГ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВАРИАНТА ЛЕЧЕНИЯ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ 6.1. Оценка влияния на клинический статус больных хроническими формами ИБС различных вариантов лечения На 3 этапе работы проведено проспективное исследование с целью изучения влияния варианта лечения ГДП на эффективность лечения больных хроническими формами ИБС. Длительность наблюдения за больными составила 24 недели. Приверженность к проводимой терапии оценена с помощью опросника Мориски-Грина (Morisky D.E., Green L.W.,1986.). Для получения более достоверных результатов оценки эффективности проводимой терапии у больных ИБС в зависимости от варианта лечения составили 74 больных, II I группу группу - 63, III группу - 93 больных (все – комплаентны к проводимой терапии). Оценка клинического статуса больных проведена на основании дневников самонаблюдения больных, а также с помощью Сиэтлского опросника для больных ИБС. Оценка эффективности эрадикации осуществлялась методом определения антигена Н. рylori в кале больного спустя 55±4,5 дня. Результативность эрадикации H. pylori после первой схемы достигнута у 65(88,4%) больных, у 6(8,1%) - после второй схемы. В итоге, эффективность эрадикации составила 96,5%. После проведенной эрадикационной терапии у больных I группы (n=74) характеристика клинической картины изменилась, что прежде всего проявилось снижением числа приступов стенокардии и количества принимаемых таблеток нитроглицерина. У больных I группы было отмечено снижение частоты приступов стенокардии с 21,92,7 до 8,21,1 в неделю (р0,05), что в % соотношении составило снижение на 62,64,2% (р0,05). Недельная потребность в нитроглицерине уменьшилась с 19,63,2 до 5,80,9 144 таблетки (р0,01), что в % соотношении составило снижение на 70,43,6% (р0,01) (табл. 6.1.1). Таблица 6.1.1 Динамика клинических показателей антиангинальной эффективности терапии больных ИБС (Мm) Показатели Частота приступов стенокардии неделю ИБС с гастродуоденальной патологией ИБС без гастродуоденальной патологии - III группа, (n =93) I группа, (n=74) II группа, (n =63) До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения 21,92,7 8,21,1*^ 20,52,8 14,21,5^ 15,91,5 11,21,0* р 0,05 р 0,05 в Количество таблеток нитроглицерина в неделю р р3 0,05 19,63,2 Толерантность к 72,53,1 физической нагрузке, Вт. 5,80,9*^ 19,32,7 15,20,5^ 12,23,8 6,83,3* р0,01 р0,01 р3 0,05 105,16,1* ^ 70,32,1 89,13,4^ 110,45,5 124,52,8* р 0,01 р0,01 р30,001 Примечание. р- достоверность различий между клиническими показателями до и после лечения у больных I группы. р - достоверность различий между клиническими показателями до и после лечения у больных II группы. р3 - достоверность различий между клиническими показателями до и после лечения у больных III группы. * - различия значимости динамики показателей с группой II достоверны (р0,05); ^ - различия с группой III достоверны (р0,05). У больных II группы (n=63) на фоне проведения терапии снижение частоты приступов отмечено с 20,52,8 до 14,21,5 в неделю (р0,05), что в % соотношении составило снижение на 30,74,6% (р0,05). Недельная потребность в нитроглицерине уменьшилась с 19,32,7 до 15,20,5 таблетки в неделю (р0,01), что в % соотношении составило достоверное снижение на 21,25,6% (р0,05) (табл. 6.1.1.,6.1.2). На фоне проведенного лечения у больных III группы (ИБС без гастродуоденальной патологии) нами установлено, что частота приступов 145 стенокардии снизилась с 15,91,5 до 11,21,0 (р0,05), что составило снижение на 29,53,8%. Также выявлено, что недельная потребность в нитроглицерине снизилась с 12,23,8 до 6,83,3 (р0,05), что соответствует снижению на 44,15,8% (р0,05). Улучшению клинического состояния больных I группы соответствовал прирост толерантности к физической нагрузке с 72,53,1 до 105,16,1 Вт (р0,01), что в % соотношении составило увеличение на 45,33,2% (р0,01). У больных II группы толерантность к физической нагрузке увеличилась с 70,32,1 до 89,13,4 Вт (р 0,01), что в % соотношении составило увеличение на 26,52,6% (р0,01) (табл.6.1.1, 6.1.2). У больных III группы также был достоверно отмечен прирост толерантности к физической нагрузке от 110,45,5 до 124,52,8Вт (р0,001), что в % отношении составило увеличение на 12,73,8% (р0,01). Прирост толерантности к физической нагрузке оказался менее выраженным, чем у больных I и II групп (12,73,8%<45,33,2%, р0,01; 12,73,8%<26,52,6%, р0,01). Но, с учетом того, что показатель толерантности к физической нагрузке (исходный и, полученный в процессе наблюдения) оказался значимо больше по сравнению с этим показателем I и II групп, можно сделать вывод о негативном влиянии гастродуоденальной патологии на течение ИБС. Таблица 6.1.2 Сравнительная эффективность антиангинальной терапии у больных ИБС (изменения показателей в процессе лечения, % ) (Мm). 146 Показатель ИБС с гастродуоденальной патологией I группа (n=74) Частота приступов стенокардии в неделю II группа (n=63) ИБС без гастродуоденальной патологии - III группа, (n =93) р р10,01 -62,64,2*^ -30,74,6 -29,53,8 р20,05 р30,05 Количество таблеток нитроглицерина в неделю р1 0,01 -70,43,6*^ -21,25,6^ -44,15,8* р20,05 р30,05 Толерантность к физической нагрузке р1 0,01 45,33,2*^ 26,52,6^ 12,73,8* р20,05 р3 0,01 Примечание. р- достоверность изменения клинических показателей в процессе лечения у больных I группы.рР - достоверность изменения клинических показателей в процессе лечения у больных II группы. р3 - достоверность изменения клинических показателей в процессе лечения у больных III группы. * - различия значимости динамики показателей с группой II достоверны (р0,05); ^ - различия с группой III достоверны (р0,05). При исследовании следующие результаты. параметров КЖ больных нами установлены У больных I группы после проведения эрадикационной+базисной терапии уровень КЖ повысился по шкалам: «физическая активность» (на 23,71,8%, р<0,05), «удовлетворенность лечением» (на 40,41,5%, р<0,05), «восприятие болезни» (на 15,11,9%, р<0,01).Общий балла КЖ достоверно увеличился с 52,21,7 до 62,81,4 баллов (р1<0,01), что составило увеличение на 20,31,8% (р<0,05)(табл.6.1.3). Таблица 6.1.3 Динамика показателей КЖ больных I, II и III групп в результате лечения Показатели ИБС с гастродуоденальной патологией ИБС без р 147 I группа(n=74) II группа (n=63) гастродуоденальной патологии III группа, (n =93) До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения PL(Physical limitation)ограничение физической активности 55,71,1 68,92,5*^ 52,22,0 57,42,9^ 65,77,2 64,73,1* AS(Anginal Stability)стабильность стенокардии 45,71,5 AF(Anginal 58,22,1 55,11,7^ 60,21,5 58,22,5^ 49,21,3 44,11,8* р1<0,01 р2=0,2 р3<0,01 TS(Treatment Satisfaction)удовлетворенность лечением 51,51,2 72,41,9* 47,81,6 50,41,5^ 70,54,1 72,52,1* р1<0,01 Р2=0,11 Р3=0,09 DP(Disease Perception)восприятие болезни 48,12,1 55,32,3^ 50,11,4 55,41,8^ 56,11,9 74,51,3* р1<0,01 Р2<0,05 р3<0,01 Общий балл 52,21,7 62,81,4*^ 53,81,1 60,21,5^ 60,52,4 68,31,8* Р1<0,01 Р2<0,05 Р3<0,01 р1<0,01 Р2=0,14 Р3=0,23 42,32,8^ 47,21,9 45,21,5^ 59,74,5 65,22,3* р1=0,11 р2=0,18 р3<0,01 Frequency)частота стенокардии Примечание: р1 - достверность различий между показателями КЖ больных I группы, р2 достоверность различий между показателями КЖ больных II группы, р3 – достоверность различий между показателями КЖ больных III группы. * - различия значимости динамики показателей с группой II достоверны (р0,05); ^ - различия с группой III достоверны (р0,05). В то же время, антисекреторной+базисной у больных терапии II с группы после достоверностью проведения установлено повышение уровня КЖ по шкале «восприятие болезни» (на 10,81,5%, р<0,05). Итоговый балл при оценке КЖ также увеличился (на 11,31,8%, р<0,05), но в сравнении с больными I группы значимо меньше (р<0,05). То есть, у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии 148 проведение антисекреторной+базисной терапии приводит к улучшению КЖ данного контингента больных, но в меньшей степени, чем проведение эрадикационной + базисной терапии (р<0,05). Что касается группы больных ИБС без гастродуоденальной патологии (III группа, n=93), то в данном случае выявлено улучшение КЖ по шкалам: «стабильность стенокардии» (на 9,32,3 %, р<0,05), «восприятие болезни» (на 32,81,3%, р<0,01), общий балл (на 13,71,6%, р<0,01). Проведенный продемонстрировал, сравнительный что на фоне анализ показателей эрадикационной+базисной КЖ терапии происходит более значимое улучшение показателей КЖ по рассматриваемым шкалам, чем на фоне антисекреторной+базисной терапии (р<0,05).Таким образом, включение эрадикационной терапии в алгоритм лечения больных с рассматриваемой коморбидной патологией обеспечивает редукцию клинических проявлений, нормализует КЖ и повышает самооценку состояния больных. Клиническая картина наблюдаемых больных становится более полной при изучении частоты диспепсических симптомов и сроков их купирования у больных ИБС Согласно с ГП на фоне разных вариантов проводимой терапии. полученным результатам на фоне проведенной эрадикационной+базисной терапии у больных I группы исчез болевой эпигастральный синдром, исчезла тошнота, которая в большей степени служит проявлением функциональной диспепсии. У больных II группы, получавших антисекреторную+базисную терапию, болевой эпигастральный синдром не купирован у 5% больных (р0,05), также в 5% случаев сохранились тошнота и тяжесть в эпигастральной области (р0,05), которые являются прежде всего симптомами функционального характера (табл.6.1.4). Таблица 6.1.4. Частота симптомов диспепсии у больных ИБС с ГДП на фоне проводимой терапии Показатели ИБС с гастродуоденальной патологией Р 149 I группа(n=74) Абс. (%). кол-во II группа (n=63) больных, Абс. больных,(%). кол-во До лечения После лечения До лечения После лечения Боли или дискомфорт в эпигастрии натощак Боли или дискомфорт в эпигастрии после еды Боли или дискомфорт в эпигастрии, несвязанные с приемом пищи 11(15) 0 11(17) 0 Нд 24(32) 0 19(30) 3(5) Р 0,05 18(24) 0 16(25) 3(5) р 0,05 Изжога 24(32) 4(5) 18(28) 3(5) Нд Отрыжка 24(32) 4(5) 19(30) 3(5) Нд Тошнота 18(24) 0 16(25) 3(5) р 0,05 Тяжесть в эпигастрии 52(70) 2(2) 43(68) 3(5) р 0,05 Примечание: р - достверность различий между частотой диспепсических симптомов между I группой и II группой, нд – не достоверных различий. При изучении сроков купирования диспепсических симптомов больных ИБС с ГП в зависимости от разных вариантов лечения, получены следующие результаты (табл.6.1.5). Таблица 6.1.5. Сроки купирования симптомов диспепсии у больных ИБС с ГП на фоне проводимой терапии, дни (М±m) Показатель Боли в эпигастрии ИБС с гастродуоденальной патологией I группа (n=74) II группа (n=63) 7,64,2 22,79,6 р р0,05 150 Изжога 7,43,6 8,25,1 нд Отрыжка 30,39,2 26,55,6 нд Тошнота 14,35,2 26,36,2 р0,05 Тяжесть в эпигастрии 30,39,2 54,311,2 р0,05 Примечание. р- достоверность различий между сроками купирования симптомов диспепсии у больных I и II групп, нд-отсутствие достоверных различий. Болевой эпигастральный синдром синдром у больных I группы был купирован значительно раньше, чем у больных II группы (7,64,222,79,6, р0,05). Намного быстрей по времени у больных I группы в сравнении с больными II группы купировались такие симптомы как тошнота и тяжесть в эпигастрии (14,35,226,36,2, р0,05; 30,39,254,311,2 р0,05). Таким образом, включение эрадикационной терапии в алгоритм лечения пациентов с рассматриваемой коморбидной патологией приводит к уничтожению «фактора агрессии» достижению - H.рylori-инфекции, способствует клинико-морфологической ремиссии гастродуоденальной патологии, и, соответственно, обеспечивает быструю редукцию клинических проявлений рассматриваемой коморбидности, нормализует качество жизни больных и повышает самооценку их состояния. 6.2. Динамика лабораторных показателей крови у больных хроническими формами ИБС при сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС в зависимости от варианта лечения Таблица 6.2.1. Динамика липидов плазмы крови у больных I, II и III групп, ммоль/л (М ) Показатели Общий ИБС с гастродуоденальной патологией ИБС без гастродуоденальной патологии III группа, (n =93) I группа(n=74) II группа (n=63) До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения 7,42,7 3,40,25*^ 6,92,3 3,80,15^ 6,11,2 3,60,33* Р р0,001 151 холестерин р 0,05 р3 0,05 ХСЛПНП 4,60,9 1,40,26*^ 4,551,1 1,640,1^ 3,150,9 1,550,2* р0,001 р0,01 р3 0,05 ХЛПВП 1,20,3 1,290,25 1,30,2 1,250,15 1,10,3 1,20,1 р 0,01 р0,01 р3=0,3 ТГ 1,80,8 1,550,73 1,750,76 1,60,88 1,60,45 1,450,6 р= 0,14 р=0,18 р3=0,2 Коэффициент атерогенности 5,92,1 4,41,3*^ 5,81,88 4,71,9^ 4,81,66 3,91,1* р 0,01 Р0,05 Примечание. р- достоверность различий между показателями липидного спектра до и после лечения у больных I группы. р - достоверность различий между показателями липидного спектра до и после лечения у больных II группы. р3 - достоверность различий между показателями липидного спектра до и после лечения у больных III группы. * - различия значимости динамики с группой II достоверны (р0,05); ^ - различия с группой III достоверны (р0,05) После проведенного лечения анализ липидного спектра исследуемых больных продемонстрировал следующее (табл. 6.2.1). После проведения эрадикационной+базисной терапии у больных I группы установлено снижение общего холестерина на 54,11,4% (р<0,01). В сравнении с больными II группы, где также установлено снижение общего холестерина (на 44,51,8%, р<0,05), эрадикационная+базисная терапия более значимо снижает уровень общего холестерина (р<0,05). Результаты динамики показателя общего холестерина у больных изолированной ИБС продемонстрировали снижение на 40,92,1% (р<0,05), что в сравнении с больными ИБС с гастродуоденальной патологией оказалось менее значимо (р<0,05). У больных I группы показатель ЛПНП снизился на 69,61,5% (р<0,05). Во II группы также произошло снижение данного показателя (на 62,11,1%, р<0,05), но в меньшей степени, чем на фоне эрадикационной+ базисной терапии (р<0,05). В группе больных изолированной ИБС также 152 выявлено снижение уровня ЛПНП - на 50,61,8% (р<0,05). Индекс атерогенности у больных I группы снизился на 25,31,9% (р<0,05), что опять же оказалось более значимо (р<0,05),чем у больных II группы (на 17,42,2%, р<0,05). У больных изолированной ИБС достоверной динамики индекса атерогенности не установлено (табл.6.2.2). С целью изучения системного влияния Helicobacter pylori нами проводилось определение уровня С-реактивного белка на фоне проводимой терапии. Исходные данные продемонстрировали, что у больных ИБС с гастродуоденальной патологией (I и II группы) по сравнению с больными изолированной ИБС (III группа) достоверно выше уровни С-реактивного белка (7,6±3,7>1,9±1,4мг/л, р<0,001 и 6,6±3,8>1,9±1,4мг/л, р<0,005). Уровень С-реактивного белка у больных 1 группы после проведенной эрадикации+базисной терапии стал значимо меньше – 4,2±2,2<7,6±3,7мг/л (р<0,01), т. е произошло снижение на 44,7±1,5% (р<0,05), у больных II группы после проведения антисекреторной+базисной терапии стал 5,4±2,8<6,6±3,8мг/л (р<0,05), т.е снижение произошло на 18,2±2,2% (р<0,05) соответственно. Больные обеих групп в составе базисной терапии получали статины. В группе больных изолированной ИБС подобного изменения уровня С-реактивного белка не выявлено. Таблица 6.2.2. Динамика биохимических показателей крови у больных I, II и III групп в результате лечения (М) Показатели ИБС с гастродуоденальной патологией I группа(n=74) Билирубин общий, мкмоль/л II группа (n=63) ИБС без гастродуоденальной патологии - III группа, (n =93) До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения 14,44,2 15,42,9 12,74,9 14,23,5 15,12,4 15,12,4 р р1=0,12 р2=0,18 153 р3=0,1 Билирубин прямой, мкмоль/л 2,11,1 2,51,3 3,70,4 2,90,9 4,10,4 2,50,7 р1=0,1 р2=0,15 р3=0,2 АЛТ, Ед/л 23,49,1 20,47,1 25,13,4 22,15,4 21,85,6 17,94,8 р1=0,14 р2=0,2 р3=0,18 АСТ, Ед/л 25,86,8 26,88,9 21,82,5 19,83,5 19,84,7 20,15,4 р1=0,11 р2=0,15 р3=0,22 ЩФ, Ед/л 164,648,8 158,960,8 180,225,3 174,215,3 187,231,1 177,221,9 р1=0,11 р2=0,15 р3=0,1 ГГТП, Ед/л 30,715,8 25,710,1 34,121,3 40,115,8 44,59,5 39,57,8 р1=0,1 р2=0,11 р3=0,21 СРБ, мг/л 7,6±3,7 4,2±2,2*^ 6,6±3,8 5,4±2,8^ 1,9±1,4 2,0±2,5* р1=0,1 р2=0,14 р3=0,12 Примечание. Р - достоверность различий между биохимическими показателями до и после лечения у больных I группы. Р - достоверность различий между биохимическими показателями до и после лечения у больных II группы. Р3 - достоверность различий между биохимическими показателями до и после лечения у больных III группы. * - различия значимости динамики с группой II достоверны (р0,05); ^ - различия с группой III достоверны (р0,05). Имеющиеся данные литературы свидетельствуют, что уровень Среактивного белка (Грацианский Н.А., 2002, Шальнев В.И, 2007, Zacho J.,Tybjerg-Hensen A.,Jensen J.S., 2008) в крови являются независимыми прогностическими факторами развития инфаркта миокарда. Показано, что повышение СРБ даже в интервале концентраций <10 мг/л и пограничных с верхней границей нормы значений у кажущихся здоровыми людей говорит о повышенном риске развития атеросклероза, а также первого инфаркта миокарда и тромбоэмболий. Риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с увеличенным СРБ возрастает при параллельно увеличенных других факторах риска (холестерине, фибриногене, гомоцистеине и др.). В 154 нашем исследовании установлено, что уровень С-реактивного белка значимо более высок у больных ИБС с сопутствующей Н.pylori-инфекцией, а на фоне эрадикации+базисной терапии происходит его более выраженное снижение, что свидетельствует в пользу системного воздействия Н.pylori (табл. 6.2.2). Полученные нами данные согласуются с данными литературы о более высоком уровне холестерина и ЛПНП у больных ИБС с имеющейся гастродуоденальной патологией. На фоне проведенной эрадикационной+базисной терапии произошло улучшение показателей липидного спектра, что важно для оптимизации терапии. Таким образом, у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии, имеет место более тяжелое, иногда – атипичное течение заболевания, обусловленное наличием общих этиопатогенетических факторов, одним из которых является бактерия Helicobacter pylori. Коморбидность ИБС и гастродуоденальной патологии находит отражение в усугублении и модификации функционально-метаболического снижении эффективности клинической статуса проводимой и картины, качества терапии. жизни Спектр ухудшении больных, клинико- функциональных особенностей исследуемого нами сочетания ИБС и гастродуоденальной патологии включает снижение резервов сердца, толерантности к физической нагрузке, функциональных специфические изменения липидного профиля. Включение эрадикационной терапии в алгоритм лечения больных с рассматриваемой коморбидностью приводит к уничтожению способствует самостоятельного «фактора агрессии» - H.рylori-инфекции, достижению клинико-морфологической ремиссии гастродуоденальной патологии, и, соответственно, обеспечивает быструю редукцию клинических проявлений рассматриваемой коморбидности, нормализует качество жизни больных и повышает самооценку их состояния. 155 6.3. Оценка ЭХОКГ-показателей у больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте в результате различных вариантов лечения После проведенной эрадикационной+базисной терапии у больных I группы получены следующие результаты. Достоверно увеличились показатели КДРЛЖ (50,52,8>46,63,8мм, р0,01) и КДОЛЖ (115,77,5> 104,210,1мл, р0,01), характеризующие размеры и объем левого желудочка в диастолу. Показатель КДРЛП достоверно значимых изменений не претерпел (р=0,2). Выявлена тенденция к уменьшению показателя КСОЛЖ, но эти данные статистически не достоверны (р=0,15). Достоверно улучшились показатели УО (55,91,568,82,2мл, р10,01) и ФВ (54,13,462,23,6%, р10,05). Ударный объем является равноценным продуктом эффективной фракции выброса и конечно-диастолического объема. Если контрактильное состояние ЛЖ и артериальные свойства остаются постоянными при увеличении КДОЛЖ, то ФВ остается неизменной или слегка повышается. Увеличение КДО приводит к нормальному уходящему вперед ударному объему, несмотря на эффективную ФВ. Полученные данные свидетельствуют об улучшении систолической функции левого желудочка на фоне проведенного лечения, и отражены в следующей таблице 6.3.1 Таблица 6.3.1 Динамика показателей ЭХОКГ, характеризующих систолическую функцию левого желудочка, у больных I группы Показатели I группа (n=74) Р До лечения После лечения КСОЛЖ, мл 40,1 6,1 37,23,1 Р=0,15 УО, мл 55,91,5 68,82,2 Р0,01 ФВЛЖ, % 54,1 3,4 62,23,6 Р0,05 Примечание: р – достоверность различий между параметрами ЭХОКГ у больных I группы до и после лечения. 156 У больных I группы после лечения выявлено достоверное увеличение пиковой скорости раннего диастолического наполнения или скорости митрального кровотока Ем (0,690,11>0,580,16м/с, р0,05), что свидетельствует об улучшении наполнения в раннюю диастолу с небольшим дополнительным наполнением во время сокращения предсердий. Показатель пиковой скорости наполнения или скорость митрального кровотока во время предсердного сокращения Ам изменился недостоверно. Достоверно и соответственно увеличению пиковой скорости митрального кровотока увеличилось соотношение Е/Ам (1,020,11>0,880,14усл.ед, р0,01), которое отражает относительный вклад раннего и позднего наполнения. После проведенного лечения нами не отмечено изменение времени замедления Едтм (р0,01), которое является одним из наиболее важных параметров паттерна наполнения. Но произошло достоверное укорочение временного интервала ВИВРЛЖ (94,58,3<104,114,8мс, р10,01). Полученные данные свидетельствуют об улучшении диастолической функции левого желудочка на фоне проведенного курса лечения. Данные представлены в таблице 6.3.2. После проведения эрадикации у больных I группы наблюдалось достоверное снижение уровня легочной гипертензии (снижение СДЛА-35,3 5,223,92,5мм.рт.ст, р0,001 и СрДЛА-25,22,214,32,7мм.рт.ст., р0,01). Это является свидетельством улучшения насосной функции сердца, складывающейся из систолической и диастолической функций ЛЖ (табл.6.3.2.). Таблица 6.3.2 Динамика показателей ЭХОКГ, характеризующих диастолическую функцию левого желудочка у больных I группы Показатели I групп (n=74) р До лечения После лечения Ем, м/с 0,580,16 0,690,11 р0,05 Ам, м/с 0,650,13 0,680,1 нд 157 Е/Ам, усл. ед. 0,880,14 1,020,11 р0,05 Едт м, мс 19037,4 198,427,5 нд ВИВРЛЖ, мс 104,114,8 94,58,3 р0,01 Примечяание: р – достоверность различий между параметрами ЭХОКГ у больных I группы до и после лечения. Таблица 6.3.3. Динамика параметров ЭХОКГ у больных ИБС Показатели ИБС с гастродуоденальной патологией I группа(n=74) II группа (n=63) ИБС без гастродуоденальной патологии - III группа, Р (n =93) До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения Сис.АД,мм.р т.ст. 125,713,9 120,79,9 121,65,9 118,66,9 123,57,3 119,57,3 Нд Диаст.АД,м м.рт.ст 81,66,6 75,67,6 758,9 70,88,5 79,84,4 70,54,8 Нд ЧСС,уд/мин 79,79,1 58,51,7 77,59,,8 56,92,1 70,55,4* 56,12,5 Р30,01 р20,01 р30,05 КДРЛП, мм 38,74,3 36,43,9 39,03,9 36,23,7 36,73,3 36,43,9 Р1=0,2 КДРЛЖ, мм 46,63,8 50,52,8* 47,1 3,3 46,92,5 47,43,2 50,52,8* Р10,01 КСРЛЖ, мм 31,7 3,4 30,82,8 32,52,8 31,43,1 30,9 2,8 30,82,8 Нд КСОЛЖ, мл 40,1 6,1 37,23,1 41,25,2 38,34,3 36,15,9 37,23,1 Р1=0,15 КДОЛЖ, мл 104,210,1 115,77,5 108,1 9,9 113,26,8 110,28,1 112,76,5 Р10,01 р20,01 р3=0,1 Исф,усл. ед. 0,560,04 0,570,02 0,560,05 0,560,03 0,650,07 0,680,05* Нд ЗСЛЖ, мм 10,7 1,1 9,90,67 10,6 0,9, 10,350,49 9,1 0,5 9,40,4 Нд МЖП, мм 10,2 1,4 10,10,5 10,4 1,5 10,040,7 9,5 0,5 9,80,3 Нд ММЛЖ, г 197,730,1 195,236,5 201,129,4 199,334,2 181,725, 1 185,728,5 Нд ИММЛЖ 105,924,8 98,718,9*^ 112,720,2 100,925,6^ 103,128, 90,714,9* Р10,05 Р20,01 158 г/м2 р30,05 5 ФВ ЛЖ, % 54,1 3,4 62,23,6*^ 55,4 2,1 60,33,1^ 65,1 3,5 68,22,5* Р10,05 Р20,01 р30,05 ДПЖ, мм 38,56,9 40,35,2 38,06,4 41,54,7 38,56,9 40,35,2 Нд ДлПЖ, мм 87,07,8 90,34,6 88,17,1 89,55,3 87,07,8 90,34,6 Нд ТС ПЖ, мм 3,91,09 4,00,9 3,70,9 3,90,94 3,91,09 4,00,9 Нд УО, мл 55,91,5 68,82,2*^ 56,52,3 57,81,9^ 60,92,5 63,82,2* Р10,01 нд Р30,05 ИОТС, усл.ед. 0,410,04 0,380,02* 0,420,04 0,410,04^ 0,400,06 0,380,02* Р10,05 Нд Р30,05 Ем, м/с 0,580,16 0,690,11 0,60,12 0,670,14 0,650,1 0,690,15 Р10,05 р2<0,01 р3=0,1 Ам, м/с 0,650,13 0,680,1 0,660,14 0,680,1 0,640,1 0,680,1 Р10,05 0,880,14 1,020,11 0,90,11 0,980,12 1,030,1 1,020,15 Едт м, мс 19037,4 198,427,5 184,635,9 180,325,6 188,125, 4 19230,5 Р10,05 р20,05 р3=0,1 р2=0,2 ВИВРЛЖ мс 104,114,8 94,58,3* 101,011,4 100,910,4 90, 110,8 89,57,3* Р10,01 Е/Ам, ед. усл. р2=0,13 р3=0,1 СДЛА, мм.рт.ст. 35,3 5,2 23,92,5* 36,2 5,9 27,1 1,8 24,3 2,2 18,92,1* Р10,01 р20,01 р30,05 Е дт т, мс 218,652,2 200,343,2* 206,436,5 19030,8 210,634, 2 200,340,2* Р1=0,16 р2=0,24 р3=0,4 Ет, м/с 0,490,16 0,590,12 0,480,2 0,520,14 0,470,1 0,550,12 Р10,05 Р20,05 159 р3=0,1 Ат, м/с Е/Ат, ед. усл. СрДЛА, мм.рт.ст. 0,480,13 0,520,1 0,480,18 0,50,12 0,450,1 0,50,14 Р1=0,21 1,040,13 1,20,09 1,010,1 1,040,11 1,000,1 1,050,09 Р10,01 25,2 2,2 12,1 1,5* 26,6 2,5 15,5 2,1 18,2 2,2 11,82,7* Р10,01 р20,05 р30,05 Примечание: р1-достоверность различий между параметрами ЭХОКГ до и после лечения у больных I группы. Р2 – достоверность различий между параметрами ЭХОКГ у больных II группы. Р3 – достоверность различий между параметрами ЭХОКГ у больных III группы. Нд- нет статистически значимых различий. * - различия значимости динамики с группой II достоверны (р0,05); ^ - различия с группой III достоверны (р0,05) Во II группе больных на фоне проведенной антисекреторной+базисной терапии при отсутствии проведения эрадикации нами выявлены следующие результаты. Установлено улучшение показателя ФВ (60,33,1>55,42,1%, р<0,01). Также установлено достоверное увеличение пиковой скорости раннего диастолического наполнения или скорости митрального кровотока Ем (0,670,14>0,60,12м/с, р10,01), что является свидетельством улучшения наполнения в раннюю диастолу с небольшим дополнительным наполнением во время сокращения предсердий. Установлено снижение показателей: СДЛА (27,11,8<36,25,9мм.рт.ст., р<0,01) и СрДЛА (16,12,1<24,62,5мм.рт.ст., р<0,05), что подтверждает некоторое улучшение диастолической функции ЛЖ. Других значимых изменений ЭХОКГпоказателей нами не выявлено ( табл. 6.3.4,6.3.5 ). Таблица 6.3.4 Динамика показателей ЭХОКГ, характеризующих систолическую функцию левого желудочка, у больных II группы. Показатели II группа (n=63) Р До лечения После лечения КСОЛЖ, мл 41,25,2 38,34,3 нд УО, мл 56,52,3 57,81,9 нд ФВЛЖ, % 55,4 2,1 60,33,1 Р<0,01 160 Примечание: р – достоверность различий между параметрами ЭХОКГ у больных II группы до и после лечения. Таблица 6.3.5 Динамика показателей ЭХОКГ, характеризующих диастолическую функцию левого желудочка у больных II группы. Показатели р II группа (n=63) До лечения После лечения Ем, м/с 0,60,12 0,670,14 Р<0,01 Ам, м/с 0,660,14 0,680,1 нд Е/Ам, усл. ед. 0,90,11 0,980,12 Р<0,05 Едт м, мс 206,436,5 19030,8 Р=0,24 ВИВРЛЖ, мс 101,011,4 100,910,4 Р=0,13 Примечяание: р – достоверность различий между параметрами ЭХОКГ у больных II группы до и после лечения. В III группе (группе больных ИБС без гастродуоденальной патологии) анализ показателей гемодинамики и структурно-геометрических показателей позволили сделать следующие заключения. В процессе проведенного курса лечения установлено увеличение показателей: УО (63,82,2>60,92,5мл, р<0,05) и ФВЛЖ (68,22,5>65,13,5%, р<0,05), что свидетельствует об улучшении показателей систолической функции ЛЖ. Произошло снижение уровня показателей: СДЛА (18,92,1<24,32,2мм.рт.ст, р0,05), СрДЛА (11,82,7<18,2 2,2мм.рт.ст., р0,05). После проведенной терапии у больных группы сравнения другие показатели, характеризующие диастолическую функцию ЛЖ, достоверно не изменились. Однако, учитывая исходные данные ЭХОКГ данной группы больных, можно сделать вывод о более благоприятном течении ИБС при отсутствии сопутствующей гастродуоденальной патологии (табл. 6.3.6, 6.3.7). Таблица 6.4.6 Динамика показателей ЭХОКГ, характеризующих систолическую функцию левого желудочка, у больных группы сравнения Показатели III группа (n=93) Р 161 До лечения После лечения КСОЛЖ, мл 36,15,9 37,23,1 Р=0,15 УО, мл 60,92,5 63,82,2 Р0,05 ФВЛЖ, % 65,1 3,5 68,22,5 Р0,05 Примечание: р – достоверность различий между параметрами ЭХОКГ у больных группы сравнения до и после лечения. Таблица 6.4.7 Динамика показателей ЭХОКГ, характеризующих диастолическую функцию левого желудочка у больных группы сравнения Показатели III группа (n=93) р До лечения После лечения Ем, м/с 0,650,1 0,690,1 Р=0,1 Ам, м/с 0,640,1 0,680,1 нд Е/Ам, усл. ед. 1,030,1 1,020,15 Р=0,1 Едт м, мс 210,634,2 200,340,2 Р=0,4 ВИВРЛЖ, мс 90, 110,8 89,57,3 Р=0,1 Примечание: р – достоверность различий между параметрами ЭХОКГ у больных группы сравнения до и после лечения. Таким образом, у больных ИБС, имеющих гастродуоденальную патологию, после проведенной эрадикационной+базисной терапии (I группа) более значимо функцию ЛЖ улучшились показатели, отражающие систолическую - (УО и ФВ) в сравнении с группой больных ИБС с гастродуоденальной патологией, но получивших только антисекреторную + базисную терапию (II группа) (р0,05). Показатели, отражающие диастолическую функцию ЛЖ, (Ем и Е/Ам) также более значимо улучшились в сравнении с больными II группы (р0,05). На фоне проведенной эрадикационной+базисной терапии у больных ИБС в сочетании с Helicobacter pylori-инфекцией установлено достоверно (р0,05) более выраженное снижение показателя легочной гипертензии СДЛА (на 32,3±1,6%, р0,01) по сравнению с больными, получавшими только антисекреторную соответственно, терапию (снижение на 25,1±1,2%, р0,01) и, достоверное (р0,05) более выраженное по сравнению с 162 больными III группы ( снижение на 22,1±1,5%, р0,01). Показатель СрДЛА у больных I группы снизился на фоне лечения на 43,3±2,2% (р0,01),что значимо достоверно (р0,05) больше по сравнению с данным показателем II группы (снижение на 34,5±1,2%, р0,01) и III группы (снижение на 35,1±1,4%, р0,01). На фоне проведения эрадикационной терапии у больных ИБС в сочетании с Helicobacter pylori-инфекцией установлено более выраженное снижение уровня легочной гипертензии по сравнению с больными, получавшими только антисекреторную терапию. Помимо этого, на фоне проведенной эрадикационной тарапии отмечено более выраженное улучшение показателей гемодинамики, чем у больных, получавших только антисекреторную терапию. На фоне проведения эрадикационной+базисной терапии у больных I группы произошло достоверное уменьшение показателя ИОТС (0,380,020,410,04, р0,05), уменьшение ИММЛЖ (98,718,9105,924,8, р0,05). В итоге, 11 больных, имевших концентрическое ремоделирование ЛЖ перешли в группу больных с нормальной геометрией ЛЖ. Так, группа больных ИБС с гастродуоденальной патологией, имевших концентрическое ремоделирование ЛЖ сократилась до 59(40,1%) пациентов. В II группе больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологией, получавших антисекреторную+базисную терапию, ИОТС достоверных изменений не претерпел. Ни один больной в группу больных с нормальной геометрией ЛЖ не перешел. Данные нашего исследования демонстрируют положительный эффект эрадикации на ремоделирование ЛЖ и миокардиальную функцию у больных ИБС в сочетании с H.pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологией. Это может существенно трансформировать тактику ведения больных кардиологического патологию. профиля, имеющих гастродуоденальную 163 Полученные нами результаты в данном случае подтверждает системное воспалительное воздействие Helicobacter-инфекции. Соответственно, эрадикация приводит не только к улучшению морфологических параметров слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, но и к стабилизации течения ИБС, также и к улучшению гемодинамических показателей и, соответственно, к улучшению миокардиальной функции. Таким образом, сопутствующая H.pylori-инфекция оказывает негативное влияние не только на показатели внутрисердечной гемодинамики, а именно показатели, отражающие диастолическую и систолическую функции левого желудочка, но и на структурно-геометрические показатели сердца. У больных с имеющейся H.pylori-инфекцией тенденция к ремоделированию миокарда более выражена. Можно предположить, что H.pylori способствует процессам, ведущим к ремоделированию миокарда, и, тем самым, развитию и прогрессированию у данной группы больных хронической сердечной недостаточности. Миокардиальная дисфункция у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологией проявляется диастолической недостаточностью, которая обусловлена замеделением релаксации и раннего диастолического наполенения левого желудочка. Выраженность миокардиальной дисфункции зависит от наличия H. рylori – инфекции. Данные нашего исследования ни в коей степени не противоречат имеющимся на сегодняшний день сведениям о положительном влиянии эрадикационной терапии у больных кардиологического профиля, а, напротив, подтверждают положительный эффект эрадикации на показатели гемодинамики и миокардиальную функцию у больных ИБС в сочетании с H.pyloriассоциированной гастродуоденальной патологией. Стандартные алгоритмы лечения больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологией не позволяют добиться высокой эффективности терапии даже при достаточной приверженности больных к лечению. Дополнение стандартных схем лечения проведением эрадикации дает возможность стабилизировать состояние больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии также и за счет 164 улучшения функциональных резервов сердца, В целом, анализ эффективности эмпирической эрадикационной терапии при сердечнососудистых заболеваниях дает обнадеживающие результаты, однако эти сведения нуждаются в дополнительном подтверждении с позиций доказательной медицины. Положительный ответ на рассматриваемый вопрос способен существенно трансформировать тактику ведения больных кардиологического профиля, прежде всего, имеющих острые нарушения сердечной деятельности. 6.4. Оценка функционального состояния эндотелия у больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС в результате различных схем лечения После проведения лечения (эрадикационная+базисная терапия) в 1 группе (n=74) исходный диаметр плечевой артерии достоверно уменьшился (р0,05), и, в среднем, стал равным 4,080,13 мм. После проведения пробы с реактивной гиперемией диаметр плечевой артерии достоверных изменений не претерпел. В результате дальнейшего исследования плечевой артерии, выявлено достоверное улучшение ЭЗВД с 7,91,0% до 9,81,5% (р0,05) и ЭНЗВД с 15,11,4% до 17,31,0% (р0,01). Исходная скорость кровотока у больных 1 группы достоверно стала больше (р0,05). Также достоверно вырос показатель изменения скорости кровотока после реактивной гиперемии от 1556,2% до 18511,8% (р0,05). Достоверных изменений диаметра плечевой артерии после приема нитроглицерина не установлено (табл.6.4.1). После проведенной антисекреторной+базисной терапии во II группе достоверных изменений диаметра плечевой артерии и, соответственно, ЭЗВД, не установлено. Отмечено лишь достоверное увеличение исходной скорости кровотока (0,820,04>0,60,08см/с, р0,01). В группе больных изолированной ИБС (III группа, n=147) на фоне проведенной терапии 165 достоверно установлено увеличение диаметра плечевой артерии после реактивной гиперемии - 4,450,14>4,40,11мм., р<0,01. Выявлено снижение исходного диаметра плечевой артерии - 4,010,1< 4,150,16мм, р<0,01. Произошло улучшение показателей: ЭЗВД (10,51,7>7,71,2%,р<0,01) и ЭНВД (19,31,0>14,41,4%, р<0,01). Улучшился показатель изменения скорости кровотока после проведения реактивной гиперемии - 1906,8>1727,8%, р<0,05. Сравнительный анализ полученных результатов продемонстрировал, что на фоне проведенной эрадикационной+базисной терапии (I группа, n=78) происходит более выраженное улучшение эндотелиальной функции, чем при проведении антисекреторной+базисной терапии (IIгруппа, n=69), что четко продемонстрировали динамические изменения таких параметров как ЭЗВД (р<0,05) и ЭНЗВД (р<0,05), а также более значимое уменьшение исходного диаметра плечевой артерии (р<0,05). Таблица 6.4.1 Динамика состояния эндотелиальной функции у больных I, II и III групп (М m) Показатели ИБС с гастродуоденальной патологией I группа(n=74) II группа (n=63) ИБС без гастродуоденальной патологии - III группа, (n =93) р До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения Исходный диаметр артерии Dо, мм 4,170,12 4,080,13 *^ 4,20,17 4,110,1^ 4,150,16 4,010,1* Р10,01 р2=0,3 р30,01 Диаметр артерии после реактивной гиперемии D1, мм 4,50,1 4,480,11 4,520,14 4,450,11 4,40,11 4,450,14 Р1=0,3 р20,1 р30,01 Диаметр артерии после приема нитроглицерина D2, мм 4,80,14 4,750,1* ^ 4,820,17 4,70,16^ 4,770,1 4,80,16* Нз Нз Нз 166 Исходная скорость кровотока см/с 0,650,04 0,770,05 *^ 0,60,08 0,820,04 0,670,08 0,70,08* Р10,05 р20,01 р30,1 ЭЗВД, % 7,91,0 9,81,5*^ 7,10,9, 8,21,1^ 7,71,2 10,51,7* ЭНЗВД, % 15,11,4 17,31,0* ^ 14,71,5 14,31,2^ 14,41,4 19,31,0* Реактивная гиперемия,% изменения скорости кровотока 1556,2 18511,8* ^ 162,65,7 188,65,7 ^ 1727,8 1906,8* Р10,01 р2=0,4 р30,01 Р10,01 р2=0,3 р30,01 Р10,01 р30,05 V, Примечание: р1 – достоверность различий между показателями функции эндотелия в I группе до и после лечения. р2 – достоверность различий между показателями в II группе до и после лечения, р3 - достоверность различий между показателями в III группе до и после лечения, нд – нет статистически достоверных различий. * - различия значимости динамики с группой II достоверны (р0,05); ^ - различия с группой III достоверны (р0,05). Полученные данные подтверждают многочисленные данные других авторов об улучшении эндотелиальной функции у больных ИБС на фоне проводимой терапии. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что у больных как изолированной ИБС так и с сопутствующей гастродуоденальной патологией имеет место сосудодвигательная дисфункция эндотелия, которая проявляется снижением эндотелийзависимой вазодилатации. Согласно данным литературы в отечественных и зарубежных исследованиях сосудодвигательная дисфункция эндотелия плечевой артерии была обнаружена у больных с различными формами ИБС. Найдена весьма тесная связь между изменениями в коронарном русле и реакцией периферических сосудов на эндотелийзависимые вазодилататоры (Затейщиков А.А., 1998; Алмазов В.А., 2001; Пшеницын А.И., 2001). Аналогичные данные по изучению функции эндотелия у больных ИБС были получены другими авторами. Так, в исследовании, включившем 97 больных ИБС и 40 здоровых людей, для определения выраженности эндотелиальной 167 дисфункции оценивали относительное увеличение диаметра плечевой артерии при определении пробы с реактивной гиперемией и эндотелинемию. Согласно полученным данным, у больных, перенесших ИМ, установлено снижение эндотелийзависимой вазодилатации по сравнению со здоровыми людьми (Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. с соавт., 2001). В другом исследовании (Ивакин В.Е., 2006) было показано, что наиболее выраженное нарушение эндотелийзависимой вазодилятации плечевой артерии имеет место у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ф.к. при наличии сочетания факторов сердечно-сосудистого риска таких как, гиперлипидемия, артериальная гипертензия и ожирение. Роль Helicobacter pylori в формировании эндотелиальной дисфункции при дуоденальной язве продемонстрирована в исследовании, включившем 92 больных дуоденальной язвой. В период обострения дуоденальной язвы возникает эндотелиальная дисфункция, о чем свидетельствует статистически достоверное повышение уровня эндотелина-1, а также одновременное уменьшение содержания оксида азота, скорости и диаметра чревного ствола. Установлена четкая корреляция зависимость между степенью выраженности хеликобактерного воспаления и эндотелиальной дисфункции, что позволяет рассматривать последнюю как один из патогенетических факторов ульцерогенеза, «запускаемых» хеликобактерным воспалением. (Опарин А.Г, Опарин А.А., Лавров Е.Л.и др. 2009). Еще одно исследование (Исламова Е.А.,2009) подтвердило тот факт, что обострение язвенной болезни сопровождается эндотелиальной антитромбогенных свойств дисфункцией: сосудистого эндотелия, снижением повышением концентрации эндотелина-1 и снижением уровня нитритов крови, что, кстати, более выражено у пациентов пожилого возраста и нарастает по мере увеличения продолжительности заболевания. Инфекция и часто Helicobacter рецидивирующем pylori усугубляет течении нарушение функционального состояния эндотелия. В ряде исследований подчеркивается роль Н.pylori как активирующего агента в развитии системного 168 воспалительного процесса, и, соответственно, в качестве возможного дополнительного фактора риска развития и обострения ИБС. Атерогенное воздействие Н.pylori обусловливается длительно существующей выработкой циркулирующих медиаторов воспаления, изменением состава липидов и активацией лимфоцитов, которые в системном кровотоке могут взаимодействовать с эндотелием или атеросклеротическими бляшками (Павлов О.Н., 2004). Эрадикационная терапия улучшает показатели ЭЗВД плечевой артерии, тем самым подтверждается ее благоприятное воздействие на сосудодвигательную функцию эндотелия. Однако, отступая на второй план относительно выраженности кислотно-пептического агрессивного фактора при язвенной болезни, состояние функции эндотелия остается мало изученным на сегодняшний день. Таким образом, полученные нами данные лишь подтверждают возможное системное воздействии Н.pylori-инфекции, в том числе и на формирование эндотелиальной дисфункции. Стандартные алгоритмы лечения больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологией не позволяют добиться высокой эффективности терапии даже при достаточной приверженности больных к лечению. Дополнение стандартных схем лечения проведением эрадикации дает возможность стабилизировать состояние больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии как за счет улучшения функциональных резервов сердца, так и благодаря коррекции эндотелиальной функции. Представляется возможным дальнейшее изучение коррекции эндотелиальной дисфункции на фоне антихеликобактерной терапии. 169 6.5. Динамика результатов нагрузочных проб в результате различных схем лечения больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС Анализ результатов проведенных нагрузочных проб продемонстрировал следующие результаты. Велоэргометрию проводили на комплексе для проведения нагрузочных проб “Astrocard Polysystem FS” методом непрерывного ступенчатого повышения нагрузки , начиная с 25 Вт, величина ступени 25 Вт, длительность ступени - 3 мин, до достижения субмаксимального уровня. Мониторирование ЭКГ осуществлялось по 12 стандартным отведениям, строились тренды ЧСС, ST, времени и АД. Признаки коронарной недостаточности анализировали по общепринятой методике с определением теста толерантности к физической нагрузке (ТФН) и двойного произведения ЧСС на САД (ДП). Исходно полученные данные при проведении велоэргометрии свидетельствуют о более благоприятном течении изолированной ИБС, и, соответственно, о негативном влиянии Н.pylori – инфекции на течение ИБС. Анализ результатов проведенных нагрузочных проб продемонстрировал следующие результаты. После проведенной эрадикационной+базисной терапии у больных I группы отмечен прирост толерантности к физической нагрузке с 72,53,1 до 105,16,1 Вт (р0,01), что в % соотношении составило увеличение на 45,33,2% (р0,01). Значимо снизился показатель исходной ЧСС с 78,1±6,6 до 59,1±1,2уд\мин (р<0,01), что в % отношении составило снижение на 24,3±3,4 % (р<0,05). Показатель «двойного произведения» (исходного) у больных I группы после лечения уменьшился достоверно с 9370360 до 6730320 (р0,05), что в % соотношении составило снижение на 28,23,1% (р0,01). Показатель максимального «двойного произведения» достоверно увеличился с 15080660 до 18950540 (р0,05), что в % соответствует увеличению на 25,73,5% (р0,05) (табл. 6.5.1). 170 Таблица 6.5.1 Динамика показателей нагрузочной пробы у больных ИБС до и после лечения ИБС без ИБС с гастродуоденальной патологией Р Показатели Толерантность к физической нагрузке, Вт. гастродуоденальной патологией- III группа (n=93) I группа (n=74) II группа (n=63) До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения 72,53,1 105,16,1 70,32,1 89,13,4 110,45,5 124,52,8 Р1<0,01 Р2<0,05 Р3<0,05 ЧСС исходная, уд/мин 78,1±6,6 59,1±1,2 79,1±7,1 58,2±1,1 68,1±2,9 57,2±2,1 Р1<0,01 Р2<0,05 Р3<0,05 ЧСС максим, уд\мин 111,4±3,2 122,8±4,4 118,6±6,4 128,6±8,4 135,3±4,2 139,8±6,2 Р1<0,01 Р2<0,05 нз САД, исходное, мм.рт.ст. 120,2±4,7 114,±5,1 126,7±5,4 118,7±5,4 124,5±4,2 120,5±6,5 Р1<0,01 нз нз САД, максим, мм.рт.ст. 135,3±6,1 154,3±5,5 148,9±5,1 145,2±4,2 155,6±6,1 159,3±5,5 Р1<0,01 нз нз ДП исходное 9370360 6730320 9650310 6840310 8430320 6940440 Р1<0,05 Р2<0,05 ДП максимальное 15080660 18950540 17660520 18670440 21050360 22270410 Р1<0,05 Примечание: р1 – достоверность различий между показателями в I группе до и после лечения. р2 – достоверность различий между показателями в II группе до и после лечения, р3 - достоверность различий между показателями в III группе до и после лечения, нз – нет статистически достоверных различий между показателями в группе до и после лечения. * - различия значимости динамики показателей с группой II достоверны (р0,05); ^ - различия с группой III достоверны (р0,05). 171 У больных II группы толерантность к физической нагрузке увеличилась с 70,32,1 до 89,13,4Вт (р0,01), что в % соотношении составило увеличение на 26,52,6% (р0,01). На фоне проведенной антисекреторной терапии снизился показатель ЧСС с 79,1±7,1 до 58,2±1,1 уд/мин (р<0,05), что составило снижение на 26,3±2,4 % (р<0,05). Показатель «ДП» (исходный) уменьшился с 9650310 до 6840310 (р0,05), что в % соответствует снижению на 29,12,5% (р0,05). Таким образом, у больных I группы после проведения эрадикационной+ базисной терапии более значимо (р0,05) увеличился показатель ТФН (на 45,33,2%. р0,01) в сравнении с данным показателем у больных II группы (увеличение на 26,52,6%, р0,01). В группе больных изолированной ИБС также установлено увеличение показателя ТФН, но достоверно меньше в сравнении с больными I группы (р0,05) и в сравнении с больными II группы (р0,05) (увеличение ТФН на 12,33,3%, р0,01).Учитывая исходно более высокие (р0,05) значения ТФН, результат динамики в данной группе больных оказывается менее выраженным. На клиническое патологию, течение ассоциированной ИБС, с имеющих гастродуоденальную Н.pylori-инфекции, проведение эрадикационной+базисной терапии оказывает более благоприятное влияние, чем проведение антисекреторной+базисной терапии. Полученные нами данные приобретают несомненный интерес в плане изучения влияния исходного уровня ЧСС на течение ИБС с сопутствующей гастродуоденальной патолотией. В нашем исследовании примечательным является достоверно более значимое снижение ЧСС в I группе больных после проведения эрадикационной терапии. Спектр клинико-функциональных особенностей изучаемого нами сочетания ИБС и гастродуоденальной патологии включает как снижение функциональных резервов сердца так и толерантности к физической нагрузке. Стандартные алгоритмы лечения 172 больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии не позволяют добиться высокой эффективности терапии даже при достаточной приверженности больных к лечению. Дополнение стандартных схем лечения проведением эрадикации дает возможность стабилизировать состояние больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии как за счет улучшения функциональных резервов сердца, так и благодаря коррекции эндотелиальной функции, что приводит к увеличению толерантности больных к физической нагрузке и снижению необходимости в нитроглицерине. Включение эрадикационной терапии в алгоритм лечения больных рассматриваемой уничтожению «фактора коморбидной агрессии» - патологией приводит H.рylori-инфекции, тем к самым, обеспечивая быструю редукцию клинических проявлений. 6.6. Характер изменений кристаллогенной активности слюны в результате различных вариантов лечения больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированном варианте ИБС Целью конкретно данного фрагмента нашего исследования явилось изучение преобразования характера дегидратационной структуризации биосред (в частности ротовой жидкости - слюны) больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии на фоне проведения эрадикационной терапии. В связи с этим целью данного фрагмента работы служило исследование преобразования характера дегидратационной структуризации слюны больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии на фоне проведения эрадикационной терапии. На 1 этапе исследования установлено, что обострение гастродуоденальной патологии у больных ИБС чаще всего проявляется язвенным дефектом желудка или двенадцатиперстной кишки, эрозиями антрального отдела желудка, активностью воспалительного процесса в слизистой оболочки желудка и ДПК и сопровождается значительной выраженностью «фактора агрессии» - Helicobacter pylori (66,7%). 173 Установлено, что гастродуоденальной кристаллогенным p<0,05), исходно патологией потенциалом преобладанием фации (n=147) слюны больных ИБС характеризовались (кристаллизуемость одиночно-кристалических с низким 0,48±0,24 усл.ед.; элементов (индекс структурности 1,13±0,22 усл.ед., p<0,05), высокой степенью их деструкции и снижением четкости краевой белковой зоны (рис. 6.1) по сравнению с группой сравнения. 3 2,5 III группа 2 до лечения (n=147) 1,5 антисекреторная терапия эрадикация Нр 1 0,5 0 ИС Кр СДФ Кз Рис.6.1. Результаты визуаметрического анализа смешанной слюны в норме ( группа сравнения) и в динамике лечения больных ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией Это косвенно указывает на значительные вариации компонентного состава и, биожидкости следовательно, при физико-химических рассматриваемой сочетанной свойств изучаемой патологии сердечно- сосудистой патологии и желудочно-кишечного тракта. На основании проведенного исследования выявлено, что проведение полноценной эрадикации способствовало нормализации кристаллогенной активности биожидкости, что нашло отражение в соответствующих 174 преобразованиях ее свободного кристаллогенеза, сопровождаясь нарастанием количества дендритных элементов и снижением степени деструкции структур слюны (p<0,05 по всем основным показателям). Использование только антисекреторной терапии демонстрирует аналогичные, по менее выраженные тенденции, что косвенно подтверждает наличие лишь частичного восстановления качественного и количественного состава биосубстрата при этом варианте лечения. Кз эрадикация Нр СДФ антисекреторная терапия до начала лечения К здоровые люди Р ТИ 0 1 2 3 4 Рис. 6.2. Анализ инициированного кристаллообразования слюны больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии и больных изолированной ИБС (группа сравнения) Аналогичные тенденции были выявлены и при исследовании инициированного 0,9% раствором хлорида натрия кристаллогенеза ротовой жидкости пациентов (рис. 6.2). Так, проведение только антисекреторной терапии способствовало лишь частичной нормализации инициаторного потенциала изучаемого биологического субстрата, тогда как осуществление 175 полноценной эрадикационной терапии приводило к максимальной оптимизации тезиграмм слюны. Это наиболее четко просматривается в отношении тезиграфического индекса, кристалличности фации биосреды и степени деструкции формирующих ее структурных элементов. Проведение эрадикации+базисной терапии у больных I группы способствовало нормализации кристаллогенной активности фации слюны, что нашло отражение в соответствующих преобразованиях ее свободного кристаллогенеза, сопровождаясь нарастанием количества дендритных элементов и снижением степени деструкции структур (p<0,05) по всем основным показателям. Использование только антисекреторной+базисной терапии у больных II группы достоверных изменений данных показателей не выявило, что косвенно подтверждает отсутствие полного восстановления качественного и количественного состава биосубстрата при этом варианте лечения. Аналогичные тенденции были выявлены и при исследовании инициированного 0,9% раствором хлорида натрия кристаллогенеза слюны больных. Так, у больных антисекреторной+базисной нормализации II терапии инициаторного группы проведение способствовало потенциала лишь изучаемого только частичной биологического субстрата. Осуществление полноценной эрадикационной+базисной терапии у больных I группы приводило к максимальной оптимизации тезиграмм слюны. Это наиболее четко просматривается в отношении более высокого ТИ (тезиграфического индекса) (p<0,05), более высокого показателя Кз (p<0,05) и низкого показателя СДФ (p<0,05) (табл.6.6.1). 176 Таблица 6.6.1 Динамика показателей тезиграфических фаций слюны больных ИБС в результате лечения (спустя 24 нед) Тезиграфические показатели анализа фаций слюны Тезиграфический индекс (ТИ),усл.ед ИБС с гастродуоденальной патологией I группа (n=74) II группа (n=63) ИБС без гастродуоденальной патологией- III группа (n=93) До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения 2,46±0,41 3,14±0,3* 2,5±0,1 2,87±0,21 ^ 3,3±0,2 3,1±0,15* Р Р1<0,01 нз нз Коэффициент поясности (Р),усл.ед 1,1±0,15 1,25±0,22 1,15±0,23 1,2±0,14^ 1,30±0,15 1,34±0,1* Р1<0,01 Р2<0,05 нз Степень деструкции фации (СДФ),усл.ед 2,26±0,2 Выраженность краевой зоны (Кз),баллы 1,16±0,13 0,82±0,1* 2,1±0,15 1,7±0,21^ 0,66±0,12 0,8±0,12* Р1<0,01 нз Нз 1,44±0,31 * 1,19±0,2 1,2±0,15^ 1,54±0,21 1,72±0,2* Р1<0,01 Нз нз Примечание: р1 – достоверность различий между показателями в I группе до и после лечения. р2 – достоверность различий между показателями в II группе до и после лечения, р3 – достоверность различий между показателями в III группе до и после лечения, нз – нет статистически достоверных различий между показателями в группе до и после лечения.* - различия значимости динамики с группой II достоверны (р0,05); ^ - различия с группой III достоверны (р0,05). 177 Таблица 6.6.2 Динамика показателей тезиграфических фаций желудочной слизи больных ИБС в результате лечения Тезиграфические показатели анализа фаций слизистой оболочки желудка Тезиграфический индекс (ТИ),усл.ед ИБС с гастродуоденальной патологией I группа (n=74) II группа (n=63) ИБС без гастродуоденальной патологией- III группа (n=93) До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения 3,86±0,41 2,44±0,3* 3,5±0,35 3,1±0,2^ 2,37±0,28 2,2±0,16* Р Р1<0,01 нз нз Коэффициент поясности (Р),усл.ед 1,78±0,19 1,5±0,22* 1,8±0,23 1,55±0,1 4^ 1,30±0,15 1,24±0,18 * Р1<0,01 Р2<0,05 нз Степень деструкции фации (СДФ),усл.ед 1,96±0,22 1,22±0,13 * 1,86±0,3 1,7±0,21 ^ 1,14±0,17 1,1±0,2* Р1<0,01 нз Нз Выраженность краевой зоны (Кз),баллы 1,56±0,17 0,8±0,33* 1,49±0,2 1,2±0,15 ^ 0,74±0,21 0,72±0,23 * Р1<0,01 Нз нз Примечание: р1 – достоверность различий между показателями в I группе до и после лечения. р2 – достоверность различий между показателями в II группе до и после лечения, р3 - достоверность различий между показателями в III группе до и после лечения, нз – нет статистически достоверных различий между показателями в группе до и после лечения.* - различия значимости динамики с группой II достоверны (р0,05); ^ - различия с группой III достоверны (р0,05) Анализ тезиграфических фаций желудочной слизи после проведенного лечения также продемонстрировал изменение кристаллогенной активности на фоне проведенной эрадикации+базисной терапии у больных I группы. Показатели ТИ, СДФ значимо улучшились в сравнении с этими же показателями II группы (p<0,05) (табл.6.6.2). В целом, проблема участия Helicobacter pylori в патогенезе кардиоваскулярной патологии далека от своего решения (Васильев Ю.В., 2006; Мартусевич А.К., Симонова Ж.Г., Тарловская Е.И., 2012; Franceschi F. 178 et al., 2009). Данные сероэпидемиологических исследований, а также попытка эмпирического ответа на рассматриваемый вопрос не дают возможности составить однозначное мнение, однако изучение биологических свойств бактерии и характера взаимодействия в системе «микроорганизм — макроорганизм» позволяют сформировать единую гипотетическую схему комплексного патогенеза Нр-ассоциированной дисфункции сердца и сосудов, которая нуждается в дальнейшей проверке, обосновании и уточнении. Таким образом, на основании проведенных исследований показана информативность кристаллосаливамониторинга при оценке эффективности медикаментозного лечения сочетанной патологии. Эта технология позволяет оптимизировать полноценность эрадикационной терапии, дополнительно обладая экспрессностью, простотой исполнения, экономичностью. Несомненным достоинством предлагаемого метода также служит его неинвазивность. Спектр клинико-функциональных особенностей рассматриваемого сочетания ИБС и гастродуоденальной патологии включает специфические изменения кристаллогенной активности биологических жидкостей, биологических сдвиги дегидратационной структуризации субстратов. В целях достижения высокой эффективности комплексного лечения больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии необходим динамический мониторинг полноты эрадикации Helicobacter pylori и степени восстановления характера дегидратационной структуризации основных биологических жидкостей. 179 6.7. Динамика морфологической картины гастродуоденальной зоны у больных хроническими формами ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией в зависимости от варианта лечения На фоне проведенной терапии у больных исследуемых групп характеристика эндоскопических признаков гастродуоденальной зоны изменилась следующим образом (табл.6.7.1). Таблица 6.7.1 Характеристика гастродуоденальной зоны у больных ИБС с ГДП после лечения (спустя 24 нед) ИБС с гастродуоденальной патологией I группа (n=74) II группа(n=63) Показатель До лечения Абс.(%) Эрозии желудка антрального отдела После лечения Абс.(%) До лечения Абс.(%) После лечения Абс.(%) 22(29,7) 0 10(15,9) 0 Язвенный дефект ДПК 40(43,2) 0 10(15,9) 0 Язвенный дефект желудка 10(13,5) 0 4(6,3) 0 0 0 5(7,9) 0 Гастрит 2(13,5) 0 34(54) 11(17,5) Дуоденит 48(64,9) 4(5,4%) 46(54,8) 14(22,2) Эрозии луковицы ДПК +гастрит После проведенного лечения (эрадикационная+базисная) терапия у больных I группы на заключительном этапе исследования у 94,6% отмечена стойкая эндоскопическая ремиссия (явлений активного воспалительного процесса слизисто оболочки желудка или ДПК не выявлено) Только у 4( 5,4%) больных установлен дуоденит в фазе активности. Среди больных II группы (получавших антисекреторную+базисную терапию) у 17,5% выявлен гастрит, у 22,2% - дуоденит. Рецедивов язвенной болезни ни в том, ни в другом случае не выявлено. Анализ эндоскопических признаков гастродуоденальной зоны больных исследуемых групп после лечения (длительность наблюдения 24 180 недели) установил, что у больных I группы на фоне проведенной эрадикационной+базисной терапии достоверно установлено улучшение состояния слизистой оболочки желудка и ДПК, причем более выраженное, чем у больных II группы (0,3±0,150,9±0,4 баллов, р0,05; 0,15±0,11,8±0,11 баллов, р0,05). То есть, регрессия эндоскопических проявлений ГП у больных ИБС с ГДП на фоне эрадикационной+базисной терапии имеет более стойкий и выраженный характер, чем у больных ИБС с ГДП, получавших только антисекреторную+базисную терапию. Уровень обсемененности Н.рylori у больных II группы на фоне проводимой антисекреторной+ базисной терапии, достоверно не изменился, несмотря на улучшение состояния слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (табл.6.7.2). Таблица 6.7.2 Динамика эндоскопических признаков гастродуоденальной зоны у больных ИБС с ГДП в результате лечения (спустя 24 нед) (M±m) Показатель ИБС с гастродуоденальной патологией I группа (n=74) II группа(n=63) р До лечения После лечения До лечения После лечения Слизистая оболочка тела желудка гиперемия, баллы 2,1±0,1 0,2±0,1 1,98±0,16 0,3±0,14 Слизистая оболочка антрального отдела желудка – гиперемия, баллы 2,65±0,1 Н.рylori, баллы 2,38±0,21 - 2,4±0,12 1,9±0,1* Р20,05 Слизистая оболочка луковицы ДПКгиперемия 2,4±0,16 0,15±0,1* 2,44±0,15 1,8±0,11 Р10,05 Размер язвенного дефекта желудка, мм 10,4±2,1 - 9,3±2,2 - Размер дефекта ДПК, мм 5,4±1,1 - 5,6±1,6 - язвенного луковицы Р10,05 Р20,05 0,3±0,15* 2,59±0,14 0,9±0,4 Р10,05 Р20,05 Р20,05 Примечание: р1-достоверность различий между эндоскопическими показателями больных I группы до и после лечения, р2-достоверность различий между эндоскопическими показателями больных II группы до и после лечения, *-р0,05 достоверность различий между эндоскопическими показателями больных I и II групп после лечения. 181 Существенным моментом в оценке активности ГДП, ассоциированной с Н.рylori, является анализ гистологических изменений слизистой оболочки желудка, что позволяет уточнить выраженность воспалительных изменений острого (лейкоцитарная инфильтрация) и хронического (лимфогистиоцитарная инфильтрация) характер, определить наличие и степень обсемененности Н.рylori (табл.6.7.3). Более выраженное улучшение морфологической картины установлено у больных I группы (р0,05). Оценка эффективности проведенной эрадикационной терапии проведена у всех исследуемых больных методом определения антигена Н.рylori в кале. Эрадикация считалась достигнутой при получении отрцательного результата. После проведения 1 линии эрадикации эффективность достигнута у 88,4% больных, после проведения 2 схемы эрадикации (квадритерапия) – у 6 (8,1%). В целом, эрадикация достигнута у 69 (96,5%) больных. Частота рецедивов гастродуоденальной патологии за период наблюдения среди больных I группы составила 4(5,4%), среди больных II группы составила 25(39,7%). Таблица 6.7.3 Динамика гистологических признаков гастродуоденальной зоны у больных ИБС с ГДП после лечения (спустя 24 нед) (M±m) Показатель ИБС с гастродуоденальной патологией I группа (n=74) II группа(n=63) После лечения До лечения Тело желудка, лейкоцитарная инфильтрация, баллы 1,83±0,12 Тело желудка, лимфогистиоцитарная инфильтрация, баллы 2,46±0,1 Степень обсемененности Н.рylori, антральный отдел желудка, баллы 1,96±0,1 0,28±0,1 До лечения 2,2±0,2 р После лечения 1,12±0,14 Р10,05 Р20,05 0,3±0,15* 2,5±0,15 2,4±0,1 Р10,05 Р20,05 - 2,1±0,11 1,88±0,15 Р20,05 182 Антральный отдел желудка, лейкоцитарная инфильтрация, баллы 2,3 ±0,18 Антральный отдел желудка, лимфогистиоцитарная инфильтрация, баллы 2,44±0,2 0,15±0,1* 2,61±0,15 1,4±0,1 Р10,05 Р20,05 0,7±0,1* 2,4±0,1 1,9±0,12 Р10,05 Р20,05 Примечание: р1-достоверность различий между гистологическими показателями больных I группы до и после лечения, р2-достоверность различий между гистологическими показателями больных II группы до и после лечения, *-р0,05 достоверность различий между гистологическими показателями больных I и II групп после лечения. При этом изменений слизистой оболочки желудка и ДПК в виде язвенных дефектов и эрозий не установлено. Выявленные рецедивы представлены гастритом, дуоденитом в фазе активности, что подтверждено эндоскопической и гистологической картинами. То есть включение эрадикации в состав терапии больных ИБС с гастродуоденальной патологией позволяет достичь стойкой клинико-эндоскопической ремиссии, в то время как проведение только антисектретореной терапии такого эффекта не дает. 6..8. Корреляционный анализ клинико-лабораторных показателей, показателей ЭХОКГ, функции эндотелия и кристаллогенной активности слюны больных ИБС в сочетании с гастродуоденальной патологией и при изолированой ИБС При анализе клинико-лабораторных показателей, ЭХОКГ – исследования, функции эндотелия и кристаллогенной активности биосред ( сыворотки крови, слюны, мочи, желудочной слизи) изучались корреляционные связи между клиническими параметрами и ЭХОКГисследования, между параметрами ЭХОКГ с одной стороны и параметрами состояния эндотелия с другой стороны, также между систолической функцией миокарда с одной стороны и и диастолической функцией с другой стороны, параметрами кристаллогенной активности биосред, ЭХОКГ, функции эндотелия с одной стороны и клиническими параметрами с другой стороны. 183 Корреляционные связи изучались в исследуемых группах больных, отдельные связи изучались в общей группе больных. Связь между количественными показателями кристаллогенной активности биосред, ЭХОКГ, функции эндотелия, а также клинико-лабораторными параметрами устанавливали на основании коэффициента линейной корреляции Пирсона r. Статистический показатель считали достоверным при р0,05. В таблице 6.8.1. представлены параметрами коэффициенты корреляции между ЭХОКГ у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии (n=147) до лечения. Наибольшее число связей выявлено для показателя СДЛА, отражающего степень легочной гипертензии. Параметр СДЛА находится в обратной корреляционной зависимости с соотношением пиков Е/Ам: легочная гипертензия тем более выражена, чем меньше соотношение Е/Ам (более значима диастолическая дисфункция ЛЖ) (r=-0,43, р0,01). Также установлена взаимосвязь между СДЛА и максимальной скоростью раннего диастолического наполнения Ем: чем больше значение СДЛА, тем меньше величина пика Ем (r=-0,38, р0,01). В прямой зависимости находится показатель СДЛА от ВИВРЛЖ (r=0,38, р0,01): чем выше уровень легочной гипертензии, тем более замедлено время изоволюметрического расслабления ЛЖ. Кроме того, прямая взаимосвязь отмечена между величиной СДЛА и временем замедления Е дт м: легочная гипертензия тем более выражена, чем длинней интервал времени Едт м (r=0,33, р0,05). Установлена прямая корреляционная связь между СДЛА и КДРЛП (r=0,37, р0,05): с увеличением величины легочной гипертензии становится более выраженным расширение левого предсердия. коррелирует с Параметр СДЛА соотношением Е/Ат (r=-0,34, р0,05): чем выше значение СДЛА, тем меньше показатель Е/Ат, отражающий диастолическую функцию ПЖ. С соотношением Е/Ат коррелирует величина ТСПЖ (r=-0,54, р0,05): 184 чем лучше диастолическая функция правого желудочка, тем меньше значение ТСПЖ. Выявлена корреляционная взаимосвязь СДЛА и времени замедления Едт т (r=0,33, р0,05): легочная гипертензия тем больше выражена, чем больше временной интервал Едт т. Отрицательная корреляционная связь связывает показатель СДЛА с величиной УО (r=-0,44, р0,05): чем больше значение СДЛА, тем меньше УО. Подобная взаимозависимость установлена между СДЛА и ФВ (r=-0,38, р0,05): чем значительней легочная гипертензия, тем меньше показатель ФВ. У больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии до лечения выявлено содружественное расширение левых отделов сердца: прямая взаимосвязь между КДРЛП и КДРЛЖ. В прямой взаимосвязи находятся параметры ТЗСЛЖ и ТМЖП, ТЗСЛЖ и ИОТС, МЖП и ИОТС, ММЛЖ и ТЗСЛЖ, ММЛЖ и МЖП. Устойчивые взаимоотношения связывают между собой показатели ТЗСЛЖ и ТМЖП, КСРЛЖ и КДРЛЖ. Выявлена прямая корреляционная зависимость между показателем ВИВРЛЖ и массой миокарда ЛЖ: чем больше масса миокарда, тем длинней время изоволюметрического расслабления ЛЖ (r=0,39, р0,05). Устойчивая взаимосвязь установлена между линейными размерами ЛЖ – КСР и КДР: чем больше показатель КСР, тем больше КДР (r=0,67, р0,05). Тесный характер взаимоотношений имеют связи между параметрами КСР и КСО, КДР и КДО: чем выше значение КСР (КДР), тем больше КСО ( КДО). Таблица 6.8.1 Коэффициенты корреляции между параметрами ЭХОКГ у больных ИБС с сочетанием гастродуденальной патологии до лечения. Параметры R P СДЛА и Е/А м -0,43 0,01 СДЛА и ВИВРЛЖ 0,38 0,01 СДЛА и Едт м 0,33 0,05 СДЛА и Е м -0,38 0,01 СДЛА и КДРЛП 0,37 0,05 КДРЛП и КДРЛЖ 0,54 0,05 185 СДЛА и Едт т ТСПЖ и Е/Ат СДЛА и Е/А т СДЛА и УО СДЛА и ФВ ТЗСЛЖ и ТМЖП ВИВРЛЖ и ММЛЖ ТЗСЛЖ и ИОТС МЖП и ИОТС ТЗСЛЖ и ММЛЖ МЖП и ММЛЖ КСР ЛЖ и КДРЛЖ КСРЛЖ и КСОЛЖ КДРЛЖ и КДОЛЖ КСО и ФВ КДО и УО УО и ФВ ТЗСЛЖ и УО 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,01 0,01 0,05 0,05 0,05 0,01 0,01 0,05 0,01 0,05 0,05 0,33 -0,54 -0,34 -0,44 -0,38 0,84 0,39 0,74 0,71 0,46 0,54 0,67 0,74 0,82 -0,65 0,64 0,31 -0,36 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. Имеет место тесная корреляционная связь между показателями КДО и УО: чем больше величина КДО, тем значительней УО (r=0,64, р0,01). Корреляционные взаимоотношения установлены между показателем КСО и ФВ: чем меньше КСО, тем больше ФВ (r=-0,65, р0,05). Таким образом, анализ интракардиальных взаимоотношений, полученных в группе больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии до начала лечения, показал, что величина СДЛА, отражающая уровень легочной гипертензии, сопряжена с диастолической функцией ЛЖ (Ем, Е/Ам, ВИВРЛЖ, Е дт м). Чем более выражена диастолическая дисфункция, тем значимей легочная гипертензия (СДЛА и Едт м, СДЛА и ВИВРЛЖ, СДЛА и Е/Ам, СДЛА и Ем). Нарушение функционального состояния миокарда определяет степень выраженности легочной гипертензии. В группе больных изолированной ИБС анализ корреляционных связей позволил нам сделать следующие заключения (табл. 6.8.2). Так, параметр СДЛА имеет отрицательную корреляционную связь с соотношением пиков 186 Е/Ам: с уменьшением соотношения Е/Ам более выражена легочная гипертензия (более значима диастолическая дисфункция ЛЖ) (r=-0,54, р0,01). Установлена взаимосвязь между СДЛА и максимальной скоростью раннего диастолического наполнения Ем: чем более выражен уровень СДЛА, тем меньше значение Ем (r=-0,44, р0,01). Показатель СДЛА имеет прямую зависимость от ВИВРЛЖ (r=0,32, р0,01): чем выше уровень легочной гипертензии, тем более замедлено время изоволюметрического расслабления ЛЖ. Имеет место прямая связь между уровнем СДЛА и временем замедления Е дт м: легочная гипертензия тем более выражена, чем длинней интервал времени Едт м (r=0,29, р0,05). Сохраняет силу прямая корреляционная связь между СДЛА и КДРЛП (r=0,33, р0,05): больший уровень легочной гипертензии соответствует более выраженному расширению левого предсердия. Отрицательная корреляционная связь имеет место между уровнем СДЛА и УО (r=-0,56, р0,05): чем большее выражена легочная гипертензия, тем ниже УО. Подобный характер связи установлен между СДЛА и ФВ (r=-0,44, р0,05): чем более значима легочная гипертензия, тем ниже ФВ. В группе больных изолированной ИБС до лечения также имеет место содружественное расширение левых отделов сердца: прямая корреляция между КДРЛП и КДРЛЖ. В прямой взаимозависимости находятся параметры ТЗСЛЖ и ТМЖП, ТЗСЛЖ и ИОТС, МЖП и ИОТС, ММЛЖ и ТЗСЛЖ, ММЛЖ и МЖП. Устойчивые взаимоотношения характерны для показателей ТЗСЛЖ и ТМЖП, КСРЛЖ и КДРЛЖ. Между показателем ВИВРЛЖ и массой миокарда ЛЖ имеется прямая корреляционная связь: чем больше масса миокарда, тем длинней время изоволюметрического расслабления ЛЖ (r=0,33, р0,05). Устойчивый положительный характер связи установлен между линейными праметрами ЛЖ – КСР и КДР: чем больше показатель КСР, тем больше КДР (r=0,62, р0,05). Достаточно сильный характер взаимоотношений 187 сохраняется между параметрами КСР и КСО, КДР и КДО: соответственно, чем выше значение КСР (КДР), тем больше КСО (КДО). Выявлена положительная корреляционная связь между КДО и УО: чем больше величина КДО, тем более выражен УО (r=0,56, р0,01). Отрицательный характер корреляционных связей установлен между показателем КСО и ФВ: чем меньше КСО, тем больше ФВ (r=-0,54, р0,05). Таким полученных образом, в группе анализ больных интракардиальных изолированной взаимоотношений, ИБС до лечения, продемонстрировал наличие общих с группой больных ИБС с сочетанием гастродуденальной патологией закономерностей. Так, уровень СДЛА, отражающий уровень легочной гипертензии, сопряжен с диастолической функцией ЛЖ (Ем, диастолическая Е/Ам, ВИВРЛЖ, Е дт м). дисфункция определяет более Более выраженная значимую легочную гипертензию (СДЛА и Едт м, СДЛА и ВИВРЛЖ, СДЛА и Е/Ам, СДЛА и Ем). То есть, нарушение функционального состояния миокарда определяет степень выраженности легочной гипертензии (табл.6.8.2.). Таблица 6.8.2 Коэффициенты корреляции между параметрами ЭХОКГ у больных изолированной ИБС до лечения. Параметры R P СДЛА и Е/А м -0,54 0,01 СДЛА и ВИВРЛЖ 0,32 0,01 СДЛА и Едт м 0,29 0,05 СДЛА и Е м -0,44 0,01 СДЛА и КДРЛП 0,32 0,05 КДРЛП и КДРЛЖ 0,56 0,05 СДЛА и УО -0,56 0,05 СДЛА и ФВ -0,44 0,05 ТЗСЛЖ и ТМЖП 0,78 0,05 ВИВРЛЖ и ММЛЖ 0,33 0,05 ТЗСЛЖ и ИОТС 0,72 0,01 МЖП и ИОТС 0,68 0,01 ТЗСЛЖ и ММЛЖ 0,43 0,05 188 МЖП и ММЛЖ КСР ЛЖ и КДРЛЖ КСРЛЖ и КСОЛЖ КДРЛЖ и КДОЛЖ КСО и ФВ КДО и УО УО и ФВ ТЗСЛЖ и УО 0,05 0,05 0,01 0,01 0,05 0,01 0,05 0,05 0,58 0,62 0,66 0,78 -0,54 0,56 0,38 -0,33 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. В таблице 6.8.3 представлены корреляционные связи между параметрами ЭХОКГ с одной стороны и параметрами функции эндотелия с другой стороны у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии до лечения. Прямая корреляционная связь установлена между показателем ЭЗВД и соотношением Е/Ам (r=0,52, р0,05): чем больше значение ЭЗВД, тем больше значение Е/Ам (лучше диастолическая функция ЛЖ). ЭЗВД коррелирует с временным интервалом ВИВРЛЖ (r=-0,45, р0,05): чем величина ЭЗВД больше, тем короче временной интервал ВИВРЛЖ Имеет место корреляционная связь ЭЗВД с величиной СДЛА (r=-0,43, р0,05): значение ЭЗВД тем больше, чем ниже уровень СДЛА (менее выражена легочная гипертензия). Также установлены отрицательные корреляционные взаимоотношения между показателем ЭЗВД и ТЗСЛЖ (r=0,44, р0,05), ЭЗВД и МЖП (r=-0,39, р0,05), ЭЗВД и ИОТС(r=-0,33, р0,05). То есть, с ухудшением функции эндотелия проявляется более выраженная тенденция миокарда к ремоделированию. Таким образом, анализ корреляционных взаимоотношений между параметрами ЭХОКГ с одной стороны и показателями функции эндотелия с другой показал, что с ухудшением диастолической функции миокарда происходит увеличение диаметра плечевой артерии. Показатель ЭЗВД тем лучше, чем лучше диастолическая функция ЛЖ (короче интервал ВИВРЛЖ, больше соотношение Е/Ам). Диастолическая дисфункция определяет легочную 189 гипертензию. Сосудодвигательная дисфункция эндотелия связана с нарушением диастолической функции миокарда и определяет тенденцию к концентрическому ремоделированию миокарда. Таблица 6.8.3 Коэффициенты корреляции между параметрами ЭХОКГ и функции эндотелия у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии до лечения. Параметры R P ЭЗВД и ВИВРЛЖ ЭЗВД. и Е/А м ЭЗВД и СДЛА Диаметр плечевой артерии Dо и Е/А м Диаметр плечевой артерии Dо и СДЛА ЭЗВД и ТЗСЛЖ ЭЗВД и МЖП ЭЗВД и ИОТС -0,45 0,52 -0,43 -0,36 0,05 0,05 0,05 0,05 0,56 0,05 0,05 0,05 0,05 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. - 0,44 -0,39 -0,33 При анализе корреляционных взаимоотношений до лечения в группе больных изолированной ИБС получены следующие результаты (табл. 6.8.4). Сохраняются обратные связи между уровнем ЭЗВД и значением ВИВРЛЖ (r=-0,39, р0,05) и между ЭЗВД и уровнем СДЛА (r=-0,44, р0,05): сосудодвигательная функция эндотелия оказывает влияние на показатели диастолической функции миокарда. Устойчивый характер связи отмечен между ЭЗВД и Е/Ам (r=-0,4, р0,05), что также свидетельствует о влиянии сосудодвигательной функции эндотелия на диастолическую функцию миокарда. Установлены достаточно тесные связи между диаметром плечевой артерии и уровнем СДЛА (r=0,48, р0,05), между диаметром плечевой артерии и Е\Ам (r=-0,36, р0,05): диаметр плечевой артерии определенно имеет отношение к показателям диастолической функции миокарда и определяет тенденцию к изменению параметров диастолической функции. Достаточно тесный характер взаимоотношений установлен для ЭЗВД и 190 геометрических показателей сердца, а именно ТЗСЛЖ (r=0,33, р0,05), ИОТС(r=-0,29, р0,05), МЖП(r=-0,35, р0,05). Характер данных взаимосвязей еще раз подчеркивает влияние сосудодвигательной функции эндотелия на ремоделирование миокарда, что мы наблюдали и у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии. То есть до лечения, общая закономерность корреляционных связей у больных обеих групп сохраняется. Таблица 6.8.4 Коэффициенты корреляции между параметрами ЭХОКГ и функции эндотелия у больных изолированной ИБС до лечения. Параметры R P ЭЗВД и ВИВРЛЖ ЭЗВД. и Е/А м ЭЗВД и СДЛА Диаметр плечевой артерии Dо и Е/А м Диаметр плечевой артерии Dо и СДЛА ЭЗВД и ТЗСЛЖ ЭЗВД и МЖП ЭЗВД и ИОТС -0,39 0,48 -0,44 -0,36 0,05 0,05 0,05 0,05 0,48 0,05 - 0,33 -0,35 -0,29 0,05 0,05 0,05 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. В таблице 6.8.5 представлены корреляционные взаимоотношения между клинико-лабораторными функции эндотелия до показателями и параметрами ЭХОКГ, лечения у больных ИБС гастродуоденальной патологии. Наибольшее количество с сочетанием связей среди клинико-лабораторных параметров выявлено для холестерина. ЭЗВД имеет обратную корреляционную взаимосвязь с гиперхолестеринемией: при более высоком уровне холестерина показатели сосудодвигательной функции эндотелия ухудшаются (r=-0,65, р<0,05). Прямая связь связывает холестерин и диаметр плечевой артерии Dо: чем выше уровень холестерина, тем больше диаметр плечевой артерии (r=0,58, р<0,05). Выявлена устойчивая корреляционная зависимость между уровнем холестерина и КДРЛЖ (r=0,43, р<0,05): с более выраженной гиперхолестеринемией ухудшаются 191 гемодинамические показатели деятельности сердца. Устойчивый характер отрицательных связей установлен для взаимоотношений между ЛПНП и ЭЗВД: чем выше уровень ЛПНП, тем хуже сосудодвигательная функция эндотелия (r=-0,46, р<0,05). Уровень СРБ имеет обратную корреляционную связь с ЭЗВД (r=-0,44, р<0,05): чем более выражено системное воспаление, тем хуже сосудодвигательная функция эндотелия. Нами выявлена четко выраженная зависимость показателя Е/Ам от стажа курения: чем больше стаж курения, тем меньше показатель Е/Ам: (r=-0,44, р<0,05), т.е. тем больше тенденция к нарушению диастолической функции миокарда. Таблица 6.8.5. Коэффициенты корреляции между клинико-лабораторными показателями и параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии до лечения. Параметры r Р Холестерин и ЭЗВД -0,65 0,05 Холестерин и диаметр 0,58 0,05 плечевой артерии Dо Холестерин и КДРлж 0,43 0,05 ЛПНП и ЭЗВД -0,46 0,05 СРБ и ЭЗВД -0,44 0,05 Стаж курения и Е/А м -0,52 0,05 КЖ И ЭЗВД 0,68 0,05 ЧСС и СДЛА 0,74 0,05 ЧСС и Е\Ам -0,35 0,05 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. Прямая корреляционная связь выявлена между итоговым показателем КЖ и ЭЗВД: у больных с более высоким уровнем ЭЗВД, итоговый показатель КЖ также оказывается выше (r=0,68, р<0,05). Устойчивая и достаточно выраженная связь установлена между ЧСС и СДЛА (r=0,74, р<0,05): чем больше ЧСС, тем гипертензия. более выражена у больных легочная Обратная взаимозависимость связывает показатель ЧСС и показатель Е\Ам (r=-0,35, р<0,05): высокие значения ЧСС поддерживают тенденцию к нарушению диастолической функции миокарда. 192 Анализ корреляционных связей у больных изолированной ИБС до лечения продемонстрировал следующие результаты (табл. 6.8.6). Общие закономерности, характерные для корреляционных взаимоотношений, полученных нами в группе больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии до лечения, сохраняются. Однако, поскольку больные изолированной ИБС не имели гастродуоденальной патологии, нами выявлено значительно меньшее число корреляционных связей, а указывающих на влияние системного воспаления именно связей, на показатели миокардиальной функции. Таблица 6.8.6 Коэффициенты корреляции между клинико-лабораторными показателями и параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия у больных изолированной ИБС до лечения. Параметры R Р Холестерин и ЭЗВД Холестерин и диаметр плечевой артерии Dо Холестерин и КДРлж Стаж курения и Е/А м КЖ И ЭЗВД ЧСС и Е\Ам 0,05 0,05 -0,71 0,66 0,05 0,05 0,01 0,01 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. Относительно 0,39 -0,49 0,55 -0,32 корреляционных связей с показателями кристаллогенной активности биосред (табл.6.8.7) наиболее выраженными оказались взаимоотношения с тезиграфическим коэффициентом Q и коэффициентом поясности Р. Данные взаимосвязи имели тесный характер у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии до начала лечения. Устойчивый и сильный характер связей отмечен между коэффициентами Q и Р (r=0,86, р<0,05). Тесные взаимосвязи выявлены между тезиграфическим коэффициентом Q и холестерином: чем более выражена гастродуоденальная патология (нами установлено, что у больных с более морфологически выраженной гастродуоденальной патологией тезиграфический коэффициент 193 достоверно больше), тем более значима гиперхолестеринемия (r=0,68, р<0,05). Устойчивый отрицательный характер взаимоотношений для коэффициента Q и показателя ЭЗВД (r=-0,54, р<0,05): сосудодвигательная функция эндотелия достоверно ухудшается у больных с более выраженной гастродуоденальной патологией. Выраженные отрицательные взаимоотношения имеют место между коэффициентом Q и итоговым показателем КЖ больных: у больных с худшим (более высоким) показателем Q качество жизни ухудшается (r=-0,63, р<0,01). Помимо этого. устойчивые взаимосвязи установлены для тезиграфического коэффициента Q и уровнем СДЛА и показателем СРБ (r=0,66, р<0,05; r=0,48, р<0,05): морфологически более выраженная гастродуоденальная патология способствует ухудшению миокардиальной функции, и определяет повышение уровня СРБ. Таблица 6.8.7 Коэффициенты корреляции между показателями кристаллогенной активности биосред , клинико-лабораторными показателями, параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия у больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии до лечения. Параметры R Р QиР Q и холестерин ЭЗВД и Q Q и СДЛА Q и КЖ Q и СРБ Q и Е\Ам 0,05 0,05 0,05 0,05 0,01 0,05 0,05 0,86 0,68 -0,54 0,66 -0,63 0,48 0,44 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. В группе больных изолированной ИБС корреляционные взаимоотношения между показателями кристаллогенной активности биосред, с одной стороны, и клинико-лабораторными показателями, также и параметрами ЭХОКГ и функции эндотелия, с другой стороны, не имеют такой степени выраженности, как гастродуоденальную патологию (табл.6.8.8). у больных ИБС, имеющих 194 Таблица 6.8.8 Коэффициенты корреляции между показателями кристаллогенной активности биосред, клинико-лабораторными показателями, параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия у больных изолированной ИБС до лечения. Параметры R Р 0,05 0,05 0,05 0,05 0,01 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. QиР Q и холестерин ЭЗВД и Q Q и СДЛА Q и КЖ После 0,43 0,38 -0,34 0,36 -0,30 проведенного курса лечения в результате анализа корреляционных взаимоотношений между параметрами ЭХОКГ получены следующие результаты. В таблице 6.8.9 приведены корреляционные связи между показателями ЭХОКГ, полученные в группе I после эрадикационной+базисной терапии. Показатель СДЛА продолжает коррелировать с параметрами диастолической функции ЛЖ, связи сохраняют свою силу и степень выраженности. Так, корреляционные взаимоотношения между СДЛА и соотношением Е/Ам сохраняются и становятся более тесными (r=-0,54, p0,05). Устойчивый характер корреляций остается между показателем СДЛА и временным интервалом ВИВРЛЖ (r=0,44, p0,05), между СДЛА и величиной Едт м (r=0,36, p0,05). Помимо этого, стабильной сохраняется корреляционная связь СДЛА и пика Ем (r=-0,42, p0,05). Корреляционная связь показателя СДЛА с величиной КДРЛП теряет свою силу, хотя в целом сохраняется (r=0,29, p0,05). Степень выраженности взаимоотношений между показателями КДРЛП и КДРЛЖ становится слабой (r=0,26, p0,05). Стабильный характер взаимоотношений отмечен между величиной СДЛА и параметрами систолической функции ЛЖ: СДЛА и УО (r=-0,47, p0,05), СДЛА и ФВ (r=-0,45, p0,05). 195 Прямая корреляционная зависимость сохраняется между величинами ТЗСЛЖ и МЖП, причем степень ее выраженности не изменяется (r=0,79, p0,05). Теряют силу корреляционные связи между ТЗСЛЖ и индексом ОТС (r=0,54, p0,05), МЖП и ИОТС (r=0,46, p0,05). Прежняя степень выраженности сохраняется для корреляционных взаимоотношнений ТЗСЛЖ и ММЛЖ (r=0,49, p0,05), МЖП и ММЛЖ (r=0,52, p0,05). Корреляция между параметрами КСРЛЖ и КДРЛЖ сохраняется, но становится менее выраженной (r=0,36, Достаточно p0,05). сильная корреляция продолжает связывать показатели КДОЛЖ и КДРЛЖ (r=0,72, p0,01), КСОЛЖ и КСРЛЖ (r=0,65, p0,01). Также устойчивый характер взаимоотношений остается между параметрами КДОЛЖ и УО, связь остается сильной (r=0,68, p0,01). Теряют достоверность корреляционные взаимоотношения между величиной УО и ТЗСЛЖ (r=-0,24, р=0,15). Изменяется степень выраженности корреляции между интервалом ВИВРЛЖ и ММЛЖ, связь становится слабой (r=0,28, p0,05). Параметр ФВ продолжает коррелировать с показателем КСО, связь сохраняет среднюю степень выраженности, хотя ослабевает (r=-0,38, p0,05). Устойчивый характер взаимозависимости остается между параметрами систолической функции ЛЖ – ФВ и УО (r=0,37, p0,05). Так, анализ корреляционных связей между параметрами ЭХОКГ в I группе после эрадикационной+базисной терапии показал следующее (табл.6.8.9). Улучшение диастолической функции ЛЖ влечет за собой снижение степени выраженности легочной гипертензии. Это подтверждается усилением корреляционных взаимоотношений между параметрами диастолической функции ЛЖ и показателем, отражающим уровень легочной гипертензии СДЛА. Более тесный характер приобретают взаимосвязи между 196 СДЛА и параметрами диастолической функции ПЖ. Улучшение диастолической функции ЛЖ сопровождается улучшением диастолической функции ПЖ. Таблица 6.8.9 Коэффициенты корреляции между параметрами ЭХОКГ у больных I группы после лечения. Параметры r P СДЛА и Е/А м -0,54 0,05 СДЛА и ВИВРЛЖ 0,44 0,05 СДЛА и Едт м 0,36 0,05 СДЛА и Е м -0,42 0,05 СДЛА и КДРЛП 0,29 0,05 КДРЛП и КДРЛЖ 0,26 0,05 СДЛА и Едт т 0,35 0,05 СДЛА и Е/А т -0,31 0,05 ТСПЖ и Е/Ат -0,27 0,05 СДЛА и УО -0,47 0,05 СДЛА и ФВ -0,45 0,05 ТЗСЛЖ и ТМЖП 0,79 0,05 ВИВРЛЖ и ММЛЖ 0,28 0,05 ТЗСЛЖ и ИОТС 0,54 0,05 МЖП и ИОТС 0,46 0,05 ТЗСЛЖ и ММЛЖ 0,49 0,05 МЖП и ММЛЖ 0,52 0,05 КСР ЛЖ и КДРЛЖ 0,36 0,05 КСРЛЖ и КСОЛЖ 0,65 0,01 КДРЛЖ и КДОЛЖ 0,72 0,01 КСО и ФВ -0,38 0,05 КДО и УО 0,68 0,01 УО и ФВ 0,37 0,05 ТЗСЛЖ и УО -0,24 Р=0,15 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. Корреляционные связи между параметрами ЭХОКГ в II группе, полученные после антисекреторной+базисной терапии, представлены в таблице 6.8.10. 197 Таблица 6.8.10 Коэффициенты корреляции между параметрами ЭХОКГ у больных II группы после лечения. Параметры r P СДЛА и Е/А м -0,25 0,05 СДЛА и ВИВРЛЖ 0,29 0,05 СДЛА и Едт м 0,21 нд СДЛА и Е м -0,24 0,05 СДЛА и КДРЛП 0,31 0,05 КДРЛП и КДРЛЖ 0,32 0,05 СДЛА и Едт т 0,28 0,05 СДЛА и Е/А т -0,26 0,05 ТСПЖ и Е/Ат -0,45 0,05 СДЛА и ФВ -0,25 0,1 СДЛА и УО -0,23 нд ТЗСЛЖ и ТМЖП 0,72 0,05 ВИВРЛЖ и ММЛЖ 0,39 0,05 ТЗСЛЖ и ИОТС 0,69 0,05 МЖП и ИОТС 0,63 0,05 ТЗСЛЖ и ММЛЖ 0,44 0,05 МЖП и ММЛЖ 0,49 0,05 КСР ЛЖ и КДРЛЖ 0,62 0,05 КСРЛЖ и КСОЛЖ 0,66 0,01 КДРЛЖ и КДОЛЖ 0,69 0,01 КСО и ФВ -0,53 0,05 КДО и УО 0,51 0,01 УО и ФВ 0,41 0,05 ТЗСЛЖ и УО -0,38 0,05 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. Показатель СДЛА коррелирует с параметрами диастолической функции ЛЖ, но степень выраженности данных связей становится слабой. Корреляционная взаимозависимость между СДЛА и соотношением Е/Ам сохраняется, но становятся значительно слабей (r=-0,25, p0,05). Изменяется характер корреляции между показателем СДЛА и временным интервалом 198 ВИВРЛЖ (r=0,29, p0,05), связь также ослабевает. Теряет достоверность связь между СДЛА и величиной Едт м (r=0,21, p=0,16). корреляция СДЛА Сохраняется с величиной пика Ем, но степени выраженности связи становится слабой (r=-0,24, p0,05). Корреляционная связь между показателем СДЛА и величиной КДРЛП сохраняется, остается средней степени выраженности (r=0,31, p0,05). Устойчивый характер взаимоотношений отмечен между показателями КДРЛП и КДРЛЖ, связь сохраняет свою силу (r=0,32, p0,05). Теряют достоверность взаимоотношения между СДЛА и параметрами систолической функции ЛЖ: СДЛА и УО (r=-0,23, p=0,12), СДЛА и ФВ (r=0,25, p0,1). Прямая корреляционная связь сохраняется между показателями ТЗСЛЖ и МЖП, причем степень ее выраженности не изменяется (r=0,72, p0,05). Устойчивый характер корреляционных связей сохраняется между значением ТЗСЛЖ и индексом ОТС (r=0,69, p0,05), МЖП и ИОТС (r=0,65, p0,05). Стабильность корреляции отмечается между ТЗСЛЖ и ММЛЖ (r=0,44, p0,05), МЖП и ММЛЖ (r=0,49, p0,05). Корреляционное взаимоотношение между параметрами КСРЛЖ и КДРЛЖ сохраняет степень выраженности (r=0,62, p0,05). Сильные корреляционные связи сохраняются между показателями КДОЛЖ и КДРЛЖ (r=0,69, p0,01), КСОЛЖ и КСРЛЖ (r=0,66, p0,01). Степень выраженности корреляционной связи между параметрами КДОЛЖ и УО остается средней (r=0,51, p0,01). Корреляционные взаимоотношения между величиной УО и ТЗСЛЖ в отличие от основной группы сохраняются, связь остается средней степени выраженности (r=-0,38, р0,05). Степень выраженности корреляции между интервалом ММЛЖ сохраняется (r=0,39, p0,05). ВИВРЛЖ и 199 Параметр ФВ коррелирует с показателем КСО, причем сохраняется степень выраженности связи (r=-0,53, p0,05). корреляционных взаимоотношений имеет место Также стабильность между параметрами систолической функции ЛЖ – ФВ и УО (r=0,41, p0,05). Важным результатом влияния эрадикационной+базисной терапии на функциональное состояние миокарда явилось большее снижение давления в легочной артерии в сравнении с II группой, о чем свидетельствует анализ корреляционных взаимосвязей между показателями ЭХОКГ до и после лечения. Таблица 6.8.11 Коэффициенты корреляции между параметрами ЭХОКГ у больных III группы после лечения. Параметры r P СДЛА и Е/А м -0,22 0,05 СДЛА и ВИВРЛЖ 0,24 0,05 СДЛА и Едт м 0,19 0,05 СДЛА и Е м -0,22 0,05 СДЛА и КДРЛП 0,29 0,05 КДРЛП и КДРЛЖ 0,33 0,05 СДЛА и Едт т 0,24 0,05 СДЛА и Е/А т -0,22 0,05 ТСПЖ и Е/Ат -0,23 0,05 СДЛА и ФВ -0,26 Нд СДЛА и УО -0,22 нд ТЗСЛЖ и ТМЖП 0,65 0,05 ВИВРЛЖ и ММЛЖ 0,35 0,05 ТЗСЛЖ и ИОТС 0,58 0,05 МЖП и ИОТС 0,55 0,05 ТЗСЛЖ и ММЛЖ 0,45 0,05 МЖП и ММЛЖ 0,44 0,05 КСР ЛЖ и КДРЛЖ 0,54 0,05 КСРЛЖ и КСОЛЖ 0,33 0,01 КДРЛЖ и КДОЛЖ 0,46 0,01 КСО и ФВ -0,33 0,05 КДО и УО 0,34 0,01 УО и ФВ 0,35 0,05 ТЗСЛЖ и УО -0,35 0,05 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. 200 В III группе анализ взаимоотношений между параметрами ЭХОКГ после проведенного лечения продемонстрировал, что общие закономерности, характерные для внутрикардиальных корреляционных взаимоотношений, сохраняются (табл. 6.8.11). По-прежнему уровень СДЛА находится в достаточно тесных корреляционных взаимоотношениях с параметрами диастолической функции ЛЖ, однако степень выраженности данных связей утрачивает свою силу. Корреляционная связь между СДЛА и соотношением Е/Ам становится слабей (r=-0,22, p0,05). Характер корреляции между уровнем СДЛА и временным интервалом ВИВРЛЖ (r=0,24, p0,05) охраняется, но связь теряет силу. Теряет достоверность связь между уровнем СДЛА и величиной Едт м (r=0,19, p=0,22). Степень выраженности взаимосвязи между уровнем СДЛА и величиной пика Ем становится меньше (r=-0,22, p0,05). Сохраняется взаимосвязь средней степени между показателем СДЛА и величиной КДРЛП (r=0,29, p0,05). Имеет место прежний устойчивый характер взаимоотношений между показателями КДРЛП и КДРЛЖ (r=0,33, p0,05). Теряют достоверность взаимоотношения между уровнем СДЛА и параметрами систолической функции ЛЖ: СДЛА и УО (r=-0,26, p=0,23), СДЛА и ФВ (r=-0,22, p0,1). Сохраняет силу прямая корреляционная связь между показателями ТЗСЛЖ и МЖП (r=0,65, p0,05). Устойчивый характер связей сохраняется между ТЗСЛЖ и ИОТС (r=0,58, p0,05), МЖП и ИОТС (r=0,55, p0,05). Сохраняют стабильный характер взаимоотношения между ТЗСЛЖ и ММЛЖ (r=0,45, p0,05), МЖП и ММЛЖ (r=0,44, p0,05). Тесный и устойчивый характер корреляционных взаимоотношений остается между параметрами КСРЛЖ и КДРЛЖ (r=0,54, p0,05). Сильные корреляционные связи сохраняются между показателями КДОЛЖ и КДРЛЖ 201 (r=0,46, p0,01), КСОЛЖ и КСРЛЖ (r=0,33, p0,01), между параметрами КДОЛЖ и УО остается средней (r=0,34, p0,01), между величиной УО и ТЗСЛЖ (r=-0,35, р0,05). Корреляционные взаимоотношения средней силы сохраняются между интервалом ВИВРЛЖ и ММЛЖ (r=0,35, p0,05). По-прежнему устойчивый характер взаимоотношений отмечен между ФВ и КСО (r=-0,35, p0,05). Параметры систолической функции ЛЖ – ФВ и УО (r=0,35, p0,05) сохраняют силу корреляционной взаимозависимости. После эрадикационной+базисной терапии в I группе проведен анализ корреляционных взаимосвязей между параметрами ЭХОКГ с одной стороны и параметрами функции эндотелия с другой стороны. В таблице 6.8.12 представлены полученные после проведенного курса лечения коэффициенты корреляции. Таблица 6.8.12 Коэффициенты корреляции между параметрами ЭХОКГ и функции эндотелия у больных I группы после лечения. Параметры r P ЭЗВД и ВИВРЛЖ -0,61 0,05 ЭЗВД. и Е/А м 0,58 0,05 ЭЗВД и СДЛА -0,55 0,01 Диаметр плечевой артерии Dо и Е/А м -0,21 0,05 Диаметр плечевой артерии Dо и СДЛА 0,33 0,05 ЭЗВД и ТЗСЛЖ - 0,23 0,05 ЭЗВД и МЖП -0,18 0,05 ЭЗВД и ИОТС -0,14 0,05 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. Корреляционные вазодилатацией и взаимоотношения параметрами, между эндотелийзависимой характеризующими диастолическую функцию ЛЖ, сохраняются. Причем, более тесной становится корреляция между ЭЗВД и временным интервалом ВИВРЛЖ: чем выше значение ЭЗВД, тем короче ВИВРЛЖ (r=-0,61, р0,05). Достаточно сильной остается связь ЭЗВД и соотношением Е/Ам (r=0,58, р0,05). 202 Параметр функции эндотелия ЭЗВД сохраняет устойчивую корреляционную взаимосвязь с показателем, отражающим степень легочной гипертензии, СДЛА: чем лучше значение ЭЗВД, тем менее выражена легочная гипертензия (r=-0,55, р0,01). Изменяется и становится менее выраженной корреляционная связь диаметра плечевой артерии и показателя Е\Ам (r=-0,21, р0,05), также и показателя уровня СДЛА (r=-0,33, р0,01): влияние эндотелия на параметры диастолической функции ослабевает. Резко теряют силу корреляционные связи между ЭЗВД и геометрическими параметрами сердца – ТЗСЛЖ (r=-0,23, р0,05), МЖП (r=-0,18, р0,05), и ИОТС (r=-0,14, р0,05), то есть с улучшением эндотелиальной функции влияние на ремоделирование миокарда становится менее выраженным. Таким образом, на фоне лечения отмечается изменение характера корреляционных взаимоотношений. Усиливаются корреляционные взаимоотношения между ЭЗВД и параметрами диастолической функции ЛЖ. С улучшением диастолической функции ЛЖ происходит улучшение показателя ЭЗВД. В то же время утрачивают силу корреляционные связи между параметрами сосудодвигательной функции эндотелия и геометрическими показателями. В II группе после проведения антисекреторной+базсной терапии также проанализированы корреляционные взаимоотношения между параметрами ЭХОКГ с одной стороны и параметрами функции эндотелия. Коэффициенты корреляции между указанными параметрами представлены в таблице 6.8.13. Корреляционная взаимозависимость между величиной ЭЗВД и параметрами диастолической функции ЛЖ остается умеренной, не теряет своей силы: между ЭЗВД и ВИВРЛЖ (r=-0,42, р0,05), между ЭЗВД и Е/Ам (r=0,49, р0,05). 203 Таблица 6.8.13 Коэффициенты корреляции между параметрами ЭХОКГ и функции эндотелия у больных II группы после лечения. Параметры r P ЭЗВД и ВИВРЛЖ -0,42 ЭЗВД. и Е/А м 0,49 ЭЗВД и СДЛА -0,26 Диаметр плечевой артерии Dо и Е/А м -0,33 Диаметр плечевой артерии Dо и СДЛА 0,42 ЭЗВД и ТЗСЛЖ - 0,35 ЭЗВД и МЖП -0,42 ЭЗВД и ИОТС -0,39 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. 0,05 0,05 0,01 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Показатель ЭЗВД продолжает коррелировать с величиной СДЛА, но степень выраженности Корреляционные связи становится взаимосвязи между слабой (r=-0,26, параметрами р0,05). ЭХОКГ и показателями функции эндотелия в III группе после проведенной терапии сохранили общие закономерности (табл.6.8.14). Так, устойчивый характер сохранили взаимосвязи между показателем ЭЗВД и ВИВРЛЖ (r=-0,27, р0,05), ЭЗВД и Е\Ам(r=0,22, р0,05), ЭЗВД И СДЛА (r=-0,26, р0,05). Надо заметить, что данные связи на фоне проведенной терапии несколько утратили свою силу. Взаимоотношения между ЭЗВД и геометрическими параметрами ТСЗЛЖ, МЖП, ИОТС утратили силу и стали недостоверными. Таблица 6.8.14 Коэффициенты корреляции между параметрами ЭХОКГ и функции эндотелия у больных III группы после лечения Параметры R P ЭЗВД и ВИВРЛЖ -0,27 0,05 ЭЗВД. и Е/А м 0,22 0,05 ЭЗВД и СДЛА -0,34 0,05 Диаметр плечевой артерии Dо и Е/А м -0,22 Нд Диаметр плечевой артерии Dо и СДЛА 0,33 0,05 ЭЗВД и ТЗСЛЖ - 0,19 Нд ЭЗВД и МЖП -0,21 Нд ЭЗВД и ИОТС -0,14 нд Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. 204 Анализ корреляционных взаимоотношений между клинико- лабораторными параметрам, параметрами ЭХОКГ и функции эндотелия у больных всех трех групп проведен отдельно для каждой группы больных. В таблице 6.8.15 представлены коэффициенты корреляции между клиниколабораторными параметрами и параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия, полученные после лечения в I группе. Таблица 6.8.15 Коэффициенты корреляции между клинико-лабораторными параметрами и параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия у больных I группы после лечения. Параметры r Р -0,33 0,05 0,25 0,05 0,21 >0,1 ЛПНП и ЭЗВД -0,22 СРБ и ЭЗВД -0,14 0,05 >0,18 КЖ И ЭЗВД 0,34 0,05 ЧСС и СДЛА 0,48 0,05 ЧСС и Е\Ам -0,32 0,05 Холестерин и ЭЗВД Холестерин и диаметр артерии Dо Холестерин и КДРлж плечевой Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. Сохраняется корреляционная связь между уровнем холестерина и величиной ЭЗВД, но степень ее выраженности снижается (r=-0,33, р0,05). Теряет силу корреляционная взаимозависимость между холестерином и диаметром плечевой артерии, степень ее выраженности становится слабой (r=0,25, р0,05). Корреляционные взаимоотношения между уровнем СРБ и ЭЗВД теряют силу и становятся недостоверными (r=-0,14, р>0,18). Также теряет достоверность корреляция между холестерином и КДРЛЖ (r=0,21, р>0,1). Становится менее выраженной, но сохраняет положительный характер корреляция между КЖ и ЭЗВД (r=0,34, р<0,05). Сохраняют силу и характер 205 взаимоотношения между ЧСС и СДЛА (r=0,48, р<0,05), ЧСС и Е/Ам (r=-0,32, р<0,05). В таблице 6.8.16. представлены коэффициенты корреляции между параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия и клиникой, полученные нами у больных II группы после лечения. Таблица 6.8.16. Коэффициенты корреляции между клинико-лабораторными параметрами и параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия у больных II группы после лечения. Параметры r Р Холестерин и ЭЗВД -0,45 0,05 Холестерин и диаметр плечевой артерии Dо Холестерин и КДРлж 0,36 0,05 0,33 0,05 ЛПНП и ЭЗВД -0,34 0,05 СРБ и ЭЗВД -0,33 0,05 КЖ И ЭЗВД 0,52 0,05 ЧСС и СДЛА ЧСС и Е\Ам 0,44 -0,33 0,05 0,05 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. В II группе после проведенной антисекреторной+базисной терапии характер корреляционных взаимоотношений изменился следующим образом. Взаимосвязи между уровнем холестерина и ЭЗВД сохраняются, но становятся менее выраженными (r=-0,45, р0,05). Уровень холестерина продолжает коррелировать с диаметром плечевой артерии, хотя данная связь несколько утрачивает свою силу (r=0,36, р0,05). Сохраняют характер и степень выраженности корреляционные взаимосвязи между ЛПНП и ЭЗВД (r=-0,34, р0,05), КЖ и ЭЗВД (r=0,52, р0,05), СРБ и ЭЗВД (r=-0,33, р0,05) что свидетельствует об негативном влиянии гиперхолестеринемии на функциональное состояние эндотелия. Устойчивый и тесный характер взаимосвязей имеет место между показателем ЧСС и СДЛА (r=0,44, р0,05)., между ЧСС и Е/Ам (r=-0,33, р0,05). 206 Таблица 6.8.17 Коэффициенты корреляции между клинико-лабораторными параметрами и параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия у больных III группы после лечения. Параметры r Р Холестерин и ЭЗВД -0,55 0,05 Холестерин и диаметр плечевой артерии Dо Холестерин и КДРлж 0,34 0,05 0,32 0,05 КЖ И ЭЗВД 0,44 0,05 ЧСС и Е\Ам -0,24 0,05 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. На фоне проведенной терапии корреляционные взаимосвязи у больных III группы претерпели незначительные изменения. Так, утратили силу и стали менее выраженными корреляции между уровнем холестерина и ЭЗВД (r=0,55, р0,05), между уровнем холестерина и диаметром плечевой артерии (r=0,34, р0,05). Сохранили силу и достаточно устойчивый характер взаимозависимости между КЖ и ЭЗВД (r=0,44, р0,05), между ЧСС и Е/Ам (r=-0,24, р0,05). После проведенной эрадикационной+базисной терапии у больных I группы отмечено существенное ослабление имевшихся корреляционных взаимосвязей относительно показателей кристаллогенной активности биосред. Установлено, что утратили силу связи между тезиграфическим коэффициентом Q и коэффициентом поясности Р (r=0,47, р0,05). Стали значимо менее выраженными связи между уровнем холестерина и тезиграфическим коэффициентом (r=0,38, р0,05). Утратили влияние связи между ЭЗВД и тезиграфическим коэффициентом Q (r=-0,28, р0,05). Сохранила силу взаимозависимость между коэффициентом Q и итоговым показателем КЖ больных (r=-0,48, р0,05). Корреляционные взаимоотношения между тезиграфическим показателем Q и уровнем СРБ утратили свою достоверность (r=0,28, р=0,15) (табл.6.8.18). 207 Таблица 6.8.18 Коэффициенты корреляции между показателями кристаллогенной активности биосред, клинико-лабораторными показателями, параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия у больных I групп после эрадикационной терапии Параметры Р R QиР 0,47 0,05 Q и холестерин 0,38 0,05 ЭЗВД и Q -0,28 0,05 Q и СДЛА 0,32 0,05 Q и КЖ -0,48 0,01 Q и СРБ 0,28 0,15 Q и Е\Ам нз Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. Для корреляционных взаимосвязей, установленных после проведенной терапии у больных II группы, выявлены следующие изменения ( табл.6.8.19). Корреляционная связь между тезиграфическим коэффициентом Q и коэффициентом поясности Р практически сохранила свою силу (r=0,72, р0,05). Несколько утратила силу, но сохранила устойчивость связь между тезиграфическим коэффициентом Q и уровнем холестерина: морфологически подтвержденное ухудшение гастродуоденальной патологии соответствует более значимой гиперхолестеринемии (r=0,52, р0,05). Также сохранился устойчивый характер отрицательной связи между тезиграфическим коэффициентом Q и показателем ЭЗВД (r=-0,46, р0,05): сосудодвигательная дисфункция эндотелия значимо ярче проявляется у больных с более выраженной гастродуоденальной патологией. Несколько утратили силу, но сохранили достоверность связи между коэффициентом Q и уровнем СДЛА, итоговым показателем качества жизни и уровнем СРБ (r=0,36, р0,05; r=-0,48, р0,05; r=0,33, р0,05). То есть, на фоне проведенной антисекреторной терапии у больных II группы имеет место изменение корреляционных взаимоотношений, связывающих основные коэффициенты кристаллогенной активности биосред. Однако, в целом характер и сила этих связей сохраняются, что свидетельствует в пользу эрадикационной терапии. 208 Таблица 6.8.19 Коэффициенты корреляции между показателями кристаллогенной активности биосред, клинико-лабораторными показателями, параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия у больных II группы после антисекреторной терапии Параметры Р R QиР 0,72 0,05 Q и холестерин 0,52 0,05 ЭЗВД и Q -0,46 0,05 Q и СДЛА 0,36 0,05 Q и КЖ -0,48 0,01 Q и СРБ 0,33 0,05 Q и Е\Ам 0,34 0,05 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. У больных III группы на фоне проведенной терапии основные корреляционные выраженности связи сохранили взаимосвязей свой установлена характер. между Средняя степень тезиграфическим коэффициентом Q и коэффициентом поясности Р (r=0,35, р0,05), уровнем гиперхолестеринемией (r=0,33, р0,05). Сохранили среднюю степень силы и устойчивый отрицательный характер взаимоотношения между коэффициентом Q и показателем функции эндотелия ЭЗВД (r=-0,38, р0,05), и итоговым показателем качества жизни больных коэффициентом (r=-0,42, р0,05) (табл. 6.8.20.). Таблица 6.8.20 Коэффициенты корреляции между показателями кристаллогенной активности биосред (желудочной слизи), клинико-лабораторными показателями, параметрами ЭХОКГ, функции эндотелия у больных III группы после лечения. Параметры R Р QиР 0,35 0,05 Q и холестерин 0,33 0,05 ЭЗВД и Q -0,38 0,05 Q и СДЛА 0,26 0,05 Q и КЖ -0,42 0,05 Примечание: р – достоверность различий, r- коэффициент корреляции. 209 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ Больной Сокольников С.И., 50 лет, история болезни № 911412, находился в отделении кардиологии КОКБ с 16.07.2009 по 30.07.09 Диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения 2 ФК. ПИКС (ИМ от 18.03.2008). СН IIa. Язвенная болезнь 12пк, рецедивирующее течение, H.pyloriассоциированная, ремиссия. При поступлении: жалобы на боли давящего, сжимающего характера за грудиной, возникающие при быстрой ходьбе, при подъеме по лестнице более чем на 2-ой этаж, при сильном ветре, после эмоционального напряжения, после приема пищи, особенно в обед. Боли купирует приемом 1–2 таблеток нитроглицерина. Беспокоит одышка, возникающая при физической нагрузке. Отмечает боли ноющего, «распирающего» характера в области эпигастрия с иррадиацией в левую половину грудной клетки, возникающие ночью, в утреннее время, «натощак» сопровождаются появлением отрыжки воздухом, подташниванием, частично купируются приемом пищи (молочной). Аппетит снижен. Масса тела снижена на 6 кг за последний месяц (связывает с ограничением диеты). Стул регулярный, оформленный, без патологических примесей. Из истории болезни. Больным считает себя с марта 2009 года, когда впервые стал отмечать боли давящего, сжимающего характера с иррадиацией в левую половину грудной клетки, возникавшие после стрессовых ситуаций, тяжелой физической нагрузки, при быстрой ходьбе. За медицинской помощью не обращался. Длительный болевой приступ отмечал 18.03.2009, госпитализирован в ЦРБ с диагнозом: ИБС: ОИМ от 18.03.2009, СН 2 ФК. После выписки лечился амбулаторно у кардиолога по м\ж, постоянно принимал конкор, кардиомагнил, на фоне проводимой терапии отмечал болевой синдром при интенсивной физической нагрузке. По ЭКГ фиксировалась ЖЭ, субъективно которой больной не ощущал. Привычное АД 130\80мм.рт.ст. Ухудшение самочувствия отметил с мая 2009, когда боли ангинозного характера участились, стали возникать при подъеме по лестнице, при физической нагрузке, при эмоциональных напряжениях. Появилась одышка при физической нагрузке (при подъеме по лестнице на 3-4 этаж, при ходьбе на расстояние 200-300м). Стал отмечать боли ноющего, распирающего характера в эпигастрии, натощак в утренние часы, с иррадиацией в левую половину грудной клетки, сопровождавшиеся «жжением» за грудиной, подташниванием, отрыжкой воздухом. Появилиьс боли за грудиной после приема пищи в покое, чаще в дневное время после обеда). В связи с ухудшением самочувствия обратился на прием кардиолога КОКБ. Госпитализирован в июле 2009 года в отд. кардиологии КОКБ с целью уточнения состояния сердечно-сосудистой терапии, степени коронарной недостаточности, коррекции антиангинальной терапии. Из истории жизни. ИБС с 2009 года. ЯБ 12Пк– с 1990, когда впервые выявлена язвенная болезнь 12ПК, с локализацией язвы средних размеров 0,6х0,6см в луковице 12ПК. Второе обострение в 2006г., после перенесенного стресса. Специальность – водитель, (отмечает частые эмоциональные перенапряжения, нерегулярное питание). Наследственность отягощена – у отца ЯБ 12ПК. Вредные привычки – курил в течение 20 лет по ½ пачки сигарет с фильтром в день. С 2008г. не курит. Объективно. Состояние удовлетворительное. Конституция нормостеническая. Тип питания нормальный. ИМТ= 27,4. Кожные покровы бледные, нормальной влажности и эластичности. Периферические лимфоузлы не увеличены. Щитовидная железа не увеличена. Над легкими легочный перкуторный звук, границы легких в пределах нормы. Дыхание везикулярное, патологических дыхательных шумов не выслушивается. Область сердца на глаз не изменена, перкуторно границы сердца не расширены. Аускультативно – 210 тоны ритмичные, несколько приглушены за счет выраженного подкожно - жирового слоя, соотношение тонов правильное, ЧСС – 84 уд/мин, пульс – 84 уд/мин, удовлетворительных качеств. Ад – 130/90 мм.рт.ст. ЧД – 18 в мин. Живот обычной формы, при пальпции мягкий, болезненный при пальпации в области эпигастрия. Печень пальпируется по краю правой реберной дуги, в размерах не увеличена. Периферических отеков нет. Общ ан крови: лейкоциты-6,8,0109/л, эритроциты – 4,731012/л, гемоглобин – 168г/л, лимфоциты –32%, моноциты -6%, нейтрофилы п/я – 2%, с/я – 68%, эозинофилы – 1%, базофилы –1%, СОЭ – 2 мм/ч. Холестерин –7,59ммоль/л, ЛПВП-0,76ммоль/л, ЛПНП-5,72ммоль/л, триглицериды – 2,58 ммоль/л, глюкоза – 3,5 ммль/л, билирубин -22мкмоль/л, АСТ – 25 Ед/л, АЛТ – 22Ед/Л, фибриноген – 426мг/дл, протромбин – 75%, С- реактивный белок-12,5мг\л. К –4,09, Na - 134,7, Cа – 1,06, Cl – 102,2. ЭКГ – ритм синусовый, ЧСС – 86 уд/ мин, эл. ось не отклонена. Рентгенография легких № 5470 от 7.07.09.– усиление легочного рисунка, корни легких деформированы, расширены. Синусы свободны. Сердце не расширено. ВЭМ – проба положительная. Максимальная мощность нагрузки – 75ВТ. ДП исх.9720. ДП макс. – 18720. Проба прекращена из-за чувства нехватки воздуха. ДМ-ЭКГ – ритм синусовый ЧСС 75-90 уд/мин. Депрессия ST (частотнозависимая). ЭХОКС: вес –84 кг, рост 175. КДРЛП – 42 мм, КДРЛЖ - 46мм, КСРЛЖ – 31мм, КСОЛЖ – 39мл, КДОЛЖ – 99мл, ИС – 0,54, ЗСЛЖ – 10 мм, ММЛЖ –200г, ИММЛЖ – 91г/м2, ИОТС = 0,46, ФВ52%, ДПЖ-36мм, ДлПЖ –71мм, ТСПЖ – 5мм.УО –56мл. Митральный клапан – Ем0,44м/сек, Ам – 0,54м/сек, Е/Ам – 0,81, Едт м – 253мс, ВИВРЛЖ – 92мс. Трикуспидальный клапан – аорт регург.+ , Ет-0,42м/с, Ат – 0,45м/сек, Е/Ат – 0,93, Е дт т – 188мс. СДЛА – 36 мм.рт.ст., СрДЛА – 20 мм.рт.ст. Заключение: нарушение диастолической функции ЛЖ, концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ. Функциональное состояние эндотелия: исходный диаметр плечевой артерии Dо – 4,2мм, D1 (после реактивной гиперемии) – 4,5мм, D2 (после реакции с нитроглиц.) – 5,5мм, ЭЗВД – 7,14 %, ЭНЗВД – 26,1%, скорость кровотока Vо – 64 см/сек, V1-75 см/с, V2- 82 см/с. Рис. 1.Тезиграфическая картина слюны и сыворотки крови ( базисное вещество 0,9% раствор хлорида натри) больного С.С.И., 50 лет, до лечения (СДФ слюны- 3,2усл.ед., Кз 1,5 балла, СДФ сыворотки крови 4,2 усл.ед, КЗ 2,2 балла). 211 ФГДС. Пищевод проходим, кардия смыкается. Слизистая желудка гиперемирована. В луковице 12ПК рубцовая деформация луковицы 12Пк, бульбит. Заключение: рубцовая деформация луковицы 12пк, бульбит. Быстрый уреазный тест (H.pylori +++) . Серологический тест на антитела к H.pylori – положительный, титр антител 1:120. Анализ кала на антиген H.pylori - положительный. С 23.07.09 получал: бисопролол (конкор) 5мг, аторвастатин (аторис) 20мг, периндоприл (престариум) 5мг, амоксициллин (флемоксин) 1000мг 2 раза в день 10 дней, кларитромицин 500мг 2 раза в день 10 дней, омепразол 20 мг 2 раза в день. Эрадикационная терапии проводилась с 23.07.09 по 4.08.2009. Во время курса терапии больной вел дневник самонаблюдения, где ежедневно отмечал величину АД утром и вечером, частоту пульса, число приступов стенокардии, количество принятых таблеток нитроглицерина, фиксировал возникавшие диспепсические расстройства. После проведенного лечения (спустя 47 дней) 20.09.09. больной прошел повторное обследование. Получены следующие результаты: Общий анализ крови: лейкоциты-5,8109/л, эритроциты – 4,51012/л, гемоглобин – 153г/л, лимфоциты –25%, моноциты -9%, нейтрофилы п/я – 1%, с/я – 64%, эозинофилы – 1%, базофилы –0%, СОЭ – 12 мм/ч. Холестерин –3,5ммоль/л, ЛПВП – 1,1ммоль/л, ЛПНП 2,78ммоль/л глюкоза –3,3 ммоль/л, билирубин -20, АСТ - 22, АЛТ - 23, фибриноген – 267 мг/дл, протромбин – 84%, МНО-1,2, СРБ-2мг/л. К –4,1, Na - 136,8, Cа – 1,1, Cl – 103. ЭКГ – ритм синусовый, ЧСС – 67 уд/ мин, эл. ось не отклонена. ВЭМ – проба отрицательная. Макс.мощность нагрузки – 125ВТ. ДП исх.-7800. ДП макс. – 14100. Проба прекращена из-за усталости. ЭХОКС: КДРЛП – 43 мм, КДРЛЖ - 53мм, КСРЛЖ – 33мм, КСОЛЖ – 37мл, КДОЛЖ – 136мл, ИС – 0,55, ЗСЛЖ – 10 мм, ММЛЖ –197г, ИММЛЖ – 93г/м2, ИОТС = 0,41, ФВ67%, ДПЖ-37мм, ДлПЖ –68мм, ТСПЖ – 5мм.УО- 70мл. Митральный клапан – Ем - 0,71м/сек, Ам – 0,58м/сек, Е/Ам – 1,2, Едт м – 196мс, ВИВРЛЖ – 88мс. Трикуспидальный клапан – аорт.регург.+, Ет-0,40м/с, Ат – 0,37м/сек, Е/Ат – 1,08, Е дт т – 194мс. СДЛА – 25 мм.рт.ст., СрДЛА – 12 мм.рт. ст. Заключение: нарушение диастолической функции ЛЖ. Функциональное состояние эндотелия: исходный диаметр плечевой артерии Dо –4,01мм, D1 (после реакт.гиперемии) – 4,44мм, D2 (после реакции с нитроглиц.) – 5,0мм, ЭЗВД –10,7 %, ЭНЗВД – 24,6%, скорость кровотока Vо – 64 см/сек, V1-75 см/с, V2- 82 см/с. ФГДС. Пищевод проходим, кардия смыкается. Слизистая желудка розовая, пятнистая. Рубцовая деформация луковицы 12ПК. Заключение: рубцовая деформация. Быстрый уреазный тест (H.pylori -) . 212 Анализ кала на антиген H.pylori - отрицательный. Рис 2.Тезиграфическая картина слюны и сыворотки крови (базисное вещество 0,9% раствор хлорида натри) больного С.С.И., 50 лет, после эрадикационной+базисной терапии (СДФ слюны-1,2усл.ед., Кз 0,8 балла, СДФ сыворотки крови 1,1 усл.ед, КЗ 0,54 балла). Заключение. На фоне проведенной эрадикационной+базисной терапии отмечен положительный клинический эффект. У больного полностью купированы диспепсические расстройства, исчезли приступы ангинозных болей, связанных с приемом пищи, резко снизилась частота приступов стенокардии и количество таблеток нитроглицерина, улучшились показатели качества жизни (согласно Сиэтлскому опроснику), показатели нагрузочной пробы (ВЭМ), гемодинамические параметры (КДО, УО, ФВ, Е/Ам, СДЛА, СрДЛА), снизился показатель ИОТС, произошло улучшение параметров липидного спектра, снижение СРБ, улучшились параметры функции эндотелия (ЭЗВД, ЭНЗВД), произошло изменение кристаллогенной активности слюны (снизились показатели СДФ, Кз). Больной Померанцев В.В., 56 лет. Амбулаторная карта № 452. Кировская городская поликлиника № 4. Диагноз: ИБС: стенокардия напряжения 2ФК. СН IIФК. Гипертоническая болезнь 2ст., группа риска 3. Язвенная болезнь 12ПК, рецедивирующее течение, обострение.\ Амбулаторно обратился 15.05.2012. При обращении жалобы на ноющие боли в области эпигастрия, возникающее натощак, в ночное время, с иррадиацией в левое подреберье, периодически возникающее «жжение за грудиной», связанное с приемом пищи, особенно пряностей (приправ) и острой пищи (перец, горчица, маринады). Отмечает боли давящего, сжимающего характера за грудиной, возникающие при тяжелой, длительной физической нагрузке, после эмоционального напряжения. Боли купирует приемом 1–2 таблеток нитроглицерина. Отмечает приступы загрудинных болей, возникающих после приема пищи (особенно жирной), купирующихся приемом 213 нитроглицерина. Имеет место одышка, возникающая при физической нагрузке (ходьбе на расстояние 300-400м. при подъеме на 3-4 этаж). Аппетит плохой. Масса тела снижена на 4 кг за 2 недели. Стул со склонностью к запорам. Из истории болезни. Больным считает себя с 2000 года, когда впервые при выполнении физической работы стал отмечать одышку, сердцебиение. Лечился амбулаторно (принимал нитросорбид, аспирин, метопролол – не регулярно). В 2002 году впервые появились боли ангинозного характера, возникающие при физической нагрузке, иногда после эмоционального напряжения. Впервые диагноз ИБС поставлен в 2003 году. С 2005 года артериальная гипертензия (гипотензивная терапия не регулярна). Курсы стационарного лечения проходил в ЦРБ неоднократно. Эффект от проводимой терапии нестойкий. Ухудшение самочувствия отметил в ноябре 2012 года, когда к болям ангинозного характера присоединились боли ноющего характера в эпигастрии с иррадиацией в левое подреберие, особенно выраженные в ночное время, натощак в утренние часы. Обратился на консультативный прием кардиолога КОКБ. Обследован с целью уточнения генеза болевого синдрома и подбора адекватной терапии для стабилизации течения ИБС. Из истории жизни. Наследственность отягощена – отец умер от рака желудка. Вредные привычки – курит в течение более 30 лет по 1/2 пачке сигарет (без фильтра) в день. Аллергический анамнез - поливалентная лекарственная аллергия к антибиотикам – пенициллинновый ряд, эритромицин, тетрациклин. Объективно. Состояние удовлетворительное. Конституция нормостеническая. Тип питания умеренный. ИМТ=30,3. Кожные покровы бледные, сниженной влажности и эластичности. Щитовидная железа не увеличена. Над легкими легочный перкуторный звук, границы легких в пределах нормы. Дыхание везикулярное, сухие рассеянные хрипы по всей поверхности грудной клетки. Область сердца на глаз не изменена, перкуторно границы сердца не расширены. Аускультативно – тоны ритмичные, ясные, соотношение тонов правильное, ЧСС – 92 уд/мин, пульс – 92 уд/мин, удовлетворительных качеств. Ад – 150/70 мм.рт.ст. ЧД – 24 в мин. Живот обычной формы, при пальпции мягкий, болезненный при пальпации в области эпигастрия. Печень пальпируется по краю правой реберной дуги, в размерах не увеличена. Периферических отеков нет. Общий анализ крови: лейкоциты-7,2109/л, эритроциты – 4,91012/л, гемоглобин – 146г/л, лимфоциты –26%, моноциты -4%, нейтрофилы п/я – 2%, с/я – 56%, эозинофилы – 1%, базофилы –0,5%, СОЭ – 7 мм/ч. Холестерин –7,33ммоль/л, ЛПВП-0,82ммоль/л, ЛПНП-5,9ммоль/л, глюкоза – 3,8ммоль/л, билирубин –11,2мкмоль/л, АСТ – 17 Ед\л, АЛТ – 12,2 Ед\л, фибриноген – 480 мг/дл, С-реактивный белок- 18 мг/дл , протромбин – 78%, МНО-1,5. К –4,52, Na - 140,1, Cа – 1,18, Cl – 104,1 ФВД – ОФВ1-1,72 л/с (64%), ЖЕЛ –2,93л (72%), ФЖЕЛ –2,4(49%), индекс Тиффно –71,5%, ПОС –4,5л, МОС25% - 38%, МОС50% -45%, МОС75%- 55%. ЭКГ – ритм синусовый, ЧСС – 96 уд/ мин, эл. ось не отклонена. Рентгенография легких № 1652 – грудная клетка цилиндрической формы. Легочные поля удовлетворительной прозрачности. Легочный рисунок усилен, деформирован, имеет вид сетчатости, умеренной фиброзной тяжистости. Корни легких деформированы,фиброзно изменены. Диафрагма расположена обычно. Синусы свободны. ВЭМ – проба положительная. Макс. мощность нагрузки – 50ВТ. ДП исх.-11050. ДП макс. – 15400. Проба прекращена из-за чувства нехватки воздуха, затруднения дыхания. ДМ-ЭКГ – ритм синусовый ЧСС 85-95 уд/мин. Частотно–зависимая депрессия ST . ЭХОКС: вес –69 кг, рост 172. КДРЛП – 41 мм, КДРЛЖ - 43мм, КСРЛЖ – 29мм, КСОЛЖ – 34мл, КДОЛЖ – 110мл, ИС – 0,5, ЗСЛЖ – 10 мм, ММЛЖ –136г, ИММЛЖ – 243г/м2, ФВ- 58%, ДПЖ-32м, ДлПЖ – 214 89мм, ТСПЖ – 6мм.УО –65мл. ИОТС=0,47. Митральный клапан – Ем-0,56м/сек, Ам – 0,64м/сек, Е/Ам – 0,87, Едт м – 236мс, ВИВРЛЖ – 105мс. Трикуспидальный клапан –аорт.регург.+, Ет-0,4м/с, Ат – 0,47м/сек, Е/Ат – 0,85, Е дт т – 195мс. СДЛА – 45 мм.рт.ст., СрДЛА – 22 мм.рт. ст., ДДЛА – 15мм.рт.ст. Закл. Концентрическое ремоделирование ЛЖ. Диастолическая дисфункция ЛЖ. Функциональное состояние эндотелия: исходный диаметр плечевой артерии Dо – 4,8мм, D1 (после реакт.гиперемии) – 5,2мм, D2 (после реакции с нитроглиц.) – 5,5мм, ЭЗВД – 8,3 %, ЭНЗВД – 18,9%, скорость кровотока Vо – 70 см/сек, V1-95 см/с, V2-90 см/с. ФГДС. Пищевод проходим, кардия смыкается. Слизистая желудка гиперемирована. В луковице 12ПК язвенный дефект 0,4х0,6см. Заключение: язва луковицы 12ПК, гастрит. Быстрый уреазный тест (H.pylori +++) . Серологический тест на антитела к H.pylori – положительный, титр антител 1:80. Анализ кала на антиген H.pylori - положительный. Рис 3.Тезиграфическая картина слюны, сыворотки крови, мочи (базисное вещество 0,9% раствор хлорида натри) больного П.В.И., 56 лет, до лечения (СДФ слюны-4,4усл.ед., Кз 1,56 балла, СДФ сыворотки крови-2,8 усл.ед, КЗ1,2 балла, СДФ мочи-3,8 усл.ед,, Кз-1,55). С 20.05.12 получал: бисопролол (конкор) 7,5мг, аторвастатин (аторис) 20мг, периндоприл (престариум) 5мг, омепразол (лосек) 20 мг 2 раза в день 3 нед., де-нол (висмут трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день 3 нед). Во время курса терапии больной вел дневник самонаблюдения, где ежедневно отмечал величину АД утром и вечером, частоту пульса, число приступов стенокардии, количество принятых таблеток нитроглицерина, нежелательные диспепсические расстройства. Контроль ФГДС через 3нед. Пищевод проходим, кардия смыкается. Слизистая желудка розовая, пятнистая. В луковице 12ПК язвы не выявлено, рубцовая деформация луковицы 12ПК. Заключение: рубцовая деформация луковицы 12пк. 215 После проведенного курса терапии 25.07.2012 получены следующие результаты. Общ. Ан. крови: лейкоциты-5,9109/л, эритроциты – 4,81012/л, гемоглобин – 140г/л, лимфоциты –22%, моноциты -5%, нейтрофилы п/я – 1%, с/я – 58%, эозинофилы – 1%, базофилы –1%, СОЭ – 12 мм/ч. Холестерин –5,48ммоль/л, -липопротеды – 5,3 ммоль/л, сахар – 5,1 ммоль/л, билирубин–12,1мкмоль/л , АСТ–15Ед/л, АЛТ–11,8Ед/л, фибриноген – мг/дл, Среактивный белок-3,3 мг/л, протромбин – 69%, МНО 1,4. К –4,3, Na - 140,8, Cа – 1,1, Cl – 104. ЭКГ – ритм синусовый, ЧСС – 77 уд/ мин, эл. ось не отклонена. ВЭМ – проба отрицательная. Макс. мощность нагрузки – 100ВТ. ДП исх.-9100. ДП макс. – 14400. Проба прекращена из-за усталости. ЭХОКС: КДРЛП – 40 мм, КДРЛЖ - 44мм, КСРЛЖ – 30мм, КСОЛЖ – 33мл, КДОЛЖ – 106мл, ИС – 0,5, ЗСЛЖ–10 мм, ММЛЖ–140г, ИММЛЖ – 75г/м2, ФВ- 60%, ДПЖ-33мм, ДлПЖ–87мм, ТСПЖ–6мм.УО-70мл. ИОТС=0,46. Митральный клапан – Ем-0,57м/сек, Ам – 0,64м/сек, Е/Ам – 0,89, Едт м – 240мс, ВИВРЛЖ –100мс. Трикуспидальный клапан – аорт.регург+, Ет-0,38м/с, Ат – 0,46м/сек, Е/Ат – 0,85, Е дт т – 188мс. СДЛА – 28 мм.рт.ст., СрДЛА – 19 мм.рт. ст., ДДЛА – 9 мм.рт.ст. Закл. концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ. Диастолическая дисфункция ЛЖ. Функциональное состояние эндотелия: исходный диаметр плечевой артерии Dо – 4,9мм, D1 (после реакт.гиперемии) – 5,3мм, D2 (после реакции с нитроглиц.) – 5,7мм, ЭЗВД – 8,16 %, ЭНЗВД – 16,3%, скорость кровотока Vо – 70 см/сек, V1-95 см/с, V2-90 см/с. ФГДС. Пищевод проходим, кардия смыкается. Слизистая желудка гиперемирована. В луковице 12ПК свежий «звездчатый» рубец. Заключение: рубцовая деформация луковицы 12ПК, признаки гастрита. Быстрый уреазный тест (H.pylori -) . Анализ кала на антиген H.pylori - отрицательный. Заключение. На фоне проведенной антисекреторной+базисной терапии отмечен положительный клинический эффект. У больного купированы диспепсические расстройства, исчезли приступы загрудинных болей,связанных с приемомо пищи, отмечено снижение частоты приступов стенокардии и количества таблеток нитроглицерина, нагрузочная проба (ВЭМ)- отрицательная, улучшились гемодинамические параметры-УО, ФВ, СДЛА, СрДЛА), произошло улучшение параметров липидного спектра, снижение СРБ. 216 Обсуждение В структуре заболеваемости кардиоваскулярная патология занимает лидирующие позиции, являясь при этом основной причиной инвалидности и смерти населения экономически развитых стран. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости и смертности, являясь одной из главных причин постоянной или длительной утраты трудоспособности. Процент инвалидизации от ИБС приблизился к 40% среди всех ССЗ (Чазов Е.И., 2003, Оганов Р.Г, 2004). По существующим прогнозам ИБС в обозримом будущем останется «величайшим убийцей». Данная тенденция отмечена во всем мире и закреплена различными социально-демографическими факторами, такими как старение населения, высокий рост урбанизации, малоподвижный образ жизни, неправильное питание. «Стабильная ИБС вовсе не означает, что это заболевание стабильное», отмечает профессор Сottin Y.(2010). У таких «стабильных» пациентов показатели жизненно-важных функций могут быть в пределах нормальных величин. Но, именно, у этих больных имеются атеросклеротические поражения, которые могут манифестировать клинически в виде стабильной стенокардии, а в итоге, привести к тяжелым сердечно-сосудистым последствиям (Сottin Y., 2010). Среди больных стабильной стенокардией, получающих терапию неблагоприятных с событий целью вторичной остается высокой. профилактики, Высокая частота летальность кардиологических больных наблюдается при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, объединенных как «острый коронарный синдром» [127,183]. Сочетание кардиоваскулярной и гастродуоденальной патологии на сегодня активно обсуждается в литературе. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и язвенная болезнь (ЯБ) - "лидеры" патологии сердечно-сосудистой и пищеварительной систем. 217 Распространенность ИБС составляет 4697 на 100 000 (Маколкин В.И, 2007), а язвенной болезни - 156,7 на 100 000 (Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К. и др., 2004, Фирсова Л.Д., Машарова А.А., Бордин Д.С., Янова О.Б., 2011, Маев И.В, 2011), хронических гастритов – 287,2 на 100 000 населения в России. У 60% больных ИБС имеется сопутствующая гастродуоденальная патология (Павлов О.Н., 2010). К сожалению, данные в отношении распространенности ГДП очень скудны и размыты, ибо в основном ведется статистика по язвенной болезни. Многообразие гастродуоденальной патологии достаточно трудно учесть, поскольку зачастую пациенты не обращаются на прием к врачам с диспепсическими симптомами, а лечат их самостоятельно. Несмотря на действующие программы по профилактике данных заболеваний, появление новых лекарственных средств, методов лечения и диагностических технологий, рост заболеваемости как в отношении ИБС, так и язвенной болезни, сохраняется [108,110-113,116]. Сочетание ИБС с ГДП зачастую приводит к запоздалой диагностике заболеваний в связи с их атипичным течением, увеличению числа осложнений, в частности, поздней диагностике инфаркта миокарда и желудочного кровотечения. Взаимное отягощение рассматриваемой нами коморбидности основано на объединении некоторых патологических звеньев, и, в частности, наличии общих факторов риска. гастродуоденальной О связи патологии развития обострения свидетельствуют ИБС и многочисленные исследования, рассматривающие заболевания желудочно-кишечного тракта как неблагоприятный фактор развития и течения ИБС (Логинов А.С., 1998, Звенигородская Л.А., Горуновская И.Г., 2002, Осадчий В.А., 2004, 2012, Павлов О.Н., 2011). Наше исследование проведено в три этапа, которые соответствовали проведению проспективного, клинического исследования. открытого, нерандомизированного 218 Результаты первого этапа продемонстрировали, что из 1588 больных ИБС у 716 больных (45,1%) имевших анамнез по ГДП, выявлены как клинические, так и морфологические признаки ГДП. Среди пациентов ИБС, не имеющих в анамнезе ГДП (всего 872 пациента), у 834 (54,15%) установлено наличие факторов риска развития ГДП: наличие Н.рyloriинфекции-371(44,9%), курение-407(46,7%), предрасположенность-89(10,2%), эмоциональные наследственная стрессовые ситуации, нервные и эмоциональные напряжения-130(14,9%), нерациональное и нерегулярное питание-234(26,8%), антиген О (I) группы крови – 84(9,6%), злоупотребление алкоголем-29 (3,3%), длительный прием лекарственных препаратов (НПВП, в т.ч. ацетилсалициловой кислоты)-385(44,2%). Среди больных ИБС, не имеющих в анамнезе ГДП, но имеющих факторы риска, гастродуоденальная патология выявлена у 133 пациентов (15,2 %). Общее число пациентов ИБС с ГДП, составило 849 (53,5%). Факторы риска развития ГДП не имели всего лишь 38 пациентов (4,35%). Данные литературы по распространенности ГДП (включая ХГ, а не только ЯБ) у больных ИБС очень скудны. Значительно больше данных по инфицированности Н.рylori. Именно эта бактерия является наиболее агрессивным фактором, который в 70-80% случаев приводит к развитию язвенной болезни (Домарадский И.В., Исаков В.А., 2003, Лазебник Л.Б., 2004, Маев И.В., 2011, Konturek S.J., Konturek Р.С., 2006), в 85-90% - к развитию хронического гастрита (Калинин А.В., 2008, Маев И.В., 2011). В нашем исследовании инфицированность Н. рylori в зависимости от вероятности развития ГДП составила: у больных с анамнезом по ГДП- 478(66,7%), у больных с факторами риска ГДП-371 (44,9%). Варианты ГДП среди больных ИБС с ГДП (n=849): ЯБЖ – 76(9%), ЯБДПК - 297(35%), хронический гастрит, в т.ч. эрозивный гастрит–476(56%). 219 Безусловно, обращает внимание тот факт, что среди больных без анамнеза по ГДП у 54,15% больных выявлены факторы риска ее развития, а в итоге, у 15,2% диагностирована ГДП. Частота встречаемости хеликобактериоза определяется наличием многих факторов, в том числе и коморбидностью ИБС и ГДП. На данном этапе работы обозначена и подчеркнута вероятная роль хеликобактериоза в патогенезе сочетанной гастродуоденальной и кардиоваскулярной патологии. На втором этапе в связи с высокой распространенностью ГДП у больных ИБС изучены особенности течения ИБС на фоне ГДП в сравнении с пациентами ИБС без ГДП. В исследование последовательно были включены 294 больных ИБС хроническими формами ИБС. Сформированные (согласно методике исследования «случай-контроль») группы больных ИБС (147 больных, имеющих гастродуоденальную патологию, ассоциированную с Н. рylori, и 147 больных ИБС, не имеющих гастродуоденальной патологии) сопоставимы по возрасту, полу, клиническим данным. Полученные результаты продемонстрировали, что клиническая картина у больных ИБС с сочетанием Н.pylori-инфекцией имеет менее благоприятное течение, чем у больных с изолированной патологией. Так, частота приступов гастродуоденальной стенокардии патологии у больных значимо ИБС больше, чем с сочетанием у больных изолированной ИБС (21,92,715,91,5, р0,001). Подобные результаты получены относительно количества таблеток нитроглицерина, принимаемых пациентами для купирования приступов. У больных ИБС, имеющих гастродуоденальную патологию, данный показатель достоверно больше в сравнении с полученными результатами у больных изолированной ИБС (19,63,212,23,8, р0,001). Аналогично, толерантность к физической нагрузке у больных изолированной (110,45,5>72,53,1Вт, р0,01). ИБС оказалась значимо выше 220 Полученные нами данные согласуются с данными исследований Звенигородской Л.А., Горуновской И.Г.(2002), Передерий В.Г., Безюк Н.Н., Чернова А.Ю.(2004). Оценка клинической характеристики больных в нашем исследовании также соответствует данным литературы. Так, с целью изучения маркеров электрической нестабильности миокарда у больных с сочетанием ИБС и ГЭРБ в зависимости от наличия и степени выраженности хеликобактериоза Логиновым С.В., Козловой И.В., Шварц Ю.Г. (2002) были обследованы 212 больных. Установлено, что H. pylori - инфекция чаще встречается у больных с сочетанием ИБС и ГЭРБ, нежели у больных с изолированной патологией, и, к тому же является независимым фактором, повышающим вероятность развития желудочковой экстрасистолии у коронарных больных, степень тяжести хеликобактериоза ассоциирована с увеличением асинхронности процессов реполяризации объяснить системными хеликобактериозом, миокарда. Подобные провоспалительными имеющих в своей взаимосвязи сдвигами основе у можно больных активацию пула провоспалитлеьных цитокинов, что, в свою очередь, приводит к изменению активности вегетативной нервной системы и к нарушению метаболизма в миокарде [119]. Выявленные нами у больных ИБС с гастродуоденальной патологией до начала комплексного лечения диспепсические явления обусловлены наличием гастродуоденальной патологии, ассоциированной с Helicobacter pylori. Согласно данным Ашкинази В.И.(2003), при H.pylori-инфекции пищеварительного тракта персистирующая антигенная агрессия приводит к образованию значительного комплексов. Возникает микроорганизма. Однако количества иммунная H.pylori циркулирующих реакция, вырабатывает иммунных направленная против супероксиддисмутазу, препятствующую контакту с лейкоцитами, и каталазу, препятствующую фагоцитозу, нейтрализуя Н2О2 в фагоцитарных вакуолях и, таким образом, предохраняя микроорганизм от действия активных форм кислорода. 221 В то же время, как показали Базлов С.Н. с соавт. (2003), формы кислорода повреждают и эндотелий миелопероксидаза мелких активированных сосудов и вызывают активные лейкоцитов нарушения микроциркуляции, агрегацию кровяных пластинок. Увеличение степени обсеменения H. pylori слизистой оболочки желудка и активности хронического гастрита вне зависимости от наличия обострения ИБС сопровождалось угнетением антиоксидантной защиты на фоне повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов и активизации процесса перекисного окисления липидов (Бакуев М.М., Саидов М.З., Бутаков А.А., 2001). Данные корреляционного анализа морфологического исследования биоптатов и гуморальных показателей больных ИБС подтвердили связь между прогрессированием инфекции H. pylori и развитием ИБС, а также зависимость течения ИБС от выраженности H. pylori- ассоциированного воспаления. Степень воспаления явилась неблагоприятным фактором развития острого коронарного синдрома, а прогрессирующая инфекция H. pylori у больных ИБС — фактором хронического системного атерогенного воспаления, т.к. у больных с ОКС в системном кровотоке наблюдалась генерализованная H.pylori- ассоциированная атерогенная воспалительная реакция с несостоятельностью иммуногуморальной противомикробной защиты (Павлов О.Н., 2010, Izadi M., Fazel M. and al, 2012, Sharubandi S.H., Vafaeimanesh J. and al, 2014). В нашем исследовании в клинической картине больных ИБС с сочетанием ГДП имели место одновременно боли ангинозного характера и диспепсические приступы расстройства. ангинозных болей, Причем, особое внимание имевшие атипичную привлекли симптоматику и проявлявшиеся спонтанной стенокардией, развивающейся в условиях покоя, а именно - после приема пищи или утром натощак, и купировавшиеся нитроглицерином. Причем данные ангинозные боли имели четко выраженную связь с приемом пищи, рассматриваемую как эквивалент физической нагрузки, и возникали только у больных ИБС с сочетанием ГДП. 222 В группе больных ИБС с ГДП типичные ангинозные боли отметили 97,9% больных, постпрандиальную стенокардию (рostprandial angina pectoris) - 43,5% больных. В группе больных изолированной ИБС 100% больных отметили типичные ангинозные боли, и ни один больной не отметил спонтанных приступов стенокардии в покое, связанных с приемом пищи. Диспепсические расстройства у больных ИБС с сочетанием ГДП имели многогранный характер, выраженную связь с приемом пищи. Причем, все 147(100%) больных четко отметили возникающие эпигастральные боли. К тому же, изжогу отметили 105 (71,6%) больных, отрыжку - 48(32,6%), метеоризм - 93(63%) больных. В группе больных ИБС без ГДП диспепсические явления установлены лишь у 28(19,1%) больных. Согласно данным Grynberg A. (2005), Stanly W.C.(2005), влияние характера пищи на метаболические процессы, происходящие в миокарде, возможно, поскольку вид энергетического субстрата, используемого кардиомиоцитами, может изменяться. Причем, было установлено, что при поражении коронарных артерий атеросклерозом изменения гемодинамики и метаболизма в миокарде, возникающие после еды, могут стать причиной приступа стенокардии [34,35,120]. Постпрандиальная стенокардия (postprandial angina pectoris) как клинический симптом была описана более 200 лет назад Heberden W. (1768), Osler W.(1897). В состоянии покоя после приема пищи, богатой насыщенными жирами, у больных ИБС следует постпрандиальная стадия, характеризующаяся длительным нарастанием концентрации ТГ [34,35,120]. Пищевые нагрузки в виде насыщенных жиров или легкоусваяеваемых углеводов, негативно влияют на многие факторы атеротромбогенеза: липиды, инсулин, факторы коагуляции [34,35,120]. По мнению Karpe F.(1994), Stampfer M.J.(1998), высокая концентрация в крови ЛП, богатых ТГ, и их ремнантов после приема жирной пищи - прогностически неблагоприятный фактор в развитии инфаркта миокарда. 223 А, согласно данным Kawano H.(1999), Ceriello A. (2005), Jeppesen J. (2007), экзогенно-индуцированные постпрандиальные нарушения, такие как, гипергликемия и ГЛП, участвуют в прогрессировании атеросклероза и повышают риск сердечно-сосудистых осложнений. Установлено, что в миокарде процессы гликолитического цикла протекают большей частью в аэробных условиях. Возможным механизмов развития ишемии миокарда после приема насыщенных жиров может быть снижение максимального потребления кислорода миокардом [34,35,120]. Для окисления жирных кислот, поступающих из кровотока в кардиомиоциты после еды, требуется больше кислорода, чем для окисления глюкозы, при этом жирные кислоты - менее эффективный источник энергии для миокарда (Stone P.H., 1989). Нарушение равновесия между окислением жирных кислот и глюкозы в кардиомиоцитах стимулирует анаэробный гликолиз, вследствие чего восприимчивость миокарда к ишемическому повреждению возрастает. Вопросы воздействия пищевых жиров и острой физической нагрузки на тромбоцитарно-сосудистого показатели гемостаза и эндотелиальной функции, простациклин-тромбоксановое соотношение требуют дальнейшего изучения. Также представляет интерес изучение возможного сочетанного применения пищевой жировой нагрузки и физичесской нагрузки в выявлении латентных отклонений в параметрах, отражающих функциональную активность эндотелия и тромбоцитов. Результаты исследования Звенигородской JI.A., Горуновской Т.А. (2002) подтвердили значительное повышение свободно-радикального окисления липидов (СРО) у больных с сочетанием ИБС и ЯБ. Показатели свертывающей системы крови продемонстрировали наличие синдрома гиперкоагуляции, а показатели липидного спектра крови - выраженную дислипидемию у всех больных. В большинстве случаев отмечалось 2-3 кратное повышение общего содержания липидов, а ЛПНП - более чем в 3 раза по сравнению с больными изолированной ЯБ [68]. 224 Достаточно большое количество эпидемиологических исследований, изучавших связь липидных факторов с атеросклерозом и ассоциированными с ним заболеваниями, показали: высокие уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), увеличение числа мелких плотных частиц ЛПНП и низкие значения ХС ЛПВП явлются тремя детерминантами высокого риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений. Степень риска увеличивается, если к повышению уровня ХС ЛПНП и снижению уровня ХС ЛПВП присоединяется гипертриглицеридемия. Данные взаимоотношения установлены в крупных проспективных исследованиях, таких как MRFIT, Framingam study, Coronary Primary Prevention Trial, Lipid Research Clinic. В докладе ВОЗ (2002) Оганов Р.Г. представил данные, согласно которым из семи ведущих факторов риска вклад гиперхолестеринемии в преждевременную смерть населения Российской Федерации составляет 23%, а в потерянные годы здоровой жизни – 12%. При снижении уровня ХС ЛПНП на 1% риск развития ИБС уменьшается на 1%, а при повышении уровня ХС ЛПВП на 1% риск возникновения ИБС снижается на 3%. По нашим данным, у больных ИБС с сочетанием гастродуоденалной патологии, ассоциированной с H.Pylori, в сравнении с больными изолированной ИБС уровень общего холестерина оказался достоверно выше (7,42,7>6,11,2 ммоль/л, р<0,001). Аналогично, уровень ЛПНП у больных ИБС, имеющих гастродуоденальную патологию, также оказался достоверно вышет по сравнению с больными ИБС при отсутствии данной патологии (4,60,9>3,150,9ммоль/л, р<0,01), уровень триглицеридов у больных ИБС при сочетании с гастродуоденальной патологией также с достоверностью установлен выше, чем (1,80,8>1,60,45ммоль/л, корреляционные связи при изолированном р1<0,01). между гемодинамическими показателями. Помимо параметрами этого варианте выявлены липидного ИБС тесные спектра и 225 Так, установлена устойчивая корреляционная связь между уровнем холестерина и КДРЛЖ гиперхолестеринемией деятельности сердца. (r=0,43, ухудшаются Устойчивый р<0,05): более выраженной гемодинамические показатели характер с отрицательных связей установлен для взаимоотношений между ЛПНП и ЭЗВД: чем выше уровень ЛПНП, тем хуже сосудодвигательная функция эндотелия (r=-0,46, р<0,05). Прямая связь связывает холестерин и диаметр плечевой артерии Dо: чем выше уровень холестерина, тем больше диаметр плечевой артерии (r=0,58, р<0,05). Параметры липидного спектра оказываются связанными с эндотелиальной функцией. Изучение клинической картины у больных ИБС с сочетанием Н.pyloriинфекции привело нас к изучению качества жизни и эмоционального статуса больных. Соотношение эмоционального статуса и качества жизни больных ИБС было изучено в интересном, на наш взгляд, исследовании Ибатова А.Д.(2007). Уровень тревоги и депрессии исследовался по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (ГШТД), качество жизни оценивалось по Сиэтлскому опроснику у 277 больных стенокардией напряжения II–IVФК. В итоге было получено заключение, что итоговый показатель качества жизни отрицательно коррелировал с функциональным классом стенокардии (r=0,34; p<0,001), уровнем реактивной тревожности (r=-0,22; р<0,001), уровнем личностной тревожности (r=-0,22; р<0,001), уровнем депрессии (r=-0,27; р<0,002), выраженностью вегетативных расстройств (r=-0,23; р<0,001). Установлено, что качество жизни больных ИБС в большей степени взаимосвязано с функциональным классом стенокардии напряжения, уровнем депрессивных, тревожных и вегетативных нарушений, в меньшей степени - со степенью поражения коронарного русла атеросклерозом. В результате крупного многоцентрового исследования «КОМПАС» (Клинико-эпидемОлогическая програМма изучения деПрессии в практике врАчей общеСоматического профиля) (2002г), охватившего 35 городов Российской Федерации, было показано, что соматическим заболеваниям 226 часто сопутствуют депрессивные расстройства, и эта коморбидность носит клинически значимый характер. Депрессии выступают в качестве независмого фактора риска развититя АГ и ИБС, а также наиболее серьезных сердечно-сосудистых осложнений – инфаркта миокарда и мозговых инсультов. Качество жизни больных коморбидными состояниями значимо ухудшается [141,142]. В 2008 году завершилось еще одно крупное многоцентровое (3-х летнее) исследование «КООРДИНАТА», целью которого явилось изучение частоты тревожной и депрессивной симптоматики у больных артериальной гипертонией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС) и ее влияние на кардиоваскулярный прогноз [183-186]. В исследование были включены 5038 больных АГ и/или ИБС в возрасте 55 лет и старше. Тревожные и депрессивные симптомы оценивались с использованием шкалы HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), валидизированной (верифицированной) в России. Изучались частота кардиоваскулярных факторов риска и их ассоциированность с тревожной (депрессивной) симптоматикой результате в было рамках многомерного показано, что регрессионного клинически значимая анализа. В тревожная симптоматика имела место у 33 и 38%, депрессивная симптоматика — у 30 и 38% больных АГ и ИБС соответственно. Установлена тесная связь тревожной и депрессивной симптоматики с целым рядом психосоциальных и биологических факторов риска ССЗ, в частности с низким уровнем образования, низким уровнем дохода, недостаточным уровнем физической активности, высоким уровнем хронического психоэмоционального стресса и пережитыми острыми стрессами большой мощности, недостатком социальной поддержки и социальной изоляцией, повышенным уровнем АД. Что касается нашего исследования, нами установлено, что у больных изолированной ИБС общий итоговый балл оценки КЖ значимо выше, чем у больных ИБС, имеющих гастродуоденальную патологию, (60,52,4>52,21,7, р<0,001). 227 Помимо этого, КЖ больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патлогии, ассоциированной с Н.pylori, оказалось значимо ниже по всем исследуемым шкалам в сравнении с этими же показателями у больных изолированной ИБС. Нами выявлена корреляционная зависимость между показателями КЖ и ФК стабильной стенокардии (r=0,64, р<0,001), что не противоретчит данным литературы. По данным Передерий В.Г., Безюк Н.Н., Чернова А.Ю.(2004), клиническое течение ИБС в значительной степени зависит от состояния пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Как было показано, раздражение измененной слизистой пищевода у больных с сочетанием ИБС и ЯБ приводило к развитию коронарной недостаточности и ухудшению показателей центральной гемодинамики. Наличие повреждения слизистой пищевода в виде эрозий у таких больных сопровождалось более значимым проялением клиничекого синдрома с достоверно большим количеством приступов стенокардии, БЭИМ, ББЭИМ, количеством ЖЭ, НЖЭ и групповых экстрасистол по сравнению с больными без эрозии пищевода. Инстиллляции в пищевод соляной кислоты у 74% больных вызывало приступы стенокардии и ишемические изменения ЭКГ, что сопровождалось достоверным снижением УИ, ФВ. В данном случае, полученные нами данные лишь подтврждают тот факт, что гастродуоденальная патология, ассоциированная с инфекцией Н.pylori, усугубляет течение ИБC и оказывает негативное влияние на гемодинамические параметры. В нашем исследовании среди больных ИБС, имеющих ГДП, у 119(80,9%) больных установлена умеренная диастолическая дисфункция левого желудочка, заключавшаяся в замедлении изоволюметрической релаксации ЛЖ (ЗРлж) или замедлении раннего диастолического наполнения ЛЖ (ЗРДЗлж). К ЗРлж относили пациентов с нормальными показателями Е/Ам и Едт м, но увеличенным ВИВРЛЖ (100мс). ЗРлж (ВИВРЛЖ 100мс) в данной группе имели 45 больных (30,6%). ЗРДЗлж (Е/Ам1,0) установлено у 74(50,3%), ЗРДЗлж считали при Е/Ам1,0. 228 У большей части больных обеих групп наблюдалось низкое соотношение Е/Ам (Е/Ам1 и ЕмАм). Допплерокардиографическими показателями раннего наполнения ЛЖ являются пик Ем, который отражает максимальную скорость раннего диастолического наполнения, отношение Е/Ам, время замедления пика Ем – Едт м. Медленное снижение давления в ЛЖ как результат замедленной релаксации ЛЖ или сегментарной дискоординации при ИБС уменьшает соотношение Е/Ам, увеличивает Едт м. Низкое отношение Е/Ам говорит о медленном раннем диастолическом наполнении ЛЖ. В то же время лишь у 83(56,5%) больных изолированной ИБС исходно также установлена диастолическая дисфункция ЛЖ (р0,05). Причем, надо заметить, что показатели внутрисердечной гемодинамики у больных ИБС, имеющих гастродуоденальную патологию, оказались достоверно хуже, чем у больных изолированной ИБС. Прежде всего, худшими оказались показатели диастолической функции ЛЖ – ВИВРЛЖ (104,114,890,110,8мс, р0,01), и Е/Ам (0,880,141,030,1усл.ед., р0,001). Одной из причин нарушения диастолической функции миокарда является, по-видимому, утолщение стенок миокарда, о чем свидетельствуют выявленные корреляционные связи между массой миокарда и параметрами диастолической функции ЛЖ. О нарушении наполнения ЛЖ судили по измененным типам допплеровского трансмитрального исследования кровотока. трасмитрального С помощью кровотока определяли патологические паттерны наполнения ЛЖ. Первый паттерн, как замедление релаксации ЛЖ (удлинение интервала ВИВРЛЖ) и (или) замедление раннего диастолического наполнения (Е/А1,0; ЕА), может быть выявлен у пациентов с ИБС, у пациентов с артериальноцй гипертензией, с гипертрофией ЛЖ, у здоровых пожилых людей. В нашем исследовании выявлен только первый патологический паттерн наполенения (паттерн замедления релаксации). 229 Второй (псевдонормльный) и третий (паттерн рестрикции) патологические паттерны наполнения, которые наблюдаются у пациентов с более тяжелой Выявленные диастолической изменения дисфункцией, диастолической нами функции не ЛЖ выявлены. на фоне незначительных изменений со стороны систолической функции (снижение показателей ФВ и УО) указывает на первичное нарушение диастолической функции у больных ИБС с сочетанием ГДП, что согласуется с данными литературы. Основным фактором, лимитирующим расслабление миокарда, является ишемия. Замедление релаксации ЛЖ при ишемии развивается вседствие дефицита энергии АТФ и нарушения обратного поступления ионов Са в саркоплазматический ретикулум. В результате, это приводит к тому, что уровень цитозольного кальция от пика в систолу возвращется к нормальному уровню в ранний диастолический период. Скорость релаксации желудочков контролируется в основном поступлением кальция в саркоплазматический ретикулум и выходом кальция из миоцитов. Этот процесс регулируется саркоплазматической кальциевой АТФ-азой и сарколемной кальциевой помпой. Поскольку эти перемещения кальция осуществляются против градиента концентрации, они энергозависимы. Так, истощение запасов АТФ при ишемии миокардиальную взаимодействует релаксацию. с С этими другой процессами стороны, и замедляет стимуляция бета- адренегических рецепторов путем увеличения циклического АМФ и цАМФ– зависимой активности протеинкиназы ведет к фосфорилированию фосфоламбана, что ускоряет вход Са в саркоплазматичеакий ретикулум и, тем самым, ускоряет релаксацию. Выявление в нашем исследовании у большинства больных ИБС с сочетанием ГДП (у 119 больных из 147 - 80,9%) диастолической дисфункции ЛЖ позволило диагностировать диастолическую сердечную недостаточность (ДСН). Причем, ХСН 1ФК установлена у 32 больных (21,8%), ХСН 2ФК соответственно выявлена у 115 больных (78,2%) больных. В группе больных 230 изолированной ИБС ХСН 1ФК установлена у 26 больных (17,7%), ХСН 2ФК соответственно – у 121 (82,3%). Следует отметить, что ХСН 1ФК расценивается как бессимптомная дисфункция ЛЖ, скрытая сердечная недостаточность (ОССН, 2002). Трудно переоценить важность своевременной ранней диагностики ХСН. Проблема диагностики диастолической сердечной недостаточности в последнее десятилетие не теряет актуальности. Именно диастолическая недостаточность является причиной почти 1/3 всех случаев СН, особенно среди пожилых, ее естественное течение с ежегодной смертностью около 8% является более доброкачественным, чем других форм сердечной недостаточности с ежегодной смертностью 19%. Причем, результаты крупных исследований подтвердили тот факт, что, по меньшей мере, половина пациентов с ХСН имеет нормальную систолическую функцию сердца и ФВ45% [28]. Нами было установлено, что у больных ИБС с сочетанием ГДП имели место более низкие значения показателей: УО (55,91,560,92,5мл, р0,001) и ФВ (54,13,465,13,5%, р0,01), характеризующие систолическую функцию ЛЖ. Таким образом, полученные нами данные позволили сделать вывод, что у больных ИБС с сочетанием ГДП, ассоциированной с Н.pylori, наиболее ранними изменениями являются признаки нарушения диастолической функции ЛЖ. Выявленная нами диастолическая дисфункция на фоне незначительных изменений систолической функции ЛЖ также свидетельствует о первичности нарушения диастолической функции. Нарушение диастолической функции ЛЖ в свою очередь сыграло немаловажную роль в формировании легочной гипертензии. Исходно, среди больных ИБС с ГДП, у 111 больных (80,3%) выявлена умеренная легочная гипертензия, среди больных изолированной ИБС - лишь у 36 больных (24,5%). У больных ИБС с сочетанием ГДП показатели, отражающие легочную гипертензию, оказались значимо выше – СДЛА (35,35,224,32,2мм.рт.ст., р0,001), что подтверждает более выраженную 231 миокардиальную дисфункцию. Причиной, вызывающей изменения легочной гемодинамики при нарастающей неравномерности альвеолярной вентиляции, является альвеолярная гипоксия с последующей альвеолярной гипоксемией (Палеев Н.Ф., 1986). Уменьшение содержания в альвеолярном воздухе кислорода, увеличение содержания в нем углекислого газа приводят к повышению тонуса мелких артерий и артериол легких (рефлекс ЭйлераЛильестранда). При развитии альвеолярной гиповентиляции в обширных отделах легких или в целом легком, наступает генерализованное повышение тонуса мелких атерильных сосудов, развивается легочная артериальная гипертензия. Нарушение диастолической функции ЛЖ инициирует развитии легочной гипертензии, что подтверждают выраженные корреляционные связи между параметрами диастолической функции ЛЖ и показателем СДЛА (СДЛА и Ем, СДЛА и Едт м, СДЛА и ВИВРЛЖ, СДЛА и Е/Ам). Бесспорно, важным моментом нашего исследования явился тот факт, что показатели внутрисердечной гемодинамики у больных ИБС с сочетанием ГДП оказались достоверно худшими, чем эти же показатели у больных изолированной ИБС. А именно, достоверно хуже оказались показатели диастолической функции ЛЖ – ВИВРЛЖ (104,114,890,110,8мс, р0,01), и показателем Е/Ам (0,880,141,030,1усл.ед., р0,001). Также достоверно более низкие значения установлены для показателей систолической функции ЛЖ - УО (55,91,560,92,5мл, р0,001) и ФВ(54,13,465,13,5%, р0,01), характеризующие систолическую функцию левого желудочка. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о более выраженной миокардиальной дисфункции у больных ИБС с сочетанием ГДП. Полученные нами данные лишь частично нашли отражение в литературе. В исследовании Передерий В.Г., Безюк Н.Н., Чернова А.Ю. (2004) было установлено, что клиническое проявление гемодинамически малозначимого стеноза венечных артерий (до 50%) в значительной степени зависит от состояния слсзистой пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Раздражение измененной слизистой пищевода у таких больных приводит к 232 развитию коронарной недостаточности и ухудшению центральной гемодинамики [151]. В нашем исследовании была проведена оценка характера ремоделирования ЛЖ. Наиболее распространенная классификация типов ремоделирования ЛЖ Ganau А. et al. (1992), в модификации Devereux R.V. et. al.(1993), выделяет концентрическую, эксцентрическую гипертрофию, концентрическое ремоделирование, ассиметрическую гипертрофию ЛЖ и, основана на определении индекса массы миокарда и относительной толщины стенок ЛЖ. Перегрузка давлением (стеноз аортального клапана, артериальная гипертензия) приводит к увеличению числа саркомеров и толщины кардиомиоцитов, толщины стенок и формированию концентрического типа геометрии ЛЖ. Объемная перегрузка (клапанная регургитация) вызывает увеличение длины кардиомиоцитов, уменьшение толщины стенок, увеличение его объема и формирование эксцентрического типа геометрии ЛЖ. Изменения формы, объема, толщины стенок ЛЖ в ряде случаев обозначаются как структурное ремоделирование [271]. Морфологическим субстратом ремоделирования ЛЖ являются процессы, происходящие на всех уровнях структурной организации сердца. На процесс ремоделирования влияют гемодинамические условия, нейрогормональная активация и ряд других факторов. В основе ремоделирования лежат патофизиологические процессы: увеличение длины кардиомиоцитов; истончение стенки ЛЖ; экспансия инфаркта; воспаление и резорбция некротической ткани; формирование рубца; продолженная экспансия инфарктной зоны; дилатация и изменение формы ЛЖ; гипертрофия миоцитов; гибель кардиомиоцитов; клеточный некроз; апоптоз; избыточное накопление коллагена в интерстиции. Основной компонент ремоделирования – кардиомиоциты, которые в ответ на возрастающую нагрузку при ИМ, АГ, клапанной патологии гипертрофируются, в них повышается синтез белка и продукция саркоплазматических сократительных единиц. Пусковым моментом гипертрофии являются норадреналин, ангиотензин II, эндотелин, 233 локальные пептиды, стимулирующие рост клеток (инсулиноподобный фактор роста I, кардиотропин I, фактор роста фибробластов), также физические факторы, вызывающие растяжение кардиомиоцитов (повышенная пред- и постнагрузка, повышенное напряжение стенки сердца). Взаимодействуя со специфическими рецепторами на мембране кардиомиоцитов, эти стимулы запускают каскад внутриклеточных сигнальных цепочек. В итоге происходит активация генов раннего ответа (протоонкогенов), ответственных за синтез малых регуляторных протеинов, контролирующих транскрипцию других генов. Olivetti G. et al. (1997) показали, что в сердце больных, умерших от острого ИМ в течение первых 10 дней, апоптоз выявляется в 12% миоцитов, расположенных на границе инфаркта, а в зоне, удаленной от инфаркта, – в 1% клеток. Апоптоз может быть важным регуляторным механизмом при адаптации на перегрузку давлением, когда начальный апоптоз является пусковым моментом гипертрофии. Другими триггерами апоптоза являются цитокины (особенно ФНО-α и интерлейкины), оксидативный стресс и повреждение митохондрий. В других исследованиях была показана возможность гиперплазии кардиомиоцитов – увеличение их числа, особенно в поврежденном миокарде. И фибробласты, и эндотелиальные клетки активируются в ответ на ишемическое повреждение. В результате стимуляции фибробластов повышается синтез коллагена, что приводит к фиброзу инфарцированных и неинфарцированных участков миокарда, увеличению «жесткости» миокарда с возникновением диастолической дисфункции [258]. На ремоделирование миокарда оказывает влияние целый ряд факторов. Согласно нейрогормональной гипотезе активация нейрогормонов носит адаптивный характер, направлена на поддержание сердечного выброса и артериального давления. Однако, в дальнейшем эти компенсаторные ответы приобретают патологический характер, и, в итоге, вносят вклад в прогрессирование ремоделирования, соответственно, в развитие СН. К факторам, влияющим на ремоделирование, относят эндотелин, цитокины 234 (ФНО-α и интерлейкины), продукцию оксида азота и оксидативный стресс, натрийуретические пептиды. Эффекты эндотелина сходны с таковыми катехоламинов и ангиотензина II. Данные исследования SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) показали, что уровень провоспалительных цитокинов повышается у пациентов с утяжелением у них функционального класса сердечной недостаточности. Жизнеспособность клетки зависит от взаимодействия индукторов и супрессоров апоптоза, которые чувствительны к воздействию цитокинов, в частности ФНО-α. Цитокины могут усиливать апоптоз посредством связывания с ФНО-рецептором-1, цитоплазматическая порция которого связана с доменом, регулирующим процессы клеточной смерти. Они также вызывают прямой цитотоксический эффект, приводящий к гибели клетки. Как апоптоз, так и некроз ведут к дальнейшему нарушению структуры и функции ЛЖ. Ишемическое ремоделирование ЛЖ развивается не только после ИМ, но и связано с наличием зон хронической ишемии (гибернации) и (или) зон преходящей ишемии, характеризуется прежде всего протяженностью асинергии и степенью нарушения кинетики стенки, выраженностью дилатации желудочка и изменением толщины его стенки. В нашем исследовании у больных ИБС с сочетанием ГДП в сравнении с больными изолированной ИБС были установлены большие показатели ТЗСЛЖ (10,71,110,00,3мм, р0,01) и МЖП (10,21,59,51,4мм, р0,05). Достоверно больше у больных ИБС с ГДП по сравнению с аналогичным показателем группы больных изолированной ИБС оказался индекс ОТС (0,420,060,400,06усл.ед, р0,01). ГМЛЖ выявлена у 71(48,3%) больного ИБС (из них 59 мужчин (ИММЛЖ125г/м2) и 12 женщин (ИММЛЖ110г/м2) с ГДП. В то же время среди больных изолированной ИБС ГМЛЖ имела место лишь у 58 (39,5%) больных (из них 15 женщин и 43 мужчины), что в сравнении с предыдущей группой представляет меньшую часть больных(2=0,459, р=0,499). Концентрическое ремоделирование ЛЖ установлено у 70(47,6%) больных ИБС с ГДП, и, сравнимо меньше - 235 62(42,2%) - у больных изолированной ИБС (2=0,159, р=0,69). В группе больных ИБС с сочетанием ГДП выявлено 17(11,6%) больных, имеющих концентрическую гипертрофию ЛЖ, в то время как в группе больных изолированной ИБС лишь у 9(6,1%) больных установлена концентрическая гипертрофия ЛЖ (2=1,230, р=0,267). Сочетание с ГДП, согласно нашим данным, негативным образом сказывается на структурно–геометрических параметрах сердца. Тип ремоделирования является одним из важнейших факторов, влияющих на степень риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует считать, что концентрическое ремоделирование ЛЖ, при котором еще не наблюдается увеличение ММЛЖ, при нарастании ОТС ЛЖ переходным этапом от нормальной геометрии ЛЖ к гипертрофии ЛЖ. Для нашей категории исследуемых больных ИБС с сочетанием ГДП, гипертрофия левого желудочка и концентрическое ремоделирование, наряду с ишемией миокарда являются причинами развития диастолической дисфункции ЛЖ. У больных ИБС с сочетанием ГДП в сравнении с аналогичным показателем группы больных изолированной ИБС выше оказался индекс ОТС (0,410,040,400,03усл.ед, р0,01). Помимо этого, у больных ИБС с сочетанием ГДП достоверно большим по сравнению с данным показателем контрольной группы оказался показатель ММЛЖ (197,730,1181,725,1г, р0,05). Установленные нами корреляционные взаимоотношения между параметрами диастолической функции ЛЖ (ВИВРЛЖ, Е дт м и Ем) и толщиной ЗСЛЖ, также между ТСЗЛЖ и УО служат тому подтверждением. Анализ гемодинамических параметров у исследуемых больных ИБС позволил сделать заключение, что ГДП, ассоциированная с H.pyloriинфекцией, негативно сказывается на гемодинамических показателях, ухудшая при этом диастолическую функцию левого желудочка. У больных ИБС с H.pylori- инфекцией, более выражена тенденция к ремоделированию миокарда. 236 Большой интерес для нас представляло изучение сосудовигательной функции эндотелия у больных ИБС с сочетанием ГДП, ассоциированной с H.pylori-инфекцией. Ряд исследований продемонстрировал нарушение функции эндотелия при ИБС. При этом состояние эндотелия характеризуется как дисфункция, проявляющаяся снижением вазоконстрикции, активацией дилатации сосудов и нарастанием системы цитокинов и нарушением тромборезистентности сосудистой стенки [47,269,353]. Доказательства системной дисфункции эндотелия при ИБС были получены целым рядом авторов. Обнаружена тесная связь между изменениями в коронарном русле и реакции периферических сосудов на эндотелийзависимые вазодилататоры. Показано, что тяжесть атеросклеротических изменений плечевых артерий связана с тяжестью этих поражений в коронарных и сонных артериях [232234,205,206,255]. В нашем исследовании сосудодвигательная дисфункция эндотелия (низкие значения показателя ЭЗВД) выявлена у всех исследуемых больных, что согласуется с данными литературы. Так, Алмазовым В.А., Беркович О.А., Ситниковой М.Ю. (2001) было установлено, что прирост дилатации плечевых артерий в ответ на увеличение кровотока среди лиц без факторов риска атеросклероза остается относительно стабильным у мужчин до 40 лет, у женщин до 55 лет, а затем снижается приблизительно на 0,21% в год. У больных ИБС также обнаружили снижение дилатации плечевой артерии в зависимости от нарушения липидного обмена, наличия сахарного диабета, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Дислипидемия приводит к окислительному стрессу, способствующему нарастанию ЭД, следствием чего может быть возникновение острых коронарных событий. Развитие постинфаркгной СН также вносит существенный вклад в дестабилизацию функции эндотелия. 237 Количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов у больных ИБС зависит от возраста и степени систолической дисфункции левого желудочка, отчетливо повышаясь при фракции выброса менее 0,35 [8]. В большинстве работ оцениваются показатели ЭД у пациентов старше 50-55 лет, однако в последние годы наблюдаются рост заболеваемости ИБС и развитие инфаркта миокарда у людей молодого возраста. ИМ уже не является редкостью у пациентов 35-45 лет. Так, по данным Choudhuryu L., Marsh J., в США 10% всех случаев ИМ приходятся на лиц моложе 45 лет, причем в этой группе больных преобладают мужчины. Эндотелий можно рассматривать как мишень и, в то же время, медиатор ССЗ, изменения его функции наблюдаются на ранних стадиях заболевания [361]. Полученные сведения о роли эндотелия в патогенезе сердечнососудистых осложнений привели к формированию концепции об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих ССЗ. Согласно современным представлениям коррекция эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе должна быть обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также критерием оценки их эффективности [8]. В отечественном исследовании, проведенном Ивакиным В.Е.(2006), была проведена сравнительная оценка функционального состояния эндотелия у больных стабильной стенокардией в зависимости от наличия факторов риска. Установлено, что прогрессирование эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией напряжения II-IIIФК обусловлено сопутствующими гиперлипидемией, ожирением, в меньшей степени - артериальной гипертензией. Наиболее выраженное нарушение эндотелийзависимой вазодилятации плечевой артерии имеет место у больных стабильной стенокардией напряжения II-IIIФК при наличии сочетания факторов. Повышение содержания в сыворотке крови больных стабильной стенокардией эндотелина-1 и циркулирующих де- 238 сквамированных эндотелиоцитов коррелирует с тяжестью нарушения ЭЗВД [72]. В другом исследовании (Дынник О.Б., Мостовой С.Е. и др., 2008) изучалась функция эндотелия у больных ИБС и ХСН с применением лазерной допплеровской флоуметрии. Все больные ИБС (возраст 42–80 лет) имели ХСН ІІА–ІІБ стадии. Было установлено, что метод лазерной допплеровской флоуметрии с использованием реактивной постокклюзионной гиперемии может быть использован у больных с ХСН на фоне ИБС для определения степени нарушения микроциркуляции и вазомоторной функции эндотелия. Величина показателя резервного капиллярного кровотока по данным лазерной допплеровской флоуметрии коррелирует со степенью эндотелиальной травмы по гематологическим показателям (уровень фактора Виллебранда и циркулирующих эндотелиоцитов). Стадия ХСН зависит от выраженности дисфункции эндотелия у больных ИБС [57]. Снижение насосной функции сердца характерно для хронической сердечной недостаточности. Уменьшение сердечного выброса – причина снижения артериального давления (АД), с тенденцией к уменьшению внутреннего радиуса сосудов. Нарушение сосудистой реактивности катехоламинэргической Эндотелий является и при ХСН обусловлено активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой источником большого систем. количества биологически активных веществ, играющих важную роль в регуляции сосудистого тонуса и деятельности сердца. Наиболее важный из них – оксид азота (NO) – свободный радикал, образующийся в эндотелии из L-аргинина под действием кальций/кальмодулин-зависимой изоформы фермента NO- синтазы. Активируя гуанилатциклазу, NO увеличивает образование цГМФ в гладкомышечных клетках и тромбоцитах, что обусловливает расслабление сосудов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток, тормозит активность тромбоцитов и макрофагов. Возможно, прогрессирование СН может быть результатом резкого снижения синтеза NO эндотелиальными 239 клетками сосудов. Дефицит NO прямо пропорционален степени тяжести ХСН, а наличие дисфункции эндотелия значительно повышает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с ХСН [57]. Безусловно, большой интерес представляет изучение эндотелиальной функции при ГДП. Так, в исследовании Опарина А.Г., Опарина А.А. (2002) функции эндотелия у больных с язвенной болезнью ДПК параллельно изучалась роль H.pylori-инфекции в механизмах формирования эндотелиальной дисфункции. Установлена тесная корреляция между степенью выраженности эндотелиальной дисфункции и степенью хеликобактерного инфицирования, которое было особенно выраженным (3– 4-я степень обсемененности слизистой H.pylori) у больных с наименьшими показателями скорости кровотока и диаметра чревного ствола, наименьшим уровнем оксида азота и наибольшими показателями эндотелина-1. При данной патологии имеет место эндотелиальная дисфункция, «запускаемая» хеликобактерным воспалением, что необходимо учитывать при составлении плана комплексной противоязвенной терапии [143,144]. Еще одно отечественное исследование (Исламова Е.А., Громов М.С. 2010) было посвящено изучению новых этиопатогенетических факторов развития и рецидивирования язвенной болезни. Установлено клиникодиагностическое значение изменений числа эпителиальных клеток желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1, NO-синтазе, мелатонину, глюкагону, мотилину, сосудисто-эндотелиальному фактору роста, и нарушения функций эндотелия (антитромбогенной и вазорегулирующей). Выявлено, что фаза обострения язвенной болезни сопровождается эндотелиальной дисфункцией: снижением антитромбогенных свойств сосудистого эндотелия, повышением концентрации эндотелина-1 и снижением уровня нитритов крови, что более выражено у пациентов пожилого возраста и нарастает по мере увеличения продолжительности и часто рецидивирующем течении заболевания, инфекция Helicobacter pylori усугубляет нарушение функционального состояния эндотелия. 240 Одновременно был показан положительный эффект эрадикации в отношении эндотелиальной функции. Морфологическая ремиссия язвенной болезни наблюдалась через 2 месяца от начала лечения и характеризовалась регрессом воспаления СОЖ, восстановлением количественной плотности нейроэндокринных клеток желудка, функциональной способности эндотелия сосудов, уровня эндотелина-1 и нитритов крови. У пожилых пациентов в период ремиссии язвенной болезни стойкость изменений количественной плотности клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и мелатонин, служит основой для клинической манифестации и рецидивирующего течения заболевания [85,86]. Данные нашего исследования подчеркивают более выражениую дисфункцию эндотелия у больных ИБС с ГДП в сравнении с больными ИБС без ГДП. В результате анализа морфологических особенностей гастродуоденальной зоны у больных ИБС с гастродуоденальной патологией нами установлено: у 65,4% больных в качестве сопутствующей патологии выявлена ЯБ (43,6% - обострение, 21,8% - ремиссия), у 34,6% больных – хронический гастрит (использована иерархическая модель классификации больных по диагнозам, т.е. более тяжелый диагноз поглощает менее тяжелый). Анализ гастродуоденальной зоны у исследуемой группы больных показал, что рубцовая деформация луковицы ДПК определена у 67(45,7%) больных, язвенный дефект ДПК – 50 (34,7%), язвенный дефект желудка -14 (9,5%), эрозии антрального отдела желудка -32 (21,7%), гастрит – 19 (12,9%), эрозии ДПК -5(3,4%), дуоденит - 84 9(57,1%). Для более полной оценки эндоскопической картины гастродуоденальной зоны, для оценки уровня обсемененности Н.рylori больные ИБС с ГДП были разделены на группы А (язвенный дефект желудка и (или) ДПК), группу В (эрозии слизистой оболочки желудка и (или) луковицы ДПК), группу С (гастрит в стадии активности). 241 Установлено, что у больных группы В эндоскопическая картина имеет более выраженное проявление воспаления слизистой оболочки антрального отдела желудка в виде гиперемии в сравнении с больными группы С и группы А. В то же время у больных всех групп, независимо от варианта ГДП выявлен выраженный уровень воспаления слизистой оболочки луковицы ДПК, что свидетельствует о распространенности воспалительного процесса на дуоденальную зону. Известно, что Н.рylori ингибирует секретуию бикарбонатов слизистой оболочки проксимального отдела ДПК, в результате чего снижается нейтрализация кислого содержимого в просвете ДПК, что и усиливает пептическое повреждение слизистой оболочки ДПК и распространенность желудочной метаплазии [121,122]. Достоверных различий между показателем степени обсемененности Н.рylori у больных рассматриваемых групп нами не было установлено, что прежде всего свидетельствует об отсутствии зависимости между степенью инфицированности и вариантом имеющейся ГДП у больных хроническими формами ИБС. Этот факт имеет важное значение для уточнения роли Н.рylori в патогенезе коморбидной патологии ИБС и ГДП. Для более детального изучения роли Helicobacter pylori в патогенезе исследуемой коморбидной патологии нами было проведено исследование кристаллогенной активности и дегидратационной структуризаци желудочной слизи в зависимости от инфицированности Helicobacter pylori и наличия ГДП у больных ИБС. Исследование желудочной слизи представляет несомненный интерес в связи с дифференциальной оценкой ее роли в стабилизации интрагастральной среды и функционального состояния мукоцитарного барьера [131,133]. В нашем исследовании установлено, что кристаллоскопическая картина желудочной слизи варьирует в зависимости от наличия эндоскопических изменений, оказываются причем все вовлеченными группы в параметров процесс кристаллообразования (кристаллическая и аморфная 242 составляющая картины). При этом наблюдаются достаточно значительные различия между кристаллоскопическими "паттернами" рассмотренных заболеваний. Важной стороной исследования явилось определение потенциальной возможности индикации обсеменения Н.рylori слизистой желудка с помощью методики тезиокристаллоскопии. Полученные нами данные тезиграфического анализа фаций желудочной слизи больных исследуемых групп продемонстрировали специфику кристаллогенных свойств. У больных ИБС с ГДП присутствие в желудочной слизи являющейся H.pylori, формированию Большинство признаки повышенной «фактором степени кристаллических разрушения, но деструкции элементов сохраняли агрессии», элементов фации общую приводило имели к образца. выраженные структурную форму. Биологическое происхождение анализируемого биосубстрата детерминирует более высокие значения коэффициента поясности Р по сравнению с больными изолированной ИБС (p<0,05). Присутствие микроорганизма, обладающего собственной метаболической активностью, насыщает жидкую часть биосубстрата дополнительным количеством белковых молекул, при дегидратации мигрирующих в краевую зону микропрепарата. Именно данный факт обеспечивает существенное расширение КЗ и, следовательно, увеличение значения коэффициента Р. Образование достаточно широкой краевой белковой зоны фации и, соответственно большее значение КЗ (p<0,05) нами было выявлено именно при наличии ГДП, ассоциированной с H.pylori. Степень деструкции фации (СДФ) у больных с ГДП оказалась значимо большей, чем у больных изолированной ИБС(p<0,05). Приведенные результаты свидетельствуют о выраженных инициирующих свойствах H.pylori (экстрацеллюлярный тип микроорганизмассоциированного кристаллогенеза), которые наиболее четко визуализируются в абиогенных условиях, но и регистрируются в системе с биологическим субстратом, изменяя его кристаллогенные свойства. 243 Данный параметр изучаемой бактерии может играть существенную роль в патогенезе ГДП за счет непосредственного повреждающего действия относительно крупных кристаллов, образование которых инициируется метаболической активностью микроорганизма in vivo (в толще слизистой оболочки желудка) [131]. Изучение свободного кристаллообразования слюны больных ИБС с ГДП нам позволило установить следующие закономерности. Дискретная часть всех образцов представлена аморфными телами и одиночными кристаллическими элементами, причем обращает на себя внимание крайне высокая плотность центров кристаллизации в образце. Отмечаются многочисленные разрушенные и измененные структуры. Краевая зона выражена по всему периметру микропрепарата. Проведенный визуаметрический анализ кристаллоскопических фаций слюны также продемонстрировал формирование при сочетанной патологии нового патологического «паттерна», принципиально отличающегося от характерного для изолированных заболеваний и не являющегося их алгебраическим средним. Наиболее значимые сдвиги кристаллообразования слюны выявлены у больных ИБС, имеющих ГДП. Для кристаллограмм данных больных характерно четко просматриваемое преобладание одиночнокристаллических элементов над дендритными, причем общая плотность структур в фации существенно снижена по сравнению с больными изолированной ИБС. На выраженность и глубину метаболических нарушений, имеющих место в слюне больных с сочетанной патологией, дополнительно указывает субтотальная деструкция структурных элементов фации. Вот тут возникает вопрос: « А насколько важна и, вообще, какова роль H.pylori-инфекции в патогенезе коморбидной патологии?». Конечно, здесь приобретают значение результаты проведенной эрадикационной терапии у больных ИБС с сочетанием ГДП. 244 В нашем исследовании установлено, что эрадикация оказывает положительное влияние на состояние функции эндотелия, что было подтверждено следующими данными. После эрадикации в 1 группе (n=78) исходный диаметр плечевой артерии достоверно уменьшился (р0,05), и в среднем стал равным 4,080,13 мм., достоверно увеличился показатель ЭЗВД (с 7,91,0 % до 9,81,5 % (р=0,04), возросла исходная скорость кровотока (р0,05). Также достоверно вырос показатель изменения скорости кровотока после реактивной гиперемии от 1556,2 % до 18511,8 % (р0,05). Во II группе после лечения (n=69) достоверных изменений диаметра плечевой артерии, ЭЗВД, не установлено. Отмечено лишь достоверное увеличение исходной скорости кровотока (0,820,04>0,60,08см/с, р0,01). Проведение эрадикационной терапии благоприятно сказывается на эндотелиальной функции у больных ИБС с сочетанием ГДП. Корреляционные взаимоотношения между показателем ЭЗВД и параметрами диастолической функции ЛЖ не только сохранились, но и приобрели более тесный характер. Во II группе корреляции между ЭЗВД и параметрами диастолической функции ЛЖ не изменили своего характера, что также свидетельствует в пользу улучшения функции эндотелия именно под влиянием эрадикационной терапии. Результаты нашего исследования не противоречат сведениям, встречающимся в литературе [85,86,143,144]. Итак, влияние H.pyloriинфекции на сосудодвигательную функцию эндотелия, положительное влияние эрадикации в рамках проводимой терапии на функциональное состояние эндотелия, приближает к ответу на вопрос о роли H.pyloriинфекции в патогенезе изучаемой коморбидности. Следует подчеркнуть, что, если патогенез изолированных ИБС и ЯБ изучен достаточно подробно, то механизмы формирования и развития их комбинации дискутабельны [13,14,37,38,103,104,181]. Так, морфологическое исследование слизистой оболочки желудка и ДПК у больных ИБС, проведенное Павловым О.Н.(2004), позволило сделать 245 следующие заключения. Прогрессирование хеликобактериоза, характеризующееся увеличением степени обсеменения и распространением H. pylori на все отделы желудка, и, вызываемое им активное хроническое воспаление слизистой оболочки, являются неблагоприятным фактором дестабилизации ИБС и ассоциируется с развитием острого коронарного синдрома. При нестабильном течении ИБС чаще выявляется хронический атрофический гастрит, который сопровождается нарушениями моторики, микроциркуляции и формированием эрозий слизистой оболочки желудка. Увеличение степени обсеменения Н.pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка, рост активности хронического гастрита, независимо от течения ИБС, сопровождается угнетением кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, антиоксидантной защиты на фоне повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов и активизации процесса перекисного окисления липидов и ассоциируется с развитием повторных коронарных событий в течение года наблюдения. Атерогенное воздействие Н.pylori обусловливается длительно существующей выработкой циркулирующих медиаторов воспаления, изменением состава липидов и активированием лимфоцитов, которые в системном кровотоке могут взаимодействовать с эндотелием или атеросклеротическими бляшками [149]. Риск развития осложнений ИБС на фоне инфекции Н. pylori возрастает в несколько раз независимо от других факторов-триггеров. Осадчий В.А.(2005) в исследовании 106 больных ИБС провел изучение состояния микроциркуляции, симпатадреналовой и гистаминореактивной систем и влияние их изменений на особенности рецидива язвенной болезни у больных инфарктом миокарда. Установлено, что при среднетяжелом и тяжелом течении ИМ имеют место преимущественно одиночные дуоденальные язвы, при крайне тяжелом — нередко множественные изъязвления тела или кардиального отдела желудка, в 43,5% случаев осложненные кровотечением. Патогенетической основой ульцерогенеза являлись очаговые расстройства микроциркуляции в слизистой оболочке 246 гастродуоденальной зоны по тромбогеморрагическому или тромбоишемическому типу. При среднетяжелом и тяжелом ИМ они возникали на фоне нарушений гемостаза, характерных при I стадии тромбогеморрагического синдрома — гиперкоагуляции, а при крайне тяжелом — соответствовали II стадии, или частичной коагулопатии потребления. У больных со среднетяжелой коронарной патологией этому сопутствовала активация кислотно-пептического фактора, угнетение продукции мукополисахаридов, гипо- или гипермоторный дискинез, а с крайне тяжелой — снижение всех функций желудка, кроме нормального кислотообразования. Выявлено также, что одним из пусковых механизмов ульцерогенеза могли быть изменения активности симпатоадреналовой и гистаминореактивной систем, которая при средне-тяжелом и тяжелом ИМ повышалась, а при крайне тяжелом несколько снижалась. Нестабильное течение ИБС сопровождается повышением микробной обсемененности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Рост степени обсеменения слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных с нестабильным течением ИБС ассоциируется с развитием повторных коронарных событий [145, 146]. В исследовании Хворостинка В.Н., Колесниковой Е.В, Цивенко О.И. (2005) было изучено влияние Н.pylori-инфекции на течение ИБС. Установлено, что при сочетании ЯБ и ИБС видоизменяется характер болевого синдрома, эндоскопическая картина, а также выявляется широкий спектр факторов риска ИБС. ЯБ, ассоциированная с ИБС, характеризуется существенными нарушениями системы гемостаза, которые зависят от морфологических изменений в слизистой оболочке и проявляются усилением коагуляционного фибринолитической потенциала, функции снижением крови и антикоагуляционной признаками и патологического внутрисосудистого свертывания. Корреляционные связи между H. pylori и показателями коагуляционной и антикоагуляционной систем гемостаза могут 247 свидетельствовать о возможном влиянии Н.pylori-инфекции на течение ИБС [177]. В доступной нам литературе целый ряд работ был посвящен раскрытию роли H. pylori как одного из этиологических факторов развития и/или прогрессирования острой и хронической патологии ССС. Так, Colizzi C. (1999) было показано, что титр антител к H. pylori не коррелирует с частотой возникновения нестабильной стенокардии, тогда как Rechciński T. et al. (2005) обнаружил резкое нарастание их титра при развитии подобного состояния, а также появление в сыворотке крови больных специфических и неспецифических антигенов бактерии. Patel P., Mendall M. et al. (1995) в одной из первых публикаций на основании обследования 388 жителей Лондона (возраст 50-69 лет) обнаружили выраженные ишемические изменения миокарда либо перенесенный инфаркт у 47 из них (12,1%), причем в 76,6% случаев (36 пациентов) дополнительно выявляли серопозитивность по хеликобактериозу [344,345]. Эти результаты дали возможность авторам подтвердить наличие связи между искомыми явлениями, механизмом которой они считали дефицит провоспалительного ответа организма больных. В более крупной по масштабам работе Sandifer Q. et al. (1996), опубликованной в том же издании, приведено графическое сопоставление стандартизированного уровня смертности от ишемической болезни сердца в 9 европейских странах и частоты выявления у этих пациентов антител к H.pylori. Проведенный регрессионный анализ указал на обратную зависимость этих параметров. С другой стороны, в более поздней статье Pasceri V. et al. (1998) на достаточно большом клиническом материале с высоким уровнем статистической значимости подтверждена изучаемая патогенетическая связь (р=0,004), причем она получена преимущественно за счет CagA-позитивных штаммов бактерии (р=0,0002) [347]. В случае обнаружения CagA-негативных штаммов была найдена обратная тенденция. 248 В дальнейшем эти данные были частично подтверждены Pietroiusti A. et al. (2002), в работе которых продемонстрирована статистически значимая связь CagA-серопозитивности и ишемического, но не эмбологенного инсульта крупных сосудов [352]. Приоритет доказательности в современной медицине предопределил возможность получения однозначного ответа на решаемый вопрос путем применения технологий мета-анализа, позволяющих объединять исследования различных авторов для повышения достоверности результата. Zhang S. et al. (2008) опубликовали мета-анализ данных по связи Н. pyloriинфекции и ишемизации миокарда с привлечением информации систем Medline, EMBASE, CBMdisc, CNKI и Cochrane Collaboration database, включавший сведения по 26 исследованиям дизайна «случай-контроль» [419]. Установлено, что относительный риск для вирулентных штаммов H. pylori по ишемическому инсульту и ИБС в популяции китайцев и кавказцев составляет 2,68 (95% ДИ: 2,20-3,27) и 2,11 (95% ДИ: 1,70-2,62) соответственно. Интересно, что если для изучаемого микроорганизма роль в патогенезе хронических заболеваний ССС крайне дискутабельна, то данные о том, что хеликобактериоз в большей степени модифицирует течение острых коронарных событий в последние годы приводятся часто и не находят опровержения. В частности, Логиновым C.В. с соавт. (2005) постулируется, что наличие Нр-инфекции является независимым фактором, повышающим вероятность развития желудочковой экстрасистолии, что, по мнению авторов, активацией пула провоспалительных цитокинов и сдвигами вегетативной регуляции, в том числе возникающими при гастроэзофагеальных рефлюксах [118,119]. При этом, по мнению Diomedi М. et al. (2004) и Miyazaki М. et al.(2006), участие в указанном патологическом процессе непосредственно связано с присутствием у выделенного штамма CagA-позитивности [253, 327]. 249 Franceschi F. et al. (2009) в крупном исследовании, основанном на собственном материале (38 пациентов с нестабильной стенокардией, 25 - со стабильной, 21 - с физиологической проходимостью коронарных артерий и 50 здоровых добровольцев) и мета-анализе 4241 случаев (9 обширных триалов) установили, что титр анти-CagA-антител при нестабильной стенокардии статистически значимо выше, чем при стабильном процессе (p<0,02) и чем при нормальном состоянии сосудов сердца (p<0,01) [263]. По данным мета-анализа, относительный риск острого коронарного инцидента при CagA-серопозитивности составляет 1,34 (95%ДИ:1,15-1,58; р=0,0003). Аналогичные результаты представлены в описанном ранее мета-анализе [419]. Таким образом, данные сероэпидемиологических исследований достаточно противоречивы и не позволяют с уверенностью утверждать о значимой роли H. pylori в патогенезе кардиоваскулярной патологии, хотя указывают на важность учета CagA-статуса бактерии. В нашем исследовании установлено, что у больных I и II групп по сравнению с больными III группы (контрольной) достоверно выше уровни Среактивного белка (7,6±3,7>1,9±1,4мг/л, р<0,001 и 6,6±3,8>1,9±1,4мг/л, р<0,005). После проведения эрадикации, уровень С-реактивного белка у больных 1 группы стал значимо меньше – 4,2±2,2<7,6±3,7мг/л (р<0,01), т. е произошло снижение на 44,7±1,5% (р<0,05), у больных II группы стал 5,4±2,8<6,6±3,8мг/л (р<0,05), т.е снижение произошло на 18,2±2,2% (р<0,05) соответственно, в контрольной группе подобного изменения уровня Среактивного белка не выявлено. Выявлена тесная корреляционная связь между СРБ и ЭЗВД, которая в очередной раз позволяет утверждать роль Н.pylori как атерогенного фактора и возможность ее участия в системном воспалении. Атерогенное существующей воздействие выработкой Н.pylori циркулирующих обусловлено длительно медиаторов воспаления, изменением состава липидов и активированием лимфоцитов, которые в 250 системном кровотоке могут взаимодействовать с эндотелием или атеросклеротическими бляшками. По данным Хомерики С.Г., Жуховицкого В.Г.( 2002), активные формы кислорода могут продуцироваться Н. pylori, т.е. развитие "окислительного стресса" при ИБС может быть инспирировано сопутствующей инфекцией, а более конкретно Н.pylori-инфекцией [178,179]. На третьем этапе исследования проведено проспективное исследование с целью изучения влияния варианта лечения ГДП на эффективность лечения больных хроническими формами ИБС. Длительность наблюдения за больными составила 24 недели. В исследуемые группы включены комплаентные больные (комплаентными считали больных, набравших 4 балла). Среди больных I группы (эрадикационная терапия+базисная) оказались комплаентными 74 (94,8%) больных, среди II группы (антисекреторная+ базисная) – 63 (91,3%) больных, среди больных III (больные ИБС без ГДП, только базисная терапия)- 93(63,2%). Соответственно для достоверной оценки эффективности проводимой терапии у больных ИБС в зависимости от варианта лечения в I группу включили 74 больных, во II группу - 63 , в III группу 93 больных. Со времен Гиппократа до наших дней оптимальным доказательством правильности разработанных заболевания, методах теоретических диагностики и положений стратегии о лечения патогенезе является эффективность лечения (принцип «ex juvantibus»). Поэтому, лучшим обоснованием участия H. pylori в развитии и/или прогрессировании сердечнососудистых заболеваний является результативность эрадикационной терапии, обеспечивающей полноценную деконтаминацию слизистой оболочки желудка [37-39,201,349,350]. Вполне логично и правильно, что мысль о возможности применения подобного подхода для уточнения наличия связи хеликобактерной инфекции и кардиоваскулярной патологии была высказана почти сразу после постановки Mendall M.et al. (1994) данной проблемы. 251 Так, в работе Delaney B. et al. (1996) продемонстрирована попытка реализации этой идеи, не подтвердившая ценность проведения эрадикационной терапии в снижении кардиоваскулярного риска [250]. В дальнейшем актуальность этих сведений была подчеркнута в проблемной статье Pellicano R. et al. (2003), который трактовал подобный аспект как наиболее перспективный в решении центрального вопроса проблемы [349,350]. В зарубежной литературе в начале ХХI века появился ряд обзоров, обобщающих результаты применения эрадикационной терапии у больных кардиологического профиля [336,388], причем их авторы пришли к противоположным заключениям. В частности, Grabczewska Z. и Nartowicz E. (1999), анализируя сведения двух польских работ, посвященных применению антибиотиков (азитромицин, рокситромицин) как фактора вторичной профилактики острых коронарных синдромов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда либо эпизод нестабильной стенокардии, показали значительное снижение частоты рецидивных инцидентов [272]. Kowalski M. et al. (2001) в плацебо-контролируемом исследовании подтвердили значимость удаления микроорганизма из слизистой оболочки желудка в предупреждении повторного развития коронарной недостаточности после выполнения перкутанной коронаропластики (риск его возникновения 22% vs 41%) [297]. Механизмом подобного эффекта авторы считают устранение системного хронического воспаления, а также торможение синтеза и высвобождения провоспалительных цитокинов. Интересно заметить, что в данном исследовании у пациентов, имеющих антитела только к Chlamydia pneumoniae, но не к хеликобактеру, указанного выше действия антибиотикотерапии не обнаружено. Для осуществления эрадикации использовали схему, включающую кларитромицин, амоксициллин и омепразол (продолжительность курса лечения — 1 неделя). 252 Одним из наиболее крупных (n=325) проспективных исследований, посвященных оценке эффективности антибиотикотерапии при проведении вторичной профилактики острых коронарных событий стал триал «STAMINA» [388]. Дизайн работы включал рандомизацию пациентов с ИМ и нестабильной стенокардией на 3 группы, пердставители первой из которых получали плацебо, второй — схему «амоксициллин (500 мг 2 раза в сутки) + метронидазол (400 мкг 2 раза в сутки) + омепразол (20 мг 2 раза в сутки)». Больным третьей группы в приведенной для второй группы схеме амоксициллин заменен на азитромицин в аналогичной дозировке. Общая продолжительность курса эрадикации также составила 1 неделю. По завершении 1 года наблюдения частота острых коронарных эпизодов и кардиогенная летальность пациентов второй и третьей групп была на 36% ниже по сравнению с больными первой группы (р=0,02). Межгрупповые различия начали наблюдаться уже через 3 месяца после эрадикации. Показано, что замена антибиотика не влияет на результат лечения. Кроме того, представляет интерес тот факт, что уровень антихеликобактерных и антихламидийных антител не коррелировал с эффективностью антибиотикотерапии. В самом обширном из найденных нами мета-анализе, выполненном Andraws R. et al. (2005), на материале 11 из 110 рассмотренных статей (общее количество больных — 19217) были получены диаметрально противоположные приведенным ранее результаты. На основании данных анализа (базы MEDLINE и Cochrane Central Register of Controlled Trials, 1966 - апрель 2005), было установлено, что уровень коронарной летальности в группах больных, получавших и не получавших антибиотики, практически одинаков (4,7% vs 4,6%; odds ratio [OR] = 1,02; 95% confidence interval [CI] = 0,89-1,16; P =0,83). Аналогичные тенденции обнаружены для ИМ (5,0% vs 5,4%; OR = 0,92; 95% CI = 0,81-1,04; P = 0,19), а также совокупно для всех коронарных инцидентов (9,2% vs 9,6%; OR = 0,91; 95% CI = 0,76-1,07; P = 0,25). Таким 253 образом, выполненный антибиотикотерапии в мета-анализ комплексе опровергает вторичной значимость профилактики кардиоваскулярных событий. Наконец, в комплексном обзоре Pellicano R. et al. (2003), целью которого являлась интегральная оценка H.pylori как потенциальной «мишени» терапевтической стратегии у больных ишемической болезнью сердца, утверждается необходимость эрадикационной терапии как фактора, обеспечивающего снижение частоты коронарных эпизодов у больных с хеликобактерной инфекцией [349,350]. Авторы подчеркнули важность организации крупных многоцентровых исследований для окончательного решения вопроса о включении данных препаратов в общую концепцию ведения больных ССЗ. Противоречивость результатов упомянутых исследований вероятно связана с тем, что в работах, касающихся антибиотикотерапии в лечении пациентов с ИБС, использовались лекарственные средства, не обеспечивающие полноценной эрадикации, и не проводился контроль эрадикации. Так, в соответствии с современными стандартами, последняя должна осуществляться с применением как минимум трехкомпонентной схемы. В случае применения рекомендованных схем эрадикации (например, в варианте «2 антибиотика+ингибитор протонной помпы», требуемое снижение частоты развития повторных коронарных инцидентов имеет место, достигая 38% [388]. Рекомендации российских гастроэнтерологов по отношению включения эрадикационной терапии в комплекс лечения больных кардиологического профиля на сегодняшний день достаточно осторожны [37,38]. В целом, анализ эффективности эмпирической эрадикационной терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях дает обнадеживающие результаты, однако сведения нуждаются в дополнительном подтверждении с позиций доказательной медицины. 254 Положительный ответ на рассматриваемый вопрос способен существенно трансформировать тактику ведения больных кардиологического профиля. Результаты 3 этапа показали, что эффективность эрадикации H.pylori составила 95,9%, что согласуется с данными литературы относительно эффективности эрадикации [84,112]. А результаты проведенного лечения продемонстрировали следующее. На фоне проведенной эрадикационной+базисной терапии у больных Iгруппы отмечено снижение частоты приступов стенокардии на 62,64,2% (р0,05). Недельная потребность в нитроглицерине уменьшилась на 70,43,6% (р0,01). У больных II группы снижение частоты приступов отмечено на 30,74,6% (р0,05). Недельная потребность в нитроглицерине уменьшилась на 21,25,6% (р0,05). Улучшению клинического состояния больных I группы соответствовал прирост толерантности к физической нагрузке на 45,33,2% (р0,01). У больных II группы толерантность к физической нагрузке увеличилась на 26,52,6% (р0,01). При исследовании параметров КЖ у больных I группы после проведения эрадикационной+базисной терапии уровень КЖ повысился по шкалам: «физическая активность» (на 23,71,8%, р<0,05), «удовлетворенность лечением» (на 40,41,5%, р<0,05), «восприятие болезни» (на 15,11,9%, р<0,01). Общий балла КЖ достоверно увеличился на 20,31,8% (р<0,05). В то же время, у больных II группы после проведения антисекреторной+базисной терапии с достоверностью установлено повышение уровня КЖ по шкале «восприятие болезни» (на 10,81,5%, р<0,05). Итоговый балл при оценке КЖ также увеличился (на 11,31,8%, р<0,05), но группы в сравнении с больными I значимо меньше (р<0,05). Проведенный сравнительный анализ показателей КЖ продемонстрировал, что на фоне эрадикационной+базисной терапии происходит более значимое улучшение показателей КЖ по рассматриваемым шкалам, чем на фоне антисекреторной+базисной терапии 255 (р<0,05). Таким образом, включение эрадикационной терапии в алгоритм лечения больных с рассматриваемой коморбидной патологией обеспечивает редукцию клинических проявлений, нормализует КЖ и повышает самооценку состояния больных. Анализ результатов продемонстрировал проведенных следующие результаты. нагрузочных После проб проведенной эрадикационной+базисной терапии у больных I группы отмечен прирост толерантности к физической нагрузке на 45,33,2% (р0,01), значимо снизился показатель исходной ЧСС на 24,3±3,4 % (р<0,05). Показатель «двойного произведения» (исходного) на 28,23,1% (р0,01), показатель максимального «двойного произведения» достоверно увеличился на 25,73,5% (р0,05). У больных II группы толерантность к физической нагрузке увеличилась на 26,52,6% (р0,01), на фоне проведенной антисекреторной+ базисной терапии снизился показатель на 26,3±2,4 % (р<0,05). Показатель «ДП» (исходный) уменьшился на 29,12,5% (р0,05). Таким образом, у больных I группы после проведения эрадикационной+ базисной терапии более значимо (р0,05) увеличился показатель ТФН (на 45,33,2%. р0,01) в сравнении с данным показателем у больных II группы (увеличение на 26,52,6%, р0,01). В группе больных изолированной ИБС также установлено увеличение показателя ТФН, но достоверно меньше в сравнении с больными I группы (р0,05) и в сравнении с больными II группы (р0,05) (увеличение ТФН на 12,33,3%, р0,01).Учитывая исходно более высокие (р0,05) значения ТФН, результат динамики в данной группе больных оказывается менее выраженным. На патологию, клиническое течение ассоциированной ИБС, с имеющих гастродуоденальную Н.pylori-инфекции, проведение эрадикационной+базисной терапии оказывает более благоприятное влияние, чем проведение антисекреторной+базисной терапии. 256 Анализ липидного спектра исследуемых больных продемонстрировал, что после проведения эрадикационной+базисной терапии у больных I группы установлено снижение общего холестерина на 54,11,4% (р<0,01), а у больными II группы - на 44,51,8% (р<0,05),т.е. эрадикационная+базисная терапия более значимо снижает уровень общего холестерина (р<0,05). У больных I группы показатель ЛПНП снизился на 69,61,5% (р<0,05). Во II группы также произошло снижение данного показателя (на 62,11,1%, р<0,05), но в меньшей степени, чем на фоне эрадикационной+ базисной терапии (р<0,05). Индекс атерогенности у больных I группы снизился на 25,31,9% (р<0,05), что опять же оказалось более значимо (р<0,05),чем у больных II группы (на 17,42,2%, р<0,05). Полученные нами данные согласуются с данными литературы о более высоком уровне холестерина и ЛПНП у больных ИБС с имеющейся ГДП [69]. На фоне проведенной эрадикационной+базисной терапии произошло улучшение показателей липидного спектра, что важно для оптимизации терапии больных ИБС в сочетании с Н.pylori- инфекцией. С целью изучения системного влияния H. pylori проведено определение уровня С-реактивного белка на фоне проводимой терапии. Уровень Среактивного белка у больных 1 группы после проведенной эрадикации+базисной терапии стал значимо меньше – 4,2±2,2<7,6±3,7мг/л (р<0,01), т.е. произошло снижение на 44,7±1,5% (р<0,05), у больных II группы после проведения антисекреторной+базисной терапии стал 5,4±2,8<6,6±3,8мг/л (р<0,05), т.е снижение произошло на 18,2±2,2% (р<0,05) соответственно. Больные обеих групп в составе базисной терапии получали статины. Согласно данным Zacho J.,Tybjerg-Hensen A., Jensen J.S. (2008), уровень С-реактивного белка в крови являются независимыми прогностическими факторами развития инфаркта миокарда. Было показано, что повышение СРБ даже в интервале концентраций <10 мг/л и пограничных с верхней границей нормы значений у кажущихся здоровыми людей говорит о повышенном риске развития атеросклероза, а также первого инфаркта 257 миокарда и тромбоэмболий. Риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с увеличенным СРБ возрастает при параллельно увеличенных других факторах риска (холестерин, фибриноген, гомоцистеин и др.). В нашем исследовании было показано, что уровень С-реактивного белка значимо более высок у больных ИБС с сопутствующей Н.pyloriинфекцией, а на фоне эрадикации+базисной терапии происходит его более выраженное снижение, что свидетельствует в пользу возможного системного воздействия Н.pylori. После проведенной эрадикационной+базисной терапии у больных I группы получены следующие результаты. Достоверно улучшились показатели УО (р10,01) и ФВ (р10,05), что свидетельствуют об улучшении систолической функции левого желудочка на фоне проведенного лечения. Установлено достоверное увеличение пиковой скорости раннего диастолического наполнения или скорости митрального кровотока Ем с (р0,05), что свидетельствует об улучшении наполнения в раннюю диастолу. Достоверно и соответственно увеличению пиковой скорости митрального кровотока увеличилось соотношение Е/Ам (р0,01), которое отражает относительный достоверное вклад раннего укорочение и позднего временного наполнения. интервала ВИВРЛЖ Произошло (р10,01). Полученные данные свидетельствуют об улучшении диастолической функции левого желудочка на фоне проведения эрадикационной + базисной терапии. После проведения эрадикации+базисная терапия у больных I группы наблюдалось достоверное снижение уровня легочной гипертензии (снижение СДЛА (р0,001) и СрДЛА (р0,01), что является свидетельством улучшения насосной функции сердца. Во II группе больных на фоне проведенной антисекреторной+ базисной терапии (при отсутствии проведения эрадикации) установлено улучшение показателя ФВ (р<0,01), достоверное увеличение пиковой скорости раннего диастолического наполнения Ем (р10,01), что свидетельствует об улучшении наполнения в раннюю диастолу, снижение показателей: СДЛА 258 (р<0,01) и СрДЛА (р<0,05). В группе больных ИБС без гастродуоденальной патологии (III группа) анализ показателей гемодинамики и структурногеометрических показателей позволили сделать следующие заключения. В процессе проведенного курса лечения установлено увеличение показателей: УО (р<0,05) и ФВЛЖ (р<0,05), что свидетельствует об улучшении показателей систолической функции ЛЖ. Произошло снижение уровня показателей: СДЛА (р0,05), СрДЛА (р0,05). Таким образом, у больных ИБС, имеющих гастродуоденальную патологию, после проведенной эрадикационной+базисной терапии (I группа) более значимо улучшились показатели, отражающие систолическую функцию ЛЖ - (УО и ФВ) в сравнении с группой больных ИБС с гастродуоденальной патологией, но получивших только антисекреторную + базисную терапию (II группа) (р0,05). Показатели, отражающие диастолическую функцию ЛЖ, (Ем и Е/Ам) также более значимо улучшились в сравнении с больными II группы (р0,05). На фоне проведенной эрадикационной+базисной терапии у больных ИБС в сочетании с H.pylori-инфекцией установлено достоверно (р0,05) более выраженное снижение показателя легочной гипертензии СДЛА (на 32,3±1,6%, р0,01) по сравнению с больными, получавшими только антисекреторную терапию (снижение на 25,1±1,2%, р0,01) и, соответственно, достоверное (р0,05) более выраженное по сравнению с больными III группы (снижение на 22,1±1,5%, р0,01). Показатель СрДЛА у больных I группы снизился на фоне лечения на 43,3±2,2% (р0,01),что значимо достоверно (р0,05) больше по сравнению с данным показателем II группы (снижение на 34,5±1,2%, р0,01) и III группы (снижение на 35,1±1,4%, р0,01). Полученные нами результаты в данном случае подтверждают возможное системное воздействие Helicobacter-инфекции. 259 Соответственно, эрадикация приводит не только к улучшению морфологических параметров слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, но и к стабилизации течения ИБС, также и к улучшению гемодинамических показателей и, соответственно, к улучшению миокардиальной функции. Полученные результы исследования функционального состояния эндотелия также свидетельствуют в пользу системного влияния H. pyloriинфекции. После проведения лечения (эрадикационная+базисная терапия) в 1 группе исходный диаметр плечевой артерии достоверно уменьшился (р0,05), и в среднем стал равным 4,080,13 мм. Выявлено достоверное улучшение ЭЗВД с 7,91,0% до 9,81,5% (р0,05) и ЭНЗВД с 15,11,4% до 17,31,0% (р0,01). Исходная скорость кровотока у больных 1 группы стала больше (р0,05), увеличился показатель изменения скорости кровотока после реактивной гиперемии от 1556,2% до 18511,8% (р0,05). После проведенной антисекреторной+базисной терапии во II группе достоверных изменений диаметра плечевой артерии и, соответственно, ЭЗВД, не установлено. В группе больных изолированной ИБС (III группа, n=93) на фоне проведенной терапии достоверно установлено увеличение диаметра плечевой артерии после реактивной гиперемии - 4,450,14>4,40,11мм., р<0,01. Выявлено снижение исходного диаметра плечевой артерии - 4,010,1 против 4,150,16мм, р<0,01. Произошло улучшение показателей: ЭЗВД (10,51,7>7,71,2%,р<0,01) и ЭНВД (19,31,0>14,41,4%, р<0,01). Улучшился показатель изменения скорости кровотока после проведения реактивной гиперемии - 1906,8 против 1727,8%, р<0,05. Сравнительный анализ полученных результатов продемонстрировал, что на фоне проведенной эрадикационной+базисной терапии происходит более выраженное улучшение эндотелиальной функции, чем при проведении антисекреторной+базисной терапии, что четко продемонстрировали динамические изменения таких параметров как ЭЗВД (р<0,05) и ЭНЗВД (р<0,05), а также более значимое уменьшение исходного диаметра плечевой 260 артерии (р<0,05). Исходно полученные данные в отношении влияния гастродуоденальной патологии, ассоциированной с Helicobacter pylori, на эндотелиальную функцию больных ИБС лишь согласуются с данными, полученными после лечения. эндотелиальной дисфункции Роль Helicobacter pylori в формировании при язвенной болезни была продемонстрирована в единичных отечественных исследованиях. Причем была показана четкая корреляция зависимость между степенью выраженности хеликобактерного воспаления и эндотелиальной дисфункции, что позволяет рассматривать последнюю как один из патогенетических факторов ульцерогенеза, «запускаемых» хеликобактерным воспалением [106,205,206]. Таким образом, полученные нами данные лишь подтверждают возможное системное воздействии Н.pylori-инфекции, в том числе и на формирование эндотелиальной дисфункции. Эрадикационная+базисная терапия улучшает показатели ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии, тем самым подтверждается ее благоприятное воздействие на сосудодвигательную функцию эндотелия. Представляется возможным дальнейшее изучение коррекции эндотелиальной дисфункции на фоне антихеликобактерной терапии. При анализе изменений кристаллогеннной активности слюны нами было установлено, что фации слюны больных ИБС с сочетанием ГДП характеризовались низким кристаллогенным потенциалом (кристаллизуемость (Кр) 0,48±0,24усл.ед., p<0,05), преобладанием одиночнокристалических элементов (индекс структурности (ИС) 1,13±0,22 усл.ед., p<0,05), высокой степенью их деструкции, снижением четкости краевой белковой зоны ( в сравнении с больными изолированной ИБС, p<0,05). Это косвенно указывает на значительные вариации компонентного состава и физико-химических свойств слюны больных ИБС с ГДП. Проведение эрадикации+базисной терапии у больных I группы способствовало нормализации кристаллогенной активности фации слюны, 261 что нашло отражение в соответствующих преобразованиях ее свободного кристаллогенеза, сопровождаясь нарастанием количества дендритных элементов и снижением степени деструкции структур (p<0,05) по всем основным показателям. Использование только антисекреторной+базисной терапии у больных II группы достоверных изменений данных показателей не выявило, что косвенно подтверждает отсутствие полного восстановления качественного и количественного состава биосубстрата при этом варианте лечения. Аналогичные тенденции были выявлены и при исследовании инициированного 0,9% раствором хлорида натрия кристаллогенеза слюны больных. Так, у больных антисекреторной+базисной нормализации терапии инициаторного II группы проведение способствовало потенциала лишь изучаемого только частичной биологического субстрата. Осуществление полноценной эрадикационной+базисной терапии у больных I группы приводило к максимальной оптимизации тезиграмм слюны. Это наиболее четко просматривается в отношении более высокого ТИ (тезиграфического индекса) (p<0,05), более высокого показателя Кз (p<0,05) и иизкого показателя СДФ (p<0,05). Таким образом, на основании проведенных исследований нами показана информативность изучения кристаллогенной активности слюны при оценке эффективности медикаментозного лечения сочетанной патологии. Эта технология позволяет оптимизировать полноценность эрадикационной терапии, дополнительно обладая экспрессностью, простотой исполнения, экономичностью. Данные сероэпидемиологических исследований, а также попытка эмпирического ответа на рассматриваемый вопрос не дают возможности составить однозначное мнение, однако изучение биологических свойств бактерии и характера взаимодействия в системе «микроорганизм — макроорганизм» позволяют сформировать единую гипотетическую схему комплексного патогенеза сочетания ИБС и ГДП, которая нуждается в дальнейшей проверке, обосновании и уточнении 262 В то же время затруднительным является и вопрос неинвазивного контроля эффективности эрадикации H. pylori, т. к. наиболее часто для этой цели в клинической практике применяется определение уровня антихеликобактерных антител, в то время как арсенал иных диагностических технологий включает инвазивные методы (в частности, быстрый уреазный тест). Ранее было показано, что кристаллогенные свойства биологических жидкостей при язвенной болезни существенно трансформируются, причем эти изменения касаются не только сыворотки крови, но и слюны пациентов, исследование которой служит базисом инновационной диагностической технологии – саливадиагностики. Физико-химическая сущность кристаллосаливадиагностики представляет собой определение характера влияния изменений качественного и количественного состава слюны рассматриваемого контингента пациентов при сочетанной патологии и ее коррекции путем различных схем лечения на один из новых параметров гомеостаза данной биологической жидкости – ее кристаллостаз (кристаллогенную стабильность) [131-133]. В предшествующих наших публикациях показано, что верификацию эффекта эрадикационной терапии при сочетании ишемической болезни сердца и гастродуоденальной патологии можно осуществлять на основании динамики симптомов основного заболевания, однако, значительно более надежной является оценка метаболических параметров, к числу которых и относится исследование кристаллогенных свойств слюны [161]. На фоне проведенной терапии у больных I группы больных (после эрадикационная+базисной терапии) на заключительном этапе исследования отмечена стойкая эндоскопическая ремиссия (явлений активного воспалительного процесса слизисто оболочки желудка или ДПК выявлено). Среди больных II группы не (получавших антисекреторную+базисную терапию) у 17,5% выявлен гастрит, у 22,2% дуоденит. У больных I группы достоверно установлено улучшение состояния слизистой оболочки желудка и ДПК, причем более выраженное, чем у 263 больных II группы (0,3±0,150,9±0,4 баллов, р0,05; 0,15±0,11,8±0,11 баллов, р0,05). То есть, регрессия эндоскопических проявлений ГДП у больных ИБС с ГДП на фоне эрадикационной+базисной терапии имеет более стойкий и выраженный характер, чем у больных ИБС с ГДП, получавших только Н.рylori антисекреторную+базисную терапию. Уровень обсемененности у больных II группы на фоне проводимой антисекреторной+ базисной терапии, достоверно не изменился, несмотря на улучшение состояния слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. 264 Заключение Диалог между кардиологами и гастроэнтерологами о наличии и патогенетической сущности кардиоваскулярной патологией между хеликобактерной инфекцией и ведется на протяжении более 15 лет. Импульсом этой дискуссии послужили работы нескольких коллективов исследователей, в частности курируемых Mendall М. и Pellicano R., указавшие на возможность существования связи между хеликобактериозом и заболеваниями сердечно-сосудистого профиля, однако природа этой корреляции до настоящего времени не выяснена. Абсолютное большинство публикаций, посвященных указанной теме, ориентировано на обнаружение и объективизацию статистических данных о распространенности различной кардиоваскулярной патологии в зависимости от инфицирования больных изучаемым агентом [257,270,352], причем имеют место диаметрально противоположные мнения по данному вопросу [245]. С другой стороны, в литературе приводятся лишь единичные гипотезы о патогенетическом механизме выявленного факта [354], тогда как большинство исследователей ограничиваются только суждением о «потенциальной иммунной либо воспалительной» природе явления. Поэтому комплексный анализ проблемы с учетом клинико-эпидемиологических патофизиологических и данных, патохимических известных сдвигах сведений при о сочетании хеликобактерной инфекции и заболеваний ССЗ, а также информации о патогенных свойствах Helicobacter pylori, актуален и по настоящее время. Данная проблема легла в основу проведенного нами исследования. На современном этапе распространенность гастродуоденальной патологии (ГДП) у больных ИБС достаточно не изучена. Необходимо заметить, что частота ГДП в основном учитывается на основании выявления большей частью лишь язвенной болезни (ЯБ). При этом, не учитывается вся ГДП, включая хронические гастриты (ХГ) и хронические дуодениты (ХД). В нашем исследовании установлено, что распространенность ГДП в целом среди больных ИБС составила 53,6%. 265 Выявленные нами варианты ГДП представлены: ЯБЖ – 9%, ЯБДПК 35%, хронический гастрит, в т.ч. эрозивный гастрит –56%. Проведенное исследование позволило установить, что своевременная диагностика гастродуоденальной патологии у больных ИБС является важной задачей, и, соответственно, условием для выбора правильной тактики лечения. Тем более важным моментом нашего исследования явилось выявление высокого уровня H.рylori-инфицированности у больных ИБС. Так, инфицированность Н.рylori в зависимости от вероятности развития ГДП составила: у больных с анамнезом по ГДП - 66,7%, у больных с факторами риска ГДП-44,9%. Изучение роли Н.рylori в патогенезе данной синтропии на сегодняшний день по-прежнему остается одной из актуальных проблем. Многогранное изучение двух групп больных ИБС (имеющих гастродуоденальную патологию, ассоциированную с Н.рylori, и при отсутствии данной патологии) позволило установить значимые отличия как в отношении клинического течения, так и в отношении функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Больные ИБС с сочетанием ГДП имеют более тяжелое, в 43,5% случаев атипичное течение заболевания. Коморбидность ИБС и гастродуоденальной патологии, независимо от тяжести ГДП, проявляется в ухудшении клинического статуса, ухудшении качества жизни больных. Нарушение функционального состояния миокарда больных ИБС диастолической с сочетанием дисфункцией ГДП ЛЖ. проявляется Спектр в 80,9% случаев клинико-функциональных особенностей сочетания ИБС и гастродуоденальной патологии включает снижение функциональных резервов сердца, толерантности к физической нагрузке. У больных ИБС с сочетанием гастродуоденальной патологии, независимо от тяжести ГДП, имеют место: у 89,9% больных выраженная дисфункция эндотелия, худшие показатели липидного спектра и более высокий уровень СРБ, более выраженные нарушения дегидратационной структуризации слюны. При всем многообразии клинико-эндоскопической картины гастродуоденальной зоны у больных ИБС с сочетанием ГДП, 266 степень обсемененности Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка не коррелирует с тяжестью гастродуоденальной патологии. Сравнение двух вариантов терапии ГДП у больных ИБС (первый эрадикация Helicobacter pylori, второй - антисекреторная терапия ИПП) показало, что эрадикационная терапия в алгоритме лечения больных ИБС с ГДП, способствует достижению более стойкой клинико-морфологической ремиссии гастродуоденальной зоны, и, соответственно, обеспечивает более быструю редукцию диспепсических расстройств, стабилизацию ангинозного синдрома, нормализует качество жизни больных и повышает самооценку их состояния, способствует параметров сердца, улучшению улучшению структурно-функциональных миокардиальной функции, показатели ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии, оказывая улучшает благоприятное воздействие на сосудодвигательную функцию эндотелия. Именно эрадикация в сравнении с антисекреторной терапией имеет более положительное влияние на эффективность лечения больных ИБС с ГДП, что свидетельствуют в пользу участия Helicobacter pylori в патогенезе сочетания ИБС с ГДП. На основании результатов проведенного нами исследования вполне логично заключение о высокой вероятности роли Н.рylori коморбидных пациентов. Включение в алгоритм в патогенезе лечения данного контингента больных эрадикационной терапии позволяет добиться лучшей эффективности проводимой терапии и, тем самым, оптимизировать лечение больных. 267 Выводы 1. Частота гастродуоденальной патологии у больных хроническими формами ИБС составляет 53,5%. Лишь 4,35% больных ИБС не имеют факторы риска развития ГДП. В целом, инфицированность Н.рylori больных ИБС составляет 54,2%. 2. Больные ИБС, сочетающейся с гастродуоденальной патологией, имеют более тяжелое, часто (43,5%) - атипичное течение заболевания, вероятно обусловленное наличием общих этиопатогенетических факторов, одним из которых является бактерия Helicobacter pylori. Коморбидность ИБС и гастродуоденальной патологии, независимо от тяжести гастродуоденальной патологии, проявляется в ухудшении клинического статуса и качества жизни больных. 3. У больных ИБС с ГДП, ассоциированной с Helicobacter pylori, в сравнении с изолированной ИБС более выражено концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ, хуже диастолическая и систолическая функции миокарда, более высокая легочная гипертензия, чаще имеет место гипертрофия левого желудочка. особенностей сочетания ИБС Спектр и ГДП клинико-функциональных обуславливает снижение функциональных резервов сердца, толерантности к физической нагрузке. 4. Сосудодвигательная дисфункция эндотелия, проявляющееся более выраженным снижением эндотелийзависимой вазодилатации, чаще имеет место у больных ИБС с сочетанием ГДП (89,9 %), независимо от тяжести ГДП, чем у больных изолированной ИБС (76,1%). Больные ИБС с сочетанием ГДП имеют худшие показатели липидного спектра и более высокие уровни маркера воспаления СРБ, снижение кристаллогенной активности и выраженное нарушение дегидратационной структуризации слюны. 5. Проведение эрадикационной терапии в составе комплексной терапии у больных ИБС с сочетанием ГДП способствует более быстрому и, в 94,6% 268 случаев, стойкому достижению клинико-эндоскопической ремиссии состояния гастродуоденальной зоны. На фоне антисекреторной+базисной терапии клинико-эндоскопическая ремиссия наступает лишь у 60,3% больных. При этом, результативность эрадикации H.pylori при 10-14-дневной схеме составляет 95,9%. 6. Включение эрадикационной терапии в алгоритм лечения больных ИБС с ГДП, ассоциированной с Helicobacter pylori, наряду с достижением клинико-морфологической ремиссии гастродуоденальной зоны, редукции диспепсических расстройств, одновременно быстрой способствует стабилизации ангинального синдрома, нормализует качество жизни больных и повышает самооценку их состояния в большей степени, чем антисекреторная терапия. 7. Эрадикационная терапия, включенная в алгоритм лечения больных ИБС с сочетанием с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Helicobacter pylori, способствует улучшению структурно-функциональных параметров сердца, улучшению миокардиальной функции в большей степени, чем антисекреторная терапия. 8. Проведение эрадикации Helicobacter pylori в дополнение к стандартной терапии больных ИБС улучшает показатели ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии, оказывая благоприятное воздействие на сосудодвигательную функцию эндотелия, повышает степень восстановления дегидратационной структуризации слюны, улучшая ее кристаллогенную активность, улучшает показатели липидного спектра и снижает уровень СРБ более значимо в сравнении с антисекреторной терапией. 269 Практические рекомендации: 1. У больных ИБС с гастродуоденальной патологией необходимо проводить фиброгастродуоденоскопию с целью своевременного установления тяжести гастродуоденальной патологии, что может быть основой для своевременной коррегирующей терапии. Больные должны быть обследованы на наличие Helicobacter pylori-инфекции, при положительном результате необходимо проведение эрадикационной терапии. 2. Больным ИБС без гастродуоденальной патологии при наличии факторов риска следует проводить первичный клинический скрининг (опрос, осмотр, физикальное обследование), при необходимости и по показаниям проводить эндоскопическое исследование гастродуоденальной зоны и своевременное выявление инфекции H.pylori, а при положительном результате проводить на фоне базисной терапии полноценную эрадикацию. 3. В целях достижения высокой эффективности комплексного лечения больных с сочетанием ИБС и гастродуоденальной патологии необходим динамический мониторинг клинико-функционального состояния, показателей липидного спектра, полноты эрадикации Helicobacter pylori и степени восстановления характера дегидратационной структуризации слюны. 4. По завершении курса эрадикации необходимо проведение контроля ее эффективности, который может быть осуществлен с помощью валидных методов диагностики. 270 Список литературы: 1. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. Больные с хронической сердечной недостаточностью особенности контингента, в российской диагностики и амбулаторной лечения (по практике: материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН) // Журнал Сердечная недостаточность.2004.-Т.5 (1). - С.4-7. 2. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н, Фомин И.В. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН // Журнал Сердечная Недостаточность.2006. - Т.7(1). - С.112-115. 3. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Журнал Сердечная недостаточность. -2004. - Т.4 (1). - С.21-22. 4. Азизова О.А. Роль окисленных липопротеидов в патогенезе атеросклероза // Эфферентная терапия. - 2000. - Т.6(1). - С.24-31. 5. Аксенов В.А., Тиньков А.Н. Новые практические рекомендации по коррекции гиперхолестеринемии АТР III – научно обоснованный алгоритм снижения коронарного риска // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002. - №2. - С.87-95. 6. Алексеева О.П., Долбин И.В., Пикулев Д.В. Сочетанное течение ишемической болезни сердца и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // НМЖ. - 2006. - №7. - С.7-12. 7. Алексеева О.П., Пикулев Д.В., Долбин И.В. Ишемическая болезнь сердца и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: синдром взаимного отягощения (Клиническая иллюстрация) // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии.- 2012.-№ 3.-С.31-34. 8. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология.-2001.- №5. - С.26-29. 271 9. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией: новый подход к лечению ИБС и сердечной недостаточности // Серия "В помощь практическому врачу". - Киев: 2000. Вып.2. - 8 с. 10. Ардаматский Н.А., Абакумова Ю.В. Показатели инфекционного процесса при атеросклерозе // Российский кардиологический журнал.- 1998 №4 – С. 3-9. 11. Арипов М.А., Бережинский И.В., Иващенко А.А. Ишемическое ремоделирование левого желудочка: методологические аспекты, вопросы диагностики и лечения / под ред. Л.А. Бокерия // Москва: 2002. 12. Аронов Д.М. Физические нагрузки и атеросклероз: проатерогенное влияние статических нагрузок высокой и умеренной интенсивности на липидтранспортную систему крови /Д.М. Аронов, М.Г. Бубнова, Н.В. Перова и др. // Кардиология. - 2003. - Т.43 (2). - С. 35-39. 13. Аруин Л.И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни / Материалы 7-ой сессии Российской, группы по изучению Helicobacter pylori // Нижний Новгород. - 1998. - С. 6-11. 14. Аруин JI.И. Новая Международная классификация дисплазий слизистой оболочки желудка // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. - №3 - С.15-17. 15. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника // Москва: Триада X. - 1998. – 483с. 16. Аруин Л.И. Helicobacter pylori: каким образом один возбудитель вызывает разные болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - № 1. - С. 36-41. 17. Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В.К. Микрофлора кишечника у больных хронической сердечной недостаточностью как возможный фактор возникновения и генерализации системного воспаления // Журнал Сердечная Недостаточность.- 2003.-№5 - С. 256-260. 272 18. Арутюнов Г.П. Лечение атеросклероза: актуальные вопросы стратегии и тактики // Клиническая фармакология и терапия. - 1999. - №8.С.34-38 19. Арутюнов Г.Л. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему // Сердце. - 2005. - Т. 4, № 1 - С. 4-11. 20. Бабак О.Я., железодефицит. Зелёная Современное И.И. Хеликобактерная состояние инфекция проблемы // и Сучасна гастроентерологія. – 2005. - № 6. – С. 82-85. 21. Бабак О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца, эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О.Я. Бабак, Ю.Н. Шапошникова, В.Д. Немцова // Украинский терапевтический журнал. - 2004. - № 1. - С. 14-21. 22. Бабак О. Я. Окислительный стресс, воспаление и эндотелиальная дисфункция: ключевые звенья сердечно-сосудистой патологии при прогрессирующих заболеваниях почек / О.Я. Бабак, И.И. Топчий // Украинский терапевтический журнал. - 2004. - № 4. - С. 10-17. 23. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации // Кардиология.-1998.-№5.-С.69-73. 24. Бардахчьян Э.А. с соавт. Роль Helicobacter pylori при развитии экстрагастродуоденальных заболеваний // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2005. - №3. - С. 20-27. 25. Баранская, Е.К. Париет в современных схемах эрадикации Helicobacter pylori // Военно-медицинский журнал. -2001. №4. - С.4-1. 26. Баранская Е.К., Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Современные подходы к лечению язвенной болезни / В книге «Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта». Под ред. акад. В.Т.Ивашкина // М.: МЕДпресс-информ.- 2013. - С.75-78. 273 27. Бевзенко А.Ю., Корнюков Г.В., Евсеев А.Н. Состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью // Профилактика и лечение предраковых заболеваний желудочно-кишечного тракта. – Хабаровск. – 2004. – С. 15-22. 28. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции // РМЖ. - 2000. - Т. 8, № 17. - С. 685-693. 29. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Аль Хатиб М. Helicobacter pylori и аллергия // Лечащий врач. – 2004. - №4. – С. 21-24. 30. Белялов Ф. И. Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности // Монография; 8-е изд., Иркутск.- 2012. 31. Бурков С.Г., Бурдина Е.Г. Инфекция Helicobacter pylori с позиции практического врача // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2003. - №5. - С. 16-20 32. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения ИБС // Международный медицинский журнал. 2001. - № 3. - С.202-208. 33. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции / В.И. Бувальцев, Т.В. Камышева, М.В. Спасская // Клиническая фармакология и терапия. – 2002.№ 11 (5). - С. 30-32. 34. Бубнова M.Г., Салманова A.C. Триметазидин MB в повышении физической работоспособности и предупреждении ишемии миокарда у больных коронарной болезнью сердца после пищевой жировой нагрузки // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2010.- Том 9.- № 5(55).- С. 276-282. 35. Бубнова М.Г. Тактика ведения пациентов с атерогенной гиперлипидемией: практические рекомендации для врачей / М. Г. Бубнова, Д. М. Аронов // Минск. – Доктор Дизайн. - 2004. - 16 с. 274 36. Василенко В.Х. Язвенная болезнь (современные представления о патогенезе, диагностике, лечении) // М. Медицина, 1987. - 285с. 37. Васильев Ю.В. Патогенетические аспекты Helicobacter pylori // Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. - 2006. - №1. - С.28-36. 38. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь у больных пожилого возраста: диагностика и лечение // Справочник поликлинического врача. - 2006. -Т.4, №9. 39. Васильев Ю.В. Кислотозависимые заболевания ЖКТ и ишемическая болезнь сердца // Лечащий врач. - 2006. - № 1. - С. 50-55. 40. Верткин А.Л., Зайратьянц О.В., Вовк Е.И. Поражение желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с острым коронарным синдромом // Лечащий врач. – 2005. - №1.- С.66-70. 41. Визир В.А., Березин А.Е. Перспективы реверсии эндотелиальной дисфункции у больных застойной сердечной недостаточностью // Клиническая медицина. - 2000. - № 7. - С.36-39. 42. Визир В.А., Березин А.Е. Взаимосвязь процессов ремоделирования миокарда и нейрогуморальной активации у больных сердечной недостаточностью // Клиническая медицина. - 2001. - № 9. - С. 21-27. 43. Визир В.А., Березин А.Е. Роль эндотелина-1 в прогрессировании сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Украинский медицинский журнал - 2003. - №3.- С. 5-12. 44. Гельфанд Б.В., Гурьянов В.А., Мартынов А.Н. и др. Профилактика стресс - повреждений желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях // Consilium Medicum - 2005 - №7(6) – С.464-471. 45. Гиляревский С.Р. Современные алгоритмы лечения стабильной стенокардии // Сердце. - 2005. - Т.4, № 1. - С. 12-16. 46. Гогин Е.Е. Курение, эндотелий и гипертоническая болезнь // Клиническая медицина – 1998. - №76 - С.10-14. 47. Гомазков O.A. Эндотелин-превращающий функциональный аспекты // Биохимия. 1998. - Т.63, №2. - С. 12 - 20. фермент: 275 48. Гомазков O.A. Молекулярные механизмы и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов // Успехи физиологических наук. - 2000. - №4. - С.48-62. 49. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия – острый коронарный синдром. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики // Кардиология.-1997.-№11.-С.4-17. 50. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты // Кардиология.1998.-№6.-С.4-17. 51. Грацианский H.A. Статины как противовоспалительные средства // Кардиология. - 2001. - № 41(12). - С. 14-26. 52. Гриневич В.Б., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Классификация эрозий слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина. – 1996. - №74(1). - С.75–76. 53. Демографический ежегодник России (официальное издание Федеральной службы государственной статистики) 2000—2011 / Стат. сб. // Росстат. 54. Джурич Д., Стефанович Е., Тасич Н. И и др. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения // Кардиология.- 2000.- №11.- С.24-27. 55. Дудаева Н.Г., Гречушников В.Б., Бугаева И.О., Тарасова Г.Н., Головачева Т.В. Иммунологические и морфологические аспекты диагностики инфекции Helicobacter pylori и вирусов семейства Herpesviridae // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2010. – том 6, №2. - С. 361-364. 56. Дубцова Е.А. Некоторые иммунологические аспекты язвообразования // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. - №4. - С.,9-14. 57. Дынник О.Б., Мостовой С.Е., Мишанич О.М., Стаднюк Л.А. Информативность лазерной флоуметрии при оценке дисфункции эндотелия у 276 больных ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью // Украинский кардиологический журнал.-2008.-№4.-С.4548. 58. Егорова М.О. Повышенная сывороточная концентрация показателя острой фазы воспаления CRP и высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности – факторы повышенного риска развития и осложнений атеросклероза // Клиническая лабораторная диагностика.-2002.-№6.-С.3-6 59. Заболеваемость населения России (статистические материалы) 2000—2011. Департамент развития медицинской помощи и курортного дела ФГБУ Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения Минздравсоцразвития РФ. 60. Зайратьянц О.В., Колобов С.В., Полянко Н.И., Хохлова Е.Е. Острые эрозивно-язвенные кровотечения у больных терапевтического и неврологического профиля // Сб. тез. докл. VIII Московской Ассамблеи «Здоровье Столицы». – М., 2009. – С.256-257. 61. Зайратьянц О.В., Колобов С.В., Хохлова Е.Е., Попутчикова Е.А. Острые эрозивно-язвенные гастродуоденальные поражения у терапевтических и неврологических больных / Сб. науч. работ конференции памяти Ю.Л.Перова / Под ред. Акад. РАН и РАМН В.А.Ткачука // М.: Изд-во МГУ.- 2009. – С.35-43. 62. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС // Терапевтический архив. – 1996. - № 9.- С.37-40. 63. Закирова А.Н., Закирова Н.Э. Перекисное окисление липидов и реологические свойства крови при остром коронарном синдроме // Российский кардиологический журнал. – 1999.- №4. – С.52-53. 64. Затейщиков А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология.-1998.-№9.- С.68-80. 277 65. Затейщиков Д.А., Добровольский А.Б., Аверков О.В. и др. Изучение антикоагулянтных свойств эндотелия с помощью стандартного веноокклюзивного теста // Бюллетень экспериментальной биологии.- 1992.№12.- С.605-608. 66. Затейщиков Д.А., Игнатьев И.В., Затейщикова А.А. и др. Нарушение регуляции сосудистого тонуса и полиморфный маркер LYS1298ASNгена эндотелина-1 у больных ишемической болезнью сердца / Конгресс кардиологов стран СНГ. «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» // Сборник тезисов.-Санкт-Петербург.-2003.-С.97. 67. Звенигородская Л.А., Горуновская Т.А. Особенности течения язвенной болезни у пожилых лиц с сопутствующей ишемической болезнью сердца. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2002. - №3. -С. 16-22. 68. Звенигородская JI.A., Горуновская Т.А. Язвенная болезнь у пожилых лиц, клинико-морфологические особенности. Проблемы лекарственной терапии. // Губернские медицинские вести. - 2002. - №2. -С.26-27. 69. Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.Ю., Морозов И.А., Чикунова Б.З. Язвенная болезнь у пожилых: клинические особенности и значение Н.pylori // Клиническая геронтология. - 2007. - №1. - С.9-14. 70. Зимин Ю.В. Липидснижающая терапия при ишимической болезни сердца // Кардиология.-2003.-№4.-С.74-83 71. Ибатов А.Д. Особенности течения ишемической болезни и качество жизни больных с различным уровнем тревожных нарушений // Терапевтический архив.-2007.-№12.-С.35-38. 72. Ивакин В.Е. Эндотелиальная дисфункция и ее коррекция у больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК // Автореф. диссерт...канд. мед. наук. – Курск.- 2006 - С.22. 73. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации у больных гипертонической болезнью, 278 оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология.1997.-№7.-С.41-46. 74. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Г.Н. и др. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология.-1998.-№3.-С.37-41. 75. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленные нестероидными противовоспалительными препаратами // Врач. – 2001.- № 3.- С.22-23. 76. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии // М.: Триада-Х.- 1999. 77. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого и старческого возраста // Русский медицинский журнал. - 1999. - Т7.- №16. - С.769-772. 78. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И. Состояние и перспективы развития гастроэнтерологии // Терапевтический архив.- 2002. - №2.- С.5-7. 79. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология. Клинические рекомендации // М: ГЭОТАР –Медиа.- 2008. – 208с. 80. Ильченко А.А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. Проблемы диагностики и лечения // Российский гастроэнтерологический журнал. - 2000. -№ 3. - С.22-32. 81. Ильченко А.А., Селезнева Э.Я., Сильвестрова С.Ю. рН-метрия в оценке ингибиторов протонной помпы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - №3. - С.78-83. 82. Иноземцев С.А., Сергеев С.М., Софель С.А., Голофеевский В.Ю. Распространённость ишемической болезни сердца у больных с сохранённой и сниженной желудочной секрецией // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2002. -№ 2- С.61. 279 83. Исаева Г.Ш. Возможное участие бактерий рода Helicobacter в патогенезе гепатобилиарных заболеваний // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2008. – Т.18. - № 4. – С.14-22. 84. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз // М.: Медпрактика. - 2003. - 412 с. 85. Исламова Е.А., Громов М.С. Изменение вазорегулирующей функции эндотелия при язвенной болезни // Военно-медицинский журнал. - 2010. №2.- С.63-65. 86. Исламова Е.А. Особенности клиники, диагностики, лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов различного возраста // Автореф. дис. … доктора мед. наук. – Волгоград. - 2010. 87. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы и гастродуоденальные язвы при язвенной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2004. - Т.14, № 3. - С. 2232. 88. Калинин A.B. Симптоматические гастродуоденальные язвы и язвенная болезнь: в чем сходство и в чем различия? // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2008. - №1. - С.59-68. 89. Камакин Н.Ф., Мартусевич А.К., Колеватых Е.П. Особенности свободного и инициированного кристаллогенеза желудочной слизи пациентов с патологией гастроэнтерологического профиля // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. - 2006. - №1. - С. 46-51. 90. Камышников В.С. Значение исследования фракционного состава холестерина липопротеидов высокой плотности с дисальфалипопротеинемией для выявления атерогенных нарушений // Клиническая лабораторная диагностика. - 1994. - №3. - С.19-21. 91. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы // Сердце.-2004.Т.2,№4.-С.190-192. 280 92. Карельская И.А., Игнатьев В.К. Инфекция Helicobacter pylori у больных с хронической крапивницей и бронхиальной астмой // Клиническая медицина. - 2005. - №3. - С.58-61. 93. Коган А.Х., Ершов В.И., Соколова И.Я. О механизмах усиления свободно-радикальных процессов у больных ИБС стенокардией в зависимости от её тяжести // Терапевтический архив. - 1994. - № 4. - С.32-36. 94. Козич С.В., Колесник П.О., Албок Є.Й. Ішемічна хвороба серця та helikobakter pylori // Сімейна медицина. - 2007. - №2. - С. 66-69. 95. Кокуева О.В., иммуномодулирующего Романова действия Ж.Л. ликопида у Эффективность больных ЯБДПК // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003.-№1.- С.94. 96. Колеватых Е.П., тезиокристаллоскопическая Мартусевич характеристика А.К. Качество биологических жизни и жидкостей организма пациентов с язвенной болезнью: физиологические параллели // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - №1. - С. 162. 97. Коновалова Т.Т. Роль липидов в структурно-функциональной организации клеточных мембран при атерогенезе и их коррекция у больных ишемической болезнью сердца // Сибирский медицинский журнал. – 2005. №6.- С.8-14. 98. Колобов С.В., Верткин А.Л., Зайратьянц О.В., Вовк Е.И., Шамуилова М.М., Мельникова Т.А., Фролова Ю.В. Лечение и профилактика желудочнокишечных кровотечений у больных с обострением ИБС // Терапевт.- 2006. № 6. - С.15-28. 99. Колобов С.В., Верткин А.Л., Зайратьянц О.В., Попутчикова Е.А., Мишутченко О.П., Хохлова Е.Е. Острые эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных инфарктом миокарда / Сб. трудов II Съезда Российского общества патологоанатомов // М.. - 2006. - Т.1. - С.70-71. 100. Колобов С.В., Зайратьянц О.В., Вовк Е.И., Попутчикова Е.А., Мишутченко О.П., Хохлова Е.Е. Острые эрозивно-язвенные поражения 281 верхних отделов желудочно-кишечного тракта / Сб. трудов «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» // М.: НИИ морфологии человека РАМН.- 2006. - С.17-18. 101. Колобов С.В., Зайратьянц О.В., Лоранская И.Д., Симонова Н.И., Попутчикова Е.А. двенадцатиперстной Эрозивно-язвенные кишки при остром поражения желудка и инфаркте миокарда // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. - №1. - С.95-97. 102. Колобов С.В., Зайратьянц О.В., Хохлова Е.Е. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки и желудочно-кишечные кровотечения у больных инфарктом миокарда / Сб. тез. докл. VII Московской Ассамблеи «Здоровье Столицы» // М. - 2008. - С.305-306. 103. Корниенко Е.А. Инфекция Helicobacter pylori у детей // ГЭОТАРмедиа. - 2011. - 272с. 104. Корниенко Е.А. Внежелудочные проявления инфекции Helicobacter pylori у детей // Consilium medicum. - 2009. - №1. - С.4-7. 105. Котовская Е.С., Юрьев А.С., Парфенова Л.М. Возможности и перспективы оценки диастолической функции ЛЖ при использовании допплер-эхокардиографии // Кардиология.- 1997.-№10.-С.66-68. 106. Кратнов А.Е., Павлов О.Н. Инфекция Helicobacter pylori и состояние антиоксидантной ишемической защиты болезни у сердца пациентов // с нестабильным Экспериментальная и течением клиническая гастроэнтерология. - 2004. - №5.-С.4-9. 107. Кузнецов М.Р., Звенигородская Л.А., Самсонова Н.Г. // Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения: клинические варианты и тактика лечения // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 1999. - № 4. - С.35-38. 108. Куимов А.Д., Кривошеев А.Б., Хван JI.A. Клинические особенности язвенной болезни, ассоциированной с ИБС // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология .- 2004 - №1 - С.124. 109. Кухарчук В.В. Нарушение липидного обмена: подходы профилактике и терапии // Вестник РАМН. - 2003. - №1. - С.61-64 к 282 110. Лазебник Л. Б. Полиморбидность и старение // Новости медицины и фармации.- 2007.- №1.- С.207. 111. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Клинические проявления болезни и пожилой возраст // Заболевания органов пищеварения у пожилых. М.: Анахарсис. - 2003. - С.25-34. 112. Лазебник Л.Б., Касьяненко В.И. Фармакоэкономические аспекты Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. - 2004. - №2. С.25-29. 113. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л., Хомерики С.Г., Мошарова А.А., Бордин Д.С., Касьяненко В.И., Дубцова Е.А. Helicobacter pillory: распространенность, диагностика, лечение / Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №2.- С.3-7. 114. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra // Кардиология. – 2004.-№ 2. - С.72-81. 115. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. – 2000. - №7. - С. 48-57. 116. Лапина Т.Л. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки // Consilium Medicum. - 2004. - Том 4, № 1. - C. 9-11. 117. Липовецкий Г.М. О бессимптомных и манифестных формах гипертриглицеридемии с нормальным и повышенным содержанием холестерина крови // Кардиология. - 2003. - №8. - С.58-59. 118. Логинов А.С., Звенигородская Л.А. Особенности язвенной болезни у лиц с сопутствующей ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив. - 1998. - № 2. - С.9-13. 119. Логинов С.В., Козлова И.В., Шварц Ю.Г. Нарушение реполяризации миокарда у пациентов с коронарной патологией в сочетании с 283 гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Вестник аритмологии. – 2002.№30. - С.58. 120. Логунова Н.А. Влияние сочетанной углеводной и физической нагрузок на метаболические факторы атеротромбогенеза при коронарной болезни сердца // Автореф… канд. мед. наук. Москва. - 2009. 121. Маев И.В. Эрозивный гастрит: отдельная нозологическая форма или универсальная реакция слизистой оболочки на повреждение? // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2005. - №15(6).С.53-59 . 122. Маев И.В., Горбань В.В., Салова Л.М. Кровоток и морфофункциональное состояние гастродуоденальной слизистой в разные фазы язвенной болезни // Терапевтический архив. - 2007. - №8. - С.57-61. 123. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян ТС. Аллельный полиморфизм интерлейкина-1 ß при геликобактериозе // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2008. - №5. - С.4-11. 124. Маев И.В., Самсонов А.А. Язвенная болезнь // М.: Миклош. - 2009. 428 с. 125. Майоров В.М. Особенности лечения длительно незаживающих язв желудка // Клиническая медицина. - 1989. - №3. - С. 118-121. 126. Мазур Н.А. Оценка эффективности лечения больных хронической ишемической болезнью сердца // Кардиология.- 2002.-№4.- С.79-81. 127. Маколкин В.И., Зябрев Ф.Н., Андержанова А.А. Новый подход к лечению стабильной стенокардии // Трудный пациент.- 2007.- №1.-С.44-51. 128. Мареев В.Ю. Сердечная недостаточность и желудочковые нарушения ритма: проблемы лечения // Кардиология.- 1996.- №12.- С4-12. 129. Мареев В.Ю. Роль снижения уровня холестерина в улучшении прогноза больных, перенесших инфаркт миокарда // Русский медицинский журнал. - 1999. - № 15. - С.23. 284 130. Мартусевич А. К., Колеватых Е. П., Зимин Ю. В. Кристаллогенез биосред при хеликобактериозе // Вестник новых медицинских технологий. – 2008. - Т.15, №3. - С.24-25. 131. Мартусевич А.К. Биокристалломика в молекулярной медицине / Под ред. В.Л. Эмануэля // СПб.: Издательство СПбГМУ - Тверь: ООО «Издательство «Триада». - 2011. - 112 с. 132. Мартусевич А.К., Воробьев А.В., Гришина А.А., Русских А.П. Физиология и патология кристаллостаза: общая парадигма и перспективы изучения // Вестник Нижегородского университета им Н.И. Лобачевского. – 2010. - №1. - С. 135-139. 133. Мартусевич А.К., Ковалева Л.К. Особенности дегидратационной структуризации сыворотки крови человека при некоторых физиологических состояниях // Врач-аспирант. – 2013. - №6. – С. 104-109. 134. Мартынчик С.А. Анализ эпидемиологической ситуации: стандартизация оценки масштаба проблемы курения и размера опасности для здоровья населения в России /С.А. Мартынчик, Я.В. Семенов, Е.А. Мартынчик, М.Б. Худяков // Общественное здоровье и профилактика заболеваний. - 2004. - №5. - С.36-45. 135. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление // М.: Медицина. – 1991. С.147. 136. Минушкин О.Н. Антацидные препараты в практике гастроэнтеролога // Болезни органов пищеварения. - 2004. - Т.6, № 1- С.43-47. 137. Минушкин О.Н., Масловский Л.В. Труднорубцующиеся гастродуоденальные язвы // Лечащий врач. - 2011. - № 7. - С. 25–28. 138. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Шулешова А.Г., Голикова З.Н. Лечение и профилактика желудочно-кишечных кровотечений у больных, получающих антиагрегантную /антикоагулянтную терапию // Фарматека. 2013.-№ 34.- С. 92-97. 285 139. Никольский В.П., Рогоза А.Н., Хаютин В.М. Определяющая роль эндотелия в стабилизации потерь давления при изменениях кровотока в малых артериях // Физиологический Журнал.- 1991. - №9. - С.21-33. 140. Никитин Ю.П., Рагино Ю.И. Повышенная чувствительность липопротеинов низкой плотности к окислению как фактор риска атеросклероза // Российский Кардиологический журнал. - 2002. - №1. - С.6170. 141. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - №3. - С.11-14. 142. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома связано с высоким риском атеросклеротических заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - №3. С.56-59. 143. Опарин А.Г., Опарин А.А. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина. - 2002. - № 2. - С.53-54. 144. Опарин А.Г. Окислительный стресс в механизме реализации психосоматических расстройств при дуоденальной язве у студентов // Терапевтический архив. - 2005. - №2. - С.32-34. 145. Осадчий В.А, Сергеев А.Н., Рассказова Ю.А., Буланова Т. Ю. Клинико-морфологические особенности гастродуоденальных эрозий и язв, ассоциированных с нестабильной стенокардией и значение физиологических нарушений в их генезе // Российский кардиологический журнал. - 2012. – №5(97). - С.34-39. 146. Осадчий В.А. Клинико-морфологические особенности острых эрозий и язв при ишемической болезни сердца гастроэнтерологический журнал. – 1998. - № 4.- С.131-132. // Российский 286 147. Ощепкова Е.В., Ефремова Ю.Е., Карпов Ю.А. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской Федерации в 2000—2011гг // Терапевтический архив. - 2013. - №3. - С.4-10. 148. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Гриднев В.И., Довгалевский П.Я. Оценка организации медицинской помощи больным с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в динамике за 2009 и 2010 гг. в субъектах Российской Федерации, реализующих сосудистую программу (по данным Российского регистра ОКС) // Терапевтический архив. - 2012. - №1. – С.23-29. 149. Павлов О.Н. Носительство Helicobacter pylori как скрытый системный фактор риска // Медицинский альманах. - 2011. - №4. - С. 125-130. 150. Палыпина А.M., Палыпина С.Г. Гастродуоденальные осложнения у больных ИБС // Материалы 5-го Российского научного форума «Кардиология 2003». Москва. – 2003. - С.133-134. 151. Передерий В.Г., Безюк Н.Н., Чернов А.Ю. Существует ли связь между хронической инфекцией Н. pylori и вегетососудистыми расстройствами у больных с функциональной диспепсией? // Сучасна гастроентерологія. - 2004. - № 2. - С.15-18. 152. Перуцкий Д.Н., Макеева Т.И., Константинов С.В. Основные концепции постинфарктного ремоделирования левого желудочка // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - №10 (т.14). - С.51-58. 153. Пиманов С.И., Макаренко Е.В., Королева Ю.И. Что происходит после эрадикации Helicobacter pylori: ожидаемые, доказанные и спорные эффекты // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2007. - №1. - С.48-55. 154. Пиманов С.И., Макаренко Е.В., Воропаева А.В., Матвеенко М.Е. Динамика морфологических и функциональных характеристик слизистой оболочки желудка после эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной 287 болезнью двенадцатиперстной кишки // Терапевтический архив. - 2006. - № 2. - С. 26-31. 155. Погромов А.П., Коган А.Х., Дашкевич А.В., Гладышева Е.Г. О генерации активных форм кислорода лейкоцитами и их роли в развитии хронических гастродуоденальных заболеваний // Терапевтический архив. – 1992. - №7. – С.97-100. 156. Погромов А.П., Стремоухов А.А., Шварц И.Н., Гукасов В.М. Изменения в системе "свободнорадикальные процессы – антиоксидантная защита" при хронических гастродуоденальных заболеваниях // Российский гастроэнтерологический журнал. – 1999. - №4. – С.9-16. 157. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза //Терапевтический архив. - 2004. - №1. С.78-82. 158. Савельев B.C., Петухов В.А., Кузнецов М.Р. Особенности висцерального кровообращения при хронической ишемической болезни органов кровообращения и дислипидемии // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 1999. - № 4. - С. 40-45. 159. Синицин М.В. Атопический дерматит и геликобактерная инфекция // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – Саратов. - 1998. - 24 с. 160. Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений // Кремлевская медицина. Клинич. вестник 1999. - № 2. - С. 18-24. 161. Симонова Ж.Г., Мартусевич А.К., Тарловская Е.И. Сочетанная патология сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта // Киров. - 2013. – 132с. 162. Смирнова И.П., Коновалова Т.Т.Современное состояние проблемы: факторы риска, роль курения в атерогенезе // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2006. - Т.59. - №1. - С.15-23. 163. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития 288 атеросклероза (обзор литературы, часть 1) // Терапевтический архив. - 1997. №9. - С.80-83. 164. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Шумилина М.В. и др. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты блокаторов нового поколения // Русский медицинский журнал. - 2001. - №18. - С.754-757. 165. Соколова Т.В., Ахметов И.И., Тарарак Т.Я. и.др. Влияние на течение атопического дерматита у взрослых инфекции Helicobacter pylori и схемы ее эрадикации // Consilium medicum. – 2004. – №1. Прил. - С. 3-6. 166. Соколова Г.Н., Потапова В.Б. Клинико-патогенетические аспекты язвенной болезни желудка // М.: Анархис, 2009. - 320 с. 167. Терегулов Ю.Э., Хусаинова Д.К., Салихов И.Г. К методологии проведения пробы и оценки эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии // Эхография. - 2004. - № 5. - С.217-221. 168. Титов В.Н. Внутриклеточный дефицит полиеновых жирных кислот в патогенезе атеросклероза // Кардиология. – 1998. - №1. – С.43-49. 169. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса // Российский кардиологический журнал. – 1999. - №5. – С.48-56. 170. Титов В.Н. Экзогенные и эндогенные патологические факторы (патогены) как причина воспаления // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - №5. - С.3-9. 171. Титов В.Н. С-реактивный белок: физико-химические свойства, структура и специфические свойства // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - №8. - С.3-9. 172. Томпсон Г.Б. Руководство по гиперлипидемии // М. - 1991. - С. 105115. 173. Фадеенко Г.Д. Helicobacter pylori и внегастральные проявления // Український терапевтичний журнал. - 2004. - №2. – С. 95-99. 289 174. Фарбер А.В., Зарубина И.Г., Андропова О.В. Инфекция Helicobacter pylori, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 3. - С. 69-71. 175. Фарбер А.В. Липидный обмен и состояние слизистой оболочки верхнего отдела пищеварительного тракта у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori и стабильной стенокардии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. - №1. – С.113-114. 176. Хардикова С.А., Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В. с соавт. Ультраструктурная характеристика клеточных популяций в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при псориазе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2002. – №11. – С. 568-573. 177. Хворостинка В.Н., Колесникова Е.В, Цивенко О.И. Особенности течения язвенной болезни, ассоциированной с ишемической болезнью сердца // Украiнский терапевтичний журнал.- 2005.-№4.-С.52-56. 178. Хомерики Н.М. Новые, патогенетически обоснованные, подходы к терапии хронического панкреатита // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. - №1. - С.153. 179. Хомерики С.Г., Жуховицкий В.Г. Роль Helicobacter pylori в механизмах активации окислительного метаболизма в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2002. - №1. – С.177-178. 180. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Соколова Г.Н., Трубицына И.Е. Цитокиновый статус при рецидивирующих заболеваниях органов пищеварения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2004. -№1. – С.138. 181. Циммерман Я.С. Helicobacter pylori-инфекция: внежелудочные эффекты и заболевания (критический анализ) // Клиническая медицина. 2006. - N4. - С. 63-67. 290 182. Цуканов В.В., Грищенко Н.Н. Helicobacter pylori ассоциированные заболевания и патология желчевыводящих путей // Российский гастроэнтерологический журнал. – 2000. - №2. – С.126-127. 183. Чазов Е.И. История изучения атеросклероза: истины, гипотезы, спекуляции // Терапевтический архив. - 1998. - №9. - С.9-16. 184. Чазов Е.И. Проблемы первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний // Терапевтический архив. - 2002. - №9. С.5-8. 185. Чазов Е.И. Реальность и надежды кардиологии // Вестник РАМН.2003. - №11. - С.3-6. 186. Чазов Е.И. Взгляд из прошлого в будущее // Терапевтический архив. - 2004. - №6. - С.8-15 187. Чернов В.Н., Мизиев И.А., Белик Б.М. Прогнозирование и профилактика возникновения острых язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки у хирургических больных // Вестник хирургии. – 1999.- № 6. – С.12-15. 188. Чернин В.В., Базлов С.Н., Егорова Е.Н. Значение мукозной флоры, Helicobacter pylori и лизоцима слизистой оболочки гастродуоденальной зоны в ульцерогенезе // Российский гастроэнтерологический журнал. – 1999. - №4. – С.167. 189. Чернин В.В., Осадчий В.А. Морфологические и патогенетические особенности рецидива язвенной болезни у больных инфарктом миокарда пожилого возраста // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. - №5. – С.182. 190. Чернин В.В. Холин- и гистаминергические сдвиги как пусковой механизм развития эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны при инфаркте миокарда / В.В. Чернин, В.А. Осадчий // Терапевтический архив.- 2005. - Том77, №2. - С.41-45 . 191. Чернин В.В.; Бондаренко В.М.; Червинец В.М.; Базлов С. Н. Место Helicobacter pylori в нормомикробиоценозе и дисбактериозе мукозной 291 микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны при её воспалительных эрозивно-язвенных поражениях // Терапевтический архив. - 2012. - Т: 84, №2. - С. 10-16 192. Шептулин А.А. Хронический гастрит и функциональная диспепсия: существует ли выход из тупика? // Эффективная фармакотерапия. - 2012. - № 1. - С. 59–61. 193. Шептулин А.А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: факторы риска, лечение, профилактика // Клинические перспективы в гастроэнтерологии и гепатологии. – 2001. №1. – С.27-31. 194. Шапошников А.В. Предраковые заболевания желудка // Клиническая медицина. - 2007. - №2. - С.4-9. 195. Шиллер Н., Осипов М.А.. Клиническая эхокардиография. – М.1993. 196. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. - 2002. Т. 2, № 8. - С.3-4. 197. Щербинина М.Б. Континуум хеликобактерной инфекции как научное обоснование принятия клинических решений // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2005. - №4. - С. 20-26. 198. Щербак В.А., Колесниченко JI.P. Динамика интерлейкинов при лечении детей, больных хроническим гастродуоденитом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. - №1. – С.120121. 199. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России. Издание 8-е, переработ. // М. - 2001. - С. 601-602. 200. Ярема И.В., Колобов С.В., Зайратьянц О.В., Хохлова Е.Е., Попутчикова Е.А. Острые эрозивно-язвенные гастродуоденальные поражения у больных ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными 292 болезнями и хроническими обструктивными болезнями легких // Хирург. – 2009. - №12. – С.5-13. 201. Aceti А., Are R., Sabino G. et al. Helicobacter pylori-active infection in patients with acute coronary heart disease // J. Infect. – 2004. – Vol.49. - Р. 8-12 202. Altannavch Ts. et al. Serological markers of Chl. pneumoniae, cytomegalovirus and H. pylori infection in diabetic and non-diabetic patients with unstable angina pectoris // Cent. Eur. J. Public Health. – 2003. – Vol. 11, N 2. – P. 102-106. 203. Allison A. Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease / A. Allison, B. Frank // American Journal of Clinical Nutrition. - 2001. - Vol. 73, N 4. - P. 673-686. 204. Amos A.F. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010 / A.F. Amos, D.J. McCarthy, P. Zimmet // Diabet Med. - 1997. - Vol. 14. - Suppl. 5. - P. 1-85. 205. Anderson T.J. Comparitive study of four anti-hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease / T.J. Anderson, R.W. Overhiser, H. Haber // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31 (2, suppl A). - P. 327A. Abstract. 206. Anderson T.J., Uehata A., Gehard M.D. et al. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations // J. Am. Coll. Card. - 1995. - N 26. - Р. 1235-1241. 207. Andrié R.P. et al. Impact of intimal pathogen burden in acute coronary syndromes--correlation with inflammation, thrombosis, and autoimmunity // Cardiovasc. Pathol. – 2010. – Vol. 19, N 6. – P.205-210. 208. Andrié R. et al. Prevalence of intimal pathogen burden in acute coronary syndromes // Z. Kardiol. – 2003. – Vol.92 (8). - Р. 641-649 209. Aronow W.S., Ahn C., Mercando A.D., Epstein S. Prevalence of CAD, complex ventricular arrhythmias, and silent myocardial ischemia and incidence of new coronary events in older persons with chronic renal insufficiency and with normal renal function // Am J Card. – 2000. – Vol.86.- P.1142-1143 293 210. Arad Y., Saxena V. Therapeutic strategies for coronary atery disease beyond low-density lipoprotein (LDL)-lowering // Curr.Pharm. Des.-1999.-Vol.5, N1.- P.1-10. 211. Assmann G.,Cullen P., Jossa F.Coronary heart disease: Reducing the risk. The scientific back-ground to primary and secondary prevention of coronary heart disease. A world wide view //Atherosclerosis Thrombosis and Vasc. Biol.1999.-Vol.19, N18.-P.1819-1824. 212. Austin M., Hokanson J., Edwards K. Hypertrigliceridemia as a cardiovascular risk factor // Am.J.Cardiol.-1998.-Vol.81.-P.7B-12B 213. Aust S.D., Svinger B.A. The role of iron in enzymatic lipid peroxidation. Free Radicals in Biol. – 1982. - Vol.5 – P.1-28. 214. Bakos N., Hillander M. Comparison of chronic autoimmune urticaria with chronic idiopathic urticaria // Int. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 42, N8. - P. 613615. 215. Bank A.J., Rector N.S., Tschumperlin L.K. et al. Endothelium – dependent vasodilation of peripheral conduit arteries in patiants with heart failure // J. Card. Fail. - 1994.-№ 1. - Р.35-43. 216. Benetos A., Thomas F., Bean K. et al. Resting heart rate in older people: a predictor of survival to age 85 // J. Am. Geriatr. Soc. - 2003.-Vol.51 - P.284–285. 217. Benetos A, Rudnichi A, Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in French population: role of age, gender and blood pressure // Hypertension. - 1999. - Vol.33. - P. 44–52. 218. Betteridge D.J., Morrell J.M. Clinicians Guide to lipids and Coronary Heart Disease // Chapman & HALL medical London, Weinheim. New YorkTokio-Melborne-Madras - 1998. - 276 p. 219. Biasucci L.M., Cilliberto G., Luzzo G. et al. Serum concentration of interleukin-6 as a marcker of prognosis in patients with unstable angina (abstract) // Eur. Heart J. – 1995. - Vol.16. – P.179. 294 220. Biasucci L.M., Luzzo G., Caliguiri G. et al. Temporal relation between ischemic episodes and activation of the coagulation system in unstable angina // Ibid. – 1996. - Vol. 93. – P. 2121-2127. 221. Biasucci L.M. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability // Circulation. – 1999. 99 (7). – P. 855-860. 222. Birnie D. et al. Association between antibodies to mycobacterial heat shock protein 65 and coronary atherosclerosis: possible mechanism of action of Helicobacter pylori in increasing cardiovascular risk // Heart. – 1996. – Vol. 75 (Suppl. 1). – P. 49. 223. Blaser M.J. Allelic variation in Helicobacter pylori. Progress but no panacea // Gut. - 1999. - Vol. 45. - P. 477-479. 224. Borchard F., Malferthemer P., von Herbay A. et al. Classificathion of erosions of the stomach results of a meeting of the study group of Gastroenterologic Pathology of the German Society of Pathology // Pathology. – 1992. – Vol.13(5). – P.249-51. 225. Brandt S. et al. Use of a novel coinfection system reveals a role for Rac1, H-Ras, and CrkII phosphorylation in Helicobacter pylori-induced host cell actin cytoskeletal rearrangements // FEMS Immunol. Med. Microbiol. – 2007. – Vol. 50. – P. 190–205. 226. Bruce S.G., Riediger N.D., Zacharias J.M., Young T.K. Obesity and obesity-related comorbidities in a Canadian First Nation population // Prev. Chronic Dis. – 2011. - Jan., 8(1). - P.A03. 227. Bolli R. Basic and clinical aspects of myocardial stunning // Prog. Cardiovasc. Dis. – 1998.-Vol.40. – P. 477-516. 228. Bolli R., Patel B.S., Jeroudi M.O., Lai E.K., McCay P.B. Demonstration of free radical generation in "stunned" myocardium of intact dogs with the use of the spin trap a-phenyl N-tertbutyl nitrone // J. Clin. Invest. - 1988. – Vol. 82. P.476-485. 295 229. Bubnova М, Metelskaya V., Ratnikova L., Salmanova A. «Effect of trimetazidine on von Willebrand factor in blood of coronary heart disease patients exposed to fat and physical loads». Helsinki, Finland, 2007 // J. Atherosclerosis. Vol.8(1).- P.188. 230. Caughey G.E., Ramsay E.N., Vitry A.I., Gilbert A.L., Luszcz M.A., Ryan P., Roughead E.E. Comorbid chronic diseases, discordant impact on mortality in older people: a 14-year longitudinal population study // J. Epidemiol. Community Health. – 2010. - Dec., 64(12). - P.1036-1042. 231. Caughey G.E., Vitry A.I., Gilbert A.L., Roughead E.E. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia // BMC Public Health. – 2008. – Vol.8. - P.221. 232. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et al. Endothelium-dependent dilatation in the systemic arteries of asymptomatic subjiects relates to coronary risk factors and their interaction // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. – Vol.24. - Р.14681474. 233. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis // Lancet. - 1992. – Vol.340. - Р.1111-1115. 234. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegalhalter D.J. et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men yars before the age-related decline in women // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. – Vol.24. - Р.471-476. 235. Charlson M.E., Pompei P., Ales H.L. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: Development and validation // Journal Chronic Disease. – 1987. – Vol. 40. – P.373-383. 236. Chapman M.J., Lund-Katz S., Philihs M.C. et al. LDL subfractions: properties and functions // Atherosclerosis. - 1995. - P.977-979. 237. Choudhury L., Marsh J. Myocardial infarction in young patiants // Am. J. Med. - 1999. – Vol.17. - Р. 254-261. 296 238. Cockroft J.R., Chowienczyk P.J. et al. Preserved endothelium-dependent vasodialation in patients with essential hypertension // N. Engel. J. Med. - 1994.Vol.330. - Р.1036 –1040. 239. Colizzi C. et al. In vitro hyperreactivity to lipopolysaccharide in patients with history of unstable angina is not associated with seropositivity for Cytomegalovirus, Helicobacter pylori and Chlamydia pneumonia // Cardiologia. – 1999. – Vol.44 (4). – P. 377-380. 240. Conway D.S., Lip G.Y. Helicobacter pylori as the cause of coronary artery restenosis following angioplasty - is the way to a man's heart disease through his stomach? // Dig. Liver Dis. - 2001. - Vol.33(3). - P. 214-216 241. Cook D.J., Griffith L.E., Walter S.D. et al. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients // J. Crit. Care.- 2001. - Vol. 5(6). - P.368-375. 242. Cooke J.P., Tsao R.S. Is NO an an endogenous antiatherogenic molecule? // Arterioscler. Thromb. - 1994. – Vol.14. - Р. 653-655. 243. Creager M.A., Cooke J.P. Mendelsohn ME et al Impaired vasodilatation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans // J. Clin. Invest. 1990. – Vol.86. - Р.228-234. 244. Cuijpers P., van Lammeren P., Duzijn B. Relation between quality of life and chronic illnesses in elderly living in residential homes: a prospective study // Int Psychogeriatr. - 1999. - Vol.11. - P.445-454. 245. Danesh J., Peto R. Инфекция Helicobacter pylori и факторы риска ишемической болезни сердца: Метаанализ 18 исследований // BMJ. - 1998. – Vol.316. – P. 1130-1132. 246. Danesh J., Youngmfn L., Clark S. et al. Helicobacter pylori infection and early onset myocardial infection: case-control and sibling pajns study // BMJ. 1999. – Vol. 31. - P.157-162. 247. Daveluy C., Pica L., Audet N. Enquête Sociale et de Santé 1998. 2nd ed. Québec: Institut de la statistique du Québec. – 2001. 297 248. DCCT Research Group Reliability and validity of a diabetes quality of life measure for the diabetes control and complications trial (DCCT) // Diabetes Care. – 1998. – Vol. 11. – P.725-732. 249. de Groot V., Beckerman H., Lankhorst G.J., Bouter L.M. How to measure comorbidity: a critical review of available methods // J. Clin. Epidemiol. – 2003. - Mar., 56(3). – P.221-229. 250. Delaney B.C., Hobbs F.D., Holder R. Association of Helicobacter pylori infection with coronary heart disease. Eradication of the infection on grounds of cardiovascular risk is not supported by current evidence // Br. Med. J. 1996. – Vol. 312. –P. 251-252. 251. Deyo R.A., Cherkin D.C., Ciol M.A. Adapting a clinical comorbidity index for use with ICD-9-CM administrative databases // J. Clin. Epidemiol. – 1992. – Jun., 45(6). P.613-619. 252. Diaz M.N., Frei B., Vita J.A. Antioxidants and atherosclerosis heart disease // Еngl. J. Med. - 1997. - Vol. 337. - Р.258-265. 253. Diomedi M. et al. CagA-positive Helicobacter pylori strains may influence the natural history of atherosclerotic stroke // Neurology. – 2004. – Vol. 63, N5. – P. 800-804. 254. Donald M.A., Roberto S. Does Helicobacter pylori Eradication Therapy Result in a Platelet Count Improvement in Adults with Immune Thrombocytopenic Purpura Regardless of H pylori Infection? ASH Evidence-based Review 2008 // Hematology. - 2008. – Vol.1. – P. 31. 255. Egashira K., Inou N., Hirooka Y. et al. Effects of age on endothelium dependent vasodilatation on resistance coronary artery by acetylcholine in humans // Circulation. - 1993. – Vol.88. - Р.77-81. 256. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. content/early/2013/08/28/eurheartj.eht296 http://eurheartj.oxfordjournals.org/ 298 257. Fagoonee S. et al. Potential link between Helicobacter pylori and ischemic heart disease: does the bacterium elicit thrombosis? // Minerva Med. – 2010. – Vol. 101, N 2. – P. 121-125. 258. Ferrari R., Bachetti T., Agnolein L. et al. Endothelial function and dysfunction in heart failure // Eur. Heart. J. - 1998. – Vol.19. - Suppl G.- G41-G47. 259. Feudjo-Tepie M.A., Le Roux G., Beach K.J., Bennett D., Robinson N.J. Comorbidities of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: A Population-Based Study // Advances in Hematology. - 2009. 260. Figura N. et al. The infection by Helicobacter pylori strains expressing CagA is highly prevalent in women with autoimmune thyroid disorders // J. Physiol. Pharmacol. - 1999. - Vol.50, N 5. - P. 817-826. 261. Fortin M., Bravo G., Hudon C., Vanasse A., Lapointe L. Prevalence of multimorbidity among adults seen in family practice // Ann. Fam. Med. - 2005. Vol.3. - P.223-228. 262. Fortin M., Lapointe L., Hudon C., Vanasse A., Ntetu A.L., Maltais D. Multimorbidity and quality of life in primary care: a systematic review // Health Qual Life Outcomes. – 2004. - Sep. 20, 2. - P.51. 263. Franceschi F. et al. CagA antigen of Helicobacter pylori and coronary instability: insight from a clinico-pathological study and a meta-analysis of 4241 cases // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 202, N 2. - P. 535-542. 264. Franceschi F. et al. Helicobacter pylori and atherosclerosis. A review of the literature // Recenti Prog. Med. - 2009. - Vol.100, N 2. – P. 91-96. 265. Fuchs Z., Blumstein T., Novikov I. Morbidity, comorbidity, and their association with disability among community-dwelling oldest in Israel // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. – 1998. – Vol.53A(6). – P. M447-M455. 266. Full-Young Chang, Chih-Yen Chen, Ching-Liang Lu et al. Response of blood endothelin-1 and nitric oxide activity in duodenal ulcer patients undergoing Helicobacter pylori eradication // World J. Gastroenterol., 2005.- N 11.- Vol. 7. - Р. 1048—1051. 299 267. Gentile S., Turco S., Oliviero B. The role of automic neuropathy as a risk factor of Helicobacter pylori infection in dyspeptic patients with Type 2 diabetes melli-tus // Diabetes Res. Clin. Pract. – 1998. – P. 42- 41. 268. Gentle T.A., Thompson R.A. Neutrophil function tests in clinical immunology. Clinical Immunology A Practical Approach. Eds. Gooi H.G., Chapel H. // New York: Oxford University Press. – 1990. – P. 57-59. 269. Gibbons G. H. Endothelial function as a determinant of vascuar function and structure a new therapeutic target // Am. J. Cardiol. - 1997. – Vol.79. – Р.3-8. 270. Gijsen R., Hoeymans N., Schellevis F.G., Ruwaard D., Satariano W.A. Causes and consequences of comorbidity: a review // J. Clin. Epidemiol. – 2001.July, vol. 54, issue 7. - P. 661-674. 271. Gill T., Feinstein A.R. A critical appraisal of the quality-of-life measurements // JAMA. – 1994.- Vol. 272. – P.619-626. 272. Grabczewska Z., Nartowicz E. Infections with Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori or cytomegalovirus and atherosclerosis // Przegl. Lek. – 1999. Vol.56 (9). - P.584-587. 273. Goldstein S. Beta-blocking drugs and coronary heat disease // Cardiovasc. Drugs. Ther. - 1997. – Vol.71. – Р.219-225. 274. Greenfield S., Apolone G., McNeil B.J., Cleary P.D. The importance of co-existent disease in the occurrence of postoperative complications and one-year recovery in patients undergoing total hip replacement. Comorbidity and outcomes after hip replacement // Med. Care. – 1993. – Feb., 31(2). - P.141-154. 275. Grimby A., Svanborg A. Morbidity and health-related quality of life among ambulant elderly citizens // Aging. - 1997. – Vol.9. - P. 356 – 364. 276. Grolla D.L., Tob T., Bombardierc C., Wright J.G. The development of a comorbidity index with physical function as the outcome // J. Clin. Epidemiol. – 2005. – June, vol.58, N6. - P.595-602. 277. Gillmann M.W., Kannel W.B., Belanger A, et al. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham study // Am. Heart J. - 1993. - Vol.125. - P.1148 - 1154. 300 278. Greenland P., Daviglus M.L, Dyer A.R. Resting heart rate is a risk factor for cardiovascular and noncardiovascular mortality // Am. J. Epidemiol. 1999. –Vol.149. – P.853–862. 279. Gupta S., Leatham E.W., Carrington D. The effect of azithromycin in post-myocardial infarction patients with elevated Chlamydia pneumoniae antibody ti-tres (abstract) // J. Am. Coll. Card. – 1997. – Vol.29. – P.209. 280. Gurfinkel E., Bozovich G., Daroca A. et al. Randomised trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS pilot study // Lancet. 1997. - Vol.350. - P. 404-407. 281. Hagymasi K., Tulassay Z. Peptic ulcer: facts and questions-2010 // Orv. Hetil. - 2010. - Vol.151, № 26. - P.1054-1061. 282. Harrats D., Ben-Naim M., Debach Y. Cigarette smoking renders LDL susceptible to peroxidative modification and enhanced metabolism by macrophages // Atherosclerosis. - 1989. – Vol.79, N2. - P.245-252. 283. Heras M., Senz G., Roig E. et al. Endothelial dysfunction in angiographically normal coronary artery in patients with acute myocardial infarction // Eur. Heart. J. - 1996. - Vol.17. - Р.715-720. 284. Henderson R.F., O’Flynn N. Management of stable angina: summary of NICE guidance // Heart. - 2012. - Vol. 98. - P.500–507. 285. Hegele R.A. The pathogenesis of atherosclerosis // Clin. Chim. Acta.1996. - Vol. 246. - P.21-38. 286. Hirooka Y., Egashira K., Imaizumi T. et al. Effect of L-arginine on acetylcholine-induced endothelium-dependent vasodilatation differs between the coronary and forearm vasculatures in humans // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. - Vol. 24. - Р.948-955. 287. Hoffman C., Rice D., Sung H.Y. Persons with chronic conditions. Their prevalence and costs // JAMA. – 1996. – Vol.13., 276 (18). - P.1473-1479. 288. Huang X.-W. et al. Helicobacter pylori induces mitochondrial DNA mutation and reactive oxygen species level in AGS cells // Int. J. Med. Sci. - 2011. – Vol. 8, N 1. - P.56-67. 301 289. Hudon C., Fortin M., Lapointe L., Vanasse A. Multimorbidity in medical literature: Is it commonly researched? // Can. Fam. Physician. – 2005. – Vol. 51. – P.244-245. 290. Imhof M., Ohman G., Hartwig A. et al. Which peptic ulcers bleed? Results of a case-control study. DUSUK Study Group // Scand. J. Gastroenterol. 1997. – Vol.32(2). - P.131-138. 291. Jeppesen, J. et. al. (2007 May 29). Insulin Resistance, the Metabolic Syndrome, and Risk of Incident Cardiovascular Disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. – Vol.49(21). - P.2112-2119. 292. Jick S.S. The risk of gastrointestinal bleed miocardial infarction and newly diagnosed // Pharmacotherapy. – 2000. – Vol.4(4). - P.741-7. 293. Jyons T.J. Glucation and oxidation. A role in the pathogenesis of atherosclerosis // Am. J. Cardiol. - 1993. – Vol.7. - P.B26-B31. 294. Jones N.L. et al. Helicobacter pylori induces gastric epithelial cell apoptosis in association with increased Fas receptor expression // Infect. Immun. – 1999. - Vol.67, N8. - P.4237–4242. 295. Kantorova I., Svoboda P., Scheer P. et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a randomized controlled trial // Hepatogastroenterology. 2004. – Vol.51(57). – P.757-761. 296. Korzonek M. et al. Is it necessary to treat Helicobacter pylori infection in patients with end-stage renal failure and in renal transplant recipients? // Pol. Arch. Med. Wewn. - 2004. - Vol.111, N3. - P. 297-304. 297. Kowalski M. et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in coronary artery disease and effect of its eradication on coronary lumen reduction after percutaneous coronary angioplasty // Dig. Liver Dis. – 2001. – Vol.33(3). – P. 222-229. 298. Kraemer H.C. Statistical issues in assessing comorbidity // Stat. Med. – 1995. – Vol.14. – P.721-723. 299. Kristal-Bohen E, Silber H, Harari D et al. The association of resting heart rate with cardiovascular, cancer and all-cause mortality: eight year follow-up 302 of 3527 male in Israel employees (the CORDIS Study) // Eur. Heart. J. - 2000. – Vol.21. – P.116–24. 300. Kurosawa, A. Helicobacter pylori impairs gastric mucosal microcirculation through inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis on endothelial cells / A. Kurosawa, H. Miwa, N. Sato // Nippon Rinsho. - 2002. Vol.60, Suppl.2. - P. 159-165. 301. Laheij R. J., Jansen J. E.,Verbeek A. L. et al. Helicoibacter pylori infection as a risk factor for gastrointestinal symptoms in patients using aspirin to prevent ischemic heart disease // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2001. – Vol.15. – P. 1055-1059. 302. Lanza G.A. et al. Assessment of systemic inflammation and infective pathogen burden in patients with cardiac syndrome X // Am. J. Cardiol. – 2004. – Vol. 94, N 1. – P. 40-44. 303. Laurila A., Bloigu A., Nayha S. Association of Helicobacter pylori infection with elevated serum lipids // Atherosclerosis. – 1999. – Vol.142(1). - P. 207-210. 304. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes // Ibid. 1995. – Vol.91. - P.2844-2850. 305. Leach S.T. et al. S100 calgranulin proteins S100A8, S100A9 and S100A12 are expressed in the inflamed gastric mucosa of Helicobacter pyloriinfected children // Can. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 22, N 5. – P. 461-464. 306. Lee D.G. et al. HP (2-20) derived from the amino terminal region of helicobacter pylori ribosomal protein L1 exerts its antifungal effects by damaging the plasma membranes of Candida albicans // J. Pept. Sci. – 2002. – Vol. 8, N 8. – P. 453-460. 307. Lembo G., Morisco C., Lanni et al. Systemic hypertension and coronary artery disease: the link // Am. J. Cardiol. - 1998. – Vol.82. - 2H-7H. 308. Liao J.K. Inhibition of Gi proteins by low density lipoprotein attenuates bradykinin-stimulated release of endothelial-derived nitric oxide // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. - Р.12987-12992. 303 309. Linder L., Kiowski W. et al. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human foream circulation in vivo // Circulation. - 1990. – Vol.81. - Р.1762-1767. 310. Litwin M.S., Greenfield S., Elkin E.P., Lubeck D.P., Broering J.M., Kaplan S.H. Assessment of prognosis with the total illness burden index for prostate cancer: aiding clinicians in treatment choice // Cancer. – 2007. – May, 1; Vol.109(9). – P.1777-1783. 311. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 772-781. 312. Mayr M. et al. Infections, immunity, and atherosclerosis: associations of antibodies to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, and cytomegalovirus with immune reactions to heat-shock protein 60 and carotid or femoral atherosclerosis // Circulation. – 2000. – Vol. 102, N 8. – P. 833-839. 313. Mayr M. et al. Increased risk of atherosclerosis is confined to CagApositive Helicobacter pylori strains: prospective results from the Bruneck study // Stroke. - 2003. – Vol. 34 (3). – P. 610-615. 314. Mendall M.A. et al. Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease // Br. Heart J. – 1994. – Vol. 71, N 5. – P. 437-439. 315. Maeda, S., Mentis A.F. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. // Helicobacter. -2007. - Vol.12, Suppl.l. - P.10-14. 316. Maestroni G.J.M., W. Pierpaoli. Pharmacologic control of the hormonally mediated immune response // Phychoneuroimmunology / Ed. by R. Ader./ - New York. - 1981. - P.405-425. 317. Martin M.J., Jimenez M.D., Motilva V. New issues about nitric oxide and its effects on the gastrointestinal tract // Curr. Pharm. Des. 2001. - Vol.7, N10. - P.881-908. 318. Masaki T., Vane J.R, Vanhoutte P.M.V. International Union of Pharmacology nomenclature of endothelin receptors // Pharmacol. Rev. 1994. Vol.46. - P.137-142. 304 319. McColl K.E., Gillen D. Helicobacter pylori gastritis and gastric physiology // Gastroenterol. Clin. North. Am. - 2000. - Vol.29. - P.687-703. 320. Mechanism of gastric mucosal cell injury induced by reactive oxygen species and nitric oxide / H. Hiraishi, T. Oinuma, T. Sasai et al. // Nippon. Rinsho. 2002. - Vol.60., Suppl 2. - P.130-136. 321. Megraud, F. Helicobacter pylori resistance to antibiotics: Prevalence, mechanism, detection. What's new? // Can. J. Gastroenterol. - 2003. – Supp lB. – P.49-52. 322. Megraud F. Helicobacter pylori, gastric inflammation and its consequences // Ann. Pharm. Fr. - 2003. - Vol.61, N4. - P.282-287. 323. Michelson H., Bolund C., Brandberg Y. Multiple chronic health problems are negatively associated with health related quality of life (HRQOL) irrespective of age // Qual. Life Res. - 2000. – Vol. 9. - P.1093-1104. 324. Miller M.D., Paradis C.F., Houck P.R., Mazumdar S., Stack J.A., Rifai A.H. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale // Psychiatry Res., 1992. – Vol.41. – P.237. 325. Miller M.D., Towers A. Manual of Guidelines for Scoring the Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G) // Pittsburg, Pa: University of Pittsburgh. - 1991. 326. Milloning G., Schwentner Ch., Mueller P. The vascular-associated lymphoid tissue: a new site of local immunity // Curr. Opin. Lipidol. – 2001. – Vol.12. – P. 547-553. 327. Miyazaki M. et al. Is Helicobacter pylori infection a risk factor for acute coronary syndromes? // J. Infect. – 2006. – Vol. 52, N 2. – P. 86-91. 328. Moncada S., Higgs E.A. Endogenous nitric oxide physiology pathology and clinical relevance // Eur. J. Clin. Invest. - 1991. – Vol.31. - Р.362-374. 329. Moncada S., Higgs E.A. The L-arginine-nitric oxide pathway // N. Engl. J. Med. - 1993. – Vol.329 (27). - P.2002-2012. 305 330. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine. A pathway for the regulation of cell function and communication // Biochem. Pharmacol. - 1989. – Vol.38. - Р.1709-1715. 331. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide physiology pathology and pharmacology // Parmacol. Rev. - 1991. – Vol.43. - P.109-142. 332. Monaco C. et al. Persistent systemic inflammation in unstable angina is largely unrelated to the atherothrombotic burden // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45 (2). – P. 238-243. 333. Munoz E., Rosner F., Friedman R., Sterman H., Goldstein J., Wise L. Financial risk, hospital cost, complications and comorbidities in medical noncomplications and comorbidity-stratified diagnosis-related groups // Am. J. Med..1988. – Vol. 84(5). – P. 933-939. 334. Muhlestein J.B. The link between Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis // Infect. Med. – 1997. – Vol.14. – P. 380-426. 335. Nogueira C. et al. Helicobacter pylori genotypes may determine gastric histopathology // Am. J. Pathol. – 2001. – Vol. 158, N 2. – P. 647–654. 336. Nocente R. et al. Resolution of syndrome X after eradication of virulent CagA-positive Helicobacter pylori // South. Med. J. – 2000. – Vol. 93 (10). – P. 1022-1023. 337. Ong P., Athanasiadis A., Borgulya G. et al. High prevalence of a pathological response to acetylcholine testing in patients with stable angina pectoris and unobstructed coronary arteries. The ACOVA Study (Abnormal COronary VAsomotion in patients with stable angina and unobstructed coronary arteries) // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol.59(7). - P. 655–662. 338. Opie L.Y., Horowitz J.D. Nitrates and newer anti-anginals // Drugs for the Heart. 8th ed: Elsevier. - 2012. 339. Oshima T. et. al. Association of Helicobacter pylori infection with systemic inflammation and endothelial dysfunction in healthy male subjects // J. Am. Coll. Card. - 2005. - Vol. 45. - P. 1219-1222. 306 340. Ozdogru I. et al. The relationship between Helicobacter pylori IgG titre and coronary atherosclerosis // Acta Cardiol. – 2007. – Vol. 62, N 5. – P. 501-505. 341. Palmer R.V.J., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells syntesize nitric oxide from L-arginine // Ibid. - 1988. - Vol.333. - P.664-666. 342. Panza J.A., Casino P.R., Badar D.M., Quyyumi A.A. Effect of increased availability of endothelium-derived nitric oxide precursor on endotheliumdependent vascular relaxation in normal subjects and in patiets with essencial hypertension.// Circulation. - 1993. –Vol.87. - P.1475-1481. 343. Panza J.A., Casino P.R., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vasclar relaxation of patients with hypertension // Circulation. - 1993. – Vol.87. - Р.14681474. 344. Patel M.R., Chen A.Y., Peterson E.D. Prevalence, predictors, andoutcomes of patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction and insignificant coronary artery disease: Results from the Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines (CRUSADE) initiative // Am. Heart J. – 2006. – Vol.152 (4). - P. 641—647. 345. Patel P. et al. Association of Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae infections with coronary heart disease and cardiovascular risk factors // Br. Med. J. – 1995. – Vol. 311. – P. 711-714. 346. Pattis I. et al. The Helicobacter pylori CagF protein is a type IV secretion chaperone-like molecule that binds close to the C-terminal secretion signal of the CagA effector protein // Microbiology. – 2007. – Vol.153. - P. 2896–2909. 347. Pasceri V., Cammarota G., Patti G. Association of virulent Helicobacter pyloriistrains with ischemic hear disease // Circulation. – 1998. – Vol.97(17). – P. 1675-1679. 348. Pepine C.J., Douglas P.S. Rethinking stable ischemic heart disease. Is this the beginning of a new era? // JACC. - 2012. - Vol. 60, N11. - P. 957–959. 307 349. Pellicano R. et al. Helicobacter pylori: from the stomach to the heart // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1999. – Vol. 11, N 11. – P. 1335-1337. 350. Pellicano R. et al. Helicobacter pylori and coronary heart disease: which directions for future studies? // Crit. Rev. Microbiol. – 2003. – Vol. 29 (4). – P. 351-359. 351. Peterson W.L. The role of acid in upper gastrointestinal haemorrhage due to ulcer and stress-related mucosal damage // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1995. Vol.13(Suppl 1). – P. 43-46. 352. Pietroiusti A. et al. Cytotoxin-associated Gene A-positive Helicobacter pylori strains are associated with atherosclerotic stroke // Circulation. – 2002. Vol.106. – P. 580-584. 353. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease:new insights into the genesis of cardiovascular disease // Am. J. Med. - 1998. - Vol.105. – P. 32-39. 354. Rasmi Y., Raeisi S. Possible role of Helicobacter pylori infection via microvascular dysfunction in cardiac syndrome X // Cardiol. J. – 2009. – Vol. 16, N 6. – P. 585–587. 355. Raynard B., Nitenberg G. Is prevention of upper digestive system hemorrhage in intensive care necessary? // Schweiz. Med. Wochenschr. – 1999. Vol.129 (8). – P.1605-1612. 356. Ridker P., Haughie P. Prospective studies of C-reactive protein as a risk factor cardiovasculare disease // J.Invtst.Med. - 1998. - Vol.46. - P.391-395. 357. Rozzini R., Frisoni G.B., Ferrucci L., Barbisoni P., Sabatini T., Ranieri P., Guralnik J.M., Trabucchi M. Geriatric Index of Comorbidity: validation and comparison with other measures of comorbidity // Age Ageing. – 2002. – Jul., 31(4). – P.277-285. 358. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M. et al. Heart disease andstroke statistics — 2011 Update: A report from the American Heart Association // Circulation. – 2011. – Vol.123. - е18—е209. 308 359. Ruzyllo W., Ford I., Tendera M. et al. Antianginal and antiischemic effects of the IF current inhnbitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapy in patients with chronic stable angina: A 3-month randomised, controlled, double-blind, multi-ctnter trial // Eur. Heart J. – 2004. – Vol.25. Abstracts 878. 360. Roebuck K.A. Oxidant stress regulation of IL-8 and ICAM-1 gene expression: differential activation and binding of the transcription factors AP-1 and NF-kB // Int. J. Mol. Med. - 1999. - Vol 4. - P. 223-230. 361. RoifmanI., Sun Y.C., Fedwick J.P. Evidence of endothelial dysfunction in patients with inflammatory bowel disease // Clin. Gastroenterology Hepatology. - 2009. - Vol. 2, N7 - P. 175-182. 362. Ross R. / Atherosclerosis an inflammatory disease / R. Ross // New England J. Med. - 1999. - Vol. 340 (2). - P. 115-124. 363. Sasayama Sh., Matzumori A., Kihara Y. New insights into the pathophysiological role for cytokines in heart failure // J. Cardiovasc. Res. - 1999.Vol.42. - Р. 557-564. 364. Sato R. et al. Effect of Helicobacter pylori Eradication on Platelet Recovery in Patients With Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura // Arch. Intern. Med. – 2008. – Vol. 164. – P. 1904-1907. 365. Seiler C., Hess O.M., Buechi M. et al. Influence of serium cholesterol and other risk factors on vasomotion of angiographically normal coronary arteries // Circulation. - 1993.- Vol.88.- Part 1. - Р. 2139-2148. 366. Sipponen P. Gastric cancer: pathogenesis, risks, and prevention // J. Gastroenterol. - 2002. - Vol.37, Suppl.13. - P.39-44. 367. Sipponen P., Price A.B. The Sydney System for classification of gastritis 20 years ago // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 26, Suppl. 1. - P.31-34. 368. Sorensen K.E., Celemajer D.S. et al. Atherosclerosis is as a common finding in the human brachial artery that correlates with coronary and carotid disease // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol.27. - Abstract. - 383A. 309 369. Salem M.L. Estrogen, a double-edged sword: modulation of TH1- and TH2-mediated inflammations by differential regulation of TH1/TH2 cytokine production // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. - 2004. - Vol.3, N1. - P.97-104. 370. Salles N. Helicobacter pylori infection in elderly patients // Rev. Med. Interne. - 2007. – Vol.6. - P.400-411. 371. Sanders K.M., Ward S.M. Nitric oxide as a mediator of nonadrenergic noncholinergic neurotransmission // Am. J. Physiol. 1992. - Vol.262. - P.379-392. 372. Satoh K. Does eradication of Helicobacter pylori reverse atrophic gastritis or intestinal metaplasia? // Gastroenterol. Clin. North. Am. - 2000. Vol.29. - P.829-835. 373. Schiffrin E.L, Touyz R.M. Vascular biology of endothelin. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998. - Vol.32., Suppl 3. - S2-13. 374. Schubert M.L. Gastric secretion // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2008. Vol.24, N6. - P.659-664. 375. Seinela L, J. Ahvenainen. Peptic ulcer in the very old patients // Gerontology. - 2000. - Vol. 46, N5. - P.271-275. 376. Selgard M., Malfertheiner Р. New strategies for Helicobacter pylori eradication // Curr. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol.8, N5. - P.593-597. 377. Shi S., Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol.64, N10. - P.935951. 378. Shibuya, M. Vascular endothelial growth factor-dependent and independent regulation of angiogenesis // BMB Rep. - 2008. - Vol.41, N4. - P.278286. 379. Smith R.P. Gastrointestinal Disease in Adolescents // J. Pediatric and Adolescent Gynecology. - 2005. - Vol.18, N1. - P.3-8. 380. Soil, A.H. Peptic ulcer and its complications // Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. Philadelphia-London-Toronto- Monreal Sydney-Tokyo. - 1998. - Vol.1. - P.620-678. 310 381. Spirt M.J. Stress – related mukosal disease: risk factors and prophylactic therapy // Clin. Ther. 2004. – Vol.26 (6). – P.197-213. 382. Starfield B., Lemke K.W., Bernhardt T. Comorbidity: Implications for the Importance of Primary Care in Case Management // Ann. Fam. Med. – 2003. Vol.1(1). – P.8-14 383. Stasi R. et al. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review // Blood. – 2009. - Vol. 113, N 6. – P. 1231-1240. 384. Steinberg D., Lewis A. Conner Memorial Lecture. Oxidative modification of LDL and atherogenesis // Circulation. - 1997. – Vol. 95. - Р. 12987-12992. 385. Steinberg K.P. Stress-related mucosal disease in the critically ill patient: risk factors and strategies to prevent stress-related bleeding in the intensive care unit // Crit. Care Med. – 2002. – Vol.30(6) – P.362-364. 386. Stier D.M., Greenfield S., Lubeck D.P., Dukes K.A., Flanders S.C., Henning J.M., Weir J., Kaplan S.H. Quantifying comorbidity in a disease-specific cohort: adaptation of the total illness burden index to prostate cancer // Urology. 1999. – Sep., Vol.54(3). – P.424-9. 387. Stollman N., Metz D.C. Pathophysiology and prophylaxis of stress ulcer in intensive care unit patients // J. Crit. Care. – 2005. – Vol.20 (1). - P.35-45. 388. Stone A.F.M. et al. Effect of treatment for Chlamydia pneumoniae and Helicobacter pylori on markers of inflammation and cardiac events in patients with acute coronary syndromes: South Thames Trial of Antibiotics in Myocardial Infarction and Unstable Angina (STAMINA) // Circulation. – 2002. – Vol.106. – P. 1219-1223. 389. Sandifer Q.D. et al. Association may not be causal // Br. Med. J. – 1996. – Vol. 312. - P. 251. 390. Tousoulis D., Tentolouris C., Crake T. et al. Basal and flow-mediated nitricoxide production by athermatous coronary arteries // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol.29. - Р.1256-1262. 311 391. Umreda M. et al. Helicobacter pylori CagA causes mitotic impairment and induces chromosomal instability // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, N 33. - P. 22166–22172. 392. van den Akker M., Buntinx F., Metsemakers J.F., Roos S., Knottnerus J.A. Multimorbidity in general practice: prevalence, incidence, and determinants of co-occurring chronic and recurrent diseases // J. Clin. Epidemiol. – 1998. – Vol. 51. – P.367-375. 393. van den Akker M., Buntinx F., Roos S., Knottnerus J.A.. Comorbidity or multimorbidity: what’s in a name? A review of the literature // Eur. J. Gen. Pract. – 1996. - Vol.2(2). - P.65-70. 394. van Weel C., Schellevis F.G. Comorbidity and guidelines: conflicting interests // Lancet. - 2006. - Vol.367. - P.550-551. 395. Vanhoutt P.M. Endothelium vasculaire et tonus vasomoteur // Rev. Med. Liege. - 1995. - 50(10). - Р. 418-436. 396. Vita J.A., Treasure C.B., Nabel E.G. et al. Coronary vasomotor responses to acetylcholine relate to risk factors for coronary artery disease // Circulation. - 1990. – Vol.81. - Р.492- 497. 397. Vogel R.A. Brachial artery ultrasound: a noninvasive tool in the assesment of triglyceride-rich lipoproteins // Clin. Cardiol. - 1999. - Vol.22. Suppl 2.- II34-II39. 398. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function and atherosclerosis a review // Clin. Cardiol. - 1997. – Vol.20. - Р.426-432. 399. Wald N.J. et al. Helicobacter pylori infection and mortality from ischaemic heart disease: negative result from a large, prospective study // Br. Med. J. - 1997. - Vol. 315. - P. 1199-1201 400. Wang P.S., Avorn J., Brookhart M.A. Effects of noncardiovascular comorbidities on antihypertensive use in elderly hypertensives // Hypertension. – 2005. - Vol.46(2). - P.273-279. 312 401. Werns S.W., Walton Y.A., Hsia H.H. et al. Evidance of endothelial dysfunction in angiographically normal coronary arteies of patients with coronary heart disease // Circulation. - 1989. – Vol.79. - Р. 287-291. 402. Weydig C. et al. CagA-independent disruption of adherence junction complexes involves E-cadherin shedding and implies multiple steps in Helicobacter pylori pathogenicity // Exp. Cell. Res. – 2007. – Vol. 313, N 16. – P. 3459-3471. 403. Whincup P.H. et al. Prospective relations between Helicobacter pylori infection, coronary heart disease, and stroke in middle aged men // Heart. - 1996. Vol. 75, N 6. - P. 568-572. 404. Witztum J.L., Steinberg D. Role of oxidized low density lipoproteins in atherogenesis // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol.88. - P. 1785-1792. 405. Wlodarek D. et al. Helicobacter pylori infection and its influence on Parkinson disease // Pol. Merkur. Lekarski. - 2003. - Vol.15, N 89. - P. 428-431. 406. Wolff J.L., Starfield B., Anderson G. Prevalence, expenditures, and complications of multiple chronic conditions in elderly // Arch. Inter. Med. – 2002. – Vol.162. – P.2269-2276. 407. Wormsley K.G. Association between duodenal ulcer and other diseases. // Scand. J. Gastroenterol. - 1980. - Vol.15 (Suppl.63). - P. 27-35. 408. Wannamethee G, Shaper G. The association between heart rate and blood pressure, blood lipids and other cardiovascular risk factors // J. Cardiovasc. Risc. – 1994. – Vol.1. – P.223–230. 409. Yakovenko E. et al. The state of gastro-esophageal mucous and Helicobacter pylori infection in patients with cholelithiasis // Helicobacter. – 2006. - Vol. 11. - P. 415. 410. Yang Y.X., Lewis J.D. Prevention and treatment of stress ulcers in critically ill patients // Semin. Gastrointest. Dis. – 2003. – Vol.14 (5). – P.11-19. 411. Yousufuddin M., Shamin W., Chamber J. Endothelium dependent and independent vascular responses and blood flow in the brachial artery of heart 313 failure patients, relationship to peak oxygen consumption and left ventricle ejection fraction // Eur. J. H. Fail. - 1999.- Suppl 1. - Р. 75. 412. Yamaoka Y. Role of Helicobacter pylori virulence factors on induction of cytokines from gastric epithelial cells // Nippon. Saikingaku. - 2004. - Vol.59, N4. - P.531-541. 413. Yamaoka Y. Mechanisms of disease: Helicobacter pylori virulence factors // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 7. - N 11. - P. 629-641. 414. Young, A. Inhibition of glucagon secretion. // Adv. Pharmacol. -2005.Vol.52. - P.151-171. 415. Young F., Capewell S., Ford E.S., Critchley J.A. Coronary mortality declines in the U.S. between 1980 and 2000 quantifying the contributions from primary and secondary prevention // Am. J. Prev. Med. – 2010. – Vol. 39 (3). – P.228—234. 416. Zannad F. et al. Trough-to-paek ratiose of once daily an angiotensin converting enzyme inhibittors and calcium antagonists // Am. J. Hypertension .1996. - Vol.9. - P.633-643. 417. Zentilin P. et al. Can Helicobacter pylori infection be a risk factor for the severity of rheumatoid arthritis? // Recenti Prog. Med. - 2000. - Vol. 91, N 4. - P. 175-180. 418. Zhang M., Holman C.D., Price S.D., et al. Comorbidity and repeat admission to hospital for adverse drug reactions in older adults: retrospective cohort study // BMJ – 2009 – Vol.338. - a2752. 419. Zhang S.et al. Cytotoxin-associated gene-A-seropositive virulent strains of Helicobacter pylori and atherosclerotic diseases: a systematic review // Chin. Med. J. – 2008. –Vol.121(10). - P. 946-951.
